Controle de qualidade de ativos farmaceuticos

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OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
 > Definir critérios de aprovação físico-químicos para medicamentos, cosmé-
ticos e alimentos.
 > Estabelecer a conduta necessária para a solução de desvios de qualidade 
físico-químicos
 > Recomendar padrões de controle de qualidade para a comercialização do 
produto acabado.
Introdução
O desempenho terapêutico dos fármacos deve ser constante e previsível. Para 
alegar que um produto farmacêutico é um medicamento de qualidade, ele deve 
atender a certos padrões e especificações. O controle de qualidade (CQ) é um 
processo histórico por meio do qual é obtida a prova de que o nível apropriado 
de qualidade foi alcançado. Todo produto farmacêutico acabado tem um dossiê 
de registro, em que se encontra a completa descrição qualitativa e quantitativa 
dos ingredientes ativos (ou não). Dessa forma, o CQ deve garantir que todos os 
produtos acabados apresentem características semelhantes às descritas no dossiê.
Controle de 
qualidade 
físico-químico 
em produtos 
farmacêuticos
Maria Alice Maciel Tabosa
Os livros que contêm os padrões para medicamentos e outras substâncias 
relacionadas são conhecidos como “farmacopeias”. As farmacopeias oferecem 
uma lista de medicamentos e outras substâncias relacionadas apresentando sua 
origem, sua descrição, os testes a que devem ser submetidos, suas fórmulas de 
preparação, sua ação e suas utilizações, suas doses, suas condições de armaze-
namento, entre outras informações.
Neste capítulo, você conhecerá os testes de CQ realizados em produtos far-
macêuticos acabados e os respectivos critérios para sua aprovação, segundo as 
recomendações da Farmacopeia brasileira. Além disso, você poderá compreender 
procedimentos usados para solucionar possíveis desvios na qualidade dos pro-
dutos farmacêuticos.
CQ: definições e critérios para aprovação 
de produtos farmacêuticos, cosméticos e 
alimentícios
Além da eficácia, da segurança e do acesso, a qualidade é um dos quatro 
pilares da fabricação de medicamentos estabelecidos pela Organização 
Mundial da Saúde (OMS) como indispensáveis para qualquer produto para 
a saúde (STÁVALE; LEAL; FREIRE, 2020). Qualidade é a sustentabilidade dos 
medicamentos para o uso desejado, medida por sua eficiência, segurança e 
consistência com a declaração do rótulo, ou endossada sua conformidade 
com as especificações relativas à identidade, à força, à pureza e a outras 
características (UDDIN et al., 2017). De acordo com a Organização Interna-
cional de Padronização (ISO), CQ são as técnicas operacionais e atividades 
utilizadas para cumprir os requisitos de qualidade (LACK, 2001). Portanto, 
qualquer atividade de controle ou garantia de qualidade pode ser parte das 
atividades de CQ.
Uma vez que a qualidade de um produto pode divergir do padrão exigido, 
realizar uma análise é importante para determinar a sua qualidade. Para tanto, 
o teste de um produto farmacêutico envolve avaliação ou teste químico, físico 
e, algumas vezes, microbiológico.
A qualidade e a segurança dos medicamentos devem seguir as especifica-
ções descritas nos compêndios oficiais, entre os quais estão as farmacopeias. 
Os medicamentos não podem conter impurezas ou outras substâncias que 
colocam em risco a saúde do paciente. Para que sejam garantidas a segurança, 
a eficácia e a qualidade dos produtos manuseados, são necessários cálculos 
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos2
corretos, medidas exatas, bem como condições e procedimentos adequados 
de preparação.
Os padrões de CQ são definidos pela Farmacopeia brasileira (BRASIL, 
2019a), que teve a sua sexta edição publicada em 2019 pela Agência Nacio-
nal de Vigilância Sanitária (Anvisa). Também em 2019, a Anvisa, por meio da 
Resolução RDC nº 301, de 21 de agosto de 2019, atualizou os regulamentos de 
boas práticas de fabricação (BPFs), incorporando a eles as recentes diretrizes 
da OMS — o que reflete a intenção de se alinhar aos padrões internacionais. 
