Genetica do Cancer

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Giulia Grala ATM 29/1 
Genética do Câncer 
 
Introdução: …………………………………………………………………………………………………..………… 
- Neoplasia é um processo patológico caracterizado por uma proliferação celular descontrolada que 
leva ao surgimento de uma massa ou tumor (neoplasma); 
- Câncer é a forma mais agressiva das neoplasias; 
- Para um neoplasma se tornar um câncer: Precisa se tornar maligno e crescer descontroladamente, 
além de precisar ter potencial de invadir os tecidos vizinhos que o circunda, podendo disseminar-se 
(metastatizar-se); 
- Benignos são aqueles tumores que não invadem ou metastatizam tecidos vizinhos; 
 
Tipos principais de câncer: 
- Sarcomas: São tumores originados no tecido mesenquimal, como osso, músculo, tecido 
conjuntivo ou nervoso; 
- Carcinomas: São tumores originados no tecido epitelial, como células de revestimento do 
intestino, brônquios ou ductos mamários; 
- Cânceres hematopoiéticos e linfoides: Aqueles que se disseminam por toda a medula óssea, 
sistema linfático e sangue periférico (leucemias e linfomas). 
 
 
 
Base Genética do Câncer: …………………………………………………………………………………………. 
- O câncer é uma doença fundamentalmente genética; 
- O Atlas do Genoma do Câncer trouxe uma contribuição de dados clínicos de milhares de 
pacientes ao redor do mundo, através de estudos genômicos, epigenômicos e transcriptômicos. 
Assim, o objetivo é melhorias em nossa capacidade de diagnosticar, tratar e prevenir o câncer; 
- Há esforços globais para reunir dados suficientes para análises, com objetivo de analisar amostras 
de 100.000 pacientes; 
- A chance de uma célula sofrer seis mutações independentes é muito baixa, tornando o câncer raro; 
- Porém, existem mecanismos que favorecem a progressão: 
 ↳ Mutação inicial: Aumenta a chance de novas mutações, conferindo vantagem de crescimento e 
induzindo instabilidade genômica (possibilitando mais mutações); 
 
 
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 ↳ Acúmulo de mutações: Leva tempo, o que faz o câncer ser mais comum na fase pós-reprodutiva, 
quando há menos pressão seletiva; 
- A proliferação descontrolada gera instabilidade genômica (mutações gênicas e cromossômicas); 
 
Câncer Familiar: 
- Embora essencialmente todos os indivíduos estejam sob risco para algum câncer em algum 
momento durante suas vidas (câncer esporádico), muitas formas de câncer apresentam uma 
incidência mais alta em certas famílias do que na população geral; 
- Essa incidência aumentada é decorrente primariamente da herança de um único gene mutante 
com alta penetrância; 
- Risco monogênico para o câncer → Herança mendeliana; 
- Exemplos: 
 ↳ Câncer Hereditário de Mama e Ovário - BRCA1 e/ou BRCA2; 
 ↳ Polipose Adenomatosa Familiar - APC (fator de transcrição de genes envolvidos na proliferação 
celular); 
 ↳ Síndrome de Lynch - Mutações em genes específicos de reparo por mau pareamento; 
 ↳ Retinoblastoma - RB1; 
 ↳ Xeroderma Pigmentoso - Mutações em genes específicos de reparo por excisão de nucleotídeos - 
raios UV); 
- Nem toda incidência familiar de câncer é explicada por distúrbios genéticos mendelianos, a 
maioria dos casos são multifatoriais (genética + ambiente) → Os cânceres dependem de muitas 
mutações acumuladas; 
- Estima-se que as síndromes de câncer hereditário monogênico representam menos de 5% dos casos 
de câncer; 
- Identificar a base genética é crucial para: 
 ↳ Aconselhamento genético de famílias afetadas; 
 ↳ Manejo clínico eficaz: Até mesmo terapias específicas (farmacogenética); 
 ↳ Monitoramento e terapia mais intensivos quando necessário; 
 ↳ Estudar formas hereditárias ajuda a entender os mecanismos do câncer em geral. 
 
