Introdução à Epigenética

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Giulia Grala ATM 29/1 
Epigenética 
 
Relembrando: ……………………..………………………………………………………………………………………………………… 
- O nosso DNA está empacotado dentro do núcleo e sendo funcional (cromatina); 
- O nucleossomo é o DNA enrolado ao redor de 8 histonas; 
- Essa organização é essencial para proteger o DNA e regular sua expressão, pois a forma como esse 
está empacotado pode facilitar ou dificultar o acesso das enzimas e fat. de transcrição aos genes; 
 
- Expressão Gênica: É o processo pelo qual a informação contida em um gene codificador de uma 
proteína é usada para formar o seu produto, sua proteína. Esse processo envolve: 
 ↳ Transcrição → Processamento do RNAm → RNAm para o citoplasma → Tradução → 
Modificações pós-traducionais. 
 
 
 
Epigenética: …….…………………..………………………………………………………………………………………………………… 
- É qualquer fator que altera a expressão gênica, sem alterar a sequência do DNA; 
- Eles podem “ligar”ou “desligar” os genes, formado ou não o seu produto, ou podem depender do 
tipo celular, ou seja, depende de qual tecido a célula está; 
- Apesar do mesmo DNA estar em todas as células, genes 
estão “ligados” ou “desligados” dependendo do tecido, do 
órgão ou da funcionalidade, participando do processo de 
diferenciação celular; 
- Ou seja, a expressão gênica muda conforme a função celular; 
- São fatores que dependem do estilo de vida e das condições 
ambientais (desde o período intrauterino), sendo 
modificações que podem permanecer por períodos variáveis: 
 ↳ Em uma célula de vida longa; 
 ↳ Ser passado para células-filhas (durante a divisão celular); 
 ↳ Pode ser passado para a próxima geração; 
 
 
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Modificações Possíveis: …….…………………..……………………………………………………………………………………. 
- Metilação do DNA: 
 ↳ É a adição de um grupo metil (CH3) em citosinas, em regiões ricas de CG, chamadas de ilhas 
CpG por DNA Metiltransferases; 
 ↳ As ilhas CpGs são comuns nas proximidades e/ou dentro de regiões promotoras dos genes; 
 ↳ Quando há a metilação, ocorre o impedimento da aproximação dos fatores de transcrição, o que 
dificulta a transcrição; 
 ↳ Atua, também, no recrutamento de complexos repressores transcricionais; 
 ↳Efeito: Silenciamento gênico. 
 
- Mod. Químicas nas Histonas: 
 ↳ São adições e remoções de grupos químicos nas caudas das histonas (acetilação, desacetilação, 
metilação, fosforilação, ubiquitinação, entre outros); 
 ↳ São marcas químicas que alteram as propriedades das histonas, feitas por enzimas específicas (ex.: 
acetilases, desacetilases); 
 ↳ Essas marcas químicas modificam as histonas, deixando o DNA mais ou menos acessível para a 
transcrição, ou seja, iniciar a expressão gênica; 
 ↳ As modificações nas histonas desempenham um papel fundamental na regulação dos genes, pois 
afetam a estrutura da cromatina e, consequentemente, a forma como os genes são ativados ou 
silenciados. 
 
- RNAs Não Codificantes: 
 ↳ Os RNAs não codificantes (ncRNA) são a maioria dos 
transcritos primários gerados pela transcrição genômica → 
não são traduzidos em proteínas; 
 ↳ Eram considerados "lixo", entretanto, cada vez mais são 
estudados e vistos suas funcionalidades destes na regulação 
gênica; 
 ↳ O RNAmi está sendo muito estudado, pois silencia a tradução, hibridizando (pareando) com 
RNAm. 
 
 
 
 ↳ RNAs housekeeping são RNAs não codificantes essenciais para a manutenção básica das 
funções celulares; 
 ↳ Estão constitutivamente expressos em todas as células, independentemente do tipo celular ou 
estímulo, e participam de processos fundamentais; 
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 ↳ Os RNAs regulatórios são RNAs não codificantes com função moduladora da expressão gênica; 
 ↳ Atuam em níveis transcricional e pós-transcricional, respondendo a condições específicas do 
ambiente celular; 
 
- LncRNAs: 
 ↳ Estão sendo largamente estudados, pois parecem estar envolvidos em uma regulação complexa e 
bem diversa nas células, como: 
 ➢ Regulação direta na transcrição; 
 ➢ Atuam na modificação da cromatina; 
 ➢ Captura os miRNAs (esponja), regulando suas funções; 
 ➢ Assim como os miRNAs também podem atuar na ligação aos mRNAs, diminuindo sua 
expressão em proteínas; 
 ➢ E pode interagir diretamente com proteínas regulatórias, modificando suas funções. 
 
