10-AUTOIMUNIDADE

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AUTOIMUNIDADE 
 
Maturação do linfócito T 
seleção positiva/negativa 
 
 
O desenvolvimento das células T no timo desempenha o 
papel principal na eliminação de células capazes de 
reconhecer os peptídeos provenientes de auto proteínas 
 
Tolerância a antígenos próprios 
Todos os antígenos que forem diferentes dos aqui 
reconhecidos, serão alvo de reação imune na vida adulta 
AUTOIMUNIDADE???? 
 
Não há definição de como ou porque a 
doença ocorre 
 
 
Doença auto imune ocorre quando há o 
desenvolvimento de resposta imune contra 
antígenos próprios causando inflamação 
crônicas e injuria aos tecidos 
 
Etiologia e patogenese da 
doença autoimune 
Fatores internos 
Fatores genéticos (HLA) 
imunodeficiência 
Sistema endócrino 
 
Fatores ambientais 
infecções, radiação UV, dieta 
 
Outros fatores 
trauma, ingestão de drogas 
 
Síndromes desencadeadas por drogas terapêuticas 
Síndrome Droga 
Hepatite crônica Halotano (anestésico geral) 
Anemia hemolítica Metildopa (anti-hipertensivo) 
Miastenias grave D-penicilamina 
Lupus sistêmico Hidralazina, Procainamida, Minociclina 
Glomerulonefrite D-penicilamina 
 
ESTÍMULOS AO DESENVOLVIMENTO DE 
RESPOSTA AUTOIMUNE 
 Teoria do “seqüestro” antigênico. 
 
 Alterações químicas e físicas de antígenos. 
 
 Reatividade cruzada de anticorpos contra antígenos 
“não-próprios” (superantígenos). 
 
 Perda das funções imuno-regulatórias das células T. 
T helper T supressor 
Linfócito B auto-reativo 
T helper T supressor 
Linfócito B auto-reativo 
T helper T supressor 
Linfócito B auto-reativo 
Células com funções Imunorregulatórias 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
Equilíbrio entre T “helper” e supressor 
Controlado pelos genes da resposta imune (MHC) 
 
AUTOIMUNIDADE: 
quebra dos mecanismos de tolerância imunológica. 
AUTOIMUNIDADE 
O que pode ocorrer quando auto-anticorpos 
são produzidos? 
AUTO-ANTICORPOS 
Podem destruir seus antígenos. 
Podem formar imuno-complexos que 
circulam e destroem outros antígenos à 
distância. 
Podem estimular resposta inflamatória. 
PODEM CAUSAR DOENÇA!!! 
DOENÇAS AUTO-IMUNES 
Mais de 40 tipos diferentes. 
Acometem de 5 a 10 % da população 
mundial. 
SISTÊMICAS ÓRGÃO-ESPECÍFICAS 
DOENÇAS AUTOIMUNES 
Lúpus Eritematoso Sistêmico 
Tireóide 
Tireoidite de 
Hashimoto 
Estômago 
Anemia perniciosa 
Adrenal 
Doença de Addison 
Pâncreas 
Diabetes 
Melitus 
insulino-
dependente 
Doença do SNC 
Rash cutâneo 
Pleurite 
Pericardite 
Rash cutâneo 
Glomerulonefrite 
Fenômeno de 
Raynaud 
Artrite 
Associação HLA/Doença auto-
imune 
 
Associação HLA/espondiloartrite 
Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R53 
 
Is interleukin-6 an appropriate target to treat 
spondyloarthritis patients refractory to anti-tnf therapy? A 
cross-sectional national survey. 
 
Tratamento com anti-IL6 (tocilizumab ) que não responderam a anti-TNF, 
houve diminuição de reatividade na fase aguda, mas não houve melhora efetiva 
na espondiloartrite periferica. peripheral spondyloarthritis. 
 
Papel do sistema endócrino na DAI 
 Hormônios sexuais 
A DAI é mais freqüente em mulheres 
Ativação ou exacerbação ocorre durante 
a puberdade ou gravidez 
AUTOIMUNIDADE É UM FENÔMENO 
NORMAL 
Tolerância Autoimunidade 
 
A PRESENÇA DE LINFOCITOS CONTRA 
ANTÍGENOS PRÓPRIOS OCORRE NORMALMENTE 
homeostase 
A presença de auto anticorpos sem sintomas 
clínicos NÃO pode ser considerado como 
presença de doença autoimune 
Doença auto-imune é a 
presença de dano tecidual, 
ou alteração de uma função 
fisiológica devido à resposta 
auto-imune. 
 