Essa resolução determina a implantação de política de qualidade em um sis-
tema de qualidade farmacêutica. A política de qualidade envolve programas, 
políticas e processos de padrão de qualidade autorizados pela direção da 
empresa. Ademais, o documento também estabelece a garantia de qualidade, 
que envolve não apenas as BPFs, mas também o projeto e o desenvolvimento 
do produto (BRASIL, 2019b).
O processo de produção de um medicamento deve ser meticulosamente 
controlado desde o recebimento das matérias-primas até o produto far-
macêutico que será comercializado, sendo todas as etapas desse processo 
regulamentadas pela RDC nº 301/2019. Os métodos físicos, químicos, físico-
-químicos e microbiológicos estão descritos nos compêndios oficiais, que, 
no caso do Brasil, é a Farmacopeia brasileira (BRASIL, 2019a). Na ausência de 
monografia oficial da forma farmacêutica e de métodos gerais nesse com-
pêndio, poderá ser adotada a monografia oficial de códigos farmacêuticos 
estrangeiros.
No que se refere ao CQ físico-químico em produtos farmacêuticos, a RDC 
nº 301/2019 afirma que o acompanhamento da estabilidade de produtos far-
macêuticos é um requisito de BPF (BRASIL, 2019b). Nesse sentido, monitorar o 
produto durante sua vida útil é fundamental para verificar se ele permanece 
dentro das especificações. Ademais, a resolução também especifica que:
[...] os produtos acabados devem possuir a composição qualitativa e quantitativa 
em conformidade com o descrito no registro ou na autorização para uso em ensaio 
clínico; os componentes devem ter a pureza exigida, devem estar em recipientes 
apropriados e devidamente rotulados (BRASIL, 2019b, p. 66).
Em relação aos produtos cosméticos, o Guia de controle de qualidade de 
produtos cosméticos (BRASIL, 2007) aborda os ensaios físicos e químicos a 
serem realizados nesse tipo de produto.
Quanto às formas farmacêuticas sólidas, vários métodos devem ser 
aplicados para a avaliação da qualidade do produto, a saber: descrição; 
peso médio; dureza; friabilidade; desintegração; dissolução, ou cinética de 
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos 3
dissolução; e teor e uniformidade de doses unitárias. Todos esses testes, 
detalhados a seguir, têm critérios de aprovação descritos nos métodos gerais 
da Farmacopeia brasileira (BRASIL, 2019a).
O teste de peso médio se aplica a formas farmacêuticas sólidas em dose 
unitária (comprimidos não revestidos, comprimidos revestidos, pastilhas, 
cápsulas duras e moles, e supositórios), formas farmacêuticas sólidas acon-
dicionadas em recipientes para dose unitária (pós estéreis, pós liofilizados, 
pós para injetáveis e pós para reconstituição de uso oral) e formas farma-
cêuticas sólidas e semissólidas acondicionadas em recipientes para doses 
múltiplas (granulados, pós, géis, cremes, pomadas e pós para reconstituição) 
(BRASIL, 2019a).
Para produtos em dose unitária, devem-se pesar 20 unidades e determi-
nar o peso médio. Para os produtos em doses múltiplas, devem-se pesar 10 
unidades farmacotécnicas. As especificações, descritas nos métodos gerais 
da Farmacopeia brasileira, levam em consideração as formas farmacêuticas 
e as faixas de peso, sendo necessário o uso de uma balança analítica devi-
damente calibrada (BRASIL, 2019a).
Considerados oficiais dentro do contexto legal da Farmacopeia brasileira, 
os testes de resistência mecânica, como dureza e friabilidade, são elementos 
úteis na avaliação da qualidade integral dos comprimidos, visando a demons-
trar a resistência dos comprimidos à ruptura provocada por quedas ou fricção. 
