Patologia 6

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Carcinogênese
Profa. Dra. Andressa Letícia Lopes da Silva
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS – CCM
PROCESSOS PATOLÓGICOS GERAIS
https://www.youtube.com/watch?v=t0QAm5OjkJ8
1
Processo Microevolutivo
Mutações
2
Podem ser causadas por agentes químicos, físicos como radiação e biológicos como vírus
Celulas normais se dividem entre 50 e 60 vezes
Celulas tumorais são imortais
2
O que é neoplasia?
Conceito
É uma massa anormal de tecido cujo crescimento excede e não está coordenado ao crescimento dos tecidos normais e persiste mesmo cessada a causa que o provocou.
Sir Rupert Willis 
Características
Alteração genética acumulada confere vantagem competitiva para proliferação e sobrevivência com graus variados de perda de diferenciação celular;
Fatores genéticos X Fatores ambientais;
Mudanças adicionais  Crescimento e divisão de maneira aberrante  sobrevivência a morte;
(Bogliolo, 2016)
Características
Alterações no DNA
Agressões ao genoma
Ativação / Inativação de genes
(Bogliolo, 2016)
Características
Alterações no DNA (fatores genéticos) ou em mecanismos que controlam a expressão gênica (fenômenos epigenéticos);
Alvos principais dos agentes tumorigênicos são as células de reserva ou basais nos epitélios, células-tronco nos tecidos hematopoiéticos e as células em G0. 
Características
Propriedades Hereditárias
Reprodução desobedecendo limites normais da divisão celular;
Invasão e colonização de regiões normalmente destinadas a outras células;
7
(Bogliolo, 2016)
Os tumores são monoclonais, ou seja, originados de um clone que venceu a barreira do controle da proliferação celular e tornou-se imortal; desse clone surgem descendentes (subclones) com capacidade variada de sobreviver, invadir tecidos e se implantar a distância. Existem tumores policlonais por serem multicêntricos, cada clone se originando em um foco distinto. 
7
Características
Carcinogênese (geração de um câncer) pode estar relacionada com a mutagênese (produção de alterações na sequência de DNA);
Durante a vida, os genes sofrem 1010 mutações em ocasiões independentes;
(Bogliolo, 2016)
Os tumores são monoclonais, ou seja, originados de um clone que venceu a barreira do controle da proliferação celular e tornou-se imortal; desse clone surgem descendentes (subclones) com capacidade variada de sobreviver, invadir tecidos e se implantar a distância. Existem tumores policlonais por serem multicêntricos, cada clone se originando em um foco distinto. 
8
Células-tronco do câncer
Originam as diferentes linhagens de células tumorais; 
Capacidade de autoduplicar-se e de originar células com autoduplicação limitada (progenitoras)  se originam as diferentes células do tumor;
Células-tronco multipotentes originam progenitores dos diferentes tipos celulares do tumor  heterogeneidade morfológica;
Resistência aos quimioterápicos e à radioterapia;
Etapas da Carcinogênese
Carcinogênese
(ANTON, 2020)
Etapas 
Carcinogênese
Iniciação
Agente carcinogênico;
Transformação celular;
Alterações genéticas permanentes;
Interação com o DNA;
Genoma alterado + fenótipo normal;
Autonomia replicativa;
(RODRIGUES, 2019)
Carcinogênese
Promoção
A célula é estimulada a se proliferar amplificando o clone transformado;
Fixação da alteração genômica;
Probabilidade de novas mutações;
Ação do promotor é reversível;
Promotores: substâncias com propriedades de irritar tecidos e provocar reações inflamatórias e proliferativas;
(RODRIGUES, 2019)
Todo agente que causa hiperplasia pode se comportar como agente promotor
Agentes promotores: medicamentos, fenóis, hormônios, calor, traumatismo
Não se liga ao dna e nem provoca mutações 
14
Carcinogênese
Progressão
Progressão tumoral - acúmulo gradual de mutações em um número de genes diferentes;
 População inicial de células anormais descendentes de uma única célula mutada evolui através da seleção natural;
Resposta imune;
15
(ALBERTS, 2017)
Carcinogênese
Progressão
O clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial metastatizante e a neoplasia se desenvolve em sítios distantes de sua origem;
Neoplasia maligna expressa histologicamente;
Agressivo e maligno;
