P3 - DEMÊNCIA E ALZHEIMER

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Problema 3 
Geriatria 
Jordana Lopes de Lucena 
COMPROMETIMENTO COGNITIVO LEVE 
 Há na literatura diferentes formas de classificar o comprometimento cognitivo leve. O DSM-5 possui uma categoria 
nosológica denominada de “transtorno neurocognitivo leve”, sendo ela dividida em “transtorno cognitivo leve devido a 
Doença de Alzheimer”, “transtorno cognitivo leve devido a Doença do príon” etc. 
 O transtorno cognitivo leve é considerado um estágio de transição entre o envelhecimento normal e uma síndrome 
demencial. Envolve várias funções cognitivas, como memória, atenção, linguagem, funções executivas e habilidades 
visuoconstrutivas. 
 A cognição aparece tanto na queixa subjetiva do próprio paciente, quanto na evidência objetiva de seu prejuízo (por 
avaliação neuropsicológica). 
 O comprometimento cognitivo leve pode representar, em alguns casos, um estágio de transição entre as alterações 
cognitivas que fazem parte do envelhecimento normal e os primeiros sintomas da DA. Alguns estudos sugerem que o CCL 
pode representar um fator de risco pra DA. 
 O envelhecimento normal pode ser acompanhado de certo grau de declínio cognitivo, mas que não chega a interferir 
com as atividades do dia a dia, mas a prevalência de queixas de memória em idosos na comunidade é alta, de 22 a 56%. As 
mais afetadas no envelhecimento não patológico são a memória de trabalho e a memória episódica. *a memória episódica 
diz respeito a informações recentes associadas ao cotidiano, e o seu comprometimento é o principal responsável pela queixa 
de esquecimento nos idosos. Já as memórias de procedimentos e semântica costumam estar relativamente preservadas. 
 O CCL é classificado em 2 subtipos principais: amnéstico e não amnéstico. 
Amnéstico: é o mais conhecido, e faz referência a indivíduos com comprometimento da memória, 
principalmente a episódica, abaixo do esperado para a idade, podendo existir de forma isolada (nesse caso é 
chamado de CCL amnéstico único domíno) ou ser acompanhado por menores déficits cognitivos em outros 
domínios como linguagem, funções executivas, ou habilidades visuo-espaciais (CCL amnéstico múltiplos 
domínios) 
Não amnéstico: a memória está preservada, e também pode ter um domínio comprometido ou múltiplos. 
 O CCL pode estar relacionado a uma heterogeneidade de condições clínicas, como o mal de Alzheimer, doença cérebro 
vascular, atrofia fronto-temporal, doenças cardiovasculares, trauma craniano, distúrbios metabólicos, depressão etc. 
 A anamnese do paciente que chega ao consultório com queixas de alterações cognitivas deve incluir a busca de 
evidências de mudanças no aspecto cognitivo nos últimos anos e sinais de que essas possíveis deficiências possam estar 
associadas a perdas funcionais, principalmente nas atividades diárias. 
 A confirmação dos sintomas por um cuidador, parente, amigo ou outra pessoa que tenha contato regular com o paciente 
é fundamental, porque ajuda a determinar o quanto o indivíduo mudou em relação às suas capacidades. 
 Falhas na memória parecem ocorrer quando indivíduos normais estão fora de suas atividades rotineiras, ou cansados, ou 
quando solicitados a recordarem de informações não usadas recentemente, ou estão desconcentrados ou sob estresse. Entre 
as alterações mais comuns estão: nomes, onde foram colocados objetos, número de telefone que acabou de olhar e palavras. 
 Considerando que a polifarmácia é um problema comum na população idosa, é fundamental investigar o uso de 
medicamentos que possam estar interferindo com a cognição. 
 
 Por fim, a avaliação neuropsicológica é essencial para avaliar pacientes com comprometimento cognitivo leve, porque, a 
partir do momento em que é detectado um quadro de CCL, passa-se a monitorar (ou a manter uma vigilância) quanto ao 
funcionamento cognitivo do paciente. Recomenda-se, a depender do caso, que se realize uma reavaliação em um período de 
seis meses ou de um ano, para acompanhar o desempenho das funções cognitivas. Neste sentido, pode-se acompanhar a 
evolução do quadro do idoso, verificando se, no exemplo citado, sua função atencional e controle inibitório pioraram, 
mantiveram-se estáveis ou se reverteram para um perfil neuropsicológico de envelhecimento normal, assim como se outras 
funções cognitivas começaram a apresentar um desempenho deficitário. De acordo com essa evolução, o psiquiatra, o 
neurologista e o neuropsicólogo podem rever as estratégias adotadas anteriormente, adicionar novas ou, mesmo, detectar o 
início da conversão do CCL em um quadro demencial. 
 Não existem ainda testes neuropsicométricos específicos para a avaliação cognitiva no CCL, devendo a mesma ser 
realizada pela investigação dos domínios cognitivos específicos envolvidos, como atenção, memória e funções executivas. 
 O Mini-exame do Estado Mental (MEEM) que é muito usado no atendimento primário para rastrear distúrbios cognitivos, 
consta de itens que avaliam a orientação temporal e espacial, aprendizagem e evocação, atenção e cálculo, linguagem e 
habilidades visuo-espaciais. 
 O Teste do Desenho do Relógio (TDR) avalia habilidades visuo-espaciais, funções executivas e memória, sendo um teste 
de aplicação simples e rápido. 
 Escala CDR (Clinical Dementia Rating Scale) avalia o desempenho do indivíduo em várias dimensões (memória, 
comportamento social e atividades de vida diária); idosos com CCL ou com demência incipiente são classificados como CDR 
0.5. 
 Esses testes são úteis numa avaliação inicial, mas indivíduos com suspeita de comprometimento cognitivo, apesar de 
resultados normais, e também naqueles com escores inferiores aos pontos de corte previstos, pode ser necessário uma 
avaliação neuropsicométrica mais detalhada. Deve-se fazer também a avaliação funcional, com o Índice de Katz de Atividades 
Básicas de Vida Diária (ABVD) e a escala de Lawton de Atividades Instrumentais de Vida Diária (AIVD). 
TIPOS DE DEMÊNCIA 
 Inúmeras são as causas de demência, cujo diagnóstico específico depende de conhecimento das diferentes manifestações 
clínicas e de uma seqüência específica e obrigatória de exames complementares. Serão abordados nesse artigo os 
procedimentos que devem ser empregados pelo clínico para o diagnóstico das quatro causas mais freqüentes de demência: 
doença de Alzheimer (DA), demência vascular (DV), demência com corpos de Lewy (DCL) e demência frontotemporal (DFT). 
 Demência pode ser definida como síndrome caracterizada por declínio de memória associado a déficit de pelo menos 
uma outra função cognitiva (linguagem, gnosias, praxias ou funções executivas) com intensidade suficiente para interferir no 
desempenho social ou profissional do indivíduo. O diagnóstico de demência exige, portanto, a ocorrência de 
comprometimento da memória, embora essa função possa estar relativamente preservada nas fases iniciais de algumas 
formas de demência, como a DFT. 
 O diagnóstico sindrômico de demência depende de avaliação objetiva do funcionamento cognitivo e do desempenho em 
atividades de vida diária. A avaliação cognitiva pode ser iniciada com testes de rastreio, como o miniexame do estado mental, 
e deve ser complementada por testes que avaliam diferentes componentes do funcionamento cognitivo. Para essa finalidade, 
podem ser empregados testes breves, de fácil e rápida aplicação pelo clínico, como os de memória (evocação tardia de listas 
de palavras ou de figuras, por exemplo), os de fluência verbal (número de animais em um minuto) e o desenho do relógio. A 
avaliação neuropsicológica detalhada é recomendada especialmente nos estágios iniciais de demência em que os testes 
breves podem ser normais ou apresentar resultado limítrofe. Além disso, a avaliação neuropsicológica fornece dados relativos 
ao perfil das alterações cognitivas, especialmente úteis para o diagnóstico diferencial de algumas formas de demência, como 
será visto a seguir. 
 O desempenho em atividades de vida diária – tanto instrumentais quanto básicas– pode ser avaliado por escalas ou 
questionários de avaliação funcional que são aplicados ao familiar ou ao cuidador do paciente. Existe usualmente nas 
demências uma hierarquia de comprometimento funcional, em que as atividades instrumentais (como usar o telefone, 
cozinhar ou administrar contas bancárias, por exemplo) são acometidas mais precocemente que as atividades básicas (como 
higiene pessoal), razão pela qual, quando do diagnóstico inicial, deve ser dada preferência para a avaliação das atividades 
instrumentais. 
