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O sistema imunológico serve para proteção contra agravos conferindo proteção, entretanto hoje em dia estuda-se muito o fato de ele causar doenças, como o lúpus e a artrite reumatoide, por exemplo. Outras doenças autoimunes (onde o corpo perde a capacidade de reconhecer o que é próprio e não próprio) são: ● tireoidite de Hashimoto ● psoríase ● vitiligo (paciente não reconhece seu melanócitos e o encara como um corpo estranho) ● pênfigo ● diabetes tipo I (acomete crianças a partir de 3/5 anos - paciente encara seu próprio pâncreas como estranho e não produz mais insulina). 5% da população tem doenças autoimunes e esse valor tem tendência de aumento Uma doença que é muito prevalente e autoimune é a alergia. Muitas alergias = sistema imune desregulado, bem como paciente com doença autoimune O ápice do sistema imunológico vai dos 14 aos 40 anos. Após os 60 anos, ele passa a ficar falho. Nos dois extremos etários há o sistema imune não totalmente pronto ou já deficitário, dando maior propensão a contrair certas doenças. Bom sistema imunológico significa um sistema bem regulado, que é forte contra os patógenos e não ataca estruturas próprias. Todo sistema imune deve ter uma determinada tolerância. Identificar o Ag, mas não atacá-lo ANTÍGENO (Ag) é qualquer substância não sintetizada pelo nosso próprio DNA IMUNÓGENO é um antígeno, que leva à formação de um anticorpo (Ac) ANTICORPO (Ac) é uma proteína sintetizada para atuar contra o Ag. Resposta final do imunógeno Fatores envolvidos no aparecimento das doenças ● fatores genéticos ● fatores imunológico ● fatores ambientais A REGULAÇÃO DO S. IMUNE É feita com citocina como elemento chave na regulação da resposta imune ● citocinas pró inflamatórias = ativa resposta imunológica ● citocinas supressoras = desativa respostas Gripe - sintomatologia acontece por liberação do interferon, uma citocina pró inflamatória Brasil - alta diversidade étnica, com muita variedade genética, o que faz com que indivíduos reajam de maneira diferente a mesma doença (isso interfere muito em medidas de saúde) Ac produzidos por linfócitos T. È ele quem marca a presença de doenças Ac monoclonais: tratam uma variedade de doenças Invasores: bactérias, fungos e vírus Imunodeprimidos: aidéticos, medicamentos, idosos, neoplasias, desnutridos… - DESNUTRIDOS são imunossuprimidos porque a medula óssea tem poucos aa, vitaminas, proteínas, etc impedindo a proliferação celular, então o indivíduo fica literalmente com poucas células - GESTANTES são mais imunossuprimidas para que suas células de defesa não ataquem o próprio feto, visto que metade de seu DNA não vem da mãe. Células imunológicas maternas não passam para o bebê, apenas os Ac, o IgG. Grávidas só tomam vacinas inativadas - CRIANÇAS DE ATÉ 2 ANOS: apresentam uma boa replicação celular mas uma péssima memória imune - IDOSOS: apresentam uma boa memória imune mas uma replicação celular baixa - imunossenescência - PACIENTES ONCOLÓGICOS: células tumorais consomem tanta energia que resta pouca para a medula produzir células imunes; quimioterápicos funcionam como antimitóticos Magnésio, Zinco, cálcio, vitamina D,E,A,B.C são extremamente necessários para o sistema imune ÓRGÃOS LINFÓIDES E CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS MEDULA ÓSSEA ● órgão formador de células sanguíneas, plaquetas e elemento figurados do sangue ● Local onde os linfócitos são produzidos ● Local onde os linfócitos B são amadurecidos ● produz 100 milhões de células por dia ● presente principalmente em ossos longos e em ossos chatos ● biópsia geralmente é feita no osso esterno ● doação de medula ocorre no osso ilíaco ● A principal célula produzida é a célula-tronco hematopoiética pluripotente, que se diferencia em diversas outras linhagens por meio de vias de sinalização por citocinas e necessidades fisiológicas TIMO ● massa bilobulada, localizada abaixo do esterno ● muito ativo durante a embriogênese e na infância ● seleciona e educa os linfócitos T - amadurecimento ○ células T, produzidas na medula e amadurecidas no timo, têm receptor TCR reagindo frente a antígenos. Se reagir com antígenos próprios ele vai ser deletado, caso não seja, a pessoa terá doenças autoimunes. Por fim, essas células serão armazenadas nos linfonodos ● involui um pouco antes da puberdade - ocorre por volta dos 6 anos em crianças com síndrome de down ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS Local onde se iniciam as respostas adaptativas e são mantidos os linfócitos Capturam o antígeno ingerido pelas células dendríticas ou pelos macrófagos dos locais de infecção e apresentando-o aos pequenos linfócitos migratórios para, assim, induzir as respostas imunes adaptativas LINFONODOS ● localizados nos pontos de convergência de vasos do sistema linfático, um extenso sistema que coleta o fluido extracelular dos tecidos, retornando-o para o sangue. Os vasos linfáticos, através da linfa e células imunes levam bactérias ou outras substâncias danosas até o linfonodo, atuando como filtros do sistema linfático ● linfonodos aumentados indicam processos inflamatórios, podendo, ou não, estar associados a processos infecciosos ○ aumentam de tamanho decorrente de um aumento da proliferação celular em seu interior, garantindo um aumento de seu volume ● são os locais de armazenamento de células imunes (linfócitos) ● são encontrados no pescoço, axilas, peito, abdome e virilha ○ mononucleose é a doença que mais aparece com os linfonodos aumentados ● TGI, TR, TGU tem bastante linfonodos pois são locais de entrada de vários patógenos BAÇO ● armazena leucócitos, linfócitos e sangue ● retira glóbulos vermelhos velhos e partículas estranhas ao corpo, sendo um filtro para a corrente sanguínea. TECIDOS LINFÓIDES ASSOCIADOS AO INTESTINO (GALT) Apêndice Amígdalas Adenóides TECIDO LINFÓIDE ASSOCIADO À MUCOSA (MALT) CITOCINAS Proteínas sintetizadas por uma célula que afetam o comportamento de outras células Produzidas, geralmente, por Linfócitos T helper e Macrófagos Aumentam ou inibem a atividade de um tipo de célula Atuam em receptores específicos nas células alvo Cada uma tem seu receptor (proteína) Regulação e comunicação do sistema imune Exemplos: IL (interleucina)-2, IL-6, interferon (IFN), fator de necrose tumoral (TNF) Interferon é a principal citocina para vírus quanto mais interferon, maior o caso clínico do paciente febre, dor no corpo, dor de cabeça, dor articular, rash cutâneo, coriza e tosse Liberação é importante para a ativação da resposta imune, vinda de células imunes ao sítio infeccioso, mas exige regulação ● Paciente com sintomas de virose. É correto dar anti-inflamatório e corticoesteróides(imunossupressor - segura a inflamação/o sistema imune)? Não. Porque o medicamento vai fazer o oposto do que tem feito o sistema imunológico. O corretor é fazer analgesia e antitérmico (>37,5º) Citocinas pró-inflamatórias: IFN, TNF, IL-6, IL-2 → ativam o SI Citocinas supressoras: IL-10, TGF beta → inativam o SI Cytokine storm Presente em pacientes com COVID-19 Resposta imune muito intensa acarretando em uma enxurrada de citocinas pró-inflamatórias, que podem causar danos tissulares Pode ocasionar problema na coagulação, choque (diminui PA), injúria pulmonar, sistema imunológico fica parado, falência renal Requer uso de imunossupressores para reduzir a RI Dexametasona: corticoesteróide imunossupressor Tocilizumabe: anticorpo monoclonal usado na artrite reumatoide, atua no receptor da IL-6 CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INFLAMAÇÃO ocorre uma vasodilatação com afluxo de células e de moléculas contenção do microrganismo no local quando não é possível eliminá-lo reparo tecidual assim que o sistema imune é ativado esse processo já deve ocorrer para que não ocorra inflamações excessivas pois essas evoluem para lesão tecidual inflamação excessiva causa lesão tecidual FORMA DE COMBATER PATÓGENOS FAGOCITOSE os patógenos são extracelulares como bactérias e fungos algumas são patogênicas e macrófagos são rapidamente acionados neutrófilos que ocasionam a grande formação de pus fagolisossomosdestruição do patógeno eliminação patógeno CITOTOXICIDADE os patógenos são intracelulares como vírus ativa as Natural Killers cells (NK) - resposta imune imediata ativa linfócitos TCD8 (T Citotóxico) - resposta imune adaptativa Célula infectada pelo vírus vai expressar na membrana que tem o antígeno viral, o linfócito vai identificar e vai liberar substâncias citotóxicas, que vão causar poros na membrana citoplasmática da célula que será morta para que o vírus não tenha como se multiplicar. Em algum momento cai no espaço extracelular (na forma de vírions) o macrófago pega e fagocita. Célula dendrítica também faz fagocitose de vírus precisam pegar o antígeno viral para apresentar ao linfócito T helper DEGRANULAÇÃO DE EOSINÓFILOS combate helmintos/ vermes atrai eosinófilos, que ao se aproximarem lançam grânulos citotóxicos BACTÉRIAS INTRACELULARES: tuberculose, clamídia, hanseníase citotoxicidade não funciona - o vírus precisa de células para se multiplicar, se mato a célula ele morre, mas bactérias não necessitam das células hospedeiras para sua multiplicação, então se uma célula morre, a bactéria sai e vai pra outra ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS - resposta imune celular combate bactérias intracelulares os macrófagos jogam superóxidos e enzimas líticas causando lise tissular HANSENÍASE causa perda da sensibilidade porque a bactéria fica armazenada nos nervos periféricos. Os macrófagos ao liberarem superóxidos e enzimas líticas acarretando em danos como neurite, por exemplo MORFOLOGIA DOS LINFÓCITOS ● Possui muitos receptores na superfície de membrana ● Núcleo condensado, com pouco citoplasma ● Com coloração e morfologia não dá para saber qual tipo de linfócito é MARCADORES DE MEMBRANA PROTEÍNAS DE SUPERFÍCIE CELULAR ● Na estrutura da membrana há proteínas que vão receber o nome de CD (conjunto de diferenciação) proteínas de superfície celular ○ Diferencia uma célula de outra - cada célula imunológica tem um CD específico ○ Marca fases de diferenciação celular (célula madura/ imatura) ○ Garante diferentes funções para cada linfócito ● Todas as células imunológicas têm CD Células T sempre tem célula CD3 - T helper: possui TCD4 - T citotóxico: TCD8 Células B sempre tem CD19 Técnica de citometria de fluxo serve para identificar LINFÓCITOS T Produzidos na medula e amadurecidos no timo Todos os linfócitos T tem um TCR específico (receptor de células T), que só se liga a um antígeno específico (um só pra caxumba, um só pra staphylococcus coagulase negativo) Exercem uma resposta específica contra virtualmente qualquer antígeno estranho ✔ Linfócito T helper na presença do antígeno libera citocinas, que vai ativar linfócito B, que vai ativar macrófago, que vai ativar linfócito T citotóxico e ativar eosinófilo LINFÓCITOS T HELPER OU AUXILIAR (TCD4) ● Principal ativador e organizador da resposta imunológica ○ é pra quem o Ag é mostrado, reconhece quem é e comenda a atividade imunológica ● Produz grande quantidade de citocinas que determinarão qual tipo celular será aumentado (ex eosinófilo) ● Pessoa normal: acima de 1.000 células/mm3 ○ Reduzidos em pacientes com HIV: 500 a 600 células/mm3 ○ Pessoa com AIDS: abaixo de 200 células/mm3 ■ é um vírus citolítico dos linfócitos TCD4 LINFÓCITOS T CITOTÓXICO (TCD8) ● CD8 positivo ● responsável pela proteção antiviral e antitumoral ● resposta imune adaptativa ● matam as células infectadas por vírus LINFÓCITOS T REGULADOR ● suprimem a resposta imunológica ● produz citocinas anti-inflamatórias ● evitam doenças devido ao excesso de atividade do sistema imune ● em menor expressão em doenças autoimunes LINFÓCITOS T DE MEMÓRIA ● armazenado nos linfonodos ● confere memória imunológica a imunógenos LINFÓCITOS B Originados e amadurecidos na medula óssea Ficam armazenadas nos órgãos linfóides Diferenciam-se em células plasmáticas que fazem a produção de anticorpos Quando ativado é capaz de gerar célula de memória Se diferenciam em plasmócitos Anticorpos são moléculas agrupadas em uma classe de substâncias conhecidas como imunoglobulinas, em geral abreviadas como Ig, e o receptor de antígeno do linfócito B (BCR) é conhecido como imunoglobulina de membrana EOSINÓFILOS Granulócito Corresponde a 2-3% dos leucócitos Núcleo bilobulado e citoplasma ocupado por grânulos citotóxicos Resposta a helmintos - liberação de grânulos citotóxicos Resposta a processos alérgicos (interleucinas 4 e 5) BASÓFILOS Granulócito 1% das células na circulação central Citoplasma com grânulos de histamina (aumenta a permeabilidade (vasoativa)) e heparina (anticoagulante) melhorando o trânsito celular Atua na inflamação e nas respostas alérgicas NEUTRÓFILOS Granulócito 50-60% de células imunes circulantes Principais células fagociticas de combate direto as bactérias Citoplasma repleto de grânulos com superóxidos e enzimas Alto potencial destrutivo por fagocitose Grande mobilidade Ativado por citocinas pró-inflamatórias Altamente produzido na medula óssea Piogênicos CÉLULAS NATURAL KILLER - NK 10 a 15% dos linfócitos do sangue Destrói células tumorais ou infectadas por vírus Resposta imune inespecífica/inato/imediata Não possui receptores antígeno-específicos Ativada pelas citocinas liberadas pelo linfócito TCD4 Reconhece os fragmentos proteicos dos vírus Pode-se afirmar que as células NK (natural killer) são aquelas capazes de: Destruir uma variedade de células-alvo infectadas e transformadas por vírus CÉLULAS FAGOCÍTICAS = CÉLULAS DENDRÍTICAS + MACRÓFAGOS ● localizadas abaixo do epitélio ● capturam Ag e os transporta até os tecidos linfóides ● A apresentação do antígeno deve ser feita ao linfócito TCD4 naive (virgem), o qual não foi apresentado ao anticorpo ainda ● Participam tanto da imunidade inata quanto a adquirida ● Principalmente células dendríticas e macrófagos. Linfócitos B somente quando há memória imunológica ● Fazem parte do retículo epitelial MACRÓFAGOS Primeira linha de defesa Têm alto poder fagocitário, de destruição É presentador de antígenos (início da resposta imune adaptativa) aos linfócitos TCD4 