Mutações: …….………………………………………………………………………………………………………… 
 
Mutações Passageiras: 
- Surgem de forma aleatória durante o desenvolvimento do câncer, como consequência da 
instabilidade genética das células tumorais; 
- Elas não contribuem diretamente para o início ou a progressão da neoplasia, ou seja, não conferem 
vantagem de crescimento às células tumorais; 
 
 
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- Essas mutações são comumente encontradas em análises genômicas de tecidos tumorais, mas não 
se repetem de forma consistente entre diferentes tipos de câncer, o que reforça seu caráter aleatório 
e não funcional na biologia do tumor. 
 
Mutações Condutoras: 
- São aquelas que ocorrem em genes específicos e são frequentemente encontradas em altas taxas em 
amostras do mesmo tipo de câncer ou até mesmo em múltiplos tipos de câncer; 
- Não podem ser explicadas por acaso → genes que desempenham um papel direto no 
desenvolvimento ou na progressão do câncer; 
- Os genes que contém essas mutações são essenciais para impulsionar o crescimento e a 
sobrevivência das células tumorais → provocam alterações que favorecem a malignidade das células. 
 
Oncogenes: ……………….………………………………………………………………………………………..…… 
- São genes que normalmente promovem a proliferação celular → Quando há uma mutação de 
ganho de função, leva a um crescimento exacerbado → Câncer; 
- Apenas 1 cópia mutada de um oncogene é suficiente para alterar o comportamento da célula 
(interação alélica); 
- A versão normal desses genes pode ser chamada de proto-oncogene (mas está diminuindo o uso 
desse termo); 
- Atividade normal promove proliferação celular; 
- Mutação de ganho de função → Normalmente 
dominante; 
 
Ativação por Amplificação: 
- ERBB2 ou HER2: Fator de crescimento epidermal, que não precisa de ligante para funcionar; 
- Atua em rotas de: Migração celular, adesão celular, crescimento celular, proliferação celular, 
angiogênese e sobrevivência da célula; 
- A proliferação descontrolada gera instabilidade genômica com mutações gênicas e 
cromossômicas; 
- Muitas células cancerosas contêm múltiplas cópias de um oncogene estruturalmente normal; 
- Centenas de cópias extras podem estar presentes; 
- O gene ERBB2 (ou HER2) está situado no cromossomo 17 (17q12-21) e codifica um receptor de 
membrana de crescimento celular; 
- Centenas de cópias extras podem estar presentes nos tumores; 
- Pela instabilidade genômica, muitas quebras e rearranjos podem acontecer ao longo das divisões 
celulares. 
 
 
 
 
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Ativação por Mutação de Ponto: 
- Via da MAP Cinase na proliferação celular; 
- Mitógenos se ligam a receptores específicos na membrana plasmática, ativando-os. Essa ativação 
desencadeia uma cascata de sinalização celular que envolve a ativação da proteína Ras, a qual, por 
sua vez, ativa a via das MAP quinases. As MAP quinases estimulam a transcrição de genes-alvo, 
incluindo o Myc, um fator de transcrição que promove a expressão de diversos genes, entre eles o 
gene da G1-Cdk; 
- A G1-Cdk é fundamental para a transição da fase G1 para a fase S do ciclo celular. Esse complexo 
promove a transcrição de genes que iniciam a fase S (replicação do DNA), impulsionando assim o 
processo de divisão celular; 
- Mutações de ponto (SNPs) específicas no gene RAS são encontradas frequentemente em células 
de uma variedade de tumores, incluindo câncer de colo retal, pulmão, bexiga e mama; 
- Essas mutações normalmente substituem os aminoácidos 12, 13 e 61 da proteína, locais onde 
deixa a Ras constitutivamente ativa; 
- São em locais específicos da proteína, onde atua diretamente na sua função → Aumentando a 
ativação dos genes que iniciam a fase S. 
 
Rearranjo Cromossômico: Gene quimérico. 
- O ganho de função de oncogenes pode ser obtido através de translocações; 
- O melhor exemplo é a formação do Cromossomo filadélfia → Uma translocação balanceada 
recíproca 9;22; 
- ABL1 – Oncogene / BCR – Função desconhecida; 
- A translocação resulta na formação de um “gene novo”, criando uma enzima nova, oncogene → 
BCR-ABL1; 
- Sua atividade aumenta; 
- Evento primário causador de leucemia mieloide aguda. 
 