De modo a garantir a estabilidade física dos comprimidos, o teste de dureza 
consiste na medição da sua resistência à ruptura quando é a ele aplicada 
uma força radial (expressa em unidades de pressão) no sentido de maior 
raio da forma farmacêutica. É necessário que o comprimido atinja um limite 
mínimo de dureza de 45 N. Já o teste de friabilidade objetiva avaliar a perda 
de material da superfície dos comprimidos. Para essa análise, 20 comprimidos 
são pesadose transferidos para um equipamento chamado “friabilômetro”, 
que submete os comprimidos a quedas e impactos durante 5 min, com uma 
rotação de 20 rpm. Os comprimidos que, ao final do teste, apresentarem 
perdas superiores a 1,5% do peso inicial são rejeitados (BRASIL, 2019a).
Aplicada a comprimidos e cápsulas, a análise do tempo de desintegração 
é realizada com auxílio do desintegrador. Essa análise consiste na avaliação 
do tempo necessário para que seis unidades do lote de comprimidos ou 
cápsulas percam a sua forma inicial quando submetidas a ciclos de imer-
são — em água, HCl 0,1M ou tampão fosfato pH 8 (37°C) — intermitentes e 
contínuos em um cesto com uma malha na extremidade inferior. O tempo 
de desintegração corresponderá ao tempo necessário para que não restem 
partículas no interior do cesto, sendo os critérios de aceitação específicos 
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos4
para as formas farmacêuticas utilizadas. A finalidade desse teste é garantir 
que, após a administração, o comprimido perderá sua forma inicial e as 
partículas entrarão em contato com o fluido biológico para posterior solu-
bilização (BRASIL, 2019a).
A dissolução, ou cinética de dissolução, é um dos parâmetros in vitro mais 
importantes na avaliação da qualidade de formas farmacêuticas sólidas. Os 
testes devem ser procedidos de acordo com a monografia individual de cada 
produto, respeitando as condições experimentais descritas (BRASIL, 2019a).
Já os ensaios de teor e de uniformidade de doses unitárias têm por fi-
nalidade verificar, respectivamente, se a quantidade de ativo presente nos 
medicamentos é condizente com a quantidade declarada em bula e se não 
existe variação de uniformidade (BRASIL, 2019a).
Para a avaliação da qualidade das formas farmacêuticas líquidas e se-
missólidas, devem ser aplicados os seguintes métodos: descrição; peso ou 
volume médio; densidade; viscosidade; pH; umectabilidade; teor; aspiração e 
extrusão; esterilidade; pirogênio; e contagem microbiológica (BRASIL, 2019a).
Seguindo o mesmo princípio das formas farmacêuticas sólidas, o teste de 
avaliação de peso ou volume médio serve para verificar a uniformidade de 
envase das unidades farmacotécnicas, visto que, na maioria dos casos, são 
formas farmacêuticas de doses múltiplas. As especificações são determinadas 
por faixas de volume dos frascos.
Para determinar a densidade de uma substância, avalia-se a relação entre 
a sua massa e o volume ocupado por ela. Esse procedimento é realizado 
utilizando-se um instrumento chamado “picnômetro”, que, na avaliação de 
líquidos, pode ser de vidro e, na de produtos semissólidos, pode ser metálico 
(BRASIL, 2019a).
Em formas farmacêuticas líquidas e semissólidas, a análise da viscosidade 
é importante porque ela pode indicar a facilidade de extrusão da formulação 
a partir do recipiente de embalagem e, em suspensões, porque ela interfere 
diretamente na velocidade de sedimentação das partículas. Os ensaios podem 
ser realizados com diferentes técnicas. Entre elas, a que fornece o maior 
número de informações reológicas é o uso do viscosímetro rotativo para a 
medição do torque requerido para rodar um fuso imerso em um dado fluido.
Para ensaios de produtos cosméticos, o Guia de controle de qualidade 
de produtos cosméticos (BRASIL, 2007) descreve os conceitos pertinentes à 
qualidade total e ao CQ especificamente. O documento trata de assuntos que 
vão desde as atividades inerentes ao CQ até os aspectos técnicos de especi-
ficação de produtos, amostragem, tratamento de amostra, bem como uso e 
armazenamento de reagentes. Há, ainda, a descrição de métodos analíticos, 
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos 5
como características organolépticas, métodos físicos e métodos de análise. 