Produz citocinas pró inflamatórias, causando inflamação e quimiotaxia Faz a limpeza de tecidos necrosados Quando faz fagocitose da bactéria Libera citocinas inflamação, quimiotaxia chama para o local células de combate Após combater, ocorre uma ‘’sujeirada’’ e novamente ele faz limpeza/ restaurar o tecido/ cicatrização CÉLULAS DENDRÍTICAS Apresentadoras de antígenos para ativação de linfócitos TCD4 As células dendríticas imaturas passam pelo sangue para entrar nos tecidos periféricos. Quando encontram um patógeno potencial, elas maturam e migram para os tecidos linfóides, onde ativam linfócitos T antígeno-específicos. Não destrói o patógeno, apenas apresenta INFILTRADO INFLAMATÓRIO NO MÚSCULO CARDÍACO - doença de chagas - Trypanosoma cruzi - tem inúmeras células imunes Exame de papanicolau para avaliar a celularidade, ver se há células imunes. Caso elas existam em quantidade significativa indica alguma inflamação Os sistemas inatos de defesa precoce, que dependem de receptores invariáveis capazes de reconhecer características comuns de agentes patogênicos, são de crucial importância, mas podem ser superados por muitos microrganismos, sem desencadear memória imune. A capacidade de reconhecer todos os patógenos especificamente e de fornecer uma maior proteção contra a reinfecção são características únicas da imunidade adaptativa, baseada na seleção clonal de linfócitos portadores de receptores antígeno-específicos. A imunidade adaptativa é iniciada quando ocorre uma falha na eliminação de uma nova infecção, e as células apresentadoras de antígeno ativadas, portadoras desse antígeno, são levadas aos tecidos linfóides de drenagem. Quando um linfócito recirculante encontra um antígeno estranho específico nos tecidos linfóides, ele é induzido a proliferar, e sua progênie a se diferenciar em células efetoras que podem eliminar o agente infeccioso. Um subgrupo desses linfócitos em proliferação se diferencia em células da memória, prontas a responder rapidamenteao mesmo agente, se encontrado novamente. RESPOSTA IMUNE INATA Exposição > adesão > invasão > colonização e crescimento - infecção > produção de toxinas + invasividade de outros tecidos > inflamação ou dano tissular O sistema imunológico tenta não deixar ocorrer: adesão (resposta imune inata), invasão (resposta imune inata) e crescimento A pele é um exemplo de cuidado pra que esses passos não aconteça A resposta inata não precisa ser preparada, é imediata É inespecífica para um único Ag Não resulta em resposta imunológica Célula dendrítica, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, macrófago Mecanismos que estão presentes e prontos para atacar invasores a qualquer momento É ativada quando as barreiras epiteliais são rompidas Principal mecanismo de defesa é a fagocitose Principalmente em tecidos epiteliais e mucosas Barreiras físicas São as barreiras epiteliais contra infecção Mecânica - células epiteliais unidas por junções fortes - fluxo de ar ou fluido - movimentação de muco e cílios Químicas - ácidos graxos PELE Atua como barreira física ao se descamar impedindo a adesão de agentes infecciosos. Barreira biológica contra microorganismos Barreira química: pH ácido, ácido lático, lisozimas e ácidos graxos TRATO RESPIRATÓRIO Impede que diversos micro-organismos vão para o trato respiratório inferior, menos protegido contra a entrada de agentes patogênicos Composto pelo movimento muco-ciliar das células encontradas na traqueia, impedindo a entrada e saída de diversas bactérias. Ainda, a presença de células fagocitarias ajuda no processo. Espirrar é um mecanismo fisiológico de expulsão de invasores do trato respiratório, juntamente com vômito e diarreia referente a entrada de agentes patogênicos no trato gastrointestinal. Quando as defesas inatas do trato respiratório estão diminuídas (o movimento ciliar e a limpeza por células fagocitárias) é documentado um aumento do risco de infecção bacteriana após infecções virais prévias. Ainda, a presença das cânulas em pacientes entubados pode estar associada a uma maior taxa de infecção bacteriana de VA nesses pacientes. TRATO DIGESTIVO Saliva na cavidade bucal, composta por uma grande variedade de enzimas; O pH baixo do estômago (somente aceito pelo H. pylori, que garante o desenvolvimento de úlceras gástricas. Impede o desenvolvimento e proliferação de demais bactérias); Bactérias comensais presentes no intestino (impedem que ocorra a aderência de novos patógenos) ● Impedindo que ocorra a aderência de novos patógenos na mucosa de nosso trato gastrointestinal, dada a competição por espaço e nutrientes e a produção de substâncias antibacterianas por nossas bactérias comensais. Não se corta diarréia porque é uma resposta inata do sistema digestivo Existem indivíduos que têm MUITAS células imunológicas no trato gastrointestinal, resultando em uma inflamação da mucosa local, caracterizando doenças auto-imunes. Como exemplos dessas doenças podemos citar doença de Crohn e retocolite ulcerativa. Deve haver a quantidade certa de células imunológicas nessa região, visto que tanto seu excesso (doenças auto-imunes) quanto sua falta (infecções oportunistas) podem facilitar o desenvolvimento de quadros clínicos graves. APARELHO GENITO URINÁRIO pH ácido (impede a proliferação de agentes infecciosos); Fluxo urinário (a bactéria E. coli tenta ascender pela uretra indo até o trato genitourinário superior, garantindo o desenvolvimento de infecções urinárias); Flora bacteriana (manutenção do pH ácido no ambiente vaginal, impedindo o desenvolvimento de condições como vaginites bacterianas e candidíase) CONJUNTIVA DOS OLHOS É feita pela lisozima e pelas células epiteliais - lisozima, uma substância produzida pela mucosa ocular que impede o desenvolvimento de algumas bactérias. É encontrada nas lágrimas, compondo a principal via de defesa dessa mucosa O patógeno invadiu a barreira epitelial ocorre a ação das células Primeira linha de defesa 1. Macrófago a. (guardião de mucosa, funciona como sentinela) b. fagocita o patógeno c. libera citocinas d. ativa o sistema imunológico 2. Neutrófilos a. atua em extracelulares b. fagocitose c. liberação de citocinas pró inflamatórias d. forma pus 3. Células NK a. antiviral e antitumoral b. reconhece as moléculas alteradas nas membranas citoplasmáticas das células alteradas c. citotóxicas d. fazem a degranulação i. ocitocina antiviral é interferon (IFN) gama ii. mata as células hospedeiras de vírus e. não são específicas para um determinado Ag 4. Citocinas a. aumentam a inflamação: IL-10; IL-13 b. supressoras: interferon; alfa TNF(altera a permeabilidade dos vasos); IL-6; IL-2 5. Sistema complemento a. principal mecanismo de defesa humoral não específico b. pode levar ao aumento da permeabilidade vascular, recrutamento de células fagocitárias, lise e opsonização da bactéria c. constituído por uma ‘’cascata’’ enzimática que ajuda na defesa contra infecções RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA Há um período de tempo para que a resposta seja máxima É gerada para um Ag específico Induz resposta imunológica Consome muito mais energia Possui memória imunológica Discrimina o que é próprio e não próprio Células envolvidas Células apresentadoras de antígenos (APC) - macrófagos e dendríticas - são fagocitárias- neutrófilos, eosinófilos, basófilos, Linfócitos B e T, (anticorpos) Início É iniciada pela RI imediata Ag é capturado nos tecidos e fagocitado pelas APC Resposta imune inata não conseguiu controlar a multiplicação do vírus que libera muito interferon causando os sintomas: tosse, febre, congestão nasal, coriza, dor de garganta, de cabeça e muscular e fadiga Depois de aproximadamente 3 dias a RI adaptativa é ativada e a melhora inicia Não se faz uso de medicação antiviral para quadros de influenza Após ativação dos linfócitos B e T entram em mitoses sucessivas A resposta imune adaptativa é feita de fato, a partir de quando ela apresenta o Ag ao linfócito T helper (TCD4) Apresentação do Ag O antígeno é normalmente uma proteína 1. Célula apresentadora de antígeno, transforma essa proteína em peptídeo (pedaços. menores) e apresenta ele para o linfócito T helper com TCR específico complementar para aquele antígeno, que está no linfonodo 2. Linfócito TCD4 helper identifica o tipo de Ag 3. Linfócito libera citocinas pró inflamatórias a. Se for intracelular ativa NK e macrófagos b. Se for extracelular ativa Linfócitos B O linfócito vai organizar e direcionar toda a resposta imune por meio da liberação de citocinas Célula apresentadora não vai apresentar para qualquer linfócito T, mas sim para aquele que é compatível/complementar Essa busca pelo seu complementar que causa a demora da resposta no primeiro contato Se não achar, não vai ter resposta imune adaptativa Cada linfócito T CD4 tem um TCR específico complementar a um único antígeno TCR pode ser adaptado, mas isso varia entre os indivíduos A memória imunológica, criada após a expansão clonal. O microrganismo não consegue se multiplicar rapidamente pois os linfócitos de memória são ativados rapidamente Vacinar é promover memória imunológica Linfócito T Helper, quando o moo for extracelular vai ativar as células B criando Ac; quando é intracelular, ativa os macrófagos (fagociticos) e as células NK O primeiro contato com o antígeno provoca a proliferação e diferenciação de células efetoras ● Linfócitos T auxiliares (LTCD4) ● Linfócitos T citotóxicos, (LTCD8) ● Linfócitos T reguladores (LTCD4+CD25+) ● Linfócitos de memória B e T As citocinas, que vão direcionar a resposta imunológica, são liberadas de acordo com o Ag e a genética do indivíduo Tipos de respostas adaptativas HUMORAL Ativação de linfócitos B Formação de Ac pelos plasmócitos Defesa extra celular Células B capazes de produzir Ac são denominadas plasmócitos LINFÓCITOS B também são responsáveis por remover as impurezas presentes na linfa CELULAR Formação de linfócitos TCD8 citotóxicos específicos para o Ag Linfócito TCD8 faz a lise ou induz a apoptose de células infectada Ativação de macrófagos com alto poderde destruição dos patógenos Diversas células e moléculas Defesa inter celular Fases da RI 1. Reconhecimento de antígeno 2. Ativação de linfócitos 3. Eliminação do antígeno 4. Declínio 5. Memória Resposta imune primária Primeiro contato entre o Ag e o sistema imunológico com linfócitos virgens Níveis de Ac demoram cerca de 5 a 7 dias para aumentar Período necessário para proliferação da resposta Pico de Ac com cerca de 14 dias Vacinas são muito mais efetivas para vírus do que para bactérias Resposta imune secundária Em 1-2 dias as concentrações séricas de Ac já são elevadas (100 a 1000 vezes maiores que na resposta primária) São mantidos por mais tempo Ocorre com a proliferação dos linfócitos T CD8 Memória imunológica Os linfócitos de memória são responsáveis pela resposta imunitária secundária, mais rápida, de maior intensidade e de duração mais longa O antígeno específico é reconhecido e há maior eficácia na proliferação de células efetoras para o seu combate e produção de mais células – memória Idosos têm muita memória imunológica mas têm baixa velocidade na movimentação e proliferação celular IMUNOGLOBULINA/ ANTICORPOS 1. Por que é difícil tratar pacientes utilizando citocinas para aumentar a imunidade? gera uma inflamação no paciente não há imunorregulação antígeno-específica 2. Dê algumas recomendações para melhorar a imunidade de um idoso dieta balanceada, dormir bem, exercícios físicos 3. Criança está com a imunidade baixa – como avaliar? quando a criança faz mais de 6 infecções por ano já é recorrente investigar quando - pneumonia , que evoluiu para sepse - meningite - evolução atípica 4. De algumas recomendações para melhorar a imunidade de uma criança de 2 anos amamentação vacinação sol brincar bastante 5. Leucogen princípio ativo: timomodulina - peptídeo hormonal extraído do timo do bezerro (Bovino Jovem). Esse Timo é uma glândula, que apresenta grande relevância na defesa imunitária, protegendo o organismo contra doenças e estimulando as defesas naturais do organismo contra infecções 6. Por que crianças com mais de 4 anos ficam menos doentes? SI mais desenvolvido já tem células de memória 7. Qual a função da vitamina D na imunidade? vitamina D é capaz de modular o sistema imune inato 8. Câncer e imunidade causa imunossupressão pq as células tumorais têm um alto gasto energético 9. Quimioterapia e imunidade quimioterápicos inibem mitose células quimioterapia não é seletiva afetando as células da medula óssea também, não produzindo células imunitárias anemia, plaquetopenia e leucopenia - PANCITOPENIA É uma glicoproteína secretada pelos PLASMÓCITOS (linfócito B ativado) em resposta a um antígeno Célula dendrítica TCD4 organiza resposta ativa RI fagocitose ativação de células B diferenciação em plasmócitos liberação do anticorpo liberação de células de memória Macrófago faz fagocitose do antígeno apresenta ao T helper organiza resposta imune humoral ativação do linfócito B plasmócito produção de anticorpo que recobre o antígeno para o qual foi criado (OPSONIZAÇÃO) Proteína pequena (glicoproteína) que é secretada pelo plasmocito (linfócito B maduro) em resposta a um estímulo específico (imunógeno resposta imune adaptativa completa) Macrófago faz fagocitose do antígeno apresenta ao T helper - organiza resposta imune humoral ativação do linfócito B plasmócito produção de anticorpo que recobre a bactéria Anticorpo é uma molécula com estrutura muito conhecida (Fab – onde se liga o antígeno e Fc – constante- o que define ser IgG, IgM, etc) Estrutura Apresenta duas regiões: FC + FAB FRAGMENTO CONSTANTE - FC se liga às células imunológicas define se será IgG, IgM, IgA… é a cauda do Y cadeia pesada FRAGMENTO FAB - antigen binding se liga às estruturas presentes nas membranas dos antígenos extremamente variável conforme o antígeno é a cabeça do Y cadeia leve DOBRADIÇA - HINGE permite a flexibilidade dos anticorpos permite que a porção Fab se ligue a dois antígenos Funções 1. Aglutinação e formação de precipitados a. IgG faz aglutinação favorecendo a fagocitose b. Complexos imunes Ag-Ac são insolúveis, formando um precipitado, e facilmente fagocitáveis