Translocação para Eucromatina: 
- Translocação do gene MYC → Linfoma de Burkitt; 
- Essa translocação recíproca é característica das células do linfoma de Burkitt; 
- Câncer de crescimento rápido que afeta as células B do sistema imunológico; 
- Nesse processo, a região codificadorado gene MYC é translocada para uma área de eucromatina 
altamente ativa, favorecendo o aumento da sua expressão; 
- Além disso, o promotor de IG é muito forte e altamente ativo, permanece localizado no 
cromossomo 14. Como resultado dessa troca, o gene MYC passa a ser controlado por um promotor 
potente, levando a uma superexpressão do MYC e contribuindo para a proliferação celular 
desregulada típica do linfoma de Burkitt. 
- Diferentes mecanismos mutacionais levando à ativação de proto-oncogenes; 
 
 
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- Estes incluem uma mutação pontual única, levando a 
uma mudança de aminoácido que altera a função das 
proteínas, mutações ou translocações que aumentam a 
expressão de um oncogene, uma translocação 
cromossômica que produz um produto novo com 
propriedades oncogênicas e amplificação gênica levando a 
quantidades excessivas do produto gênico. 
 
Supressores Tumorais: …………………………………………………………………………………………….. 
- São genes que normalmente funcionam para restringir o crescimento celular → Quando há 
mutação de perda de função, permitem que as células se proliferam descontroladamente → Câncer; 
- Alguns desses genes ajudam a prevenir a progressão do ciclo celular inadequado, induzem a morte 
celular programada (apoptose) ou garantem a estabilidade do DNA; 
- Para que o câncer se desenvolva, ambas as cópias do gene supressor tumoral precisam ser inativadas 
(1 cópia normal é suficiente para manter sua função → interação alélica); 
- Atividade normal: manter o comportamento das células sob controle; 
- Ou seja, implica na restrição ou supressão da divisão celular, mantendo a integridade do genoma 
ou assegurando que células atípicas sofram apoptose; 
- Mutação de perda de função → Normalmente precisa de mutação nos dois alelos (recessivo). 
 
Retinoblastoma: Serviu como modelo para a descoberta e compreensão dos genes. 
- Neoplasia rara na retina (1 ou ambos os olhos); 
- Mutações germinativas ou somáticas; 
- Idade de início na infância; 
- Deterioração visual. 
- São mutações de perda de função do gene RB1 – supressor tumoral, podendo ser herdado dos 
pais ou ser somático; 
- Acúmulo de 2 eventos de mutação → Um em cada alelo; 
- Os casos herdáveis: recebem a primeira mutação dos pais (pode ser mutação germinativa). A 
segunda mutação, no outro alelo, é somática. Normalmente o início é mais cedo, antes do 1º ano de 
vida e, normalmente, são bilaterais; 
- Nos casos esporádicos: os dois eventos mutagênicos são somáticos. O início é mais tarde, entre 2 a 
3 anos de idade e, normalmente, são unilaterais; 
- Tanto para o retinoblastoma quanto para outras síndromes de câncer hereditário o primeiro 
evento é herdado, mas o segundo evento pode ser gerado por diferentes mecanismos que levam à 
perda de função → Mutações (gênicas ou cromossômicas) ou Silenciamento gênico (epigenética). 
 
 
 
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- Genes supressores tumorais podem ser silenciados por deleções, mutações de ponto e por 
metilação; 
- Genes específicos diferem-se na sua suscetibilidade destes tipos de silenciamento; 
 
