APG 12 - Doenca de Alzheimer

Prévia do material em texto

Amanda Rocha 
 
1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Memoria 
 
 
 
 
 
• Memórias são armazenadas no cérebro 
pela variação da sensibilidade básica da 
transmissão sináp8ca, entre neurônicos, 
como resultado de a8vidade neural prévia 
 
• As vias novas ou facilitadas são chamadas 
“traços de memória” e uma vez que são 
estabelecidos podem ser, sele8vamente, 
a8vados pelos processos mentais para 
reproduzir as memórias 
 
 
MEMÓRIA POSITIVA E NEGATIVA 
 
• O cérebro tem a capacidade de aprender a 
ignorar informação sem consequências. 
Isso resulta da inibição das vias sináp8cas 
para esse 8po de informação 
(HABITUAÇÃO) → memória nega8va 
 
N A habituação é a forma mais simples de 
aprendizagem 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• A informação que entra no cérebro e que 
causa consequências importantes, como 
dor ou prazer, o cérebro tem a capacidade 
automá8ca de realçar e armazenar os 
traços mnemônicos. Isso resulta da 
facilitação das vias sináp8cas 
(SENSIBILIZAÇÃO) → memória posi8va 
 
 
 
 
 
 
• A memória pode ser classificada em: 
memória a curto prazo, memória de prazo 
intermediário e memória a longo prazo 
 
• Além disso, podem ser classificadas de 
acordo com o 8po de informação 
armazenada 
 
 
Memória de trabalho 
 
• Inclui principalmente a memória de curto 
prazo, é usada durante raciocínio 
intelectual mas é finalizada conforme cada 
passo do problema for resolvido 
 
 
APG 12: “Engramação Mnésica” 
Amanda Rocha 
 
1. Entender a fisiologia e as alterações patológicas da memória; 
 
N Abordar as alterações patológicas qualita8vas e quan8ta8vas da memória; 
 
2. Compreender a epidemiologia, e8ologia, fatores de risco, fisiopatologia, manifestações 
clínicas, diagnós8co e tratamento da Doença de Alzheimer; 
 
N Abordar os mecanismos de ação dos principais fármacos usados no tratamento 
INTRODUÇÃO 
CLASSIFICAÇÃO DAS MEMÓRIAS 
Amanda Rocha 
 
2 
 
Memória Declara@va 
 
• Significa basicamente memória dos vários 
detalhes de pensamento integrado 
 
• Por exemplo, memória de experiência 
importante que inclui: 
 
N Memória do ambiente 
N Memória das relações temporais 
N Memória de causas da experiência 
N Memória do significado da experiência 
N Memória das deduções que ficaram na 
mente do indivíduo 
 
Memória de Habilidades 
 
• É frequentemente associada a a8vidades 
motoras do corpo da pessoa, como: andar 
de bicicleta, amarrar o sapato, escrever 
 
• Além das habilidades percep8vas, como: 
percepção dos braços e das pernas 
enquanto joga um jogo aprendido 
previamente 
 
 
MEMÓRIA A CURTO PRAZO 
 
• Memórias que duram por segundos ou, no 
máximo, minutos → se não forem 
conver8das em memórias a longo prazo 
 
N Por exemplo, aquela memória que se 
tem de 7 a 10 dígitos de um número de 
telefone, por alguns segundos ou 
minutos, mas que dura somente 
enquanto a pessoa es8ver pensando 
nos números 
 
• Uma explicação possível para essa 
memória é a facilitação ou inibição pré-
sináp8ca → ocorre em sinapses que ficam 
em fibras nervosas terminais, 
imediatamente antes que formem sinapses 
com o neurônio subsequente 
N As substâncias neurotransmissoras 
liberadas em tais terminais, 
frequentemente causam facilitação ou 
inibição que duram segundos ou 
minutos 
 
 
MEMÓRIA DE PRAZO INTERMEDIÁRIO 
 
• Podem durar por muitos minutos ou até 
semanas, mas, por fim serão perdidas se os 
traços de memória não forem a8vados o 
suficiente para tornarem mais 
permanentes 
 
• Podem resultar de alterações temporárias 
químicas, fsicas ou ambas, tanto nos 
terminais pré-sináp8cos quanto nas 
membranas pós-sináp8cas 
 
Mudanças Químicas 
 
• Existem dois terminais sináp8cos, um vem 
de um neurônio sensorial e termina 
diretamente na superfcie do neurônio que 
deve ser es8mulado → TERMINAL 
SENSORIAL. O outro terminal é a 
terminação pré-sináp8ca que fica na 
superfcie do terminal sensorial → 
TERMINAL FACILITADOR 
 
• Quando o terminal sensorial é es8mulado 
repe8damente, sem es8mulação do 
terminal facilitador, a transmissão do sinal 
inicialmente é grande e se torna menos 
intensa com a es8mulação repe8da, até a 
transmissão chegar perto de desaparecer 
(HABITUAÇÃO) →8po de memória nega8va 
que faz o circuito neuronal perder sua 
resposta a eventos repe8dos e 
insignificantes 
 
 
 
 
 
 
Amanda Rocha 
 
3 
• Por sua vez, se um esjmulo nocivo excitar 
o terminal facilitador no mesmo momento 
em que o terminal sensorial for 
es8mulado, em vez do sinal transmi8do ao 
neurônio pós-sináp8co se tornar cada vez 
mais fraco, a facilitação da transmissão se 
tornará cada vez mais forte e permanecerá 
forte por minutos, horas, dias ou, com 
treino mais intenso, cerca de 3 semanas → 
o esjmulo nocivo faz com que as vias de 
memória pelo terminal sensorial fiquem 
facilitadas nos dias e semanas seguintes 
 
 
Mecanismo Molecular da Memória 
Intermediária 
 
• Mecanismo para habituação: 
 
N A nível molecular, o efeito de 
habituação no terminal sensorial 
resulta do fechamento progressivo de 
canais de cálcio na membrana terminal 
N Quan8dades menores que as normais 
de cálcio → menos neurotransmissor é 
liberado pelo terminal sensorial 
• Mecanismo para a facilitação: 
 