e destruídos por célula fagocíticas 2. É opsonizante a. Macrófagos e neutrófilos têm nas suas membranas receptores para Fc da Igs b. Resultado: Aumento da capacidade fagocítica das células, levando à destruição dos microorganismos c. se tem anticorpo cobrindo a bactéria, vai ter fagocitose Pegou produziu anticorpo anticorpo recobriu patógeno fagocitose MUITO mais rápido e potente d. Anticorpo ativa o sistema complemento 3. Citotoxicidade dependente de Ac e mediadas por células a. Porção FAB se liga à célula alvo b. Células NK possuem receptores específicos para Fc c. Resultado: a IgG direcionam a ação das células NK que destroem o alvo 4. Neutralização de toxinas a. IgG neutraliza toxinas do tétano, botulismo, venenos de cobra e escorpião b. As IgG são as moléculas de escolha para a imunização passiva contra toxinas e venenos, devido a sua meia vida ser longa c. É importante para proteção contra vírus e toxinas 5. Imobiliza bactérias a. IgG reage contra flagelos e cílios de bactérias móveis, b. Impede que microrganismos se espalhem e invadem tecidos 6. Neutralização de vírus a. Não permite ligação do vírus no receptor presente na célula por conta da proteína (anticorpo) 7. Ativa sistema complemento Classes O que difere é a estrutura da cadeia pesada IgM IgG - mais importante; cadeia pesada gama - globulina gama; geralmente produz soros imunes IgD IgA IgE IgG Apresenta subclasses IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 Intravascular Extracelular Apresenta meia vida de 5 meses Monomérica É a única imunoglobulina que passa pela placenta, pois a placenta só apresenta receptores para IgG, sendo assim, a mãe e o bebê ficam protegidos. Um bebê nascido a termo recebeu toda carga de anticorpos necessária. Na vida intrauterina, o feto NÃO é capaz de produzir IgG, mas no 5º mês de gestação pode produzir IgM, o 3º mês pós nascimento é capaz de reduzir os níveis de IgG recebidos pela mãe e a produzir seu próprios síndrome de Brutton ligada ao cromossomo X Agamaglobulinemia falha na conversão do LB para plasmócito recebe mensalmente gamaglobulinas purificadas proveniente doadores de sangue macrófagos deficientes fica mais difícil a sobrevivência devido a sua grande variedade de funções participa da resposta imune inata e da adaptativa síndrome de Chediak-Higashi deficiência na mobilização e prolif de neutrófilos sendo mais susceptível a infecção bacteriana TTO de deficiências celulares: transplante de medula óssea IgM Apresenta um peso molecular maior Tem estrutura metamérica - pentâmero Imunoglobulina de fase aguda pois é a primeira a ser produzida após infecção ou imunização sendo importante pra defesa precoce contra infecções bacterianas Restrita ao espaço intravascular - tem função de aglutinação Tempo de meia vida de curta duração Não atravessa a placenta, mas pode ser sintetizada pelo feto a partir da 5ª semana É neutralizadora das bactérias no tecido, faz a precipitação das bactérias e dos vírus Forma complexos insolúveis pela aglutinação IgA Protetor de mucosas Concentrações maiores em mucosas Pode se apresentar como monômeros ou dímeros Importante na defesa primária contra infecções locais em áreas como o TR e TGI, devido sua presença nas secreções Impede que o Ag se ligue e penetre na superfície do epitélio Maior concentração de IgA nos tecidos é na lâmina própria dos tecidos (camada abaixo do epitélio) sendo ativamente transportada pelo epitélio Atua bem contra GRAM - na presença de lisozimas 2ª mais abundante no soro (monomérica) Neutraliza vírus Principal Ac presente em secreções externas como saliva, muco, suor, suco gástrico e lágrimas Principal Ac presente no colostro e leite: principal fonte de proteção contra patógenos de mucosa em neonato IgA pelo leite materno a termo, peso adequado até o 5º mês não tem nenhuma infecção a partir do 6º mês elas começam a surgir, IgG materno parade fazer efeito, bebê vai pra creche e vai iniciar a RI primária 1: 700 brasileiros apresentam deficiência seletiva de IgA - criança tem infecção de repetição de em mucosas como pneumonite e gastroenterite GESTANTE NÃO PODE RECEBER VACINA COM VÍRUS IgE Faz a degranulação de mastócitos com Ag de helmintos - libera histamina - aumenta permeabilidade Alergia é mediada por IgE - alergia é uma situação anormal Concentração no soro é a mais baixa das Igs Níveis elevados de IgE no sangue: indica infecções por helmintos ou alergias Distribuição no corpo No SNC NÃO há imunoglobulinas - barreira hematoencefálica impede a entrada de células - SI causa inflamações, e caso essas inflamações ocorram no SNC vai ter muitos sintomas, inflamando o SNC como um todo PCR Ensaios de amplificação de ácido nucléico (PCR) ● Busca de sequências únicas de ácido nucleico viral em uma reação em cadeia da polimerase por transcriptase reversa (PCR) ● RT-PCT real time ● Pode usar materiais como secreções, sangue, tecidos ● Ao se tratar de doenças infecciosas procura-se o material genético do patógeno ● Os kits comerciais e software são específicos para o patógeno a ser testado ○ Covid - naso faríngea ○ HIV - sangue ○ gonococos - raspado cervico vaginal ● Coleta-se de 24h a 48h do início dos sintomas ● Teste gold standard ● Vantagens: ○ busca material genético do patógeno ○ falso positivo raro ● Desvantagem ○ tempo 7-10 dias para os resultados - com a pandemia melhorou muito ○ custo ○ requer profissional treinado e qualificado ○ equipamentos caros e restritos a grandes centros ○ em caso de RNA virus - tempo para análise de 4h após coleta ○ sensível, porém o vírus tem que estar replicando no momento da coleta SOROLOGIA Busca o Ac no soro Auxilia no diagnóstico de doenças infecciosas - Ac anti HIV - Ac anti HCV - Ac anti rubéola - Sorologia para sífilis - Sorologia para dengue - Sorologia para coronavírus Auxilia no diagnóstico de doenças autoimunes - Ac anti tiroperoxidase (doença de Hashimoto) - Ac anti nuclear (FAN - lúpus eritematoso) - Ac anti transglutaminase Técnicas ELISA, quimioluminescência Utiliza-se soro ou sangue total para a realização Uso de sabonetinho ou cassete - teste rápido Vantagens - material acessível - sem constrangimento para o paciente - alta concentração de Ac no sangue - custo acessível - método estudado e conhecido Limitação - Janela Imunológica: período entre a infecção e o aparecimento de Ac em concentrações detectáveis (11 dias após infecção com covid) Fazer entre 30 dias Com perfurocortantes e estupro faz hoje, daqui 30 dias e em 60 dias Período de incubação: da infecção até o início dos sintomas Para covid, serve para ver se já teve a doença Se encontrar anticorpo indica que o paciente teve contato com o patógeno! Nos bancos de sangue se faz: ANTI-HIV, ANTI-HCV, ANTI-HBV, ANTI-CHAGAS, ANTI-HTLV, ANTI-TREPONEMA COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC ou CPH) HLA - HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN HLA é nosso carimbo genético, identifica seu principal antígeno de compatibilidade genética. Mostra células que são ou não minhas, self non self. Presente em todas as células do nosso corpo Identifica compatibilidades para transplantes, deve ser compatível ao HLA e MHC Se tem MHC é próprio, se não tem é não próprio sofrendo ataque HLA= quando está no leucócito MHC= qualquer célula somática e na membrana do leucócito MHC Os genes MHC estão em todos os vertebrados Presentes no braço curto do cromossomo 6 Pode ser dividido em classes I, II e III No homem é denominada HLA, os genes mais polimórficos do genoma humano Conjunto de genes que codificam a síntese de glicoproteínas de superfície celular, que permite que as células do SI: ● Diferencie self e non self ● Participar do processo de apresentação do antígeno CLASSES Classe I: todas as células nucleadas do organismo (inclusive célula apresentadora de antígeno) Classe II: expresso apenas nas células apresentadoras de antígenos - macrófago, célula dendritica, linfócito B ● Moléculas transmembrana, com domínios citoplasmáticos, inseridos na membrana ● Participa da apresentação de antígeno Tipagem de HLA ● Testar compatibilidade ● Principal molécula de histocompatibilidade ● Necessário em transplantes e doação de medula óssea Serve para o SI identificar a célula como própria Muito utilizado em transplante de órgãos (tem que ser idêntico ou ter 5 dos 6 alelos iguais), determina a aceitação ou não entre indivíduos da mesma espécie ou de espécies diferentes 1. Ter compatibilidade ABO 2. Compatibilidade do HLA Compatibilidade: 50% do pai e 50% da mãe A probabilidade de encontrar pessoas, exceto familiares, com HLA compatível é de 1:100.000 em pessoas da mesma etnia O processo de meiose dificulta que irmãos dos mesmos pais tenham HLA idênticos (25% idêntico ou distinto e 50% haploidêntico - igual pai e mãe 50% compatível) Gêmeos univitelinos apresentam HLA idênticos Apresentam um enorme polimorfismo É relevante para a RI, para o transplante de órgãos e para a predisposição de doenças (celíaca em caucasianos, tuberculose em africanos) APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO Antígeno é apresentado em conjunto com o MHC, é uma proteína de encaixe 1. Introdução de antígenos protéicos nas APC 2. Degradação proteolítica dessas proteínas em peptídeos 3. Ligação de peptídeos as moléculas recém-montadas do MHC 4. Exposição dos complexos peptídeos MHC na superfície das células APCs para o reconhecimento pelas células T Relacionam-se com a maiores ou menores suscetibilidade a patógenos e a doenças auto-imunes O reconhecimento do Ag ocorre, sendo sempre apresentada com MHC MHC I só vai se ligar a CD8 - Combatido por citotoxicidade - Combate vírus - Apresenta para o TCD8 ( joga grânulos ou induz apoptose) - Ag entra sozinho na célula MHC II só vai se ligar no CD4 - Produzido no RER - Apresenta para o TCD4 - Em células que apresentam antígeno - Ag para entrar na célula precisa ser fagocitado A proteína do patógeno é degradada e apresentada junto do MHC O tempo todo produzidos MHC I e II Porque na medula óssea exige maior compatibilidade? ● Pois é um órgão de produção de células imunes ● Exige 100% de compatibilidade ● Inter vivos ● Retira do osso pélvico, e o receptor recebe via endovenosa ● Transplante mais feito é o de córnea, não é vascularizada e não há chegada de células imunológicas por isso não importa o HLA - Pode ser retirada até 12h após a morte ● A busca de doadores ocorre primeiro entre irmãos dos mesmos pais - redome (rede de doadores de medula óssea) - rede internacional de doadores de sangue Doença do enxerto contra o hospedeiro ● A medula óssea ataca o hospedeiro ● Quando não é 100% de compatibilidade INFLUENZA https://www.youtube.com/watch?v=Rpj0emEGShQ Doença respiratória Febril com sintomas sistêmicos Causada por uma variedade de outros organismos Inadequadamente denominada gripe Mais de 100 tipos de vírus Vírus Sincicial Respiratório: relevante para prematuros, cardiopatas, pneumopatas - causa pneumonia viral ocasionando até a morte Transmissão principalmente com gotículas, por aerossóis (grande quantidade de virions por gotícula - 100.000 a 1.000.000) Período de incubação: 18 a 72 horas (dois dias geralmente) ELiminação do vírus - Pode ocorrer 1 dia antes dos sintomas - Transmissão máxima nos 3 dias iniciais da doença - sugere-se isolamento - Quanto mais febre, maior está sendo a liberação do vírus (isolamento de 24h após o fim da febre) Sintomas - Febre - Dor de cabeça - Mialgia - Tosse - Rinite - Sintomas oculares Os medicamentos viram reduzir os sintomas, sendo basicamente analgesia e repouso https://www.youtube.com/watch?v=Rpj0emEGShQ Características virais - RNA vírus - vírus envelopado - patógeno do SR - tipos A, B e C (o que menos importa) - Capsídeo + material genético + envelope com as proteínas: hemaglutinina e neuraminidases + espículas (proteínas - adesão e invasão nos tecidos) - H1N1: hemaglutinina 1 e neuraminidase 1 → cepa mais virulenta - H3N7: hemaglutinina 3 e neuraminidase7 Tipo A tem relação com porcos e aves ALTERAÇÕES ANTIGÊNICAS - antigenic drifts Ocorre no tipo A As mutações ocorrem devido às novas HA e NA, que podem vir dos porcos ou aves Genes codificadores de HA e NA acumulam mutações Mutações anuais Gera epidemias esporádicas Dificuldade de controle do SI por ser vírus mutado - precisa mudar TCR ● Paciente tem uma gripe por ano porque pega o vírus do ano, ou duas caso o paciente tenha viajado H1N1 ● 2009 ● Matava mais jovens e gestantes ○ Por que pra eles era mais difícil rearranjar os TCR ○ As mortes ocorriam devido a alta inflamação dos pulmões e a incapacidade respiratória ● Tipo A Os infuenza B sofrem mutação shift Grupos de risco para complicar mas todo mundo pode se infectar ● Gestantes ● Crianças < 24 meses, < 5 anos ? ● Pessoas com doenças crônicas cardiovasculares, pulmonares, renais, hepáticas e diabetes, Anemias ● Imunidade baixa (transplantados…) ● Obesidade mórbida ● Pessoas com 60 anos ou mais ??? Síndrome Gripal ● Febre acompanhada de tosse ou dor de garganta ● início dos sintomas nos últimos 7 dias Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG) ● indivíduo hospitalizado com febre, mesmo que referida, acompanhada de tosse ou dor de garganta e que apresente dispneia ● Também podem ser observados os seguintes sinais: saturação de O2 menor que 95% ou desconforto respiratório ou aumento da frequência respiratória. ● Agravamento ○ Dificuldade para respirar ○ persistência ou aumento da febre por mais de três a cinco dias (podendo indicar pneumonia), ○ piora de sintomas gastrointestinais (como vômito e diarreia) ● Febre + tosse + dispneia = INTERNAÇÃO Tratamento Oseltamivir - Tamiflu A vacinação dos idosos é uma medida para evitar hospitalizações por pneumonia Qual a relação? Um caso gripal causa um desgaste no SI, além disso o vírus é citopático, ou seja,infecta e destrói as células ciliadas da traqueia reduzindo ainda mais o batimento dessas células o que favorece a adesão de bactérias Pneumonia mais causada por pneumococos, que fazem parte da flora residente das vias aéreas superiores, ocorre ao atingir os alvéolos pulmonares, liberar pneumolisina e causa pneumonia Vacina para pneumonia: anti-pneumocócica ● 23 sorotipos - adultos ● 10-valente - crianças ● dura anos ● calendário obrigatório para crianças Complicações pulmonares ● crupe (crianças e jovens) - doença inflamatória dos tratos respiratórios superior e inferior ● pneumonia primária pelo vírus ● infecções bacterianas secundárias (S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae) ● Sinais clínicos que sugerem pneumonia por infecção bacteriana secundária ○ Febre após período de recuperação da virose aguda; ○ Consolidação lobar em Rx tórax ○ Novo comprometimento respiratório após quatro a sete dias do início dos sintomas ○ Cultura mostrando organismo bacteriano Diagnóstico H1N1 ● PCR: reação de cadeia da polimerase - é o teste mais sensível e específico, colhido por swab nasofaríngeo ou de faringe ou aspirado nasofaríngeo ● Positivo em média por 6 dias (1-17 dias) Vacina de gripe Feita com vírus inativado - não tem o vírus vivo, que nem está completo;são apenas fragmentos Crescida em ovos - quem tem alergia pode apresentar problemas Vacina segura, com poucas reações Sua eficácia depende do SI do receptor Reações adversas ● De 15% a 20% relatam sentir dor e, vermelhidão e endurecimento no local da aplicação ● São reações leves que desaparecem em até 48 horas ● Manifestações sistêmicas como febre, mal-estar e dor muscular também são benignas e breves ● Têm inicio de 6 a 12 horas após a vacinação e persistem por um a dois dias ● Reações alérgicas são raras Como fazer vacina para um vírus que muda todo ano? - Sazonal: 3 cepas (disponível no SUS) - tipo A - H1N1 - tipo A - H3N2 - tipo B (rede privada tem 2 pra B) IMUNIZAÇÃO - VACINAS Panorama ● Importante ferramenta da saúde pública ● Expectativa de vida no brasil aumentou consideravelmente (75/76 anos) e a vacina contribuiu bastante ● A partir da década de 70/80 caiu o número de mortes por doenças infecciosas o VARÍOLA - erradicação ▪ matou quase 500 milhões de pessoas no século xx ▪ Foi extinta em 1980 com o desenvolvimento das vacinas ● Diminui também a mortalidade infantil ● Zé gotinha: intensa campanha da vacinação contra poliomielite (VOP) – erradicação ● 1980 vacina de febre amarela com pistola de ar comprimido (era doloroso) - erradicação ● Vacina tem que ativar o sistema imunológico até a resposta imune adaptativa Objetivos ● No indivíduo: prevenir a doença ● Na população: erradicar a doença Imunização ativa Administra-se determinado Ag que leva a produção ativa de imunidade Criar memória imunológica - é celular Vacinação e imunização natural ao contrair a doença infecciosa Imunização passiva Administração de soro contendo anticorpos pré-formados, que conferem proteção passiva ao receptor Soro anti-tétano (artificial), imunização vertical (natural - mãe passa IgG pela placenta e IgA pelo leite materno) Não confere memória permanente Proteção temporária Ao inocular um antígeno ocorrem algumas reações adversas esperadas, são elas - dor local - vermelhidão - dor no corpo - talvez febre - inflamação local Não se deve fazer uso de antinflamatórios, eles agem contra o sistema imunológico, visto que impedem a inflamação e isso acarretaria em uma não produção de Ac. Caso necessite, é recomendado analgesico antipirético (dipirona e paracetamol) Tipos de vacinas ATENUADAS ● Microorganismo obtido a partir de um indivíduo animal infectado ● Moo é atenuado por meios de cultura diminuindo seu poder infeccioso ● Ex.: caxumba, rubéola, sarampo, febre amarela, varicela, rotavírus, poliomielite, BCG ( tuberculose e hanseníase; bacilo de Calmette-Guerin; única feita com microbactéria atenuada, as outras são vírus) INATIVADAS ● Moo mortos por agentes químicos ou físico ● Ex.: poliomielite (SALK - vacina oral), hepatite A, B, influenza, HPV e DTP (difteria, tétano e coqueluche) VACINAS CONJUGADAS ● Produzidas para combater diferentes tipos de doenças causadas por bactérias encapsuladas ● Ex.: vacina pneumocócica 23 - protege contra 23 cepas de pneumococos VACINAS COMBINADAS ● Vacinas que em uma única dose protegem contra várias vacinas ● Ex.: DTP (difteria, tétano e coqueluche); vacina hexa (difteria, tétano, coqueluche, pólio inativada, HIB, hepatite B) ● É mais imunogênica RISCOS DAS VACINAS COM AGENTES VIVOS - Não devem ser administradas a pessoas grávidas pelo risco de infecção fetal (vacinação prévia ou pós gestação) - Indivíduos imunodeprimidos (podem desenvolver doenças graves) - Indivíduos utilizando imunossupressores - câncer, AIDS, etc - Deve-se avaliar risco e benefício ADJUVANTE VACINAL ● Substância que quando adicionada à formulação vacinal aumenta sua imunogenicidade ● Tipos: imunoestimuladores, particulados (sais minerais, partículas lipídicas), mucosa ● Finalidade: ○ Aumentar o potencial antigênico do microorganismo, melhorar a exposição do Ag ao sistema imunológico ○ Favorecer a fagocitose do Ag pelas células de defesa ● Ex: Alumínio e conjugados proteicos EFEITOS ADVERSOS Reações alérgicas às proteínas do ovo, que está envolvido na produção de vacinas virais como contra sarampo, caxumba, influenza.. Reações à conservantes como timerosal e mercúrio. CONTRA INDICAÇÕES GERAIS Pessoas com imunodeficiência congênita ou adquirida Pessoas acometidas por câncer Pessoas em tratamento com corticóides, outros imunossupressores, quimioterapia, radioterapia Gravidez – verificar se pode ou deve Febre Recém-nascidos menores de 2.000g - RI não vai reagir bem IMUNIDADE DE REBANHO Alguns indivíduos irão responder pobremente e não ficarão protegidos. No entanto, como a maior parte dos seus contatos está protegido a um agente infeccioso, a chance dele entrar em contato com a doença diminui Fenômeno conhecido como Imunidade de multidões ou de Rebanho Protege indivíduos que não podem ser vacinados por ser muito imunossuprimido Por que o fato do meu vizinho não vacinar seu filho de 3 anos para o sarampopode prejudicar o meu filho com Sd. de Down que foi vacinado? Criança com down tem um SI não muito eficiente, sendo imunocomprometido. Mesmo ao tomar vacina, ele pode nao imuno converter então pegar a doença. Além disso, caso o filho do vizinho pegue o sarampo, provavelmente vai evoluir bem, o que não ocorre com o indivíduo com down. Qual conhecimento é necessário para produzir uma vacina? 1. Entender o ciclo de vida do patógeno Encontrar o melhor estágio para servir de alvo 2. Entender os mecanismos imunológicos estimulados pelo patógeno Resposta imune celular/ humoral? *Aparentemente no COVID, precisa de uma resposta celular (melhor vacina atenuada) bem eficaz para evitar proliferação Fases para desenvolvimento de vacinas ● Tendência é começar a vacinar pessoas imunocomprometidas ● Deve-se testar a eficácia e segurança Cuidados com imunobiológicos ● Prazo de validade ● Conservação (temperatura) ● Transporte ● Dose ● Diluição (algumas vem em pó) ● Validade após a diluição A geladeira deve estar conectada a um gerador. Caso não haja e ocorra falta de energia, deve-se descartar todas as vacinas Riscos e benefícios ● De forma geral, os benefícios superam os riscos ● Pais que tem medo de vacinar seus filhos tendem a superestimar os riscos da vacina e minimizar os riscos da doença ● Há risco, porém ele é pequeno Desafios atuais ● Covid 19 ● Reintrodução do sarampo ● Surtos de febre amarela entre 2014 e 2019 ● HPV- baixa adesão ● Meningite meningocócica e pneumocócica ● Imigração de países como Venezuela – mudou perfil das doenças infectocontagiosas no Brasil Calendário vacinal da gestante ● Todas as vacinas são inativadas ● Hepatite B (duas doses), difteria e tétano, coqueluche Introdução do antígeno, captura do antígeno, apresenta para o linfócito, memória Sites importantes • https://sbim.org.br/ • https://www.saude.gov.br/saude-de-a-z/vacinacao • https://www.who.int/ Vacinas COVID Não existem medicamentos que façam a prevenção ou antivirais para o COVID, restando apenas a vacinação + vacina - circulação de vírus - casos Por que surgiram tão rápido? - trabalho em conjunto - comunicação entre cientistas - avanços nos conhecimentos de Biologia Molecular - investimento financeiro (governo + iniciativa privada) - alta tecnologia Não deve ser feita coadministração - não tem estudos sobre - esperar 14 dias *vírus atenuada ainda está em testes para o covid - empresa indiana BUTANTAN - CORONAVAC ● Vírus inativado ● Vírus reproduzido em laboratório - cultivado em células de privada ● Inativado com calor ou produtos químicos ● cultivo → inativação química → adição de hidróxido de alumínio (adjuvante vacinal - confere mais imuno mais imunogenicidade) → formação das doses → aplicação → fagocitose do vírus inativado → peptídeo da proteína S é apresentado pela APC → criação da memória imunológica ● Conservada entre 2º-8ºC ● Adm IM no deltoide ● Dose em frascos-ampola de 0,5mL ● Duas doses de 14-28 dias de intervalo ● Segurança: a vacina foi bem tolerada e demonstrou bom perfil de segurança na dosagem estudada ● Eventos adversos foi leve — o mais comum dor no local da aplicação ● Soroconversão: mais de 90% para anticorpos neutralizantes ● Eficácia Brasill: 50,39% (35,2-61,9%) FIOCRUZ - OXFORD - ASTRAZENECA ● Vetor viral não replicante - vírus geneticamente modificado ● Adenovírus (vetor) de chimpanzé que instrui células humanas a produzirem proteína Spike do SARS-CoV-2 que será apresentada para a resposta imunológica ● Temperatura normal de refrigeramento ● Conservada entre 2º-8ºC ● Frasco com 10 doses de 0,5mL ● Duas doses com intervalo de 12 semanas ● Segurança: a vacina foi bem tolerada e demonstrou bom perfil de segurança ● Uso IM ● A maioria dos eventos adversos foi leve — os mais frequentes são manifestações locais, como dor e vermelhidão na área da aplicação ● Eficácia (Brasil, Reino Unido e África do Sul): Geral: 70,4% (54,8-80,6%) SPUTNIK ● Vetor viral não replicante - vírus geneticamente modificado ● Adenovírus (vetor) de chimpanzé que instrui células humanas a produzirem proteína Spike do SARS-CoV-2 que será apresentada para a resposta imunológica ● Temperatura normal de refrigeramento ● Conservada entre 2º-8ºC MODERNA e PFIZER - BIONTECH ● RNA - parte do código genético do vírus ● Codifica no organismo uma proteína com estrutura semelhante à proteína S ● Proteína imunogênica – produção de memória MODERNA: -20ºC por até 6 meses PFIZER: -70ºC RNAm entra no citoplasma → se liga no ribossomo → sintetiza proteína S ou o antígeno (em geral) → Ag se espalha pela superfície das células → reconhecimento pelo sistema imunológico → produção de anticorpos RNA não consegue chegar ao núcleo e depois é degradado Vacinação nas Gestantes Prioriza-se vacinas INATIVADAS (patógeno morto ou pedaços dele) Etapas da formação da resposta imunológica por vacinas 1. Fagocitose pela APC – macrófago ou célula dendrítica 2. Encontro com TCR complementar 3. Expansão clonal 4. Formação de memória imunológica celular Explique o surto de caxumba em 2016 Houve alta circulação do vírus Transmissão por gotículas Todos os alunos foram vacinados na infância Alguns não haviam gerado anticorpos e memória imunológica A taxa de soroconversão varia em cada indivíduo Tétano Bactéria anaeróbica que produz potente toxina Bacilo tetânico é extremamente disseminada, com distribuição oblíqua na forma de esporos Quando entra em ferimento, há anaerobiose, bactéria volta a sua forma ativa e produz a toxina Posição de opistótono, riso sardônico, dificuldade em falar Criança, 3 anos, ferimento com sujidade, perigo de tétano. Carteira vacinal completa (3 doses). Procedimento apenas lavar bem o ferimento. Vacinas completas com validade de 10 anos. Adulto, 22 anos, ferimento com sujidade, perigo de tétano. Sem carteira vacinal. Procedimento: lavar o ferimento + soro imune anti-tetânico + vacina anti-tetânica. Se o ferimento foi MUITO provável de ser tétano faz ambos, mas se possivelmente é tétano, dá só a vacina que é mais barata e fácil de ser encontrada Paciente no PS apresentando sintomas de tetania - riso sardônico. HMP trauma com sujidade há 3 semanas. Foi localizado um sítio infeccioso. Procedimento: soro imune anti tetânico + ATB Metronidazol + debridamento do sítio infeccioso + paciente em quarto escuro e sem som Primeira picada por cobra, dou soro anti ofídico de 250 mL e deu certo. Na segunda ocasião, essa dose não foi efetiva e foi necessário dobrar. Isso ocorre pq o corpo gerou anticorpos pelo anticorpos do cavalo aplicado da primeira vez Mesmo vacinada a pessoa pode ter a doença? SIM a. paciente não soroconverteu i. qualidade da vacina ii. falha no armazenamento iii. aplicação errônea iv. imunossupressão Reações adversas são esperadas Reações graves: choque anafilático e fazer a doença (apenas em vacinas de vírus atenuados) Única vacina para bactérias atenuada - BCG Síndrome de Guillain-Barré ● Inflamação aguda com perda da bainha de mielina dos nervos periféricos ● Pode ter parada diafragmática ● Doença em que o sistema imunológico ataca os nervos - LTCD8 ● A condição pode ser desencadeada por uma infecção bacteriana ou viral aguda. ● Os sintomas começam como fraqueza e formigamento nos pés e nas pernas que se espalham para a parte superior do corpo. Pode ocorrer paralisia. ● O tratamento pode ajudar - imunossupressor Meu filho está com febre 38,5º devo ou não vacinar? Pode esperar uns 2 dias caso a mãe sempre o leve para as vacinações. Caso os pais não vacinem com regularidade, vacina do mesmo jeito e todas juntas pra garantir Esqueci de tomar dose de reforço? vai o mais rápido possível HPV vacina ● Reduzir casos de câncer de colo de útero ● Meninos também devem vacinar pois previne câncer de penis e boca ● O limite de idade se dá pelo início da vida sexual, onde provavelmente já tem o vírus HEMOGRAMA Exame de triagem Avalia série vermelha - quantidade de hemoglobina O sangue não pode coagular, para isso coloca-se em tubo azul, com anticoagulante EDTA (retira cálcio; mantéma morfologia da célula sanguínea) Tubo seco: colesterol, sorológicos Não requer jejum No hospital, em casos de emergência, pode pedir Equipamentos ● Eritrograma - série vermelha ● Leucograma - série branca ● Contagem de plaquetas ● Dosa quantidade de hemoglobinas Série vermelha Número de hemácias Hematócrito Dosagem de hemoglobinas Contagem de plaquetas Valores de referência para ADULTOS citose e filia