Câncer de Mama: 
- Dentre todos os casos, 3 a 5% parece ser decorrente de uma predisposição mendeliana 
(autossômico dominante) de alta penetrância que aumenta o risco durante a vida; 
- Nessas famílias, onde o alelo está segregando entre as gerações, existem múltiplos indivíduos 
afetados, manifestação mais precoce, doença bilateral e segundas neoplasias primárias em outros 
tecidos como ovário e próstata; 
- Os dois genes responsáveis pela maioria dos cânceres de mama hereditários são: BRCA1 e 
BRCA2; 
- Existem muitos alelos já catalogados; 
- Levando a suscetibilidade ao risco de câncer (mutações diferentes levando ao mesmo efeito); 
- Em famílias, onde o câncer de mama é recorrente, pode-se detectar mutações patogênicas (com 
risco aumentado) por sequenciamento; 
- O surgimento do câncer vai depender também de outros genes e de fatores ambientais; 
- Mutações em outros genes supressores de tumor, envolvidos em outras síndromes, também 
podem levar a predisposição ao câncer de mama: 
 ↳ Síndrome de Li-Fraumeni: aumento do risco de diversos cânceres, frequentemente na infância 
ou jovens → gene TP53; 
 ↳ Síndrome de Peutz-Jeghers: pólipos hamartomatosos no trato gastrointestinal e pigmentação 
mucocutânea com manchas → gene STK11; 
 ↳ Síndrome de Cowden: múltiplos tumores benignos, principalmente na pele, boca e trato 
gastrointestinal, e um aumento do risco de desenvolver determinados tipos de câncer → gene 
PTEN; 
 
Síndrome de Lynch: 
- Entre 2% a 4% dos cânceres de colorretal são atribuíveis a essa síndrome familiar; 
 
 
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- Herança autossômica dominante de predisposição ao câncer colorretal em associação a presença 
de pólipos adenomatosas → Os pólipos tem um risco alto de se tornar câncer; 
- Mutações de perda de função em genes de reparo por mau pareamento: MSH2, MSH6, MLH1 
ou PMS2; 
- Os heterozigotos tem 80% de risco de desenvolvimento de câncer do colo durante a vida → com 
riscos adicionais para outros tipos de câncer; 
- Normalmente recebem o alelo mutado de um dos pais → Segundo evento (mutação ou 
hipermetilação) ocorre ao longo da vida; 
- O acúmulo de erros causados pela falha de reparo vai impactar genes supressores de tumor, 
levando ao câncer; 
 
 
 
Desregulação do Ciclo Celular: ……………………………………………………………………………..…… 
- Os genes que controlam a progressão do ciclo 
celular figuram entre oncogenes genes 
supressores de tumor → Câncer; 
- O controle do ciclo celular é feito por um 
sistema conectado de interruptores bioquímicos, 
em que cada um inicia um evento específico. Se 
algum problema for detectado, há bloqueio da 
fase; 
- Toda a progressão do ciclo celular é controlada 
por ciclinas e cinases dependentes de ciclinas (Cdks); 
- Elas aumentam e diminuem suas quantidades e vão controlando cada fase do ciclo celular → 
Existem outros complexos e proteínas que interagem com as ciclinas e CdKs, permitindo essa 
flutuação; 
- Cada ponto de checagem é regulado por uma ciclina ligada a uma cinase dependente de ciclina 
(Cdk); 
 
 
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- As ciclinas são sintetizadas e degradadas em momentos específicos do ciclo celular, limitando a 
disponibilidade de cada complexo ciclina-Cdk em cada fase. 
 
Ponto de checagem G1/S: 
- Se uma célula passa por esse ponto, está comprometida com a divisão; 
- Controlado por Ckd2 e ciclina G1/S. Na fase S, a ciclina ativa é a S; 
- Sua entrada na fase S é bloqueada caso houver dano no DNA; 
- Durante a fase S ainda há pontos adicionais nos quais os danos no DNA impedem que novas 
origens de replicação se tornem ativas, impedindo a continuação e levando a apoptose. 
 
Ponto de checagem G2/M: 
- A entrada na mitose depende da ativação do complexo Cdk1/Ciclina M pela Cdc25C. 
 
Ponto de checagem do fuso: 
- Transição metáfase → anáfase; 
- A separação das cromátides na anáfase da mitose é desencadeada pelo complexo de promoção da 
anáfase (CPA); 
- CPA → degrada as ciclinas S e M + descola as cromátides-irmãs; 
- Se os cinetócoros não estiverem corretamente ligados aos microtúbulos do fuso, emitem um sinal 
que inibe o APC; 
- Defeitos nesse controle podem levar à separação precoce das cromátides, comprometendo a 
precisão da divisão celular. 
 