Em seu anexo A da parte 1, esse guia apresenta uma lista de produtos cos-
méticos e os relaciona com os ensaios sugeridos quando aplicáveis, quando 
possivelmente aplicáveis de acordo com as características dos produtos e 
quando não aplicáveis.
De acordo com a Resolução RDC nº 216, de 15 de setembro de 2004, todas 
as empresas da indústria de alimentos e serviços alimentícios devem ado-
tar as BPFs, visando a garantir a qualidade, a conformidade e a segurança 
dos alimentos (BRASIL, 2004). Ter a BPF implementada significa atender às 
seguintes legislações:
 � Portaria nº 326, de 30 de julho de 1997, que estabelece os requisitos 
gerais das condições de higiene sob o ponto de vista sanitário e de 
BPFs para produtores e indústrias de alimentos (BRASIL, 1997);
 � Resolução RDC nº 275, de 21 de outubro de 2002, um ato normativo 
que é complementar à Portaria nº 326/97 e que introduz o controle 
contínuo dos manuais e do seu conteúdo, promovendo a harmonização 
das inspeções sanitárias (BRASIL, 2002);
 � Portaria nº 1.428, de 26 de novembro de 1993, que estabelece as dire-
trizes para o estabelecimento das BPFs na área de alimentos (BRASIL, 
1993).
Em 2008, o Instituto Adolfo Lutz (IAL) lançou, em parceria com a Anvisa, o 
livro Métodos físico-químicos para análise de alimentos (ZENEBON; PASCUET; 
TIGLEA, 2008). Referência para a elaboração de normas na área de alimentos, 
a obra contribui para a melhoria do desempenho de laboratórios dos setores 
público e privado ao apresentar as metodologias analíticas utilizadas no IAL 
para o CQ de bebidas, águas, embalagens e equipamentos, além de contami-
nantes de alimentos, como as micotoxinas, resíduos de pesticidas e metais 
pesados. A publicação conta, ainda, com capítulos dedicados à segurança 
química e à implantação de sistema de qualidade em laboratórios.
Portanto, para assegurar alimentos aptos para o consumo, é preciso que 
o estabelecimento instrumente os controles de laboratório com metodologia 
analítica reconhecida que se considere necessária.
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos6
Desvios de qualidade na fabricação de 
medicamentos
Pressupõe-se que o fabricante do medicamento dispõe de um sistema de 
gestão da qualidade que lhe exige ter processos de documentação para 
garantir a segurança e a eficácia dos medicamentos colocados no mercado. 
Para esse propósito, o fabricante estabelecerá processos e definirá controles 
apropriados para medição e análise a fim de identificar tanto não conformi-
dades quanto potenciais não conformidades. Além disso, o fabricante deverá 
estabelecer processos definindo quando e como devem ser realizadas as 
correções e as ações corretivas ou preventivas. A capacidade de corrigir 
problemas existentes ou implementar controles para prevenir problemas 
potenciais é essencial para a satisfação contínua do cliente e para práticas 
comerciais eficientes (TASHI; MBUYA; GANGADHARAPPA, 2016).
Segundo a RDC nº 301/2019, que dispõe sobre as diretrizes gerais de boas 
práticas de fabricação de medicamentos, o “[...] não cumprimento de re-
quisitos determinados pelo sistema de gestão da qualidade farmacêutica 
ou necessários para a manutenção da qualidade, segurança e eficácia dos 
produtos” caracteriza-se como desvio (BRASIL, 2019b, p. 64). Para corrigir 
esse desvio, podem ser tomadas medidas de dois tipos: medidas de ação 
corretiva e medidas de ação preventiva.
As ações corretivas e preventivas (Capas, do inglês corrective and pre-
ventive actions) são uma parte muito importante dos sistemas de qualidade 
da indústria farmacêutica. Assim que for descoberta a existência de desvios, 
incluindo falhas na produção e/ou no teste de medicamentos, devem ser ini-
ciadas as investigações sobre a sua causa, ou as suas causas. Então, devem-se 
realizar ações para corrigir a não conformidade do produto existente ou os 
problemas de qualidade (ações corretivas) e para prevenir a recorrência do 
problema (ações preventivas) (RAJ, 2016).
