Citologia Mamária

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CARLOS AUGUSTO BRANDÃO – 2019.1
Citologia Mamária
EPIDEMIOLOGIA E CONCEITOS GERAIS
• O câncer mamário é o segundo mais comum, doença multifatorial.
• 25% dos novos casos todo ano no mundo e 29% no Brasil. O IARC 2018
apresenta valor de 46.3% de incidência, com 13% de mortalidade.
• O câncer mamário geralmente se expressa em idades acima de 50 anos, casos
antes disso têm carácter genético, sendo por volta de 5-10%.
▪ Obesidade, sedentarismo, alcoolismo, tabagismo, exposições frequentes
a radiações ionizantes, estresse, maior número de ciclos ovarianos,
hormônios.
▪ Os efeitos da radiação podem promover alteração tanto positivamente
em genes tumorais, como negativamente em genes supressores,
principalmente BRCA1 e BRCA2.
• O câncer vai ter três classificações, principalmente, envolvendo os seguintes
conceitos: 
1-Luminal (++-)
2-Super Her-2 (--+)
3-Triplo negativo (---)
• Receptor de estrógeno, Receptor de progesterona, Superexpressão de
Her-2
• O diagnóstico é a partir de: Biópsia + Imunohistoquímica + Molecular
▪ A biópsia é realizada a partir da técnica de PAAF (Punção Aspirativa
com Agulha Fina), que tem objetivo de obter material de células que
compõem os nódulos, podendo promover o esvaziamento completo de
cistos palpáveis ou inflamados, promovendo alívio das dores mamárias.
• As alterações no tecido mamário podem ser: Inflamação, Lesão epitelial
benigna e Carcinoma de mama.
▪ A lesão epitelial pode ser dividida em três: Proliferação mamária não
proliferativa, Proliferação mamária sem atipia e Proliferação mamária
com atipia. Com o maior decorrer dessas alterações, maior também é o
risco de câncer. 
INFLAMAÇÃO
• A mastite é a inflamação dos ductos mamários que atinge as mulheres
principalmente nos três primeiros meses de amamentação. A mastite pode ser
provocada pelo entupimento dos ductos, que pode ser tanto por leite, como por
bactérias.
• Podem se apresentar de forma aguda (infiltrado rico em neutrófilos) e de
forma crônica (infiltrado linfoplasmócitário).
• Inflamações agudas são mais comuns em mamas gestantes, enquanto a crônica
se origina principalmente após traumatismos.
▪ A mastite pode se apresentar de três tipos: Mastite aguda, Mastite
crônica e Mastite granulomatosa.
▪ Lesões:
• Ductal e lobular são os tipos mais encontrados, podendo os ductais
serem subclassificados (Todos os tumores são ductais, a diferença é o
local)
• Não proliferativa (alterações fibrocísticas) – Existe a formação de
nódulos e cistos, não afetando risco para câncer de mama. Essas
alterações incluem fibrose e/ou cistos simples, hiperplasia, adenose,
ectasia ductal, tumor filoide, papiloma único, necrose, fibrose
periductal, metaplasia escamosa e apócrina, calcificações, tumores
benignos, como lipoma, hamartoma, hemangioma, neurofibroma e
adenomioepitelioma. 
• Proliferativa sem Atipia – Estas condições mostram o crescimento
excessivo das células dos ductos ou lobos, e incluem hiperplasia
ductal, fibroadenoma, adenose esclerosante, papilomatose e cicatriz
radial. 
• Proliferativa com Atipia – Existe um crescimento excessivo das
células dos ductos ou lobos, com algumas das células normais não
aparecendo. Eles têm um forte efeito sobre o risco de câncer de
mama, elevando-o de 3 a 5 vezes. Estes tipos de lesões incluem:
hiperplasia ductal atípica e hiperplasia lobular atípica. Não é possível
visualizar em exames de imagem, sendo difícil prevenção.
• Carcinoma – É considerado maligno, podendo se apresentar in situ e
invasor, podendo se apresentar com diversos nomes.
CARACTERÍSTICAS GERAIS
• A mama muda conforme a idade, ciclo hormonal e estado reprodutivo. Na
menopausa, a mama sofre involução, ocorrendo a substituição do tecido
conjuntivo por gordura.
• O tecido de origem de células mamárias é o mesenquimal. O tecido mamário
sofre ação da prolactina e ocitocina.
▪ A prolactina age nos ácinos, estimulando a produção de leite.
▪ A ocitocina age nas células mioepiteliais, responsáveis por contrair o
lobo e expulsar o leite para os ductos.