 ↳ Uma das funções é a INATIVAÇÃO DO X: Realizado pelo gene XIST, transcrito em um 
LncRNA; 
 ➢ Inicialmente, ambos os X podem expressar XIST brevemente; 
 ➢ Um dos X estabiliza a expressão de XIST, espalhando-se ao longo do cromossomo, 
promovendo o silenciamento via metilação do DNA e modificação de histonas (Heterocromatina - 
Corpúsculo de Barr); 
 ➢ O outro X reprime a expressão de XIST e permanece ativo (aleatório); 
 ➢ Evidências sugerem que, ao iniciar-se a inativação de um, mecanismos repressivos atuam para 
impedir a inativação do outro; 
 ➢ Após essa escolha, o padrão é mantido em todas as células-filhas. 
 
 
 
 
 
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Modelo Epigenético: ………….…………………..……………………………………………………………………………………. 
- As diferenças de hábitos e ambiente fazem "marcas epigenéticas" diferentes entre eles, que 
acumulam ao longo dos anos; 
- Assim, a epigenética torna cada um dos gêmeos uma pessoa única; 
- Os pares de cromossomos 3 em cada par de gêmeos são sobrepostos 
digitalmente. As marcas epigenéticas de um gêmeo são tingidas de 
vermelho e as do outro, de verde. Quando vermelho e verde se 
sobrepõem, essa região aparece em amarelo. Os gêmeos de 50 anos 
têm mais marcas epigenéticas em locais diferentes do que os gêmeos 
de 3 anos; 
 
- Da Fome Holandesa: 
 ↳ Fome Holandesa ou Inverno da fome: Ocorreu nos países baixos ocupados por alemães durante 
a 2ª guerra, entre 1944 e 1945; 
 ↳ Um bloqueio alemão cortou o envio de alimentos e combustível das cidades agrícolas; 
 ↳ Relatos: "As pessoas comiam os cachorros, os gatos e os ratos. Era simplesmente desesperador"; 
 ↳ Alguns estudos estimam que cada holandês dispunha de 370 cal/dia, assim, se pôde estudar os 
efeitos da fome extrema (coorte). 
 ↳ Assim, a ingestão limitada de nutrientes diminuiu o desenvolvimento das células β pancreáticas, 
resultando em intolerância à glicose mais tarde na vida; 
 ↳ Foram realizados estudos da coorte de nascimentos da fome holandesa → O momento da 
privação nutricional no útero está associado a diferentes desfechos de doenças na vida adulta; 
 ↳ As exposições ao longo do desenvolvimento são focadas pela lente dos mecanismos epigenéticos 
para influenciar os desfechos e as suscetibilidades a doenças na vida adulta; 
 ↳ Estudos epigenéticos nas gerações afetadas, mostraram diferenças na expressão de alguns genes 
relacionados com esses desfechos; 
 
 
 
 ↳ A terceira geração parece também ter sido afetada, os netos das mulheres desnutridas nos 
primeiros meses de gestação apresentaram: 
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 → Maior risco de obesidade; 
 → Maior risco de diabetes tipo 2. 
 ↳ Sugere-se que alterações epigenéticas foram transmitidas através das células germinativas 
primordiais dos fetos (inclusive do sexo masculino). Mas, ainda são necessárias mais pesquisas para 
entender: 
 → Como essas marcas são transmitidas; 
 → Até que ponto influenciam a saúde nas gerações futuras. 
 
- Assim, dependendo dos nossos hábitos de vida, do ambiente onde nos encontramos, da forma 
como lidamos com os estresses, deixamos marcas epigenéticas que podem nos levar a doenças ou 
nos proteger destas; 
 
Imprinting Genômico: …….….…………………..……………………………………………………………………………………. 
- É um processo epigenético normal que ocorre durante a gametogênese, no qual são adicionadas 
marcas epigenéticas ao DNA nas células germinativas dos progenitores; 
- Herdamos dos nossos pais um DNA com marcas epigenéticas distintas de origem materna e 
paterna; 
- Após a concepção, algumas dessas marcas são mantidas no embrião, sendo essas regiões chamadas 
de genes imprintados, que expressam apenas uma cópia (a materna ou a paterna), dependendo da 
origem da marca; 
-Algumas regiões possuem um único gene imprintado, outras, são conglomerados de múltiplos 
genes próximos imprintados; 
- Durante a formação dos nossos próprios gametas, esse processo de imprinting é reiniciado: as 
marcas antigas são apagadas e novas marcas são estabelecidas de acordo com o nosso sexo biológico, 
ou seja, indivíduos do sexo feminino imprimem marcas maternas, e do sexo masculino, marcas 
paternas; 
- Genes imprintados são expressos em só 1 cópia, 1 
alelo; 
- Durante a gametogênese, a marca epigenética para 
essa região do cromossomo 15 (15q11-q13) são 
diferentes entre os sexos biológicos; 
- O(a) filho(a) pode herdar a região 15q11-13 
deletada do pai ou da mãe, causando uma diferença 
na expressão gênica; 
- A região silenciada não terá produto funcional → os genes não serão expressos (nem no 
cromossomo sem a deleção).