A Capa é uma ferramenta de gestão fundamental, devendo ser utilizada em 
todo sistema de qualidade, pois fornece um processo passo a passo simples 
para concluir e documentar ações corretivas ou preventivas. O resultadoserá 
uma investigação completa e bem documentada, bem como uma solução 
que vai satisfazer os requisitos regulamentares e formar a base para um 
plano de melhoria contínua eficaz para qualquer empresa (TASHI; MBUYA; 
GANGADHARAPPA, 2016).
A indústria farmacêutica deve ter um sistema para implementar ações 
corretivas e preventivas resultantes da investigação de reclamações, rejeições 
de produtos, não conformidades, recalls, desvios, auditorias, inspeções regu-
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos 7
latórias e suas descobertas, e as tendências indicadas pelo monitoramento 
do desempenho do processo e da qualidade do produto (Quadro 1). É neces-
sário utilizar uma abordagem estruturada para o processo de investigação 
a fim de determinar a causa raiz, devendo o nível de esforço, formalidade e 
documentação da investigação ser proporcional ao nível de risco. Assim, a 
Capa deve resultar em melhorias de produto e processo, além de melhorar 
a compreensão de produto e processo. Uma correção, ação para eliminar 
uma não conformidade detectada, pode ser, por exemplo, retrabalho ou 
reclassificação (INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION, 2005).
Quadro 1. Objetivos das ações corretivas e das ações preventivas e exemplos 
de motivos para implementá-las
Objetivos Motivos
Ação corretiva � Prevenir a reincidência.
 � Eliminar a causa, ou 
as causas, de uma 
não conformidade 
detectada ou outra 
situação indesejável.
Desvios de fabricação, 
reclamações, resultados de 
auditoria, recalls, etc.
Ação preventiva � Prevenir a ocorrência.
 � Eliminar a causa, ou 
as causas, de uma não 
conformidade potencial 
ou outra situação 
indesejável.
Tendência de dados 
em processo, de dados 
analíticos, de resultados 
de auditoria; tendência 
de causas raiz para 
não conformidades ou 
reclamações, de análises 
anuais de produtos, 
de análises de risco de 
qualidade, etc.
Fonte: Adaptado de International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for 
Registration of Pharmaceuticals for Human (2005).
A implementação de uma ação corretiva ou preventiva eficaz, capaz de 
satisfazer os requisitos de garantia de qualidade e documentação regula-
tória, é realizada em sete etapas básicas, descritas a seguir (TASHI; MBUYA; 
GANGADHARAPPA, 2016).
1. Identificar o problema, a não conformidade ou o incidente; ou o poten-
cial problema, a potencial não conformidade ou o potencial incidente. 
A etapa inicial consiste em definir claramente o problema, descrevendo 
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos8
de forma precisa e completa a situação como ela existe no momento. 
Isso deve incluir a fonte da informação, uma explicação detalhada do 
problema e a evidência disponível de que existe um problema.
2. Avaliar a magnitude do problema e o impacto potencial na empresa.
3. Desenvolver um procedimento de investigação com atribuições de 
responsabilidade.
4. Executar uma análise completa do problema com a documentação 
apropriada.
5. Criar um plano de ação listando todas as tarefas que devem ser con-
cluídas para corrigir e/ou prevenir o problema.
6. Implementar o plano.
7. Realizar um acompanhamento completo, com verificação da conclusão 
de todas as tarefas e uma avaliação da adequação e eficácia das ações 
tomadas.
A análise dos dados pode ser feita utilizando-se técnicas estatísticas e 
técnicas não estatísticas. Para classificar áreas e selecionar itens com maior 
impacto, ou seja, relacionados a produtos ou processos, poderá ser utilizada 
uma abordagem baseada em risco. Quando necessário, deve ser empregada 
metodologia estatística apropriada para detectar problemas recorrentes 
de qualidade.
São exemplos de técnicas estatísticas:
 � gráficos de controle estatístico de processo (SPC, do inglês statistical 
process control);
 � análise de Pareto;
 � tendências de dados;
 � análise de regressão linear e não linear;
 � projeto experimental (DOE, do inglês design of experiments) e análise 
de variância;
 � métodos gráficos (histogramas, gráficos de dispersão, etc.).