Depende de mutações sucessivas;
Células malignas geneticamente mais instáveis;
(RODRIGUES, 2019)
Progressão
Mais mutações ou mudanças epigenéticas  progressão no ambiente;
Baixos níveis de oxigênio, escassez de nutrientes, barreiras naturais;
A medida que o tumor cresce, a progressão acelera através de clones dominantes;
Diversos clones celulares geneticamente diferentes;
17
Coexistem na mesma 
massa tumoral
Migrar – processo independente 
de metástase
(Bogliolo, 2016)
17
Carcinogênese
Células tumorais
Anormalidade na motilidade, em resposta a fatores de crescimento;
Perda de inibição por contato;
Polimorfismo celular;
Aneuploidia;
Relação núcleo-citoplasma;
Mitoses atípicas;
19
(Bogliolo, 2016)
Células normais não se dividirão a menos que se encontrem aderidas à superfície; células altera- das se dividirão mesmo se mantidas em suspensão 
Metabolismo parecido com o de um embrião – maior consumo de glicose uma grande quantidade de lactato é produzida, e muitos dos átomos de carbono remanescentes da glicose são desviados para serem utilizados na síntese de proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos necessários ao crescimento tumoral 
Aneuploidia: alteração na quantidade normal de cromossomos
Citoplasma basófilo com muitos ribossomos
Citoesqueleto reduzido ou completamente desorganizado, com concentração de microtúbulos
19
Células tumorais
20
Metabolismo alterado;
 Consumo de glicose
 Lactato 
 Desviados para 
síntese de proteínas, 
ácidos nucléicos e 
lipídeos
Microambiente tumoral
Efeito Warburg 
(Bogliolo, 2016)
tendência que as células tumorais têm de desviar a ênfase da fosforilação oxidativa, mesmo quando o oxigênio é abundante, ao mesmo tempo em que consomem elevadas quantidades de glicose 
20
Células tumorais
Tumor sólido  morte celular em grande escala = necrose;
Taxa de geração de novas células > taxa de morte celular;
O tempo que o tumor leva para dobrar o tamanho é maior que o tempo do ciclo celular de células tumorais;
21
Adenocarcinoma de cólon com metástase no pulmão
no interior de um tumor sólido, a morte celular ocorre em grande escala – as condições de sobrevivência são difíceis, com uma grande competição entre as células por oxigênio e nutrientes. Muitas morrem, em geral mais por necrose do que por apoptose (Figura 20-14). O tumor continua crescendo porque a taxa de geração de novas células é maior do que a taxa de morte celular, porém essa margem costuma ser pequena. Por essa razão, o tempo que um tumor leva para dobrar de tama- nho é maior do que o tempo do ciclo celular das células tumorais. 
21
Células tumorais
Podem manter a atividade de Telomerase conforme proliferam;
Telômeros não diminuem ou ficam desprotegidos; 
Podem desenvolver um mecanismo alternativo baseado na recombinação homóloga para alongar as extremidades de seus cromossomos;
22
(ALBERTS, 2017)
a replicação do DNA telomérico durante a fase S depende da enzima telomerase, que mantém uma sequência telomérica especial que promove a formação de estruturas de quepe proteicas para proteger as extremidades dos cromossomos. 
Uma vez que muitas células humanas proliferativas (células-tronco são uma exceção) têm deficiência de telomerase, seus telômeros diminuem a cada divisão celular, e seus quepes protetores deterioram, gerando um sinal de dano ao DNA. Por fim, a extremidade cromossômica alterada pode desencadearuma parada permanente do ciclo celular, provocando a morte de uma célula normal. 
22
Carcinogênese Química
Pott em 1775;
John Hill;
Século XX – modelos animais;
Substâncias / Ano;
Carcinogênese Química
	Tipo de substância	Exemplos	Câncer
	Naturais	Aflotoxina B1	Câncer hepático
	Sintéticos 	Hidrocarboneto aromático policíclico (Tabaco)	Câncer de pulmão, boca, esôfago, bexiga
	Alquilantes	Drogas – Bussulfam, Clrambucil	Leucemia
	Fatores endógenos	Hormônios e sais biliares	Endométrio
Os agentes de ação direta não necessitam de conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos. Em geral, são carcinógenos fracos, mas importantes, porque alguns são fármacos que fazem parte da quimioterapia do câncer (p. ex., agentes alquilantes) usada em regimes que podem curar certos tipos de câncer (p. ex., linfoma de Hodgkin). 
