90574

Prévia do material em texto

Autoras: Profa. Marina de Freitas Silva
 Profa. Michele Georges Issa
 Profa. Michelle Maria Gonçalves Barão de Aguiar
 Profa. Sabrina da Silva Sabo
Colaboradores: Prof. Juliano Rodrigo Guerreiro
 Prof. Luiz Henrique Cruz de Mello
Controle de Qualidade de 
Produtos Farmacêuticos
Professoras conteudistas: Marina de Freitas Silva / Michele Georges Issa / 
Michelle Maria Gonçalves Barão de Aguiar / Sabrina da Silva Sabo
© Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta obra pode ser reproduzida ou transmitida por qualquer forma e/ou 
quaisquer meios (eletrônico, incluindo fotocópia e gravação) ou arquivada em qualquer sistema ou banco de dados sem 
permissão escrita da Universidade Paulista.
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
S586c Silva, Marina de Freitas.
Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos / Marina de Freitas 
Silva, Michele Georges Issa, Michelle Maria Gonçalves Barão de Aguiar, Sabrina 
da Silva Sabo. – São Paulo: Editora Sol, 2022.
216 p., il.
Nota: este volume está publicado nos Cadernos de Estudos e Pesquisas 
da UNIP, Série Didática, ISSN 1517-9230.
1. Controle. 2. Qualidade. 3. Validação. I. Silva, Marina de Freitas. II. Issa, 
Michele Georges. III. Aguiar, Michelle Maria Gonçalves Barão de. IV. Sabo, 
Sabrina da Silva. V. Título.
CDU 615.1
U515.01 – 22
Marina de Freitas Silva
Farmacêutica-bioquímica pela Faculdade de Ciências 
Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo 
(FCFRP-USP), mestre (2009) e doutora (2014) em Ciências 
pelo Programa de Fármaco e Medicamentos da FCF-USP, 
com ênfase em Biofarmácia e Farmacotécnica. Atualmente, é 
docente do curso de graduação em Farmácia e pós-graduação 
em Farmácia Clínica na Universidade Paulista. Docente do 
programa de pós-graduação do Instituto Racine e analista de 
bioequivalência na Hypera. Possui experiência em estudos de 
bioequivalência, biofarmacotécnica, correlação in vitro – in vivo 
(Civiv), modelagem farmacocinética in silico, desenvolvimento 
de formulações e desenvolvimento analítico e bioanalítico. 
Michele Georges Issa
Farmacêutica (2007), mestre (2011) e doutora (2016) 
pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade 
de São Paulo (FCF-USP), com estágio na University of 
East Anglia, Reino Unido. Foi analista de desenvolvimento 
analítico e farmacotécnico na Libbs Farmacêutica e atualmente é 
pós-doutoranda na FCF-USP, trabalhando em projetos de pesquisa 
no Laboratório de Desenvolvimento e Inovação Farmacotécnica 
(Deinfar). Atua como docente na Universidade Paulista desde 
2010 e como professora colaboradora na FCF-USP desde 2020. 
Possui experiência em desenvolvimento de formulações, 
pré-formulação, dissolução e delineamento experimental. 
Michelle Maria Gonçalves Barão de Aguiar
Farmacêutica (2003) e mestre em Ciências Farmacêuticas 
(2007) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro e doutora 
em Ciências (2016) pelo Programa de Fármaco e Medicamentos 
da Universidade de São Paulo (USP). Atualmente, é docente 
no curso de Farmácia da Universidade Paulista, orientadora de 
projetos de pesquisa de iniciação científica na mesma instituição 
e revisora do periódico Brazilian Journal of Pharmaceutical 
Sciences. Possui experiência nas áreas de controle de qualidade 
e tecnologia farmacêutica, com ênfase em temas como sólidos, 
sistemas farmacêuticos e mucoadesivos.
Sabrina da Silva Sabo
Farmacêutica pela Universidade São Francisco (USF) em 2009, 
possui especialização lato sensu em Microbiologia Ambiental e 
Industrial pela Sociedade Brasileira de Microbiologia (2011-2012), 
doutorado em Ciências pelo departamento de Tecnologia 
Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas 
da Universidade de São Paulo (2017) e pós-doutorado em 
Microbiologia Aplicada pela mesma instituição (2018). Docente 
na Universidade Paulista no curso de Farmácia desde 2019. 
Trabalhou durante sete anos (2005-2012) no Laboratório 
Universitário de Análises Clínicas do Hospital Universitário São 
Francisco (Bragança Paulista-SP), três dos quais atuou como 
responsável técnica pela unidade de microbiologia. Possui 
experiência com microbiologia clínica e industrial, sobretudo 
em processos biotecnológicos, com ênfase em bioprospecção e 
fermentação, bem como produção, purificação e aplicação de 
biomoléculas de interesse industrial.
Prof. Dr. João Carlos Di Genio
Reitor
Profa. Sandra Miessa
Reitora em Exercício
Profa. Dra. Marilia Ancona Lopez
Vice-Reitora de Graduação
Profa. Dra. Marina Ancona Lopez Soligo
Vice-Reitora de Pós-Graduação e Pesquisa
Profa. Dra. Claudia Meucci Andreatini
Vice-Reitora de Administração
Prof. Dr. Paschoal Laercio Armonia
Vice-Reitor de Extensão
Prof. Fábio Romeu de Carvalho
Vice-Reitor de Planejamento e Finanças
Profa. Melânia Dalla Torre
Vice-Reitora de Unidades do Interior
Unip Interativa
Profa. Elisabete Brihy
Prof. Marcelo Vannini
Prof. Dr. Luiz Felipe Scabar
Prof. Ivan Daliberto Frugoli
 Material Didático
 Comissão editorial: 
 Profa. Dra. Christiane Mazur Doi
 Profa. Dra. Angélica L. Carlini
 Profa. Dra. Ronilda Ribeiro
 Apoio:
 Profa. Cláudia Regina Baptista
 Profa. Deise Alcantara Carreiro
 Projeto gráfico:
 Prof. Alexandre Ponzetto
 Revisão:
 Lucas Ricardi
 Bruna Baldez
 Jaci Albuquerque
Sumário
Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos
APRESENTAÇÃO ......................................................................................................................................................9
INTRODUÇÃO ........................................................................................................................................................ 10
Unidade I
1 CONCEITOS BÁSICOS EM CONTROLE DE QUALIDADE ...................................................................... 11
1.1 Sistema da qualidade farmacêutica ............................................................................................ 11
1.1.1 O gerenciamento de qualidade e a garantia da qualidade.................................................... 13
1.1.2 Boas práticas de fabricação de medicamentos (BPF) .............................................................. 14
1.1.3 Controle de qualidade ......................................................................................................................... 16
1.2 Legislações relacionadas ao controle de qualidade ............................................................... 18
2 ANÁLISE FARMACOPEICA E ESPECIFICAÇÕES DA QUALIDADE ..................................................... 20
2.1 Especificações ........................................................................................................................................ 20
2.1.1 Especificações para matérias-primas ............................................................................................. 23
2.1.2 Especificações para materiais de embalagem ............................................................................. 24
2.1.3 Especificações para produtos intermediários e produtos a granel..................................... 25
2.1.4 Especificações para produtos acabados ........................................................................................ 25
2.2 Padrões de referência e substâncias químicas de referência ............................................. 27
2.3 Monografias .......................................................................................................................................... 28
2.4 Validação de método analítico ...................................................................................................... 30
3 AMOSTRAGEM .................................................................................................................................................. 31
3.1 Tipos de amostragem .......................................................................................................................... 33
3.2 Plano de amostragem .........................................................................................................................34
3.3 Técnicas de amostragem ................................................................................................................... 37
3.4 Preparo de amostras ........................................................................................................................... 38
3.4.1 Cálculos empregados no preparo das amostras ......................................................................... 41
4 MÉTODOS DE ANÁLISE DE MATERIAIS DE EMBALAGEM................................................................. 45
Unidade II
5 CONTROLE DE QUALIDADE DE MATÉRIAS-PRIMAS .......................................................................... 56
5.1 Ensaios de identificação .................................................................................................................... 56
5.1.1 Análise das características organolépticas ................................................................................... 56
5.1.2 Ensaios analíticos de identificação .................................................................................................. 57
5.2 Ensaios de pureza ................................................................................................................................. 62
5.2.1 Determinação do pH ............................................................................................................................. 62
5.2.2 Impurezas orgânicas: substâncias relacionadas ......................................................................... 63
5.2.3 Impurezas inorgânicas .......................................................................................................................... 65
5.3 Ensaios de doseamento ..................................................................................................................... 68
5.3.1 Métodos não instrumentais ............................................................................................................... 68
5.3.2 Métodos instrumentais ........................................................................................................................ 73
6 CONTROLE DE PRODUTOS ACABADOS ................................................................................................... 76
6.1 Líquidos .................................................................................................................................................... 76
6.1.1 pH ................................................................................................................................................................. 77
6.1.2 Aspectos reológicos ............................................................................................................................... 78
6.1.3 Características organolépticas e sensoriais .................................................................................. 80
6.1.4 Limpidez das soluções ........................................................................................................................... 81
6.1.5 Determinação de volume .................................................................................................................... 81
6.1.6 Teste de gotejamento ............................................................................................................................ 82
6.2 Semissólidos ........................................................................................................................................... 82
6.2.1 Ensaios físicos ......................................................................................................................................... 84
6.2.2 Ensaios químicos ..................................................................................................................................... 92
6.2.3 Ensaios microbiológicos ....................................................................................................................... 94
6.3 Sólidos .....................................................................................................................................................100
6.3.1 Peso ............................................................................................................................................................100
6.3.2 Aspecto .....................................................................................................................................................101
6.3.3 Dureza .......................................................................................................................................................102
6.3.4 Friabilidade (aparelho: friabilômetro) ...........................................................................................103
6.3.5 Desintegração (aparelho: desintegrador) ....................................................................................103
6.3.6 Dissolução (aparelho: dissolutor) ...................................................................................................105
6.3.7 Teor do princípio ativo ........................................................................................................................108
6.3.8 Uniformidade de doses unitárias ...................................................................................................119
6.3.9 Granulometria ....................................................................................................................................... 120
6.3.10 Ângulo de repouso ............................................................................................................................ 122
6.3.11 Umidade: Karl Fischer ou perda por dessecação (avaliação da quantidade de 
água no produto evitando alterações no produto) .......................................................................... 123
6.3.12 pH ............................................................................................................................................................ 123
Unidade III
7 CONTROLE DE QUALIDADE MICROBIOLÓGICO .................................................................................130
7.1 Controle microbiológico de produtos estéreis .......................................................................131
7.1.1 Principais fontes de contaminação microbiana .......................................................................131
7.1.2 Microrganismos de interesse farmacêutico .............................................................................. 134
7.1.3 Cinética de morte microbiana: aspectos logarítmicos ......................................................... 136
7.1.4 Nível de segurança de esterilidade (Sterility Assurance Level – SAL) ............................. 138
7.1.5 Teste de esterilidade ........................................................................................................................... 143
7.1.6 Teste de pirogênio ............................................................................................................................... 148
7.1.7 Salas limpas ............................................................................................................................................ 157
7.2 Controle microbiológico de produtos não estéreis ..............................................................167
7.2.1 Amostragem, preparação da amostra e diluições seriadas decimais para 
análises microbiológicas .............................................................................................................................. 167
7.2.2 Teste de limite microbiano e métodos de contagem .............................................................171
7.2.3 Pesquisa de patógenos ...................................................................................................................... 179
8 VALIDAÇÃO ANALÍTICA ...............................................................................................................................1888.1 Conceitos e importância .................................................................................................................188
8.1.1 Conceitos e definições ....................................................................................................................... 188
8.2 Principais parâmetros de validação ............................................................................................190
8.2.1 Seletividade .............................................................................................................................................191
8.2.2 Especificidade .........................................................................................................................................191
8.2.3 Precisão .................................................................................................................................................... 192
8.2.4 Exatidão ................................................................................................................................................... 192
8.2.5 Linearidade ............................................................................................................................................. 194
8.2.6 Limite de detecção .............................................................................................................................. 195
8.2.7 Limite de quantificação ..................................................................................................................... 196
8.2.8 Robustez .................................................................................................................................................. 196
8.2.9 Efeito matriz .......................................................................................................................................... 198
8.2.10 Estabilidade .......................................................................................................................................... 198
8.3 Validação de métodos microbiológicos .....................................................................................198
9
APRESENTAÇÃO
Desde sempre a qualidade é um aspecto inerente à atividade produtiva. A partir do momento em que 
a fabricação de produtos farmacêuticos toma escalas ampliadas, ferramentas que auxiliam o controle da 
produção vão sendo desenvolvidas paralelamente ao surgimento de técnicas analíticas mais apuradas. 
Nesse sentido, o controle de qualidade – ferramenta da garantia da qualidade no contexto das boas 
práticas de fabricação (BPF) – é uma área extremamente abrangente e aplicável tanto na indústria 
farmacêutica quanto na farmácia de manipulação. 
Este livro-texto foi organizado de modo que seja inicialmente dada uma visão geral do controle de 
qualidade. Após discussão dos conceitos fundamentais, uma abordagem sobre análise farmacopeica 
e estabelecimento de especificações é apresentada, além de considerações sobre amostragem e 
preparo de amostras, sendo a unidade I finalizada com os métodos empregados para a avaliação de 
materiais de embalagem.
A unidade II traz os métodos analíticos destinados à avaliação da qualidade de matérias-primas e 
produtos acabados, que foram divididos em produtos líquidos, semissólidos e sólidos. Neste ponto, são 
enfatizados os ensaios físico-químicos, alguns farmacopeicos e outros relativos ao próprio produto, 
sendo considerados não oficiais.
O controle de qualidade microbiológico é abordado na unidade III, com a divisão dos produtos em 
estéreis e não estéreis. Será feita uma discussão dos principais testes microbiológicos empregados, além 
dos aspectos dos processos de esterilização e produção em ambientes controlados.
Considerando que um método analítico deve ser desafiado de modo a demonstrar a sua adequabilidade 
à finalidade pretendida, no tópico final do livro-texto serão tratados os aspectos das validações de 
metodologia analítica e de ensaios microbiológicos. 
Ao passar por todo o conteúdo do livro-texto, o aluno terá uma boa noção do controle de qualidade 
de produtos manipulados e especialidades farmacêuticas.
10
INTRODUÇÃO
Prezado aluno,
A qualidade é questão fundamental na manipulação e produção de medicamentos e cosméticos. 
Dentro desse contexto, reside uma das principais atribuições do profissional farmacêutico: o controle de 
qualidade. Dada a sua importância, análises para atestar a qualidade, sejam elas de caráter físico-químico 
ou microbiológico, são realizadas em todas as fases da cadeia produtiva, desde a avaliação dos insumos, 
passando pelos produtos semiacabados e terminados. 