Doença de Alzheimer 
 A DA é a causa mais freqüente de demência, responsável por mais de 50% dos casos na faixa etária igual ou superior a 65 
anos. A doença se caracteriza por processo degenerativo que acomete inicialmente a formação hipocampal, com posterior 
comprometimento de áreas corticais associativas e relativa preservação dos córtices primários. Essa distribuição do processo 
patológico faz com que o quadro clínico da DA seja caracterizado por alterações cognitivas e comportamentais, com 
preservação do funcionamento motor e sensorial até as fases mais avançadas da doença. 
 O primeiro sintoma da DA é usualmente o declínio da memória, sobretudo para fatos recentes (memória episódica), e 
desorientação espacial, aspectos cognitivos em grande parte dependentes da formação hipocampal. Esses sintomas se 
instalam de forma insidiosa, com piora lentamente progressiva, embora períodos de relativa estabilidade clínica possam 
ocorrer. Alterações de linguagem (principalmente anomia), distúrbios de planejamento (funções executivas) e de habilidades 
visuoespaciais surgem com a evolução do quadro. Na faixa pré-senil (antes dos 65 anos), os distúrbios de linguagem podem 
ser a manifestação predominante do processo demencial, enquanto sintomatologia psicótica (como idéias delirantes, 
sobretudo de caráter persecutório, e alucinações) é habitualmente mais comum nos pacientes mais idosos. 
 O diagnóstico clínico da DA se baseia na observação de quadro clínico compatível e na exclusão de outras causas de 
demência por meio de exames laboratoriais e de neuroimagem estrutural. A tomografia computadorizada e, particularmente, 
a ressonância magnética revelam atrofia da formação hipocampal e do córtex cerebral, de distribuição difusa ou de 
predomínio em regiões posteriores. Esses pacientes preenchem os critérios diagnósticos da denominada DA provável. Outra 
possibilidade é o diagnóstico de DA possível, em que os pacientes apresentam variações na forma de apresentação ou 
evolução clínica e também nos casos em que outras condições passíveis de produzir demência estejam presentes, porém sem 
serem consideradas, com base em juízo e experiência clínica, responsáveis pelo quadro demencial. O diagnóstico definitivo 
só é possível por exame anatomopatológico. 
Demência vascular 
 O termo demência vascular (DV) tem conotações amplas, referindo-se aos quadros demenciais causados pela presença de 
DCV. É mais comumente utilizado quando associado aos efeitos de grandes lesões tromboembólicas (demência por múltiplos 
infartos), mas inclui também os estados lacunares e as lesões únicas em locais estratégicos (tálamo, giro angular esquerdo, 
núcleo caudado), demência associada a lesões extensas da substância branca (doença de Binswanger), angiopatia amilóide e 
demência por acidentes vasculares cerebrais hemorrágicos. 
 A DV é a segunda causa mais freqüente de demência em países ocidentais, correspondendo a cerca de 10% dos casos, 
com dados de prevalência encontrados entre 1,2% a 4,2% em indivíduos acima de 60 anos. Além disso, a associação DCV 
com DA ocorre em cerca de 15% dos casos de demência. 
 Os fatores de risco para a DV são os mesmos relacionados ao processo de aterogênese e doenças relacionadas: idade, 
hipertensão arterial, diabetes, dislipidemia, tabagismo, doenças cérebro e cardiovasculares, entre outros. 
 O diagnóstico da DV se baseia atualmente em critérios específicos que incluem história clínica, avaliação neuropsicológica 
e exames de neuroimagem (tomografia computadorizada ou ressonância magnética, dando-se preferência a esta pela melhor 
possibilidade de identificação de infartos lacunares). Diversos critérios foram propostos por diferentes grupos e consórcios de 
investigadores. A presença de fatores de risco para doença cerebrovascular deve alertar para essa possibilidade diagnóstica. 
O elemento diagnóstico principal, no entanto, é o estabelecimento de relação causal entre o comprometimento 
cerebrovascular e o quadro demencial, o que muitas vezes não é tarefa fácil, sobretudo pela já referida associação comum 
entre DA e DCV. 
Demência com corpos de Lewy 
 A demência com corpos de Lewy (DCL) corresponde à terceira causa mais freqüente de demência em estudos de 
autópsias realizados em vários centros de pesquisa. Caracteriza-se clinicamente por um quadro de demência em que 
ocorrem: flutuação dos déficits cognitivos em questão de minutos ou horas, alucinações visuais bem detalhadas, vívidas e 
recorrentes e sintomas parkinsonianos, geralmente do tipo rígidoacinéticos, de distribuição simétrica. Duas das manifestações 
acima descritas são necessárias para o diagnóstico de DCL provável. 
 O declínio cognitivo na DCL é progressivo e interfere na capacidade funcional do indivíduo (funções executivas, 
capacidade de resolução de problemas e atividades de vida diária). A atenção, as funções executivas e as habilidades 
visuoespaciais são os domínios cognitivos mais comprometidos nas fases iniciais, com relativa preservação da memória. Este é 
talvez o de maior relevância para o diagnóstico diferencial com a DA. Com a progressão da doença, entretanto, essas 
diferenças podem se perder, dificultando a diferenciação com outras demências. Além do diagnóstico diferencial com a DA, 
condições como delirium e demência vascular, que podem cursar com flutuações, devem ser excluídas. 
 Os pacientes com DCL costumam apresentar episódios freqüentes de quedas ou síncopes. A resposta dos sintomas 
parkinsonianos (rigidez e acinesia) à levodopa é usualmente pobre na DCL, diferentemente do que ocorre na doença de 
Parkinson idiopática. Outro aspecto importante é a hipersensibilidade ao uso de neurolépticos, que agravam os sintomas de 
parkinsonismo, muitas vezes sem melhora dos sintomas psicóticos. 
Demências frontotemporais 
 As demências frontotemporais (DFT) apresentam quadro clínico característico, com alterações precoces de personalidade 
e de comportamento, além de alterações de linguagem (redução da fluência verbal, estereotipias e ecolalia), de início 
insidioso e caráter progressivo. A memória e as habilidades visuoespaciais encontram-se relativamente preservadas. As 
alterações de comportamento podem se apresentar como isolamento social, apatia, perda de crítica, desinibição, 
impulsividade, irritabilidade, inflexibilidade mental, sinais de hiperoralidade e descuido da higiene pessoal. Sintomas 
depressivos, preocupações somáticas bizarras e estereotipias motoras também podem ocorrer. Esses sintomas podem 
preceder as alterações intelectuais, e alguns testes neuropsicológicos de rastreio, como o miniexame do estado mental, 
podem estar normais no início, alterando-se com a evolução da doença. 
 Desse grupo de demências fazem parte a doença de Pick, a degeneração dos lobos frontais e a demência associada à 
doença do neurônio motor (esclerose lateral amiotrófica). Pode também ser incluída a demência semântica, também 
denominada como variante temporal das DFTs. Esse grupo de condições ocorre mais freqüentemente na faixa pré-senil (antes 
dos 65 anos), com presença de história familiar em parentes de primeiro grau em cerca de 30% dos casos, com padrão de 
herança sugestivo de transmissão autossômica dominante. 
 Os pacientes com DFT apresentam reflexos primitivos, em especial sinais de frontalização (reflexos de preensão palmar, 
de sucção e de projeção tônica dos lábios), ao exame neurológico. Sinais de perseveraçãomotora e comportamentos de 
utilização (exploração incontrolável de objetos no ambiente) também são freqüentes. Eventualmente podem apresentar sinais 
parkinsonianos, particularmente evidentes em alguns casos de ocorrência familiar. 
 Com relação à apresentação clínica, as já referidas alterações da afetividade e do comportamento social decorrem do 
predomínio frontal da atrofia cerebral. No caso da demência semântica, no entanto, como o processo degenerativo afeta 
principalmente os lobos temporais (sobretudo à esquerda), o quadro clínico se caracteriza por déficit de memória semântica. 
Com a evolução, podem ocorrer extensão das alterações neuropatológicas para os lobos frontais e conseqüente 
aparecimento das alterações de comportamento descritas. 