São exemplos de técnicas não estatísticas:
 � avaliações de gestão;
 � resultados de reuniões de qualidade;
 � comitês de segurança (internos/externos);
 � análise de modo e efeito de falha (FMEA, do inglês failure mode and 
effect analysis);
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos 9
 � análise da árvore de falhas (FTA, do inglês fault tree analysis);
 � diagrama de Ishikawa.
A FMEA depende da compreensão do produto e do processo. Ela divide 
metodicamente a análise de processos complexos em etapas gerenciáveis, 
fornecendo uma avaliação dos modos de falha em potencial para processos 
e seu provável efeito no desempenho do produto. Podendo ser aplicada a 
equipamentos e instalações, a FMEA pode ser usada para analisar uma ope-
ração de fabricação e seu efeito no produto ou no processo (TASHI; MBUYA; 
GANGADHARAPPA, 2016).
A FTA pressupõe falha na funcionalidade de um produto ou processo. Os 
resultados são representados pictoricamente na forma de uma árvore de 
modos de falha. Isso pode ser usado para investigar reclamações ou desvios, 
a fim de compreender totalmente sua causa raiz e garantir que a melhoria 
pretendida resolverá os problemas e não causará nenhum outro problema 
diferente (TASHI; MBUYA; GANGADHARAPPA, 2016).
O diagrama de Ishikawa, também chamado “diagrama espinha de peixe”, é 
uma ferramenta para identificar as causas raízes dos problemas de qualidade. 
É uma ferramenta de análise que fornece uma maneira sistemática de obser-
var os efeitos e as causas que criam ou contribuem para esses efeitos. Por 
causa da sua função, o diagrama espinha de peixe pode ser referido como um 
diagrama de causa e efeito. Alguns dos benefícios de construir um diagrama 
espinha de peixe são que ele ajuda a determinar as causas de um problema 
ou característica de qualidade usando uma abordagem estruturada; incentiva 
a participação do grupo e utiliza o conhecimento do grupo do processo; e 
identifica áreas onde os dados devem ser coletados para um estudo mais 
aprofundado (TASHI; MBUYA; GANGADHARAPPA, 2016).
Pode-se concluir, então, que ações corretivas e preventivas são caminhos 
importantes para a melhoria e a eficácia do sistema de gestão da qualidade, 
desempenhando um papel importante no sistema de gestão de riscos da 
qualidade. Uma vez que a análise da causa raiz de qualquer problema ou 
desvio pode ser feita facilmente com o uso da Capa, as indústrias farma-
cêuticas devem aderir estritamente à implementação dessa ferramenta em 
sua organização.
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos10
Critérios para aprovação de produtos 
farmacêuticos
Nesta seção, serão descritos os testes de CQ para produtos farmacêuticos 
com base em padrões e especificações encontradas na Farmacopeia brasileira 
(BRASIL, 2019a). Esses testes visam a analisar os produtos em relação ao peso, 
à dureza, à friabilidade, à desintegração, à dissolução, ao teor do princípio 
ativo e à uniformidade das doses unitárias.
Determinação de peso
Para os comprimidos não revestidos ou revestidos com filme, os limites de 
variação permitidos são (BRASIL, 2019a):
 � ± 10%, se o peso médio for menor ou igual a 80 mg;
 � ± 7,5%, se o peso médio for maior que 80 mg e menor que 250 mg;
 � ± 5%, se o peso médio for maior ou igual a 250 mg.
Para os comprimidos com revestimento açucarado (drágeas), os limites 
de variação permitidos são (BRASIL, 2019a):
 � ± 15%, se o peso médio for menor ou igual a 25 mg;
 � ± 10%, se o peso médio for maior que 25 mg, até 150 mg;
 � ± 7,5%, se o peso médio for maior que 150 mg e menor que 300 mg;
 � ± 5%, se o peso médio for maior que 300 mg.