O farmacêutico é peça fundamental nesse processo, atuando diretamente na realização das 
análises. É de extrema relevância o desenvolvimento de habilidades para a execução de ensaios 
analíticos e interpretação de resultados, além do conhecimento das ferramentas relacionadas ao 
funcionamento e implantação do sistema de gerenciamento da qualidade e à aplicação das boas 
práticas de fabricação e das boas práticas de laboratório.
Tendo em vista a importância dessas habilidades, o presente livro-texto foi elaborado com o intuito 
de convidá-lo a mergulhar nesse cenário, de modo que os princípios do controle de qualidade não apenas 
façam parte de sua vivência acadêmica, mas também sirvam de inspiração para a tomada assertiva de 
decisões na sua vida profissional.
Esperamos que faça um bom proveito.
Bons estudos!
11
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Unidade I
1 CONCEITOS BÁSICOS EM CONTROLE DE QUALIDADE
A qualidade pode ser conceituada como um grupo de propriedades esperadas de um determinado 
produto. Quando esse produto é um medicamento, o campo de estudo que avalia tal quesito é 
chamado de controle de qualidade. 
Assim, o controle de qualidade é uma área dentro das ciências farmacêuticas que se apresenta como 
indispensável na produção de medicamentos. O conceito de qualidade em outras áreas produtivas pode 
refletir competitividade, satisfação do consumidor e preferências do usuário a um produto; porém, no 
caso de produtos farmacêuticos, é uma obrigação do fabricante assegurar sua qualidade (de acordo com 
a legislação sanitária). Isso porque tais produtos podem comprometer a saúde dos que fazem uso deles 
caso não atendam às especificações.
A obrigatoriedade da qualidade em medicamentos deve ser cumprida e estar de acordo com a 
legislação sanitária vigente. A agência reguladora em território nacional é a Agência Nacional de 
Vigilância Sanitária (Anvisa), responsável por redigir os atos normativos que orientam os estabelecimentos 
produtores de medicamentos. A produção de medicamentos, bem como as diretrizes da avaliação da 
qualidade, é norteada no Brasil pelas Resoluções RDC n. 301, de 21 de agosto de 2019 (a qual versa 
sobre as boas práticas de fabricação de medicamentos), e n. 67, de 8 de outubro de 2007 (que trata das 
boas práticas de manipulação de preparações magistrais e oficinais para uso humano em farmácias). 
A primeira refere-se ao setor industrial e a segunda, ao setor magistral. Todavia, não são apenas essas 
legislações que abordam a qualidade dos medicamentos, como poderá ser visto ao longo do livro-texto.
A qualidade na produção de medicamentos refere-se a atender aos requisitos mínimos de 
qualidade, autenticidade e pureza dos produtos e das matérias-primas (insumos farmacêuticos ativos 
e excipientes). Esses requisitos, denominados especificações, estão estabelecidos em um compêndio 
farmacêutico oficial denominado Farmacopeia Brasileira, que atualmente encontra-se na 6ª edição, a 
qual foi publicada em 2019. 
1.1 Sistema da qualidade farmacêutica 
Na indústria farmacêutica, para que a qualidade seja garantida e os produtos sejam confiáveis, deve 
ser implementado o sistema da qualidade farmacêutica. Esse sistema tem como objetivo estabelecer 
um modelo eficaz de gestão da qualidade para a indústria farmacêutica referente ao Guia Q10de 
Conselho Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos em Produtos Farmacêuticos para 
Uso Humano (em inglês, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for 
Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ou ICH). O ICH congrega autoridade em todo o mundo 
12
Unidade I
na regulação de medicamentos e seus fabricantes. Assim, a Anvisa faz parte do ICH, o que permite sua 
participação na harmonização da legislação sanitária nacional com a legislação internacional. 
O sistema da qualidade farmacêutica foi um modelo proposto pelo ICH considerando os conceitos 
de qualidade da Organização Internacional de Padrões (em inglês, International Standards Organization, 
ou ISO). 
O objetivo é que esse modelo de sistema de qualidade possa ser implementado pelos fabricantes 
de medicamentos nas diferentes fases de vida do produto final. Apesar de o sistema da qualidade 
farmacêutica ter sido proposto por uma entidade internacional – o ICH –, ele se encontra completamente 
contemplado na legislação brasileira sanitária, mais especificamente na Resolução RDC n. 301, de 2019. 
Na figura a seguir estão descritos os níveis da qualidade e como ocorrem as relações entre eles.
Sistema da qualidade farmacêutica
Gerenciamento da qualidade
Boas práticas de fabricação
Controle de qualidade
Controle de 
qualidade 
físico-químico
Controle de 
qualidade 
microbiológico
Figura 1 – Níveis da qualidade e suas relações
O sistema da qualidade farmacêutica deve conter as seguintes exigências:
• ser documentado e monitorado, através de revisão gerencial do próprio sistema pela equipe 
designada, com fim de permitir o aperfeiçoamento constante das práticas realizadas;
• possuir recursos apropriados e satisfatórios, como instalações, equipamentos e pessoal;
• para implementar ou alterá-lo, devem ser considerados os princípios sobre gerenciamento de risco 
(entende-se como risco à saúde a probabilidade de ocorrência de efeitos adversos relacionados a 
objetos submetidos a controle sanitário, segundo o Conselho Nacional de Secretários de Saúde) 
(BRASIL, 2007b).
Além disso, para que um sistema da qualidade farmacêutica seja considerado satisfatório, deve 
assegurar diversos quesitos, alguns descritos no quadro a seguir, segundo a Resolução RDC n. 301, 
de 2019. Ainda, a qualidade na produção de medicamentos de uso humano apresenta níveis, os quais 
13
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
estabelecem relações entre si, conforme descrito na figura anterior. Desse modo, pode-se observar que 
há o sistema da qualidade farmacêutica, o gerenciamento da qualidade, as boas práticas de fabricação 
e o controle de qualidade. 
Quadro 1 – Quesitos para um sistema da qualidade adequado, 
segundo a legislação sanitária vigente
A criação do produto deve ser realizada por meio de projeto, planejamento, implementação, manutenção e melhora constante 
de um sistema, o qual possibilite a fabricação reprodutível dos medicamentos, com suas devidas propriedades de qualidade
A criação de medicamentos e seu desenvolvimento devem considerar as boas práticas de fabricação
As atividades relacionadas à produção e ao controle de medicamentos devem ser especificadas de forma compreensível e de 
acordo com as boas práticas de fabricação
As responsabilidades gerenciais devem ser claras e especificadas
Deve-se assegurar que a fabricação, o fornecimento e o uso das matérias-primas e materiais de embalagem sejam apropriados
É necessário realizar a escolha e o monitoramento dos fornecedores, e verificar a conformidade de cada recebimento dos 
fornecedores previamente aprovados (qualificação de fornecedores)
A qualificação de fornecedores relaciona-se com o conhecimento do material oferecido pelo fornecedor, o que impacta 
diretamente na qualidade dos medicamentos fabricados a partir dele
Os resultados da monitorização de produtos e processos devem ser considerados para a aprovação dos lotes, bem como na 
pesquisa de desvios e controle para desempenho do processo e para a qualidade do produto
Deve-se realizar os controles requeridos para os produtos intermediários e outros controles em processo e validações
A comercialização e a distribuição de medicamentos devem ser realizadas após a avaliação de cada lote de produto produzido 
e controlado, de acordo com seu registro e as normas relacionadas à produção, ao controle e à liberação dos medicamentos, 
pela pessoa designada pelo sistema da qualidade farmacêutica
É necessário implementar mecanismos que assegurem que o armazenamento, a distribuição e o transporte de medicamentos 
sejam realizados para manter a qualidade durante a vida útil
É preciso prover um processo de autoinspeção que analise periodicamente a afetividade do sistema da qualidade farmacêutica
Adaptado de: Brasil (2019a).
Pode-se notar que o conceito de qualidade vai além de verificar e analisar as matérias-primas, 
os produtos intermediários (produtos parcialmente fabricados e que ainda precisam ser submetidos a 
mais etapas de produção antes de se tornarem um produto a granel), os produtos a granel (produtos 
que foram completamente processados, mas ainda não se encontram em sua embalagem primária), 
os produtos acabados e os materiais de embalagem. De fato, a qualidade é de responsabilidade da 
administração da empresa detentora da autorização de fabricação do produto e relaciona-se com toda 
participação das equipes em todos os níveis da organização e com todas as ações que, em última 
instância, podem impactar direta ou indiretamente as propriedades, a estabilidade, a eficácia e a 
segurança dos medicamentos fabricados pela empresa. 
1.1.1 O gerenciamento de qualidade e a garantia da qualidade 
No quesito qualidade, há diversos termos e definições que devem ser esclarecidos para melhor 
compreensão de como traçar estratégias periódicas e revisões contínuas dos parâmetros da qualidade. 
Alguns deles serão apresentados a seguir.
14
Unidade I
O gerenciamento de qualidade abrange todas as esferas da produção de medicamentos que podem 
influenciar em sua qualidade. Ele é representado pelo somatório de todas as ações e arranjos realizados 
pela empresa fabricante para garantir a qualidade exigida dos medicamentos e, assim, permitir seu 
uso com segurança. Ainda, o gerenciamento da qualidade incorpora as boas práticas de fabricação. 
É um conjunto de ações gerenciais que ditam como a empresa estabelece sua política de qualidade, 
contemplando objetivos, responsabilidades, planejamentos e controles.
Já a garantia da qualidade pode ser entendida como um conjunto de procedimentos e processos 
que busca a prevenção de deformidades, falhas e erros, evitando qualquer tipo de retrabalho e desvios 
de qualidade. Isso porque os custos financeiro e humano para reparar os desvios são inegavelmente 
maiores do que aqueles para a realização de treinamento de pessoal, qualificação de fornecedores e 
controle de qualidade de insumos e produtos acabados – sem contar a imagem negativa que fica para 
parte da população quando os desvios levam a recall de produtos, problemas de saúde (que podem ser 
graves) e pagamento de indenizações. 
Segundo a Resolução RDC n. 301, de 2019, o desvio pode ser definido como o não cumprimento de 
exigências estabelecidas pelo sistema de gerenciamento da qualidade farmacêutica. 
Na indústria farmacêutica, há um grupo de profissionais contratados que formam um departamento 
ou setor, de acordo com cada empresa, responsáveis pela garantia da qualidade. Eles realizam a verificação 
das atividades de toda a organização que podem impactar direta ou indiretamente com a qualidade dos 
produtos ali fabricados, assegurando que as medidas necessárias sempre serão tomadas por parte de 
cada profissional para alcance da qualidade. Entre essas ações e profissionais, encontra-se o controle 
de qualidade, responsável por avaliar a qualidade de insumos, produtos intermediários, produtos a 
granel, produtos acabados e materiais de embalagem, de acordo com as especificações.Este será o 
assunto do tópico 2 deste livro-texto. 
1.1.2 Boas práticas de fabricação de medicamentos (BPF)
Diferentemente de outros países, como os Estados Unidos, o Brasil teve sua agência reguladora 
criada bem recentemente, através da Lei n. 9.782, de 26 de janeiro de 1999. Anteriormente à criação 
da Anvisa, o próprio Ministério da Saúde, por meio da Secretaria de Vigilância Sanitária, tinha a função de 
controlar, regulamentar e inspecionar a produção e as demais atividades relacionadas a medicamentos, 
além de outros produtos e serviços de interesse para a saúde.
Como marco regulatório, a primeira legislação sanitária que vigorou no Brasil referindo-se às BPF 
foi a Portaria SVS/MS n. 16, de 6 de março de 1995. Essa portaria foi baseada no Guia de Boas Práticas 
de Fabricação para a Indústria Farmacêutica, que foi redigido a partir de um fórum promovido pela 
Organização Mundial de Saúde (OMS). 
Após alguns anos, já sob a responsabilidade da Anvisa, essa portaria foi revogada, e a agência publicou 
a Resolução RDC n. 134, de 13 de julho de 2001, seu primeiro ato normativo sobre BPF. Nela, novamente, 
as orientações da OMS foram acatadas a respeito da certificação da qualidade de medicamentos, e o 
documento contou com um roteiro de inspeção. 
15
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Posteriormente, a Resolução RDC n. 134 foi revogada, e a Anvisa publicou então a Resolução 
RDC n. 210, de 4 de agosto de 2003, trazendo os critérios de avaliação do roteiro de inspeção para os 
fabricantes de medicamentos, pautados no risco à qualidade e à segurança dos produtos farmacêuticos. 
Essa resolução ainda consolida a obrigatoriedade de validação de metodologia analítica. 
Na sequência, a Resolução RDC n. 210 foi revogada e a Resolução RDC n. 17, de 16 de abril de 2010, 
tomou seu lugar. A legislação de 2010 abordava, além das BPF, pontos específicos como validação, água 
para uso farmacêutico, medicamentos fitoterápicos, produtos biológicos e principalmente produtos 
estéreis. Apresentou, ainda, a obrigação da validação de sistemas computadorizados. Posteriormente, 
essa resolução também foi revogada. 
Atualmente, é a Resolução RDC n. 301, de 2019, e suas instruções normativas que regem as BPF. 
Assim, as empresas fabricantes de medicamentos devem segui-las. Essa legislação é diferente das 
anteriores, pois apresenta na própria resolução o sistema da qualidade farmacêutica, mas as demais 
normas e diretrizes foram redigidas em instruções normativas. Acredita-se que essa forma visa facilitar 
novas publicações e alterações, já que a instruções apresentam trâmites para alteração mais fáceis 
quando comparados aos das resoluções. 
As instruções normativas e suas ementas são: Instrução Normativa IN n. 35, 36, 37, 38, 39, 
40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 e 48, que dispõem de BPF complementares a medicamentos estéreis; 
insumos e medicamentos biológicos; medicamentos radiofármacos; gases substâncias ativas e gases 
medicinais; medicamentos fitoterápicos; atividades de amostragem de matérias-primas e materiais de 
embalagens utilizados na fabricação de medicamentos; medicamentos líquidos, cremes ou pomadas; 
medicamentos aerossóis pressurizados dosimetrados para inalação; sistemas computadorizados 
utilizados na fabricação de medicamentos; radiação ionizante na fabricação de medicamentos; 
medicamentos experimentais; medicamentos hemoderivados; atividade de qualidade e validação; 
amostras de referência e retenção, respectivamente. 
Assim, é sabido que todas as etapas realizadas em medicamentos, como armazenamento, distribuição 
e transporte, podem influenciar na sua qualidade. Todavia, é a fabricação um dos pontos mais críticos e, 
por isso, deve ser de grande atenção para a autoridade sanitária. 