N Es8mulação do terminal pré-sináp8co 
facilitador, ao mesmo momento em 
que o terminal sensorial es8mulado 
causa liberação de serotonina no 
terminal facilitador 
N A serotonina age em receptores 
serotoninérgicos na membrana do 
terminal sensorial e esses receptores 
a8vam a enzima Adenil ciclase do lado 
interno da membrana → essa enzima 
causa a formação de monofosfato de 
adenosina cíclico (AMPc) também no 
terminal sensorial pré-sináp8co 
N O AMPc a8va uma proteinocinase que 
causa a fosforilação de proteínas que 
fazem parte dos canais de potássio, isso 
bloqueia a condutância de potássio 
pelos canais → o bloqueio pode durar 
minutos ou algumas semanas 
N A falta de condutância de potássio leva 
a potencial de ação bastante 
prolongado na terminação sináp8ca 
N O potencial de ação prolongado leva à 
a8vação prolongada dos canais de 
cálcio, permi8ndo a entrada de grande 
quan8dade desse íon no terminal 
sináp8co sensorial 
N Esses íons cálcio levam à liberação 
aumentada de neurotransmissor pela 
sinapse, facilitando a transmissão 
sináp8ca para o neurônio seguinte 
 
• Assim, de forma indireta, o efeito 
associa8vo de es8mular o terminal 
facilitador no mesmo momento em que o 
terminal sensorial é es8mulado, leva a um 
aumento prolongado da sensibilidade 
excitatória do terminal sensorial e isso 
estabelece o traço de memória 
 
 
 
MEMÓRIA A LONGO PRAZO 
 
• Não existe uma demarcação estabelecida 
entre as formas mais prolongadas de 
memória de prazo intermediário e a 
verdadeira memória de longo prazo 
 
• Em geral, se acredita que a memória a 
longo prazo resulte de alterações 
estruturais reais (não somente químicas) 
nas sinapses e que realcem ou suprimam a 
condução dos sinais 
 
 
Mudanças Estruturais nas Sinapses 
 
• O desenvolvimento da memória a longo 
prazo depende da reestruturação fsica das 
próprias sinapses de forma que mude sua 
sensibilidade para transmi8r sinais neurais 
 
• As mais importantes entre as mudanças 
estruturais fsicas são: 
 
Amanda Rocha 
 
4 
N Aumento dos locais onde vesículas 
liberam substância neurotransmissora 
N Aumento do número de vesículas 
transmissoras 
N Aumento do número de terminais pré-
sináp8cos 
N Aumento do número das espinhas 
dendrí8cas que permitem a 
transmissão de sinais mais fortes 
 
Número de Neurônios e Conec@vidades 
 
• Durante as primeiras semanas ou até o 
primeiro ano de vida, muitas regiões do 
cérebro produzem grande número de 
neurônios, que emitem ramificações 
axônicas para fazer conexões com outros 
neurônios 
 
• Se os novos neurônios não conseguirem se 
conectar aos neurônios, células musculares 
ou glandulares, os novos axônios 
desaparecerão 
 
• O número de conexões neuronais é 
determinado por fatores de crescimentoneurais específicos liberados 
retrogradamente pela células es8muladas 
 
• Quando não há conec8vidade suficiente, 
todo neurônio que está emi8ndo as 
ramificações axônicas pode desaparecer 
 
• Portanto, no primeiro ano de vida ocorre o 
princípio de “uso ou perda” que regula o 
número final de neurônios e suas 
conec8vidades no SN 
 
• Esse é um 8po de aprendizado 
 
• Pesquisas recentes sugerem que nos 
adultos o mecanismo é o mesmo, até certo 
grau 
 
 
 
 
 
 
 
• Dida8camente, a a8vidade da memória é 
dividida em 3 fases: a fixação (aquisição ou 
codificação),a conservação (retenção ou 
armazenamento) e a evocação 
(rememoração ou recuperação) 
 
 
 
 
 
 
 
 
FIXAÇÃO 
 
• Refere-se à aquisição de novas 
informações 
 
• Depende da preservação do nível da 
consciência (vigilância), da atenção, da 
sensopercepção e da capacidade de 
apreensão (apercepção) 
 
• Fixam-se, mais facilmente, as informações 
que despertam nosso interesse e possuem 
maior conotação emocional, as que tem 
caráter de novidades, as que podem ser 
associadas às informações anteriormente 
adquiridas e as que envolvem ao mesmo 
tempo mais de um canal sensorial (ex. 
visão, audição) 
 
 
CONSERVAÇÃO 
 
• Refere-se à manutenção, em estado de 
latência, das informações que foram 
fixadas 
 
• As informações conservadas, ao longo do 
tempo, vão sofrendo um processo lento de 
desintegração → LEI DE REGRESSÃO 
MNÊMICA DE RIBOT 
ETAPAS DO PROCESSO MNÊMICO 
 
Amanda Rocha 
 
5 
 
N De acordo com essa lei, a perda de 
informações armazenadas se faz das 
mais recentes para as mais an8gas, das 
mais complexas para as mais simples e 
das menos organizadas para as mais 
organizadas 
 
 
EVOCAÇÃO 
 
 
• Corresponde ao retorno, espontâneo ou 
voluntário, à consciência das informações 
armazenadas 
 
• É a expressão, no comportamento, do 
aprendizado prévio 
 
• Fatores afe8vos podem influenciar a 
evocação → nos esquecemos mais 
facilmente do que nos desagrada ou 
angus8a 
 
• Assim como a percepção não é uma cópia 
fiel do mundo externo, a evocação também 
nunca é idên8ca à imagem percep8va 
fixada → cada vez que evocamos, estamos 
reconstruindo, sempre com alterações, a 
imagem armazenada 
 
 
 
 
 
 
• Para a conversão da memória a curto prazo 
para a memória a longo prazo, que pode 
ser evocada semanas ou anos depois, ela 
precisa ser consolidada 
 