24
Carcinogênese Química
Mecanismo de Ação
Qualquer gene pode ser o alvo de carcinógenos químicos, mas compreensivelmente é a mutação de importantes genes associados ao câncer, como RAS e TP53, que é responsável pela carcinogênese 
Não fosse pelos mecanismos de reparo do DNA, discutidos anteriormente, a incidência de cânceres quimicamente induzidos provavelmente seria muito maior 
25
Carcinogênese por Radiação
Raios X;
Raios ultravioletas (B);
Células mais sensíveis  Proliferação / Grau de diferenciação;
Dano ao DNA através da formação de dímeros de pirimidina;
quebra do cromossomo, translocações cromossômicas e, menos frequentemente, mutações pontuais, que podem afetar os genes associados ao câncer e, assim, coordenar a carcinogênese. 
26
Carcinogênese por Radiação
Raios X e Gama
Radicais livres
Ionização
Água
Proteínas
Partículas alfa, beta
Nêutrons
Lesão ao DNA
Câncer
Formaçao de radicais livres no citosol, inativação de enzimas e mutação 
as quebras na dupla fita do DNA parecem ser a forma mais importante de dano ao DNA causado pela radiação. 
27
Carcinogênese por Radiação
Xeroderma Pigmentoso
 Defeito na via de reparo excisão de nucleotídeos;
Carcinogênese por Biológicos
Vírus e bactérias;
15% da incidência de câncer associada a etiologia viral;
	Vírus	Câncer
	HPV 16 e 18 DNA	Câncer de colo uterino, vulva, pênis e ânus 
	EBV DNA	Linfoma de Burkitt e carcinoma nasofaringe
	HBV DNA	Carcinoma hepatocelular
	HTLV 1 RNA	Leucemia, Linfoma de células T adulto
	H. pylori	Adenocarcinomas gástricos e linfomas gástricos 
Envolve aumento da proliferação de células epiteliais em uma base de inflamação crônica. H pylory
29
Carcinogênese por Biológicos
HTLV-1 (RNA)
Causa leucemia/linfoma de células T do adulto;
15 a 20 milhões de pessoas;
Tropismo por células T CD4 + ;
Relação sexual, derivados do sangue ou amamentação. 
Carcinogênese por Biológicos
Tax - produto proteico do gene tax;
Aumento da sobrevivência e crescimento das células infectadas;
Aumento da instabilidade genômica;
Acúmulo de mutações oncogênicas;
Carcinogênese por Biológicos
HPVs de alto risco 16 e 18 
Carcinoma de células escamosas do colo do útero, região anogenital, orofaringe;
Genes virais precoces - E6 e E7;
Integração viral ao genoma do hospedeiro;
Superexpressão das oncoproteínas E6 e E7 
os HPVs de alto risco codificam proteínas oncogênicas que inativam RB e p53, ativam complexos de ciclina/CDK e combatem a senescência celular. 
vacinas contra o HPV na prevenção. No entanto, a infecção pelo próprio HPV não é suficiente para a carcinogênese, e a transformação completa requer a aquisição de mutações em genes associados ao câncer no hospedeiro, como o RAS. 
32
Genes e Neoplasia
Genes e Câncer
Proto-oncogenes  controlam divisão celular; 
Os seus mutantes, as formas hiperativas (superexpressão), são denominados oncogenes; 
34
- Aumentam crescimento celular;
- Codificam fatores de transcrição  vias de sinalização pró-crescimento;
- Codificam fatores que aumentam sobrevivência celular;
- Genes dominantes;
(Bogliolo, 2016)
Os genes da primeira classe, nos quais uma mutação que causa au- mento de função leva a um câncer, são denominados proto-oncogenes; os seus mutan- tes, as formas hiperativas, são denominados oncogenes. 