 O diagnóstico diferencial das diversas formas de DFT se baseia na história clínica, no exame neurológico e na 
identificação de perfil característico à avaliação neuropsicológica. Com relação a este, na degeneração dos lobos frontais, na 
doença de Pick e na demência associada à doença do neurônio motor, ocorre comprometimento predominante de funções 
executivas com relativa preservação da memória. Na demência semântica, o desempenho em testes de nomeação, 
categorização semântica e fluência verbal (número de animais em um minuto, por exemplo) é muito comprometido, com 
anomia, perda progressiva do significado das palavras e da capacidade de reconhecimento visual (objetos e seres vivos, 
incluindo faces conhecidas). Nos pacientes com demência associada à doença do neurônio motor, o exame neurológico 
revela déficit de força muscular, amiotrofia e fasciculações acometendo os membros superiores e inferiores e também, muitas 
vezes, a língua. O diagnóstico diferencial entre a degeneração dos lobos frontais e a doença de Pick só é possível com base 
no exame anatomopatológico. 
 Os exames de neuroimagem estrutural costumam revelar atrofia dos lobos frontais e da porção anterior dos lobos 
temporais na degeneração dos lobos frontais, na doença de Pick e na demência associada à doença do neurônio motor, 
enquanto na demência semântica a atrofia afeta os lobos temporais, com predomínio à esquerda. A tomografia por emissão 
de fóton único (SPECT cerebral) é particularmente útil nesses casos, evidenciando marcada hipoperfusão das regiões acima 
descritas, desproporcional ao grau de atrofia. 
FISIOPATOLOGIA DO ALZHEIMER 
 Na maioria das pessoas, as alterações cognitivas relaciona- das com a idade não comprometem seriamente a qualidade 
de vida. Em um subconjunto de pessoas idosas, no entanto, o declínio cognitivo alcança um nível que pode ser considerado 
patológico. No lado menos grave desse espectro patológico está uma constelação de alterações conhecida como prejuízo 
cognitivo moderado (PCM). Essa síndrome é caracterizada por prejuízos de memória que podem ser alarmantes para o 
indivíduo, mas que não são sérios o sufi- ciente para afetar a vida diária; a cognição geral permanece intacta. 
 Em função de sua subletalidade, o PCM é de difícil diagnóstico, mas estudos longitudinais convenceram os neurologistas 
de que é uma condição real. Cerca de 15% dos indivíduos diagnosticados com PCM progridem para a doença de Alzheimer 
após uns poucos anos do diagnóstico, e outros 50% deles acabarão, no final, com doença de Alzheimer. Por outro lado, 
algumas pessoas idosas com PCM permanecem em um platô estável durante décadas (Figura 59-7). Existe atualmente um 
grande interesse em entender como se podem distinguir indivíduos cujas dificuldades se tornarão mais graves daqueles que 
envelhecerão de modo relativamente normal. 
 Mais complicadas são as demências relacionadas à ida- de, ou senis. A demência senil é uma síndrome clínica que é 
observada nos idosos e que envolve prejuízo progressivo da memória e de outras faculdades cognitivas, como a linguagem, 
o discernimento, a capacidade de resolver problemas e de calcular ou a atenção. As síndromes demenciais estão associadas 
à várias doenças. A mais comum, a doença de Alzheimer, é discutida a seguir em detalhe. A segunda causa mais comum de 
demência nos idosos é a doença cerebrovascular, especialmente como resultado de acidentes vasculares encefálicos que 
levam à isquemia focal e ao consequente infarto no encéfalo. 
 Grandes lesões no córtex frequentemente são asso- ciadas a distúrbios de linguagem (afasias), hemiparesias ou síndromes 
de negligência, dependendo de quais partes do encéfalo estão comprometidas. Pequenos infartos da substância branca ou 
de estruturas mais profundas do encéfalo, denominados lacunas, também são consequência de hipertensão. Quando em 
pequeno número, podem ser assintomáticos ou podem contribuir para o declínio cognitivo normal com o envelhecimento ou 
causar alguns prejuízos cognitivos leves que não progridem para a doença de Alzheimer. À medida que as lesões vasculares 
aumentam em número e em tamanho, no entanto, seu impacto torna-se acentuado e, no final, elas podem levar à demência. 
 Numerosas outras condições podem levar à demência, incluindo doença de Parkinson, alcoolismo, intoxicação por 
drogas, infecções, como Aids e sífilis, tumores encefálicos, deficiências vitamínicas (principalmente deficiência de vitamina 
B12), doença da tireoide e uma variedade de outros distúrbios metabólicos. Em alguns pacientes, a esquizofrenia ou a 
depressão podem mimetizar uma síndrome de demência. Emil Kraepelin adotou o termo dementia praecox para enfatizar o 
déficit cognitivo em uma doença que afeta pessoas jovens, uma condição agora chamada de esquizofrenia. Embora as 
características clínicas dessas demências possam, em alguns aspectos, se assemelhar àquelas da doença de Alzheimer ou da 
doença cerebrovascular, os sintomas e o tempo de progressão da demência podem variar, dependendo da natureza e do 
local da anormalidade neurológica. Como algumas demências podem ser tratadas, é importante para o clínico sondar 
diagnósticos diferenciais de demências com história clínica, exames e estudos laboratoriais. 
 Em 1901, Alois Alzheimer examinou uma mulher de meia- -idade que havia desenvolvido deficiências de memória e perda 
progressiva da capacidade cognitiva. Um dos primeiros sintomas observados da doença dessa mulher foi a desconfiança não 
provocada em relação ao comportamento de seu marido. Sua memória tornou-se cada vez mais com- prometida. Ela não 
conseguia mais orientar-se, nem mesmo em seu apartamento, onde passou a esconder objetos. Às vezes, imaginava que as 
pessoas queriam matá-la. 
 A paciente foi internada em um hospital psiquiátrico e morreu menos de cinco anos após o início da doença. Alzheimer 
realizou uma necropsia, que revelou alterações específicas no córtex cerebral, como descrito a seguir. A constelação de 
sintomas comportamentais e de alterações físicas recebeu posteriormente o nome de doença de Alzheimer (DA). 
 O primeiro caso da doença recebeu atenção por parte de Alzheimer por ter ocorrido na meia-idade, mas em geral a 
doença aflige os idosos. A maioria dos pacientes com DA apresenta os primeiros sinais clínicos durante a sétima década de 
vida. Casos de instalação precoce frequentemente são familiares, e mutações têm sido descobertas em vários desses 
pacientes, como discutido a seguir. Casos de instalação tardia são esporádicos, e sua causa ainda é desconhecida. 
 Em ambas as formas de DA, esporádica e familiar, há uma notável deficiência seletiva na memória declarativa. No início, 
linguagem, força, reflexos, capacidade sensorial e habilidades motoras são quase normais. Gradualmente, no entanto, a 
memória é perdida junto com capacidades cognitivas, como a capacidade de resolver problemas, a linguagem, o cálculo e a 
percepção visuoespacial. Não é de surpreender que essas perdas cognitivas levem a outras alterações comportamentais, e 
alguns pacientes desenvolvem sintomas psicóticos, como alucinações e delírios. Em todos os pacientes, as funções mentais e 
as atividades cotidianas tornam-se progressivamente prejudicadas;nos últimos estágios, os indivíduos tornam-se mudos e 
incontinentes, permanecendo acamados. 
 A DA afeta cerca de um oitavo das pessoas com mais de 65 anos. Cinco milhões de pessoas nos Estados Unidos 
atualmente sofrem de demência. Uma vez que o número de idosos está aumentando rapidamente, a população em risco 
para DA é o segmento que mais cresce na sociedade (Figura 59-8). Durante os próximos 25 anos, o número de pessoas com 
DA nos Estados Unidos triplicará, assim como o custo dos cuidados com pacientes que não mais são capazes de cuidar de si 
próprios. Desse modo, a DA é um dos principais problemas de saúde pública da sociedade. 
 A DA é caracterizada por três anormalidades notáveis do encéfalo, todas elas descritas por Alzheimer. Primeiro, o encéfalo 
está atrofiado, com giros mais estreitos, sulcos alargados, peso encefálico reduzido e ventrículos aumenta- dos (Figura 59-9). 
Essas alterações, observadas em formas menos graves em pessoas idosas que mantiveram a cognição intacta e que 
morreram de outras causas, são graves na DA avançada. Além disso, a morte neuronal é ampla na DA, enquanto é mínima 
nos encéfalos de idosos. Desse modo, a DA é uma doença neurodegenerativa. 