- Em células cancerosas, esses mecanismos de inspeção são normalmente defeituosos; 
- As células replicam seu DNA mesmo com danos, adentram a mitose com danos não reparados e 
tornam-se ineficientes na segregação correta de seus cromossomos; 
- Tudo isso desestabiliza o genoma e prepara o terreno para a evolução futura em direção à 
maturação do tumor e malignização; 
- Pode gerar muita instabilidade genômica e criar muitas mutações gênicas e cromossômicas 
(numéricas e estruturais); 
- Os 3 principais supressores que controlam o ciclo celular: pRb, P53 e CDKN2A; 
 
pRb: 
- Um regulador-chave da progressão por meio da fase G1 → Gene envolvido no Retinoblastoma; 
- Quando Rb está sem função, E2F é inapropriadamente ativado→ ativando o complexo 
Cdk2/Ciclina G1/S. 
 
 
 
 
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p53: O guardião do genoma. 
- Quando há sinais de sensores de estresse celular, incluindo sensores de dano ao DNA (proteínas 
sinalizadoras) levam a ativação do p53, aumentando sua atividade e quantidade; 
- Isso ativa p21, levando a uma inibição do complexo Cdk2/ciclina; 
- G1/S → Parando o ciclo celular e podendo levar à apoptose; 
- Se há perda de função do p53, não há a inibição do complexo Cdk2/ciclina G1/S, levando a 
divisão mesmo com danos no DNA; 
- A Síndrome de Li-Fraumeni está principalmente associada a mutações germinativas no gene 
TP53, localizado no cromossomo 17p13; 
- O TP53 codifica a proteína p53, um importante supressor tumoral envolvido na regulação do 
ciclo celular, reparo do DNA, apoptose e senescência; 
- A perda da função de supressor tumoral resulta em regulação defeituosa do ciclo celular, 
proliferação celular descontrolada, maior instabilidade genômica e, consequentemente, 
predisposição ao câncer; 
- Espera-se que portadores da síndrome tenham até 50% de chance de terem tumores antes dos 40 
anos de idade, em comparação com a população em geral (1% de probabilidade). 
 
CDKN2A: 
- Um gene que codifica duas proteínas regulatórias fundamentais; 
- Dependendo do promotor utilizado, esse gene pode codificar duas proteínas diferentes: p16 e p14; 
- P16: Sua presença diminui Cdk2/ciclina G1/S, não progredindo para a fase S → Se perde a 
função: Leva à fase S, mesmo com danos; 
- P14: Sua presença desestabiliza MDM2, a oncoproteína responsável pela baixa manutenção dos 
níveis de p53 → Se perde a função: Leva a maiores níveis de MDM2, destruição excessiva de p53, 
diminuição de p21 e aumento da função da Cdk2/ciclina G1/S, levando a divisão. 
 
 
Biologia dos Sistemas: ………………………………………………………………………………..…………… 
- A integração de diversas vias onde oncogenes ou supressores de tumor podem levar ao câncer (não 
todas aqui na figura) → A grande complexidade envolvida na etiologia do câncer; 
 
 
 
 
 
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Conclusões: ………………………………………………………………………………………………………..…… 
- Mutações somáticas aleatórias favorecem novas mutações → Múltiplas mutações sucessivas 
desregulam vias regulatórias; 
- As mutações e mudanças epigenéticas podem ocorrer ao longo da vida, com influência do 
ambiente; 
- Oncogenes: mutações de ganho de função em genes pró-crescimento; 
- Genes supressores de tumor: mutações de perda de função em genes que limitam o crescimento.; 
- Instabilidade genômica acelera o acúmulo de mutações; 
- Cânceres familiares comumente decorrem de mutações herdadas em genes supressores 
(dependente de dois eventos); 
- Todos os tumores adquirem capacidades comuns: 
 a. Independência de sinais externos; 
 b. Evasão da apoptose; 
 c. Replicação ilimitada; 
 d. Angiogênese; 
 e. Invasão de outros tecidos e metástase. 
- Apesar da diversidade genética, os tumores compartilham vias celulares alteradas comuns; 
- Compreender o câncer exige uma abordagem integrada de genômica, epigenética e redes de 
sinalização.