ONCOGENES: promovem aumento do crescimento celular
A maioria dos oncogenes codifica fatores de transcrição, fatores que participam de vias de sinalização pró- crescimento ou fatores que aumentam a sobrevivência celular. Atualmente, eles são considerados genes dominantes porque uma mutação envolvendo um único alelo é suficiente para produzir um efeito pró-oncogênico. 
a partir da alteração de resíduos de aminoácidos em um domínio que normalmente mantém a atividade da proteína sob controle. 
34
Genes Supressores de Tumor
Perda de função;
Impedem o crescimento descontrolado;
Ambos alelos mutados (recessivos);
Governantes: freio a proliferação celular;
Guardiões: reconhecimento de danos genômicos;
35
(ALBERTS, 2017)
Os genes da segunda categoria, nos quais as mutações que levam à perda de função podem contribuir para o câncer, são denominados genes supressores de tumores. Em ambos os casos, a mutação pode levar diretamente ao câncer (mediante proliferação celular quando ela não deveria ocor- rer) ou indiretamente – gerando instabilidade genética ou epigenética, por exemplo, e levando ao aceleramento da ocorrência de outras mudanças inerentes que estimulam o crescimento tumoral de forma direta. Esses genes cujas alterações resultam em insta- bilidade genômica representam uma subclasse de genes críticos para o câncer, que são chamados, algumas vezes, de genes de manutenção genômica. 
35
Oncogenes
Produtos: Fatores de Crescimento
	Oncogene	Função	Câncer
	SIS	Fator de crescimento	Astrocitoma
Oncogenes
Receptores para FC;
	Oncogene	Função	Câncer
	ERBB1 e ERBB2	Receptor para Fator de crescimento	Adenocarcinomas do pulmão (1); carcinomas da mama, do ovário e do estômago (2)
Em condições normais, logo em seguida o receptor é internalizado como forma de evitar estimulação contínua (mecanismo de autorregulação). Mutações nos genes que codificam tais receptores podem torná- los constitutivamente ativados (ativação independente de FC). Cerca de 30% dos oncogenes codificam cinases com atividade de fosforilação no resíduo tirosina. O exemplo mais conhecido é o do ERBB. O ERBB1 codifica o receptor do EGF (EGFR). Mutações no ERBB1 podem torná-lo constitutivamente ativado (o receptor fica ativado mesmo sem ligação ao EGF), como acontece em adenocarcinomas do pulmão. O ERBB2 codifica o HER2, também um receptor com atividade de cinase em tirosina. Amplificação do ERBB2 é encontrada em carcinomas da mama, do ovário e do estômago. Medicamentos que bloqueiam o HER2 são utilizados com sucesso no câncer mamário. 
38
Oncogenes
Proteínas envolvidas na transdução de sinais;
	Oncogene	Função	Câncer
	RAS e ABL	Proteína de tradução de sinais	Adenocarcinoma de pulmão e Leucemia mieloide crônica
as proteínas RAS são 
ativadas, transmitem o sinal para um efetor e logo em seguida são inativadas por ação de uma GTPase (proteína GAP). Como indicado na Figura 5.5, uma vez ativada a proteína RAS ativa uma cascata de outras proteínas 
gene RAS sofre alteração, em geral por mutação puntiforme, a proteína RAS se modifica e não é inativada pela GAP. Com isso, a proteína RAS mantém-se ligada ao GTP e fica constitutivamente ativada, estimulando a proliferação celular de modo descontrolado 
39
Oncogenes
Proteínas reguladores nucleares
Agem no próprio núcleo levando a proliferação celular;
Hiperexpressão do gene; 
	Oncogene	Função	Câncer
	MYC, N-NYC, L-MYC	Proteína reguladora nuclear	Linfoma de Burkitt, Carcinomamamário, pulmão
Ativação de oncogenes
	Mecanismo	Gene	Câncer
	Mutação	RAS	Adenocarcinoma do pâncreas 
	Mutação por inserção 
- sequência viral ao DNA celular 
	-	HPV, HCV, EBV
	Translocação	MYC / ABL	Linfoma de Burkitt, LMC
	Amplificação	ERBB2 	Câncer de mama
	Hiperexpressão	ERBB2 	Carcinomas da mama, do pulmão, estômago e ovário
Mutações em códons específicos do RAS (12, 13 e 61) são relativamente comuns em cânceres humanos e podem ser causadas por carcinógenos físicos (radiações) ou químicos (hidrocarbonetos, agentes alquilantes, nitrosaminas etc.). MAIS ASSOCIADO A NEOPLASIAS HUMANAS
mudança de posição dos genes, podendo ativar um proto-oncogene quando este passa a localizar-se próximo a um promotor potente ou quando se formam proteínas de fusão, resultantes da união de parte de um oncogene com parte de outro gene, gerando transcrição de um produto híbrido 
Amplificação gênica. Refere-se a duplicações repetitivas de um gene, que podem ser identificadas por técnicas de biologia molecular ou por exames citogenéticos 
umento de expressão de um gene, geralmente pela justaposição de um promotor potente a um 
proto-oncogene, é mecanismo frequente de síntese aumentada de receptores de fatores de crescimento em muitas neoplasias. Hiperexpressão do ERBB2, que resulta na produção aumentada do receptor do EGF, é encontrada em carcinomas da mama, do pulmão, estômago e ovário. 