• Os ácinos têm sua formação completa na gestação, ou seja, numa condição
onde não existe a gravidez, os ácinos não são formados. É dentro dos ácinos
onde ocorre formação dos cistos. 
• Células do ácino e dos ductos são a mesma, porém sofrem estímulos diferentes.
• Ácinos→Lóbulos→Ductos→Ductos terminais→Ductos extralobulares→Seios
lactíferos→Ductos lactíferos→Mamilo.
HISTOLÓGICO
• Tecido é formado por
▪ Epitélio escamoso pavimentoso queratinizado
▪ Duas camadas de células cúbicas
▪ Uma cama de células cúbicas ou colunares (Ductais)
• O lóbulo fica em uma região cercada pelo estroma.
• A célula da mama pode promover a secreção tanto de forma apócrina como
merócrina.
▪ Apócrina→As glândulas apócrinas liberam suas secreções nos canais
dos folículos pilosos, e apresentam partes do citoplasma da célula na
secreção liberada pela glândula, visto que a secreção é produzida a partir
da membrana plasmática.
▪ Merócrina→A secreção é realizada a partir de exocitose, eliminando
apenas a secreção e mantendo seu citoplasma praticamente intacto. 
• Componentes normais de um aspirado mamários
▪ Células epiteliais ductais→Apresenta células coesas com forma cubóide,
pouco citoplasma cianofílico ou basofílico, núcleos grandes e uniformes,
esféricos ou ovais, com uma cromatina fina.
▪ Células apócrinas→São células metaplásicas do epitélio ductal mamário,
sendo produzidas para repor células danificadas. Tem um formato
pleomórfico com citoplasma abundante e granular, com cor vermelha ou
rosácea. Nucléolo proeminente e eosinofílico, geralmente organizadas
em lençóis. 
▪ Células espumosas→São macrófagos com citoplasma delicado e
vacuolizado e núcleo excêntrico e irregular que desempenham seu papel
no processo de defesa e remoção de produtos degradados. 
▪ Células mioepiteliais→Importante marcadora de integridade tecidual,
indicando benignidade por entre os folhetos de células epiteliais ductais.
Apresenta forma de pequenos núcleos hipercromáticos e fusiformes de
citoplasma pouco visível (citoplasma não é corado). Isoladas de células
ductais, apresentam núcleos levemente alongados com pouco
citoplasma. São responsáveis por contrair e expulsar o leite, sendo ricas
em actina.
• Alterações fibrocísticas (Alterações morfológicas exageradas da mama)
▪ Hiperplasia ductal atípica→Lesão benigna que significa que o tecido
ductal sofreu hiperplasia, podendo promover o entupimento dos ductos.
Geralmente as células apresentam disposição anormal ou atípica, sendo
assintomático e identificado por mamografia e biópsia. O crescimento
exacerbado das células ductais pode promover o desaparecimento das
células mioepiteliais.
▪ Cistos mamários→Dilatação dos ácinos revestido por uma única camada
de epitélio cúbico ou achatado. São alterações benignas que podem ser
únicas ou múltiplas. Os cistos vão apresentar líquido no seu interior
(Água + Sais minerais) revestido por uma única camada de epitélio. A
formação de ácinos é relacionada com flutuações hormonais ao longo do
ciclo menstrual.
▪ Metaplasia apócrina→Associado à formação de cistos, assumindo um
aspecto mais exuberante com padrão papilar. A metaplasia se origina a
partir de células de reserva, causando estraficação e obstrução do lúmen.
◦ Células apócrinas apresentam grande quantidade de citoplasma,
com uma cor bem mais escura, se localizando dentro do cisto.
PROCESSAMENTO DE MATERIAL MAMÁRIO
• Existem ao menos 4 formas de obter material mamário: Descarga papilar,
punção aspirativa por agulha fina (PAAF), Fluido ductal (Lavagem ductal e
aspiração do fluido) e respaldo intraoperatório.
• Descarga papilar
▪ Nemsempre lesões vão causar descarga papilar, então sua busca deve
ser feita após observação de massas palpáveis ou sinais de câncer de
mama.
▪ Não deve ser usado para concluir diagnóstico. Se o material for obtido,
pode ser analisado, porém devem ser realizados outros exames, como
PAAF.
▪ A coleta deve ser realizada com cuidado, visto que uma má feita pode
obter material do mamilo. Material papilar sai me horários noturnos
devido os níveis hormonais. Em lesões ulcerativas no mamilo pode ser
usado a técnica de Imprinting.
▪ Conteúdo da amostra
• Normal: Macrófagos, células em metaplasia apócrinas. Descarga
bilateral.