N A memória a curto prazo, se a8vada 
repe8damente promoverá mudanças 
químicas, fsicas e anatômicas nas 
sinapses responsáveis pela memória a 
longo prazo 
 
 
N Esse processo requer 5-10min para 
consolidação mínima e 1 hora ou mais 
para consolidação forte 
 
• Ao longo de certo período, as 
caracterís8cas importantes das 
experiências sensoriais ficam cada vez mais 
fixadas nos bancos da memória 
 
N Isso explica por que a pessoa pode 
lembrar de pequenas quan8dades de 
informação estudada profundamente 
muito melhor que grande quan8dade 
de informação estudada 
superficialmente 
N Também explica por que a pessoa com 
sono adequado pode consolidar 
memórias muito melhor que a pessoa 
em estado de fadiga mental 
 
• Uma das caracterís8cas mais importantes 
da consolidação é que novas memórias são 
codificadas em diferentes classes de 
informação 
 
• Durante esse processo, 8pos semelhantes 
de informação são re8rados dos arquivos 
de armazenamento de memórias e usados 
para ajudar a processar a nova informação 
 
• Assim, as novas memórias não são 
armazenadas aleatoriamente no cérebro, 
mas sim em associação direta com outras 
memórias do mesmo 8po 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONSOLIDAÇÃO DA MEMÓRIA 
 
Amanda Rocha 
 
6 
Alteracoes Patologicas 
Quantitativas 
 
• Os termos amnésia, hipomnésia e 
hipermnésia significam abolição, 
diminuição e aumento da capacidade 
mnêmica, respec8vamente 
 
• As alterações quan8ta8vas da memória 
podem ser classificadas de duas formas: 
 
N Quanto ao tempo em que pertencem 
as lembranças: anterógradas, 
retrógradas e retroanterógradas 
N Quanto à extensão e ao conteúdo das 
recordações: generalizadas, lacunares 
e sele8vas 
 
 
AMNÉSIA & HIPOMNÉSIA 
ANTERÓGRADA 
 
• Também denominadas amnésia ou 
hipomnésia de fixação 
 
• Consiste na impossibilidade (amnésia) ou 
dificuldade (hipomnésia) de formar novas 
lembranças de longo prazo → adquirir 
novas informações, a par8r do momento 
em que o agente patogênico começou a 
atuar 
 
• Primariamente ocorre no transtorno 
amnésico e nos quadro demenciais 
 
• Também pode ocorrer nos quadros de 
delirium → atenção e apreensão da 
realidade (apercepção) prejudicadas 
 
• Nos estados de ansiedade e de agitação 
psicomotora (incluindo a mania) → 
relacionados a uma diminuição na 
capacidade de concentração 
 
• Na maioria dos pacientes com retardo 
mental grave, por uma lesão cerebral, e de 
uma dificuldade de apercepção 
 
• E na depressão, pelo prejuízo na atenção 
provocado pelo desinteresse 
 
N Nos blackouts, que são lacunas de 
memória referentes a episódios de 
embriaguez alcoólica, o distúrbio se dá 
na fixação 
 
• Indivíduos com hipomnésia anterógrada 
frequentemente perdem objetos, pois não 
sabem onde os colocam. Não conseguem 
guardar recados que deveriam transmi8r. 
Esquecem-se dos nomes e das faces de 
pessoas que acabaram de conhecer. 
Perdem-se na rua, pois não se lembram por 
onde passaram antes de chegar ali e têm 
dificuldade em registrar a data recorrente 
 
 
AMNÉSIA & HIPOMNÉSIA 
RETRÓGRADA 
 
• Também conhecidas como amnésia ou 
hipomnésia de evocação 
 
• Refere-se à impossibilidade (amnésia) ou 
dificuldade (hipomnésia) de recordar 
eventos anteriores à atuação do fator 
causal do distúrbio mnêmico 
 
• Não se consegue recuperar memórias de 
longo prazo, as quais 8nham sido 
adequadamente fixadas 
 
• A amnésia retrógrada afeta mais a 
recordação de eventos recentes que os 
remotos 
 
N Uma forma pura de amnésia retrógrada 
(não associada à amnésia anterógrada) 
é rara 
 
Amanda Rocha 
 
7 
 
• Ocorre principalmente em quadros 
dissocia8vos histéricos, sendo encontrada 
em trauma8smos cranioencefálicos, na 
intoxicação por monóxido de carbono e em 
lesões talâmicas 
 
AMNÉSIA & HIPOMNÉSIA 
RETROANTERÓGRADAS 
 
• É a forma mais comum 
 
• Refere-se ao esquecimento dos fatos 
ocorridos antes e depois da causa 
determinante 
 
• Trata-se de uma alteração simultânea da 
fixação e da evocação 
 
• Encontra-se nos casos graves de demências 
e de trauma8smos cranioencefálicos 
 
• O an8go termo psicorrexe, pouco usado 
atualmente, se refere à amnésia de 
instalação súbita e total, privando o 
indivíduo da capacidade de compreensão e 
orientação no tempo e espaço 
 
 
AMNÉSIA & HIPOMNÉSIA 
GENERALIZADA 
 
• São afetadas todas as regiões de grande 
parte do passado, compreendendo os 
úl8mos meses ou anos, ou até mesmo a 
vida inteira 
 
• Trata-se de um distúrbio mnêmico pouco 
frequente 
 
• Pode ocorrer após um grave TCE, em fase 
terminal de demência e em transtornos 
dissocia8vos histéricos (fuga psicogênica) 
 
 
 
AMNÉSIA & HIPOMNÉSIA 
LACUNAR 
 
• Também chamada de localizada 
 
• A falha da memória compreende 
especificamente determinado espaço de 
tempo, de limites rela8vamente precisos, 
durante o qual houve um prejuízo na 
capacidade de fixação 
 
N Todos os eventos anteriores e 
posteriores a esse período foram 
normalmente fixados e são 
normalmente evocados 
 
