Princípios Básicos da Herança, Interações Alélicas, Ciclo Celular e Mitose

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GENÉTICA
Bianca Sanches
PRINCÍPIOS BÁSICOS DA HERANÇA
Caracteres monogênicos = mendelianos seguem o modelo de segregação descrito por Gregor Mendel.
Herança monogênica quando os alelos de um único gene de um organismo diploide são transmitidos à prole.
O padrão de herança mendeliana visto em distúrbio monogênicos depende principalmente de 2 fatores:
Se a localização cromossômica do locus gênico está em um autossomo (cromossomo 1 a 22), em um cromossomo sexual (cromossomos X e Y) ou no genoma mitocondrial;
Se o fenótipo é dominante (expresso quando apenas um dos cromossomos do par porta o alelo mutado) ou recessivo (expresso apenas quando ambos os cromossomos de um par portam os alelos mutados em determinado locus).
Alelos formas alternativas de um gene que ocupa um locus cromossômico específico - são formas alternativas de genes, que ocupam o mesmo locus em cromossomos homólogos.
Locus posição que um gene ocupa no cromossomo.
Vários loci possuem mais de um alelo mutante; de fato, em um determinado locus, pode haver mutações múltiplas e variadas na população.
Heterogeneidade alélica mutações diferentes em um gene podem resultar em um mesmo fenótipo. Pode ser responsável por diferenças na gravidade ou no grau de pleiotropia apresentado por uma condição em especial.
Heterogeneidade de locus mutações em genes diferentes podem causar o mesmo fenótipo.
Heterogeneidade clínica ou fenotípica diferentes mutações em um gene podem resultar em fenótipos distintos.
HERANÇA MONOGÊNICA
Uma característica é determinada a partir de um único locus;
A maioria das características genéticas humanas não é mendeliana;
A expressão da característica se deve a um único gene, mas fatores externos contribuem muito para essa expressão fenotípica.
Doenças monogênicas, também chamadas de gênicas ou mendelianas, são determinadas por um alelo específico em um único lócus em um ou ambos os membros de um par cromossômico. São decorrentes de alterações, mutações em genes (segmentos de DNA que codificam um produto e que se localizam ao longo do cromossomo). Os padrões dos distúrbios monogênicos dependem de: localização (autossômica ou ligada ao X), se o fenótipo é dominante ou recessivo.
Assim, temos 4 padrões básicos de herança monogênica: autossômica dominante, autossômica recessiva, recessiva ligada ao X e dominante ligada ao X.
OBS.: Homens apresentam apenas um cromossomo X, portanto são hemizigóticos em relação aos genes ligados ao X.
Diz-se que o fenótipo expressado em homozigotos e em heterozigotos é dominante, enquanto que o expressado apenas em homozigotos é recessivo. Geralmente, os distúrbios autossômicos dominantes são mais intensos nos homozigotos do que nos heterozigotos. Se a expressão de cada alelo for detectada mesmo na presença do outro, os dois alelos são chamados de codominantes.
Atenção! Heterogeneidade alélica e heterogeneidade de lócus: diversos fenótipos semelhantes podem ser determinados por genótipos diferentes. A heterogeneidade alélica é uma causa importante de variação clínica.
HERANÇA MULTIFATORIAL x HERANÇA MONOGÊNICA (com heterogeneidade de locus)
Multifatorial doença é causada pela influência simultânea de múltiplos fatores genéticos e ambientais.
Monogênica doença é causada por que houve mutação em qualquer um dos dois loci (algumas pessoas afetadas possuem uma mutação enquanto outras possuem a outra mutação).
Heterogeneidade genética alélica: mutações diferentes no mesmo locus que causam a mesma doença.
Heterogeneidade genética não alélica: mutações em loci diferentes que causam a mesma doença.
PRINCÍPIO DA DOMINÂNCIA
Em um heterozigoto, um alelo pode mascarar a presença do outro. Alguns alelos controlam o fenótipo mesmo quando presentes em uma única cópia.
Característica recessiva ausência de uma proteína que deveria estar presente; ex.: albino.
Característica dominante o indivíduo não deveria ter uma proteína que ele acaba tendo, proteína alterada ou não necessária.
PRINCÍPIO DA SEGREGAÇÃO
Em um heterozigoto, dois alelos diferentes segregam-se um do outro durante a formação dos gametas. A base biológica desse fenômeno é o pareamento e a subsequente separação dos homólogos durante a meiose.
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
Na herança autossômica dominante clássica, toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor afetado também. Esse tipo de herança se distingue da dominante ligada ao X pela transmissão entre indivíduos do sexo masculino, o que é impossível para a herança ligada ao X, já que os homens transmitem o cromossomo Y (e não o X) aos filhos do sexo masculino.
Ex.: Doença de Huntington, Neurofibromatose de Von Recklinghausen (mutação em gene supostamente supressor de tumor), Acondroplasia, Hipercolesterolemia Familiar (mutação no gene que codifica o receptor do LDL).
 1 a cada 200 indivíduos;
 Incomum a reprodução entre dois com HAD - familiares normais não transmitem o genótipo para seus filhos;
 Risco de recorrência: filhos de heterozigotos terão 50% de chance de apresentar a doença;
 Os dois sexos têm a mesma probabilidade;
 Os dois sexos transmitem da mesma forma - homens e mulheres têm mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos (pai afetado pode transmitir o caráter ao filho e pode ter filha não-afetada);
 Normalmente, não há saltos de gerações – transmissão vertical - fenótipo aparece em todas as gerações e todo afetado tem genitor afetado;
 É possível que todos os filhos de um genitor seja ou não afetado.
*Uma herança recessiva pode ficar escondida por diversas gerações, enquanto uma dominante apresenta um individuo pelo o menos em cada geração.
Homozigotos para caracteres autossômicos dominantes
Geralmente, os distúrbios autossômicos dominantes são mais intensos nos homozigotos do que nos heterozigotos, podendo, inclusive, levar à morte precoce ou a aborto espontâneo. Caso o homozigoto sobreviva e se reproduza, toda a sua prole é afetada (nenhum filho é normal).
ACONDROPLASIA
 Receptor que promove a ossificação dos ossos longos antes do fim do crescimento - assim que o osso longo se forma ele já ossifica, diferente do normal onde ocorre a ossificação endocondral, fazendo com que ele não cresça mais;
 Baixa estatura, membros curtos, porém coluna vertebral e tronco praticamente normais, ossos longos diminuídos, megacefalia, fronte proeminente, ponte nasal baixa, braquidactilia (falanges pela metade (dedos curtos));
 Lordose lombar acentuada;
 Mãos pequenas, dedos curtos, nos bebês há presença de pregas cutâneas exageradas;
 Os ossos longos apresentam-se encurtados com as metáfises alargadas;
 Complicações: hidrocefalia (estreitamento do forame magno), distúrbios medulares;
 Incidência: 1/10.000 nascidos vivos.
Aspectos genéticos
 Distúrbio do crescimento devido à alteração no mecanismo da ossificação endocondral;
 O gene, localizado em 4p16.3, chamado FGFR3, é responsável pela síntese do receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos;
 A mutação implica na substituição de uma arginina por uma glicina, o que leva a uma anormalidade do receptor;
 Todos os portadores dos genes apresentam a doença.
Pseudoacondroplasia é a condição não letal e da maioria dos anões. É possível identificar pela uniformidade - os anões mais uniformes são os com deficiência do hormônio GH, ou ausência do receptor do hormônio.
RETINOBLASTOMA 
 Tumor retiniano de origem embrionária;
 Tumor de retina que se inicia na vida embrionária (todo blastoma apresenta início na vida embrionária); a célula embrionária tem alta capacidade de divisão, o que torna os cânceres de origem embrionária altamente agressivos; tem crescimento muito rápido e capacidade de criar vasos sanguíneos em torno deles, os chamados angiogeneses, que puxam a nutrição para eles;
 Altamente hereditário, com penetrânciade 85%;
 Tumor ocular que se inicia na retina e pode crescer em direção ao vítreo (endofítica) ou por trás da retina (exofítica), podendo pegar nervos óticos e chegar ao cérebro;
 Sinais: estrabismo e leucocoria (pupila branca);
 Nos EUA, idade média de detecção é de 1 ano e meio;
 Incidência: 1/20.000 nascidos vivos;
 Forte associação com osteossarcoma – cerca de 15% daqueles que herdam a mutação desenvolvem osteossarcomas (tumores malignos dos ossos) mais tarde;
 10% dos que apresentam a mutação que causa a doença nunca desenvolvem um tumor (penetrância reduzida).
Aspectos Genéticos
 O tumor pode ser uni ou bilareral, sendo que os bilaterais são sempre hereditários;
 Gene causador da doença: RB1- localiza-se no 13q14 (braço longo do cromossomo 13) e seu produto tem função de freio celular (pois é um supressor de tumor – não deixa a célula se dividir sem receber um estímulo);
 25% dos retinoblastomas são hereditários: geralmente bilaterais e multifocais (consistindo em vários focos de tumores), 15% são unilaterais hereditários e 60% são unilaterais resultantes de mutações, não hereditários;
 As deleções nesse gene levam a algumas síndromes;
 Casos hereditários: um alelo herdado e um alelo mutado (pois os genes supressores de tumores são dominantes e suas mutações recessivas (os dois alelos devem ser defeituosos)). Casos esporádicos os dois alelos mutados.
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
Os distúrbios autossômicos recessivos expressam-se apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor.
Ex.: Fibrose Cística, Doença de Tay Sachs.
 Raras na população;
 Normalmente, pais são heterozigotos - os pais do indivíduo afetado podem ser consanguíneos, ainda mais se o gene em questão for raro na população;
 Risco de recorrência: 25% da prole de dois heterozigotos pode ser afetada - risco de recorrência para cada irmão do probando (indivíduo que está sendo estudado) é de ¼;
 Podem ocorrer saltos de gerações;
 Homens e mulheres são igualmente afetados - ambos os sexos têm a mesma probabilidade de ser afetados;
 Consanguinidade está presente em maiores proporções em doenças HAR - fenótipo autossômico recessivo, caso apareça em mais de um membro da família, geralmente aparece na irmandade, e não em pais, filhos ou outros parentes.
A chance de que ambos os genitores sejam portadores de um alelo mutante no mesmo locus (Aa) aumenta se estes forem parentes (quanto mais próximo for o parentesco) e cada um tiver herdado o alelo mutante a partir de um ancestral comum.
*Todo erro metabólico é recessivo.
FIBROSE CÍSTICA 
 Doença sistêmica resultante de um defeito genético na excreção de água e eletrólitos (sódio e cloro) das glândulas exócrinas; o cloro nos órgãos mucosos fica preso dentro das células e, com isso, a água também, gerando um espessamento mucoso; nas glândulas sudoríparas a expressão de sais é maior, podendo formar cristais.
A alteração do transporte iônico nas glândulas sudoríparas compromete a reabsorção de cloro. Níveis aumentados de cloro ajudam a reter água e sódio o que deixa o suor mais salgado.
 Espessamento patológico das secreções: bloqueio mecânico das funções exócrinas (levando a uma diabetes tipo 1,pois não produz insulina por conta da autodestruição pancreática) e endócrinas do pâncreas, infecções broncorrespiratórias, glândulas intestinais também obstruídas, espessamento da bile com cirrose biliar, glândulas sudoríparas afetadas (suor salgado).
A obstrução dos ductos pancreáticos pela secreção mais viscosa impede que as enzimas digestivas sejam lançadas no intestino. O paciente tem má absorção de nutrientes e não ganha peso, apesar de alimentar-se bem. Apresenta também maior número de evacuações diárias e elimina fezes volumosas, com odor forte e gordurosas.
Essa obstrução por secreção mais espessa também pode acometer os ductos biliares. A bile retida no fígado favorece a instalação de um processo inflamatório.
Entretanto, o aparelho respiratório é a área mais delicada da doença. O pulmão produz muco espesso que pode ficar retido nas vias aéreas e ser invadido por bactérias. Outros sintomas são tosse com secreção produtiva, pneumonias de repetição, bronquite crônica.
 Ambos os sexos são inférteis.
Mulheres portadoras de fibrose cística têm mais dificuldade para engravidar porque o muco cervical mais espesso dificulta a passagem dos espermatozoides.
95% dos homens portadores de fibrose cística são estéreis em razão da ausência ou obstrução dos vasos deferentes.
 Incidência: 1/20.000 nascidos vivos.
Aspectos Genéticos 
 O gene afetado, localizado em 7q31.2, é o CFTR, gene regulador da condutância transmembrânica.
A FC é causada por mutações no gene CFTR, que codifica o regulador de conduta transmembrânica da FC. O CFTR codifica canais iônicos de cloreto regulados por AMP cíclico que compõem a membrana de células epiteliais especializadas, como aquelas que revestem o intestino e o pulmão. Além disso, o CFTR está envolvido na regulação do transporte de íons sódio através das membranas das células epiteliais. O transporte deficiente de íons resulta no desequilíbrio de sais, reduzindo a quantidade de água das vias aéreas e produzindo as secreções espessas e obstrutivas observadas nos pulmões. O pâncreas também é obstruído por secreções espessas, levando a insuficiência fibrosa e pancreática. A deficiência no transporte de íons cloreto explica a alta concentração anormal desse íon nas secreções do suor de pacientes com FC: o cloreto não pode ser reabsorvido da luz dos ductos de suor.
 A proteína codificada por esse gene funciona como canal de cloro e regula outras vias na célula;
 90% dos afetados nos EUA apresentam a deleção de três nucleotídeos, suficiente para mudar um aminoácido, alterar a conformação da proteína e ela deixar de ter função, determinando a perda de um aminoácido fenilalanina na proteína CFTR (ΔF508 – posição 508).
