Introdução à Farmacogenética

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Giulia Grala ATM 29/1 
Farmacogenética 
 
Introdução: ………………………..………………………………………………………………………………………………………… 
- Quando se estuda o efeito de um fármaco em indivíduos de uma mesma população, verifica-se que 
nem todos os indivíduos respondem da mesma maneira ao mesmo tratamento; 
- Existem diferenças que interferem na dose administrada ou, até mesmo, no impedimento de 
utilizar um tratamento específico; 
 
- Fatores que influenciam a ação do medicamento: 
 ↳ Patogênese/Severidade; 
 ↳ Idades, sexo e estado nutricional do paciente; 
 ↳ Função do órgão-alvo; 
 ↳ Função renal e hepática; 
 ↳ Interações medicamentosas; 
 ↳ Genética do paciente. 
 
- A farmacogenética investiga o impacto das variações genéticas no metabolismo e na resposta aos 
medicamentos, ou seja, é o estudo de como a variabilidade genética influencia na variação 
interindividual da resposta ao uso de fármacos; 
- É o ramo da Medicina Personalizada que, através da análise do DNA, é capaz de prever o risco de 
reações adversas e a probabilidade de eficácia durante o uso de um determinado medicamento → 
Para cada indivíduo. 
 
 
 
- O termo farmacogenética foi cunhado por Vogel (1959), em uma época em que a compreensão da 
estrutura e função dos genes ainda eram desconhecidos. Entretanto, já era observada antes por A. 
Garrod em 1931 quando ele estava estudando pacientes com alcaptonúria (diferenças na resposta 
ao medicamento); 
- Mais recentemente, com os avanços proporcionados pelo Projeto Genoma Humano, emergiu a 
Farmacogenômica, que se refere ao estudo concomitante das funções e interações de todos os genes 
distintos que influenciam na resposta aos medicamentos; 
- Farmacogenética: É o estudo da variabilidade na resposta à medicação devido a hereditariedade 
→ Genes específicos; 
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- Farmacogenômica: Estuda o genoma - tentativa de identificar “novos” genes ou regiões 
genômicas que podem influenciar na resposta ao fármaco → Usado também como alvo para novos 
fármacos; 
- Os objetivos da farmacogenética é um atendimento personalizado, diminuindo os efeitos adversos 
(diminuir o máximo possível), aumentar a eficácia (aumentar o máximo possível) e otimizar os 
custos (com menor custo possível para o paciente ou instituição); 
 
Farmacocinética/Farmacodinâmica: …………………………………………………………………………………………… 
 
 
 
- A farmacocinética e farmacodinâmica possuem efeitos dos genes; 
- Transportadores: transporte dos fármacos nos tecidos (distribuição); 
- Metabolizadores: enzimas de metabolização (ativação de pró-fármacos, inativação e/ou conjugação 
do fármaco para eliminação); 
- Receptores: alvo para ação dos fármacos (ligação = efeito); 
- A farmacogenética/farmacogenômica se baseia na seleção do medicamento adequado (individual) 
para prevenir, reverter ou atenuar um processo patológico; 
- Para isso, é necessário: Atingir o órgão (sítio-alvo), concentração adequada e intervalo de tempo 
correto; 
 
- Exemplo: Impacto para os transtornos psiquiátricos. 
 ↳ Alto custo: Custo global gerado pelos distúrbios mentais, relacionados com o tratamento, em 
2010: US$ 2,5 trilhões. Estimativa em 2030: US$ 6 trilhões; 
 ↳ Produtividade: Perda de qualidade de vida e de produtividade devido às diversas mudanças de 
medicação antes de atingir a remissão dos sintomas; 
 ↳ O tratamento tradicional demonstra eficácia somente em um subgrupo específico. No restante, 
apresentam apenas uma resposta parcial, presença de efeitos adversos ou pouca/nenhuma resposta; 
 ↳ Taxa de resposta inicial ao primeiro tratamento (tentativa e erro): 49,6% (estimativa para todos 
transtornos); 
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 ↳ Não respondedores ao tratamento para depressão (1 ou + tratamentos) tem 15% de 
probabilidade de ideação suicida. Já os respondedores, apresentam 6%; 
 ↳ Só 30% dos pacientes com depressão, transtorno bipolar e esquizofrenia mantêm a aderência ao 
tratamento e chegam à remissão completa; 
 ↳ Estima-se que, em média, 25.000 pacientes vão à emergência nos EUA (por ano) devido a efeitos 
adversos causados por antidepressivos. 
 