 Em segundo lugar, secções de encéfalos de pacientes com DA obtidas em autópsias revelaram placas extracelulares de 
material denso denominadas placas amiloides, grandes agregados de peptídeos fibrilares arranjados em lâminas (Figura 
59-10). Placas amiloides podem ser detectadas quando marcadas com corantes como vermelho de Congo, sendo refrativas 
quando observadas sob luz polarizada ou quando coradas com tioflavina e observadas ao microscópio de fluorescência. Os 
depósitos extracelulares de amiloide são cercados por axônios e dendritos inchados. Esses processos neuronais estão, por 
sua vez, associados a processos de astrócitos e micróglia (células inflamatórias). Placas amiloides também ocorrem nas 
paredes dos vasos sanguíneos cerebrais nos encéfalos com Alzheimer. 
 
 Em terceiro lugar, os neurônios afetados, mas ainda vivos, apresentam anormalidades no citoesqueleto, sendo a mais 
notável delas o acúmulo de emaranhados neurofibrilares (Figura 59-10). Esses emaranhados são inclusões filamentosas nos 
corpos celulares e nos dendritos proximais que contêm filamentos helicoidais pareados e filamentos retos de 15 nm. Outras 
anormalidades do citoesqueleto ocorrem nos axônios e nos terminais (neuritos distróficos) e nos dendritos (filamentos do 
neurópilo). Ambos os tipos de lesões incluem filamentos intracelulares helicoidais pareados, sugerindo que essas inclusões 
fibrilares resultem de mecanismos comuns. 
 Na DA, essas alterações não ocorrem de modo uniforme em todo o encéfalo; elas afetam regiões específicas. A área 
entorrinal, o hipocampo, o neocórtex e o núcleo basal são especialmente vulneráveis (Figura 59-11). Alterações no córtex 
entorrinal e no hipocampo provavelmente sejam as causas estruturais na base dos problemas com a memória declarativa, que 
são os primeiros sintomas da DA. Essas alterações contrastam com aquelas observadas nos circuitos frontoestriatais, que se 
correlacionam com o declínio cognitivo relacionado à idade em indivíduos normais. Anormalidades nos sistemas colinérgicos 
do prosencéfalo basal podem contribuir para as dificuldades cognitivas e os déficits de atenção que aparecem 
posteriormente durante a progressão da doença. Essas diferenças anatômicas, junto com a morte neuronal ampla, 
representam argumentos contra a ideia, antigamente prevalente, de que a DA seria uma forma extrema do processo normal 
de envelhecimento. 
 Para caracterizar as placas amiloides, George Glenner, Konrad Beyreuther e colaboradores isolaram as placas por 
centrifugação, com base em sua baixa solubilidade, e determinaram alguns de seus componentes. Eles observaram que os 
principais constituintes são um grupo de pequenos peptídeos denominados, em conjunto, Ab. 
 Duas formas principais do peptídeo foram encontra- das. O peptídeo predominante apresenta 40 aminoácidos, e a forma 
menos encontrada apresenta 42 aminoácidos (os 40 resíduos originais, mais dois resíduos de aminoácidos adicionais na 
extremidade carboxila). Estudos bioquímicos mostraram que o peptídeo Ab42 forma núcleos de fibrilas amiloides mais 
rapidamente que o Ab40. Em indivíduos com DA, a deposição amiloide começa com o Ab42, enquanto o Ab40 acumula-se 
posteriormente. Além disso, quando aplicado a culturas de neurônios, o peptídeo Ab42 é mais tóxico que o Ab40. Esses 
resultados sugerem que o Ab42 seja o componente-chave na formação das placas amiloides. 
 Em geral, peptídeos curtos são formados por clivagem a partir de uma proteína precursora maior, de modo que os 
pesquisadores se voltaram para a busca da proteína a partir da qual o Ab é formado. A proteína precursora foi logo 
encontrada, e a molécula foi clonada e designada proteína precursora amiloide (APP, de amyloid precursor protein) (Figura 
59-12). A APP é uma glicoproteína transmembrana grande que está presente nos dendritos, nos corpos celulares e nos 
axônios de muitos tipos de neurônios, assim como de várias células não neuronais. Apesar de intensos estudos, as funções 
normais da APP no encéfalo ainda não foram bem esclarecidas. 
 Após a APP ter sido isolada, tornou-se possível perguntar como ela é processada para formar os peptídeos Ab. A 
resposta mostrou-se bastante complexa. Três atividades proteolíticas – as secretases a, b e g – cortam a APP em fragmentos. 
As secretases b e g clivam a APP, gerando um fragmento extracelular solúvel que é liberado no fluido intersticial, os 
peptídeos Ab que incluem parte do segmento transmembrana, e um fragmento citosólico ou intracelular (Figura 59-12). A 
clivagem pela secretase g é incomum por ocorrer em uma região transmembrana da APP, uma região que se acreditava ser 
imune à hidrólise por ser cercada por lipídeos e não por água. Em células não neuronais, as secretases a clivam a APP no 
meio da sequência Ab. Essa clivagem impede a formação dos peptídeos Ab e ajuda a explicar por que esses peptídeos estão 
basicamente confinados ao sistema nervoso, embora a APP esteja presente do mesmo modo em células neuronais e não 
neuronais. 
 As enzimas com atividades de secretases a, b e g foram isoladas e caracterizadas. A secretase a é um membro de uma 
grande família de proteases extracelulares denomina- da ADAM (de A Disintegrin and Metalloproteinase), responsável pela 
degradação de muitos componentes da matriz extracelular. A secretase b, chamada de enzima-1 de clivagem do sítio b da 
APP, ou BACE1 (b-site APP cleaving enzyme 1), é uma proteína transmembrana encontrada no sistema nervoso central, 
principalmente em áreas sinápticas. Células do encéfalo derivadas de camundongos mutantes que não produzem a BACE1 
não produzem peptídeos Ab, mostrando que a BACE1 é, de fato, a secretase b neuronal. A secretase g, a mais complicada 
das três e isolada mais recentemente, é, na verdade, um complexo multiproteico que cliva diversas proteínas transmembrana 
distintas. Como esperado, dada a sua capacidade peculiar de atuar dentro da membrana, a secretase g inclui, ela própria, 
proteínas transmembrana. Duas delas são denominadas presenili- na-1 e presenilina-2, refletindo sua associação com a DA. 
Outros componentes do complexo são nicastrina, Aph-1 e Pen-2, também proteínas transmembrana. 
 Embora as propriedades bioquímicas dos peptídeos Ab e da APP fossem interessantes, a questão crítica continuava: eles 
são a causa dos sintomas debilitantes da DA? Pode-se imaginar que a doença seja causada pelo acúmulo de Ab, mas os 
peptídeos Ab também poderiam ser produzidos como resultado de outro processo patológico ou poderiam até mesmo ser 
um correlato inócuo. Evidências genéticas em seres humanos e em animais experimentais têm sido críticas para a 
demonstração de que a APP desempenha um papel central na DA. 
 A primeira sugestão teve origem na observação de que o gene APP se situa no cromossomo 21. Em pessoas comsíndrome de Down, o cromossomo 21 está presente em três cópias (e não em duas, como normalmente ocorre), razão pela 
qual essa síndrome também é denominada trissomia do 21. Uma consideração interessante é que se sabe há muito tempo 
que a maioria das pessoas com síndrome de Down que vive até os 40 anos desenvolve DA. Essa associação é consistente 
com a ideia de que a APP em excesso predisponha à DA. 
 Evidências genéticas mais diretas vêm de análises de pacientes com DA familiar. Apenas poucos casos da DA são 
familiares, normalmente aqueles em que a instalação da doença ocorre de modo precoce, isto é, em pacientes com menos 
de 60 anos, e na maioria desses casos a doença é herdada como mutações dominantes simples. À medida que novos 
métodos de clonagem molecular se tornaram disponíveis no final da década de 1980, diversos grupos começaram a utilizá-
los para identificar os genes mutados na DA familiar. De modo notável, os primeiros três genes identificados foram aqueles 
codificando a APP, a presenilina-1 e a presenilina-2 (Figura 59-13). Até agora, muitas mutações diferentes foram observadas 
nos três genes e a maioria delas influencia a clivagem da APP, aumentando a produção dos peptídeos Ab, ou as proporções 
da espécie mais tóxica, o Ab42. 