As boas práticas de fabricação são normas aplicáveis às atividades de produção de medicamentos, 
incluindo aqueles destinados a ensaios clínicos, assim como o armazenamento e distribuição de produtos 
para saúde. Elas visam garantir que as indústrias farmacêuticas atendam às exigências de identidade, 
teor, qualidade e pureza dos medicamentos. 
Os regulamentos definem critérios para todas as atividades envolvidas na produção de medicamentos 
industrializados, desde a aquisição de insumos farmacêuticos até a comercialização dos produtos, e 
ainda não isentam o fabricante de suas responsabilidades, caso os medicamentos apresentem desvios 
de qualidade ao chegar ao consumidor final. Para tanto, as BPF abrangem diversas áreas dentro da 
indústria farmacêutica, tais como as listadas a seguir.
16
Unidade I
• Métodos: fabricação de produtos; validação de métodos; procedimentos apropriados; análises de 
insumos; produtos acabados, intermediários e a granel.
• Equipamentos e infraestrutura: manutenção periódica; qualificação; limpeza; uso correto do 
maquinário; controle ambiental.
• Insumos farmacêuticos: qualidade dos insumos farmacêuticos ativos, excipientes e materiais 
de embalagem; qualificação de fornecedores; atendimento às especificações para compra de 
materiais.
• Pessoal: pessoal qualificado para desempenho de suas atividades; treinamentos e capacitação; 
infraestrutura adequada para o exercício de suas atividades.
• Documentação: registro de todas as atividades realizadas. 
Para além disso, as BPF fazem parte do gerenciamento da qualidade e garantem que os medicamentos 
sejam continuamente produzidos e controlados, considerando os possíveis desvios de qualidade, quando 
esses são comparados ao pretendido e requerido à autoridade sanitária no registro do produto, na 
autorização para uso em ensaio clínico ou na especificação do produto. Desse modo, o cumprimento 
das BPF visa à diminuição de riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica, os quais não podem 
ser detectados apenas em ensaios feitos em produtos acabados pelo controle de qualidade.
1.1.3 Controle de qualidade 
A qualidade dos medicamentos resulta em três propriedades essenciais que os medicamentos devem 
possuir: segurança, eficácia e estabilidade. A averiguação da qualidade exige que os profissionais que 
nela atuam tenham conhecimentos sólidos de diversas áreas. Sendo assim, o controle de qualidade de 
medicamentos é uma atividade privativa do profissional farmacêutico, segundo o Conselho Federal 
de Farmácia (CFF, 2002).
Ainda, a administração superior das empresas fabricantes de medicamentos deve designar o 
responsável pelo controle de qualidade e este deve ter independência em relação ao responsável pela 
produção, para que não ocorram possíveis conflitos de interesse entre a produção e o controle. Ademais, 
o responsável pelo controle de qualidade tem como atribuições: aprovar ou reprovar matérias-primas, 
materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e acabados; aprovar as especificações, 
procedimentos de amostragem e métodos de análise do controle de qualidade; garantir treinamento e 
capacitação do pessoal que atua no controle de qualidade; avalizar que as validações obrigatórias sejam 
feitas; e assegurar que os ensaios necessários sejam feitos e devidamente documentados. Também é 
uma obrigatoriedade que a empresa detentora de registro de medicamentos tenha um departamento 
de controle de qualidade que conte com um ou mais laboratórios, infraestrutura, material e pessoal para 
o desempenho das atividades estabelecidas pela legislação sanitária vigente.
O controle de qualidade é a parcela das boas práticas de fabricação e refere-se à coleta de amostras, 
às especificações e à realização de testes. Ainda compete a ele a organização, a documentação e os 
17
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
procedimentos de liberação, os quais asseguram que os ensaios necessários e indispensáveis serão 
efetuados e que os materiais serão liberados para uso, ou os produtos serão liberados para comercialização 
e/ou distribuição, apenas quando sua qualidade for devidamente comprovada. 
Dessa forma, é o controle de qualidade o responsável por avaliar a qualidade das matérias-primasque serão empregadas para a fabricação dos medicamentos, bem como os materiais de embalagem 
e os medicamentos ali fabricados. Também é de sua responsabilidade realizar e monitorar os estudos 
de estabilidade dos produtos acabados. Para tanto, o controle de qualidade deve cumprir requisitos 
mínimos para averiguar adequadamente esses produtos, conforme a Resolução RDC n. 301, de 2019. 
Os requisitos são apresentados a seguir.
• Possuir instalações apropriadas (infraestrutura, espaço, equipamentos, reagentes, materiais, 
utensílios, vidrarias, entre outras) na forma de laboratório, pessoal capacitado e treinado e 
procedimentos aprovados (devem estar acessíveis para amostragem e ensaio de matérias-primas, 
materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e acabados).
• Recolher e manter em sua guarda amostras de matérias-primas, produtos acabados, intermediários, 
a granel e materiais de embalagem.
• Ter métodos analíticos validados (a validação de metodologia analítica deve ser realizada conforme 
a Resolução RDC n. 166, de 24 de maio de 2017, e definida como a avaliação e sua comprovação 
de um método usando ensaios experimentais que confirmem e concedam resultados de que 
os requisitos para o uso de tal método são seguros e confiáveis), de acordo com a legislação 
sanitária vigente.
• Documentar (manual ou eletronicamente) os procedimentos realizados de amostragem, inspeção e 
testes, e garantir que os desvios, se existirem, sejam categoricamente documentados e averiguados.
• Ter guarda de amostras de referências de matérias-primas e produtos acabados para análises 
futuras, caso necessárias, e que devem ser mantidos de acordo com suas características e em 
conformidade à instrução normativa própria.
• Garantir que todos os lotes só sejam liberados para comercialização e/ou distribuição após a sua 
certificação por pessoa encarregada do Sistema de Gestão da Qualidade.
• Registrar os resultados dos ensaios feitos em produtos terminados, a granel, intermediários, 
materiais de embalagem e matérias-primas, segundo as suas especificações.
• Registrar os resultados de inspeção.
Tendo o departamento de controle de qualidade todo o aparato necessário para o desempenho 
adequado de suas atividades, suas obrigações dentro da indústria farmacêutica estão descritas no 
quadro a seguir.
18
Unidade I
Quadro 2 – Atividades desempenhadas pelo departamento 
de controle de qualidade
Assegurar a precisa etiquetagem dos recipientes onde serão acondicionados materiais e produtos
Monitorar os estudos de estabilidade (curta e longa duração) de produtos acabados
Participar da investigação de reclamações feitas à empresa sobre problemas de qualidade de medicamentos
Supervisionar o controle de referência e/ou retenção de amostras de materiais e produtos
Essas atividades desempenhadas pelo departamento de controle de qualidade são divididas em duas 
áreas a depender das análises. Quando os testes são de caráter físico e/ou químico, como o doseamento de 
insumo farmacêutico ativo ou desintegração de comprimidos, eles são feitos pelo controle de qualidade 
físico-químico. Já quando os ensaios são de caráter microbiológico, como contagem de microrganismos 
presentes em um produto não estéril, são realizados pelo controle de qualidade microbiológico.
Ao longo deste livro-texto, serão descritos detalhadamente os aspectos físicos, químicos e 
microbiológicos das análises que devem ser realizadas para garantir que os produtos acabados 
apresentem a qualidade desejada pelos pacientes, e que esta seja uma obrigatoriedade do fabricante 
de medicamentos.
1.2 Legislações relacionadas ao controle de qualidade
Segundo Abbagnano (2007), lei pode ser definida como uma regra categoricamente necessária, ou 
seja, quando é impossível que o fato ocorra de outro modo ou ainda quando há uma força que permita 
que determinado ato seja realizado de dada maneira. 
No Brasil, a Constituição Federal de 1988, conhecida como Carta Magma, é a lei fundamental e 
suprema, sendo considerada a base de todo ordenamento jurídico nacional. Todas as legislações e atos 
normativos devem estar de acordo com ela, sem afrontar a lei maior, pois podem ser considerados 
inconstitucionais.
A legislação é regida por uma hierarquia jurídica, ou seja, há um ordenamento de como cada ato 
normativo é submetido a um ato maior a ele, até que se alcance a Constituição Federal. Todavia, essa 
visão não parece ser unânime e há juristas que julgam a inexistência de tal interpretação. 
A Constituição Federal, no artigo 200, atribui ao Sistema Único de Saúde (SUS) a competência 
de controlar e fiscalizar procedimentos, produtos e substâncias de interesse para saúde e participar da 
produção de medicamentos. Então, segundo a própria Constituição, são deveres do estado, através 
do SUS, o controle e a fiscalização de matérias-primas e produtos acabados que possam trazer riscos 
à saúde das pessoas, tais como medicamentos, correlatos e cosméticos, bem como os processos para 
fabricação, controle, distribuição e comercialização. Nota-se que no âmbito do SUS, para realizar essas 
atribuições, foi constituída a Anvisa. 
Para o cumprimento da lei fundamental, vários atos normativos foram elaborados e vigoram para 
garantir a saúde da população brasileira. A Constituição Federal não contém o detalhamento das regras 
19
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
que devem ser seguidas, mas ela promove a base para que legislações possam ser redigidas e mostra como 
os processos devem ser realizados. Há as leis complementares, as leis ordinárias, as medidas provisórias, os 
decretos-leis, os decretos, as resoluções, as portarias, as instruções normativas e as resoluções do CFF.
Ainda, os atos legais podem perder sua validade e partes deles podem deixar de valer. Quando isso 
ocorre, diz-se que o ato ou parte dele foi revogado – logo, esse ato não deve ser mais seguido. Em geral, 
quando essa situação ocorre, um novo ato já foi feito. Assim, diz-se que o novo ato está vigente – isto 
é, está valendo – e deve ser obrigatoriamente seguido. 
Por fim, as legislações podem ser das esferas federal, estadual e municipal. Logo, um ato legal 
estadual não pode ser mais exigente que um ato federal, assim como um ato municipal não pode ser 
mais restrito que atos estaduais e federais. O ato federal tem validade em todo o território nacional, bem 
como o ato estadual se restringe ao seu estado de origem e o ato municipal, ao seu município. 
As leis complementares são aquelas que, como o nome sugere, complementam a Constituição Federal. 
Elas regulamentam matérias importantes e presentes na Constituição e assumem, assim, o caráter de 
lei constitucional. Ainda, apresentam maior valor que outras leis, exceto a própria Constituição. Sem 
elas, certos dispositivos constitucionais não podem ser aplicados por falta de detalhamento na lei 
suprema. São aprovadas pelo Congresso Nacional (deputados e senadores) por maioria absoluta. Já as 
leis ordinárias são as leis propriamente ditas, ou seja, as demais leis, e nelas são abordadas matérias que 
não são previstas na Constituição Federal. Devem ser aprovadas pelo Congresso Nacional para serem 
validadas e por maioria simples. 
No caso do controle de qualidade, as leis relacionadas são as ordinárias. São elas: Lei n. 5.991, de 17 de 
dezembro de 1973 (dispõe sobre o controle sanitário de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos 
e correlatos, e dá outras providências); Lei n. 6.360, de 23 de setembro de 1976 (dispõe sobre a vigilância 
sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e os correlatos, 
cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências); Lei n. 8.080, de 19 de setembro de 
1990 (trata da organização e funcionamento dos serviços de saúde); Lei n. 9.695, de 20 de agosto 
de 1998 (dispõe sobre a falsificação, corrupção, adulteração ou alteração de produtos medicinais como 
crime hediondo); Lei n. 9.787, de 26 de janeiro de 1999 (define oSistema Nacional de Vigilância 
Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências); Lei n. 9.787, 
de 10 de fevereiro de 1999 (altera a Lei n. 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a 
vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico).
As resoluções são determinações que indicam o ato pelo qual o poder público decide, impõe uma 
ordem ou estabelece uma medida, e partem de órgãos colegiados (como a Anvisa). Elas dispõem de 
questões administrativas ou regulamentares. No que se refere ao controle de qualidade, há diversas 
resoluções vigentes que abordam diversos temas de atuação, como: boas práticas de fabricação 
de medicamentos, uso de compêndios internacionais, validação de metodologia analítica, estudo de 
estabilidade, entre outros. Logo, os profissionais dessa área devem estar sempre atentos às legislações 
que permeiam sua atuação e acompanhar novas publicações, alterações ou vigência. 
20
Unidade I
2 ANÁLISE FARMACOPEICA E ESPECIFICAÇÕES DA QUALIDADE
Os requisitos para quaisquer medicamentos, independentemente do tipo e do modo de produção, 
são segurança, eficácia e qualidade. Quando se trata de qualidade de medicamentos, sua avaliação 
deve ser objetiva, norteada por limites específicos e preestabelecidos pela autoridade sanitária do país, 
compreendidos em um compêndio oficial e em legislações sanitárias vigentes. 
Desse modo, os insumos farmacêuticos ativos (IFA), excipientes, materiais de embalagem, produtos 
intermediários, produtos a granel e produtos acabados devem ser categoricamente avaliados quanto a 
sua qualidade. Essa avaliação é realizada tendo como parâmetros as especificações, as quais determinarão 
se os insumos, materiais de embalagem, produtos intermediários, produtos a granel e produtos acabados 
estão aptos para o consumo. 
No caso dos insumos e materiais de embalagem, sua qualidade deve ser avaliada antes de serem 
empregados na produção de medicamentos, para garantir que estejam apropriados para a produção de 
medicamentos. Já para os produtos acabados, sua qualidade também deve ser analisada para verificar 
se são adequados para o uso da população e garantir que não haverá problemas aos pacientes devido 
a questões de qualidade.
Nota-se, então, que é de extrema importância estabelecer os requisitos que vão assegurar que os 
insumos farmacêuticos ativos, excipientes, materiais de embalagem, produtos intermediários, produtos 
a granel e produtos acabados são apropriados para uso, e isso deve ser feito de forma homogênea, sem 
gerar dúvidas ou ficar a critério das empresas fabricantes de medicamentos. Assim, as especificações 
devem ser definidas antes do emprego de insumos na produção de medicamentos e na comercialização 
dos produtos terminados. 
Além dos medicamentos, na área de atuação do profissional farmacêutico, a fabricação e o controle de 
qualidade de outros produtos que também podem apresentar riscos à saúde estão sujeitos à fiscalização 
da vigilância sanitária (em todas as suas esferas) e às normas sanitárias regulamentadas pela Anvisa. 
Esses produtos são os cosméticos, os correlatos e os alimentos (que também podem ser regulamentados 
pelo Ministério de Agricultura, Pecuária e Abastecimento). 
Na 6ª edição do volume 2 da Farmacopeia Brasileira são encontrados ensaios de avaliação da qualidade 
dos seguintes produtos correlatos: algodão purificado esterilizado, atadura de gaze, esparadrapo, fita 
adesiva, gaze petrolato, suturas cirúrgicas absorvíveis (categute), suturas cirúrgicas absorvíveis sintéticas, 
suturas cirúrgicas não absorvíveis sintéticas e tecido de gaze hidrófila purificada.