• Ocorre após um estado de coma (como nas 
crises convulsivas malignas) ou de 
delirium, estados crepusculares epilé8cos 
e histéricos, graves agitações maníacas ou 
psicó8cas, ataque de pânico ou um evento 
psicológico traumá8co 
 
AMNÉSIA & HIPOMNÉSIA 
 SELETIVA 
 
• Também chamada de sistemá8ca 
 
• Nesse caso, as lembranças têm conteúdo e 
significado afe8vo em comum 
 
• É observada em quadros dissocia8vos 
histéricos (como amnésia psicogênica) 
 
 
HIPERMNÉSIA ANTERÓGRADA 
 
• Hipermnésia de fixação, também chamada 
de hipertrofia de memória 
 
• Consistena capacidade exagerada de 
armazenamento de novas informações 
 
 
Amanda Rocha 
 
8 
 
• Geralmente está restrita a uma habilidade 
específica, como: 
 
N Memorizar uma grande quan8dade de 
números ou nomes 
N Reproduzir uma música ou um texto 
extenso após terem sido ouvidos uma 
única vez 
 
• Pode ocorrer em qualquer pessoa, porém é 
mais frequente em indivíduos com retardo 
mental e, mais ainda, em au8stas 
 
 
HIPERMNÉSIA RETRÓGRADA 
 
• Hipermnésia de evocação 
 
• Pode ser observada na síndrome maníaca 
 
• Ocorre um excesso de recordações em 
pouco espaço de tempo 
 
• Embora mais numerosas, as lembranças, 
em geral, são pouco claras e precisas, não 
havendo controle voluntário sobre elas 
 
• Além disso, há ao mesmo tempo, 
hipomnésia de fixação 
 
• Outra forma de hipermnésia de evocação 
pode ser encontrada em estados 
crepusculares epilép8cos e histéricos, no 
transe hipnó8co, no sonho, no delirium e 
na intoxicação por alucinógenos 
 
N Consiste em súbito ressurgimento de 
recordações que estavam 
aparentemente esquecidas ou em uma 
alteração transitória em que certos 
eventos autobiográficos são 
recordados de forma mais vivida, 
detalhada e exata que o habitual 
(ACROMNÉSIA) 
 
 
HIPERMNÉSIA LACUNAR 
 
• É observada em pacientes com transtorno 
de pânico, especialmente em relação à 
rememoração do primeiro ataque, e no 
transtorno de estresse pós-traumá8co, em 
relação ao evento traumá8co 
 
 
HIPERMNÉSIA SELETIVA 
 
• Ocorre na depressão, quanto a fatos 
dolorosos ou que despertem o sen8mento 
de culpa. Na mania, quanto a sucessos e 
realizações pessoas. Nos quadros 
delirantes, quanto a fatos que pareçam 
confirmar o juízo patológico 
 
 
Alteracoes Patologicas 
Qualitativas 
 
 
ALOMNÉSIA 
 
• Também conhecida como ilusão de 
memória, por se tratar de uma alteração 
análoga à que ocorre na sensopercepção 
 
• As recordações de um evento real são 
deturpadas, distorcidas pelo indivíduo de 
forma involuntária 
 
• Pode ocorrer em qualquer pessoa e em 
situações patológicas, como: 
 
N No delirium 
N Demência 
N Na mania e na melancolia (transtorno 
bipolar) 
N Na esquizofrenia 
N No transtorno delirante 
Amanda Rocha 
 
9 
 
PARAMNÉSIA 
 
• Também conhecida como alucinação de 
memória, pois se trata de uma alteração 
análoga à que ocorre na sensopercepção 
 
• Trata-se da recordação de algo que não 
ocorreu, de uma falsa lembrança → embora 
para o paciente ela seja verdadeira 
 
• Pode ocorrer na esquizofrenia, devido à 
a8vidade delirante 
 
• Também pode ocorrer na pseudologia 
fantás8ca → o indivíduo passa a acreditar 
na veracidade das próprias men8ras 
 
 
CRIPTOMNÉSIA 
 
• Consiste na falha rela8va ao 
reconhecimento passado 
 
• As recordações voltam à mente do 
indivíduo, mas não são reconhecidas como 
passadas, parecendo a ele ideias novas, 
criações originais suas 
 
N É o mecanismo dos casos de plágio 
involuntário 
 
 
ECMNÉSIA 
 
• Representa também um distúrbio quanto 
ao reconhecimento como passado 
 
• Trata-se da presen8ficação do passado → a 
recordação é tão intensa, quase 
alucinatória, que o paciente se comporta 
como se o evento do passado es8vesse 
acontecendo naquele momento, como se 
ele es8vesse vivendo em uma época 
anterior da sua vida 
 
Doenca de 
Alzheimer 
 
 
 
 
 
• A doença de Alzheimer é uma doença 
neurodegenera8va caracterizada por uma 
síndrome demencial, caracterizada por 
prejuízo cogni8vo e prejuízo da 
funcionalidade 
 
 
 
 
 
• A DA é a forma mais frequente de 
demência em idosos e a sua prevalência 
aumenta significa8vamente com a idade 
 
• Estudos epidemiológicos mostram que as 
taxas de prevalência de demência em geral 
e da DA em par8cular, dobram a cada 5 
anos a par8r dos 60 anos 
 
• No caso do Brasil, dois estudos concluíram 
que a DA foi responsável por 55,1% dos 
casos de demência iden8ficados em uma 
coorte de 1.656 idosos com 65 anos ou 
mais e por 59,8% dos casos em idosos com 
idade acima de 60 anos 
 
• A prevalência passou de 0,16% em 
indivíduos de 65 a 69 anos para 23,4% na 
faixa etária de 85 anos ou mais 
 
• A incidência também se eleva bastante 
com a idade 
 
INTRODUÇÃO 
EPIDEMIOLOGIA 
Amanda Rocha 
 
10 
• Um estudo brasileiro confirmou a 
incidência anual de 7,7 casos. 1.000 
habitantes 
• Em um estudo mais recente, a taxa de 
incidência anual foi ainda mais elevada, de 
14,8% dos casos/1.000 habitantes 
 