 Algumas mutações na APP são substituições de aminoácidos que delimitam a região Ab ou que estão dentro dessa 
região. Células que expressam essas sequências mutantes secretam diversas vezes mais peptídeo Ab do que células que 
expressam o tipo selvagem da APP. Outra mutação na APP influencia a secretase g a gerar seletivamente Ab42 em vez de 
Ab40. Da mesma forma, na maioria das mutações na presenilina, a secretase g mutada apresenta atividade maior que o 
normal ou gera peptídeos em uma razão Ab42:Ab40 aumentada. Essas mutações nos genes da APP ou da presenilina não 
levam a perdas das proteínas, mas a uma produção aumentada de Ab42. 
 Esses estudos em seres humanos oferecem evidências convincentes de que a clivagem da APP desempenha um papel 
causal em pelo menos alguns dos casos da DA familiar de instalação precoce e apontam para um papel do peptídeo Ab42. 
Uma vez que as placas amiloides ricas em Ab42 são uma das principais características de um grupo bem mais amplo de 
pacientes com DA esporádica, de instalação tardia, é provável que a clivagem da APP também esteja envolvida na produção 
dos sintomas nesse grupo maior de pacientes. 
 Finalmente, estudos genéticos utilizando camundongos reforçaram as evidências de que a clivagem da APP contribua 
para a DA. Camundongos transgênicos que ex- pressam níveis relativamente altos da forma selvagem da APP ou de APP 
mutante apresentam anormalidades estruturais, fisiológicas e comportamentais associadas à DA. A expressão transgênica de 
formas mutantes da APP, idênticas àquelas encontradas na forma familiar da DA, levou ao aparecimento de placas amiloides 
no hipocampo e no córtex, neuritos inchados nas proximidades dos depósitos do peptídeo Ab, redução na densidade de 
terminais sinápticos no prosencéfalo, diminuição da transmissão sináptica e degeneração de neurônios. Além disso, esses 
camundongos transgênicos apresentam deficiências em tarefas que avaliam memória espacial e memória episódica. As 
alterações são mais graves em camundongos transgênicos que expressam formas alteradas, tanto de APP quanto de pre- 
senilina-1. Essas linhagens de camundongos representam ferramentas valiosas para investigar questões relacionadas aos 
mecanismos da patogênese da DA e para testar terapias potenciais. Além disso, alterações do tipo DA em camundongos 
transgênicos aparecem em um período de um ano ou menos, e não ao longo de décadas, como ocorre em seres humanos. 
 Dadas as fortes evidências de que a clivagem da APP esteja envolvida na 
patogênese da DA, a próxima questão é como o acúmulo dos produtos da 
clivagem contribui para os sintomas. Há três conjuntos de produtos de clivagem: a 
região extracelular secretada (ectodomínio), o peptídeo Ab e o fragmento 
citoplasmático. Uma atenção maior tem sido dada aos peptídeos Ab, que foram os 
primeiros a serem descobertos. Uma hipótese propõe que os peptídeos Ab nas 
placas, especialmente o Ab42, envenenem neurônios vizinhos, levando a prejuízos 
na função sináptica, degeneração de terminais axonais e, por fim, morte neuronal. 
 Uma explicação alternativa é que a agregação das for- mas solúveis de Ab em 
placas seja uma tentativa não completamente bem-sucedida de sequestrar 
fragmentos proteicos tóxicos. Os peptídeos Ab podem se ligar a proteínas 
sinápticas e afetar o tráfego de receptores pós-sinápticos de neurotransmissores, 
incluindo receptores de glutamato. A regulação do tráfego desses receptores pode 
ser essencial para certas formas de plasticidade sináptica, como a depressão de 
longa duração e a potencialização de longa duração. Como resultado, os defeitos 
na memória observados na DA poderiam envolver a interferência na plasticidade 
causada pelos peptídeos Ab. Por sua vez, a interferência na função sináptica 
poderia levar à remoção e à perda de sinapses. 
 O envolvimento dos peptídeos Ab na DA não significa que os outros dois 
produtos de clivagem da APP, o fragmento citosólico e o fragmento extracelular 
(Figura 59-12), não desempenhem um papel na DA. O fragmento cito- plasmático 
pode formar um complexo com outras proteínas, incluindo Fe65, translocar para o 
núcleo e influenciar a transcrição de formas que podem ser deletérias. Embora 
haja pouca evidência de que esse mecanismo contribua para a DA, está bem 
estabelecido que notch, um regulador crítico da neurogênese (ver Capítulo 53), é 
clivado pela secretase g e, assim, ativado, e seu fragmento citoplasmático clivado é 
transportado ao núcleo, onde atua como um fator de transcrição. Do mesmo modo, o fragmento extra- celular da APP 
secretado parece ter efeitos tóxicos sobre neurônios próximos. Assim, é possível que a APP seja um potente instigador da 
DA, pois os fragmentos gerados por sua clivagem proteolítica causam danos aos neurônios de diferentes formas. 
 A maior parte da pesquisa a respeito das bases moleculares e celulares da DA tem tido como foco as placas amiloides, 
mas os emaranhados neurofibrilares também foram implicados na progressão da doença (Figura 59-10). A análise molecular 
mostrou que essas inclusões anormais nos corpos celulares e nos dendritos proximais contêm agregados de isoformas 
hiperfosforiladas de tau, uma proteína que se liga aos microtúbulos e que normalmente é solúvel (Figura 59-14). A tau 
desempenha um papel-chave no transporte intracelular, especialmente nos axônios, por ligar-se aos microtúbulos, 
estabilizando-os. Prejuízos no transporte axonal comprometem a estabilidade sináptica, o suporte trófico e outras interações. 
No final, as células nervosas afetadas morrem, e os emaranhados neurofibrilares permanecem no espaço extracelular, como 
lápides das células destruídas pela doença. 
 Embora os emaranhados sejam uma das características que definem a DA, ainda não foi esclarecido qual o papel que 
esses emaranhados e a tau hiperfosforilada, da qual são feitos, desempenham na patogênese da doença. Enquanto 
mutações dos genes para a APP e as presenilinas podem levar à DA, não foram encontradas mutações do gene da tau na DA 
familiar. Essa diferença leva alguns a considerar os emaranhados como uma consequência ou correlato, mas não como causa, 
dos sintomas da DA. 
 Outras observações sugerem uma relação mais causal. Primeiro, depósitos filamentosos de tau hiperfosforilada são 
encontrados em várias doenças neurodegenerativas. Segundo, descobriu-se que mutações no gene da tau são a base de 
outra forma herdada de demência, a demência frontotemporal com parkinsonismo ligada ao cromossomo 17 (FTPD17), que 
apresenta algumas das características da DA, mas não apresenta as placas. Terceiro, os sintomas da DA correlacionam-se 
melhor com o número e a distribuição dos emaranhados do que com as placas, conforme observado em materiais de 
autópsias.Por exemplo, os emaranhados geralmente são a primeira evidência observada nos neurônios do córtex entorrinal, 
o local provável dos problemas iniciais de memória, antes que as placas apareçam nessa área. 
 Por muitos anos, houve grande controvérsia entre aqueles que acreditavam que o Ab era o principal agente causador da 
DA e aqueles que acreditavam que o principal papel era desempenhado pelos emaranhados ricos em tau. Esses dois grupos 
foram chamados de “batistas” e “tauístas”, respectivamente. Atualmente, parece mais provável que tanto o Ab quanto a tau 
estejam envolvidos, e que a patologia resulte de seus efeitos combinados. Por exemplo, camundongos transgênicos que 
expressam tanto APP mutante quanto tau mutante desenvolvem déficits comportamentais do tipo DA mais graves que 
camundongos que expressam grandes quantidades de uma delas isoladamente. Além disso, parece haver uma interação 
entre placas e emaranhados. Assim, injeções de Ab42 em regiões específicas do encéfalo de camundongos transgênicos que 
expressam uma proteína tau mutante aumentam o número de emaranhados nos neurônios próximos, e manipulações que 
reduzem o número e o tamanho das placas levam à diminuição nos níveis de tau hiperfosforilada. Desse modo, mesmo que 
os emaranhados não sejam suficientes para “causar” a DA, eles provavelmente desempenham um papel nos sintomas e na 
progressão da doença. 
Fatores de risco pra DA 
 Uns poucos indivíduos desenvolvem a DA por terem alelos mutantes para os genes da APP ou da presenilina, mas, na 
maioria dos casos da doença, não há causas óbvias, sejam genéticas ou ambientais. Pode-se, então, prever quem 
desenvolverá a DA? 