2.1 Especificações
As especificações podem ser definidas como documentos que apresentam as exigências quantitativas, 
qualitativas ou semiquantitativas, a depender do tipo de ensaio, descritas de forma clara e objetiva, e 
embasam a avaliação da qualidade de insumos e produtos. Elas devem ser autorizadas por profissional 
competente e capacitado para tanto e também devem ser datadas. 
21
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Quando as exigências são quantitativas, elas devem apresentar o valor ou faixa numérica (limite 
máximo e limite mínimo) aceitável, como peso, volume, tempo e percentual (%), juntamente com suas 
unidades, em geral no Sistema Internacional de Medidas (SI).
Por consequência, as especificações são estabelecidas pela autoridade sanitária nacional, ficando 
agrupadas em um compêndio oficial conhecido como Farmacopeia. No caso do Brasil, a autoridade 
sanitária é a Anvisa e o compêndio é denominado Farmacopeia Brasileira. O termo compêndio tem como 
definição livro normativo que contém a síntese de um assunto. Em outras palavras, pode-se descrever 
como um conjunto de normas e informações sobre uma determinada área do conhecimento. Assim, 
a Farmacopeia Brasileira é uma coletânea de ensaios, conhecimentos, informações e especificações 
sobre as análises de diversos tipos de insumos, materiais de embalagem e medicamentos. Esses últimos 
abrangem as diversas categorias, tais como medicamentos sintéticos, medicamentos fitoterápicos, 
medicamentos biológicos, radiofármacos, entre outros. As especificações encontradas na Farmacopeia 
Brasileira são chamadas de oficiais ou farmacopeicas. Nesse caso, as especificações estarão descritas em 
uma monografia farmacopeica. 
Quando as especificações necessárias não estão descritas em monografia da Farmacopeia Brasileira, 
a Anvisa, através da Resolução RDC n. 511, de 27 de maio de 2021, pode adotar uma monografia 
farmacopeica da última edição dos seguintes compêndios: Farmacopeia Alemã, Farmacopeia dos Estados 
Unidos, Farmacopeia Argentina, Farmacopeia Britânica, Farmacopeia Europeia, Farmacopeia Francesa, 
Farmacopeia Internacional (escrita pela OMS), Farmacopeia Japonesa, Farmacopeia dos Estados Unidos do 
México e Farmacopeia Portuguesa.
Entretanto, o próprio fabricante de medicamentos pode estabelecer especificações para os insumos 
que irá adquirir ou para os produtos terminados que fabrica. Essas especificações que não são encontradas 
na Farmacopeia Brasileira são denominadas não oficiais ou não farmacopeicas. Nesse caso, há justificativas. 
Uma das situações é o fabricante estabelecer parâmetros que acredita serem mais completos sobre 
determinados insumos ou produtos acabados, que irão proporcionar a aquisição de insumos específicos 
para o fabrico de dado produto. Desse modo, além de o produtor seguir as especificações farmacopeicas, 
há o acréscimo de informações específicas que nortearão a compra de insumos. Como exemplo, pode-se 
citar a aquisição de um insumo farmacêutico ativo que deve ter uma granulometria específica para a 
produção de comprimidos. Ou seja, durante o desenvolvimento do medicamento na forma de comprimidos, 
foi verificado que o IFA com determinada granulometria facilita o processo de compressão, e fora dessa 
especificação o produto sofre variações que podem impactar na qualidade. Logo, a empresa estabelece 
que o tal IFA deve ter uma dada granulometria, e sua aquisição fica condicionada a essa característica, 
apesar de ser um requisito imposto apenas pelo fabricante. Isso não desobriga o fabricante a realizar os 
demais ensaios para avaliar a qualidade do IFA, como identificação e teor, por exemplo, mas acrescenta 
um ensaio para abranger a situação particular do produto em questão. 
Portanto, as especificações são os limites aceitáveis para ensaios específicos que devem ser realizados 
pelo controle de qualidade do estabelecimento produtor de medicamentos e detentor do registro de tais 
produtos. A descrição desses ensaios, os reagentes necessários, o preparo das amostras, os equipamentos 
a serem utilizados e os parâmetros a serem seguidos (tempo, temperatura e velocidade de agitação, por 
22
Unidade I
exemplo) estão devidamente descritos na Farmacopeia Brasileira, juntamente com os limites aceitáveis. 
Caso seja uma especificação não farmacopeica, o fabricante também deve ter todosesses dados descritos. 
Assim, após a realização de determinado ensaio, o resultado obtido será comparado às especificações 
e, caso esteja diferente, o ensaio é declarado não conforme, isto é, o resultado não está de acordo 
com as especificações. Nesse caso, o objeto da análise (matéria-prima, produto acabado, material de 
embalagem ou produto intermediário) não é considerado apto e deve ser descartado. 
Na figura a seguir é ilustrado o fluxo de transformação de matéria-prima até chegar a medicamento.
Matérias-primas
Produto intermediário
Produto a granel
Produto acabado
Figura 2 – Fluxo de transformação de matéria-prima até chegar a medicamento
As especificações a serem seguidas pelos produtores de medicamentos, insumos farmacêuticos 
ativos, excipientes e materiais de embalagem constam na Farmacopeia Brasileira e nos protocolos que 
o próprio fabricante elabora. Também as especificações devem contemplar água, solvente e reagentes 
usados na produção de medicamentos, caso houver necessidade.
Quadro 3 – Relação das especificações farmacopeicas e não 
farmacopeicas e os tipos de ensaios
Especificações Ensaios Exemplos de ensaios
Especificações 
farmacopeicas
Especificações com 
limites quantitativos
Ensaios com limites 
quantitativos
Teor de ranitidina em 
comprimidos
Especificações com 
limites qualitativos
Ensaios com limites 
qualitativos Identificação de lactose
Especificações com 
limites semiquantitativos
Ensaios com limites 
semiquantitativos Ensaio limite para cloretos 
Não se aplica Ensaios informativos ou para caracterização
Viscosidade para xarope de 
iodeto de potássio
Especificações não 
farmacopeicas
Especificações com 
limites quantitativos
Ensaios com limites 
quantitativos
Granulometria de IFA para 
comprimidos
Especificações com 
limites qualitativos
Ensaios com limites 
qualitativos -
Especificações com 
limites semiquantitativos
Ensaios com limites 
semiquantitativos
Quantidade limite de 
substância residual (da rota 
sintética do IFA) 
Não se aplica Ensaios informativos ou para caracterização -
23
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Por fim, é válido ressaltar que alguns ensaios não apresentam resultados que devem ser 
comparados com as especificações farmacopeicas, o que acarretaria numa aprovação ou 
reprovação. De fato, esses ensaios também estão presentes na Farmacopeia Brasileira ou descritos 
em protocolos internos do fabricante e são realizados para verificar características próprias do 
produto ou matéria-prima, que podem indicar desvio de qualidade ou impactar na produção, no 
caso dos insumos. Esses ensaios são informativos e em geral caracterizam aquilo que está sob 
análise, permitindo um conhecimento das propriedades de um produto ou insumo. 
Por exemplo, o ensaio de viscosidade para produtos líquidos e semissólidos e insumos líquidos e 
semissólidos não possui limites aceitáveis descritos na Farmacopeia Brasileira. Todavia, esse ensaio 
se faz importante, pois pode auxiliar a caracterizar tanto um insumo, como glicerina, quanto um 
produto acabado, como um xarope medicamentoso. Caso a viscosidade que já é conhecida pelo 
fabricante de um xarope esteja distinta do esperado, isso pode ser um indicativo de que algo 
durante o processo produtivo pode ter ocorrido e influenciado a mudança da viscosidade. Esse 
fato deve ser investigado e deixar alertas os envolvidos com a produção e controle dos produtos. 
No quadro a seguir, estão alguns exemplos de ensaios informativos ou para caracterização. 
Quadro 4 – Ensaios informativos ou para caracterização, sem 
especificações delimitadas, empregados para caracterização do 
insumo, material de embalagem ou produto acabado
Determinação de ponto ou faixa de fusão 
Determinação de pH 
Caracterização sensorial 
Viscosidade 
Descrição de defeito de embalagem 
Ângulo de repouso
Granulometria de pós
Dureza 
2.1.1 Especificações para matérias-primas
As matérias-primas, que podem ser definidas como qualquer substância química empregada para 
produzir medicamentos (desconsiderando os materiais de embalagem), para circularem nas áreas produtiva 
devem estar devidamente aprovadas pelo controle de qualidade. 
De fato, as matérias-primas, ao serem recebidas, devem ter uma amostra retirada por representantes 
do controle de qualidade em ambiente apropriado e com qualidade de ar semelhante às áreas de 
produção. Essa amostra deve ser analisada e sua qualidade verificada, de acordo com as especificações 
farmacopeicas e não farmacopeicas. 
Durante esse momento, as matérias-primas ficam segregadas em local reservado a itens sob 
análise (chamado de quarentena) e recebem uma sinalização (na forma de etiquetas, nesse caso, na 
24
Unidade I
cor amarela) na qual é descrito que estão sofrendo avaliação. Logo, tais matérias-primas não 
podem ser empregadas para a produção de medicamentos. Após as análises físico-química, físicas 
e microbiológicas realizadas pelo controle de qualidade, as matérias-primas podem ser consideradas 
aptas ou não para a produção. Quando aptas, considera-se que foram aprovadas, ou seja, estão de 
acordo com as especificações. Quando inaptas, julga-se que foram reprovadas, isto é, não estão 
conforme as especificações. 
A partir desse ponto, as matérias-primas aprovadas recebem uma identificação descrita como 
aprovadas (na forma de etiqueta de cor verde) e são encaminhadas para o almoxarifado, onde serão 
armazenadas no local apropriado. Porém, as matérias-primas reprovadas não podem ser empregadas na 
produção de medicamentos; elas são identificadas como reprovadas (com etiqueta na cor vermelha) e 
voltam à área de quarentena, onde ficam até serem devidamente descartadas, conforme as normas de 
gerenciamento de registro. 
Na figura a seguir é ilustrado o fluxo de entrada de matérias-primas quando são recebidas pelo 
produtor de medicamentos.
Recebimento de 
matérias-primas
Amostragem de 
matérias-primas
Matérias-primas 
em quarentena
Reprovação das 
matérias-primas
Matérias-primas reprovadas 
em quarentena
Matérias-primas aprovadas 
no almoxarifado
Análise de matérias-primas 
pelo controle de qualidade
Aprovação das 
matérias-primas
Figura 3 – Fluxo de entrada de matérias-primas em empresa produtora de medicamentos
Segundo as boas prática de fabricação de medicamentos, nas especificações de matérias-primas 
devem constar: um detalhamento da matéria-prima em questão, contendo nome, código interno, 
referência farmacopeica à monografia (se houver), fornecedor (que passou pelo processo de qualificação) 
e orientações para amostragem; requisitos quantitativos, qualitativos ou semiquantitativos (o que 
for aplicável em cada situação); condições de armazenamento e precauções para armazenamento 
(se houver); e tempo máximo para a matéria-prima ficar armazenada antes de uma reanálise.
2.1.2 Especificações para materiais de embalagem
Os materiais de embalagem podem ser descritos como um meio de assegurar aos medicamentos 
proteção, identificação, informação, armazenamento e administração. O objetivo da embalagem é 
fornecer o acondicionamento do produto farmacêutico e manter a integridade das suas características 
originais durante seu prazo de validade.
As embalagens podem ser classificadas em dois tipos: primárias e secundárias. As primárias são os 
dispositivos que entram em contato íntimo com o medicamento (como frascos de vidro ou plástico e 
tampas). Já as secundárias asseguram proteção física adicional ao medicamento e encontram-se em 
contato com as embalagens primárias (por exemplo, caixas).
25
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Os materiais de embalagem do tipo primário não devem interagir com os medicamentos neles 
acondicionados, especialmente o teor, pois haveria uma alteração das propriedades da preparação 
farmacêutica, comprometendo sua qualidade. Por essa razão, a avaliação da qualidade dos materiais de 
embalagem e sua conformidade quanto as suas especificações são de extrema importância. 
Os materiais deembalagem primários e secundários devem apresentar informações essenciais a 
respeito do medicamento, tais como o nome do produto, a denominação comum brasileira (DCB), a dose 
de cada fármaco por unidade farmacêutica, a via de administração, a quantidade de peso total líquido 
(ou volume ou unidades farmacêuticas), a forma farmacêutica, nome e endereço do fabricante, restrição 
por faixa etária, cadastro nacional de pessoa jurídica (CNPJ), nome do responsável técnico e registro 
junto ao Conselho Regional de Farmácia (CRF) do estado. 
Dessa maneira, as especificações para materiais de embalagem devem ser escritas de acordo com o 
tipo de medicamento, sua composição química e a forma de administração. Também é necessário que 
os materiais sejam atóxicos e permaneçam íntegros mesmo em contato com o produto durante o prazo 
de validade. Nas especificações devem conter: descrição detalhada do material de embalagem, com 
nome, código interno, referência farmacopeica à monografia (caso haja) e fornecedor (devidamente 
qualificado); arte dos materiais impressos; instruções para amostragem; quesitos quantitativos, 
qualitativos ou semiquantitativos (o que for considerado, a depender da avaliação); condições de 
armazenamento e precauções para armazenamento (caso haja). 
2.1.3 Especificações para produtos intermediários e produtos a granel 
Vamos relembrar as definições de produtos intermediários e produtos a granel, apresentadas 
anteriormente:
• produtos intermediários são aqueles que são em parte processados, porém necessitam passar 
por mais etapas, para posteriormente se tornarem produtos a granel (exemplo: comprimidos que 
passarão pela etapa de revestimento);
• produtos a granel são aqueles que já sofreram todas as etapas do processo de fabricação, faltando 
apenas a etapa de acondicionamento em embalagem primária.
As especificações para esses dois tipos de produtos devem contemplar as fases críticas de processos 
de produção de medicamentos ou ainda se tais produtos foram adquiridos ou serão despachados. 
2.1.4 Especificações para produtos acabados
Produtos acabados são aqueles que sofreram todas as etapas do processo fabril, inclusive o 
acondicionamento em embalagem primária. Além disso, são produtos produzidos em concordância com 
todas as normas de BPF e qualidade, culminando em conformidade com as especificações. Para garantir 
que esses produtos sejam comercializados e distribuídos após a fabricação, os ensaios de controle de 
qualidade devem ser realizados e seus resultados comparados às especificações.
26
Unidade I
Nesse momento, após os produtos acabados serem fabricados, eles são segregados em área distinta 
dos demais produtos acabados, em quarentena, e recebem sinalização de que estão sob análise. 