ALBINISMO 
 Mutações no gene que codifica a tirosinase, enzima que metaboliza a tirosina. A deficiência resultante da tirosinase cria um bloqueio na via metabólica que normalmente leva à síntese do pigmento melanina;
 Defeitos decorrem de um bloqueio na síntese da melanina, por ausência da enzima tirosinase (mono-fenol-mono-oxigenasse) nos melanócitos;
 Bloqueio na produção da melanina; a partir da tirosina é produzido a feomelanina (pigmento vermelho), dela também é formada DOPAquinona, que leva a produção de eumelanina (pigmento marrom). Dependendo do local de bloqueio pode não ocorrer a produção de nenhum dos dois pigmentos;
 Essa enzima catalisa duas etapas no metabolismo de transformação da tirosina em melanina;
 Homens e mulheres são afetados em proporções iguais;
 Agregação do fenótipo da doença entre irmãos; 
 Hipopigmentação da pele, cabelos e olhos;
 Há nistagmo (movimentação patológica involuntária do globo ocular), fotofobia, astigmatismo e intensa redução da acuidade visual, defeitos de condução e distribuição das fibras do nervo óptico, gerando estrabismo (devido ao fato de a melanina também ser necessária para o desenvolvimento normal das fibras ópticas); 
 Considerada uma heterogeneidade alélica (doença gerada pela mutação de dois genes diferentes);
 Prognóstico atual é excelente em países desenvolvidos.
2 tipos de albinismo se faltar a primeira tirosina da biossíntese de melanina, não há produção de nenhum pigmento, se faltar a segunda tirosina pode escapar a produção de melanina em algum local, como em indivíduos albinos com olhos castanhos.
HERANÇA LIGADA AO X
Os homens apresentam apenas um cromossomo X. As mulheres apresentam dois cromossomos X e, para a “compensação da dosagem” têm um desses cromossomos inativado em suas células somáticas, formando a cromatina sexual ou o corpúsculo de Barr. Essa inativação ocorre no início da vida embrionária. Em qualquer célula somática feminina, o X inativado pode ser o materno ou a paterno.
Corpúsculo de Barr
Assim, vemos que as fêmeas possuem duas populações de células,nas quais um ou outro cromossomo X é o ativo. Ou seja, as fêmeas são mosaicos no que diz respeito aos genes ligados ao X.
Portanto, embora os padrões de herança dominante e recessiva ligados ao X sejam distinguidos de acordo com o fenótipo em mulheres heterozigóticas, a distinção desaparece na prática, pois em uma mulher heterozigótica para distúrbio dominante ou recessivo, o alelo mutante é o único alelo funcionante em cerca de metade das células somáticas. Nos homens, o alelo herdado é inevitavelmente expressado, seja sua expressão em heterozigotos dominante ou recessiva.
HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X
Tal herança se expressa fenotipicamente em todos os homens que a recebem, mas apenas nas mulheres homozigóticas para a mutação.
Ex.: Hemofilia A, Distrofia Muscular de Duchenne.
Critérios de herança recessiva ligada ao X
Incidência mais alta em homens do que em mulheres;
O gene é transmitido de um homem afetado para todas as suas filhas (filhos de qualquer de suas filhas têm chance de 50% da herdar tal gene);
O gene nunca se transmite de um pai para um filho;
Mulheres heterozigóticas não são afetadas, mas algumas expressam a afecção com intensidade variável.
HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X
Um fenótipo ligado ao X é dito dominante caso se expresse regularmente em heterozigotos. A característica distintiva de um heredograma dominante ligado ao X é que todas as filhas e nenhum filho de homens afetados são afetados.
Ex.: Raquitismo Hipofosfatêmico, Deficiência de Ornitina-Transcarbamilase (OTC), Síndrome de Rett.
Critérios da herança dominante ligada ao X
Homens afetados com companheiras normais não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal;
Os filhos de ambos os sexos de portadores têm risco de 50% de herdar o fenótipo;
Quanto aos fenótipos raros, as mulheres afetadas são duas vezes mais comuns que os homens afetados e apresentam tipicamente uma expressão mais leve (embora variável) do fenótipo.
ASPECTOS DA EXPRESSÃO FENOTÍPICA
Penetrância é a probabilidade de um gene ter qualquer expressão fenotípica. Quando a frequência de expressão de um fenótipo é inferior a 100%, ou seja, quando alguns indivíduos que têm o genótipo apropriado não expressam o fenótipo, diz-se que o gene tem penetrância reduzida.
Expressividade é o grau de expressão do fenótipo. Quando a manifestação de um fenótipo difere em pessoas que apresentam o mesmo genótipo, diz-se que o fenótipo tem expressividade variável.
Fenótipo limitado ao sexo: autossômico, mas se expressa apenas em um sexo.
Fenótipo influenciado pelo sexo: se expressa em ambos os sexos, mas com frequências diferentes.
BASES MOLECULARES DA HERANÇA MENDELIANA
Quando os alelos são examinados em nível de DNA, observa-se que: 
 São idênticos, diferindo em apenas um ou alguns nucleotídeos dos milhares que constituem o gene; 
 Os alelos são versões diferentes de um mesmo gene.
COMO FUNCIONA A DOMINÂNCIA E A RECESSIVIDADE?
Alelo dominante codifica uma proteína funcional – proteína presente e funcional.
Alelo recessivo codifica uma proteína não-funcional ou não codifica a proteína - mutação que acontece leva a ausência da proteína ou uma não funcionalidade da mesma.
E A HETEROZIGOSE?
A proteína produzida pelo alelo dominante seria o suficiente para as funções normais da célula.
Normalmente, a heterozigose é uma berlinda, podendo ter uma patologia menos expressiva, tendo uma produção menor de enzima, ou pode ocorrer de ela ser expressa de uma maneira menos severa.
A DOMINÂNCIA E RECESSIVIDADE NÃO IMPLICAM NA QUANTIDADE DE ALELOS NA POPULAÇÃO!
BASES CROMOSSÔMICAS DA HERANÇA
CROMOSSOMOS:
 Local onde se encontram os genes;
 Responsável pela segregação e distribuição independente dos genes;
 Não-disjunção dos cromossomos de forma adequada durante a meiose gera fenótipos alterados;
 Formado pela compactação da cromatina, onde o DNA é enrolado nas histonas;
 Durante a divisão celular, a forma de ‘cromossomo’ é mais fácil para a célula dividir o material genético de forma igualitária, já que o cromossomo está inativo forma de proteção para evitar mutações.
HERANÇA SEXUAL
Determinação Sexual: 
 Presença ou ausência do Y determina o sexo;
 Indivíduos X0 – mulheres e indivíduos XXY – homens – efeito dominante do Y;
 Y: desenvolvimento gonadal e então características sexuais masculinas.
INATIVAÇÃO DO X
Sabemos que as mulheres possuem 2 cromossomos X, enquanto os homens apenas 1. Deste modo, teoricamente, elas teriam uma expressão gênica duas vezes superior aos homens em relação aos genes presentes no cromossomo X, que possui cerca de 5 % do genoma humano. 
De acordo com a hipótese de Lyon (1961), há nas células de mamíferos do sexo feminino apenas um cromossomo X ativo. Isto proporciona a compensação de dosagem entre homens (XY) e mulheres (XX) em relação aos genes presentes no cromossomo X. O cromossomo X inativo é visto como o corpúsculo de Barr (só há nas fêmeas – somente em células com 2 ou mais cromossomos).
 O Corpúsculo de Barr é encontrado nos indivíduos XX - é a compensação natural para a dupla carga genética dos indivíduos femininos da espécie humana. Visível nas células somáticas durante a intérfase.
Ativação do Y ocorre na 4º semana embrionária, determinando o desenvolvimento dos testículos, que é a primeira diferenciação que ocorre. No cromossomo Y está locado o gene SRY, que codifica uma proteína, o fator de determinação testicular (TDF). Com o testículo formado, inicia-se a produção de testosterona, passando a ocorrer a indução dos caracteres sexuais.
 Na ausência do Y, a gônada indiferenciada continua a formação se diferenciando em ovário.
A inativação do cromossomo X existente no indivíduo XX ocorre no início da vida embrionária, por volta do 13o – 16o dias de vida intrauterina e tem 2 propriedades importantes: 
- Determinação randômica (aleatória): o X de origem materna e o X de origem paterna têm a mesma probabilidade de serem escolhidos para inativação. 
- Manutenção do padrão de inativação: a partir do momento em que um dos cromossomos X é escolhido para inativação e é inativado, todos os descendentes clonais daquela célula apresentam o mesmo X inativo. 
Desta forma, a inativação do X é um processo determinado aleatoriamente, mas fixo. Uma das consequências do processo de inativação do X é a ocorrência de mosaicismo somático em mulheres, já que estas possuem 2 populações celulares distintas em relação ao cromossomo X (duas populações de células: cada uma com um cromossomo X ativo diferente da outra). Uma manifestação fenotípica bem evidente deste fenômeno são as diferentes cores de pelo da gata malhada.
Centro de inativação do X é uma região presente na banda 13q do cromossomo X que organiza o processo de inativação do X. Neste centro encontramos o gene XIST (X inactive specific transcript) que é fundamental no processo de inativação do X. Mais recentemente foi identificado também o gene Tsix, situado abaixo do XIST (em relação ao centrômero), com papel provavelmente possivelmente de regulação – XIST é o gene responsável pela inativação.
*Qualquer desvio que ocorra na compensação de dose gênica leva a fenótipos anormais; quanto mais genes do X que deveria estar inativo presente, maior a anormalidade.
No período embrionário, antes do 13o dia de vida intra-uterina, o gene XIST é expresso em níveis baixos em ambos os cromossomos X, até que a escolha do cromossomo X a ser inativado ocorra. A célula reconhece o número de cromossomos X que possui e qual de seus cromossomos X tem o gene XIST ativo, sendo, então, expressado apenas como RNAm (somente é transcrito, não sendo traduzido como proteína – RNA longo não codificante (lncRNA)), que envolve este cromossomo. O RNA transcrito do XIST continua no núcleo e reveste o cromossomo X inativo. Este processo age como um sinal que leva a outros tipos de inativação tardia e condensação do cromossomo X inativo. A expressão do XIST determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo.No cromossomo X que permanece ativo, o gene XIST é inativo, e seus genes expressam-se normalmente. O gene XIST é capaz de induzir a inativação do X em células embrionárias, entretanto, sua expressão isoladamente não é capaz de manter este processo nas linhagens celulares subsequentes. Assim, temos que o processo de inativação do X inicia na vida embrionária, por ação do gene XIST, mas deve ser mantido através de mecanismos específicos para que permaneça nos descendentes clonais celulares.
Manutenção da Inativação do X Estudos demonstram que a ausência de hipoacetilação (ou desacetilação) de histonas e metilação fazem com que a inativação seja reversível. Isto demonstra que estes mecanismos são necessários à manutenção da inativação do X. Dentre estes, a metilação é um dos mais relevantes e consiste na ligação de radicais metila ao DNA, com consequente silenciamento dos genes. Na inativação do X, ocorrerá entre a ação do gene XIST e posteriormente ao padrão de inativação determinada por XIST, a metilação. Desta forma conclui-se que uma vez estabelecida a inativação de um cromossomo X de uma célula, esta pode ser mantida sem a expressão de XIST.
Se os cromossomos extras encontram-se inativados, por que motivo as pessoas com cromossomos X extras (ou faltando) não são fenotipicamente normais? Pois a inativação do X é incompleta.*
A inativação é incompleta alguns genes no cromossomo X inativo escapam da inativação, principalmente aqueles que se encontram na região pseudoautonômico do cromossomo X (que tem homologia à região pseudoautossômica de Y), região periacrocentromérica e 30 % dos genes do braço curto do cromossomo X. Além disso, alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos e, desta forma, podemos inferir que existam outros mecanismos envolvidos na compensação de dosagem entre homens e mulheres em relação a genes ligados ao X.
*Algumas regiões do cromossomo X permanecem ativas em todas as cópias, ex.: extremidades do braço curto e do braço longo do cromossomo X não passam pelo processo de inativação. A extremidade do braço curto do cromossomo X é homóloga à região distal do braço curto do cromossomo Y (região pseudoautossômica). No total, cerca de 15% dos genes no cromossomo X escapam da inativação em relação ao braço longo. Alguns dos genes ligados ao X que permanecem ativos em ambas as cópias do cromossomo X (nas mulheres) têm homólogos no cromossomo Y, preservando uma dose gênica igual em homens e mulheres.. Desta forma, a presença de cópias extras (ou faltando) de porções ativas do cromossomo X contribui para a anormalidade fenotípica.
Inativação Não Aleatória há algumas situações em que a inativação do X não é aleatória, sendo as principais: 
- Lyonização seletiva: em situações onda há uma mutação presente em um dos cromossomos X, a inativação ocorre preferencialmente no X onde há defeito, permitindo a seleção de X ativos sem mutação e tendo, portanto, um efeito benéfico. 
- Lyonização negativa: neste caso também há uma mutação presente em um dos cromossomos X, mas há uma inativação preferencial do cromossomo X normal, permanecendo o X mutado na maioria dos cromossomos X ativos. Esta forma de inativação não aleatória tem consequências negativas, podendo levar heterozigotos a desenvolverem doenças ligadas ao X como Hemofilia ou Distrofia Muscular de Duchenne. 
- Mutação em XIST: que proporciona alteração no processo aleatório. 
- Células de tecido extraembrionário (ex.: placenta): nas quais somente o X de origem paterna é inativado.
Gametogênese no processo de formação dos gametas femininos (oocitogênese) é necessário que ocorra a reativação do cromossomo X previamente inativo para que seus gametas disponham cada qual de um cromossomo X ativo. Este processo de reativação do cromossomo X ocorre simultaneamente à diminuição da expressão do gene XIST. A reativação do X é fundamental para manutenção da vida, pois do contrário 50% dos embriões masculinos (aqueles que o espermatozoide levava um Y) não sobreviveriam, uma vez que 50% dos gametas femininos possuiriam um X inativo e pelo menos um X deve ser ativo para que o embrião se desenvolva – cromossomo X inativo deve voltar a ser ativo posteriormente na sua linhagem germinativa, de modo que cada uma de suas células-ovo receberá uma cópia ativa do cromossomo X.
Patologias:
 Reversão completa do sexo: SRY pode passar para o cromossomo X durante o crossing-over e se houver a fecundação desse ovócito X, o resultado será um macho XX, que não vai produzir espermatozoides; se um espermatozoide Y não possuir o gene SRY, o resultado será uma fêmea XY.
