DOENÇA DE PARKINSON

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Christiane Novais- 7º semestre medicina
DOENÇA DE PARKINSON (DP)
· Doença de Parkinson é uma enfermidade neurodegenerativa;
· Distribuição universal;
· Acomete 2 a 3% da população com mais de 65 anos;
· Discreto predomínio no sexo masculino;
· Alterações motoras clássicas;
· Alterações não motoras (antecedem as alterações motoras, não significa que irão sumir com o aparecimento das alterações motoras);
· Desordem multissistêmica;
Juvenil <21 anos/ precoce <30/ 40 anos;
O fator história familiar é ainda mais importante se houver casos em pessoas com <50 anos.
Vale lembrar da importância do fator genético quando se fala do Parkinsonismo juvenil, é raro, mas nas famílias que ocorrem podem ter em mais de uma pessoa e o início dos sintomas podem ocorrer na pré- adolescência. 
FISIOPATOLOGIA
Nossos neurônios começam a morrer a partir dos 30 anos, normalmente o nosso encéfalo encolhe 10% entre os 30 e 70 anos. Quando há DP, esse processo de morte ocorre de forma mais acelerada em determinados neurônios.
Não se sabe a causa exata para a DP, mas se sabe que o processo de neurodegeneração começa em determinados locais, como no bulbo olfatório e no núcleo dorsal do vago (X) e vai progredindo para os outros locais.
Dentro das células, são encontrados agregados proteicos, esses filamentos proteicos formam inclusões citoplasmáticas eosinofílicas (corpos de Lewy).
Os corpos de Lewy são formados principalmente pela alfa-sinucleína e ubiquitina, por isso a DP é chamada de sucleinopatias. O agregado da alfa- sinucleína causa um defeito no sistema ubiquitina- proteossoma, responsável pela degradação de proteínas produzidas com erros de conformação tridimensional. 
A perda dos neurônios dopaminérgicos na região ventrolateral da substancia negra mesencefálica que se projetam para o putâmen dorsal é o achado da DP que difere do envelhecimento normal, em que há perda de neurônios da parte dorsal da porção compacta da substância negra que se projetam para o núcleo caudado
Quando as células/ neurônios da pars compacta da substância negra mesencefálica são perdidos em torno de 60%, aparece os primeiros sintomas motores da DP.
A pars compacta da substância negra mesencefálica contém neurônios dopaminérgicos que participam do circuito nigroestriatal.
A ação da dopamina sobre receptores D1 do estriado (caudado e putâmen) ativa uma via conhecida como direta (globo pálido interno -> tálamo -> córtex motor) e inativa a via indireta (globo pálido externo -> núcleo subtalâmico -> globo pálido interno -> tálamo -> córtex motor). Em ambos os casos, ela facilita a realização dos movimentos.
A dopamina é o principal neurotransmissor envolvido na disfunção neuroquímica na doença de Parkinson e está presente em 4 vias:
• nigroestriatal: envolvida com a doença de Parkinson;
• mesolímbica e mesocortical: envolvidas com a esquizofrenia;
• tuberoinfundibular: responsável pela inibição da produção de prolactina.
ETIOPATOGENIA DA DP
· Degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra (sintomas motores);
· Inclusões intracitoplasmática de alfa- sinucleína;
· Processo patológico extranigral precedente (sintomas pré- motores);
Os sintomas não motores são devido a disfunção em outros neurotransmissores;
CLÍNICA
Bradicinesia| tremor de repouso| rigidez plástica;
Discinesia induzida por levodopa;
Perda olfatória/ desnervação simpática cardíaca;
MANIFESTAÇÕES MOTORAS
BRADICINESIA (80%)
Assimétrico, acompanhada de rigidez plástica e/ ou tremor de repouso. É não apenas a lentificação dos movimentos voluntários, mas também diminuição dos movimentos passivos dos membros ao caminhar, redução da expressão facial (facie típica- hipomímica), diminuição do volume da voz (hipofonia), do piscamento e do tamanho da caligrafia (micrografia). É obrigatório sua presença.
TREMOR DE REPOUSO
É o sintoma que mais leva a busca de atendimento, é de repouso, reemergente e assimétrico.