 
 
 
 
• O avançar da idade é o fator de risco mais 
importante para o desenvolvimento de DA 
 
• No entanto, outros fatores de risco estão 
associados, tanto caracterís8cas adquiridas 
ao longo da vida, quanto histórico familiar 
e fatores gené8cos 
 
• Entre os fatores adquiridos, destacam-se: 
 
N HAS; Obesidade 
N Níveis elevados de LDL e baixos de HDL 
na meia-idade 
N DM 
N Tabagismo 
N TCE 
N Níveis elevados de homocisteína 
 
• Deve-se destacar a par8cipação de 
condições vasculares, que não apenas 
estão relacionadas aos processos 
fisiopatológicos da DA, como condicionam 
maior risco para a ocorrência de lesões 
cerebrovasculares, que podem exercer 
efeito sinérgico às lesões degenera8vas e, 
assim, contribuir para a expressão clínica 
da demência 
 
 
 
 
 
 
 
GENÉTICA 
• A maioria dos casos de DA é de ocorrência 
esporádica 
 
• Formas familiares, em que há padrão de 
herança autossômica dominante, também 
são descritas, porém compreendem menos 
de 2% do total de casos da doença 
 
N Nesses indivíduos já foram 
iden8ficadas mutações nos 
cromossomos 1, 14 e 21, 
condicionando o início dos sintomas 
usualmente antes dos 65 anos (DA pré-
senil) e mais frequentemente antes dos 
60 anos 
 
• O gene que codifica a proteína precursora 
do amiloide encontra-se no cromossomo 
21, e a síndrome de Down, em que há 
trissomia desse cromossomo, leva ao 
desenvolvimento de alterações patológicas 
caracterís8cas da DA a par8r de certa idade 
 
• Os cromossomos 14 e 1, por sua vez, 
relacionam-se com as proteínas pré-
senilinas 1 e 2, respec8vamente 
 
• Entre os casos de DA familiar, em que 
anormalidade gené8cas são iden8ficadas, 
a maior parte ( cerca de 50% dos casos) 
decorre de mutações no gene pré-senilina 
1, no cromossomo 14 
 
N Embora as mutações gené8cas sejam 
responsáveis por uma pequena parcela 
dos casos, elas permitem compreender 
alguns mecanismos moleculares 
importantes relacionados à 
fisiopatologia da doença 
 
• Outro fator gené8co importante é a 
presença do alelo E4 do gene da 
Apolipoproteína E, proteína plasmá8ca 
relacionada com o transporte de colesterol 
• O gene codificador apresenta 3 alelos (E2, 
E3 e E4 e 6 genó8pos possíveis 
 
FATORES DE RISCO 
Outros fatores são considerados protetores contra o 
desenvolvimento da DA, como alta escolaridade, 
a7vidade intelectual produ7va, a7vidade 8sica e 
fatores alimentares. Os efeitos da escolaridade e da 
a7vidade intelectual jus7ficam a teoria da “reserva 
cogni7va”, que se refere à habilidade de processar 
estratégias cogni7vas alterna7vas e recrutar redes 
neurais análogas a fim de compensar os déficits 
resultantes das alterações patológicas da DA. 
Amanda Rocha 
 
11 
• Estudos epidemiológicos demonstram que 
pacientes com DA, a frequência do alelo E4 
é desproporcionalmente alta, tanto em 
pacientes com doença esporádica de início 
tardio, quanto familiar 
 
• A presença de um alelo E4 aumenta o risco 
de desenvolvimento da doença em 2-3X, 
enquanto a homozigose para esse alelo 
aumenta o risco em 5-15x 
 
 
 
 
 
 
• Considera-se que o acúmulo do pepjdeo 
b-amiloide no tecido cerebral seja o evento 
fisiopatológico primordial na DA 
 
N Ocorre deposição de pepjdeo b-
amiloide sob a forma de placas 
neurí8cas e emaranhados 
neurofibrilares contendo proteína tau 
hiperfosforilada 
 
• Esse pepjdeo é formado a par8r da 
clivagem da proteína precursora do 
amiloide (codificada por um gene 
localizado no cromossomo 21, pelas 
enzimas B e Y secretases) 
 
N Emsituação fisiológica, a proteína 
precursora é clivada pela a-secretase, 
dando origem a um fragmento não 
amiloidogênico (não tóxico) 
 
• Na DA, atuam 2 outras secretases (B e Y), 
com produção e liberação do pepjdeo B-
amiloide que se deposita no espaço 
extracelular, inicialmente sob a forma de 
oligômeros solúveis (pequenos fragmentos 
da proteína B-amiloide) e, posteriormente, 
de placas difusas que contêm formas 
insolúveis do pepjdeo 
 
 
N Os oligômeros têm efeito neurotóxico e 
promovem uma cascata de eventos 
(inclusive com a par8cipação de 
mediadores inflamatórios) que 
resultam na formação das placas 
neurí8cas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Essas representam lesões maduras em que 
densos depósitos do pepjdeo B-amiloide 
se acumulam na região central da placa, 
circundados por axônios, dendritos 
degenerados e micróglia a8vada 
 
• O processo bioquímico que se inicia com a 
clivagem anômala da proteína precursora 
do amiloide e que ocasiona a formação das 
placas neurí8cas é modelizado na “teoria 
da cascata amiloide” → principal modelo 
explica8vo da fisiopatologia da DA 
 
N Segundo essa teoria, após processo 
amiloidogênico, ocorre a patologia 
neurofibrilar, de natureza 
neurodegenera8va 
N Os emaranhados neurofibrilares têm 
como cons8tuinte molecular a 
principal proteína tau hiperfosforilada 
N A proteína tau em condições 
fisiológicas, está associada aos 
microtúbulos, par8cipando da 
formação estrutural do citoesqueleto 
neuronal, responsável pelo transporte 
axonal 
FISIOPATOLOGIA 
 