41
Questões de Fixação
Com relação aos oncogenes, assinale a alternativa correta:
A) São genes recessivos que necessitam de duas mutações sequenciais em cada alelo para gerar o fenótipo neoplásico.
B) São gerados de mutações em genes normais, os proto-oncogenes, que apresentam função fisiológica no organismo, usualmente associados a fatores de crescimento.
C) O oncogene mais frequentemente associado a neoplasias é o p53, que se encontra mutado em cerca de 50% dos casos de câncer.
D) Os oncogenes estão associados a fenômenos de reparo do DNA.
E) As neoplasias malignas são geradas usualmente de mutações de um único oncogene.
42
Genes supressores de tumor
Os produtos dos genes supressores de tumor aplicam “freios” à proliferação celular; 
Perda de sua função contribui para o crescimento celular desordenado;
O sinal pode fazer com que as células em divisão entrem em G0 (quiescência); 
Senescência não replicativa, mecanismo de escape do crescimento celular sustentado;
Apoptose;
Genes supressores de tumor
Retinoblastoma
Governador do ciclo celular;
É inativado direta ou indiretamente na maioria dos cânceres humanos;
Knudson (1974) two hits;
Duas mutações do lócus do cromossomo RB, em 13q14, levam à proliferação neoplásica das células retinianas; 
45
foi o primeiro gene supressor de tumor a ser descoberto e atualmente é considerado o protótipo desta família de genes associados ao câncer 
estudo de uma doença rara – neste caso, o retinoblastoma, um tumor incomum na infância. 
autossômica dominante. 
hipótese de dois eventos (two hits) 
Duas mutações (hits) são necessárias para causar o retinoblastoma. Estas mutações envolvem o gene RB, que foi mapeado no lócus cromossômico 13q14. Ambos os alelos normais do lócus RB devem ser inativados (por isso, dois hits) para o desenvolvimento do retinoblastoma 
Em casos familiares, as crianças herdam uma cópia defeituosa do gene RB na linhagem germinativa; a outra cópia está normal. O retinoblastoma desenvolve-se quando o gene RB normal é perdido nos retinoblastos em consequência de mutação somática. 
única mutação na linhagem germinativa para transmitir o risco da doença, o traço apresenta um padrão autossômico dominante. 
• Em casos esporádicos, ambos os alelos RB normais se perdem por mutação somática em um dos retinoblastos. O resultado final é o mesmo: uma célula da retina que perdeu ambas as cópias normais do gene RB se torna cancerosa. 
um gene RB intacto é tudo o que é necessário para a sua função normal. 
45
RB
Proteína RB  regular o ponto de controle G1/S;
RB, é uma proteína de ligação ao DNA que serve como um ponto de integração para diversos sinais, que atuam alterando o estado de fosforilação da RB; 
A progressão do ciclo celular levam à fosforilação e inativação da RB;
Versátil;
Se liga a vários outros fatores de transcrição que regulam a diferenciação celular;
Mutações em outros genes que controlam a fosforilação de RB podem simular o efeito da perda de RB e são comumente encontradas em muitos tipos de câncer que apresentam genes RB normais;
46
TP53
Guardião do genoma;
Codificador da proteína p53;
Fator de transcrição que impede a transformação neoplásica celular:
1- Ativação da parada temporária do ciclo celular (quiescência);
2- Indução da parada permanente do ciclo celular (senescência);
3- Morte celular programada (denominada apoptose); 
47
(ALBERTS, 2017)
P53
48
Com a perda da função normal de P53:
- Dano ao DNA não é reparado;
- As mutações se tornam fixas nas células em divisão;
- A célula entra em uma via de mão única que leva à transformação maligna;
Síndrome de Li-Fraumeni;
(ALBERTS, 2017)
expressão de genes de reparo do DNA. 