Representantes do controle de qualidade devem realizar a amostragem, ou seja, retirar uma quantidade 
de produto acabado que seja representativa do lote e que ainda permita reanálises no futuro, se 
necessário. Enquanto as análises são realizadas, esses medicamentos não podem ser disponibilizados 
para distribuição. 
Nos laboratórios de controle de qualidade, esses medicamentos são avaliados de acordo com 
as especificações; havendo conformidade, são considerados aprovados, isto é, estão liberados 
para comercialização e distribuição. Caso os resultados das análises não estejam de acordo com as 
especificações, tais produtos não podem ser comercializados e são declarados reprovados. A partir daí, 
os produtos podem ser destruídos, descartados (segundo as diretrizes de gerenciamento de resíduos) ou 
reprocessados (considerada uma situação excepcional).
As especificações dos produtos acabados, então, compreendem: nome do produto; fórmula; descrição 
da forma farmacêutica; instruções de amostragem e análises; detalhamento da embalagem; requisitos 
qualitativos, quantitativos, semiquantitativos e limites de aceitação; condições de armazenamento e 
prazo de validade.
No quadro a seguir estão descritas as especificações do aciclovir comprimidos, produto acabado, de 
administração por via oral, origem sintética, liberação imediata e forma farmacêutica sólida.
Quadro 5 – Exemplo de especificações de produto 
acabado sólido, de administração por via oral: aciclovir 
comprimidos de liberação imediata
Teste Especificação
Doseamento 95% a 105% da quantidade declarada no rótulo
Ensaio de dissolução Liberação de não menos que 80% da quantidade declarada no rótulo
Peso médio ± 5% de limite de variação do peso do comprimido
Desintegração Não mais que 30 min
Friabilidade Perda de massa igual ou inferior a 1,5% do peso do comprimido
Dureza Ensaio informativo
Contagem total permitida de bactérias 
aeróbias (UFC/g)* 10
3
Contagem total permitida de fungos (UFC/g)* 102
Pesquisa de patógenos Ausência de Escherichia coli em 1 g
* Unidade formadora de colônia por grama.
Fonte: Anvisa (2019a).
27
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
2.2 Padrões de referência e substâncias químicas de referência
Para a realização dos ensaios de controle de qualidade e a confrontação dos resultados obtidos 
com as especificações, é necessário avaliar se os ensaios que serão empregados reproduzem resultados 
compatíveis com as substâncias que serão analisadas. Para tanto, é fundamental o uso de padrões 
de referência.
Desse modo, entendem-se como padrões de referência as substâncias com alto teor de pureza 
que são empregadas para verificação da qualidade de insumos farmacêuticos ativos, excipientes e 
medicamentos que garantem que os métodos analíticos empregados para tal possuam a capacidade de 
detectar a presença e/ou a quantidade de certas substâncias. 
Os padrões de referência são fornecidos por comitês especializados e associados a farmacopeias, 
sendo chamados de padrões farmacopeicos. Assim, o padrão de referência associado à Farmacopeia 
dos Estados Unidos (farmacopeia americana) é denominado padrão farmacopeico USP (United States 
Pharmacopeia), e assim por diante com os demais padrões. 
No Brasil, o padrão referente à Farmacopeia Brasileira é chamado de substância química de referência 
(SQR). Sua pureza e distribuição são de responsabilidade do Instituto Nacional de Controle de Qualidade 
em Saúde (INCQS), pertencente à Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz). 
Além do mais, os padrões farmacopeicos (chamados de oficiais) possuem alto valor comparados 
às matérias-primas e são empregados para padronizar os insumos como padrões que são usados 
rotineiramente nos ensaios de controle de qualidade. Logo, os padrões farmacopeicos ou oficiais são 
denominados padrões primários. 
Já os padrões que são matérias-primas padronizadas a partir do padrão farmacopeico são conhecidos 
como padrões secundários ou padrões de trabalho. Então, sofrem análises comparativas com os padrões 
de referência (ou primários). As análises são rigorosas, mediante ensaios padronizados (farmacopeicos 
ou não) realizados em dias distintos por analistas também distintos, e os resultados das análises 
são submetidos à avaliação estatística. O ideal é que a matéria-prima que será usada como padrão 
secundário apresente o mais alto grau de pureza e uniformidade e, obviamente, tenha sido aprovada 
pelo controle de qualidade.
Outro ponto importante é que o uso do padrão farmacopeico deve estar em concordância com a 
metodologia empregada. Em outras palavras, isso significa que, se o método é da Farmacopeia Brasileira, 
o padrão usado deve ser a SQR, e assim por diante.
Por fim, os rótulos dos padrões de referência e documentos (certificados de análise) que os 
acompanham devem indicar a pureza, a quantidade, a data de fabricação e a data de validade, e as 
condições de armazenamento antes e após a abertura do lacre. 
Na tabela a seguir são encontrados alguns exemplos de padrões farmacopeicos do IFA cefadroxil.
28
Unidade I
Tabela 1 – Valores de padrões farmacopeicos do cefadroxil de 
diferentes farmacopeias (britânica, europeia e brasileira)
Cefadroxil Valor (R$)* Quantidade de padrão farmacopeico no frascoPadrão farmacopeico BP** 1.386,00 100 mg
Padrão farmacopeico EP*** 892,00 150 mg
SQR (FB) 398,00 400 mg
* Cotação realizada em 18 de setembro de 2021.
** Padrão da Farmacopeia Europeia. 
*** Padrão da Farmacopeia Britânica.
2.3 Monografias 
As especificações dos ensaios que irão verificar a qualidade de insumos, produtos intermediários, 
produtos a granel, material de embalagem e produtos acabados estão descritas na Farmacopeia Brasileira. 
Contudo, a depender do ensaio, podem estar na parte de ensaios gerais (descritos no volume I) ou na 
parte de insumos (descritos no volume II).
Essa segunda parte é organizada de acordo com os insumos e produtos acabados, por ordem 
alfabética, agrupados na forma de monografias. Portanto, as monografias são descrições detalhadas 
que caracterizam os componentes aos quais se referem, com detalhamento de métodos de análises, 
bem como os parâmetros a serem empregados (temperatura e velocidade, por exemplo), equipamentos 
e suas especificações. 
Há monografias para insumos farmacêuticos ativos, excipientes e produtos acabados. Nelas, as 
informações encontradas dependem do tipo de objeto das análises de controle de qualidade.
Para insumos farmacêuticos ativos e excipientes, as informações compreendem:
• nome;
• DCB;
• fórmula estrutural;
• nome químico (segundo a International Union of Pure Applied Chemistry – Iupac);
• especificações;
• descrição das características químicas;
• solubilidade;
• propriedades físicas e físico-químicas;
29
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
• ensaios de identificação;
• ensaios de pureza;
• ensaios microbiológicos;
• ensaios biológicos (quando aplicáveis);
• ensaios específicos;
• ensaios de doseamento;
• materiais de embalagem;
• descrição de armazenamento;
• rotulagem (quando aplicável). 
Para medicamentos, as informações compreendem:
• nome do produto, com o nome do IFA e a forma farmacêutica;
• DCB;
• fórmula estrutural;
• ensaios de doseamento;
• ensaios de identificação;
• testes físicos;
• especificações;
• ensaios microbiológicos;
• ensaios biológicos (quando aplicáveis);
• ensaios específicos;
• materiais de embalagem;
• descrição de armazenamento;
• rotulagem (quando aplicável). 
30
Unidade I
O fabricante também pode elaborar monografia para determinado produto ou insumo. Isso 
geralmente acontece em casos nos quais o produto ou os insumos ainda não estão na Farmacopeia 
Brasileira ou outros compêndios oficiais permitidos, ou seja, normalmente ocorre para medicamentos 
inovadores, cujos fármacos são inéditos. 
No entanto, alguns ensaios farmacopeicos são incorporados em tais documentos, como os ensaios 
físicos que são feitos em comprimidos e cápsulas (desintegração, friabilidade, peso médio). 
É comum, posteriormente, as farmacopeias adicionarem novas monografias e ensaios a cada nova 
edição, buscando sua constante atualização com novos produtos, tecnologias e métodos.
A Farmacopeia Brasileira encontra-se na sua 6ª edição, que data de 2019. Outras farmacopeias, como 
a Farmacopeia dos Estados Unidos, são publicadas anualmente, em contínua pesquisa e conformidade 
com as inovações na área farmacêutica. 
No quadro a seguir, são destacadas algumas farmacopeias, a edição em que cada uma se encontra 
e o ano da última edição.
Quadro 6 – Farmacopeias, edições e ano da última edição
Farmacopeia Edição Ano
Farmacopeia Brasileira 6ª edição 2019
Farmacopeia dos Estados Unidos 44ª edição 2021
Farmacopeia Argentina 7ª edição 2002
Farmacopeia Europeia 10ª edição 2022
Farmacopeia Japonesa 18ª edição 2016
Farmacopeia Britânica – 2022
Farmacopeia dos Estados Unidos do México 12ª edição 2020
Farmacopeia Internacional 10ª edição 2020
* Informações consultadas em 18 e 19 de setembro de 2021.
2.4 Validação de método analítico 
Em algumas situações, o fabricante não usa o método analítico descrito na Farmacopeia Brasileira ou 
em outra farmacopeia permitida pela Anvisa. O produtor prefere ou é obrigado a desenvolver um método 
analítico particular para avaliar determinada especificação de um insumo, material de embalagem ou 
produto acabado. Isso é permitido pela agência reguladora através da Resolução RDC n. 166, de 24 de 
julho de 2017, que dispõe sobre a validação de métodos analíticos.
Portanto, a norma supracitada deve ser seguida e parâmetros devem ser testados para garantir 
confiança no método e, consequentemente, nos resultados obtidos a partir dele. Contudo, isso não 
interfere na especificação, que deve ser seguida. Tomando como exemplo o medicamento aciclovir 
comprimidos, na monografia farmacopeica está descrito que a avaliação de doseamento do fármaco 
31
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
no produto tem como especificação uma faixa de 95% a 105% da quantidade declarada no rótulo. 
O método analítico preconizado pela Farmacopeia Brasileira (2019) é por espectrofotometria de absorção 
no ultravioleta para o teste de doseamento. A empresa fabricante pode optar por desenvolver e validar 
um método por cromatografia líquida de alta eficiência com absorção no ultravioleta. Isso significa 
que o método é diferente do farmacopeico, porém a especificação ainda é a mesma preconizada 
pela farmacopeia. 
3 AMOSTRAGEM
Atualmente, no contexto das BPF, a avaliação da qualidade de um produto farmacêutico é iniciada 
no recebimento das matérias-primas e materiais de embalagem, sendo realizada em diversos momentos 
ao longo da cadeia produtiva. Um produto só será liberado para distribuição e comercialização se todos 
os atributos críticos da qualidade forem satisfatórios, ou seja, se estiverem em conformidade com 
as respectivas especificações, lembrando que especificações da qualidade representam os limites de 
aceitação e são empregadas em todos os tipos de materiais, devendo ser claramente estabelecidas e 
de fácil entendimento.
Para o monitoramento da qualidade, uma certa quantidade de amostras deve ser retirada de cada 
etapa do processo, de modo que se possa ter uma representação fiel das características do lote como um 
todo. Ao receber uma barrica de um IFA, por exemplo, os resultados obtidos com as amostras que foram 
retiradas e analisadas devem ser os mesmos para qualquer porção dessa matéria-prima. 
 Lembrete
Especificações da qualidade representam os limites de aceitação e 
são empregadas em todos os tipos de materiais, devendo ser claramente 
estabelecidas e de fácil entendimento.
Tomando outro exemplo, como no caso de comprimidos, a condição ideal seria o monitoramento de 
todas as unidades, entretanto, durante a avaliação da qualidade, uma série de análises são realizadas, e 
algumas delas acabam por destruir a amostra, inviabilizando essa possibilidade. Por outro lado, mesmo 
para ensaios que não destruam a amostra, em caso de um lote muito grande, a análise de todas as 
unidades acarretaria um tempo demasiado na sua liberação (KOU et al., 2010).
Dessa forma, é possível perceber que o conceito de amostragem é fundamental em uma escala 
industrial. Esse é um procedimento que foi inicialmente adotado durante a Segunda Guerra Mundial, 
no fornecimento de armas para o exército americano, sendo logo depois introduzido em diversas áreas, 
especialmente na indústria farmacêutica (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015).
A amostragem é aplicável nas diferentes fases do controle de qualidade: antes, com a análise das 
matérias-primas e materiais de embalagem; durante, com a execução do controle em processo; e 
após, com a avaliação do produto acabado. Para a sua execução, os analistas do controle de qualidade 
devem ser treinados para a realização desse procedimento, que deve seguir um determinado plano de 
32
Unidade I
amostragem, conforme o tipo de produto e a etapa do processo. Além disso, todo o procedimento deve 
ser registrado para permitir a rastreabilidade das informações.
No caso de matérias-primas, deve haver um espaço destinado à realização dessa amostragem, além 
de paramentação e acessórios adequados para a coleta das amostras(GIL; BARBOSA, 2010a; BRASIL, 
2019b). No caso de materiais que sejam submetidos à análise microbiológica, esse procedimento deve 
ser realizado em um espaço dotado de um fluxo laminar, utilizando materiais e recipientes esterilizados.
Os procedimentos utilizados em qualquer etapa da amostragem devem estar escritos e padronizados, 
para evitar qualquer contaminação do material ou comprometimento da sua qualidade (BRASIL, 2019b).
 Saiba mais
Para saber mais sobre as recomendações da Anvisa sobre a amostragem 
no contexto das boas práticas de fabricação, acesse: 
BRASIL. RDC n. 301, de 21 de agosto de 2019. Brasília: Anvisa, 2019o. 
Disponível em: https://bit.ly/3D0LH6q. Acesso em: 22 mar. 2022.
Para se ter uma ideia da importância da amostragem em um produto farmacêutico, na figura a 
seguir é ilustrada uma análise de risco para a fabricação de um produto na forma de comprimidos. 
Nesse tipo de ferramenta são identificados todos os fatores críticos do processo que podem impactar 
na qualidade do produto. Assim, na parte relacionada à análise, a amostragem entra como uma das 
variáveis que devem ser consideradas. 
Operador
Treinamento
Comprimido
Polimorfismo
Tamanho de 
partícula
Limpeza
Umidade
Área 
produtiva
Secagem
Pressão
Velocidade
Alimentação
Granulação
Compressão
Análise
Temperatura
Matérias-primas
Método
Velocidade 
de mistura
Tempo
Fluxo de ar Amostragem
Água
Figura 4 – Diagrama de Ishikawa da análise de risco de um produto na forma de comprimidos
Adaptada de: ICH (2009, p. 19).