Para as cápsulas duras, os limites de variação permitidos são (BRASIL, 
2019a):
 � 10%, se o peso médio for menor que 300 mg;
 � ± 7,5%, se o peso médio for maior ou igual a 300 mg.
Teste de dureza
O teste de dureza do comprimido é uma técnica de laboratório usada pela 
indústria farmacêuticapara determinar o ponto de ruptura e a integridade 
estrutural de um comprimido e para descobrir como ele muda sob condições 
de armazenamento, transporte, embalagem e manuseio antes do uso. O re-
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos 11
sultado desse teste é apenas informativo, sendo expresso como uma média 
dos valores obtidos nas determinações (BRASIL, 2019a).
Teste de friabilidade
O teste de friabilidade é usado para testar a durabilidade dos comprimidos 
durante os processos de embalagem e transporte. Para tanto, submete-se 
uma amostra de comprimidos a repetidas quedas, em um tempo fixo, usando 
um tambor rotativo com defletor. O resultado é inspecionado para verificar se 
há comprimidos quebrados e qual é a porcentagem da massa do comprimido 
perdida por lascamento.
Quando os comprimidos tiverem um peso médio igual ou inferior a 0,65 g, 
devem-se retirar 20 comprimidos para a realização do teste. Para comprimidos 
com peso médio superior a 0,65 g, utilizam-se 10 comprimidos. A diferença 
entre o peso inicial e o peso final (perda) do material submetido ao teste 
deve ser igual ou inferior a 1,5% do seu peso ou a porcentagem estabelecida 
na monografia específica (BRASIL, 2019a).
Teste de desintegração
O teste de desintegração é usado para mostrar a rapidez com que o com-
primido se quebra em partículas menores, permitindo uma maior área de 
superfície e disponibilidade do medicamento quando tomado pelo paciente. 
Os testes de desintegração também são úteis para avaliar a importância 
potencial das variáveis de formulação e processo nas propriedades biofar-
macêuticas do comprimido e como um procedimento de controle para avaliar 
a reprodutibilidade da qualidade (BRASIL, 2019a).
Para comprimidos não revestidos, o limite de tempo estabelecido como 
critério geral para a sua desintegração é de 30 minutos, a menos que haja 
uma recomendação específica na monografia. Para drágeas ou comprimidos 
revestidos com filme, esse limite é de 60 minutos, a menos que haja uma 
recomendação específica na monografia (BRASIL, 2019a).
Teste de dissolução
Requisito para todas as formas de dosagem oral sólidas, o teste de dissolução 
é usado ao longo de todo o processo de desenvolvimento para liberação do 
produto e teste de estabilidade. Trata-se de um teste analítico fundamental, 
cujo objetivo é detectar alterações físicas em um ingrediente farmacêutico 
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos12
ativo e produto formulado. Nos estágios iniciais do processo de desenvolvi-
mento do medicamento, o teste de dissolução in vitro sustenta a otimização 
da liberação do medicamento a partir de uma determinada formulação. A 
eficácia de uma forma de dosagem oral depende da capacidade intrínseca 
do fármaco para se dissolver nos fluidos do trato gastrointestinal antes de 
ser absorvido pela circulação. Portanto, a taxa de dissolução do comprimido 
ou da cápsula é fundamental para esse processo.
Entre os critérios de aceitação do teste de dissolução de formas farmacêu-
ticas de liberação imediata, são descritas três etapas. Nas especificações, Q 
corresponde à quantidade dissolvida de fármaco, especificada na monografia 
individual e expressa como porcentagem da quantidade declarada. Para 
atingir o primeiro estágio (E1), são utilizadas seis unidades. Se os comprimidos 
submetidos à dissolução não estiverem de acordo com os critérios E1 (Q + 5%), 
deve-se prosseguir para a segunda etapa (E2), em que deverão ser testadas 
mais seis unidades. Nesse contexto, a média das 12 unidades (E1 + E2) deve 
ser igual ou superior a Q, e nenhuma unidade deve ter resultado inferior a Q – 
15%. Caso os critérios do estágio E2 não sejam atendidos, é necessário testar 
mais 12 unidades no estágio final (E3), em que 24 unidades (E1 + E2 + E3) devem 
ser iguais ou maiores que Q, com no máximo duas unidades sendo menores 
que Q – 15% e nenhuma unidade sendo menor que Q – 25% (BRASIL, 2019a).