Confirmando a importância de TP53 no controle da carcinogênese, mais de 70% dos cânceres humanos apresentam um defeito nesse gene, e as demais neoplasias malignas apresentam defeitos em genes a montante ou a jusante de TP53. 
afetam ambos os alelos TP53 são adquiridas nas células somáticas 
amplificação e superexpressão do gene MDM2, 
alguns pacientes herdam um alelo TP53 mutante; a doença resultante é chamada síndrome de Li-Fraumeni. Como ocorre no caso do retinoblastoma familiar, a herança de um alelo TP53 mutante predispõe os indivíduos afetados a desenvolverem tumores malignos porque é necessária somente uma mutação (hit) adicional para inativar o segundo alelo normal. 
48
P53
49
A parada do ciclo celular mediada por p53 pode ser considerada a resposta primordial ao dano ao DNA 
A proteína p53 também induz a expressão dos genes de reparo do dano ao DNA 
a p53 faz a regulação da transcrição de MDM2, levando à destruição da p53 e aliviando o bloqueio do ciclo celular. Se não for possível reparar o dano, a célula pode entrar em senescência induzida por p53 ou sofrer apoptose direcionada por p53. 
Senescência induzida por p53 é a forma de interrupção permanente do ciclo celular caracterizada por alterações específicas de morfologia e expressão genética que a diferenciam da interrupção reversível do ciclo celular ou da quiescência 
Apoptose induzida por p53 de células com dano irreversível ao DNA é o mecanismo protetor final contra a transformação neoplásica. 
49
Questões de Fixação
Em relação a genes supressores de tumor, assinale a opção incorreta.
A) Mutações em genes supressores de tumor resultam em ganho de função do produto proteico.
B) Mutações e eventos epigenéticos, na presença de somente um alelo funcional, podem levar a inativação do gene supressor de tumor.
C) Herdar somente uma cópia funcional de um gene supressor de tumor pode criar uma predisposição hereditária ao câncer.
D) O gene RB1 é um gene supressor de tumor.
E) Codificam proteínas que possuem importante papel na regulação do ciclo celular e apoptose.
50
Caso clínico
Uma mulher de 26 anos de idade possui um nódulo na mama esquerda. No exame físico, o médico encontrou a massa irregular, firme, medindo 2 cm, localizada no quadrante superior interno da mama. Não foi notada nenhuma linfadenopatia axilar. O aspirado obtido por punção com agulha fina mostrou a ocorrência de um carcinoma. Recentemente, sua irmã de 30 anos de idade recebeu o diagnóstico de câncer ovariano, e, há 3 anos, sua tia materna foi diagnosticada com um carcinoma ductal da mama e teve que ser submetida à mastectomia. Qual dos seguintes genes é oque sofreu a mutação responsável pela produção de tais achados? 
BCL2 (gene antiapoptótico);
(B) BRCA1 (gene de reparo do DNA);
(C) EGF (gene do fator de crescimento epidérmico);
(D) ERBB2 (gene do receptor de fator de crescimento); 
Referências
BÁSICAS:
1. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Patologia: bases patológicas das doenças. 9ª e 10ª ed. Rio de Janeiro, Elsevier, 2005, 2010.
2. Filho GB. Bogliolo Patologia. 8ª ed. Rio de janeiro, Guanabara Koogan, 2006.
3. ALBERTS, Bruce, JOHNSON, Alexander, LEWIS, Julian, RAFF, Martin, ROBERTS, Keith, Walter, Peter. Biologia Molecular da Célula. 6ª Edição. Editora Artmed, 2017.
COMPLEMENTARES:
1. Franco M, Brito T, Bacchi CE, Almeida PC. (eds). Patologia-Processos Gerais. 6ª ed, São Paulo, Atheneu, 2015.
2. Kierszenbaum, A.L. Histologia e biologia celular: uma introdução à patologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
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