Amanda Rocha 
 
12 
N Essa proteína é codificada por um gene 
localizado no cromossomo 17 
N Na DA ocorre hiperfosforilação da 
proteína, que deixa de se ligar aos 
microtúbulos e forma filamentos 
helicoidais pareados insolúveis, que se 
agregam formando os emaranhados 
neurofibrilares 
 
 
 
 
 
 
 
 
N Porém, a densidade de emaranhados 
neurofibrilares é maior nos pacientes 
com DA, que em indivíduos sem a 
doença da mesma idade, nos quais a 
patologia neurofibrilar é restrita às 
estruturas límbicas 
 
• O córtex entorrinal e a formação 
hipocampal são as primeiras áreas 
cerebrais acome8das pelos emaranhados 
 
• Posteriormente, há comprome8mento de 
núcleos colinérgicos localizados no 
prosencéfalo basal (par8cularmente do 
núcleo basal de Meynert), acarretando 
perda de inervação colinérgica para o 
córtex cerebral 
 
• Em fase posterior, o processo patológico se 
dissemina para área neocor8cais 
associa8vas, com rela8va preservação dos 
cór8ces primários 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Os sintomas da DA se instalam de forma 
insidiosa, com piora progressiva 
 
• Na maioria dos casos, a principal 
caracterís8ca inicial é o déficit de memória 
esporádica, muitas vezes sob a forma de 
comprome8mento cogni8vo leve 
amnésico e de outros domínios, como: 
 
N Orientação temporo-espacial 
N Linguagem 
N Função execu8va (planejar e executar 
uma ação) 
N Praxia (capacidade de coordenar os 
movimentos para tarefas específicas) 
A densidade de emaranhados 
aumenta com o envelhecimento, 
tanto em indivíduos com demência 
quanto sem demência 
 
 
 
 
 
QUADRO CLÍNICO 
Amanda Rocha 
 
13 
• Esse perfil clínico reflete a distribuição 
topográfica da patologia neurofibrilar nas 
fases iniciais, com comprome8mento do 
córtex entorrinal e da formação 
hipocampal 
 
• Posteriormente, com o envolvimento de 
áreas neocor8cais associa8vas frontais, 
temporais e parietais, surgem as demais 
alterações cogni8vas e comportamentais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Os sintomas da DA em seus estágios iniciais 
são caracterís8cos do déficit de memória 
esporádica e incluem: 
 
N Dificuldade em se lembrar de 
acontecimentos recentes, recados, 
compromissos 
N Repe8ção de perguntas frequentes 
N Perda de objetos pessoas 
 
• Desorientação espacial em locais menos 
conhecidos, disfunção execu8va e 
dificuldades de cálculo também são 
frequentes nas fases leves a moderadas 
 
• Alguns pacientes podem apresentar 
manifestações clínicas ajpicas, inclusive 
sem comprome8mento significa8vo de 
memória nas fases iniciais 
 
N Esse perfil ocorre, principalmente, em 
casos de início pré-senil, em que 
formas de apresentação não amnésica 
podem surgir em mais de 1/3 dos casos 
 
 
 
 
• As 3 principais apresentações ajpicas são: 
 
N Variante frontal ou disexecu8va: 
apresenta manifestações cogni8vo-
comportamentais que imitam a 
demência frontotemporal 
N Atrofia cor8cal posterior: com 
proeminente acome8mento visual-
espacial precoce 
N Afasia logopênica: com déficit de 
linguagem em primeiro plano 
 
• As alterações cogni8vas geram 
comprome8mento funcional significa8vo, 
primeiro em a8vidades instrumentais da 
vida diária como cozinhar, gerenciar as 
finanças pessoas ou os próprios 
medicamentos 
 
• É comum haver anognosia (falta de 
consciência da própria doença e sintomas) 
 
• Além das alterações cogni8vas, ocorrem 
sintomas comportamentais em cerca de 
80% do casos 
 
• Embora esses aspectos comportamentais 
se modifiquem com a doença, os mais 
comuns são apa8a, depressão e agitação 
 
• Alucinações, delírios (principalmente de 
roubo) e agressividade também são 
observados, especialmente nos estágios 
moderado a avançado da doença 
 
• Com a progressão da doença, há 
deterioração de múl8plos domínios 
cogni8vos e comprome8mento de 
a8vidades básicas da vida diária, como 
higiene pessoal, acarretando dependência 
crescente 
 
• Podem ocorrer alterações do ciclo vigília-
sono 
 
 
 
Na doença de Alzheimer, o indivíduo precisa 
apresentar déficit cogni;vo + perda da 
funcionalidade em maior ou menor grau. 
Caso haja apenas déficit cogni;vo, não é 
considerado ainda DA e sim Déficit cogni;vo 
leve. 
Amanda Rocha 
 
14 
• Mioclonias (contração muscular breve 
parecida com um choque), parkinsonismo, 
disfagia, incon8nência esfincteriana e, 
mais raramente, crises epilép8cas, 
ocorrem nas fases avançadas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• O diagnós8co de DA, par8cularmente 
quando já há demência, é essencialmente 
clínico 
 
N Avanços significa8vos vêm ocorrendo 
nos úl8mos anos com o 
desenvolvimento de marcadores 
biológicos que permitem a detecção da 
DA mesmo em suas fases pré-
demencias 
 
• No entanto, na prá8ca atual, o diagnós8co 
se baseia na presença de alterações 
cogni8vas, comportamentais e funcionais, 
avaliadas por meio de instrumentos 
específicos (como o mini-mental) e na 
exclusão de outras causas de demência, 
por meio de exames laboratoriais e de 
neuroimagem estrutural 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Os exames complementares têm como 
obje8vo principal descartar causas 
potencialmente tratáveis de demência ou 
eventuais comorbidades 
 
• O Departamento Cienjfico de Neurologia 
Cogni8va e do Envelhecimento da 
Academia Brasileira de Neurologia 
considera como obrigatórios na 
inves8gação complementar de pacientes 
com demência os seguintes exames 
laboratoriais: 
 