indicam aumento penia indica redução 1º verificar anemia 2º plaquetas > 140.000 - plaquetopenia HEMATÓCRITO/VOLUME GLOBULAR (VG) ● verifica a % de volume ocupada pelos glóbulos vermelhos ou hemácias no volume total de sangue ● + hematocrito + hemoglobina ● deve ser > 40% ● relação direta com a quantidade de hemoglobina ● mulher, 18 anos ○ hemácias (milhões) 4,65 ○ hemoglobina 10,5 ○ hematócrito 36% ○ contagem de plaquetas 248.000 ○ ANEMIA DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS - CONTAGEM DIFERENCIAL Neutrófilos = segmentados (cél, madura) + bastonetes (cél. imatura) Feito de acordo com a morfologia Através do microscópio - Lâmina Contagem por 100 células Desvio nuclear à esquerda ● aumento do número de bastonetes - neutrófilos jovens ● marcam doença infecciosa mais grave ○ os leucócitos maduros já foram utilizados ● leucopenia marcador de pior prognóstico ● + desvio nuclear à esquerda + grave o caso de infecção ● apenas em infecções bacterianas VALORES DE REFERÊNCIA para adultos Em processos infecciosos - LEUCOCITOSE Infecção por bactéria - LEUCOCITOSE + NEUTROFILIA Infecção por vírus - LINFOCITOSE Alergias ou vermes - EOSINOFILIA alterações de x - investigar ● plaquetopenia + linfocitose - dengue (plaquetas “normal” até 80.000, caso esteja abaixo, é provável que tenha dengue hemorrágica) *cuidar o que está AUMENTADO dengue e gripe apresentam: dor no corpo + dor retro orbitária + febre, mas gripe tem também sintomas respiratórios febre + rigidez na nuca + dor no corpo - meningite Irregularidades no endotélio vascular faz com que as plaquetas se aderem nos vasos Febre e dor de cabeça sem origem específica faz-se punção de líquor, que é límpido. Caso fique turvo é meningite, caso aumente o nro de células imunes também. Quais são as porcentagens de PMN polimorfonucleares (bacteriana - neutrófilos) e MN monomorfonucleares (viral - linfócitos TCD4)? Isso indica se é viral ou bacteriana Tuberculose é bactéria intracelular, sendo assim, não haverá aumento de neutrófilos PANCITOPENIA redução de ● HEMÁCIAS ● LEUCÓCITOS ● PLAQUETAS SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE Sensibilidade ● Positivo em quem tem a doença ● Identifica quem tem a doença ○ Paciente com LES ■ FAN = ANA - Sensibilidade de 99,5% ■ Anti-DNA - Sensibilidade 60% isso significa que 40% dos pacientes que têm lúpus terão teste falso negativo ■ Anti-Sm - Sensibilidade 30% (70% falsos negativos) ● Negativo ● TRIAGEM Especificidade ● Não aparece em outras doenças ● Negativo em quem NÃO tem aquela doença ○ Paciente com LES ■ FAN = ANA - Especificidade de 40% (60% é falso positivo) ■ Anti-DNA - Especificidade 90% (10% são falsos positivos - dá pra confiar mais) ■ Anti-Sm - Especificidade 95% ● Positivo ● Alta especificidade tem bastante positivos ● CONFIRMAÇÃO PCR marca inflamação aguda ● alta sensibilidade ● baixa especificidade VHS marca inflamação crônica ● alta sensibilidade ● baixa especificidade AST e ALT marcam lesão hepática ● alta sensibilidade ● baixa especificidade Exames de triagem tem alta sensibilidade Teste confirmatório tem alta especificidade Estudo científico de acurácia indica a sensibilidade e especificidade dos exames ● Ca mama ○ Mamografia ■ Alta sensibilidade ■ Moderada especificidade ○ PAAF + ultrassonografia ■ Alta especificidade ○ Autoexame de mama não é nenhum dos dois visto que o nódulo só aparecerá se seu tamanho for significativo >1 cm ● Ca próstata ○ PSA (Antigeno especifico) ■ Alta sensibilidade ■ Baixa especificidade ○ Toque retal ● Sangue oculto nas fezes ○ Se der positivo faz a investigação ● Menstruação 2 dias atraso ○ Teste de farmácia + gravidez ■ S = 90% ■ E = 60% - 40% de chance de ser falso ○ BHCG ■ S = 99% ■ E = 98% Para excluir uma possibilidade faz-se um teste com alta SENSIBILIDADE, o mesmo ocorre em bancos de doação de sangue VPP - valor preditivo positivo ● se der positivo ● + VPP + especificidade VPN - valor preditivo negativo ● se der negativo ● sensibilidade ● MAIS sensível MAIOR vpn Testes rápidos tem problema de especificidade FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE A RESPOSTA IMUNOLÓGICA CORTICÓIDES - CORTICOESTERÓIDES CTC São hormônios esteróides de 21 carbonos derivados do metabolismo do colesterol virando cortisona Ação antiinflamatória e antialérgica Em doses maiores - imunossupressores A produção de cortisol funciona como feedback negativo, quando em grandes proporções * No ciclo circadiano, a maior concentração de cortisol é 1h após acordar, ao dormir ele é reduzido e é por isso que a noite as dores são mais frequentes Deve ser consumido na parte da manhã Ainda é tratamento padrão para muitas doenças inflamatórias imunológicas e não imunológicas Terminados em ONA AÇÕES DO CORTISOL ● Suprime o sistema imunitário ● Diminui a serotonina ● Diminui a sensibilidade a dor ● Aumenta a PA ● Aumenta memória e atenção ● Aumenta açúcar no sangue Trata os sintomas, mas não resolve o problema de inflamação - tto sintomático, não curativo Pomadas, colírios e bombinhas são menos prejudiciais a saúde, e em casos de rinite, por exemplo, é muito recomendado Amplo uso em: asma, AR, Não devem ser empregados em alta frequência, mas em situações especiais quando o sofrimento do doente resiste aos esquemas planejados com outras drogas e em casos agudos PREDNISONA E PREDNISOLONA ● A prednisona é a forma inativa, que será convertida em ativa dentro do organismos ● Já a prednisolona já é a forma ativa 5 mg/dia é dose baixa, 20mg/dia é intermediária e 40 mg/dia alta PRINCIPAIS INDICAÇÕES CLÍNICAS ● Asma - inalação ou via sistêmica ● Inflamações pele, olhos, ouvido e nariz - uso tópico ● Reações de hipersensibilidade - reações alérgicas graves ou veneno de insetos ● Doenças autoimunes ● Após transplante de órgãos MECANISMO DE AÇÃO ● Reduz movimentação e proliferação de células imunes - neutrófilos, macrofagos, linfocitos, NK… ○ Reduz a produção de citocinas, de imunoglobulinas, e proteínas séricas do sistema complemento ○ Paciente fica imunossuprimido Os glicocorticóides atuam inibindo a migração de granulócitos e macrófagos, aumentam a apoptose de linfócitos T ativos e imaturos, além de inibir a ativação e diferenciação de algumas células imunes e suprimem a produção de mediadores pró-inflamatórios. O sítio de ação dos glicocorticóides é na produção de ácido aracdônico pela inibição da produção de fosfolipase A2, e os AINES atuam inibindo a produção de ciclooxigenases. NA INFLAMAÇÃO AGUDA ● Reduz o influxo e atividade de células imunológicas como leucócitos NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA ● Reduz a atividade nas células mononucleares e a proliferação de vasos sangüíneos NAS ÁREAS LINFÓIDES ● expansão das cels T e B e ação das cels TCD4 EFEITOS INDESEJÁVEIS ● Supressão do cortisol endógeno ● Sd de cushing ○ Mais perceptível em mulheres ○ Ganho de peso (retenção de líquidos, alterações metabólicas) ○ Pele fina, abdômen pronunciado, aparecimento de estrias e equimose, osteoporose em pacientes jovens ○ Rosto em forma de luz cheia ○ Pele acneica, muito pilosa e avermelhada ○ Obesidade troncular, corcova de búfalo e face em lua cheia ● Osteoporose ● Miopatia ○ Fraqueza motora MMSS e MMII ● Retardo do crescimento ○ Músculo esquelético ● Retenção de Na e H2O - edema e HAS ● Diabetes sacarino ● Catarata, aumento de pressão intraocular ● SNC ○ Euforia ○ Transtornos psiquiátricos ■ Psicose, que permanece mesmo com a redução da medicação ■ Prejuízo de memória EFEITOS DO TRATAMENTO PROLONGADO ● Sistema Imunológico ○ Supressão da movimentação celular ○ Supressão da FUNÇÃO E DA PROLIFERAÇÃO das células imunes ○ Infecções de difícil diagnóstico ■ Germes Atípicos e Oportunistas ○ Pacientescom Hx de TB: profilaxia antes de iniciar corticóide ○ Neutrofilia ■ Diapedese - diminuição - moléculas não se expressarão ○ Vacinação não tão efetiva ■ Movimentação, proliferação e apresentação de Ag estão comprometidas ● Supressão da adrenal ○ Adrenal, produtora de cortisol, devido ao uso do medicamento não faz mais a sua produção - fica estacionada ○ Devido ao feedback negativo, a alta concentração de cortisol, que suprime a adenohipófise a o hipotálamo ○ Suspensão rápida ■ Crise adrenal aguda ● Hipotensão e choque ● Desidratação ● Náusea e vômito ● Fraqueza e apatia ● Confusão mental ● Hipertermia ● Taquicardia ● Anorexia ● Hipoglicemia ● Desorientação ■ Deve ser feito o desmame ● 20mg/dia 5 dias → 10mg/dia 5 dias → 5mg/dia 5 dia → 0mg Excelente medicamento, mas deve ser usado com cuidados Deve ser usado por até 10 dias, em dose adequada - a menor possível Risco benefício deve ser avaliado MENOR TEMPO E MENOR DOSE POSSÍVEL CTC NA COVID ● O grande problema é a tempestade de citocinas, que causa inflamações pulmonares. O risco de usar é pela infecção ser viral, e o fármaco é imunossupressor, correndo o risco de reduzir a ação do sistema imunológico contra o vírus. Para pacientes necessitando de oxigenoterapia, dexametasona reduziu morte ● Anticoagulante + CTC + suporte de oxigênio = tto adequado dos pacientes com doença moderada e grave ● NÃO usar em pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos ● Apenas em pacientes com queda da oxigenação, por curto período de tempo DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENÇA Ciclosporina Tacrolimus - geralmente utilizado pelos transplantados Metotrexato Azatioprina Ciclofosfamida Serve para transplantados e para doenças autoimunes Pacientes transplantados, ao receberem o novo órgão, o SI percebe e inicia o ataque TIPOS DE ENXERTOS - ALOENXERTO ● Transplante entre indivíduos da mesma espécie ● Enxerto é rejeitado - rejeição celular (TCD8) ● Grande maioria dos enxertos ● Reação do SI ○ Resposta celular por linfócitos TCD8 * atrai células imunes para a região afetada ● O reconhecimento dos aloantígenos pode ocorrer de maneiras distintas ○ Alorreconhecimento direto ■ Célula T reconhece a molécula do MHC alogênica não-processada na APC do enxerto ○ Apresentação indireta de aloantígenos ■ Apresentação de peptídeo processado de moléculas do MHC alogênicas ligado a molécula do MHC própria É capaz de reduzir a velocidade e a grandeza da inflamação, além de diminuir as lesões teciduais Como conseqüência os danos articulares e outras manifestações são prevenidas - previne danos Essa intervenção é de grande importância prática, pois tenta prevenir danos, não apenas combatendo os sintomas da doença Drogas modificadoras das doenças reumáticas - DMARDs Imunossupressor Previne inflamações das articulações, reduzindo assim o dano articular A prevenção da inflamação preserva a função articular e mantém as articulações saudáveis. Isto reduz a dor e rigidez para o paciente, e pode ajudar o paciente a evitar complicações Inibidores da Calcineurina CICLOSPORINA ● Inibe acentuadamente e de forma seletiva a proliferação de linfócitos T ● Inativa a calcineurina (proteína) ○ Ativa genes de citocinas (IL-2, GM-CSF, TNF alfa, interferon) ○ Com isso ocorre: ■ ↓ Linfócitos TCD4 ■ ↓ Linfócitos killer ● Imunidade humoral é mantida ● Não promove depressão na medula óssea ○ Não faz anemia e plaquetopenia ● Importante no tratamento e prevenção de rejeição em transplantes de órgãos ● Psoríase, Artrite reumatóide (AR) ● Efeitos colaterais ○ Nefrotoxicidade ○ Hepatotoxicidade ○ Maior susceptibilidade a infecções virais TACROLIMUS ● Droga mais utilizada para o tratamento de rejeição de transplantes ● Mecanismo de ação similar à ciclosporina ● Inibe a Calcineurina ● Suprime a ativação e proliferação de das células TCD8 (principalmente) ○ As outras células imunológicas permanecem com sua proliferação inalterada ● 100x mais potente que a ciclosporina e menos tóxico ● Melhor tolerância e menos efeitos colaterais, mas é caro ● Psoriase, vitiligo, AR... SIRULIMO - RAPAMICINA ● Similar ao tacrolimus, mas NÃO inibe calcineurina ● Inibe proliferação e diferenciação de linfócitos T ● Usado em associação com outros imunossupressores ● Pouco utilizado Antimetabólitos IMUNOMODULADORES ANTIMETABÓLITOS Impedem a expansão clonal de linfócitos T e B Agentes citotóxicos: propriedade de matar as células ● Tto de câncer ● Em doses menores para doenças autoimunes A resposta imune inata fica preservada Leflunomida Micofenolato mofetil Metotrexato Azatioprina São bons medicamentos se utilizados de forma adequada Todos têm efeitos colaterais Importante conhecer o manejo Monitoramento contínuo do paciente METOTREXATO ● Antineoplasico ● Tóxico para a medula óssea ● Tomada semanal ● Antagonista do folato ○ Inibe a replicação celular ● Fármaco modificador de doença mais amplamente prescrito dos EUA no tto de AR - primeira escolha , em baixas doses semanais ● Bloqueia células T e B ● Condições inflamatórias como ○ AR ○ Polimiosite ○ LES ○ Esclerose múltipla ○ Doença de Crohn ○ Rejeição de transplantes ● Efeitos colaterais ○ Nefrotoxicidade ○ Hepatotoxicidade ○ Desordens gastrointestinais (úlceras, diarréia, dispepsia) ○ Teratogênico ○ Infecções oportunistas ○ Anemia, plaquetopenia, leucopenia - hemogramas constantes (3 em 3 meses) AZATIOPRINA ● Não se conhece exatamente o mecanismo de ação ● Antagoniza o metabolismo das purinas ● Inibe a síntese de DNA das células imunes ● Causa linfocitopenia de células B e T - de linfócitos em geral ● Quando associado a corticoesteróides, frequentemente proporciona uma redução da dose necessária para controlar a doença, sendo considerada um agente poupador de corticoesteróides ● Usos: LES, doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla… ● Efeitos colaterais ○ Mielossupressão, principalmente leucopenia ○ Distúrbios gastrointestinais ○ Hepatopatia CICLOFOSFAMIDA ● Ação citotóxica sobre os linfócitos B (única) ● Baixa produção de anticorpos ● Impede replicação do DNA ● Deprime a resposta humoral, particularmente a produção de anticorpos ● Indicações ○ Doses baixas via oral – vasculites ○ Doses semanais via IV – LES ○ Pulsoterapia – doses altas via IV ■ Ao invés de tratar diariamente ou semanalmente, de tempos em tempos se dá uma dose bem maior ● Efeitos colaterais ○ Mielossupressão, principalmente leucopenia e plaquetopenia ○ Disturbios gastrointestinales – náuseas, vómitos ○ Hepatopatia ANTICORPOS MONOCLONAIS MABs