 Reversão incompleta do sexo: a) a mulher passa a ter testículos e o homem ovário; possuindo o gene SRY e com uma mutação no gene do receptor da testosterona, existe, no homem, a testosterona é produzida, mas não expressa o receptor, o resultado, então, é a presença de testículos, mas no lugar do pênis existe a vulva e 1/3 da vagina; e b) hermafroditismo verdadeiro: é quando existe a junção de dois embriões, um macho e uma fêmea, apresentando o tecido ovariano e testicular no mesmo individuo, como no caso de dois gêmeos dizigóticos, que por algum motivo se juntam.
COMPENSAÇÃO DE DOSE GÊNICA 
 Equilíbrio no número de genes para o desenvolvimento normal – duas cópias;
 Desvios – fenótipos anormais;
 No entanto, um dos cromossomos X das fêmeas deve ser inativado de forma aleatória.
QUAL A RELAÇÃO DA COMPENSAÇÃO DE DOSE GÊNICA COM A HERANÇA SEXUAL?
 As heranças ligadas ao Y alteram a fertilidade, por isso, às vezes não são passadas para frente a hereditariedade é quase nula.
 Nas heranças ligadas ao X, pode ocorrer a inativação do cromossomo portador; caso isso não ocorra, as mulheres portadoras apresentam as condições de forma menos severa.
HERANÇA MULTIFATORIAL
 Ação combinada de genes em diferentes loci (poligenes), podendo sofrer a influência do ambiente.
Deve-se controlar o ambiente e diminuir os efeitos.
Introdução:
 Nem sempre a relação genótipo-fenótipo ocorre de modo simples e previsível;
 Inúmeros traços são mais complexos geneticamente;
 Variabilidade fenotípica: ação combinada de alguns ou vários genes em diferentes loci espalhados pelo genoma;
 Na herança poligênica, além dos efeitos e da interação entre os múltiplos genes, fatores ambientais também contribuem para o que denominamos como herança multifatorial.
Estima-se que mais de 70% das doenças humanas herdadas, inclusive as de manifestação tardia, sejam multifatoriais, com prevalência dessas condições 30 vezes maior que a incidência dos distúrbios monogênicos.
Traços hereditários analisados por Mendel:
Variabilidade fenotípica ação combinada de alguns ou vários genes em diferentes loci espalhados pelo genoma.
Normalmente, são mais de 15 genes que trabalham para uma característica, cada um com pequeno efeito cumulativo na determinação da característica, causando variação fenotípica contínua, sendo cada um analisado como doença mendeliana (dominância e recessividade), mas todos eles juntos funcionam como ação aditiva, dificultando estabelecer exatamente qual gene funciona para cada característica.
*Quanto mais precoce o aparecimento, maior a quantidade de alelos adicionando para a característica, já que normalmente o aparecimento da herança é tardio; o grau e a idade em que a doença aparece depende da quantidade de genes na herança, que adicionam com o tempo.
 Variabilidade fenotípica discreta, qualitativa: padrão de variabilidade relativa a uma característica cujos fenótipos se apresentam em categorias nitidamente distintas e independentes - fenótipo fiel ao genótipo. 
 Variação fenotípica contínua: variação observada em características quantitativas, na qual se verifica um contínuo de fenótipos entre os indivíduos, não sendo observadas classes fenotípicas nitidamente distintas, como ocorre na variação discreta.
Características com base nas quais as variações supostamente são causadas pelos efeitos combinados de vários genes são chamadasde poligênicas (“muitos genes”). Quando se acredita que fatores ambientais também causam variação na característica, o que geralmente ocorre, usa-se o termo multifatorial.
Os produtos dos diferentes genes interagem (em geral mais de 15), cada um com pequeno efeito cumulativo na determinação da característica, causando variação fenotípica contínua.
Embora os princípios mendelianos de segregação e distribuição gênica também se apliquem a traços quantitativos, nota-se que o padrão de herança poligênica é bem mais complexo, pois a segregação dos genes não é evidente.
Os loci de variação em uma característica quantitativa, como a altura (característica poligênica e multifatorial), são dominados loci de características quantitativas.
*Os genes individuais envolvidos em uma característica multifatorial seguem os princípios mendelianos de segregação e classificação, da mesma forma que os outros genes. A única diferença é que muitos atuam juntos para influenciar a característica.
Características quantitativas importantes: 
 Genes individuais seguem os princípios mendelianos de segregação – juntos efeito ADITIVO, ex.: OCA2 – gene humano para cor do olho + genes com efeitos menores;
 Alelos aditivos - cada gene entre si funciona com dominância e recessividade, mas quanto mais alelos dominantes existirem, mais adição para a característica;
 Limiar de predisposição poligênica - se for herdado, o indivíduo tem a suscetibilidade genética, mas depende dos disparadores ambientais para essa doença ser ativada, ex.: alergias;
 Infidelidade do genótipo ao fenótipo - diferente da herança monogênica - podendo ser explicado também pela ação com o meio, podendo ser chamada de variação fenotípica contínua, devido a forma como as características são analisadas;
 Influência do ambiente no fenótipo (ex.: altura);
 Incidência das doenças: obtidas de forma empírica.
*A manifestação tardia de uma doença pode ser explicada por conta de sua “dependência” do meio.
*Doenças autoimunes são multifatoriais.
Quando as características multifatoriais podem ser medidas em escala contínua, elas seguem, frequentemente, uma distribuição normal, um limiar.
Modelo Limiar (Distribuição de suscetibilidade ou de Risco): 
Doenças que não seguem uma distribuição normal nem os padrões esperados das doenças monogênicas: existe uma distribuição de suscetibilidade para essas doenças em uma população.
Pessoas posicionadas na extremidade inferior da curva de distribuição baixo risco de desenvolver a doença em questão. Elas têm poucos alelos ou fatores ambientais que causariam a doença.
Pessoas mais próximas à extremidade superior da curva têm mais genes causadores da doença e mais fatores ambientais e, portanto, maior probabilidade de desenvolver a doença.
Para doenças multifatoriais que podem estar presentes ou ausentes, acredita-se que um limiar de risco deva ser ultrapassado antes que a doença se manifeste. Abaixo desse limiar, a pessoa não será afetada; acima dele, a pessoa terá a doença.
 Doenças cardiovasculares, malformações congênitas e Diabetes Mellitus Tipo 2.
LÁBIO LEPORINO (FISSURA LÁBIO – PALATAL)
 Exterioriza-se por meio de fendas parciais ou completas do lábio superior, unilaterais ou bilaterais;
 Podem comprometer a gengiva;
 Embriologicamente, origina-se com a falta de fusão, total ou parcial, das proeminências faciais;
 Incidência não-sindrômica, com associação palatal ou não: 1/1.000 nascidos vivos;
 10% dos indivíduos com LP apresentam, ao nascerem, malformações associadas, como pé torto e polidactilia, ou síndromes complexas graves;
 Quando não-sindrômica: as fissuras labiais se apresentam mais nos meninos, já que a face se fecha mais tardiamente neles do que nas meninas (o limiar de risco para os meninos é maior do que para as meninas); as meninas tem o limiar de risco mais alto para a fissura palatina, que se fecha mais tardia do que nos meninos.
OUTRAS DOENÇAS 
 Pé torto congênito 
 Anencefalia e Espinha bífida 
 Hidrocefalia 
 Epilepsia 
 Estenoses
 Doenças mentais (psiquiátricas) 
 Hipertensão arterial 
 Diabetes 1 e 2
 Obesidade
INTERAÇÕES ALÉLICAS
 Afetam a herança mendeliana, a forma como se calculam as probabilidades.
FATORES QUE ALTERAM OS PADRÕES DE HERANÇA MENDELIANO:
• Mutação nova - modificação no genoma que resulta em uma patologia não herdada
• Codominância 
• Pleiotropia - um gene para várias características
• Penetrância incompleta 
• Penetrância depende da idade 
• Expressividade variável 
• Heterogeneidade alélica
MUTAÇÃO NOVA
Existem diferentes alelos de um gene, porque os genes estão sujeitos a mutações, que são modificações raras, estáveis e herdáveis no material genético. Um alelo pode mutar para se tornar um outro diferente.
O gene transmitido por um dos pais sofreu uma mudança na sequencia de DNA, resultando em uma mutação a partir de um alelo normal para um alelo causador de doença.
Alelo tipo selvagem alelo que está presente na maioria dos indivíduos na natureza.
Alelos mutantes podem produzir fenótipos diferentes.
Alelos selvagens e mutantes estão presentes no mesmo locus e são herdados de acordo com as leis de Mendel. 
 Quando há o nascimento de criança com doença genética e não existe história da doença na família. 
O gene transmitido por um dos genitores sofreu uma mudança no DNA, resultando em uma mutação de um alelo normal para um alelo causador de doença. Os alelos deste locus nos gametas dos pais ainda devem ser normais, diminuindo a chance de recorrência na família. Já a prole do afetado pode apresentar uma maior chance de herdar a mutação. Ex.: PSEUDO-ACONDROPLASIA 7/8 MUTAÇÃO NOVA, 1/8 É TRANSMITIDO POR GENITORES ACONDROPLÁSICOS POTENCIAL DE REPRODUÇÃO LIMITADO (isto se dá principalmente porque a doença tende a limitar o potencial para reprodução - dificilmente é herdada, a maior parte de seus portadores não reproduz). 97% dos acondroplásicos apresentam uma mutação que leva à substituição de uma glicina por uma arginina em um receptor transmembranar (fator de crescimento fibroblástico 3 - FGFR3).
 Interfere na herança por aparecer em um indivíduo que não possui a doença/característica na família, mas agora podendo transmitir para as próximas gerações se estiverem surgido em tecido germinativo, caso surja apenas nas células somáticas, não serão passadas.
ALELOS LETAIS
Carga genética total de todos os genes deletérios e letais que estão presentes em membros individuais de uma população, que recebe de herança da família, normalmente relacionado aos alelos recessivos que o indivíduo recebe e que tem potencial para gerar uma prole com alteração, mas que necessitam de um outro indivíduo.
Herança genética total de todos os genes normais herdados.
Alelo letal quando um alelo é capaz de causar morte de um organismo independentemente da idade.
Na caracterização de um conjunto de alelos mutantes recém-descobertos, uma mutação recessiva é às vezes descoberta como sendo letal.
Alguns apresentam fenótipo reconhecível na heterozigosidade, como o camundongo yellow e o gato Manx.
Outros, a letalidade é completamente recessiva. Alguns letais recessivos se expressam como mortos no útero [abortos espontâneos]; outros exercem seus efeitos na infância ou até mesmo na vida adulta como: 
• Distrofia muscular de Duchenne - apresenta um aparecimento mais tardio, 2/3 anos, morte das fibras musculares e sua substituição por tecido conjuntivo; expectativa de vida: 12/13 anos;
• Fibrose cística - expectativa de vida de 25 anos; alelos letais;
• Doença de Tay-Sachs - neurodegenerativa; aparece em torno de 2 anos e sua evolução é mais rápida, levando à óbito aos 5/6 anos de idade;
• Doença de Huntington - mais tardia, aparece em torno dos 30 anos e tem uma evolução mais lenta em torno de 20 anos; neurodegenerativa;
• Fenilcetonúria - se descoberta ao nascimento existe uma boa expectativa de vida caso contrário, terá uma expectativa de vida de 20 anos com problemas neurodegenerativos.CODOMINÂNCIA
Nesse caso, não existe recessividade, os dois alelos são dominantes e expressam suas proteínas. Ex.: grupo sanguíneo ABO (é considerada uma polialelia – porque apresenta 3 alelos (IA, IB e IO) em um locus, sendo que uma mutação deu origem ao tipo O e, por não ter causado danos, resultou no polimorfismo, tornando este um tipo frequente). A compatibilidade sanguínea é determinada por um conjunto de três alelos (IA, IB e IO) em um locus, que determina os antígenos na superfície das células vermelhas do sangue; o fenótipo AB encontrado em indivíduos de genótipo IA IB trata-se de um exemplo de co-dominância. No fenótipo AB os dois alelos participam da mesma maneira para definirem o fenótipo.
SISTEMA ABO E FATOR RH
As hemácias contêm algumas proteínas em sua superfície que são chamadas de antígenos ou aglutinogênios. São esses antígenos que receberam os nomes de A, B, AB e O. A incompatibilidade entre os sangues surge quando há diferenças entre as proteínas presentes nas superfícies das hemácias do doador e do receptor.
Os alelos A, B ou O no locus ABO formam um sistema trialélico, no qual dois deles (A e B) determinam a expressão tanto de A quanto de B do antígeno de superfície eritrocitária, seguindo uma forma codominante; um terceiro alelo (O) resulta da ausência de expressão dos antígenos A ou B e é recessivo. A diferença entre os antígenos A e B resulta de dois tipos distintos de açúcar terminal na glicoproteína de superfície celular chamada H. A maneira como se determina as formas A ou B dessa glicoproteína é conferida por uma enzima codificada pelo gene ABO que adiciona uma ou outra molécula de açúcar no antígeno H, dependendo de qual variação da enzima foi codificada pelos alelos no locus ABO.
4 fenótipos possíveis: A, B, AB e O. 
A tem antígeno A em suas hemácias; soro contém anticorpos anti-B.
B tem antígeno B em suas hemácias; soro contém anticorpos anti-A.
AB tem antígenos A e B em suas hemácias; não contém anticorpos.
O não tem antígeno em sua hemácia; anticorpos anti-A e anti-B.
 
 A-
A tipagem se manifesta na hemácia, que apresenta uma proteína, o gene I codifica uma enzima que determina a glicosilação (adição da enzima glicosilase) desta proteína: 
 Se houver uma galactose ligada à proteína H (antígeno H – presente na membrana plasmática) o individuo será tipo B (IB i, IB IB);
 Se na hemácia do indivíduo tiver um antígeno H e ele for glicosilado com uma proteína N-acetil-galactosamina (NAG), o individuo será tipo A (IA IA, IA i); 
 No caso do tipo O (ii), a glicosilase não é codificada, pois dois alelos recessivos não possuem uma enzima glicosila, possui apenas o antígeno H na superfície da hemácia;
 Tipo AB, na superfície da hemácia do indivíduo ocorre a produção das duas glicosilases, N-acetil-galactosamina e galactose -> os dois alelos participam da mesma maneira para definir o fenótipo.