 O principal fator de risco é a idade. A doença está pre- sente em uma fração muito pequena de pessoas com menos de 
60 anos (sendo esses principalmente casos familiares), em 1 a 3% dos indivíduos entre 60 e 70 anos, em 3 a 12% daqueles 
entre 70 e 80 anos, e em 25 a 35% daqueles com mais de 85 anos. Assim, uma previsão segura seria de que os idosos são 
candidatos primários para a DA. Essa associação estatística, no entanto, é de pouco valor terapêutico, pois a medicina 
moderna nada pode fazer para retardar a passagem do tempo. Assim, há grande interesse em outros fatores que possam 
afetar a incidência da DA. 
 O fator de risco genético mais significativo descoberto até agora na DA esporádica de instalação tardia é um alelo do 
gene ApoE. A proteína ApoE desempenha um papel muito importante no transporte de colesterol e de outros lipídeos no 
sangue. Existem três alelos para esse gene, ApoE2, ApoE3 e ApoE4, que diferem um do outro em uns poucos aminoácidos 
(Figura 59-15). Pessoas com o alelo ApoE4 possuem um fator de risco para DA. Esse alelo está presente em apenas uma 
pequena porcentagem da população em geral, mas em 40 a 50% das pessoas com DA. Colocado de outra forma, o indivíduo 
que tem um alelo ApoE4 tem uma probabilidade cerca de quatro vezes maior de desenvolver a DA, em comparação com 
pessoas que apresentam apenas os alelos ApoE2 ou ApoE3. Não se sabe o mecanismo pelo qual a presença de ApoE4 pre- 
disporia o indivíduo à DA. Além disso, ApoE4 é um fator de risco para diversas doenças neurológicas, incluindo a doença de 
Parkinson e a esclerose múltipla, de modo que o mecanismo pode não envolver diretamente a APP ou os peptídeos Ab. 
Diagnóstico 
 O diagnóstico da DA em seus estágios iniciais é um desafio, pois os sintomas iniciais são semelhantes às alterações que 
são parte do declínio cognitivo normal que ocorre com a idade. Até recentemente, mesmo o diagnóstico de casos mais 
avançados de DA era difícil. Na década de 1970, as taxas de erros de diagnóstico eram de cerca de 30%, conforme 
determinado pela medida mais objetiva: a detecção das placas e dos emaranhados na necropsia. De fato, até que pesquisas 
biológicas e genéticas fornecessem uma com- preensão mais profunda da patologia, permaneceu, de certo modo, a 
controvérsia em relação à DA ser uma doença discreta ou o extremo de um contínuo, que iria do envelhecimento normal, 
passando por um prejuízo cognitivo moderado, até chegar à demência. 
 Durante as últimas poucas décadas, a situação começou a melhorar, principalmente em função de três fatores. Primeiro, 
os protocolos para exames físicos, neurológicos e neuropsicológicos tornaram-se mais sofisticados e padronizados. Segundo, 
o maior conhecimento das alterações estruturais demonstradas por ressonância magnética (RM) ajudou a diagnosticar a DA 
em estágios iniciais. Por exemplo, agora é possível prever, com cerca de 80% de precisão, quais pacientes com prejuízo 
cognitivo moderado progredirão para a DA, com base na redução da espessura cortical e no aumento ventricular, visíveis por 
RM. Essas imagens e métodos de diagnóstico também ajudam a distinguir as síndromes demenciais e a relacionar defeitos 
estruturais e funcionais. Por exemplo, nos estágios iniciais de uma doença denominada demência semântica, os pacientes 
apresentam dificuldade em designar objetos, e a RM revela atrofia dos polos temporais. Em contraste, na DA, as dificuldades 
iniciais estão centralizadas na memória, e a RM revela alterações iniciais no córtex temporal medial e no hipocampo. 
 Terceiro, e talvez mais promissor, as placas amiloides podem agora ser visualizadas por tomografia por emissão de 
pósitrons (PET, de positron emission tomography), utilizando-se novos compostos que se ligam avidamente ao amiloide. O 
primeiro deles, chamado de composto B de Pittsburgh (PIB, de Pittsburgh compound B), liga-se com alta afinidade ao 
peptídeo Ab, e sua forma radioativa, mar- cada com isótopos de curta duração de carbono ou flúor, é facilmente detectada 
por PET (Figura 59-16). A disponibilidade de marcadores moleculares seguros para a DA permite o estudo dos estágios 
iniciais da doença antes da presença dos sintomas clínicos. De igual importância, a possibilidade de distinguir adultos mais 
velhos com e sem placas amiloides permite, pela primeira vez, a análise detalhada do envelhecimento normal, sem a 
complicação resultante de fatores de confusão, como a DA de instalação precoce. 
 O aprimoramento do diagnóstico da DA seria, naturalmente, mais útil se houvesse tratamentos disponíveis para bloquear 
ou reduzir a progressão da doença em seus estágios iniciais. Nesse ponto, as novidades não são muito 
boas. Até o presente, não há cura para a DA. As terapias atuais baseiam-se no tratamento dos sintomas associados, como 
depressão, agitação, distúrbios do sono, alucinações e delírios. Um dos principais alvos das terapias é o sistema colinérgico 
no prosencéfalo basal, uma região do encéfalo gravemente lesionada na DA. Diversas estratégias foram desenvolvidas para 
influenciar esse sistema colinérgico. Inibidores da acetilcolinesterase aumentam os níveis de acetilcolina por impedir sua 
degradação e representam um dos poucos fármacos aprovados pela agência de controle de medicamentos e alimentos do 
governo norte-americano, a Food and Drug Administration (FDA), para o tratamento da DA. Infelizmente, esses fármacos 
exercem, na melhor das hipóteses, um efeito modesto sobre as funções cognitivas e as atividades diárias. Da mesma forma, a 
administração de precursores da acetilcolina (colina, lecitina, etc.) ou de agonistas colinérgicos não tem sido efetiva. 
 Por outro lado, avanços recentes na compreensão da base biológica da DA têm mostrado diversos alvos terapêuticos 
novos e promissores que estão sendo intensamente investigados. Uma abordagem é o desenvolvimento de fármacos que 
reduzam a atividade das secretases b e g, que clivam a APP para gerar os peptídeos Ab e os fragmentos solúveis intracelular 
e extracelular associados. De fato, a redução da atividade da secretase b ou da g em camundongos transgênicos que 
expressam a proteína mutante APP em altos níveis reduz tanto a deposição de Ab quanto as anormalidades de memória 
associadas à idade nesses modelos. Em função desses resultados, companhias farmacêuticas estão tentando desenvolverfármacos que diminuam os níveis das secretases b e g em seres humanos. Um obstáculo para essa abordagem é que as 
secretases têm outros substratos, além da APP, de modo que a redução de seus níveis pode ter efeitos colaterais deletérios. 
Por exemplo, um inibidor promissor da secretase g também diminuiu a produção de células T e B no sistema imunológico. 
Como alternativa, pode ser possível encontrar fármacos que inibam a clivagem ligando-se a locais críticos na APP e não nas 
secretases. 
 Outros pesquisadores estão investigando as diferentes proteínas que também têm sido implicadas na DA: a secretase a, a 
ApoE4 e a tau. Uma vez que a secretase cliva ao meio o Ab, ela impede seu acúmulo. Os pesquisadores estão buscando 
formas de aumentar os níveis ou a atividade da secretase a. Por sua vez, a ApoE4 predispõe à DA, ao passo que a ApoE3 é 
inócua ou protetora. Os pesquisadores estão buscando formas de converter a ApoE4, de modo que ela tenha as 
propriedades da ApoE3, ou de atuar sobre os receptores nos quais a ApoE4 atua. Do mesmo modo, intervenções que 
impeçam a hiperfosforilação da tau poderiam retardar a produção dos emaranhados neurofibrilares, que parecem piorar a 
saúde neuronal em uma variedade de doenças neurodegenerativas. 
 Outra abordagem é a redução dos níveis de Ab por meios imunológicos. A imunização com Ab, que leva à produção de 
anticorpos contra esse peptídeo, e a transferência passiva de anticorpos anti-Ab têm sido testadas em modelos de DA em 
camundongos transgênicos. Ambos os tratamentos reduzem os níveis de Ab e as placas. Os mecanismos da depuração 
aumentada de Ab não estão bem esclarecidos. Anticorpos séricos provavelmente funcionem como um “sumidouro” para 
extrair do encéfalo para a circulação peptídeos Ab de baixo peso molecular, mudando o equilíbrio de Ab em diferentes 
compartimentos e promovendo a remoção de Ab do encéfalo. Como alternativa, uma pequena quantidade de anticorpo anti- 
-Ab poderia chegar ao encéfalo, ligar-se ao Ab e recrutar a micróglia, para que entre nas regiões afetadas e remova o Ab. 