 
N Hemograma completo 
N Crea8nina 
N TSH 
N Albumina 
N Transaminases hepá8cas 
N Vitamina B12 
N Ácido fólico 
N Cálcio 
N VDRL (sífilis) 
N Sorologia HIV: em pacientes com idade 
inferior a 60 anos, com apresentações 
clínicas ajpicas ou com sintomas 
suges8vos 
 
• Biópsia do LCR está indicada em casos de 
demência pré-senil, com apresentação ou 
curso clínico ajpicos, com hidrocefalia 
comunicante e quando há suspeita de 
doença inflamatória infecciosa do SNC 
 
• A ressonância magné8ca de crânio, por 
meio de análise qualita8va ou quan8ta8va 
(volumetria), pode mostrar atrofia de 
estruturas temporais mesiais (formação 
hipocampal) e consequente dilatação do 
giro temporal dos ventrículos laterais 
 
 
 
 
 
 
 
O óbito normalmente ocorre após evolução 
de 7-15 anos (podendo ser maior), 
geralmente por complicações comuns em 
pacientes acamados, como pneumonia 
aspira;va, infecções do trato urinário com 
sepse ou TEP 
DIAGNÓSTICO 
O exame neurológiconão possui padrão 
jpico em estágios leves a moderados da DA, 
de modo que a iden8ficação de 
anormalidades ao exame (hemiparesia, 
parkinsonismo), principalmente em casos 
leves, deve levantar a suspeita de outra 
e8ologia demencial 
 
Amanda Rocha 
 
15 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Em relação à neuroimagem, a TC por 
emissão de pósitrons (PET) com a 
flurodeoxiglicose como marcador pode 
revelar hipometabolismo temporarietal 
posterior, padrão considerado jpico da DA 
 
N Elevado custo e pouco disponível na 
prá8ca 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• A avaliação cogni8va é fundamental para o 
diagnós8co da DA, podendo ser feita com 
testes de rastreio (MEEM) e 
complementada por testes de avaliação 
breve ou mesmo por avaliação 
neuropsicológica formal, par8cularmente 
nos casos que apresentam 
comprome8mento leve ou com perfil 
cogni8vo ajpico 
 
• Considerando o tempo de 30 minutos para 
avaliação cogni8va durante uma consulta, 
o DCNCEABN indica os seguintes 
instrumentos como válidos para uso no 
nosso meio: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Para avaliação dos sintomas 
comportamentais, o Inventário 
Neuropsiquiátrico pode ser empregado, 
enquanto o desempenho funcional pode 
ser avaliado por meio de escalas 
específicas de avaliação funcional 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Amanda Rocha 
 
16 
• O diagnós8co da DA até 2011, se baseava 
nos critérios estabelecidos pelo Na8onal 
In8tute of Neurological and 
Communica8ve Disorders and Stroke and 
Related Disorders Associa8on (NINCDS-
ADRDA), publicados em 1984 
 
• Com os avanços dos conhecimentos a 
respeito da fisiopatologia e da evolução 
clínica da doença, bem como das 
aplicações dos biomarcadores, o NIAAA 
(EUA) publicaram recentemente uma 
revisão desses critérios 
 
N Foram propostas modificações dos 
critérios diagnós8cos de demência, 
seguidos dos níveis de probabilidade 
diagnós8ca 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• O tratamento da DA, deve envolver 
medidas não farmacológicas e 
farmacológicas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO 
 
• O tratamento farmacológico atualmente 
disponível para a DA é de natureza 
sintomá8ca, com drogas que atuam nas 
vias coligérgicas (inibidores da 
colinesterase ou IChE) ou glutamatérgicas 
(antagonistas dos receptores NMDA do 
glutamato) 
 
 
IChE 
 
• Três são u8lizados na prá8ca clínica, sendo 
indicados para o tratamento da DA leve a 
moderada: 
 
N Donepezila: DA grave 
N Galantamina: doença cerebrovascular 
associada 
N Rivas8gmina 
 
• As 3 drogas inibem a ace8lcolinesterase (e, 
no caso da rivas8gmina, também a 
bu8rilcolinesterase), enzimas responsáveis 
pela ina8vação da ace8lcolina, 
aumentando a disponibilidade do 
neurotransmissor na fenda sináp8ca 
 
 
 
 
 
 
 
TRATAMENTO 
Como é comum haver anosognosia, é 
essencial a obtenção de histórico clínico 
junto a um familiar ou acompanhante que 
convive com o paciente. Não há evidências de um agente 
terapêu8co sobre o outro. 
Amanda Rocha 
 
17 
• Os principais efeitos adversos decorrentes 
da es8mulação colinérgica periférica são: 
 
N Náuseas 
N Vômitos 
N Diarreia 
 
 
• O aumento da dose de forma lenta e 
gradual é a medida mais efe8va na redução 
desses efeitos 
 
N A recomendação é de que as doses 
sejam aumentadas a cada 4 semanas, 
ou mesmo após períodos maiores, 
dependendo da ocorrência de eventos 
adversos 
 
• Os IChE podem causar síncope e 
bradicardia em pacientes suscejveis, de 
modo que é recomendável que indivíduos 
com antecedente de arritmias cardíacas ou 
com anormalidade no ECG sejam avaliados 
por cardiologista antes da introdução do 
medicamento 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Nas fases moderada a grave da doença, a 
meman8na (antagonista não compe88vo 
dos receptores NMDA do glutamato) é 
eficaz, levando à melhora cogni8va e 
funcional e redução do grau de 
dependência 
 
N A posologia inicial recomendada é de 
5mg/dia, com aumento de 5mg/dia a 
cada semana 
N A posologia final recomendada é de 
10mg a cada 12h (ou 20mg/dia) 
• A meman8na pode ser combinada a 
qualquer um dos 3 IChE em paciente com 
DA moderada a gravde, oferecendo 
benefcios clínicos e funcionais superiores 
ao efeito do IChE isoladamente, sem maior 
incidência de eventos adversos 
 