• Patológico: Sinais inflamatórios nas células. Descarga unilateral,
pode haver sinais de ectasia ductal, hiperplasia cística e descarga
hemorrágica, o que pode sinalizar papiloma ductal ou carcinoma.
• Punção aspirativa por agulha fina (PAAF)
▪ Método rápido, simples e econômico, podendo ser realizado tanto em
lesões palpáveis como não palpáveis, não existe risco de promover
metástase, não necessita de anestesia. Mesmo sendo simples, deve ser
realizado com cuidado para evitar formação de hematomas e deve ser
feita de forma horizontal, evitando risco de pneumotórax.
• Especificidade: 98-100%
• Acurácia: 77-99%
• Sensibilidade: 72-99%
▪ A área do cisto deve ser varrida pela agulha, movimentando a agulha
para tentar capturar o máximo de material. Pode ser realizado esfregaço
após obtenção da amostra.
▪ Quando existir calcificações, a técnica não é recomendada, visto que ia
ser a mesma coisa que empurrar uma pedra, sendo necessário biópsia.
▪ O material pode ser preparado de várias formas:
• Fixação ao Ar, aquecimento, congelamento, fixadores coagulativos
(Líquido de Bouin e Líquido de Carney), aditivos (formol e
formaldeído) e álcool, que é o mais usado.
▪ A coloração geralmente é papanicolau, mas pode ser feita também MGG
e HE.
• Triplo diagnóstico
▪ Clínico (Palpação) + Achados radiológicos + Análise por PAAF
• Deve ser feito o conjunto para obter diagnóstico final.
▪ A citologia vai ser adequada quando existir células mamárias presentes,
devendo ser sinalizado a observação de uma única célula atípica.
• Numa citologia normal se observa: Epitélio ductal, mioepiteliais,
apócrinas, adiposo, células inflamatórias e musculatura lisa.
▪ Escassez celular inviabiliza o quadro de diagnóstico.
▪ Aparecimentos
• Cisto acelular→Macrófagos, detritos celulares.
• Cisto celular→Células apócrinas, epitélio ductal raro.
• Lipoma→Células mamárias escassas, grande quantidade de lipócitos
e adipócitos.
▪ Má fixação, exsudato inflamatório e hemorragia podem inviabilizar a
amostra. 
LESÕES INFLAMATÓRIAS
• Apresenta células com características reativas, PMN, hemácias, plasmócitos,
debris celulares, histiócitos gigantes multinucleados e células espumosas.
• Mastite é uma inflamação que geralmente causa dor e desconforto nos peito,
principalmente em mães na primeira semana de amamentação, podendo ser
dividida em três tipos.
▪ Mastite aguda ou puerperal→Inflamação que pode ou não evoluir para
uma infecção, sendo comum na fase puerperal. Inicialmente resulta de
estase láctea, distensão alveolar, obstrução do fluxo de leite e
entupimento do ducto por anticorpos IgG, propiciando o surgimento de
infecção bacteriana, principalmente Staphylococcus, Streptococcus e
Escherichia coli. Vai ter aparição de PMN, debris celulares, macrófagos,
histiócitos e hemácias.
▪ Mastite crônica→É a cronização da aguda, podendo ser causada por uma
inflamação pós amamentação, pós-menopausa, agente infeccioso, tumor,
necrose ou doença autoimune. Ausência de PMN, com predomínio de
linfócitos.
▪ Mastite granulomatosa→Também chamada de mastite lobular
granulomatosa, é uma rara doença inflamatória que tem etiologia
desconhecida. Ocorre principalmente em mulheres jovens com lactação
recente. A diferença da mastite crônica e granulomatosa é a aparição de
histiócito gigante multinucleado (epitelioide).
• Lesões benignas não inflamatórias
▪ Não proliferativa
• Fibrocística→Mais frequente, pouco sintomática, causado por
supercrescimento de unidades mamárias.
▪ Cistos→Crescimento de células ductais no cisto hiperplasiado.
Contorno liso, móveis, fibro elástico, aparecendo em processos
involutivos da mama por diminuição no estrógeno. Projeções
papilares.
▪ Metaplasia apócrina→Hiperplasia de células de reserva.
Apresenta projeções apócrinas, não tendo uma fibra central
como na projeção papilar, com localizações intracísticas.
▪ Fibrose do estroma interlobular→Maior densidade do colágeno
no espaço peri cístico, por conta do rompimento do cisto.
▪ Adenose→Maior quantidade de ácinos por lóbulo, que pode
apresentar fibrose intralobular.