Teor do princípio ativo
O doseamento do princípio é de suma importância para fornecer um resultado 
exato, que permite uma declaração precisa do conteúdo ou da potência do 
analito em uma amostra.
Os métodos empregados na identificação e no doseamento de princípios 
ativos podem ser divididos em métodos não seletivos (métodos clássicos 
e métodos de identificação) e métodos seletivos (instrumentais). Embora 
sejam métodos não seletivos, a titulação e a espectrofotometria ultravioleta-
-visível (sendo esta comumente baseada em reações de cor) são métodos 
encontrados com frequência nas farmacopeias. Esses métodos são chamados 
“não seletivos” porque a maioria das potenciais impurezas provavelmente 
contêm as mesmas funções químicas que o fármaco, ou seja, grupos funcionais 
ácidos ou básicos e cromóforos. Apesar de serem métodos rápidos, baratos 
e reprodutíveis, sua precisão é baixa (GÖRÖG, 2008).
Uma possibilidade para resolver o problema da não seletividade dos 
métodos de ensaio titrimétricos e espectrofotométricos é substituí-los por 
métodos seletivos (instrumentais). Dentre as técnicas, destacam-se como 
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos 13
principais a espectrofotometria de absorção no ultravioleta, a espectroscopia 
na região do infravermelho próximo combinada com técnicas quimiométricas 
e as cromatografias gasosa e líquida.
A cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) é o principal método 
— juntamente com a cromatografia de camada delgada (CCD) — para a de-
terminação de impurezas orgânicas relacionadas, sendo o método de ensaio 
indicador de estabilidade para formas farmacêuticas. Isso contribui muito para 
melhorar a segurança dos medicamentos. Para a quantificação, é necessária 
uma medida relativa em que amostra e substância química de referência 
(SQR) sejam comparadas após terem sido analisadas de acordo com o mesmo 
método analítico.
De uma forma geral, a quantidade de princípio ativo deve estar entre 90% e 
110% da quantidade declarada. Entretanto, deve-se dar atenção à monografia 
do produto para verificar a faixa específica para determinado princípio ativo.
Uniformidade das doses unitárias
A uniformidade do conteúdo é um parâmetro de análise farmacêutica para 
o CQ de cápsulas ou comprimidos. Várias cápsulas ou vários comprimidos 
são selecionados aleatoriamente, e então um método analítico adequado é 
aplicado para analisar o conteúdo individual do ingrediente ativo em cada 
cápsula ou comprimido.
Para comprimidos não revestidos ou revestidos com filme e cápsulas duras, 
faz-se a uniformidade por variação de peso quando a dose do fármaco é maior 
ou igual a 25 mg ou quando a proporção do fármaco é maior que 25%. Por 
outro lado, se a dose é menor que 25 mg ou a proporção é menor que 25%, a 
uniformidade é feita por meio da uniformidade de conteúdo (BRASIL, 2019a).
Neste capítulo, você pôde compreender que os aspectos técnicos dos 
métodos físicos e físico-químicos são de fundamental importância para o 
funcionamento de laboratórios produtores de medicamentos. Entender os 
princípios, a aplicação e a análise dos resultados de cada método é crucial 
para a liberação de produtos para o mercado, sejam eles medicamentos, 
cosméticos ou alimentos. Isso porque todo produto farmacêutico deve ter 
segurança e eficácia comprovados por meio das análises de CQ, que devem 
estar devidamente documentadas de modo a garantir a rastreabilidade dos 
procedimentos. A qualidade final dos produtos é garantida pelo atendimento 
às especificações farmacopeicas e pela observância dos procedimentos 
Controle de qualidade físico-químico em produtos farmacêuticos14
descritos. Na ausência de métodos descritos em compêndios oficiais, os 
laboratórios devem ter seus métodos validados dentro de procedimentos 
específicos para que seus resultados sejam confiáveis e rastreáveis.
Referências
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