Sejam quais forem os mecanismos, a imunoterapia anti-Ab em camundongos parece reduzir os níveis de Ab (Figura 59-17) e 
assim atenuar o impacto, que, de outro modo, seria bastante grave, das placas amiloides sobre o aprendizado e a cognição. 
Esses achados sugerem que estratégias imunoterapêuticas possam ter sucesso em pacientes com DA. 
Visão geral 
 O envelhecimento afeta o encéfalo de muitas formas. Algumas mudanças são sutis, e a base neurobiológica das 
alterações comportamentais que as acompanham não é clara. Outros problemas são brandos, como nos PCMs. Algumas 
deficiências são progressivas e incapacitantes, como é o caso de várias síndromes demenciais. A forma mais comum de 
demência nos idosos é a DA, uma das doenças mais complexas da medicina clínica. 
 A DA é uma causa comum de morbidade e mortalidade em idosos. Nos últimos anos, grandes avanços têm ocorrido no 
entendimento dessa doença. Os pesquisadores têm documentado com maior acurácia a relação entre PCM e DA de 
instalação precoce, identificado causas genéticas e fatores de risco, desenvolvido uma variedade de novas abordagens 
diagnósticas que permitem a detecção de placas amiloides em indivíduos vivos e esclarecido as formas pelas quais o caráter, 
as distribuições e os estágios da patologia estão relacionados aos sinais clínicos. Os mecanismos que levam à formação de 
placas e emaranhados começaram a ser delineados, e estudos de sistemas-modelo in vivo e in vitro têm levado à 
identificação de novos alvos potenciais para o tratamento. 
 A implantação de novas terapias com base na compreensão da neurobiologia, da neuropatologia, da bioquímica e da 
genética dessa doença está prestes a ser realizada. Além disso, uma variedade de ferramentas, incluindo biomarcadores, 
exames de imagem encefálicos e medidas do fluxo de Ab entre os compartimentos encefálico e plasmático, está agora sendo 
desenvolvida para averiguação da eficácia dos tratamentos. Parece possível que, ao longo dos próximos anos, essas 
descobertas levem ao desenvolvimento racional de novas terapias que possam ser testadas em modelos animais. Com 
perseverança e sorte, algumas dessas abordagens poderão ser introduzidas na clínica para beneficiar os pacientes com DA, 
para os quais, até agora, a medicina tem tido pouco a oferecer. 
TESTES NEUROPSICOLÓGICOS 
 A avaliação neuropsicológica utiliza testes psicométricos e neuropsicológicos organizados em baterias fixas ou flexíveis. As 
baterias fixas são aplicáveis em pesquisas, em protocolos específicos para investigação de uma população particular. As 
baterias flexíveis são mais apropriadas para a investigação clínica pois estão mais voltadas para as dificuldades específicas do 
paciente. Considerando a variação dos testes neuropsicológicos, tempo de aplicação e indicação, recomendamos organizar 
um protocolo básico com a possibilidade de complementar a avaliação com outros testes sobre as funções mais 
comprometidas, a fim de realizar um exame mais detalhado. A sensibilidade e a especificidade dos testes para as funções a 
serem examinadas deve ser considerada nesta escolha. O psicólogo interessado nesta área deve estar ciente da 
complexidade de cada função e das formas de avaliá-la através de testes. 
 Entre outros, os estudos sobre as epilepsias e as demências têm muito contribuído para a investigação da sensibilidade e 
especificidade dos testes neuropsicológicos. 
 A avaliação neuropsicológica nas demências tem por objetivos colaborar no diagnóstico diferencial entre demências, 
depressão e Deficiência de Memória Associada a Idade. Através da avaliação é possível determinar o nível atual de 
funcionamento, as características predominantes dos quadros demenciais. Demências consistem em distúrbios cognitivos, 
sensoriomotores, das funções motoras e personalidade, suficientemente importantes para comprometer o funcionamento 
social e laboral do paciente. O diagnóstico é principalmente sintomatológico e a neuropsicologia tem uma participação 
importante neste. Dentre os testes mais sensíveis para detectar alterações precoces estão: Aprendizagem de Listas de 
Palavras, Figura de Rey (cópia e memória), Trail Making, Weigl Color Form Sorting Test, Fluência Verbal (Semântica e 
Categorias), e Semelhanças do WAIS R. 
 As alterações das funções cognitivas relacionadas as epilepsias motivaram os epijeptologistas a investigar as caráterísticas 
mais predominantes. Atualmente considera-se que as crises iniciadas prematuramente estão mais relacionadas com 
dificuldades cognitivas, assim como a localização do foco epileptogênico e alterações estruturais tais como esclerose mesial 
temporal. As drogas antiepilépticas individualmente interferem de modo sutil no funcionamento cognitivo, mas a politerapia 
tem efeitos mais comprometedores. Estes resultados baseiam-se em testes neuropsicológicas sensíveis aos efeitos de drogas 
(memória e concentração da atenção) e testes específicos para lateralização da memória de material específico. Estes últimos 
são extremamente úteis na avaliação e programação do tratamento cirúrgico das epilepsias de difícil controle. Citamos aqui 
alguns dos testes mais utilizados nos protocolos de avaliação neuropsicológica pré-cirúrgica: Testes de Memória: Rey Auditory 
Verbal Learning Test, Rey Visual Learning Test, Revised Benton Visual Retention Test, Rey Complex Figure Test (ou a forma de 
Taylor), Boston Naming Test e a Wechsler Memory Scale Revised. Testes de Flexibilidade Mental: Wisconsin Cards Sorting 
Test, Weigl Color Form Sorting Test, Stroop Test, Trail Making B.Testes de Organização Visuo-espacial: Rey Complex Figure 
(cópia). Testes de Linguagem: Fluência Verbal (FAS), Boston Naming Test e Token Test. Estas baterias contam ainda com 
avaliações de nível intelectual pelo WAISR. 
 Atualmente temos poucos testes neuropsicológicos traduzidos e publicados no Brasil. A elaboração de um material 
próprio para nossarealidade pode ser bastante útil para a compreensão dos problemas específicos da população brasileira, 
mas dificultaria a análise destes resultados com base na literatura internacional. Quando o objetivo é o diagnóstico na clínica, 
é mais adequado utilizar técnicas bem respaldadas na literatura, mesmo que estrangeira, até que estejam disponíveis 
padronizações mais apropriadas. 
Exemplos de testes: 
D2 – Atenção Concentrada, entre os 9 e os 52 anos; 
Figuras Complexas de Rey, entre os 4 e os 7 anos, de aplicação individual ; 
Teste Wisconsin de Classificação de Cartas, entre os 6 anos e meio e os 18 anos, de aplicação individual; 
WAIS – III – Escala de Inteligência Wechsler para Adultos, entre os 16 e os 89 anos, de aplicação individual; 
WISC-III – Escala de Inteligência Wechsler para Crianças, entre os 6 e os 16 anos, de aplicação individual; 
CMMS – Escala Maturidade Mental Colúmbia, entre os 3 anos e 6 meses e os 9 anos e 11 meses, de aplicação individual; 
TIG-NV – Teste de Inteligência Geral não Verbal, entre os 10 e os 79 anos, de aplicação individual ou colectiva. 
MEDICAMENTOS - ALZHEIMER 
 As regiões cerebrais associadas às funções mentais superiores, particularmente o córtex frontal e o hipocampo, são as 
mais comprometidas pelas alterações bioquímicas decorrentes da DA. Dentre as causas mais evidentes da gênese da doença 
estão: a ocorrência de deposição extracelular de peptídeo β-amiloide (derivado do precursor amiloide de proteína - APP) em 
plaquetas senis, e a formação de emaranhados neurofibrilares intracelulares (contendo uma forma hiperfosforilada de uma 
proteína associada a microtúbulos - TAU). Estas alterações ocorrem desde o início da doença, em estruturas do lobo temporal 
medial, incluindo o hipocampo e o giro para-hipocampal, que são estruturas essenciais para a memória. Posteriormente, 
outras áreas são atingidas, como o neocórtex de associação. 