33
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
A etapa de análise é aquela que avalia se o produto cumpre com os critérios de qualidade previamente 
estabelecidos. Já o erro total do resultado analítico, como apresentado na equação a seguir, é a somatória 
das variâncias da amostragem, do preparo da amostra e da própria análise (KOU et al., 2010):
σ σ σ σ2 2 2 2= + +amostragem preparo da amostra análise
 Observação
A variância é uma medida estatística de dispersão que está relacionada 
com os desvios das observações em relação ao valor médio, servindo como 
uma indicação da qualidade do resultado analítico.
3.1 Tipos de amostragem
São considerados dois tipos de amostragem: a primária (amostragem de campo), que se refere à 
coleta de certa quantidade de amostras diretamente da embalagem original, como no caso de uma 
matéria-prima ou de determinada etapa do processo; e a secundária (amostra de laboratório), que 
é a amostragem do material que foi entregue ao laboratório de controle de qualidade para análise 
(KOU et al., 2010). 
Na figura a seguir são apresentados os dois tipos de amostragem.
Amostragem primária
Produção Análise (laboratório)
Amostragem secundária
Início
Meio
Final
Figura 5 – Tipos de amostragem: fases do processo de compressão (amostragem primária) 
e amostras utilizadas na análise de laboratório (amostragem secundária)
A amostragem secundária está relacionada com a quantidade recomendada nas farmacopeias para 
a execução de uma determinada análise. Assim, a quantidade de amostras analisadas é uma parte 
do material coletado na amostragem primária, cujo número de coletas foi estabelecido no plano de 
amostragem do produto.
Na tabela a seguir, são apresentadas as quantidades requeridas para a realização de alguns ensaios 
farmacopeicos para a forma de comprimidos.
34
Unidade I
Tabela 2 – Quantidade de comprimidos necessária 
para a realização de alguns testes físico-químicos 
Teste Número de unidades requeridas
Peso médio 20
Desintegração 6
Friabilidade 20
Teor 20
Dureza 10
Uniformidade de doses unitárias 30
Dissolução 6
Fonte: Anvisa (2019a).
3.2 Plano de amostragem
A quantidade de amostras a serem retiradas e o modo como essa coleta deve ser realizada devem estar 
estabelecidos no plano de amostragem. A elaboração desse plano deve contemplar o tamanho do lote 
e a complexidade do material, assim como o conjunto de testes que precisam ser realizados, considerando 
a necessidade de repetição (GIL; BARBOSA, 2010a). Entre os critérios farmacopeicos de amostragem, 
estão algumas fórmulas estatísticas, como ilustrado nas equações a seguir, que são recomendadas para 
a análise de matérias-primas (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015). Dependendo do material, o ideal é que 
todas as barricas de um lote recebido sejam amostradas, entretanto, nem sempre é possível, sendo então 
aplicadas as referidas fórmulas:
n N=
ou
n N= + 1 
Onde:
n = quantidade de amostras;
N = tamanho da população.
Tabelas de amostragem também estão disponibilizadas em farmacopeias, como no caso da Farmacopeia 
Brasileira (2019), que apresenta uma tabela para a realização de teste de esterilidade, na qual se faz a 
indicação do número mínimo de amostras em função do tipo de produto e tamanho de lote produzido.
Além disso, planos de amostragem baseados no padrão americano Military Standard (MIL-STD) são 
disponibilizados pela Associação Brasileira de Normas Técnicas, através do documento NBR 5426, que 
traz os planos de amostragem e procedimentos na inspeção por atributos. 
35
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Um bom plano de amostragem deve ser delineado de modo que se aprove uma alta quantidade de 
lotes bons e sejam reprovados aqueles com qualidade inaceitável. Dessa forma, inicialmente devem ser 
definidos os valores de nível de qualidade aceitável (NQA), o nível de qualidade inaceitável e os riscos 
α e β (o primeiro refere-se à probabilidade da rejeição de um lote bom e o segundo, à probabilidade de 
liberação de um lote ruim).
As figuras a seguir trazem duas tabelas presentes na NBR 5426. Para exemplificar como pode ser 
obtido o tamanho da amostra, vamos considerar um lote que produza 1.000 comprimidos, adotando o 
nível geral de inspeção II. Em geral, o nível de inspeção e o NQA são determinados pelo fabricante em 
função do tipo de produto e de seus atributos de qualidade.
Ao olhar a tabela da figura a seguir, verificamos que a letra J é a indicada para essa situação, e essa 
informação será utilizada na tabela seguinte.
Tamanho do lote
Níveis especiais de inspeção Níveis gerais de inspeção
S1 S2 S3 S4 I II III
2 - 8
9 - 15
16 - 25
26 - 50
51 - 90
91 - 150
151 - 280
281 - 500
501 - 1.200
1.201 - 3.200
3.201 - 10.000
10.001 - 35.000
35.001 - 150.000
150.001 - 500.000
A
A
A
A
B
B
B
B
C
C
C
C
D
D
A
A
A
B
B
B
C
C
C
D
D
D
E
E
A
A
B
B
C
C
D
D
E
E
F
F
G
G
A
A
B
C
C
D
E
E
F
G
G
H
J
J
A
A
B
C
C
D
E
F
G
H
J
K
L
M
A
B
C
D
E
F
G
H
J
K
L
M
N
P
B
C
D
E
F
G
H
J
K
L
M
N
P
Q
Acima de 500.001 D E H K N Q R
Figura 6 – Tabela de codificação de amostragem 
Adaptada de: ABNT (1985, p. 7).
Vamos considerar que o atributo avaliado seja o teor de ativo nos comprimidos. Nesse caso, a 
variável é bastante crítica, então o NQA adotado deve ser baixo. Dessa forma, ao utilizar um NQA de 
0,15, o número de amostras deve ser de 80 unidades (veja a figura a seguir). Ao avaliar os valores de Ac 
(número de falhas que permite a aceitação do lote) e Re (número de falhas que implica a rejeição 
do lote), verifica-se que não se admite nenhum resultado fora da especificação, uma vez que o número de 
falhas permitido para aceitação é 0 e o número de falhas que indicam a rejeição do lote é 1 (veja a 
figura a seguir).
36
Unidade I
Código de amostras
Tamanho da amostra
N
QA
0,
01
0
0,
01
5
0,
02
5
0,
04
0
0,
06
5
0,
10
0,
15
0,
25
0,
40
0,
65
1,
0
1,
5
2,
5
4,
0
6,
5
10
15
25
40
65
10
0
15
0
25
0
40
0
65
0
10
00
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
Ac
 R
e
A B C
2 3 5
0 
 1
0 
 1
0 
 1
0 
 1
0 
 1
0 
 1
0 
 1
0 
 1
0 
 1
0 
 1
0 
 1
1 
 2
1 
 2
2 
 3
1 
 2
3 
 4
5 
 6
2 
 3
3 
 4
5 
 6
34
5 
 6
7 
 8
5 
 6
7 
 8
10
 1
1
7 
 8
10
 1
1
14
 1
5
10
 1
1
14
 1
5
21
 2
2
14
 1
5
21
 2
2
30
 3
1
21
 2
2
30
 3
1
44
 4
5
30
 3
1
44
 4
5
D E F
8 13 20
0 
 1
1 
 2
1 
 2
2 
 3
1 
 2
3 
 4
5 
 6
2 
 3
3 
 4
5 
 6
3 
 4
5 
 6
7 
 8
5 
 6
7 
 8
10
 1
1
7 
 8
10
 1
1
14
 1
5
10
 1
1
14
 1
5
21
 2
2
14
 1
5
21
 2
2
21
 2
2
30
 3
1
30
 3
1
44
 4
5
44
 4
5
G H J
32 50 80
0 
 1
1 
 2
1 
 2
2 
 3
1 
 2
3 
 4
5 
 6
2 
 3
3 
 4
5 
 6
3 
 4
5 
 6
7 
 8
5 
 6
7 
 8
10
 1
1
7 
 8
10
 1
1
14
 1
5
10
 1
1
14
 1
5
21
 2
2
14
 1
5
21
 2
2
21
 2
2
K L M
12
3
20
0
31
5
0 
 1
1 
 2
1 
 2
2 
 3
1 
 2
3 
 4
5 
 6
2 
 3
3 
 4
5 
 6
3 
 4
5 
 6
7 
 8
5 
 6
7 
 8
10
 1
1
7 
 8
10
 1
1
14
 1
5
10
 1
1
14
 1
5
21
 2
2
14
 1
5
21
 2
2
21
 2
2
N P Q
50
0
80
0
1.
25
0
0 
 1
1 
 2
1 
 2
2 
 3
1 
 2
3 
 4
5 
 6
2 
 3
3 
 4
5 
 6
3 
 4
5 
 6
7 
 8
5 
 6
7 
 8
10
 1
1
7 
 8
10
 1
1
14
 1
5
10
 1
1
14
 1
5
21
 2
2
14
 1
5
21
 2
2
21
 2
2
R
2.
00
0
1 
 2
2 
 3
3 
 4
5 
 6
7 
 8
10
 1
1
14
 1
5
21
 2
2
 U
sa
r o
 p
rim
ei
ro
 p
la
no
 a
ba
ix
o 
da
 se
ta
. S
e 
a 
no
va
 a
m
os
tr
ag
em
 re
qu
er
id
a 
fo
r i
gu
al
 o
u 
m
ai
or
 d
o 
qu
e 
o 
nú
m
er
o 
de
 p
eç
as
 c
on
st
itu
in
te
s d
o 
lo
te
, i
ns
pe
ci
on
ar
 1
00
%
.
 U
sa
r o
 p
rim
ei
ro
 p
la
no
 a
ci
m
a 
da
 se
ta
.
Ac
 -
 N
úm
er
o 
de
 p
eç
as
 d
ef
ei
tu
os
as
 (o
u 
fa
lh
as
) q
ue
 a
in
da
 p
er
m
ite
 a
ce
ita
r o
 lo
te
.
Re
 -
 N
úm
er
o 
de
 p
eç
as
 d
ef
ei
tu
os
as
 (o
u 
fa
lh
as
) q
ue
 im
pl
ic
a 
a 
re
je
iç
ão
 d
o 
lo
te
.
Fi
gu
ra
 7
 –
 P
la
no
 d
e 
am
os
tr
ag
em
 si
m
pl
es
 
Ad
ap
ta
da
 d
e:
 A
BN
T 
(1
98
5,
 p
. 8
).
37
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Estabelecido o número de amostras, o próximo passo é determinar a maneira como a amostragem 
deve ser executada e onde elas ficarão armazenadas até a realização das análises.
 Observação
Embora a amostragem para a representação do lote e aprovação seja 
efetuada com o produto terminado, durante a fabricação também são 
realizadas amostragens para o controle das etapas críticas do processo.
3.3 Técnicas de amostragem
Como já comentado anteriormente, a coleta de amostras ocorre em várias fases da produção. 
Ao final do processo, os produtos já estão embalados e as amostras são separadas conforme a indicação 
do plano de amostragem. Por outro lado, quando o objeto a ser amostrado é a matéria-prima que 
está dentro da barrica ou uma solução dentro de um tanque, deve-se ter ferramentas adequadas para 
a retirada das amostras. No caso de matérias-primas, é indicado que se faça a limpeza externa da 
embalagem, de modo a evitar a contaminação do material.
Na figura a seguir são apresentados exemplos de pás que são utilizadas na amostragem de pós, 
geralmente constituídas de aço inoxidável ou polipropileno.
Figura 8 – Exemplos de pás utilizadas na coleta de amostras 
sólidas e armazenamento em sacos e frascos 
Adaptada de: Raval et al. (2018, p. 309).
Uma observação importante é que muitas vezes faz-se necessária a coleta em diferentes locais do 
recipiente da matéria-prima. O mesmo conceito é adotado para a amostragem em um misturador durante 
uma etapa de validação do processo de mistura, por exemplo. Para facilitar esse tipo de amostragem 
são utilizados acessórios especiais, como os coletores apresentados na figura a seguir, o primeiro com 
apenas um ponto de amostragem (a) e o segundo com múltiplos pontos (b). Além deles, uma série de 
modelos estão disponíveis comercialmente.
38
Unidade I
A) B)
Figura 9 – Amostradores para pós: A) coletor de amostragem única; 
B) coletor de amostragem por câmaras/múltipla 
Adaptada de: Raval et al. (2018, p. 310).
Para a amostragem de materiais líquidos e semissólidos (veja a figura a seguir) ou para a coleta de 
produtos dentro de tanques são utilizados amostradores do tipo copo (a), coletor com peso (b) ou tubo 
de imersão (c). Os dois últimos são utilizados para coleta em locais mais profundos do recipiente.
Recipiente para coleta
Suporte do coletor
PesoA) B) C)
Figura 10 – Amostradores para líquidos: A) copo; B) coletor com peso; C) tubo de imersão
Adaptada de: Raval et al. (2018, p. 314).
3.4 Preparo de amostras
A qualidade de um medicamento não está atrelada somente ao processo de fabricação, mas também 
à adequada caracterização desse produto. Logo após a amostragem, a primeira etapa da fase analítica 
se dá com o preparo das amostras, de modo que se possa adequar o material para a aplicação de uma 
determinada técnica.
39
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Uma vez estabelecido o preparo da amostra, ele deve ser descrito de maneira detalhada na 
metodologia e avaliado na validação do método analítico. Para se ter ideia da sua importância, alguns 
dados observados indicam que cerca de 1/3 das falhas analíticas estão associadas ao preparo da amostra 
(NICKERSON, 2010).
O maior desafio no preparo das amostras é quando se trata da análise das formas farmacêuticas, 
havendo a necessidade de extração do ativo (analito) dos demais componentes da formulação, de modo 
a eliminar possíveis interferentes na sua determinação. 
Para que a análise seja adequada, algumas questões devem ser levadas em consideração (NICKERSON, 
2010; ORLANDO; GIL, 2010). Deve-se:
• avaliar a recuperação do analito da matriz, sem degradação;
• utilizar uma concentração dentro da faixa de leitura do instrumento de medida;
• se necessário, proceder com a derivatização da amostra, para que o analito possa ser detectado;
• garantir que a amostra seja compatível com o método de análise;
• utilizar condições razoáveis para o preparo da amostra, como tipo de solvente, volume gasto e 
tempo necessário para a extração. 
Na figura a seguir são esquematizadas de uma maneira bem simples as etapas que podem ser 
necessárias para o preparo de uma amostra em função da forma farmacêutica. De um modo geral, o que 
se pretende é a solubilização do fármaco e a eliminação de partículas insolúveis, de modo que se tenha 
uma solução sem interferentes. Eventualmente, além dessas etapas pode ser necessária a derivatização da 
amostra ou a extração do fármaco para outro solvente que seja mais compatível com o sistema analítico.