A incompatibilidade sanguínea ocorre pela presença de anticorpos ou aglutininas no sangue, ex.: um indivíduo com hemácias que apresentam antígenos A na superfície (tipo sanguíneo A) possui anticorpos contra hemácias com antígenos B. Portanto, qualquer sangue que contenha antígenos B será rejeitado.
O gene ABO pode ter 3 tipos de alelos: i, IA ou IB. As combinações entre esses alelos é que dão origem aos grupos sanguíneos. O alelo i é recessivo, enquanto os alelos IA ou IB são dominantes.
Tipo sanguíneo A = i + IA ou IA + IA.
Tipo sanguíneo B = i + IB ou IB + IB.
Tipo sanguíneo AB = IA + IB.
Tipo sanguíneo O = i + i.
O antígeno Rh, também chamado de antígeno D, pode ou não estar presente nas membranas das hemácias. Se estiver presente, o paciente é classificado como Rh positivo. Pacientes Rh positivos não têm anticorpos contra o antígeno Rh.
Por outro lado, se o paciente não expressar o antígeno Rh nas membranas das hemácias, ele é classificado como Rh negativo. Pacientes Rh negativos também não possuem anticorpos contra o antígeno Rh, mas podem vir a desenvolvê-los, caso sejam expostos a sangue Rh+. (Pode, também, haver casos de falso Rh- indivíduo heterozigoto, mas com D fraco, sem muita expressão).
As glicosiltransferases são enzimas que catalisam as reações de transglicolização entre o substrato aceptor e o açúcar receptor. A ação das transferases nessas reações dependerá de sua estrutura conformacional, que permitirá ou não sua ligação ao substrato. A atividade das glicosiltransferases dos antígenos A e B varia nos diversos subgrupos do sistema ABO. A sua heterogeneidade tem sido confirmada constantemente e suas diferenças podem ser refletidas na composição bioquímica dos antígenos produzidos. O grupo sanguíneo AB apresenta a atividade das duas transferases (A e B) (codominância – codifica 2 glicosiltransferases), enquanto o grupo O não possui as transferases A e B (polimorfismo), mas apresenta o antígeno H (carboidrato) em grande quantidade na superfície das hemácias. (IA, IB e i -> polialelia).
 
ANEMIA FALCIFORME
 O gene afeta a molécula hemoglobina, proteína transportadora de oxigênio e principal constituinte das hemácias.
É provocada por uma mutação de sentido trocado que causa a substituição de ácido glutâmico por valina na posição 6 da cadeia polipeptídica da β-globina.
Anemia falciforme é uma doença hereditária caracterizada pela alteração dos glóbulos vermelhos do sangue (hemoglobina - proteína transportadora de oxigênio) tornando-os parecidos com uma foice, daí o nome falciforme. Essas células têm sua membrana alterada e rompem-se mais facilmente, causando anemia. A obstrução vascular resultante produz hipoxemia (falta de oxigênio) localizada, crises falcêmicas dolorosas e infartos de diversos tecidos, incluindo osso, baço, rins, cérebro e pulmões (infarto é a morte tecidual devido à hipoxemia).
Molecularmente, os heterozigotos (HbAHbS) produzem dois tipos de hemoglobinas que apresentam cargas e tamanhos diferentes, mesmo diferindo em um único aminoácido (ácido glutâmico – valina).
Dois alelos:
HbA determina as cadeias de hemoglobinas normais.
HbS alteração nas cadeias de hemoglobina.
 Heterozigotos: 50% normal e 50% das hemoglobinas geram hemácias falcêmicas -> não tem anemia, mas, sobre baixas condições de oxigênio, há uma maior produção de hemácias, logo, haverá uma maior produção de hemácias falcêmicas;
 Pode ser considerada uma herança recessiva, já que na heterozigose, supostamente, não se tem a anemia; mas não é uma alteração recessiva, pois na modificação do ambiente existe a produção de hemácias falcêmicas;
 As hemácias grandes entopem os capilares, gerando eventos isquêmicos; morte do tecido pela falta de oxigênio.
PENETRÂNCIA INCOMPLETA OU REDUZIDA
Quando um indivíduo possui um genótipo para determinada doença e não apresenta o seu fenótipo, podendo transmitir o gene para a próxima geração.
Muitas mutações mostram penetrância incompleta ou reduzida, ex.: Retinoblastoma Distúrbio autossômico dominante no qual é observado a penetrância reduzida – penetrância de 90% - 10% dos portadores obrigatórios não desenvolvem a doença. 
 A penetrância reduzida descreve a situação no qual indivíduos que possuem o genótipo causador da doença não desenvolvem o fenótipo da doença.
Porque um indivíduo teria determinado genótipo e não expressaria o fenótipo correspondente? Influência do meio ambiente; Influência de outros genes interagentes; A sutileza do fenótipo mutante.
PENETRÂNCIA DEPENDENTE DA IDADE 
 Retardo na idade de início de uma doença genética.
Exemplo: 
Doença de Huntington 
 Descoberta em 1872 – Dr. George Huntington. 
 Desordem autossômica dominante Mutação em uma proteína chamada huntingtina (função de transporte de substâncias para dentro do núcleo – transporte de vesículas nas vias secretórias celulares). Essa proteína é altamente substituída/trocada e marcada para ser destruída e outra vai sendo codificada. Nos indivíduos acometidos pela doença, a huntingtina não consegue ser quebrada (construçãode agregados proteicos tóxicos dentro e próximo do núcleo neuronal), então ela vai se acumulando nos neurônios e isso causa, com o passar do tempo, problemas como morte do neurônio – neurodegeneração.
 Distúrbio neurológico cujas características são: demência progressiva e movimentos dos membros incontroláveis;
 Se um dos pais tem Huntington, os filhos têm 50% de chances de também desenvolverem a doença.
EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL 
 Expressão variável do fenótipo da doença genética, grau de gravidade do fenótipo da doença.
Um genitor com expressão moderada da doença pode transmitir o gene para a criança que pode ter expressão severa.
O que pode influenciar na expressão variável? Efeitos ambientais (dieta, exercícios físicos, exposição a agentes prejudiciais), genes modificadores (modulam outros genes) e heterogeneidade alélica (quantidade de alelos variável que leva à produção de quantidades diferentes da proteína; diferentes tipos de mutações no mesmo locus da doença).
OSTEOGÊNESE IMPERFEITA
 Doença causada por distúrbios na formação dos ossos.
Exemplo de heterogeneidade alélica (cromossomos 7 e 17) e de expressividade variável; podendo ser dominante ou recessivo.
HETEROGENEIDADE ALÉLICA mutações que afetam os aminoácidos da extremidade carboxiterminal – mais severa.
FATOR AMBIENTAL Fratura óssea pode influenciar a severidade do distúrbio. 
 Indivíduos da mesma família, possuindo a mesma mutação podem apresentar diferenças na severidade da doença;
 Caracterizada por disfunção genética para formação do Colágeno tipo I;
 Doenças congênitas caracterizadas por baixa massa e fragilidade óssea, além de outras manifestações do tecido conjuntivo - o problema ocorre na fibra colágeno 1, que é formada por três cadeias de proteínas que se enrolam; o cromossomo 7 codifica duas dessas cadeias, e o cromossomo 17 codifica uma, logo, uma mutação no cromossomo 17 é menos severa;
 Mutações geram diminuição da quantidade de colágeno (fenótipo moderado) e mudanças estruturais, esta última apresentando um fenótipo mais grave;
 Incidência: 1/10.000;
 Mutações: 
– Diminuição da quantidade de colágeno (Fenótipo moderado); 
– Mudança estrutural (Fenótipo grave). 
 Genes envolvidos:
– COL1A1 (cadeia alfa1) – cromossomo 17q21; 
– COL1A2 (cadeia alfa2) – cromossomo 7q22.1. 
Colágeno: – Base de ossos e cartilagens; – Resistência à pressão, torção e tensão; – Substrato adesivo para as células; – Desenvolvimento de órgãos e tecidos; – Migração e proliferação celular; – Cicatrização; – Remodelação de Tecido; – Homeostase.
A herança pode ocorrer de forma dominante ou recessiva (dois genes trabalhados):
Tipo 1: os que possuem dentes normais são dominantes, existindo ainda a dentinogênese imperfeita, fragilidade óssea, esclerótica azulada (parte branca do olho), surdez precoce, déficit estrutural.
Tipo 2: mais severa, por isso é comum a morte neonatal.
Tipo 3: fragilidade óssea moderada à grave com cifoescoliose precoce, podendo ser recessiva ou dominante.
Tipo 4: dentinogênese imperfeita ou dentes normais, fragilidade óssea, deformidade dos ossos longos e da coluna de grau moderada à grave, escleróticas branca, déficit estrutural moderado à grave.
DIFERENÇA ENTRE PENETRÂNCIA INCOMPLETA E EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL
PENETRÂNCIA “Tudo ou nada”. Refere-se à probabilidade de que um gene tenha qualquer expressão fenotípica: é definida como a percentagem de indivíduos com determinado alelo que exibem o fenótipo associado a este alelo. Quando a frequência de expressão de um alelo é menor do que 100%, diz-se que a sua penetrância é reduzida.
Penetrância de um gene é a % de indivíduos com um certo genótipo que manifestam o fenótipo. Alguns genes têm 100% de penetrância.
EXPRESSÃO VARIÁVEL OU EXPRESSIVIDADE Representa a gravidade da expressão de um fenótipo. Diz-se que a expressão é variável quando a gravidade da doença é diferente em pessoas portando o mesmo genótipo.
É o grau de expressão do fenótipo. Quando a manifestação de um fenótipo difere em indivíduos que apresentam o mesmo genótipo diz-se que o fenótipo tem expressividade variável.
HETEROGENEIDADE ALÉLICA 
 Quando o fenótipo de uma única doença é causado por mutações em diferentes loci em diferentes famílias - são mutações em genes diferentes, que levam a uma mesma condição.
Ex.: Doença do rim policístico adulto (APKD) – doença autossômica dominante que provoca acúmulo de cistos nos rins - mutações em genes localizados no cromossomo 16 (PKD1) e cromossomo 4 (pkd2). Osteogênese imperfeita – alteração da tripla hélice do colágeno – genes nos cromossomos 17 e 7.
PLEIOTROPIA 
 Quando um único alelo apresenta mais de um efeito fenotípico distinguível, dizemos de que ele é pleitrópico - genes que exercem efeitos em múltiplos aspectos de fisiologia ou anatomia;
 A Pleiotropia é uma característica comum dos genes humanos.
Ex.: Albinismo – pigmentação e desenvolvimento da fibra óptica; Fenilcetonúria – ausência da enzima metabolizadora da fenilalanina, diminuição na quantidade de pêlos, efeito sobre a pigmentação da pele e diminuição da capacidade intelectual (tem um par de alelos recessivos provocando um defeito na enzima fenilalanina hidroxilase, responsável pela conversão do aminoácido fenilpirúvico, que se acumula no sistema nervoso, ocasionando retardo mental e deficiência de melanina (por isso as crianças apresentam a pele mais clara)); Fibrose Cística – glândulas sudoríparas, pulmões e o pâncreas são afetados, etc.
A fenilalanina é muito importante para a formação de neurotransmissores, sendo por isso capaz de melhorar a memória, aumentar a capacidade mental e até melhorar o humor. Além disso, é ainda um inibidor natural do apetite, sendo usado, por vezes, para ajudar em dietas de emagrecimento.
Funções da fenilalanina: aliviar a dor crônica (aumenta os níveis de endorfina no cérebro – analgésico natural); combater a depressão (produção de tirosina, uma substância que ajuda na produção de neurotransmissores excitatórios (como noradrenalina e dopamina) que melhoram a disposição mental); ajudar a emagrecer (atua no cérebro diminuindo a sensação de fome); tratar as manchas de vitiligo (produção de tirosina - tirosina é essencial para a produção da melanina, a substância que dá cor para a pele e que está em falta nas pessoas com esta doença).
 Pessoas intolerantes à fenilalanina: fenilcetonúricos.
Como a fenilalanina intoxica os fenilcetonúricos:
A fenilalanina hidroxilase é o nome da enzima que digere a fenilalanina. Os fenilcetonúricos não a possuem e, por isso, para eles ela se torna tóxica.
Quando a fenilalanina fica no sangue em excesso e não se transforma em tirosina, ela se transforma numa substância tóxica chamada de ácido pirúvico. Esse ácido é um componente encontrado na urina ou no suor e que, quando se acumula no sangue, impede outros processos metabólicos, afetando o desenvolvimento neurológico do indivíduo, causando lesões cerebrais irreversíveis.
POLIMORFISMOS 
Os genes são constituídos basicamente de DNA, que é uma molécula enorme, composta de sequências complexas de nucleotídeos. Variações nessas sequências que ocorrem na população geral de forma estável, sendo encontradas com frequência de 1% ou superior, são denominadas polimorfismos genéticos. As formas mais comuns de polimorfismos genéticos são deleções, mutações, substituições de base única (em inglês: Single Nucleotide Polymorphisms, ou SNP), ou variações no número de sequências repetidas (VNTR), micro e minissatélites.
 Diferenças na sequência de bases sem consequências patológicas diretas;
 Mutação em um alelo com frequência na população > 1%;
 Mutações que não causem doenças letais;
 Causam traços como cor da pele, tipo sanguíneo (ABO), respostas a fármacos e susceptibilidade a doenças;
 Podem atuar como marcadores genéticos (biologia forense) - porções do DNA que não são codificáveis e acabam virando um tipo de RNA, (mas não viram proteína);
 São responsáveis pela diversidade humanae por traços específicos de uma etnia;
 A coexistência de alelos múltiplos em um locus é chamado Polimorfismo Genético (coexistência de alelos múltiplos em um locus; ex.: tipo ABO);
 SNPs: polimorfismos por substituição de um nucleotídeo (uma base) - é o que difere um alelo selvagem de um alelo recessivo – maior densidade.
SNPs:
– Constituem 90% das variações genômicas humana e aparecem, em média, uma vez a cada 1300 bases; 
– 2/3 dos SNPs correspondem à substituição de uma Citosina por uma Timina;
– SNPs: mudanças morfológicas e respostas a vírus, bactérias, etc.
 Geram mudanças morfológicas e imunológicas, explicando o porquê os indivíduos reagem de forma diferente à vírus, bactérias, etc.