Papel da infecção na patogênese da 
DAI 
 A quebra da auto-tolerância pode ocorre por vários 
mecanismos 
 
Ativação policlonal dos linf B, (auto) anticorpos - EBV, 
superantigenos 
 
autoAg semelhante a agentes infecciosos -mimetismo 
(anticorpos ao agente infeccioso reage de forma 
autoimmune) 
 
 Febre reumática - streptococcus beta-hemolitico A e 
Auto antígenos cardíacos 
 
Cardite Reumática 
Apresentação de antígenos 
 
Defesa / 
auto-
anticorpos 
Papel das infecções virais na DAI 
 
Outros fatores na patogênese da 
DAI 
Inicio após certos eventos como: Operação, trauma, ingestão de 
drogas 
 
Alteração de antígenos autologos 
Antígenos previamente seqüestrados repentinamente são 
apresentados ao sistema imune. (Ag esperma - vasectomia; 
Oculares Ags – retirada de catarata) 
 
Mecanismos da 
autoimunidade 
 
 
 
 
 
 
 
Orgão específica 
 
Artrite reumatóide 
Tireoidite de Hashimoto 
Doença de Graves 
Miastenias gravis 
Diabete melitus tipo I 
Hepatite auto imune 
Anemia hemolítica 
 
 
Sistêmica 
 
Lupus Eritematoso sistêmico 
Doença auto Imune 
LES 
Etiologia desconhecida 
Mais comum em mulheres 
Dano tecidual devido principalmente a anticorpos anti-ds DNA 
Outros antígenos citoplasmáticos e nucleares tb são importantes 
 
 
Deficiência hereditária de C1,C2,C4 aumenta o risco de LES 
 
LUPUS ERITEMATOSO DISCÓIDE: Forma cutânea pura 
Nunca apresentam anticorpos anti-ds DNA 
Só 25% são FAN reagentes 
 
LUPUS ERITEMATOSO CUTÂNEO SUBAGUDO: disseminado com raro 
envolvimento renal. Caracteriza-se pela presença de anticorpos anti Ro 
(SS-A) 
tipo III (deposição de imunocomplexos 
IgG e IgM, ativação de C) 
 
LES (anti-dsDNA, rim, pele ) 
Vasculite por imunocomplexo 
Glomerulonefrite por imunocomplexo 
DOENÇA AUTO IMUNE SISTÊMICA 
APOPTOSE e LES 
Apoptose anormal, por si só, não é deletéria, se a remoção das 
células apoptóticas for rápida e eficiente. Portanto, o impedimento 
da remoção das células apoptóticas é, provavelmente, mais 
importante do que os próprios distúrbios da apoptose. 
 
Pesquisa de anti-nucleossomo: 
Principal autoantígeno no LES 
Anti-DsDNA liga-se preferencialmente a GBM mediada por 
nucleossomos 
Útil em pacientes com suspeita clínica de LES com anti-dsDNa negativo 
Ùtil no acompanhamento da atividade renal 
ESPECIFICIDADE É CONTROVERSA, aparece na DMTC e SS 
FAGOCITOSE DAS CÉLULAS APOPTÓTICAS NO LES 
Todos os autoantígenos-alvo no LES pode ser encontrados na 
superfície das células apoptóticas (SS-A 52kD, SS-A 60kD, ribosomal P, 
Jo-1, SS-B, Sm, SnRNP e outros). 
 
Autoantígenos alterados durante a apoptose são mais imunogênicos. 
 
Como todos os autoantígenos estão localizados na superfície, postula-
se que uma fagocitose defeituosa das células apoptóticas seja um 
evento crucial para a geração da resposta autoimune. 
Circulating nuclear antígen (nucleosomes) can be found in SLE patients and lupus mice.Rosen A, et al. Cell 
Death Differ 1999; 6:6-12. 
O PAPEL DOS NUCLEOSSOMOS NA PATOGÊNESE DO LES 
APOPTOPTIC CELL 
MODIFIED 
NUCLEOSOMES 
AUTOREACTIVE 
B CELL 
GLOMERULAR BASEMENT MEMBRANE 
T HELPER CELL DENDRITIC CELL 
MACROPHAGE 
HEPARAN SULPHATE (HS) 
Modified from Berden JHM, Neth J Med, 2003, vol 61, No 8: 233-8 
 
Imunologia % Hematologia % 
 
Ds DNA 70-85 Elevação do VHS 60 
FAN (títulos >1/320) 95 Leucopenia 45 
Baixos níveis de C3 C4 (soro) 60 Coombs direto positivo 40 
Anticorpos Anticoagulante lupus 10-20 
Sm 30 
RNP 35 
Ro 30 
La 15 
Elevação de IgG sérica 65 
Ac anti fosfolípide 30-40 
Fator reumatóide (título baixo) 30 
Proteína C reativa normal 
 