Mas, o tremor também pode aparecer ao realizar determinados movimentos ou ao sustentar o membro em determinadas posições. 
RIGIDEZ PLÁSTICA| CÉREA
Quando se deixa o membro do paciente em determinada posição, ele continua, quando for realizar a movimentação passiva, não importa a velocidade, a resistência é sempre igual no movimento, assimétrica, com o sinal de roda denteada.
O paciente acompanha o dedo do médico com os olhos, e durante o movimento ocorre interrupções (seguimento sacádico); 
Os pacientes que não tem são definidos como rígido- acinético.
MANIFESTAÇÕES MOTORAS TARDIAS
Tendência de queda para trás durante o pull teste, é comum ele da 2 passos para trás para se equilibrar devido a perda dos reflexos posturais.
É comum haver postura fletida do tronco para frente (se exagerada, camptocormia), e a inclinação para um dos lados (sinal de pisa);
Em relação com a marcha, a festinação é bem frequente, que são passos curtos e rápidos, com pés próximos (base estreita), parecendo estar correndo em busca do seu centro de gravidade.
A dificuldade de atravessar obstáculos é frequente (por uma porta, por ex), isso porque ao mudar de direção o paciente vira em bloco, sem tirar um dos pés do chão.
MANIFESTAÇÕES NÃO MOTORAS PRECOCES
Depressão| hiposmia/ anosmia| obstipação intestinal| transtorno comportamental do sono REM
DEPRESSÃO
Afeta cerca de 50% dos pacientes, é leve a moderada, mas ainda assim diminui a qualidade de vida, podendo até mesmo justificar parte da piora motora. Porque a alfa- sinugleina ocorre antes no núcleo da rafe que inibe a 5-HT.
HIPOSMIA- PERDA DO OLFATO
Acomete 80% dos pacientes, precedendo os sintomas motores em 5-10 anos, é o acometimento mais comum mas muitas vezes passa despercebido, sendo identificado apenas em testes específicos, existe a DP que se inicia antes no bulbo olfatório. 
MANIFESTAÇÕES AUTONÔMICAS
Como a obstipação intestinal, existe a teoria que a DP inicia no plexo mioentérico.
DERMATITE SEBORREICA
Costuma aparecer antes ou junto aos sintomas motores.
COMPROMETIMENTO COGNITIVO LEVE
Em 25% dos casos surge junto dos sintomas motores e no restante após. A demência deve iniciar após 1 ano.
DORES
2,5% dos pacientes apresentam critérios para fibromialgia.
ALTERAÇÕES DO SONO
Sonolência excessiva diurna, síndrome das pernas inquietas e o transtorno comportamental do sono REM. A AOS aparece mais comumente em quem dorme em posição supina e apresenta dificuldades para virar ao longo da noite. O sono REM se torna mais frequente, com movimentos durante o sono.
MANIFESTAÇÕES NÃO MOTORAS TARDIAS
Disfunção erétil| incontinência/ retenção urinária| hipotensão ortostática
DISFUNÇÃO ERÉTIL E SINTOMAS URINÁRIOS
Tem que ocorrer após 5 anos do início dos sintomas motores, assim como a hipotensão postural.
DEMÊNCIA
6x mais comum nesses pacientes, cursando com déficit de atenção, disfunção executiva e distúrbios visuoespaciais, aparecendo um ano após os sintomas motores. 
Os fatores de risco para demência são:
• Início tardio dos sintomas parkinsonianos;
• fenótipo rígido-acinético;
• depressão grave;
• alucinações persistentes;
• doença avançada. 
DISAUTONOMIA/ HIPOTENSÃO ORTOSTÁTICA
Pode causar muitas quedas.
EXAMES COMPLEMENTARES
Anatomopatológico- encontro de inclusões citoplasmáticas- corpos de Lewy na substância negra do encéfalo (não é realizado in vivo);
Em casos duvidosos, alguns exames de imagem podem da pistas acerca da integridade da via anatômica e funcional da via dopaminérgica nigroestriatal.
A tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) com o traçador da dopamina (DaT Scan, ou a cintilografia cerebral com TRODAT), é um exame de neuroimagem funcional capaz de mostrar a concentração do radiofármaco em neurônios nigroestriatais. A redução da captação não é específica da doença de Parkinson, mas o fato de o exame vir normal fala frontalmente contra o diagnóstico. 
A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com FDG pode mostrar alterações metabólicas no cérebro de pacientes com doença de Parkinson, diferenciando-as de outras causas de síndrome parkinsoniana. Também pode ser útil para discriminar outras causas de parkinsonismos atípicos.Sua acurácia é maior do que a do DaT Scan, mas é muito pouco disponível em nosso meio.
A ressonância magnética de 3 Tesla (3T) é capaz de mostrar um detalhe anatômico da substância negra do mesencéfalo na região conhecida como nigrossomo-1, chamado de “sinal da cauda da andorinha”. A perda desse sinal pode ser encontrada em pacientes com a doença de Parkinson. Outro exame que pode ser realizado em pacientes com suspeita de doença de Parkinson, mas que apresenta menor sensibilidade e especificidade, é o ultrassom transcraniano. Em indivíduos com essa afecção, é possível ver uma hiperecogenicidade na substância negra mesencéfalica.
CRITÉRIOS PARA DIAGNÓSTICO
- Critério essencial;
- Critérios absolutos de exclusão;
- Critérios de suporte;
- Sinais de alerta;
Etapa 01: caracterização da síndrome parkinsoniana;
Etapa 02: exclusão de outras formas de parkinsonismo (parkinsonismo secundário/ formas atípicas);
Etapa 03: confirmação clínica com base na resposta terapêutica à Levodopa e na evolução típica da doença;
ETAPA 01: CARACTERIZAÇÃO DA SÍNDROME PARKINSONIANA
Presença de 2 dos 4 sintomas cardinais:
1. Bradicinesia (lentidão, decréscimo na velocidade e amplitude do movimento) – obrigatório;
2. Tremor (4 a 6 Hz, unilateral, predominante no repouso);
3. Rigidez muscular (plástica- sinal da roda denteada);
4. Instabilidade postural (não causada por distúrbios visuais, vestibulares, cerebelares, etc);
SINTOMAS NÃO MOTORES (PRECEDENTES):
1. Transtorno comportamento do sono REM (TCREM)- maior especificidade (>65%)
2. Hiposmia- maior sensibilidade (80-90%);
3. Depressão e ansiedade;
4. Disfunção autonômica (constipação intestinal);
A instabilidade postural (alteração do equilíbrio/ marcha) não deve aparecer antes dos 3 anos, caso apareça, deve-se investigar diagnósticos diferenciais.
ETAPA 02- EXCLUSÃO DE OUTRAS FORMAS DE PARKINSONISMO
A doença de Parkinson junto com a demência de corpos de Lewy possuem uma mortalidade maior do que a da população geral;
EXAMES COMPLEMENTARES
Diagnóstico: anamnese + exame físico + acompanhamento
TC e RM de crânio: exclusão de outras causas;
Neuroimagem funcional: PET, SPECT, TC- TRODAT- na DP há redução da captação de radioisótopo no estriado;
ETAPA 03- CONFIRMAÇÃO CLÍNICA COM BASE NA RESPOSTA TERAPÊUTICA À LEVODOPA E NA EVOLUÇÃO TÍPICA DA DOENÇA
LEVODOPA (>65 anos): Atua diretamente sobre a deficiência dopaminérgica, base fisiopatológica dos sintomas motores;
	Efeito significativo (lua de mel- 3 a 5 anos);
Efeitos adversos: sonolência/náuseas/ alucinações/ confusão/ tontura/ cefaleia;
Complicações do uso prolongado: On- off, discinesia, wearing off
- Agonistas dopaminérgicos (<65 anos) (pramipexol), IMAO-B (rasagilina), ICOMT (entacapona), anticolinérgicos (biperideno), antiglutamatérgicos (amantadina);
Tratamento cirúrgico (cirurgias ablativas ou DBS): complicações motoras de longo prazo, apesar da melhor combinação de drogas antiparkinsonianas;
Mais utilizados:
Anticolinergicos- tremor que não melhorou com a levodopa;
• inibidores da MAO (rasagilina, selegilina ou safinamida) e COMT (potencializar a levodopa- perda dos seus efeitos);
	Assim como os inibidores da COMT ( tratar as complicações motoras da levodopa) impedem a degradação da DA;
• amantadina (discinesia induzida por levodopa);
• agonistas dopaminérgicos (pramipexol, ropinirol ou rotigotina);
Menos eficiência do que a levodopa, mas usados para evitar as complicações da levodopa, tomar cuidado com instabilidade postural ou alteração cognitiva;
	Eventos adversos: sonolência/ ataques de sono/ confusão/ alucinações/ hipotensão postural/ distúrbio do controle de impulso;
• inibidores da COMT;
• levodopa (associada à carbidopa ou à benserazida (Br)).