 Alteram o DNA por pequenas mutações, alterando as respostas do organismo e o fenótipo, ex.: como cada indivíduo metaboliza e corresponde às drogas, ex.: Citocromo p450 (CIP450): depois do consumo da droga, o citocromo, localizado nas células do fígado, enche a substância de hidroxila, permitindo uma alta solubilidade dela em água, para que ela possa ser excretada; essa enzima é altamente polimórfica na população humana.
FARMACOGENÉTICA
Além de compostos complexos que ingerimos dos alimentos, há também compostos exógenos sintetizados que são administrados para alcançar um efeito específico no corpo humano (ex.: produtos farmacêuticos). Sofrem biotransformação que varia de indivíduo para indivíduo quanto à eficiência e velocidade. Além disso, a resposta do alvo de uma droga (ex.: enzimas ou receptores) também pode variar entre os indivíduos.
As diferenças quanto às respostas terapêuticas entre os indivíduos geralmente estão associadas com polimorfismos genéticos presentes em genes que afetam a farmacocinética ou a farmacodinâmica. Tais polimorfismos podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de ligação de medicamentos, por afetarem a estabilidade do RNA mensageiro correspondente, ou modificarem a estrutura conformacional da proteína correspondente. Como consequência, essas alterações podem levar à redução ou aumento da atividade da proteína codificada. Um número considerável de evidências sugere que SNPs em genes que codificam transportadores de medicamentos, enzimas metabolizadoras de medicamentos ou envolvidas na biossíntese e reparo do DNA, poderiam determinar a eficácia dos medicamentos e sua toxicidade.
Farmacogenética e Farmacogenômica: 
Farmacogenética estudo das variantes genéticas individuais que modificam as respostas humanas em agentes farmacológicos.
Farmacogenômica avaliação da ação de muitos dos genes que atuam simultaneamente nessas respostas.
– Observação das diferenças individuais e estudo dos polimorfismos (SNPs) na resposta a drogas; 
– Esses polimorfismos são estudados em genes de metabolização, transportadores de fármacos e genes alvos de fármacos; 
– Metabolismo de fármacos: 
• Catálise enzimática (quebra da substância);
• Fase I: Introdução de pequenos grupos polares; 
• Fase II: Conjugação (Transporte).
Dependendo dos polimorfismos no CIP450, serão metabolizadores lentos, rápidos ou intermediários; o esperado é o individuo que metaboliza o medicamento de forma intermediaria, sem que ele cause reações inversas e sem que ele não tenha efeito, como é o caso dos metabolizadores rápidos (de acordo com cada tipo de droga e individuo, de forma a diminuir os efeitos colaterais).
 
O etanol é metabolizado em aldeído, que é quem apresenta a toxidade. A enzima ADH, quem faz a metabolização do álcool e do aldeído, também é estudada por seus polimorfismos, já que existem indivíduos que a metabolizam de diferentes maneiras. 
A enzima ALDH, também é estudada por seus polimorfismos, tendo em conta que ela realiza o metabolismo do acetaldeído, que é um pró-oxidante capaz de se associar com substâncias e gerar espécies reativas de oxigênio; estas podem matar ou lesar as células e até gerar um potencial de câncer, que leva a célula a diversos problemas como carcinogênese e podendo modificar o material genético. O acetaldeído codifica/altera algumas enzimas que fazem o reparo do DNA, podendo afetar diretamente o DNA. O etanol passa pelo metabolismo do CIP450 e do acetaldeído, podendo resultar em polimorfismos.
 Estudo de genes-alvo que modificam a farmacodinâmica;
 Objetivo: identificar as diferenças individuais na ação de fármacos e toxicidade, não apenas com diferença de concentração;
 MEDICINA PERSONALIZADA: – Prescrições específicas: seleção do melhor fármaco – diminuição da mortalidade por efeitos adversos.
CICLO CELULAR E MITOSE
Importância da divisão celular:
• Funções reprodutivas; 
• Crescimento; 
• Reparo tecidual; 
• Distribuição idêntica do lote cromossômico - manter a integridade genômica. Em caso de uma mutação genética na mitose, existem mecanismos de reparo.
Não pode ter processo de variabilidade genética no processo de mitose; a célula que vai sofrer mitose dá origem a 2 células idênticas à célula mãe. Não pode haver nem uma mutação. Quando tem mutação a célula tenta reparar essa mutação.
O indivíduo obeso, normalmente, apresenta diabetes tipo 2 produz muita insulina, mas esta não possui ação; a glicose permanece na corrente sanguínea, pois os receptores da insulina não funcionam; geralmente são obesos; doença autoimune; hipertenso.
Indivíduo com diabete tipo 1 muito magro, sem produção de insulina, variação entre hipo e hiperglicemia; idade precoce de aparecimento; doença autoimune.
Tecido insulinodependente para a glicose entrar na célula a insulina precisa se ligar ao seu receptor, para que então a célula exponha uma proteína que coloque a glicose na célula (chave-fechadura).
Citoesqueleto rede de proteínas que redireciona as organelas dentro da célula conforme sua necessidade.
Peroxissomos desintoxica a célula ao quebrar os ácidos graxos de cadeias longas (ativos em G1).
Centríolos organizam o citoesqueleto.
Centrossomo 2 centríolos + proteínas; localizado próximo ao núcleo.
Microtúbulos formam bolinhas, tubulina, onde cada uma é uma proteína que é facilmente adicionada (a fibra cresce) e retirada (encurta a fibra); ação realizada pelo centríolo para organizar o citoesqueleto. Constitui as fibras do fuso. Dependentes de GTP (base guanina ligada a três fosfatos).
Fosforilação quinases e fosfatases realizam para que as moléculas sejam mantidas dentro das células, para que as células saibam que a estrutura é sua. Tem papel de manutenção celular através da ativação ou inativação da célula.
Quinases fazem a transferência de fosfato (transferência de energia) do ATP para uma molécula ou da molécula para o ADP, junto com a fosforilação.
Fosfatase deposita fosfato/fosforiza do meio intracelular (fosfato inorgânico) na molécula e também retira das moléculas e joga no citoplasma, levando a uma perda de energia. 
Fosfato parte da constituição do citoplasma; faz controle do PH do citoplasma.
Cinetócoro quando o envoltório se desorganiza, é nele que as fibras do fuso se juntam e encontram os cromossomos (pontinhos brancos); as fibras do fuso são ligadas ao cinetócoro pelas coezinas (proteínas) - espécie de "disco de proteínas", localizado no centrômero. É um complexo proteico do centrómero que medeia a ligação dos cromossomas ao microtúbulo cinetocoro, promovendo a captura e o transporte dos cromossomas.
Nucléolo sua função é produzir subunidades ribossômicas. Dentro dele passa uma porção específica da cromatina, que é chamada de região organizadora de nucléolo, específica para cada espécie. Quando essa região é transcrita, ela transcreve RNA ribossômico. Ele desorganiza durante a divisão celular, pois não existe transcrição durante o processo.
Se há uma falha em um dos genes que codifica a proteína que mandar ocorrer a morte celular a célula fica com a mutação. Célula perde o controle do ciclo e começa a se dividir desordenadamente e para de verificar material genético, acontecendo,então, novas mutações e a célula entra em um estado de malignidade. Todo câncer se origina de uma  célula mutada. Chama-se isso de processo clonal (neste processo de clonagem podem acontecer outras mutações e ir malignizando cada vez mais).
O momento mais importante da mitose é a Intérfase tem que ter seu material genético preservado, para isso tem que se ter um rígido controle celular.
Variabilidade genética está associada à meiose.
Mutação no gene BRCA1 apresenta alta probabilidade de ter câncer em tecidos epiteliais (carcinoma). Nas mulheres o tecido que mais faz essa proliferação é o tecido mamário. BRCA1 é um gene que codifica uma proteína que faz reparo no material genético. 
CICLO CELULAR
É a alternância entre a mitose e a intérfase.
• Intérfase: compreendida entre duas divisões sucessivas: crescimento celular e nova divisão (considerada o ápice celular por estar exercendo sua função celular) - possui 3 fases: G1, S e G2.
G0: onde ficam as células que não se dividem; é o estágio de repouso (quiescente) da intérfase, onde a célula promove atividades de síntese e secreção proteica, podendo permanecer por um longo período ou voltar para a divisão.
• Divisão Celular: etapa onde ocorre a formação de duas células-filhas; compreende a divisão do núcleo (mitose ou cariocinese), seguida pela divisão do citoplasma (citocinese).
Mitose ser crescimento e reparo tecidual. Alguns tecidos não fazem mitose (tecido nervoso – neurônios (quando este morre ele abre espaço para as células gliares), tecido muscular - fibras musculares (quando as fibras morrem fazem necrose) (fibra muscular estriada não faz mitose - elas permanecem pra sempre em Intérfase)).
A mitose faz todo um processo para que as células mantenham a integridade do material genético. Algumas células demoram muito tempo pra se dividirem, como as células hepáticas (ciclo celular de mais ou menos 1 ano). As células que se dividem vivem em 2 estágios: intérfase e divisão celular. Interfase + mitose = ciclo celular ciclo altamente controlado.
Quando as células param de se dividir por um longo período ou não se dividem, são consideradas em fase G0.
Células em G0 a interfase delas é o G0. Para que a célula inicie o estágio de divisão ela sai de G0 e vai para o G1, ex.: células hepáticas. Algumas células como a epiteliais não ficam em G0, outras, como os neurônios, passam a vida toda em G0.
G0 estágio estacionado. Células ficam realizando funções. Passa pra G1 quando recebe estímulo (ex.: hepáticas).
G1 realizam funções. 
Ex.: células epiteliais estão em G1. Acontece então um sinal para que essa célula se divida ela vai passar de G1 para S. 
S =  duplicação de material genético e a verificação desse material genético. Tem que ter recebido estímulo externo. 
Sai de S e vai para G2.
G2 = célula vai transcrever proteínas para a divisão celular. Duplicação de organelas. 
Entre G1 e S há um PONTO DE CHECAGEM. A célula não vai passar para S sem um ponto de controle. De S para G2 há outro ponto. Entre G2 e mitose outro ponto; aqui se inicia a prófase. Com a mitose iniciada vai até o fim. Esses pontos de checagem precisam ser quebrados, tem proteínas que precisam ser FOSFOLIRADAS.
Fosforilação deposição de fosfato.
Existem 2 conjuntos de enzimas que fazem fosforilação (processos distintos):
 Fosfatase: deposita ou remove o fosfato - fosfato inorgânico (está presente no citoplasma). Pega fosfato no citoplasma e deposita na molécula. A ligação é muito energética, mas a energia que é depositada é pequena.
 Quinase: transfere o fosfato, normalmente, de um ATP para uma molécula ou da molécula para o ATP. Ela garante a transferência da energia. ATP = 3 fosfatos - é muita energética a ligação entre esses fosfatos; quando a quinase remove o fosfato e coloca em uma proteína a energia do fosfato vai para a proteína. Na enzima ela se torna energética. Então a quinase pega a energia de um ATP e põe na molécula, fazendo a transferência do fosfato.
A fosforilação das moléculas identifica pra célula que aquela molécula pertence a ela. Se a glicose entra na célula, fosforila-a – ela é identificada pela célula, pertencendo a ela. Fosforilar a glicose é deixar ela com mais energia.
Fosforilação é uma forma de identificação da célula que aquela molécula pertence a ela, além de deixar a molécula energética. 
Mexeu com ATP é uma fosfatase. Qual o papel desse fosfato? Vai depender da proteína. Normalmente a fosforilação muda a proteína, muda a conformação dela.
Inativar Proteína fosforilação.
Inativar DNA metilação. - DNA metil-transferase. Imprinting. Inativação.
As células se dividem em resposta a sinais internos e externos. Antes de entrarem em mitose, por exemplo, a replicação do DNA deve ser exata e completa, e a célula deve ter alcançado o tamanho apropriado. A célula deve responder a estímulos extracelulares que requerem aumento ou diminuição das taxas de divisão. Interações moleculares complexas controlam essa regulação. Entre as moléculas mais importantes envolvidas estão as quinases dependentes de ciclina (CDKs), uma família de quinases que fosforilam outras ciclinas e outras proteínas regulatórias (formando complexos com as CDKs) em estágios-chave do ciclo celular. Para executar tais funções, as CDKs devem formar complexos com várias ciclinas, proteínas que são sintetizadas em estágios específicos do ciclo celular, que são degradadas quando a ação da CDK não é mais necessária. O mau funcionamento das ciclinas e CDKs (regulação deficiente do ciclo celular) pode levar ao câncer.
INTÉRFASE
Antes da divisão celular, uma célula deve duplicar o seu conteúdo, incluindo o seu DNA, o que ocorre durante a intérfase - período de síntese de DNA; grande produção de proteínas e RNA, visando o momento da divisão.
Eventos Bioquímicos: 
 G1 (intervalo entre a mitose e o início da replicação do DNA): 
Reinício da síntese de RNA (80% ribossômico) e proteínas; 
Volta a secretar, a ter a função que tem;
Etapa de metabolismo celular, onde a célula está exercendo sua função celular e apresenta membrana (externa e interna) lipoproteica; primeiro momento após o inicio da divisão, intervalo entre o fim da mitose e inicio da fase S;
Intensa atividade celular;
Transcrição gênica; 
Secreção;
*Quando a célula recebe um estímulo externo, ela passa de G1 para S.
 S (quando a célula é estimulada pra se dividir ela entra em S):
Síntese de DNA (duplicação das cromatinas) - processo é muito rigoroso, a chance de erros é mínima, mas, caso ocorra, existem as chamadas enzimas de reparo; 
Formação de novos centríolos perpendiculares aos existentes na célula (responsáveis pela organização do citoesqueleto e dos microtúbulos) - vão para polos opostos da célula, desorganizando o citoesqueleto para reorganiza-los em fibras do fuso (mesma estrutura que compõe o citoesqueleto vira as fibras do fuso);
Produção da rede de citoesqueleto;
Duplicação das organelas celulares;
Centríolos pegam essa rede de citoesqueleto e vão formar as fibras do fuso (as fibras e o citoesqueleto são do mesmo material microtúbulos). As fibras ajudam a formar as cromátides do DNA.