Anticorpos que se ligam em uma única região do antígeno - epítopo (pedaço da proteína) Inicialmente serviu como ferramenta de diagnósticos em exames laboratoriais A partir de 2000, passaram a ser aplicados na terapia e diversas doenças como câncer Geralmente não são a primeira escolha devido ao custo São imunobiológicos Terminados em MAB ANTICORPOS POLICLONAIS ● Usado somente em laboratório ● Vários anticorpos se ligam ao mesmo antígeno – reconhece múltiplos sítios antigênicos do material inoculado ANTICORPOS MONOCLONAIS ● Usado in vivo ● Reconhece um sítio antigênico do material inoculado ● Altamente específicos Produção do monoclonal 1. O antígeno que tem interesse é purificado (proteína) e injetado em um camundongo (Camundongo tem pouca exposição antigênica) 2. Camundongo vai produzir linfócito B contra esse antígeno (esse linfócito iria morrer rapidamente – não é fácil manter viável em laboratório) 3. Para isso, faz-se uma fusão desse linfócito B com uma célula tumoral humana - célula tumoral geralmente é imortal - (cria uma linhagem celular – hibridoma - que fica viável por muito tempo, se prolifera bastante, muita mitose sucessiva e produz bastante anticorpos) 4. Hibridoma produz um anticorpo quimérico (duas espécies, uma parte relacionada ao camundongo e outra ao humano) Monoclonais no laboratório ● Amplo uso em diversas técnicas ● ELISA, quimioluminescência, imunofluorescência, imunohistoquímica, citometria ● Amplo uso ● Alta sensibilidade e especificidade (aumento da acurácia) ● Aumento daconfiabilidade ● Desenvolvimento de novos biomarcadores das doenças ○ Infecções, doenças autoimunes, oncologia, etc.... ● Aumento dos custos MARCAÇÃO DE CÉLULAS ● Define os marcadores presentes na membrana celular e identifica qual é a célula presente ● Busca marcadores presentes na célula ● Se ligam de maneira específica e sensível LEUCEMIAS AGUDAS ● Monoclonais ajudam a definir qual o tipo de população celular presente nos tecidos – muito útil na definição de doenças ○ Por ex: células maduras expressam um tipo de CD, células imaturas, outros tipos de CDs Células tumorais podem ter CD específico ● Faz a imunotipagem para achar CD específicos para cada tipo de célula Monoclonais no tratamento do câncer ● Câncer é um clone celular que não respeita sinais de parada de crescimento, invadindo outros tecidos ● A dificuldade do SI para combate essas células se dá por ○ Por ser uma célula própria – nosso SI é ensinado a não atacar célula própria ○ A célula tumoral pode expressar um antígeno “exclusivo” dessa linhagem celular ● O monoclonal irá se ligar a esse antígeno, sinalizando e facilitando o combate pelo SI ○ Citotoxicidade dependente de anticorpos – imunoterapia para câncer ● O tratamento baseia em fazer o sistema imunológico identificar e atacar a célula tumoral DESENVOLVIMENTO DE UM MONOCLONAL para tratar um tipo de câncer 1. Descobrir o principal antígeno tumoral na membrana celular da celular neoplásica 2. Antígeno tumoral na membrana celular da célula neoplásica deve estar presente APENAS em células tumorais ● Monoclonal se liga nas células tumorais, que passam a ser reconhecidas marcando as células. Assim as NK entram em ação fazendo intensa toxicidade ● Tratamento mais judicializado - ativação jurídica para que o SUS ou os planos de saúde cubram o tratamento NAKED MONOCLONAL ● Não carregam nenhuma substância ● Podem destruir células tumorais por vários mecanismos ● Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) ○ Citotoxicidade dependente de anticorpos ○ Célula tumoral expressando sua proteína monoclonal se liga na proteína (está naked, não está ligado a nenhuma substância) expõe porção FC para células NK faz com que a célula seja morta por citotoxicidade ○ Importante para imunoterapia para o câncer ■ Coleta sangue do paciente com câncer separo as células NK add agente mitótico para NK em meio de cultura no lab produzo 1 milhão de céls NK do paciente injetado no paciente ● Direct induction of apoptosis ● Utilizado na imunoterapia do câncer Aplicações da terapia com monoclonais 1. citotoxicidade 2. acelera o processo de fagocitose 3. morte celular por sinalização 4. sistema complemento lisando a célula 5. acopla droga a célula Estrutura A vantagem de adc um quimioterápico na estrutura do monoclonal é a alta especificidade Exames de imagem ● Scan com uso de monoclonais ● PET SCAN ○ Emitem partículas radioativas ● Marca células tumorais com metástase TRASTUZUMAB ● medicamento consagrado para câncer de mama ● monoclonal naked ● inibidor de HER-2 - bloqueia HER-2 (receptor de estrógeno) e muda sua estrutura, reduzindo sua multiplicação ● combate metástases tumorais MURINICOS - só laboratório - 15 % dos paciente rejeitam essa parte QUIMÉRICO - tem parte quimérica e parte murínica. É reconhecido como não próprio Tocilizumab - Utilizado para AR - Anti IL-6 - Foi testado para covid pois na sua tempestade de citocinas tem grande quantidade IL-6 1. Qual a maior dificuldade em formar um monoclonal para câncer? a. Descobrir qual a proteína diferente 2. Como esse mecanismo imunológico funciona em conjunto com o uso dos monoclonais no combate a focos de metástases tumorais a. a imunoterapia vai atrás das metástases de maneira sistêmica, a rádio destrói as células b. se baseia na adcc - citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos 3. Quais as principais vantagens no uso de monoclinais para câncer a. atuação pontual b. menos efeitos colaterais c. não atua sobre a medula óssea - anemia, plaquetopenia e leucopenia 4. Efeitos colaterais graves a. similares à gripe - dor no corpo, fadiga, febre b. náusea e vômito c. falta de apetite d. erupções cutâneas e. dores de cabeça f. se se ligar em outros locais não esperado vai matar aquela célula por citotoxicidade 5. Qual o primeiro passo de se criar um anticorpo monoclonal em doenças autoimunes? a. Qual a principal molécula ativadora da doença que deve ser bloqueada b. Todas elas super expressão de TNF alfa c. Tem forte resposta imune celular - L TCD8 Infliximab ● psoríase, doença de crohn, AR, ● bloqueia TNF alfa ● quimérico ● infusão endovenosa 6. Qual a causa mais frequente de uma monoclonal quimérica como o infliximab perder sua eficácia? a. não ocorre da primeira vez, mas o corpo cria memória imunológica contra a parte murínica i. acontece em 15% da população 7. Além dos efeitos colaterais, não se toma porque é caro 8. Armazenar entre 2 e 8º C Adalimumab ● 100% humano (terminando em umab) ● aplicação intradérmica ● usado em pacientes que não obtiveram sucesso com a terapia com infliximabe Etanercept ● proteína de fusão ● simula o receptor de TNF alfa IMUNOTERAPIA E CÂNCER Câncer ● Doença que se origina nas células do corpo humano, que perdem o controle sobre si mesmas e se multiplicam desordenadamente ● Mais de 100 tipos de doenças ● Pilares de tratamento ○ Quimioterapia ○ Cirurgia ○ Radioterapia ○ Imunoterapia Imunoterapia ● Estimula as células de defesa, melhorando sua resposta contra o câncer ● É diferente da quimioterapia e da radioterapia, que atacam diretamente a célula do tumor ● Ainda não há imunoterapia para todos os tipos de câncer, apenas para alguns RI e células tumorais ● A célula tumoral apresenta alguma diferença estrutural e o objetivo é que esta ‘’anormalidade’’ seja reconhecida pelo sistema imune ● Se esse componente tumoral for reconhecido e combatido de forma eficiente pelo sistema imune - ATUAÇÃO EFETIVA DO SI CONTRA O TUMOR ● Principais objetivos das pesquisas ○ Identificar o antígeno tumoral ○ Mostrar que ele não está presente na célula normal IMUNOVIGILÂNCIA DO CÂNCER ● O organismo constantemente produz células neoplásicas que, em indivíduos sadios, são rapidamente reconhecidas e eliminadas pelo sistema imunológico ● O câncer somente consegue progredir se as células tumorais não forem reconhecidas pelos linfócitos TCD8 e células NK ATORES DA RI CONTRA O CÂNCER ● Muito mediado por citotoxicidade 1. Antígenos associados a tumores (céls. Tumorais podem expressar) 2. Células Apresentadoras de Ag (APCs) 3. Células TCD4 e TCD8 4. Células B (prod Ac) 5. Anticorpos (ADCC) e bloqueios 6. NK ● Sendo TCD8* e NK os mais relevantes CA E IMUNODEFICIÊNCIA ● SI deficiente deixa o indivíduo mais suscetível a alguns tipos de câncer como o sarcoma de Kaposi e tumores de SNC, mais presente em pacientes com HIV ● Mais imunodeficiência = Maior tendência de tumores malignos ● No entanto os cânceres comuns, não se desenvolvem com maior frequência em pessoas imunodeficiências ○ Camundongos deficientes em linfócitos T, não são mais suscetíveis do que camundongos normais a tumores quimicamente induzidos ou espontâneos ○ Observações experimentais apontam que o sistema imunológico pode não conseguir diferenciar as células tumorais das normais e saudáveis EVASÃO DA RI ● Sistema imunológico → reconhece e destrói células tumorais ● Existem mecanismos de regulação que impedem a auto-imunidade ○ Perda de MHC e proteínas envolvidas no processamento de antígenos ○ Exaustão das células T ■ Estimulação repetida de células T ■ Tumores expressam PDL-1 ○ Secreção de moléculas imunossupressoras como TGF-beta ● Células tumorais desenvolveram a capacidade de induzir tolerância imunológica, impedindo o reconhecimento e destruição ● Existem duas vias importantes para o reconhecimento das células tumorais ○ PD-L1 - na célula tumoral ■ Algumas células a tem, e se ligam na PD-1 presente nos linfócitos T, com isso desliga o TCD8 O PD-1 é uma proteína de ponto de verificaçãodas células T. Normalmente age como um tipo de interruptor desligado que impede que as células T ataquem outras células do corpo. Ele faz isso quando se liga à PD-L1, uma proteína em células normais (e câncer). Quando a PD-1 se liga à PD-L1, basicamente diz à célula T para não atacar. Algumas células cancerígenas têm grandes quantidades de PD-L1, o que permite que escapem do ataque imunológico ○ CTLA-4 – na APC ■ Desliga TCD4 ● Moléculas co estimulatórias podem aumentar ou reduzir a evasão da resposta imune Monoclonais no tratamento ● Mabs bloqueadores do checkpoint ● Efeitos colaterais: doenças autoimunes e ataques indiferenciados às células próprias Vacinas Para Câncer Imunoterapia ativa A vacinação com células tumorais mortas ou antígenos ou peptídeos tumorais Objetivo: limitar o crescimento tumoral e evitar metástases Estas vacinações também proporcionam células T de memória Cultivo de células imunes A terapia celular adotiva é uma terapia passiva (células NK e LTCD8) Realização de cultivos de células imunes antitumorais que serão transferidas para os pacientes com câncer. Uso associado com monoclonais MELANOMA ● A curva de sobrevida da quimioterapia era tão brutal que, em menos de cinco anos, todos os pacientes morriam ● Cada mês que passa, o tratamento imunoterápico é mais eficaz, tanto no melanoma quanto nos cânceres de pulmão, renal, colo de útero, entre outros ● Nos próximos cinco anos, 50% dos medicamentos contra o câncer sejam imunoterápicos UMAB = 100% humano XIMAB = quimérico MÉTODOS IMUNOLÓGICOS ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay Ensaio imunoenzimático de adsorção Busca indireta da doença busca os anticorpos Feito por kits, cada doença tem seu kit específico Ao identificar o Ac posso dizer que o paciente teve contato com o vírus, mas no caso de HIV, por não haver cura, posso dizer que ele está com o vírus. Nesse caso, faz-se outro teste, se deu positivo é 99% de chance de ser mesmo Apresenta altíssima sensibilidade > 90% Cut off ajuda a aumentar a especificidade 1. Antígeno é adsorvido no poço 2. lavagem 3. Anticorpo específico liga-se ao antígeno 4. Lavagem 5. Anticorpos ligados à enzima ligam-se aos anticorpos humanos 6. Lavagem 7. Substrato é adicionado e convertido pela enzima a uma determinada cor. A coloração é proporcional a quantidade de Ac Leitor O leitor lê a densidade ótica - DO Quando maior a intensidade da cor, maior a DO Varia entre 0,1 a 3,0 Toda placa de ELISA tem controles positivo, negativo e cut-off Medidas Controle positivo – DO =2,8 Controle negativo – DO = 0,1 Cut-off – Ponto de corte = DO = 1,0 ou seja, serão considerados positivos somente os acima de 1,0 Atenção: o Cut off varia de acordo com o kit de ELISA – informação vem no laudo Cut off Ajuda a excluir falsos positivos Marca o mínimo de Ac que deve ter para ser considerado positivo Ajuda a aumentar a especificidade Ac anti HIV ELISA EM SANDUÍCHE ● Busca o antígeno ● Consegue capturar pequenas quantidades de proteínas (ng/ml) ● Muito utilizado para dosagens de hormônios ● Faz uso de monoclonais Quimioluminescência Emissão de partículas quimioluminescentes que serão contadas por um leitor – gera um valor Variação e evolução do ELISA Sensibilidade e especificidade similar ao ELISA Mais automatizado Boa metodologia e leitura facilitada Utiliza uma quantidade menor de amostra do paciente Também tem Cut-off Atualmente, maioria dos testes de sorologia são feitos por essa técnica Sensível e específica Sorologia para Sífilis, HIV, rubéola, Toxo, Chagas, Hepatites B e C, etc.. Também dá para fazer QML- sanduíche ou captura ■ Mesmo princípio do ELISA em sanduíche ■ T4, TSH, prolactina, ferritina, insulina, cortisol, GH, etc.... Imunofluorescência Uso de tecido não fixado (IF direta) Soro do próprio paciente (IF indireta) Reação antígeno-anticorpo Conjugados a um fluorocromo (marcador fluorescente) que, quando excitado por radiações ultra-violetas, emitem luz no espectro visível, permitindo a sua identificação Esta fluorescência é detectada visualmente usando-se a microscopia Imunofluorescência direta 1. Material do paciente: (biópsia, aspirado, secreção, etc..) 2. Material é fixado na lâmina 3. Anticorpo marcado com fluoresceína é incubado 4. Leitura em microscópio de fluorescência Imunofluorescência indireta FAN só pode ser feito por indireta Utilizados para detecção e localização de antígenos em células e tecidos Método de alta sensibilidade e alta especificidade Método manual – desvantagem Custo acessível Treinamento do leitor, compra do microscópio de IF Não faz captura de Ag - dosagens SISTEMA COMPLEMENTO Composto por proteínas, ajudando no sistema imunológico Conjunto de proteínas plasmáticas que podem ser ativadas através de uma reação em cascata, isto é, cada componente ativado é capaz de ativar o outro componente do sistema complemento Composto por 35 proteínas plasmáticas e associadas às membranas Proteínas de síntese hepática - Pacientes hepatopatas crônicos apresentam sangramentos e déficits imunológicos Importante via efetora da resposta imune e inflamatória Faz parte da resposta imune inata e adaptativa Possibilita grande resposta inflamatória - pró inflamatório NOMENCLATURA: letra C seguida de um número - C1, C2…, C9 A medida que vai ocorrendo a ativação, fragmentos são gerados C3 anda de forma ativa no sangue Os fragmentos maiores recebem a denominação b e os menores a, por exemplo: C4b e C4a, sendo que o fragmento maior sempre continua na cascata Ativar o sistema complemento é sinônimo de inflamação POR QUE ATIVAR O SISTEMA COMPLEMENTO? 