 
 
 
 
- As reações do metabolismo dos fármacos são divididas em duas fases, I (Citocromo P450 e genes 
CYPs) e II (genes Glutadiona-S-transferase [GSTs], UDP-glucoronil transferase [UGTs], 
Sulfotransferase [SULTs], N-acetiltransferase [NATs] e Metiltransferase [MTs]); 
 
Citocromo P450 - CYPs: …………………………………………………………………………………………………………… 
- Mais importante grupo de enzimas de metabolização que apresenta variantes genéticas com 
relevância clínica; 
- Responsáveis pela metabolização (fase I) de fármacos, nutrientes, toxinas e outras substâncias; 
- São encontradas principalmente no nosso fígado, mas algumas estão no intestino delgado; 
- Há 57 genes identificados → 15 envolvidos no metabolismo de fármacos. 
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- Há variantes nos genes dos metabolizadores, pela diversidade de alelos na população, ou seja, há 
diferentes polimorfismos (SNPs, deleções, inserções e VNTRs); 
- Dependendo do alelo, pode gerar mudanças na funcionalidade da proteína (Aumento de 
função/Perda de função). 
 
 
 
- A mesma dose e diferentes efeitos → De acordo com a funcionalidade dos metabolizadores; 
 
 
 
- Exemplo: Clopidogrel. 
 ↳ Antiplaquetário usado para prevenir eventos aterotrombóticos, como infarto agudo do 
miocárdio, acidente vascular cerebral e morte vascular, especialmente em pacientes com histórico 
desses eventos ou com doença arterial periférica. 
 
 
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- PharmVar: Parmacogene Variatio Consortium 
 ↳ Catalogar as variações alélicas dos genes que influenciam o metabolismo, a disposição e a resposta 
aos medicamentos; 
 ↳ Fornece um sistema unificado de designação (nomenclatura = Nº) para a comunidade 
farmacogenômica global; 
 ↳ Indicar a funcionalidade de cada alelo; 
 ↳ Assim, se consegue estimar a funcionalidade de cada metabolizador em um indivíduo pela 
composição alélica existente nos genes CYPs. 
 
Acetiladores: ………………………………………………………………………………………………………………………………… 
- O metabolismo de fase 2 de muitos fármacos envolve a N-acetilação; 
- Duas enzimas: NAT1 e NAT2 (nome dos genes); 
- NAT1 – Pouco polimórfica; 
- NAT2 – Diversidade de alelos com diferentes atividades enzimáticas; 
- Ex: Medicamento para tuberculose – isoniazida. 
 ↳ Mesma dose, disponibilidade diferente do medicamento por mais tempo no organismo → 
Diferença na excreção; 
 
Glutationa S-transferases: ……………………………………………………………………………………………………..… 
- Família de enzimas que estão envolvidas na detoxificação de uma variedade de xenobióticos e 
carcinógenos; 
- Fazem a conjugação dessas substâncias para que sejam excretadas, eliminadas do organismo; 
- Muitos genes envolvidos → GSTM1 e GSTT1 os mais estudados; 
- A conjugação com glutationa neutraliza compostos reativos, como xenobióticos, que poderiam 
danificar proteínas, DNA ou membranas celulares; 
- Alguns fármacos, em altas doses, também são conjugados para neutralizar sua potencial toxicidade 
→ Sua funcionalidade é protetora contra danos celulares que podem levar ao câncer. 
 