 G2: 
Célula se prepara para a mitose;
Fim da síntese de RNA - a célula fica pronta para traduzir as proteínas essenciais para a célula;
Síntese de RNA extranucleolar; 
Reparo do DNA duplicado em S - existe um controle rígido entre G2 e prófase, pois a partir do momento em que a célula entra em prófase a mitose não para mais, por isso os erros devem ser corrigidos em G2 com uma apoptose;
Síntese de proteínas não-histônicas que participam de M - intensa transcrição gênica de proteínas que serão utilizadas na mitose, como as de condensação do material genético, que estimulam o “desaparecimento” do envoltório nuclear. (Tudo isso para preparar a célula para a divisão celular);
Acúmulo do complexo ciclina-Cdk.
Cdk: quinase dependente de ciclina.
Em G2, a célula apresenta duas cópias idênticas de cada um dos 46 cromossomos. Esses cromossomos idênticossão denominados cromátides irmãs. Estas geralmente trocam material durante a intérfase, um processo conhecido como troca entre cromátides irmãs.
MITOSE 
 Prófase: 
Condensação gradual da cromatina (material genético) pelas condensinas induzidas por um complexo ciclinaCdk - estas proteínas juntam os núcelossomos (DNA sobre as histonas) – cromossomos se tornam visíveis;
As duas cromátides irmãs de cada cromossomo ficam juntas, ligadas por um ponto denominado centrômero;
Centrossomos (par de centríolos) promovem a organização das fibras do fuso e do citoesqueleto – as fibras do fuso começam a se formar, irradiando-se dos dois centríolos localizados em lados opostos da célula. As fibras do fuso se ligam ao centrômero de cada cromossomo e puxam as duas cromátides irmãs em direções opostas;
Desorganização do envoltório nuclear (não designa uma membrana que envolve) pela fosforilação das laminas (proteínas do envoltório nuclear) (membrana nuclear desaparece) - laminas perdem a conformação e se soltam e partes do núcleo são englobados em vesículas - ele é desfragmentado e englobado. -- O envoltório possui, na base de seu interior, uma estrutura chamada lâmina nuclear, constituída pelas laminas (principais proteínas que mantem a organização do envoltório), quando ele precisa se reorganizar, ocorre a fosforilação por quinase para mudar sua formação, desestruturando seu envoltório e permitindo o englobamento de porções desse envoltório em vesículas que são mandadas para os polos da célula (por isso ele “desaparece”);
Microtúbulos (estrutura formada por tubulinas) se prendem aos cinetócoros (conjunto de proteínas que se ligam às fibras do fuso) - sem o envoltório nuclear, as fibras do fuso encontram os cromossomos.
 
 Metáfase:
Grau máximo de condensação dos cromossomos;
Cromátides irmãs visíveis ao microscópio óptico (M.O.);
As cromátides são liberadas através da fosforilação;
Alinhamento dos cromossomos na região equatorial da célula (placa metafásica) - fato é possível pois as fibras do fuso direcionam esses cromossomos para o centro da célula;
Fibras do fuso começam a se contrair e puxar os centrômeros, que estão localizados no meio do fuso (plano equatorial da célula).
 Anáfase:
Separação das cromátides – centrômero de cada cromossomo se divide. Cromátides são então puxadas pelas fibras do fuso, primeiro o centrômero, para as direções opostas da célula - retração das fibras do fuso e com isto as cromátides vão para os polos opostos da célula -- retração dos microtúbulos; tirando a tubulina as fibras do fuso se retraem, aproximando as cromátides. As coenzimas são as proteínas que unem as duas cromátides, através da fosforilação pelo complexo-Cdk;
As cromátides são separadas dos cromossomos pela fosforilação das proteínas;
Migração dos cromossomos-filhos para as extremidades devido ao encurtamento das fibras cinetocóricas (fibras do fuso) - essas ainda ligadas aos cinetócoros e é por isso que quando o cromossomo é alinhado os cinetócoros permanecem em lados opostos;
No fim da anáfase, a célula apresenta 92 cromossomos separados, metade em uma extremidade da célula e outra metade na outra.
 Telófase:
Cromossomos-filhos atingem os polos;
Desaparecimento do cinetócoro (fosforilação das proteínas que leva à perda de conformação e assim é degradado) e das fibras do fuso;
Reconstituição do núcleo – rompimento das vesículas, desfosforilação das laminas e reestruturação do núcleo; 
Descondensação da cromatina;
Reorganização dos nucléolos (para produzir proteínas);
Reconstituição do envoltório nuclear a partir de vesículas do retículo endoplasmático; 
Inativação dos complexos ciclina-Cdk e desfosforilação das laminas e, com isso, a integridade do envoltório nuclear, já que as laminas voltam a ter suas estruturas;
A citocinese geralmente ocorre após a divisão nuclear e resulta em uma divisão do citoplasma em duas partes iguais.
Com o fim da telófase, duas células filhas diploides, idênticas à célula original, são formadas.
O nucléolo é uma estrutura que só vai estar presente durante a INTERFASE, durante a fase G0 e G1. Ele está relacionado à expressão gênica, transcrição e tradução. No núcleo o material genético está organizado, na posição certa. Existem alguns genes que são frequentemente transcritos: são proteínas de manutenção celular. Esses genes estarão sempre próximos ao envoltório. Quanto mais para o centro do núcleo, mais difícil de serem transcritos - só serão transcritos quando necessário. Dentro do nucléolo tem cromatina e uma região específica chamada de NOR (Região Organizadora de Nucléolo). A partir da NOR é transcrito RNA ribossômico. O que é organizado dentro do nucléolo? As subunidades ribossômicas. RNA ribossômico é o responsável por juntar aminoácidos para fazer proteínas. Ribossomo produz proteína e automaticamente passa para o retículo endoplasmático rugoso.
CONTROLE DO CICLO CELULAR
Regulação rígida da passagem de G1 para S (célula normal vai progredir após uma estimulação e a primeira a receber o estímulo é uma proteína protoncogênica - vai ser a primeiro a enviar o estímulo (todo o receptor que induz divisão celular é uma proteína protoncogênica)) e de G2 para M - as primeiras proteínas a receberem a sinalização externa para a célula ser dividida são os receptores (todos são proteínas), que induzem a progressão do ciclo, sair de G1 e passar par S; são proteínas codificadas de protocongenes. Intuito evitar que células defeituosas se dividam.
A função do controle do ciclo celular é rígida para não haver lesão no material genético. Todo tumor se inicia de forma benigna, a perda do controle do ciclo torna o tumor maligno, com isso, todo câncer tem potencial para ser maligno, metastático (potencial de metástase e a capacidade de gerar novos vasos sanguíneos, dificultando/impossibilitando a dissecação; é o que torna um tumor maligno).
 Mecanismos intrínsecos - mecanismos intrínsecos de controle e regulação; barreiras moleculares (essas barreiras envolvem as proteínas saindo do citoplasma, entrando no núcleo e induzindo o DNA a ser transcrito e duplicado) são utilizadas para garantir que cada nova geração celular tenha o perfil biológico perfeito da geração antecessora, sem nenhuma mutação:
Garantia da sucessão do perfil biológico perfeito;
Regulação rígida da passagem de G1 para S e de G2 para M;
Pontos de verificação regulados pelas proteinocinases dependentes de ciclinas (Cdks) e pelas ciclinas – fosforilação de proteínas alvos responsáveis pela transcrição.
Inativação do complexo ciclina-CDKs:
As ciclinas Cdk estimulam a passagem do ciclo celular. 
Citoesqueleto na célula normal organiza todo conteúdo citoplasmático, a célula vai dividir e os centríolos reorganizam esse citoesqueleto e as fibras do fuso.
Fibras do fuso + citoesqueleto = microtúbulos que são estruturas feitas de tubulina. Precisa crescer = acrescenta tubulina. Retrair = retira tubulina.
Pontos de verificação são regulados pelas proteinocinases dependentes de ciclinas (Cdks) e pelas ciclinas – fosforilação de proteínas alvos responsáveis pela transcrição.
As quinases (proteinocinases) dependentes de ciclina (Cdks) realizam o controle da passagem do ciclo celular através da fosforilação de proteínas que liberam outras proteínas responsáveis pela transcrição; as ciclinas são proteínas ativadoras.
As quinases que fazem a verificação, então elas são protoncogênicas. Receptor (hormônio, fator de crescimento) recebeu e vai fosforilar. Fosforilar quem? Tem uma proteína que segura esses fatores de transcrição (supressora de tumor) que são responsáveis por induzir o ciclo... A proteína que segura esse fator é quem precisa ser fosforilada. O fator que se soltou e vai para o núcleo induzir a passagem do ciclo é protoncogêncico. Enquanto a proteína supressora está ativa o ciclo não progride. As quinases são protoncogenicas, logo as ciclinas também são. 
As ciclinas são um conjunto de proteínas; o responsável pelaindução da passagem de G1 para S é o grupo das Ciclinas D.
 Ponto de verificação G1 à S:
Ciclinas da classe D combinam-se com membros da família Cdk (Cdk4 ou Cdk6) – complexo ciclina D-cdk4,6 - as ciclinas são um conjunto de proteínas; o responsável pela indução da passagem de G1 para S é o grupo das Ciclinas D;
Essas ciclinas promovem a fosforilação do complexo pRb-E2F – liberação da transcrição de vários genes responsáveis pelo prosseguimento do ciclo celular – ex.: proteínas de atuação da replicação do DNA (explicação ali embaixo...).
Ciclinas protoncogênicas estimuladoras da progressão do ciclo elas ativam as quinases dependentes de ciclina. Então, um grupo de Ciclinas D será responsável pela estimulação do ciclo de G1 para S (atuam fosforilando). Elas ativam duas quinases: Quinase  4  e a Quinase 6 (Cdk4 e Cdk6).
Receptor (hormônio, fator de crescimento) ativa Ciclinas D (proteína ativadora) conjuga-se às quinases dependentes de ciclina (Cdk4 e Cdk6) vão estimular a fosforilação de um complexo o pRb-E2F. Fosforila a pRb e ela perde a conformação e libera a E2F (fator de transcrição (induz esta)).
A proteína pRb, chamada de proteína do retinoblastoma, forma um complexo onde ela segura o E2F (fator de transcrição - ele estimula - proteína protoncogênica). pRb é supressora de tumor. Dentro do complexo tem a pRb que segura o E2F. Para ela soltar o E2F tem que haver fosforilação. Fosforila as Cdk6 e Cdk4.  Altera então a conformação do pRb e o E2F vai para o núcleo e começa a transcrição de genes da passagem para a fase S.
∴ Assim que a célula recebe a sinalização do fator de crescimento no receptor (ativação do receptor), ocorre a ativação das ciclinas (ciclina D) (pelo receptor); estas se conjugam às quinases 4 e 6 (CDKs), tornando-se um complexo que fosforila a pRb, liberando a E2F. que vai para o núcleo e ativa a transcrição das polimerases que serão utilizadas na duplicação do material genético, ativando a passagem de G1 para S.
pRb - principal proteína supressora de tumor. Estando íntegra ela mantém o E2F junto dela. 
Progressão do ciclo celular fosforila a pRb, solta a E2F que vai para o núcleo e transcreve e passa para S.
Porque a célula precisa sofrer estímulos para se dividir? Por que para se dividir ela precisa fosforilar a pRb.
P.S.: a alimentação pode interferir no processo de sinalização. Existem substâncias que inflamam o organismo, levando à produção de citocinas, que são fatores de crescimento, estimulantes de divisão celular.
 Ponto de verificação G2 à M (a diferença do ponto de verificação de G1 para S é a fase intermediária da G2 S, que permite o tempo de reparo do DNA, já que, ao iniciar a prófase, a divisão não para mais):
Complexo CAK (ciclina H-Cdk7) autoriza o prosseguimento da divisão pela ativação de fosfatases CDC25A e CDC25B;
As fosfatases ativam ciclina A-Cdk1 e ciclina BCdk1 – fosforilação de pRB1-E2F.
Terminada a duplicação do DNA, tem-se a liberação de proteínas que ativam a ciclina H; ela, então, conjuga-se com a Cdk7. Esse complexo vai fosforilar duas fosfatases (CDC25A e CDC25B).  Essas fosfatases vão fosforilar outros complexos as ciclinas A-Cdk1 e ciclina BCdk1 e essas vão fosforilar o complexo pRb1-E2F.
Em G2, se tiver um erro de material genético, uma mutação fosfatase é inibida e não ativa a ciclina A. (As proteínas inibidoras das Cdks são supressoras de tumor (INK4), que mantêm as Cdks4,6 inativadas). A célula morre (apoptose). - ou - proteínas interrompem a fosforilação da pRb e o ciclo não progride. Essas proteínas que impedem a progressão do ciclo são supressoras de tumor. São: Família INK4 (p16, p15, p18 e p19).
Após o termino de todas as funções de G2, a E2F precisa ser liberada. Ela é liberada pelo complexo CAK (ciclina H-Cdk7). Porém, a Cdk7 não fosforila a pRb diretamente (que segura a célula em G2), ela ativa primeiro as fosfatases para que estas ativem a ciclina A e a ciclina B para que elas se conjuguem com a Cdk1 (ciclina A-Cdk1 e ciclina B-Cdk1) para fosforilar o outro complexo pRb. Somente ligar a ciclina na Cdk não ativa elas; outras proteínas irão controlar elas mesmo após a ativação pelas fosfatases.
Vários agentes induzem a falhas em algum ponto do processo de regulação, ex.: medicações.
 
As Cdks também são reguladas:
Família INK4 (p16, p15, p18 e p19) atuam na inativação das Cdk4 e Cdk6, especificamente;
Família CKI (p21, p27 e p57) atua com amplo espectro na inibição de ciclinas e Cdks.
 Exposição a variados agentes: suscetibilidade a falhas em algum ponto do processo de regulação.
GENES PROTONCOGENES E SUPRESSORES DE TUMOR
Toda proteína é codificada a partir de um gene. Existem algumas proteínas de freio de ciclo celular. Os genes que fazem o controle do ciclo celular (todos os cânceres, para serem cânceres, sofreram mutações nesses genes) são genes supressores de tumor ou protoncogenes. Ou as proteínas de controle são supressoras de tumor ou são protoncogenênicas.