1. Aumentar inflamação 2. Atividades biológicas do sistema complemento VIAS DE ATIVAÇÃO VIA CLÁSSICA ● Necessita de um complexo antígeno anticorpo ou diretamente por patógenos ● Duas moléculas de IgG ou uma de IgM ● Faz parte da resposta imune adaptativa ● C1q, C1r, C1s, C1q, C4, C2 VIA ALTERNATIVA ● Pode ser ativada quando em contato com qualquer parede celular não própria como de bactérias e fungos ● Resíduo de açúcares ● Qualquer superfície estranha que não seja o endotélio vascular pode ativar ● Resposta imune inata ● C3b, FATOR B, FATOR D, FATOR P VIA DAS LECTINAS ● Resposta imune inata ● Ativada por carboidratos como: ○ Manose - parede celular de patógenos, principalmente de bactérias ■ Ocorre ligação da MBL e então da MASP 2, que quebra C4-C3-C5... ○ N-acetil glucosamina, N-acetil manosamina, fucose presentes em membranas celulares de vários patógenos ● MBL, MASP-1, MASP-2, C4, C2 Todas as vias conduzem a formação da enzima C3 convertase, que quebra a molécula de C3 em C3a (quimiotaxia) e C3b (se liga a proteína, formando C5) e sua função é ativada Atividades biológicas do sistema LISE DE MEMBRANAS 1. As vias formam C3 → C3a e C3b 2. C3a (quimiotaxia) e C3b se liga a proteína, formando C5 3. C5 se insere na membrana, clivando C6 e C7 e C8 4. C9 faz a lise direta da parede transmembrana 5. Complexo de ataque a membrana 6. Quebra o equilíbrio hidromotico bacteriano pois faz vários furos nela Em doenças autoimunes, o sistema complemento pode causar distrofias retinianas. Máculas onde as células da retina são destruídas. Um dos responsáveis é o C5 B9 Anemia hemolítica autoimune - o paciente faz Ac contra suas hemácias ativando o sistema complemento via clássica, o que conduz a destruição das hemácias pelo sistema complemento - via clássica OPSONIZAÇÃO ● Favorecer a fagocitose ● C3b é opsonizante ● Opsonização de patógenos extra-celulares por numerosas moléculas de C3b é o evento central da ativação do sistema complemento ● Fagócitos apresentam receptores para complemento na membrana QUIMIOTAXIA E INFLAMAÇÃO ● C3a e C5a ○ C5a é a mais potente quimiocina - agente quimiotático - que traz grande quantidade de células inflamatórias ao local ○ Contração do músculo liso e degranulação de basófilos e mastócitos ○ Quimiotaxia para neutrófilos e monócitos, induzindo migração, adesão e aumento de atividade dessas células REMOÇÃO DE COMPLEXOS IMUNES ● Ocorre via clássica ● Ocorre a inserção de C3bno complexo imune e na membrana das nossas hemácias existe CR1, que se liga ao C3b e carreia o complexo imune ao fígado ou baço onde será depurado REMOÇÃO DE CÉLULAS APOPTÓTICAS Lúpus Por algum motivo (ainda não descoberto) faz-se uma apoptose irregular. Suas vesículas apoptóticas são formadas de maneira incorreta, então o material nuclear que deveria conter dentro de suas vesículas, fica exposto ao sistema imunológico, que o reconhece como antígeno. Vai ser capturado pelo sistema imunológico e vai formar muitos anticorpos antinucleares - FAN, anti RNA, anti-RNP. Faz com que uma grande quantidade de linfócitos B seja produzida, apresentando um excesso de atividade de linfócitos B. O excesso de autoanticorpos e auto antígenos nucleares ligam-se formando diversos complexos imunes circulantes (CICS). Esses complexos se depositam em articulações, pele, rins (nefrite lúpica), serosite (inflamação das serosas), SNC (20% convulsionam, 5% fazem psicose), vasculite. Isso faz lise celular, atrai células inflamatórias - neutrófilos liberam superóxidos, enzimas líticas aumentando a lesão tissular Além disso, o paciente também tem dificuldade em eliminar os complexos imunes circulantes Quem tem sd. do anticorpo antifosfolípide faz muita trombose Para verificar a atividade: dosagem de C3, C4 e VSH - a cada 3 meses caso esteja com a doença controlada Deficiência de componentes (aumenta susceptibilidade a infecções) Ativação do complemento pela passagem do sangue por equipamentos (Pulmão de choque, Síndrome da Angústia Respiratória no Adulto) REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE São ações deletérias, exacerbadas Resultam em doenças É uma falha na questão regulatória Geralmente o organismo consegue remover e eliminar o Ag sem causar danos aos tecidos Em algumas circunstâncias, a inflamação causada resulta em dano tecidual Ação celular e humoral Tipos de Hipersensibilidade CLASSIFICAÇÃO DE GEL & COOMBS TIPO I - MEDIADA POR IgE ● Alergia clássica ● Mediada por IgE ● Imediata ● Reação anormal do organismo que responde de forma exagerada ao entrar em contato com substâncias provenientes do exterior - inócuas ● Ocorre em pessoas geneticamente predispostas - atópicos ou alérgicos ● Multifatorial, poligênica e causa não conhecida TIPO II - CITOTÓXICA MEDIADA POR AC ● Citotóxica mediada por anticorpo ● Antígeno ● ADCC - Citotoxicidade celular dependente de anticorpo ○ Ac marca a célula alvo → Macrófago, neutrófilo e célula NK tem receptor para fragmento Fc do anticorpo → Lise celular ou fagocitose Miastenia grave: liberação de acetilcolina neuro sináptica, que se liga no receptor, gera influxo de sódio e permite a transmissão do impulso nervoso. No paciente com miastenia grave, há a produção de autoanticorpo que se liga no receptor de acetilcolina e destrói o receptor então os impulsos nervosos não conseguem ser transmitidos - hipersensibilidade do tipo II Eritroblastose fetal: mãe Rh, sensibilizada por gestação prévia, passa anticorpos de classe IgG, promovendo lesões tissulares no feto TIPO III - COMPLEXO IMUNE CIRCULANTE ● Mediada por complexo imune circulante - CICs ● Anticorpos IgG ou IgM podem formar complexos com o antígeno, e ser depositado em tecidos, podendo ativar o complemento e atrair células ● Resposta inflamatória localizada nos tecidos ● Ex: LES, vasculites autoimunes ● Formam-se complexos antígeno-anticorpo, que se depositam em algum tecido ativando o sistema complemento, liberando C5a, que atrai neutrófilos ao local. O neutrófilo joga radicais livres/superóxidos/enzimas líticas causando lesão tissular e intensa inflamação ● Complexos imunes podem interagir com o sistema de complemento, gerando C3a que interagem com plaquetas através dos receptores Fc levando à formação de trombos ● Pode ser causada por medicações TIPO IV - TARDIA, MEDIADA POR CÉLULAS ● Hipersensibilidade tipo tardia - células ● Reação de linfócitos T citotóxicos e T helper e macrófagos contra antígenos depositados em tecidos ● Demora um pouco mais para ocorrer a reação ● Migração celular ● SEM participação de Ac ● Ex: Artrite reumatóide: auto-Ag presente na sinóvia articular ativa resposta por linfócitos T citotóxico. Líquido sinovial fica espesso devido a celularidade, ocorrem inflamações Dermatite de contato: migração de linfócitos T e macrófagos devido ao estímulo como couro, níquel, látex Algumas doenças podem ter mais de um tipo ● Artrite reumatoide ○ Tipo II e IV Hipersensibilidade TIPO I - MEDIADA POR IgE ANAFILAXIA Alergia clássica Mediada por IgE Imediata Reação anormal/exacerbada do organismo que responde de forma exagerada ao entrar em contato com substâncias provenientes do exterior - inócuas Ocorre em pessoas geneticamente predispostas - atópicos ou alérgicos Multifatorial, poligênica e causa não conhecida Acomete mais crianças e jovens devido a: SI mais ativo e pouco amadurecido Resposta aguda/ rápida Atingindo pico em 5-30 minutos, raramente pode perdurar por vários dias Envolve a liberação de mediadores dos mastócitos e recrutamento de células inflamatórias Sintomas e sinais, isolados ou combinados, que ocorrem em minutos ou em até poucas horas da exposição Pode ser de intensidade leve, moderada ou grave. Na maioria dos casos, intensidade leve, mas tem o potencial de evoluir para fatalidade Mecanismo da alergia 1. Primeira exposição 2. Reconhecimento do alérgeno que é fagocitado e apresentado a linfócitos T que tem TCR complementar 3. Formação do linfócito B plasmócitos grande produção de IgE 4. IgE fica fixado na parede do mastócito 5. Porção Fab do IgE se liga ao patógeno liberação do conteúdo citoplasmático do mastócito ocorrendo a degranulação de histamina 6. Histamina leva a vasodilatação, aumento da permeabilidade dos vasos produzindo edema, coceira, causa constrição das vias respiratórias e rubor No primeiro contato não há respostas, apenas criação da memória imunológica Em indivíduos normais, IgE não é detectado no soro Quem tem IgE elevado no soro há duas possibilidades: alergia ou parasitose Teoria da higiene: locais com pouco saneamento há menos pessoas com alergia, pois o SI está ocupado combatendo vermes, por exemplo Anti-histamínicos atuam como competição na ligação com os receptores de histamina Corticosteróides atuam inibindo linfócitos B e na liberação de interleucinas e na proliferação de mastócitos - usados apenas de forma aguda Monoclonais em alérgicos se ligam ao IgE - Omalizumab - urticária crônica e asma grave IgE está envolvida na proteção especialmente direcionada a helmintos Em países industrializados, muitas pesquisas sobre IgE, devido à grande prevalência de alergias na população Alérgenos ● Geralmente são proteínas pequenas, solúveis, estáveis, que quando em contato com a mucosa se difunde ● Antígenos que induzem seletivamente as células TCD4 a induzirem linfócito B a produzirem Ig ● Fezes de ácaro, pólen, alimentos - amendoim, leite, carne suína, crustáceos, tomate-, picadas de insetos, medicamentos - penicilina, dipirona, metoclopramida, contraste radiográfico Patogênese ● Degranulação dos mastócitos, liberam os grânulos de heparina (ação anticoagulante) e histamina (provoca reações alérgicas) ● Coceira – edema – prurido são características de hipersensibilidade ● Mediadores pré formados ○ Histamina: broncoconstrição, secreção de muco, permeabilidade vascular, vasodilatação ○ Triptase: proteólise ○ Cininogenase: cininas - permeabilidade vascular, vasodilatação, edema ● A degranulação dos mastócitos desencadeia: Indivíduo atópico ● Predisposição genética de produzir respostas IgE a antígenos ambientais comuns ● Poligênica (diferentes genes em diferentes populações) ● Filhos de pais alérgico tem são mais predispostos a terem alergia ● Apresenta mais de uma forma de manifestação alérgica (rinite + asma, urticária e rinite...) Principais doenças RINITE ALÉRGICA ● Sintomas: corrimento e congestão nasal, olhos irritados, espirros, dificuldade em respirar, tosse, cansaço, comichão no nariz, no céu da boca ● Espirros seguidos ou em crises,coriza aquosa, obstrução nasal e prurido ● Iniciam após exposição aos alérgenos como poeira, ácaros, fungos, pelos de animais como cão e gato, polens), poluentes ambientais (como fumaça de cigarro) ● Sintomas mais recentes a noite: redução do cortisol endógeno e ao deitar, aumenta-se o edema ● é a doença crônica da mucosa do nariz que mais afeta as crianças e adultos, diminuindo a qualidade de vida, afetando o desempenho escolar e social ● A associação com outras doenças, como asma, conjuntivite, sinusites, otites … ○ Coriza é meio de cultura bacteriana podendo favorecer infecções como sinusite e otite ASMA ALÉRGICA ● Doença inflamatória das vias aéreas, com obstrução crônica ao fluxo de ar nas vias respiratórias, cuja causa não está completamente elucidada ● Edema da mucosa brônquica, contração da musculatura lisa das vias aéreas, (broncoespasmo) ● Desencadeada pela liberação de histamina ● Alto custo de tratamento ● 10 a 30% dos indivíduos atópicos tem asma ● Origem genética complexa e poligênica ● Fatores ambientais importantes Geralmente o paciente que tem asma têm rinite (60-80%), mesmo também ocorre, mas menos frequente URTICÁRIA ● É uma reação na pele que afeta mais de 20% da população em algum momento da vida ● Podem aparecer vergões vermelhos, elevados, mudando de tamanho e forma rapidamente ● As lesões podem ser mais ou menos localizadas ● Aparecimento súbito de manchas avermelhadas elevadas que tendem a ter o centro mais claro ● Em geral, a coceira é intensa, podendo estar ausente em alguns casos ● As lesões também podem apresentar ardência e ferroadas ● A urticária depende de uma predisposição genética da pessoa ● Com freqüência, o paciente tem outras manifestações alérgicas, como asma, rinite CHOQUE ANAFILÁTICO ● O choque anafilático é uma reação alérgica intensa que ocorre minutos após a exposição ao alérgeno (via IV ou absorvido rapidamente pela mucosa gástrica) ● Após o contato com o alérgeno, degranulação rápida dos mastócitos – edema – saída de líquido da circulação central para os tecidos ● Sintomas ○ taquicardia e taquipnéia ○ sensação de desmaio, pulso rápido ○ dificuldade de respiração, incluindo chiados no peito ○ inchaço nos lábios, língua ou garganta (edema de glote) ○ placas altas e pruriginosas na pele: urticária ○ pele pálida, fria e úmida ○ confusão mental e perda da consciência ○ pode haver parada cardíaca ● Pressão arterial pode cair abruptamente ● Diminuição do fluxo sanguíneo ○ Pouco oxigênio chega ao cérebro e outros órgãos vitais, entrando em estado de choque ● Outros sinais: edema, "rash" (vermelhidão) da pele e um prurido (coceira) intenso ● Os efeitos clínicos dependem: ○ Da quantidade de IgE específica presente no indivíduo ○ Da via de introdução do Antígeno (alérgeno) ○ Da dose do alérgeno ● É uma emergência ● Manejo é feito principalmente