• Sintomas comportamentais (apa8a, 
delírios, alucinações, agitação psicomotora 
e agressividade) podem melhorar com o 
uso de IChE ou, ocasionalmente, também 
com meman8na 
 
N Portanto, essas drogas devem ser 
consideradas como a primeira opção 
no tratamento farmacológico desses 
sintomas 
 
• An8depressivos (principalmente os 
inibidores sele8vos da recaptação de 
serotonina – sobretudo o citalopram) 
podem ser úteis em quadros de depressão 
associada, ou até em alguns pacientes 
como irritabilidade e agitação 
 
• Em situações com piora comportamental 
aguda, é fundamental excluir causas 
clínicas (infecções), ou neurológicas, não 
relacionadas ao processo 
neurodegenera8vo de base (hematoma 
subdural ou AVE), passíveis de tratamento 
específico 
 
• O acompanhamento do paciente com DA 
por equipe mul8profissional (enfermeiros, 
fisioterapeutas, fonoaudiólogos, 
neuropsicólogos e terapeutas ocupacionais 
etc.) complementa o tratamento 
farmacológico 
 
N Traz benefcios significa8vos no manejo 
da doença, melhorando a qualidade de 
vida dos envolvidos, reduzindo a carga 
sobre o cuidador e o índice de 
ins8tucionalização 
 
 
 
Amanda Rocha 
 
18 
ARTIGO: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A DA deriva da morte de neurônios causada pela resposta inflamatória excessiva do SNC promovida pela micróglia 
e neutrófilos, que liberam substâncias como as citocinas, que es;mulam o astrócito-neurônio mais próximo a 
produzir maiores quan;dades de um pepWdeo chamado β-amilóide 42 (Aβ42) aumentando sua dispersão e 
produção em várias partes do encéfalo (5), tais como neocórtex, hipocampo, área entorrinal, amígdala, tálamo 
anterior, núcleo basal e núcleos monoaminérgicos do tronco cerebral (locus ceruleus) 
 
A Doença de Alzheimer de início precoce e seus aspectos gené;cos 
A DAIP apresenta um curso clínico inicial aWpico, comumaspectoclínicomuitomaisagressivo .Afeta mais áreas de 
função execu;va, função visual-espacial e de habilidades motoras e menor comprome;mento da memória. 
Entretanto mostra uma maior densidade de placas amilóides e um padrão de distribuição mais difuso do que na 
DAIT. A DA precoce tem uma hereditariedade que varia de 92 a 100%. De 35 a 60% dos pacientes com Alzheimer 
Precoce têm pelo menos 1 familiar de primeiro grau afetado. A maioria das variantes gené;cas associadas com a 
DAIP têm transmissão autossômica dominante 
 
As mutações monogênicas com padrão autossômico dominante da DAIP prejudicam a codificação e a função 
correta de diferentes proteínas, entre elas a Proteína Precursora Amilóide (APP), os genes da Presenilina (PSEN1 e 
PSEN2), a Proteína Tau, além de polimorfismos do alelo E4 da Apolipoproteína E (APOE) 
 
Mutações nos genes APP, PSEN1 e PSEN2 levam à clivagem anormal e/ou agregação da Proteína Precursora 
Amilóide, resultando na forma mais Wpica de amnésia, entretanto os pacientes podem demonstrar outras 
caracterís;cas dis;ntas como mioclonia precoce, paraparesia espás;ca, convulsões, efeito pseudobulbar, 
angiopa;a amilóide mais extensa e morfologia e distribuição aWpicas das placas amilóides 
 
Tais genes sofrem mutações missenses que acabam por alterar suas funções, sí;os de clivagem e expressões, 
causando principalmente o aumento de agregados de Aβ na parede externa dos neurônios e a formação de 
emaranhados neurofibrilares (NFTs) de uma maneira precoce, antes dos 65 anos, caracterizando a Doença de 
Alzheimer de Início Precoce 
 
A APOE é formada por 317 aminoácidos, sinte;zada pelo ggado que produz a maior parte da APOE plasmá;ca, 
principalmente através dos astrócitos, sendo, portanto, cons;tuinte de algumas lipoproteínas plasmá;cas de alta 
densidade (HDL) esuas funções consistem em realizar reparos de danos excessivos aos neurônios e garan;r a 
homeostase lipídica 
 
Inicialmente, a APOE estava associada somente à DA de ocorrência tardia. No entanto, diferentes estudos vêm 
demonstrando que o alelo E4 está também associado ao desenvolvimento da DAIP, uma vez que a presença desse 
alelo causa uma acumulação acelerada do pepWdeo Aβ formando placas mais densas, especialmente em indivíduos 
com DAIP cujo padrão de herança não é autossômico dominante 
 
A liberação de colesterol ocorre pela interação da APOE associada a uma parWcula lipídica com a Aβ solúvel, onde 
ocorrerá endocitose por receptores e a digestão das lipoproteínas por enzimas lisossomais. Uma fração é 
degradada enquanto o restante con;nua junto com a Aβ, provocando a agregação das fibrilas amilóides que são 
lançadas para o meio extracelular novamente. A aceleração deste processo ocorre na presença do alelo E4 por ter 
maior afinidade com a proteína beta-amilóide 
 
A grande quan;dade de pepWdeo Aβ no meio cerebral acaba se tornando tóxica e causa alterações na proteína 
Tau, que perde sua capacidade de manter os fusos neurofibrilares, resultando na fragmentação dos microtúbulos, 
formação dos NFTs e morte dos neurônios. 
 
É importante ressaltar que a simples presença do alelo E4 não é o bastante para causar DA, apenas aumenta o 
risco de desenvolver a doença, que somado com fatores ambientais podem ajudar no processo patológico. 
RIBEIRO, Helem F.; DOS SANTOS, Jéssica Scarlet F.; DE SOUZA, Julyanne N. Doença de 
Alzheimer de início precoce (DAIP): caracterísLcas neuropatológicas e variantes 
genéLcas associadas. Revista de Neuro-Psiquiatría, v. 84, n. 2, p. 113-127, 2021.