 Além dos pontos de verificação no ciclo celular, duas grandes classes de genes controlam o ciclo proliferativo:
Protoncogenes:
Um protoncogene é um gene normal que se torna um oncogene (protoncogene ativado) devido a uma mutação gênica somática (perda de controle sobre seu ciclo mitótico) ou ao aumento de expressão gênica. Devido às mutações, estes genes têm seus produtos expressos de maneira alterada, iniciando a formação de um tumor.
 Regulam a sintonia de sinais recebidos e a necessidade de proliferação celular;
 Garante que a célula seja direcionada ao processo de divisão quando há necessidade;
 Necessita da estimulação para ser funcional;
 Gene possui função recessiva, mutação (se houver) é dominante e gera ganho de função - mutações em protocongenes podem induzir a célula a produzir o ciclo de forma autônoma câncer - 80% dos cânceres se iniciam com a mutação de um protocongene (pois é necessária uma mutação para que o alelo tenha ganho de função);
 A mutação induz proliferação desordenada;
 As proteínas que fazem a regulação até a ativação das ciclinas são as famílias ras (K-ras). Família ras (K-ras, alterada em torno de 70% dos melanomas e H-ras), atuam na transdução de sinais (ligação com o GTP), fazem a primeira sinalização, receptora da ciclina D; quando mutadas ficam ativando as ciclinas sem ter a ativação do receptor.
Mecanismos que ativam os protoncogenes: 
 Mutação pontual: são substituições de substâncias moleculares que podem transformar-se em um oncogene. 
 Amplificação gênica: aumento do número de cópias dos protoncogenes, o que acarreta uma superexpressão dos seus produtos.
 Translocação cromossômica: leva à superexpressão de um proto-oncogenes ou à formação de um gene quimérico. Fazendo com que produza substâncias diferentes das que seriam normalmente produzidas. Podendo acarretar alteração da função bioquímica dos proto-oncogene.
 Ativação Retroviral: os Retrovírus são capazes de transcrever o RNA em DNA.
Oncogenes:
 É a denominação dada aos proto-oncogenes que sofreram mutações ativadoras, estes passaram a ter ganho de função ou hiperexpressão;
 Por terem como característica serem de efeito dominante, um único alelo mutado é suficiente para alterar o fenótipo de uma célula normal para tumoral (célula cancerosa);
 São responsáveis por aumentar a proliferação celular (sinalização constante para a divisão celular) ao mesmo tempo em que inibem a apoptose, eventos estes que podem dar início a uma neoplasia;
 Raramente são associados com mutações hereditárias (síndromes de câncer familiar), mas sim com mutações somáticas (ganho de função que causam cânceres esporádicos);
 Uma única cópia é capaz de desencadear um processo de múltiplas etapas na formação de um tumor.
– Ativam a proliferação celular (crescimento e divisão celular (mitose));
– Regulam a diferenciação celular;
– Regulam a tradução proteica;
– Regulam a sintonia entre os sinais recebidos e a necessidade de proliferação; 
– Garante que a célula seja direcionada ao processode divisão quando há necessidade; 
– Mutações: denominados oncogenes – um dos alelos mutados comprometem sua função – se tornam hiperativos; 
– Efeito dominante: induzem proliferação desordenada; 
– Transcrição de oncoproteínas parecidas com o produto proteico normal – sinalização constante para a divisão celular – proliferação autônoma; 
– Família ras (K-ras, N-ras e H-ras) – atuação na transdução de sinais (ligação com o GTP);
– Proteínas protocongênicas;
– Estimulam a passagem de G1 --> S  e  G2 --> M;
– Função recessiva.
*Toda proteína é codificada a partir de um gene.
Exemplo: 
Leucemia Mieloide Crônica (LMC) – ataque às células mieloides - uma das vias oncogênicas mais bem caracterizadas: 
– Translocação (quebras cromossômicas e junção destes pedaços quebrados) recíproca entre os cromossomos 9 e 22, formando um novo cromossomo: cromossomo Philadelphia – união entre os genes BCR e C-ABL (protoncogene) (nessa quebra e junção, dois protocongenes são ativados: BCR e C-ABL;
– O protoncogene ABL desloca-se de sua posição normal em 9q para 22q, sendo, então, ativado e induzindo a célula a se dividir, não permitindo que ela chegue ao estágio de diferenciação e os blastos são liberados. Isto altera o produto gênico ABL, provocando um aumento da sua atividade tirosina quinase, que leva à malignidade nas células hematopoiéticas;
– Resultante da translocação: cromossomo Filadélfia;
– Processos de fosforilação anormal – proliferação descontrolada das células sanguíneas – perda da capacidade de execução das funções.
 Célula não chega ao estágio de diferenciação; são liberadas na corrente sanguínea células indiferenciadas (blastos) que não apresentam função e são malignas resultando em uma grave anemia, problemas frequente de infecção por não ter mais mialina e problemas de coagulação sanguínea.
 
Genes Supressores de Tumor: 
Genes cujos produtos são necessários para o funcionamento de uma célula normal e cuja perda de função leva à formação de tumores.
Os genes supressores de tumor geralmente codificam proteínas que inibem a progressão em estágios específicos do ciclo celular, proteínas que levam à parada do ciclo celular.
Funções atuação no reparo do DNA e no programa de morte celular.
Para ter perda de função tem que ter a mutação, mas aqui a mutação é recessiva. Se mutar um alelo a célula ainda tem controle celular (os supressores possuem função dominante).
*Regiões com muita citosina apresentam maior probabilidade de mutação.
Predisposição gênica herdar alelo defeituoso (mutação na linhagem germinativa) e adquirir uma mutação do alelo normal (linhagem somática), ligados aos cânceres hereditários.
A maior parte dos cânceres hereditários está ligada a supressores de tumor. O indivíduo herda uma mutação (precisa de dois elementos para tornar-se um problema) isso gera uma predisposição genética ao câncer. Se tiver a segunda mutação (pelo ambiente) o indivíduo desenvolve o câncer.
Na maior parte dos cânceres, há um gene supressor de tumor deletado ou mutado, impedindo a produção de uma proteína ou levando à produção de uma proteína não funcional.
Quando uma célula apresenta dano em seu DNA, ela não se divide. Se o dano for reparado o ciclo celular pode continuar. Se o dano não puder ser reparado, a célula sofre apoptose para eliminar uma possível ameaça ao organismo.
– Proteínas dominantes;
– Função dominante;
– Regulam o ciclo em sentido inverso – inibem o ciclo de divisão celular (proliferação celular) (mantém a célula em G0 ou G1) - bloqueiam proliferação celular descontrolada que pode levar ao câncer - controlam a divisão celular e, deste modo, ajudam na prevenção de tumores; 
– Eclética diversidade de funções – atuação no reparo do DNA, no programa de morte celular; 
– O comprometimento de sua função ocorre de mutações nos dois alelos – predisposição genética ao câncer – mutações herdadas são alelos dominantes no nível do indivíduo, isto é, heterozigotos geralmente desenvolvem a doença – mas são alelos recessivos no nível da célula (células heterozigotas não formam tumores); 
– Predisposição genética: herdar um alelo defeituoso (mutação na linhagem germinativa) e adquirir uma mutação do alelo normal (linhagem somática) – indivíduos herdam o primeiro evento e ocorre um segundo (second hit) que causará um tumor em qualquer célula; 
– Grande parte das neoplasias apresentam mutações nesses genes; 
– Retinoblastoma Pessoas heterozigotas formam, em média, vários retinoblastos homozigotos para uma mutação no RB1 (primeiro gene supressor de tumor identificado – retinoblastoma ocorre devido a uma mutação nesse). Cada um destes pode levar a um retinoblastoma. - Forte predisposição para a formação de tumor (primeiro evento), que é herdada como característica autossômica dominante. A penetrância incompleta da mutação do retinoblastoma (90%) é explicada pelo fato de que algumas pessoas que herdam a mutação que causa a doença não sofrem o segundo evento nos seu retinoblastos.
As mutações, a deleção ou hipermetilação da região 5’ do gene RB1 que causam perda de função podem levar à sua inativação permanente. Sem a parada do ciclo celular, a célula pode continuar sofrendo numerosas divisões descontroladas. Mutações com perda de função de outros fatores de inibição também podem levar ao descontrole do ciclo celular.
– Uma série de genes supressores de tumor codifica inibidores de CDK, que inativam CDKs, impedindo a fosforilação das proteínas-alvo, como a pRb. Os genes supressores de tumor também podem controlar a proliferação celular por seus efeitos sobre a transcrição ou nas interações célula-célula. Mais uma vez, as mutações nesses genes podem levar a divisões celulares ilimitadas e, finalmente, ao câncer.
Ex.: pRb proteína codificada pelo gene RB1 – é ativa quando ela está desfosforilada, mas é pouco expressa quando fosforilada por quinases dependentes de ciclina (CDKs), pouco antes da fase S do ciclo celular. No seu estado ativo, hipofosforilado, pRb se liga aos membros do complexo de transcrição, E2F, inativando-os. A inatividade de E2F é exigida para a progressão para a fase S, então, sua inativação pela pRb interrompe o ciclo celular. A pRb, portanto, promove a parada do ciclo celular que, normalmente, é liberado apenas quando pRb é inativada por fosforilação pelas CDKs. Isto permite que a célula prossiga em seu ciclo mitótico até que pRb seja novamente ativada pela remoção dos grupos fosfato; BRCA-1 e BRCA-2 (regulação do ciclo das células epiteliais das glândulas mamárias - são genes que produzem proteínas que fazem reparo de quebra do cromossomo; uma mutação nesses genes apresenta 85% de chance de se tornar um câncer, já que são extremamente ativos nas glândulas mamarias e nos ovários); p53 (guardião do genoma (regula reparo de DNA, regula as quinases e regula a morte celular) – 50% dos tumores malignos apresentam mutações nesse gene).
– O estudo dos GST é de grande relevância médica, pois, compreendendo como o câncer é naturalmente contido pelo corpo, é possível desenvolver terapias mais eficazes para a prevenção e tratamento – estudos dos fármacos contra o câncer são para induzir à apoptose.
Dentro dos supressores de tumor, têm os genes de reparo, ex.: BRCA1 e BRCA2 genes q fazem regulação das células epiteliais. Tem muito nas glândulas mamárias. 
Outro gene é o p53 é uma proteína que tem diversas funções, ela é indutora de apoptose. Chamada de guardiã do genoma. 50% dos tumores malignos tem mutação nesse gene.
MORTE CELULAR
Definição: Perda irreversível das atividades integradas da célula com consequente incapacidade da manutenção de seus mecanismos de homeostasia – quando célula perde o equilíbrio homeostático (se célula não está em equilíbrio morre), causando lesões intra-celulares.
Homeostasia equilíbrio celular.
Hipóxia (baixa concentração de O2 celular) exagerada gera isquemia = morte tecidual por necrose celular.
A hipóxia moderada pode também induzir a apoptose(menores casos) que pode ser resposta a: eventos fisiológicos ou eventos fisiológicos leves.
Na necrose ocorre a autofagia os lisossomos das células iniciam um processo de digestão das próprias organelas, digerindo também a membrana plasmática, extravasando seu conteúdo citoplasmático.
APOPTOSE
 Ocorre na presença de estímulos fisiológicos (ex.: durante a vida embrionária o feto tem estruturas que depois desaparecem através da apoptose (ex.: membranas interdigitais)) e patológicos de baixa intensidade (ex.: célula atacada por um vírus; quando está com estresse oxidativo; material genético lesionada).
 Morte celular programada, apresenta controle genético. Para a célula se multiplicar e morrer tem que ter um alto controle genético.
 Não tem extravasamento celular na morte há o englobamento por vesículas – não ocorre processo inflamatório.
Medicação que faça uma apoptose nessas células cura câncer.
• Morte programada que afeta a célula individualmente, não levando outras células à morte (morte limpa); 
• Mecanismo rigidamente controlado geneticamente que resulta em: 
– Condensação e fragmentação cromatínica – cromatina se condensa e vai para a periferia do núcleo;
– Protuberâncias na superfície celular darão origem às vesículas.
• Apoptose é um fenômeno rápido que contempla: 
– Retração da célula causando perda de aderência das células vizinhas – retrai-se e já sinaliza para as vizinhas, de forma parócrina, que elas terão que se dividir para ocupar o espaço ao lado;
– Manutenção da morfologia das organelas (com exceção da mitocôndria, em alguns casos); 
– A cromatina se condensa próxima ao envoltório nuclear – vai para a periferia do núcleo;
– Membrana celular forma prolongamentos; 
– Núcleo se desintegra em fragmentos envoltos pela membrana celular; 
– Todo o conteúdo celular fica envolto pela membrana, e essas porções celulares são denominadas corpos apoptóticos; 
– Os corpos apoptóticos (vesículas) serão fagocitados por macrófagos sem causar reação inflamatória – espaço será preenchido por nova divisão celular.
 Não há autofagia – organelas são mantidas. Somente a mitocôndria participa do evento (todas as demais organelas mantém sua integridade).
Controle Genético da Apoptose
 (seta diferente significa que a proteína inibe a função da outra)
BAX e BLC-2 mesma família com papéis opostos.
Apaf-1 fator de promoção à apoptose.
Caspase-9 principal enzima que faz iniciação e execução da apoptose.
• Caspases: 
– Têm cisteínas (são aminoácidos);
– É uma protease – quebra proteínas (logo... caspase é uma enzima que quebra proteínas, mas somente as com resíduos de aspartato!);
– Proteínas (caspases) iniciadoras 8 e 9; e executoras 3; da apoptose; 
– Cisteína-proteases; 
– Reconhecimento e clivagem de proteínas com resíduo de aspartato (é outro aminoácido);
– Sinalização da apoptose por: 
 Condensação e fragmentação nuclear; 
 Externalização dos fosfolipídios de membrana – reconhecimento fagocítico... Os lipídeos da membrana plasmática ficam virados para a parte de dentro da célula; quando a célula está para morrer lipídeos são expostos para o meio extracelular isto é o que sinaliza para o macrófago que ela está morrendo reconhecimento fagocítico.