com EPINEFRINA ATOPIA HIV E AIDS Surgiu na África (1980) e ganhou relevância ao chegar nos EUA, sendo considerada como catástrofe global pela ONU em 2001 AZT foi o primeiro medicamento descoberto (1987), fornecido pelo SUS a partir de 1996 HIV → vírus causador da AIDS → síndrome clínica O vírus HIV apresenta grande evasão do sistema imunológico Caso o indivíduo saiba que é portador do vírus HIV de maneira precoce e inicie os tratamentos inibidores da replicação viral, muito provavelmente ele não manifestará os sintomas de AIDS Paciente fica acometido de infecções oportunistas, com patógenos de baixa virulência, ou seja, só causam doenças pois o indivíduo está imunologicamente fragilizado TB é muito frequente nesses pacientes Características gerais do HIV ● Apresenta vida curta/ pouco resistente ○ Totalmente inativado por desinfetantes domésticos à 10%, etanol a 50% e peróxido de hidrogênio a 0,3% por 10 minutos ○ Inativado em pHs extremos e em aquecimento a 56ºC ● Necessita de mucosas para apresentar possibilidade de contaminação ● Vírus envelopado ● Apresenta espículas de glicoproteínas e proteínas ○ GP120 - se liga ao receptor da célula alvo (principal) ○ GP41 - reforça a ação da GP120 ○ P24 - detectada em casos de proliferação viral, sendo marcados da infecção ● Família Retroviridae ● RNA vírus da subfamília dos Lentivírus ○ Longo período de latência/ incubação - demora para causar o quadro da doença ● Vírus persiste no hospedeiro e apresenta alta taxa de mutação ● Liga-se no CD4, muito presente nos Linfócitos T helper (TCD4), responsável por organizar a resposta imunológica, sendo a principal célula do sistema imunológico ● Pode infectar monócitos/macrófagos, células gliais/nervosas ○ A infecção de células nervosas pode conduzir à demência ● Reduz a quantidade de TCD4 por ○ Ciclo lítico ○ Linfócito, ao ser contaminado, expressam MHC de classe 1 com o peptídeo do vírus gerando resposta imunológica fazendo com que os TCD8 os destruam por citotoxicidade 1. Ligação da GP120 viral com o TCD4 2. HIV entra nas células 3. RNA vírus é processado pela transcriptase reversa formando DNA, que se incorpora ao núcleo células dos TCD4 fazendo uma replicação a. Paciente normal: 1000 células/mm Paciente imunossuprimido: 500 células/mm Paciente com AIDS: 200 células/mm 4. Lise da célula hospedeira ● O paciente com AIDS apresenta falha numérica e não funcional dos linfócitos TDC4, pois são destruídos pelo HIV causando a imunodeficiência adquirida ● Proteínas importantes para sua replicação viral: proteases, integrases e transcriptase reversa ○ Impedidas pela medicação TARV TIPOS DE HIV HIV-1: presente no mundo inteiro ❖ 9 subtipos (A-I) HIV-2: presente apenas na África ❖ 5 subtipos (A-E) ❖ Menos patogênico ● Ao ser diagnosticado com os anticorpos, faz-se a genotipagem a fim de definir o subtipo viral Transmissão ● Transmissão por fluidos orgânicos ● SEXUAL: anal, vaginal ou oral ● SANGUÍNEA: transfusão sanguínea e de hemoderivados e compartilhamento de seringas ● VERTICAL: placentária e aleitamento OBSERVAÇÕES 1. A transmissão pelo aleitamento materno ocorre mesmo com baixo incócuo. Isso se dá devido a imaturidade do sistema imune do RN 2. A transmissão sexual em uma ÚNICA relação sexual tranquila é muito baixa (1%), mesmo que sem uso de preservativo - mas para os pacientes, digam que é alta 3. Mulheres apresentam maior risco para a contaminação a. Inóculo maior devido ao maior volume da ejaculação que ela recebe quando comparado com o volume da secreção vaginal i. O sangue do ciclo menstrual aumenta a contaminação masculina b. Área de mucosa muito vaior c. Relação sexual produz microfissuras utilizada pelo vírus para adentrar no novo organismo i. Relação sexual anal aumenta tais fissuras e por consquencia as chanes de contmainação (5%) 4. Gestantes soropositivas se não tratadas apresentam 80% de chance de transmitirem a infecção ao feto, já quando tratadas adequadamente, tal taxa cai para 2% O HIV, ao lisar os linfócitos TCD4 causa então a AIDS Com ela, surgem infecções oportunistas (causada por patógenos de baixa virulência) e atípicas e muito graves A vacinação em pacientes portadores de HIV depende da adesão ao tratamento antiviral. Se o paciente não aderir ao tratamento, suas concentrações de Linfócitos TCD4 serão baixas e com isso não ocorrerá soroconversão As manifestações clínicas da AIDS se dão quando a concentração de TCD4 estão muitos baixas e a viral muito alta Durante o período de latência, geralmente de 8 anos, o paciente encontra-se assintomático ● Períodos de latência: 10% por até 2 anos, 80% por até 8 anos, 10% mais de 9 anos ● Nesse período o indivíduo pode transmitir a doença em momentos de proliferação viral Estágios da infecção 1. INFECÇÃO PRIMÁRIA ● Sintomas leves e diversos de virose ● Alta transmissão ● Duração de até 4 semanas ● Geralmente o diagnóstico não é reconhecido 2. LATÊNCIA ● Nos monócitos 3. INFECÇÃO SINTOMÁTICA PRECOCE 4. AIDS 5. INFECÇÃO AVANÇADA Principal causa de mortalidade entre pacientes que vivem com AIDS é pneumonia O emagrecimento é decorrente da diarréia. Seus sistema imunológico debilitado não combate possíveisbactérias patogênicas Vítimas de violências sexual devem receber em até 72h coquetel de: azitromicina, penicilina e ceftriaxona, coquetel antiviral e pílula do dia seguinte PREP: tratamento pré infecção feito em indivíduos com maior risco de contaminação. São eles: homens que fazem sexo com homens, usuarios de drogas injetávies, trabalhadores do sexo e transsexuais Brasil: média de 20 casos a cada 100 mil habitantes e está estabilizada Redução de casos de morte por HIV (5,8 → 4,1 óbitos/100.000 habitantes) Sintomatologias comuns ● Candidíase oral ● Tuberculose ● Linfomas ● Câncer de pele -- Sarcoma de Kaposi ● Emagrecimento Tratamento - TARV ● Baseado em agentes antivirais ● HIGHLY ACTIVE ANTIRETROVIRAL TREATMENT (HAART) ○ Aumenta qualidade e tempo de vida ○ Atuam nas proteases, transcriptase reversa e integrases ● Apresentam diversos efeitos colaterais ● Redução da mortalidade em 40-70% ● Redução da hospitalização em 80 % ● Aumento da qualidade e tempo de vida DROGAS ANTIVIRAIS ● Suprimem níveis de replicação viral e viremia ● Preservam contagem e função de CD4+ ● Principais causas da redução de morbilidade/mortalidade ● Não conseguem erradicar o vírus Testes ● Para que o diagnóstico do paciente seja considerado positivo, deverão ser realizados dois testes de triagem e um teste confirmatório. ● A partir da janela imunológica o paciente passa a ser soropositivos para os anticorpos ● Objetivos: diagnóstico, vigilância, segurança da transfusão sanguínea ● Exigem TCLE e confidencialidade ● DIRETO: busca o vírus INDIRETO: busca o Ac PRÉ TESTE ELISA de quarta geração ● Diagnóstico ● Busca Anticorpos ● Busca p24 (ensaio em sanduíche) proteína do envelope viral ● Sensibilidade >98% ● Janela imunológica: 17 a 20 dias após contaminação * paciente como toda sintomatologia, fiz e deu negativo. repito em 15 dias negativo, repito em 25 dias negativo - não posso descartar HIV, não há preocupação com janela imunológica pq os sintomas são de AIDS (não há janela imunológica), sintomas paraecem depois de 1/2 anos Teste rápido ● Diagnóstico ● Permitem a detecção de anticorpos anti- HIV, cujo resultado pode ser visualizado em cerca de 15 minutos após a coleta da amostra ● Alta sensibilidade ● Duas linhas positivo - linha C sempre aparece (controle) ● Janela diagnóstica de 12 dias ● A amostra com resultado reagente no TR1 é definida como “Amostra reagente para HIV”, o paciente deve ser encaminhado para exame de quantificação da carga viral, dispensando a realização do TR2 Exame de PCR ● Diagnóstico e monitoramento ● Carga viral ○ Indetectável em pacientes tomando a medicação (quase não transmite) ● Amostra: sangue ● Coberto pelo SUS Contagem de CD4 ● Monitoramento ● Citometria de fluxo ● Usa Ac monoclonal que se liga ao TCD4 ● Ideal que esteja alto - indica baixa atividade viral Acompanhamento Dificuldades para criação de uma vacina eficiente ● Alta taxa de mutação da gp120 ● Pouca sobrevida dos LT e LB de memória ● Capacidade de evasão do HIV TESTES PARA SÍFILIS Treponema pallidum Pode ser primária, secundária, latente precoce e terciária ou tardia CANCRO DURO ● Cancro no local da inoculação ● Pápula única indolor ● Erosão e induração ● Base lisa e bordas elevadas e firmes ● “Limpa”, sem exsudato ● Indolor ● Raspagem do cancro ● Pesquisa direta do T.pallidum ● Pesquisa em campo escuro Fase Primária ● O cancro duro não se desenvolve em todos os casos ou pode ser tão discreto que não chega a ser percebido ● Podem ocorrer lesões múltiplas ● Espiroquetas podem ser demonstradas nessas lesões ● Geralmente desaparecem espontaneamente dentro de 2 a 8 semanas Fase Secundária ● Algumas semanas após o desaparecimento do cancro ● Disseminação hematogênica do treponema ● Nesse momento a resposta imune se torna bastante intensa ● Linfadenopatia generalizada ● Febre, adinamia, astenia ● Manifestação clínica: lesões em pele ○ Erupção cutânea não pruriginosa ○ Máculo-papular ○ Acomete tronco, palmas das mãos e plantas dos pés ○ Podem ser confundíveis com outras dermatoses Sífilis Latente ● Após o quadro secundário desaparecer, tem início a fase de latência ● Recidivas de quadro secundário podem ocorrer até quatro anos após o contato, fase latente é dividida em: ○ Latente precoce ou recente: recidivas possíveis; ○ Latente tardia: recidivas muito improváveis; ● Diagnóstico através testes sorológicos Fase Terciária ● Doença ativa com manifestações clínicas aparentes ou inaparentes ● Desenvolve-se em até 1/3 dos pacientes não tratados ● Maioria das lesões envolvem a artéria aorta e artérias do SNC, ou ambos ● Lesão característica - GUMAS - lesão granulomatosa com centro coagulado ou amorfo e endarterite de pequenos vasos; ● Manifestações ○ Lesões gomosas de pele, ossos e tecido celular subcutâneo ○ Lesões cardiovasculares – Aneurisma de aorta – Insuficiência aórtica ○ Neurossífilis ■ 5 a 30 anos após a infecção (pacientes com AIDS – muito rápido) ■ Meningite ■ Quadros demenciais ■ Paralisia do nervo óptico ■ Tabis dorsalis Sífilis Congênita ● É uma infecção causada pela disseminação hematogênica do Treponema pallidum no concepto transmitida pela gestante infectada ● A infecção na gestante pode resultar em abortamento espontâneo, morte fetal, prematuridade, feto hidrópico, recém nascidos sintomáticos ou assintomáticos ● Manifestações clínicas ○ Aborto, parto prematuro, natimorto e morte neonatal em até 40% dos casos ○ A maioria dos RN é assintomática ○ Baixo peso ao nascer, hepatoesplenomegalia, rash cutâneo, anemia, lesões ósseas ○ Lesões perianais de sífilis congênita ○ Malformações congênitas ○ Lesões ósseas de sífilis congênita: necrose de epífises. ● Pode apresentar manifestações de sífilis nos primeiros dois anos de vida ● Risco de transmissão: 50 a 70% em gestantes com sífilis primária, secundária ou latente precoce ○ Maior risco na fase secundária devido a disseminação hematogênica ● Se não se sabe do pré natal e a mãe tem sífilis, ao nascer, faz no feto raio X, punção de líquor e eventualmente tratamento com penicilina Sorologia ● Vantagens: facilidade na coleta, pouco constrangimento ● Alta sensibilidade e especificidade da sífilis secundária ● Doença silenciosa - testes de triagem ● Não distinguem se é uma doença ativa ou cicatriz sorológica NÃO TREPONÊMICOS ● São quantitativos - expressos em títulos: 1:2, 1:4 ● Importantes para o diagnóstico e para o seguimento pós-terapêutico ● 1 gota do sangue, 1 gota do reagente (lecitina, colesterol e cardiolipina) VDRL ● Títulos do VDRL com títulos baixos (1:1, 1:2, 1:4) podem ser falso-positivos ● Título acima 1:8 são altos ● Confirmar com os testes treponêmicos ● Causas de falsos positivos ○ TÍTULOS ALTOS: LES, síndrome antifosfolipídica - Acs anti cardiolipina (teste confirmatório sai negativo) ○ TÍTULOS BAIXOS: Outras colagenoses, hepatite crônica, uso de drogas ilícitas injetáveis, Hanseníase, Malária, Mononucleose, gravidez e em idosos ● Requer confirmação ● Forma de monitorar o tratamento ○ Tratamento correto o VDRL deve negativar em 6 a 12 meses ○ Nos casos de sífilis primária e secundária os títulos devem declinar em torno de 4 vezes em 3 meses e 8 vezes em 6 meses ● Positivos a partir da segunda semana após o aparecimento do cancro duro - janela imunológica ● Maior sensibilidade na fase secundária da doença ● Sensibilidade tem redução natural após o primeiro ano de evolução da doença ● Tem falha na sensibilidade para fase terciária ● Se der + está com sífilis ativa ● Sempre devem ser feitos em casos de teste treponêmico POSITIVO ● Marca doença ATIVA ● Alta sensibilidade na sífilis secundária e latente precoce ● Único que controla tratamento ● Cuidados: pode dar falso positivo em títulos baixos ● Em altos títulos com teste treponemico negativo – Ac anti cardiolipina ● Gestantes reagentes para sífilis fazem exames mensalmente ● Título do VDRL não cai de um dia para outro ● É necessário que se saiba diferenciar entre a persistência do exame reagente e a re-infecção pelo T.pallidum RPR TREPONÊMICOS ● Os testestreponêmicos detectam a presença de anticorpos anti Treponema pallidum e são específicos e confirmam a infecção ● ELISA ● IgG ● Quimioluminescência é uma variação da técnica ● Alta sensibilidade e alta especificidade ● Automação ● Preço acessível atualmente QUIMILUMINESCÊNCIA ● São testes que utilizam o treponema como antígeno ● Alta sensibilidade (99 a 100%) ● Alta especificidade (96 a 99%) ● Os resultados são qualitativos (positivo ou negativo) ● Vai ser positivo para sempre IMUNOFLUORESCÊNCIA INDIRETA (FTA - fluorescent treponemal antibody) ● IgG ● Vai ser positivo para sempre TESTE RÁPIDO ● Alta sensibilidade, boa especificidade ● Resultado em 15 minutos ● Situação de emergência ● Sala de parto ● UBS ● Regiões de alto risco ● Dois riscos positivos se positivo é encarado como sífilis, mas precisa confirmar Mãe que teve sífilis na gestação, filho sempre vai ser VDRL positivo, porque IgG passam pela placenta. Se a reação do filho for maior que a da mãe, aí é ruim
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