▪ Proliferativas
• Tumores fibroepiteliais / Alterações fibroepiteliais (Tec. conjuntivo)
▪ Fibroadenoma→Formação de uma cápsula com material muito
denso no interior, com agrupamento plano com ramificações,
estroma pouco celular e limites nítidos.
▪ Tumor Phyllodes→Pode ser classificado como benigno,
suspeito ou maligno. É uma rara neoplasia fibroepitelial, com
um amplo aspecto morfológico. O estroma é bem mais celular,
com grupamentos pequenos, células soltar e maior atividade de
fibroblastos, sendo as principais diferenças em comparação ao
fibroadenoma. 
LESÕES PRÉ-MALIGNAS E MALIGNAS
• Lesões mamárias são difíceis de serem identificadas, apresentando muitas
semelhanças em quadros considerados de diferentes graus
▪ Hiperplasia ductal atípica = Carcinoma ductal de baixo grau =
Carcinoma ductal in situ
• As lesões são divididas em 5 classificações
▪ C1 = Insatisfatório
▪ C2 = Benigno
▪ C3 = Atípico, mas provavelmente benignos
▪ C4 = Atípico, sugestivo de malignidade
▪ C5 = Maligno
• Hiperplasia ductal sem atipia
▪ Pode ser classificada em 
• Leve→2 a 4 camadas 
• Moderada→Mais de 4 camadas
• Florida→Numerosas camadas, obstruindo quase que totalmente o
lúmen.
▪ A classificação de hiperplasia ductal atípica vai ser a mesma, a única
diferença vai se as formas celulares.
▪ Observações a serem feitas para diferenciar de atípico
• Formações de pontes através do lúmen, núcleos com perda de
polaridade, buscar irregularidade nos núcleos e presença de
mioepiteliais.
▪ Características
• Amplo ou múltiplos agrupamentos coesos, dispostos geralmente em
colmeia; raras células isoladas; núcleo discretamente irregular
(redondas ou ovais, com membrana lisa); cromatina nuclear fina a
grosseira; nucléolos discretos; comum a presença de mioepiteliais e
apócrinas. Atipia mínima, sem sobreposição. Classificação com essas
características seria C3.
• Células podem ter suas diferenças naturalmente, mas se existir um
monomorfismo, não existe malignidade.
• Hiperplasia ductal atípica x Carcinoma ductal in situ de baixo grau
▪ Pobre correlação histocitológica, sendo muito semelhante e difícil de
diferenciar, contando com um diagnóstico subjetivo.
▪ Diversas formas, separadas em dois grupos
• Não-comedo→Sólido, cribiforme (tenta fechar, mas forma buraco) e
papilar (crescimento como galhos de árvore), com aparência muito
semelhante.
• Comedo→Espalhafatoso, apresentando pleomorfismo nuclear
intenso, inflamação e fundo necrótico. Aparece em uma lesão bem
mais avançada, facilitando o diagnóstico de malignidade.
▪ Celularidade moderada a alta; diversas formas; diminuição da coesão;
núcleos atípicos; pleomorfismo nuclear; perda de polaridade; difícil
visualização de células apócrinas; diminuição de mioepiteliais; núcleos
hipercromáticos; sobreposição.
▪ Em particular, o carcinoma ductal infiltrante vai apresentar perda da
coesão e aparência plasmocitóide.
• Hiperplasia lobular (Neoplasia intraepitelial lobular)▪ Alterações muito discretas apresentando-se muito semelhante ao
carcinoma ductal in situ, com distinção feita a partir de critérios
quantitativos e expressão de E-caderina.
• E-caderina positivo = Ductal
• E-caderina negativo = Lobular
▪ Não se procura por hiperplasia lobular, ela simplesmente aparece ao
juntar as características:
• Celularidade moderada; células pequenas com aspecto de
benignidade; vacúolos em alvo (precipitado no meio); mioepiteliais
podem aparentar características diferentes de tecido normal.
▪ PAAFs em grávidas ou mulheres em período de amamentação podem
apresentar características semelhantes.
• Bi-Rads
▪ É a classificação usada em mamografias para indicar o risco do câncer
de mama.
▪ A tipo 3 é a mais comumente visualizada nos exames
• A PAAF adequada desse tipo pode ter ou não a presença de células
ductais, cistos ou nódulos, respectivamente. Os cistos geralmente se
apresentem acelulares, podendo ter a presença de alguns macrófagos,
enquanto os nódulos apresentam celularidade.
▪ A do tipo 4 é suspeita, podendo ter subclassificação de A, B e C, pois
lesões como hiperplasia ductal com atipia, carcinoma in situ e invasor
podem ser apresentar muito semelhantes. Existe um aumento da
densidade de células e irregularidade na amostra celular.