	A levodopa quando é convertida perifericamente em DA causa náuseas/ vômitos;
COMPLICAÇÕES DA LEVODOPA
Discinesias são resultado de efeitos imprevisíveis ou nos picos de dose da levodopa. Elas caracterizam-se por envolver todos os segmentos do corpo, afetando cada região da seguinte forma: (fracionar a levodopa/ amantadina- efeito por 6 -12 meses);
• cabeça: movimentos estereotipados;
• tronco: movimentos coreicos;
• membros: movimentos balísticos (amplos, imprevisíveis, semelhantes ao ato de arremessar algo).
O fenômeno wearing off se refere ao encurtamento do tempo de ação da levodopa, necessitando de adiantar a próxima dose para que o efeito seja mais satisfatório. O on-off é a perda abrupta da ação da levodopa, podendo causar, por exemplo, o congelamento da marcha (freezing).
TRATAMENTO DOS SINTOMAS NÃO MOTORES
A maioria dos antidepressivos e antipsicóticos podem piorar o quadro e não devem ser usados sem cautela.
Deve-se usar fisioterapia, fonoaudióloga, terapia ocupacional, psicologia, neuropsicologia, educação física e até cirurgia.
TREMOR ESSENCIAL
Forma mais comum de tremor
Aumento da prevalência com a idade
Critérios primários: ação e postura, bilateral, predomínio cefálico e de MMSS, ausência de outros sinais neurológicos;
Critérios secundários: duração >3 anos, resposta ao álcool, história familiar;
DIAGNÓSTICO
Critérios clínicos
TRATAMENTO
Tratamento disponível não é totalmente satisfatório;
Optar por uso de mediação quando houver incapacidade/ constrangimento;
Há melhora em 50-60% dos casos;
Primeira linha: propranolol e primidona;
Baixa eficácia: gabapentina/ topiramato/ clonazepam;
TREMORES
DISTONIAS
Distúrbio caracterizado por contrações musculares frequentemente repetitivas que causam movimentos e/ou posturas anormais;
Os movimentos tipicamente são torcionais, mas podem ser tremulantes;
Etiologia: primárias (esporádica ou hereditária), secundárias (infecciosa, tóxica, vascular, neoplásica etc);
Formas: focal, generalizada, segmentar e multifocal;
Tratamento: Toxina botulínica (focal), medicamentoso, cirúrgico;
MIOCLONIAS
Caracteriza-se por abalos involuntários, súbitos e rápidos, não suprimidos voluntariamente;
Soluços, espirros e abalos hípnicos são exemplos de mioclonia fisiológica;
Etiologia: fisiológica, essencial, epiléptica, sintomática (demência, metabólica, infecciosa, degenerativa etc);
Formas: Focal, generalizada, segmentar e multifocal;
Tratamento empírico e sintomático: tratar causa subjacente, medicamentoso (levetiracetam, ácido valpróico, clonazepam), toxina botulínica, cirúrgico;
COREIA
Movimentos involuntários, irregulares, rápidos e arrítmicos, que podem acometer qualquer parte do corpo;
Etiologia (hereditárias, metabólicas, farmacológicas, imunológicas): atividade dopaminérgica aumentada;
Coreia de Sydenham: uma das manifestações da febre reumática e continua sendo a principal causa de coreia aguda em crianças;
Tratamento: tratar causa subjacente, pode haver benefício com neurolépticos;