 
 
Na prática: ………………………………………………………………………………………………………………………………..… 
- A oncologia e a psiquiatria são as áreas médicas que mais concentram medicamentos com bulas já 
contendo informações farmacogenéticas para orientar a prescrição; 
 
- Oncologia: 
 ↳ A farmacogenética na oncologia pode ser dividida em 2 áreas: Variantes germinativas e somáticas; 
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 ↳ Variantes somáticas: Encontradas no processo neoplásico – nas células do tumor. Geralmente é o 
alvo terapêutico. Variantes usadas para selecionar o tratamento mais adequado; 
 ↳ Variantes germinativas: Encontradas em todas as células do paciente. Normalmente associadas à 
farmacocinética dos medicamentos. Segue o mesmo raciocínio da metabolização de outros 
fármacos; 
 ↳ Tratamento com anticorpos monoclonais: 
- Análise de perfil molecular do tumor; 
- Identificação de marcadores terapêuticos - quais proteínas estão em excesso, ativadas ou 
alteradas; 
- Escolha do anticorpomonoclonal - Específico para aquele grupo de células; 
- Os anticorpos monoclonais (mAb) podem combater as células cancerígenas de diferentes 
maneiras; 
- Pode ativar o sistema de defesa do corpo para destruir a célula do tumor; 
- Ou facilitar a "marcação" da célula tumoral para que ela seja engolida por células fagocíticas, 
num processo chamado opsonização; 
- Os anticorpos também podem agir diretamente sobre as células cancerígenas com sua ação 
direta; 
- Por exemplo, se o receptor das células tumorais estão recebendo sinal para crescimento, 
bloquear esse sinal, impedir que o receptor “funcione” através da ligação do anticorpo traz 
benefícios; 
- Também pode estimular diretamente sinais que levam a apoptose; 
- A escolha do tratamento monoclonal vai depender do tipo de câncer e do seu perfil 
genético; 
- Câncer de mama - HER2 positivo → Pertuzumab e Trastuzumab-DM1 (T-DM1): Atuam 
de forma complementar: 
 ↳ Pertuzumab: impede que o HER2 forme pares com outros receptores e envie sinais de 
crescimento; 
 ↳ T-DM1: bloqueia o sinal do HER2, ativa o sistema imune e reduz a presença do receptor 
na célula; 
 
- Psiquiatria: 
 ↳ CPIC: Consórcio internacional de implementação de farmacogenética clínica → Grupo de 
especialistas que cria, faz a curadoria e disponibiliza de forma gratuita diretrizes com recomendações 
relacionadas à farmacogenética para a utilização na prática clínica; 
 ↳ Antidepressivos Tricíclicos: 
- Amitriptilina: Para depressão, insônia e dor crônica - Ativo; 
- Nortriptilina - Metabólito ativo da amitriptilina; 
- Metabolizadores muito rápidos: Inativa mais rápido e menor efeito; 
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- Metabolizadores muito lentos: Inativa mais devagar – efeito potencialmente tóxico → 
Efeitos adversos; 
 ↳ Antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina: 
- Metabolizadores muito rápidos: Inativa mais rápido e menor efeito. 
- Metabolizadores muito lentos: Inativa mais devagar – efeito potencialmente tóxico → 
Efeitos adversos. 
 
 
 
 ↳ Genes da Farmacodinâmica: 
- Genes candidatos: Genes que codificam proteínas receptoras ou transportadoras de 
neurotransmissores nos neurônios → Alvos dos tratamentos psiquiátricos; 
- Diversos resultados contraditórios: variantes nos genes do receptor de serotonina tipo 2A 
(HTR2A), transportador de norepinefrina (SLC6A2), proteína de ligação ao receptor de 
glicocorticoides 5 (FKBP5), receptor de dopamina tipo 2 (DRD2), e 
catecol-O-metiltransferase (COMT), entre outros; 
- As variantes genéticas associadas à farmacodinâmica parecem exercer efeitos discretos, que, 
isoladamente, podem não resultar em benefício clínico significativo. 
 ↳ TDAH: 
- Proteína COMT: Atua na degradação das catecolaminas na fenda sináptica; 
- Ritalina/Metilfenidato: Inibe transportadores, aumentando catecolaminas na fenda 
sináptica → Aumenta sinal; 
- COMT faz o sentido inverso → Degrada as catecolaminas; 
- Se a COMT estiver mais ativa (dependendo dos alelos do gene COMT), poderia 
potencializar ou diminuir o efeito do fármaco; 
- Mas na literatura, os resultados são muito controversos; 
- Não há recomendação farmacogenética.