É pelo mesmo reconhecimento fosfolipídico descrito acima que um macrófago sabe que uma bactéria não pertence ao nosso corpo – reconhece os lipídeos da parede bacteriana.
– Seis caspases humanas participam da apoptose: • Caspases 3, 6, 7, 8, 9 e 10.
As caspases ficam transcritas no meio celular (citoplasma) de forma inativa (se não ficariam recebendo estímulos para morrer); caso a célula precise morrer elas serão ativadas por meio da clivagem da procaspase.
 Caspase = forma inativa 
 Procaspase = forma ativa
A caspase 8 ativa a procaspase 3 que é a executora.
VIA EXTRÍNSECA
 Algo de fora se liga a algum receptor e induz a célula a morrer; 
 Essa indução ocorre somente em células do sistema imunológico, infectadas por vírus, ex.: o infectado pelo HIV tem o linfócito CD-8 infectado que vai externalizar fosfolipídeos para mostrar que ele está infectado. Assim, outras células liberam substâncias que vão induzir morte celular, sendo a principal delas o fator de necrose tumoral (TNF alfa) (é um indutor de apoptose).
Doenças autoimunes quantidade menor de morte celular (apoptose) do que deveria nas células que estão com algum problema – liberação constante de sinalização para liberação de anticorpos.
Imunodepressão quantidade de morte maior do que deveria (caso dos infectados por HIV).
Fator TRAIL é o que recebe o fator de necrose tumoral.
Sítio de ligação exposto para fora da célula.
Todo receptor é uma proteína intra ou transmembranar.
Todo receptor pode induzir um processo chamado de transdução de sinal ligou, precisa avisar o núcleo qual a informação que está chegando naquele receptor.
Se a célula que tem o TRAIL for infectada, ela vai expor que está inferctada e outras células liberarão o fator de necrose tumoral liga o TNF no receptor. Em seguida, as proteínas da base recrutam outras proteínas que farão a transdução do sinal. Quando estas proteínas se ligam na base, a célula vai expor para fora os domínios de morte – são proteínas e lipídeos do meio intracelular que vão ser expostos para o meio extracelular. Isso significa que ela está sinalizando que está morrendo.
LIGOU NO RECEPTOR CHAMOU AS PROTEÍNAS EXPÔE OS DOMÍNIOS DE MORTE CHEGAM AS PROCASPASES 8 ... TNF + RECEPTOR + PROTEÍNA ACESSÓRIA + PROCASPASE 8 (que ativa a 3) DISC (Complexo de Indução de Sinalização de Morte).
Com o DISC formado, as protocaspases 8 agora são liberadas na forma de caspases e começarão o processo de morte.
*Liberou caspase na forma ativa morreu!
*As células brancas só liberam o TNF quando precisam matar outras células.
Controle da via extrínseca receptor de morte – TRAIL.
*Controle genético receptores (ligantes) (se não tiver ligante, não tem morte).
VIA INTRÍNSECA - Controle Genético
 Não precisa de estímulo externo; há mediação de lesão celular sem necessidade de receptor. São lesões internas que a célula reconhece e inicia o processo de morte. Ex.: descascar depois de tomar sol (excesso de radiação morte celular (radiação é extrínseca, mas lesa a célula internamente – não depende de ligação no receptor)).
ROS (Espécies Reativas de Oxigênio):
Oxigênio é elemento eletronegativo e sua tendência é roubar elétrons. Ligações covalentes têm compartilhamento de elétrons, se perder elétron, quebra a ligação. Tem ligações covalentes: lipídeos, proteínas, materiais genético. Ex.: peróxido de hidrogênio (H2O2) sozinho não faz mal, mas: no final da respiração celular, forma-se água, mas às vezes forma-se H2O2; dentro da célula há enzimas que garantem que será esse será quebrado da forma correta, mas se o H2O2 for “largado” dentro da célula ele não quebra adequadamente e forma uma hidroxila (OH) com um elétron desemparelhado “doidão” para completar os 8e da camada de valência.
H2O2 -> H2O + ½ O2
 I
 V
 OH (hidroxila radical livre)
A hidroxila vai quebrando ligações por onde ela passa, ninguém a segura dentro da célula e durante sua breve vida de 10 a 15 segs ela tem capacidade de chegar até o núcleo e lesionar material genético.
Radical livre espécie reativa que tem 1 elétron desemparelhado. (Radical livre ≠ espécie reativa, ex.: o H2O2 tem 1 elétron desemparelhado e não é um radical livre). Além do oxigênio, o hidrogênio também pode formar radical livre.
∴ O aumento na produção de radicais livres leva à morte celular porque há lesão na célula!
RNS (Espécies Reativas de Nitrogênio) e ROS também são fatores de morte celular. – Quando eles chegam ao lipídeo é que gera o grande problema, pois roubam seu elétron, quebram a membrana plasmática e aquele lipídeo torna-se um radical livre também, que rompe o elétron do lipídeo vizinho cadeia de lipoperoxidação da membrana plasmática e a célula morre.
 
Privação de fatores de crescimentoEx.: tecido epitelial: suas células têm em torno de 12h de ciclo, logo, são células que precisam se dividir muito rápido, pois entram em senescência rápido (processo de envelhecimento). Células senescentes são privadas de fatores de crescimento para parar de se dividirem e morrerem.
Danos irreversíveis no DNA a célula tenta corrigir e as proteínas percebem quando a lesão é ou não reversível.
• Família BCL-2: 
– Indutoras e repressoras da apoptose – regulam a morte por apoptose na célula; 
– BCL-2 e BCL-XL – inibidoras da apoptose; 
– Bax, Bid e Bak – indutoras da apoptose; 
– Homeostasia: controle na codificação de proteínas pró e pré-apoptóticas.
• Família BCL-2:
 – BCL-2: 
 Inibidora da apoptose – protoncogênica;
 Está ativa na normalidade celular; 
 Mantém a integridade da membrana da mitocôndria;
 Inibe a geração de espécies reativas de oxigênio; 
 Estabilização do potencial de membrana da mitocôndria; 
 Superexpressa em carcinomas colorretais. 
Funções antioxidante – faz recrutamento das espécies reativas para não formar radical livre (P.S.: vitamina E e C também inibem as espécies reativas e a formação dos radicais livres; se formar estes, a vitamina E pode doar os elétrons dela e a vitamina C restaura seu elétron doado – trabalham em conjunto – mas se tiver muita vitamina C é ruim porque ela é doadora de elétrons -> ela se torna pró-oxidante), estabilização do potencial de membrana da mitocôndria (nossas membranas são todas potencializadas, ou seja, são todas positivas por fora e negativas por dentro e é por isso que há a bomba de sódio, potássio, cálcio, cloro, etc. – precisamos constantemente manter esse potencial da membrana. Quando a célula perde o potencial de controle de íons, ela fica negativa por fora e positiva por dentro, morrendo. Assim, quando a membrana da mitocôndria perde essa estabilização, é porque está tendo indução de morte e quem cuida desta estabilização é a proteína BCL-2. Ex.: estímulos elétricos pelos neurônios -> para passar eletricidade acontece leve despotencial de membrana, então os neurônios abrem seus canais, sai potássio, entra sódio, modifica esse potencial de membrana momentaneamente para passar a eletricidade. Passada esta, restaura-se a estabilidade).
• Bax:
 Indutora e executora da apoptose – supressora de tumor; 
 Após estímulo de morte, forma um heterodímero com a BCL-2, liberando cit-c e induzindo a iniciação da apoptose; 
 Se a célula precisa morrer, a Bax é induzida a ser transcrita e inibe a BCL-2. A mitocôndria perde sua capacidade de manter o cit-C dentro dela, expondo-o este é o evento chave da cadeia intrínseca.
(É da mesma família da BCL-2, mas tem papel antagônico a essa).
A Bax forma um heterodímero com a BCL-2 (quando 2 proteínas estão juntas) (dímero = 1 proteína). A Bax então serve para ligar-se à BCL-2 para inibi-la. Uma vez inibida a BCL-2, o potencial de membrana da mitocôndria deixa de existir, automaticamente a mitocôndria rompe a membrana plasmática e expõe algumas proteínas dela: citocromo-C. O cit-C é um transportador de elétrons na cadeia transportadora de elétrons. Logo, mostra o cit-C é morte! A mitocôndria, portanto, também pode sofrer lesão por espécies radioativas porque é dentro dela que se formam essas. Se elas sofrem lesão e expõem o cit-C, ela é induzida a morrer, mesmo que ela não tenha tido a BLC-2, ETC.
• Proteínas Inibidoras da Apoptose (IAP): 
 Inibem a função da caspase 9; 
 Mantém as células “quietinhas”; 
 Fazem parte das 2 vias.
– Se ligam à caspase iniciadora 9, e as executoras 3 e 7, inibindo sua função; 
– São removidas pelo complexo Smac/DIABLO, liberadas da mitocôndria, após sinalização de morte.
A caspase 9 fica no formato de procaspase porque está ligadas às IAP (inibidoras da apoptose).
São pontos de controle da apoptose BCL-2 e IAP – são elas que mantém a célula sem morrer.
Quando a mitocôndria expõe o cit-C, ela também libera outra proteína chamada Smac/DIABLO, que inibe as IAP.
• p53: 
 Guardiã do genoma – faz a verificação deste; 
 Faz a transcrição da Bax; 
 Proteína que faz a indução a via intrínseca da apoptose; é ela quem “vê” lesão celular; 
 Supressora de tumor.
– Participam do controle da passagem de G1 S.
– A p53 está mutada em 50% dos cânceres.
O ciclo celular fica parado em G1 se houver lesão no material genético. Se a lesão for reversível, a p53 espera, para o ciclo prosseguir depois; se irreversível, a própria p53 que induz a morte.
Funções: guardiã do genoma, controla ciclinas (G1 S) e induz a transcrição da Bax (é sua mensagem de “tem que morrer”).
Erros reparáveis:
- Bloqueia G1 S;
- Induz a transcrição da mdm-2 que é sua própria inibidora – p53 gruda no gene do mdm-2 para inibir ela mesma – (p53 + mdm-2 -> heterodímero). Quando p53 é inibida, há passagem (libera) de G1 S.
Erros irreparáveis:
- p14 entra em ação: bloqueia as CDKs e fosforila a mdm-2 que solta a p53;
- A p53 vai para o núcleo e então ativa a transformação da Bax;
- Bax inibe a BCL-2, abre mitocôndrias, expõe cit-C, Smac/DIABLO, desativa as IAP e libera caspase 9.
P.S.: “substância intercalante” no DNA é aquela que entra no meio da engrenagem da dupla face, especialmente no meio das guaninas, e não consegue mais duplicar o material genético a maquinaria de duplicação não passa mais ali isso é um dano irreversível.
P.S.: a caspase 9 é uma enzima, não funciona sozinha, precisa de um ligante para funcionar: serão o cit-C + APAF-1 então ativa a caspase 3 e induz a apoptose contrai a célula formam vesículas macrófagos etc.
Na via intrínseca caspase 9: iniciadora; caspases 3 e 7: executoras.
Ponto de encontro (tanto da via intrínseca como da extrínseca) caspase 3. Esta será executora nas 2 vias. (Pode ocorrer as 2 vias dependendo do grau de infecção e patologia).
BID faz o cross-talk, isto é, a conversa entre as vias intrínseca e extrínseca. Se a célula tiver a necessidade de uma morte mais rápida, libera a BID que ativa a BAK que inibe a BCL-2 e vai ocorrer tudo junto com a caspase 8, 9 e 3 = apoptose. 
(Quando célula entra nas 2 patologia grave).
NECROSE
Necrose ocorre somente na presença de estímulos patológicos – resposta a eventos patológicos.
Fenômenos que levam à necrose:
Lesões intensas na mitocôndria;
Alterações na membrana plasmática – com a lesão da membrana plasmática ocorrerá o extravasamento do conteúdo intracelular e indução do fenômeno inflamatório.
Lesão do núcleo induz apoptose.
Lesão da membrana plasmática induz necrose.
Necrose não está relacionada com a apoptose. Não tem controle! Tem rompimento das membranas e extravasamento de conteúdo celular e aí acontece o processo inflamatório (presença de pus). A célula que está rompida sinaliza para a célula que está do lado e essa se rompe também, e isso torna-se um processo de cadeia. A necrose e o câncer tem em comum a perda de controle do ciclo celular (muitas vezes, em região de câncer tem-se presença de necrose). 
A célula se divide em um tecido saudável sempre sinalizada por uma molécula externa, ou um hormônio, ou um fator de crescimento. A célula tem receptores e quando ela recebe o estímulo via receptor, divide-se. Ex.: um hormônio de crescimento, o GH, quando ele se liga nos receptores de células ósseas, há um processo que vai culminar com proteínas sendo expressas. A molécula se liga em um receptor e ela comanda o núcleo, para que este expresse proteínas que induzam a célula a se dividir. Então, uma célula necrosada pode induzir a necrose dessas células sadias. Essa célula que perde o controle inicia um processo  de divisão autônoma, ela não depende mais de moléculas estimulando-a para a divisão. Ela para de fazer controle do ciclo e automaticamente ela não verifica mais o material genético dela.
Resumindo: hormônios atuam em regiões distantes e precisam ir pela corrente sanguínea até as células sinalização endócrina; mas quando uma célula sofre um evento, passa a estimular todas as suasvizinhas a fazerem o mesmo evento sinalização parócrina – logo, necrose sinaliza de forma parócrina.
• Lesões celulares como isquemia, ruptura de membranas celulares, diminuição na produção de ATP e etc., induzem mecanismos moleculares de morte celular; 
• E quando a célula morre?
• Dois fenômenos caracterizam a irreversibilidade: 
– Incapacidade de reverter a função mitocondrial; 
– Alterações profundas na função da membrana.
 
• Na necrose, após morte celular, há liberação de conteúdo celular e ativação de resposta inflamatória! 
• A redução do pH citoplasmático induz alterações nucleolares (do núcleo): 
– Picnose: contração e condensação da cromatina – diminuição de volume e intensa basofilia;
– Cariorrexis: fragmentação nuclear – distribuição irregular da cromatina, a qual se acumula na membrana nuclear. Nessa fase, o núcleo pode se fragmentar;
– Cariólise: lise da cromatina – dissolução da cromatina e desaparecimento da estrutura nuclear.