A) Fármaco em solução Solução pronta para análise
Diluição
Eliminação de partículas
B) Fármaco 
em solução
Pó ou suspensão
Solubilização do fármaco
C) Fármaco 
em solução Solução pronta para análise
Solução pronta para análise
Solubilização do fármacoDispersão
Forma sólida 
ou semissólida
Grânulos ou 
partículas do 
fármaco e 
excipientes
Eliminação de partículas
Eliminação de partículas
Figura 11 – Etapas envolvidas no preparo de amostras derivadas de formas farmacêuticas: 
A) soluções; B) pós ou suspensões; C) sólidos e semissólidos 
Adaptada de: Nickerson (2010, p. 5).
40
Unidade I
Para facilitar o entendimento sobre a derivatização, tomamos como exemplo a quantificação 
de taninos. Além de métodos cromatográficos, também pode ser empregada a espectrofotometria; 
entretanto, para que haja sinal do analito, deve-se fazer um tratamento prévio da amostra antes da 
leitura. Uma das maneiras é utilizando o reagente de Folin-Ciocalteu, que em meio básico reage com 
os polifenóis formando um complexo azul que pode ser quantificado na região do visível (VERZA 
et al., 2007).
Entre as técnicas mais empregadas no preparo de amostras estão a extração líquido-líquido e a 
extração em fase sólida. A primeira refere-se à utilização de um solvente pelo qual o fármaco tenha 
bastante afinidade, mas que seja imiscível com a base da formulação (matriz). Para a seleção do solvente 
mais adequado, deve-se ter pleno conhecimento dos fatores relacionados coma solubilização do 
fármaco, como o coeficiente de partição entre o solvente e a matriz, a influência de pH e a força iônica 
do meio extrativo. 
Em alguns casos, a solubilização pode ser facilitada com a trituração do pó, uso de agitadores ou 
ultrassom. O tempo para que ocorra a solubilização deve ser avaliado, de modo que se possa extrair o 
máximo possível do analito.
A extração em fase sólida (SPE) é uma técnica que utiliza os adsorventes comumente empregados 
na cromatografia líquida, sendo aplicável em casos nos quais a matriz em que o fármaco está 
veiculado é bastante complexa. Esses adsorventes são comercializados na forma de cartucho ou 
disco (veja a figura a seguir) e funcionam como fase normal, reversa ou troca-iônica (conforme o 
quadro visto na sequência).
Sorvente
SorventeReservatório
Filtros
Cartucho Disco 
Figura 12 – Representação de um cartucho e um disco usados na SPE 
Fonte: Orlando e Gil (2010, p. 90).
41
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Quadro 7 – Características do analito e da matriz 
com a indicação dos grupos adsorventes 
Tipo de interação Analito Matriz Grupos adsorventes
Fase
reversa Apolar Polar
C8
C18
Fenil
Polimérico
Fase 
normal Polar Apolar
Sílica
Florisil
Amino
Ciano
Troca iônica
Catiônicos 
(bases iônicas ou ionizáveis) Polar
Carboximetilsilano
Sulfonilpropilsilano
Aniônicos
(ácidos iônicos ou ionizáveis) Polar
Dietilaminopropilsilano
Trietilaminopropilsilano
Adaptado de: Nickerson e Cólon (2011); Orlando e Gil (2010).
Após a filtração da amostra, devem ser utilizados solventes para eluição e recuperação do analito 
que ficou retido na fase estacionária. Para a fase reversa, podem ser utilizados metanol, acetonitrila e 
hexano, entre outros. No caso da fase normal, são empregados etanol, acetona e metanol. Para cartuchos 
de troca iônica, são utilizados tampões com elevada força iônica. Uma condição importante é que o 
analito tenha alta afinidade pelo solvente de eluição. 
3.4.1 Cálculos empregados no preparo das amostras
Além da preocupação com a extração do analito, deve-se ter cuidado com a realização dos cálculos 
associados ao preparo das amostras. Um deles está relacionado com a quantidade de material que deve 
ser pesado; o outro, com a diluição das amostras para que a concentração do analito fique dentro da 
faixa de leitura. 
Vamos começar pelo primeiro caso. Para facilitar o entendimento, analisemos dois métodos analíticos, 
o primeiro para o doseamento de matéria-prima e o segundo para produto acabado.
• Doseamento da matéria-prima mebendazol: “Pesar, com exatidão, cerca de 0,225 g da amostra 
e dissolver em 30 mL de ácido acético glacial [...]” (ANVISA, 2019a).
• Doseamento de comprimidos de mebendazol: “Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir 
quantidade equivalente a 50 mg de mebendazol [...]” (ANVISA, 2019a).
Ao comparar os dois métodos, nota-se que, para a matéria-prima, a quantidade de amostra requerida 
para pesagem está direta (0,225 g), enquanto no caso dos comprimidos é solicitada uma quantidade de 
pó referente aos comprimidos triturados equivalente a 50 mg de fármaco. Essa diferença é atribuída ao 
fato de que no produto acabado, além do mebendazol, estão incluídos os excipientes; assim, a tomada 
de ensaio (TE) deve ser calculada.
42
Unidade I
Antes da trituração dos comprimidos, deve-se determinar o valor de peso médio das 20 unidades, 
de modo que essa informação seja utilizada nos cálculos. Outro fator que deve ser considerado é a 
dosagem do fármaco nos comprimidos; nesse caso, faremos o cálculo para a apresentação de 100 mg. 
No quadro a seguir são sintetizados os dados que serão utilizados para o cálculo dessa TE.
Quadro 8 – Dados para o cálculo da TE 
dos comprimidos de mebendazol
Peso médio de 20 unidades = 280 mg
Valor declarado = 100 mg
Quantidade de fármaco na TE = 50 mg
De posse dos dados do quadro é possível calcular a TE utilizando regra de três simples:
Peso médio dos comprimidos
TE
280
TE
Valor declarado
Quantidade de fármaco na TE
100
50
TE mg= × =280 50
100
140
Com base no resultado, verifica-se que 50 mg de mebendazol estão contidos em 140 mg de pó 
triturado, sendo, então, essa a quantidade que deve ser pesada para o preparo da amostra e a realização 
da análise. 
O segundo cálculo está relacionado com o ajuste da concentração do analito através da 
realização de diluições. Neste caso, vamos tomar como exemplo o método de doseamento por 
espectrofotometria dos comprimidos de cloridrato de metoclopramida descrito na Farmacopeia 
Brasileira (ANVISA, 2019a).
43
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Exemplo de aplicação
Exemplo 1
Pesar uma TE equivalente a 10 mg de cloridrato de metoclopramida e colocar em um balão 
volumétrico de 100 mL; após completar o volume com o diluente adequado, proceder com a diluição 
até a concentração de 0,002% (p/V).
Neste caso, o primeiro passo é obter a concentração em mg/mL da solução 1 (C1): 
C mg mL1
10
100
0 1= = , /
Agora, vamos converter o valor da concentração final (C2) para a mesma unidade (mg/mL):
C %
p
V
g
mL
mg
mL
mg mL2 0 002
0 002
100
2
100
0 02� �
�
�
�
�
� � � �,
,
, /
Tendo os valores das concentrações inicial e final, é possível, a partir da equação a seguir, calcular 
o volume que deve ser retirado da solução 1 (V1) para o preparo da solução 2. Suponha que o balão 
disponível para diluição seja de 20 mL:
C x V C x V1 1 2 2=
0 1 0 02 20
0 4
0 1
41 1 1, ,
,
,
x V x V V mL= → → ==
Dessa forma, para preparar a solução 2, uma alíquota de 4 mL deve ser transferida da solução 1 para 
um balão volumétrico de 20 mL; após completar o volume e homogeneizar a solução, a concentração 
será de 0,02 mg/mL.
Vamos supor que a forma farmacêutica a ser analisada agora seja uma solução oral de concentração 
0,5 mg/5 mL, cuja dose terapêutica é de 5 mL. A concentração da solução padrão é de 20 µg/mL, e você 
deve preparar uma amostra na mesma concentração (Cf). Para saber qual balão deve ser utilizado para 
a realização dessa diluição, basta calcular o fator de diluição (FD) da amostra, conforme a equação a 
seguir. Considere uma TE de 5 mL:
FD
Quantidade de f rmaco na TE QTE
Cf
= ( )á
Cf = 20 µg/mL = 0,02 mg/mL
FD = =
0 5
0 02
25
,
,
44
Unidade I
Como o fator de diluição é de 25, para chegar à concentração desejada para o preparo da 
solução, o volume de 0,5 mL deve ser inserido em um balão de 25 mL, resultando na concentração 
de 0,02 mg/mL ou 20 µg/mL:
C mg mLf = =
0 5
25
0 02
,
, /
Exemplo 2
Vamos considerar uma outra situação, em que para esse mesmo produto a TE seja de 20 mL. Qual 
seria o volume do balão a ser utilizado na diluição?
Quantidade de fármaco na TE (QTE):
 0,5 mL 5 mL
Quantidade na TE 20 mL
QTE
x
mg= =0 5 20
5
2
,
FD = =
2
0 02
100
,
Nesse caso, para preparar a mesma concentração da amostra é necessário um balão de 100 mL. Caso 
não haja disponibilidade de balão com essa capacidade, pode-se trabalhar com balões de volume menor 
e proceder com mais de uma diluição (D):
D x= =
2
50
25
50
1
100
Dessa forma, a QTE deve ser diluída em 50 mL no primeiro balão; na sequência, uma alíquota de 
25 mL é retirada e adicionada em um segundo balão, chegando na concentração desejada:
C mg mLf = =
2
100
0 02, /
Exemplo 3
Com base no que foi discutido, calcule a TE e o FD necessário para a análise de comprimidos de 
loratadina 10 mg.
Dados:
a) O peso médio dos comprimidos é de 80 mg, e para a realização do ensaio de doseamento a TE deve 
ser equivalente a 25 mg.
b) A concentração de leitura no espectrofotômetro deve ser a mesma da solução padrão 0,0125%.
45
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Resolução
• Cálculo da TE: 
80 mg 10 mg
 TE 25 mg
TE mg= =x80 25
10
200
• Cálculo do FD:
0,0125% = 0,0125 g / 100 mL = 12,5 mg / 100 mL = 0,125 mg/mL
FD = =
25
0 125
200
,
4 MÉTODOS DE ANÁLISE DE MATERIAIS DE EMBALAGEM
Assim como as matérias-primas que fazem parte da formulação, as embalagenstambém são 
consideradas insumos e precisam ter a sua qualidade atestada, principalmente aquelas que estão em 
contato direto com o produto (embalagem primária) e auxiliam na manutenção da sua estabilidade. 
Entretanto, outras atribuições também podem ser consideradas no contexto das embalagens de 
medicamentos, tais como a identificação do produto, a informação ao paciente e o próprio doseamento, 
uma vez que, em alguns casos, a dose já vem exata na embalagem primária ou o próprio recipiente é 
o dispositivo dosador, como no exemplo dos sprays nasais e das canetas para aplicação de insulina, 
entre outros. 
A figura adiante traz alguns tipos de embalagens utilizadas em produtos farmacêuticos.
 Lembrete
As embalagens dos medicamentos devem trazer informações essenciais 
do produto, como nome, substância ativa, dados do fabricante, dose, 
via de administração e forma farmacêutica, assim como o nome do 
responsável técnico.
46
Unidade I
A) B) C) D)
E)
F)
G)
H)
I)J) K) L) M)
N)
Figura 13 – Exemplos de embalagem primária de medicamentos: A) blíster; B) cartela; 
C) sachê; D) embalagem para supositório; E) e F) frascos de vidro; G) frasco-ampola; 
H) ampolas de vidro; I) bolsa de plástico para líquidos intravenosos; J) inalador pressurizado; 
K) aerossol (embalagem de metal); L) frasco plástico para colírio; M) caneta-seringa 
para aplicação de insulina; N) tubo metálico para pomada 
Adaptada de: Murdan (2016, p. 1573).
Além do acondicionamento primário, também podem fazer parte da embalagem do medicamento 
um envoltório intermediário, que pode ser de plástico para embalagens de injetáveis ou de alumínio 
para proteção adicional ao frasco de vidro, e a embalagem secundária. Veja as figuras a seguir.
Figura 14 – Envoltório intermediário para acondicionamento de ampolas 
Adaptada de: https://cutt.ly/OSHs7ie. Acesso em: 23 mar. 2022.
47
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Embalagem primária Embalagem secundária Embalagem terciária
Figura 15 – Níveis de embalagem farmacêutica 
Adaptada de: Amarji et al. (2018, p. 525).
Independentemente do nível de embalagem, especificações da qualidade são estabelecidas 
para todas elas, de modo que o medicamento tenha a sua apresentação padronizada. Um aspecto 
fundamental para a embalagem primária é a sua compatibilidade com os componentes da 
formulação; assim, vários tipos de materiais são empregados, sendo a sua escolha definida na fase 
de desenvolvimento do produto, com os estudos de estabilidade. 
Atualmente, além dos resultados da estabilidade, a Anvisa solicita que os fabricantes dos 
medicamentos apresentem os estudos de extraíveis e lixiviáveis da embalagem primária, condição 
exigida para a obtenção do registro do produto (BRASIL, 2016). Tais estudos estão relacionados com o 
potencial de migração de substâncias da embalagem para o produto.
 Saiba mais
Para mais informações sobre os requisitos exigidos pela Anvisa, consulte 
a legislação a seguir:
BRASIL. RDC n. 73, de 7 de abril de 2016. Brasília: Anvisa, 2016. Disponível 
em: https://bit.ly/3D5hBP2. Acesso em: 22 mar. 2022.
Além desses testes, outros relacionados com as características físicas da embalagem também 
são realizados, como a integridade do fechamento e a avaliação de aspecto, que serão apresentados 
mais adiante.
Em relação à composição, vários são os materiais utilizados nas embalagens de produtos 
farmacêuticos: vidro, borracha/elastômero, plástico, papel e alumínio. Para cada um deles há uma 
variedade de tipos, e muitas empresas trabalham na produção de embalagens para a indústria 
48
Unidade I
farmacêutica. No quadro a seguir são exemplificados alguns testes farmacopeicos para a caracterização 
da composição do material de embalagem.