▪ Uma boa definição só é garantida nas classificações C2 (Benigna) e C5
(Maligna).
• Classificação molecular do câncer
▪ A partir da Imunohistoquímica podemos determinar o tipo do câncer.
• Luminal A: RE e/ou RP+, HER2- e CK5/6-
• Luminal B: RE e/ou RP+, HER2+ e CK5/6-
• Basal Like: RE-, RP-, HER2- e CK5/6+
• HER2+: RE-, RP-, HER2+ e CK5/6-
▪ A partir da classificação molecular o tratamento pode ser melhor
direcionado, podendo-se fazer um tratamento antes de retirar a mama,
evitando uma metástase, ou pode se optar diretamente pela retirada da
mama.
• Zona cinza da citologia
▪ 7-20% de todos os PAAFs ficam sem um laudo totalmente específico
devido dificuldade em se identificar o grau da lesão.
▪ Erros nas fases podem dificultar a identificação da lesão.
• Pré-analítica: Má fixação, hemorragia, poucas celularidade e erros na
coloração.
• Analítica: Citologista inexperiente é a principal causa de erros, pois o
fator pouca experiência dificulta a diferenciação de lesões.
▪ Para diminuir a zona cinza, as principais abordagens são diminuir os
erros na fase pré-analítica, ter um citologista experiente e seguir os
parâmetros para diferenciar padrões benignos de malignos.
• Nas lesões pré-malignas e malignas podem haver aparição de diferentes sinais,
dentre os quais: Mitoses atípicas, canibalismo celular, pleomorfismo nuclear,
anisonucleose, presença de macronucléolos, microcalcificações, menor coesão.
▪ Em lesões malignas é pouco comum a presença de células apócrinas.
▪ Em grande parte dos casos onde existem núcleos atípicos e calcificações,
o diagnóstico mais provável é o carcinoma ductal. 
• O lugar mais frequente é o ducto-lobular terminal.
CARCINOMAS 
• Carcinoma ductal
▪ 40-70%
▪ Pode aparecer nas formas: Sólido, cribiforme, papilar, micropapilar e
comedo carcinoma (avançado pleomorfismo nuclear).
▪ Características: Pleomorfismo nuclear, siderófagos (macrófagos que vão
fagocitar o sangue), núcleo hipercromático, restos celulares, perda de
coesão, anisonucleose, canibalismo, células plasmocitóide, necrose,
inclusões nucleares (muito avançado).
▪ Carcinoma ductal invasivo tem todos os sinais aumentados.
• Carcinoma lobular
▪ 10-15%
▪ Hiperplasia lobular atípica x Carcinoma lobular in situ e Carcinoma
lobular in situ x Carcinoma lobular invasor, todos apresentam
características muito semelhantes, sendo difícil a distinção 
▪ Características: Formação de fila indiana (fila única), alterações
nucleares atípicas, anisonucleose, pleomorfismo nuclear, anel de sinete
com mucina no meio (célula targetoide), vacúolos, canibalismo.
▪ Diferenciação é dos tipos é unicamente na histologia.
• Carcinoma papilar
▪ 0,3-2%
▪ Raro, com um bom prognóstico, não provocando muitos sinais e
raramente provoca metástase.
▪ Forma papilar→Centro fibroso com grande quantidade de células nas
bordas, apresentando atipias nucleares, pleomorfismo e perda de coesão.
• Carcinoma tubular
▪ <2%
▪ Pequenos ou grandes pedaços de agregados tubulares, com atipia
discreta ou mais agravada em estágio avançado.
• Essa forma é por conta do local de origem do carcinoma, sendo
originado dentro de um tubo, tendo uma limite bem definido,
podendo se despedaçar na coleta.
▪ Características: Monomorfismo nuclear, gravidade nuclear alterada,
pleomorfismo, formato de taça (em alguns casos).
• Carcinoma mucinoso
▪ 1-6%
▪ “Mancha” na preparação vai representar a mucina, podendo se observar
um capilar passando por dentro da mucina. 
▪ Pode haver mucina em outros carcinomas, porém o capilar só aparece no
mucinoso.
• Carcinoma medular
▪ 5%
▪ Acentuado pleomorfismo com grande presença de linfócitos típicos,
num arranjo sincicial, bordas indefinidas, hipercromasia e pode haver
nucléolos.
• Carcinoma apócrino
▪ Raro, sendo difícil diferenciar de uma apócrina benignas
▪ Citoplasma abundante, granular e eosinofílico, na papanicolaou, com um
grande pleomorfismo e núcleos com nucléolos