 Em nível celular, a DA está associada à redução das taxas de acetilcolina (ACh) no processo sináptico, diminuindo a 
neurotransmissão colinérgica cortical, além de outros neurotransmissores como noradrenalina, dopamina, serotonina, 
glutamato e substância P. Estudos mais recentes demonstraram redução do número de receptores nicotínicos e muscarínicos 
de ACh, muitos dos quais localizados nas terminações colinérgicas pré-sinápticas, havendo preservação dos receptores 
muscarínicos pós-sinápticos. 
 A atividade e permanência da acetilcolina na fenda sináptica são reguladas por hidrólise, catalisada pela 
acetilcolinesterase (AChE). O fundamento da hipótese colinérgica está relacionado à capacidade de fármacos 
potencializadores da função colinérgica central induzirem melhora do perfil cognitivo da doença. Várias alternativas 
terapêuticas foram avaliadas no intuito de corrigir o déficit colinérgico em portadores de DA, como os inibidores de AChE 
(IAChE), que reduzem a hidrólise da ACh, aumentando, consequentemente, seu tempo de atividade. 
https://educamais.com/d2-teste-de-atencao/
https://educamais.com/figuras-complexas-de-rey/
https://educamais.com/teste-wisconsin/
https://educamais.com/escala-wechsler-de-inteligencia/
https://educamais.com/wisc-iii-escala-inteligencia/
http://educamais.com/escala-maturidade-mental-cmms/
https://educamais.com/teste-de-inteligencia-geral-nao-verbal/
Inibidores de colinesterases 
 Os fármacos inibidores de colinesterase (IChE) vêm sendo, atualmente, a alternativa terapêutica mais comumente 
empregada por apresentarem melhores resultados no controle da doença sem, entretanto, serem capazes de impedir sua 
progressão em nenhum de seus níveis. Seu uso está baseado nos achados neuroquímicos documentados anteriormente e na 
sua correlação com os sintomas apresentados pelos pacientes. 
 Os IChE são as principais drogas aprovadas para o tratamento específico da DA. Seu uso baseia-se no aumento da 
disponibilidade sináptica de acetilcolina, através da inibição das enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase (BChE). 
Além do efeito sobre a cognição, há também benefício adicional sobre os sintomas comportamentais e alterações funcionais 
da doença, em relação ao grupo placebo. 
 A tacrina foi a primeira droga utilizada em pacientes com DA e foram confirmados os benefícios da reposição colinérgica 
na doença de Alzheimer. É um inibidor reversível da AChE e BChE de meia-vida curta. Entretanto, observou-se elevado risco 
de hepatotoxicidade, observada em até 50% dos casos. Devido à dificuldade posológica (quatro tomadas diárias) e aos 
efeitos colaterais, a tacrina não é mais utilizada na prática clínica. 
 Os IChE de segunda geração disponíveis no mercado brasileiro para tratamento da DA leve a moderada (rivastigmina, 
donepezil e galantamina) apresentam propriedades farmacológicas e terapêticas semelhantes. Os perfis de efeitos colaterais 
dessas drogas são também similares e incluem: 
efeitos adversos gastrintestinais, que são os mais comuns, e incluem náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, 
dispepsia e dor abdominal; 
efeitos cardiovasculares, como: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia e bradicardia, que geralmente é 
insignificante, mas pode instabilizar pacientes com defeitos de condução prévios, o que justifica a realização de 
um eletrocardiograma antes do início do uso de um IChE6; 
outros sintomas gerais, por exemplo, tonteiras, cefaleia, agitação, insônia, câimbras e sudorese. 
 A rivastigmina é um inibidor pseudo-irreversível da AChE e BChE de duração intermediária. Esta inibição simultânea pode 
representar benefícios adicionais ao tratamento, já que a BChE pode estar aumentada nas fases mais avançadas da doença, 
mas também pode estar relacionada à maior incidência de efeitos colaterais periféricos. A dose inicial é 1,5 mg 2 vezes/dia, 
com escalonamento progressivo até 12 mg diários. É o único IChE com eliminação por via renal, portanto, sem risco de 
hepatotoxicidade. 
 Atualmente, existe a disponibilidade do adesivo cutâneo, cujo maior benefício é a administração. Ele é aplicado na pele 
do paciente uma única vez ao dia e a liberação da substância é contínua. Para os indivíduos que ainda mantém algum grau de 
independência e que tomam medicações sozinhos, esta via de administração garante que o cuidador aplique o adesivo e 
tenha certeza que o paciente está recebendo a dose correta da medicação. 
 O donepezil é um inibidor reversível da AChE de duração longa, o que é responsável pelo seu benefício de administração 
única diária. O tratamento é iniciado com 5 mg e pode ser aumentado para 10 mg, conforme a resposta. Utiliza a via do 
citocromo P-450, podendo ocorrer interação medicamentosa com outros fármacos que utilizam a mesma via de excreção. O 
donepezil foi o único IChE avaliado em um estudo duplo-cego, controlado, para estágios moderados a graves. Demonstrou-
se melhora significativa nos parâmetros cognitivos e comportamentais e estabilização da capacidade funcional, enquanto 
houve piora progressiva no grupo placebo 
 A galantamina é um inibidor reversível da AChE de duração intermediária e também apresenta modulação alostérica dos 
receptores nicotínicos deACh. A dose inicial de uso é 4mg 2 vezes ao dia e a dose de manutenção é 8-12mg 2 vezes ao dia. 
Também é metabolizado pelo citocromo P-450, com risco de interação medicamentosa. Cinco estudos randomizados, 
controlados e duplo-cegos, incluindo cerca de 3000 indivíduos, evidenciaram estabilização cognitiva e funcional durante um 
período de 6 a 12 meses, ao contrário da deterioração do grupo placebo, com boa tolerabilidade 
 Recentemente, foi desenvolvida uma formulação de liberação prolongada da galantamina, com uma dosagem flexível 
uma única vez ao dia de 16 ou 24 mg, que demonstrou ser segura e eficaz para o tratamento da DA leve a moderada. Esta 
formulação pode estar associada a menor incidência de náuseas e vômitos, mas novos estudos ainda são necessários em 
relação a esta avaliação. 
 O tratamento deve ser iniciado o mais precocementeapós o diagnóstico, mas a resposta aos IChE é bastante individual. 
De uma forma geral, os benefícios são geralmente observados a partir de 12 semanas e desaparecem após seis a oito 
semanas da interrupção do tratamento. 
 A eficácia da terapêutica depende da continuidade do uso da medicação. Períodos de interrupção, mesmo por algumas 
semanas, podem acarretar piora cognitiva, comportamental e/ou funcional. Desta forma, os anticolinesterásicos devem ser 
mantidos durante doenças agudas e hospitalizações, exceto na presença de efeitos colaterais ou na incapacidade de 
administração dos comprimidos 
 O manejo racional dos IChE envolve também a decisão do momento de interromper o tratamento medicamentoso. Eles 
devem ser descontinuados nos casos de má aderência ao tratamento; se há comprovação de deterioração cognitiva e 
funcional, mesmo após seis meses de tratamento adequado; se, após um período de interrupção do tratamento, constata-se 
que a droga não está mais proporcionando benefícios. Em todos esses casos, deve-se pesar a relação custo-benefício do 
tratamento, uma vez que os IChE são medicamentos de alto custo e com potenciais efeitos colaterais, principalmente em uma 
população que frequentemente já é submetida à polifarmácia. É importante reavaliar a resposta ao tratamento através de 
avaliação subjetiva global com o paciente e o cuidador/informante e também com uso de instrumentos cognitivos e 
funcionais. 
 Os resultados de um estudo multicêntrico realizado nos Estados Unidos demonstraram que os pacientes tratados com 
donepezil, embora apresentassem indícios de melhora cognitiva discreta, não foram beneficiados pelo tratamento no que diz 
respeito à progressão para incapacidade funcional e institucionalização. Recentemente, outros estudos também questionam o 
custo-benefício dos IChE e alguns autores consideram que apenas 20% dos pacientes realmente se beneficiam destas 
medicações. Outros estudos são necessários para melhores esclarecimentos. De qualquer forma, como não é possível ainda 
identificar antecipadamente os "respondedores", está indicado seu uso para todos os pacientes com diagnóstico de DA leve 
ou moderada, exceto na presença de contra-indicações. O donepezil pode também ser utilizado para os estágios moderado 
a grave.