Quadro 9 – Tipos de materiais de embalagem e 
exemplos de testes farmacopeicos recomendados 
Materiais Tipos Testes
Vidro
Tipo I – Borossilicato: não alcalino
Tipo II – Alcalino tipo sódico/cálcico: alta resistência eletrolítica
Tipo III – Alcalino tipo sódico/cálcico: média resistência eletrolítica
Tipo IV – Não parenteral (NP)
Alcalinidade
Limite de arsênio
Capacidade volumétrica total
Plástico
PEBD – Polietileno de baixa densidade
PEAD – Polietileno de alta densidade
PP – Polipropileno
PVC – Cloreto de polivinila
PET – Politereftalato de etileno
PETG – Politereftalato de etilenoglicol
Aclar – Clorotrifluoroetileno
EVA – Etil vinil acetato
PC – Policarbonato
Poliolefina
Espectroscopia no infravermelho
Análise térmica
Metais pesados
Resíduos não voláteis
Transparência
Capacidade tamponante
Permeação vapor/gás
Elastômero
Tipo I (para soluções aquosas)
Tipo II (para soluções não aquosas)
Acidez ou alcalinidade
Substâncias redutoras
Metais pesados
Análise térmica
Penetrabilidade
Adaptado de: Anvisa (2019a); Rodrigues e Ferraz (2007); Taneja et al. (2018).
Esses testes são bastante importantes e devem fazer parte do certificado de análise desses materiais, 
sendo geralmente realizados por seus fabricantes. Entretanto, a responsabilidade também é da empresa 
que produz o medicamento, e alguns testes podem ser realizados pelo setor de controle de qualidade 
para a confirmação da qualidade do material e a liberação para utilização.
Além da avaliação da composição, a checagem do aspecto do material de embalagem é 
muito importante, pois deve-se pensar na segurança do paciente no momento da utilização do 
medicamento, na proteção da formulação, assim como na apresentação do produto. É considerada 
como defeito (veja o quadro a seguir) qualquer discordância da unidade do material com os 
requisitos especificados. 
49
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Quadro 10 – Requisitos especificados de embalagem considerando 
defeitos críticos e não críticos maiores e menores
Material Defeitos críticos
Defeitos não críticos
Defeitos 
maiores
Defeitos 
menores
Vidro Quebras; trincas; bolhas; deformações ou estrangulamento do corpo; mau fechamento
Dobras; rugas; marcas de 
molde; partículas de vidro 
aderidas internamente; pedras; 
enfumaçado
Pintas pretas; 
pequenas 
sujidades
Plástico
Medidas diferentes do padrão; defeitos 
de fabricação (bolhas, rebarbas, 
estrangulamentos, mau fechamento, trincas, 
impressão borrada, cor totalmente diferente 
do padrão)
Sujeira; várias tonalidades 
de cor; falhas na impressão; 
manchas acentuadas
Pequenas 
manchas e 
arranhões
Tampas de 
plástico
Medidas diferentes do padrão; tampas 
quebradas, rachadas e que se quebram no 
fechamento ou não fecham direito; batoque 
mal embutido; defeitos de fabricação 
(bolhas, rebarbas, estrangulamentos, mau 
fechamento, trincas, impressão borrada, cor 
totalmente diferente do padrão)
Sujeira; estrangulamento; 
presença de lascas e rebarbas; 
várias tonalidades de cor; 
falhas na impressão; manchas 
acentuadas
Pequenas 
manchas e 
arranhões
Batoques de 
plástico Medidas diferentes do padrão
Sujeira; tonalidade amarelada; 
rebarba que dificulta o 
fechamento; manchas 
acentuadas
-
A figura a seguir traz dois exemplos de fissuras que podem ser encontradas em frascos de vidro.
Figura 16 – Exemplos de fissuras em frascos de vidro 
Adaptada de: Akers (2010, p. 78).
Outro aspecto bastante importante é a vedação, que varia de acordo com o tipo de material 
de embalagem e seu sistema de fechamento. A padronização das dimensões de todas as partes da 
embalagem, como frascos, tampas, tampas de borracha e anéis de vedação, é fator crítico, pois um 
desvio em relação ao tamanho pode acarretar dificuldades de encaixe no ferramental da máquina de 
produção ou no fechamento inadequado da embalagem.
50
Unidade I
Como pode ser observado na figura a seguir, os selos de alumínio precisam estar no tamanho correto 
para a vedação dos frascos (a), e o encaixe da tampa de borracha só é possível porque tem a dimensão 
adequada em relação à abertura do frasco (b).
A) B)
Figura 17 – Máquinas de envase e fechamento de frascos: 
A) etapa de inserção do lacre metálico; B) etapa de colocaçãoda tampa de borracha
Adaptada de: Akers (2010, p. 282-291).
Em alguns casos, o material de acondicionamento é produzido no próprio equipamento de envase, 
como em sistemas de Blow-Fill-Seal (BFS). Nesses casos, pellets de polietileno são inseridos na máquina 
e os frascos são formados com o aquecimento dos moldes, sendo na sequência realizadas as etapas 
de envase e selagem da embalagem. Neste caso, os pellets de polietileno devem ser adquiridos com 
a especificação adequada, e análises de controle de qualidade dos frascos são realizadas em amostras 
retiradas em vários momentos ao longo do processo. Nesse tipo de embalagem, a vedação é ponto 
crítico e o potencial de colapsamento do frasco também é avaliado.
 Observação 
O potencial de colapsamento está relacionado com a possibilidade 
da deformação da embalagem quando submetida a um processo de 
autoclavação. 
Os blísteres também são exemplos de embalagem que é produzida durante a fabricação do produto, 
na fase de colocação dos comprimidos (blistagem). Para isso, rolos de plástico e alumínio (veja a figura 
a seguir) são adquiridos com a especificação adequada e amostras devem ser retiradas ao longo do 
processo para o teste de vedação.
51
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Rolo de alumínio
Aquecimento
Coleta de blísteres
Comprimidos
Vácuo
Infravermelho
Lâmina de plástico
Descarte de rebarbas
Figura 18 – Etapas da blistagem: moldagem do blíster de 
plástico, colocação dos comprimidos e selagem com o alumínio 
Adaptada de: Taneja et al. (2018, p. 559).
Esse teste de vedação é conhecido como teste de estanqueidade. Embora existam equipamentos para 
essa finalidade, um modo simples de fazer a sua avaliação é pelo mergulho do blíster em uma solução 
de azul de metileno em um dessecador acoplado com uma bomba de vácuo. O resultado é considerado 
adequado se após um determinado período não houve entrada da solução de azul de metileno na parte 
interior da embalagem. Esse teste também pode ser aplicado a outros materiais.
 Saiba mais
Para se aprofundar mais no assunto de controle de qualidade de 
materiais de embalagem, consulte:
ANVISA. Farmacopeia Brasileira, 6ª edição. v. I-II. Brasília, 2019a.
52
Unidade I
 Resumo
Dentro do contexto da manipulação e produção de medicamentos, o 
controle de qualidade é o setor que avalia se o produto e os materiais 
empregados na sua obtenção atendem aos critérios de qualidade requeridos. 
Para isso, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), baseada em 
normas internacionais, disponibiliza uma série de itens normativos que 
pressupõe a qualidade na indústria farmacêutica. 
Nesta unidade, foram inicialmente apresentados os aspectos relacionados 
à conceituação e às diretrizes do sistema da qualidade, com ênfase nos 
setores da garantia e controle de qualidade e suas respectivas atribuições 
no âmbito das boas práticas de fabricação. 
A confirmação da qualidade de uma matéria-prima, um produto ou 
um material de embalagem só deve ser manifestada mediante a realização 
de ensaios da qualidade que sejam capazes de assegurar que os atributos 
avaliados estão em concordância com as especificações previamente 
estabelecidas. Tais especificações estão distribuídas em todas as fases do 
controle da qualidade, podendo ser baseadas em critérios farmacopeicos 
ou não. Por outro lado, em geral, a atribuição da qualidade muitas vezes 
é realizada pela comparação com um material de referência, chamado de 
padrão ou substância química de referência. 
Estabelecidos os conceitos iniciais do controle de qualidade, a segunda 
metade desta unidade trouxe os aspectos relacionados à amostragem de 
materiais para a realização dos ensaios de qualidade e a sua importância no 
resultado analítico. Essa coleta de amostras deve seguir um plano de amostragem 
fundamentado no tipo de material, na fase do processo e na quantidade de 
unidades necessárias para a realização do conjunto de análises e seus retestes. 
O sucesso do resultado analítico é dependente não só da quantidade 
de amostras, mas também da técnica aplicada na sua preparação, 
principalmente quando a amostra a ser analisada consiste em um produto 
terminado ou semiacabado, em que os excipientes podem interferir na 
determinação da substância ativa. Entre as estratégias de preparo, foram 
mencionadas a extração por solventes e os sistemas de extração em fase 
sólida (SPE), aplicando os mesmos conceitos da cromatografia. 
Por fim, foram apresentados os aspectos pertinentes ao controle de 
qualidade de materiais de embalagem, especialmente ao acondicionamento 
primário, uma vez que está em contato direto com o produto. 
53
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
 Exercícios
Questão 1. Leia o texto a seguir, referente à Resolução RDC n. 301, de 2019:
Seção III
Do controle de qualidade
Art. 13. O Controle de Qualidade é a parte das BPF referente à coleta de amostras, às especificações 
e à execução de testes, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de liberação 
que asseguram que os testes relevantes e necessários sejam executados, e que os materiais não sejam 
liberados para uso, ou que produtos não sejam liberados para comercialização ou distribuição, até que 
a sua qualidade tenha sido considerada satisfatória.
Disponível em: https://cutt.ly/xSHDbkt. Acesso em: 25 jan. 2022.
Avalie as afirmativas a seguir, que foram propostas no âmbito do artigo 14 da Resolução e correspondem 
aos requerimentos básicos para que haja o controle de qualidade dos produtos farmacêuticos:
I – Devem existir instalações adequadas, pessoal treinado e procedimentos aprovados que precisam estar 
disponíveis para amostragem e teste de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, 
a granel e terminados e, onde apropriado, para monitoramento das condições ambientais para fins de BPF.
II – Os produtos acabados devem apresentar a composição qualitativa e quantitativa em conformidade 
com o descrito no registro ou na autorização para uso em ensaio clínico. Os componentes devem ter a 
pureza exigida e devem estar em recipientes apropriados e devidamente rotulados.
III – Devem ser registrados os resultados da inspeção e dos testes realizados nos materiais, produtos 
intermediários, a granel e terminados, demonstrando que foram formalmente avaliados em relação 
à especificação, que deve incluir a revisão e a avaliação da documentação relevante de produção e a 
avaliação dos desvios dos procedimentos especificados.
Assinale a alternativa correta:
A) Apenas a afirmativa I é correta.
B) Apenas a afirmativa II é correta.
C) Apenas as afirmativas I e III são corretas.
D) Todas as afirmativas são corretas.
E) Nenhuma afirmativa é correta.
Resposta correta: alternativa D.
54
Unidade I
Análise das afirmativas
I – Afirmativa correta.
Justificativa: corresponde ao inciso I do artigo 14 da Resolução RDC n. 301, de 2019.
II – Afirmativa correta.
Justificativa: corresponde ao inciso V do artigo 14 da Resolução RDC n. 301, de 2019.
III – Afirmativa correta.
Justificativa: corresponde ao inciso VI do artigo 14 da Resolução RDC n. 301, de 2019.
Questão 2. Leia o texto a seguir:
Farmacopeia é o código oficial farmacêutico que estabelece especificações de qualidade dos 
produtos farmacêuticos, contemplando monografias, especificações e técnicas gerais que abrangem 
desde a matéria-prima até a embalagem final do medicamento. É, portanto, essencial para a rotina do 
laboratório de Controle de Qualidade nas indústrias farmacêuticas.
O setor denominado Controle de Qualidade é o responsável pelas análises realizadas em todas as 
matérias-primas, produtos em processo e produtos finais. Tal setor deve efetuar amostragens e análises 
garantindo autenticidade e confiança nos resultados para então poder realizar a liberação deles. As 
análises físico-químicas em conjunto com as microbiológicas são importantes para poder confirmar 
a autenticidade e qualidade de matérias-primas. Uma das análises mais importantesem se tratando 
de matéria-prima vegetal é a determinação quantitativa dos compostos químicos. Por meio desse tipo de 
análise pode-se quantificar o(s) marcador(es) químico(s) da planta, e então avaliar se os resultados 
obtidos se encontram dentro de especificações pré-estabelecidas.
Adaptado de: NEMITZ, M. C.; MALLMANN, L.; STEPPE, M. Evolução dos métodos quantitativos 
empregados para plantas medicinais ao longo das edições da farmacopeia brasileira. Revista Eletrônica 
de Farmácia, v. 13, n. 1, p. 18-27, 2016. Disponível em: https://cutt.ly/FSHGJBl. Acesso em: 27 jan. 2022.
Com base nessas informações e em seus conhecimentos, avalie as afirmativas:
I – A Farmacopeia Brasileira é de responsabilidade da Anvisa, que é a autoridade sanitária brasileira.
II – A Farmacopeia Brasileira é um livro que reúne normas e informações sobre as análises de diversos 
tipos de insumos, materiais de embalagem e medicamentos (por exemplo, fitoterápicos e radiofármacos), 
todos relacionados à farmacologia nacional.
III – Quando as especificações necessárias para determinado produto ou procedimento não estão 
descritas na Farmacopeia Brasileira vigente, devem ser realizados experimentos controlados para 
que se criem tais especificações, e elas só poderão ser usadas após a publicação de nova edição da 
Farmacopeia Brasileira.
55
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Assinale a alternativa correta:
A) Apenas a afirmativa I é correta.
B) Apenas a afirmativa II é correta.
C) Apenas as afirmativas I e II são corretas.
D) Todas as afirmativas são corretas.
E) Nenhuma afirmativa é correta.
Resposta correta: alternativa C.
Análise das afirmativas
I – Afirmativa correta.
Justificativa: de fato, requisitos básicos devem ser cumpridos nos laboratórios e nas indústrias 
farmacêuticas. Esses requisitos, descritos na Farmacopeia Brasileira, são aplicados na aquisição da 
matéria-prima vegetal, no processo produtivo, no controle e na garantia das análises, no armazenamento 
e na distribuição, indo até o consumidor final. No Brasil, todas essas etapas são normatizadas e 
fiscalizadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), que busca proteger e promover a 
saúde em nosso país. 
II – Afirmativa correta.
Justificativa: para garantir que as análises realizadas na matéria-prima ou no produto acabado 
estejam de acordo com o que foi estabelecido pelas legislações e pelos códigos oficiais (ou seja, pelas 
farmacopeias), os setores de controle de qualidade devem buscar nas farmacopeias os parâmetros 
necessários para avaliarem desde os insumos até os produtos.
III – Afirmativa incorreta.
Justificativa: em situações em que as especificações necessárias não estão descritas na Farmacopeia 
Brasileira, existe, sim, a possibilidade de usar a Resolução RDC n. 511/2021 da Anvisa, que permite adotar 
uma informação existente na última edição de algumas farmacopeias de outros países ou continentes, 
como a americana e a europeia. Tal procedimento agiliza o processo de produção nacional enquanto 
especificações para a realidade e as necessidades brasileiras são definidas cientificamente.