LES 
Diagnóstico Laboratorial 
LES 
DiagnósticoLaboratorial 
Pesquisa negativa de anticorpos anti-nucleo (FAN) não exclui a 
presença de LES 
 
Presença de anticorpos anti-ds DNA apóia a suspeita: 
- atividade de doença renal no LES 
- Acompanhamento de resposta terapêutica na glomerulonefrite 
lúpica 
 
Pesquisar: 
Anticorpos anti fosfolipídios 
Níveis séricos de IgG 
Componentes do complemento 
 
Artrite reumatóide 
 Diabete melitus tipo I 
 Tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo) 
Síndrome de Sjogren 
Tipo IV (hipersensibilidade tardia , Cel T- 
macrófago 
DOENÇA AUTOIMUNE ORGÃO ESPECÍFICA 
Artrite Reumatóide 
Caracteriza-se pela destruição da cartilagem articular e pela 
inflamação do sinóvio, estando presentes linfócitos TCD4+, 
linfócitos B ativados e plasmócitos. 
Citocinas ativam células locais para produção de enzimas 
hidrolíticas, como a colagenase, destruindo a cartilagem. 
Artrite Reumatóide 
Células CD4+ ativam macrófago mediando 
destruição articular (sopa de citocinas) 
Presença de Fator Reumatóide (IgM anti IgG 
humana) tem papel menor na sinovite não 
fazendo parte do processo inflamatório 
Não se conhece o antígeno desencadeante 
 
Observa-se associação com com HLA DR4 e DR1 
 
 
Artrite Reumatóide 
anti-TNF 
No momento, o grupo de biológicos utilizados é 
composto de quatro tipos de medicamentos: 
anticitocinas; anti-células B; inibidores de co-
estimulação; anti-moléculas de adesão 
Artrite Reumatóide 
Depleção de células B (anti-CD20) 
Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R57 
Induction of long-term B-cell depletion in refractory 
rheumatoid arthritis patients preferentially affects autoreactive 
more than protective humoral immunity. 
 
Houve diminuição de anticorpos anti-CCP e manutenção de 
anticorpos de memoria contra, sarampo, rubéola, etc..... 
Artrite Reumatóide 
Diagnóstico Laboratorial 
Não existe teste diagnóstico para a Artrite Reumatóide 
Doença menos severa: FR negativo 
Doença mais agressiva: FR positivo 
 
PPRREEVVAALLÊÊNNCCIIAA DDOO FFAATTOORR RREEUUMMAATTÓÓIIDDEE 
Artrite reumatóide 50-85% 
Endocardite 5-10% 
Tuberculose 5-10% 
Febre reumática 5-10% 
Artrite psoríasica 5-10% 
 
 
 
 
Artrite Reumatóide 
Diagnóstico Laboratorial 
FAN: presente em 40% dos casos, em títulos baixos 
 presente em outras doenças 
Níveis de C3, C4: normais ou elevados ( proteínas de fase aguda) 
Ajuda a distinguir entre AR ativa e LES 
Por apresentar maior especificidade para AR, a pesquisa de 
anti-CCP pode auxiliar na diferenciação de AR e Lupus 
eritematoso sistêmico erosivo e outras colagenoses 
Anticorpos anti-ccp 
(cyclic Citrullinated Peptide) 
Tabela 1 - Desempenho diagnóstico dos anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico e do 
fator reumatóide IgM em 8 diferentes centros 
Anti-CCP + Fator Reumatóide IgM + 
CENTRO 
Artrite 
reumatóide 
Outras 
doenças 
Artrite 
reumatóide 
Outras 
doenças 
Leeds 76% 14% 79% 55% 
Londres 90% 3% 94% 53% 
Viena 81% 1,5% 67% 24% 
Atenas 60% 3% 50% NR --- 
Boston 68% 9% 66% NR --- 
Sensibilidade 78% 74% 
Especificidade 96% 65% 
NR: Não realizado 
Sensibilidade similar ao FR 
 
Anticorpos anti-ccp 
(cyclic Citrullinated Peptide) 
Teste é realizado no sangue por Enzima Imuno Ensaio 
Aparece precocemente no curso da Artrite reumatóide 
•Não há evidências que justifiquem o uso como marcador de 
atividade de doença, contudo a positividade aumenta a 
probabilidade de doença mais grave. 
 
•Útil particularmente em pacientes FR negativo 
J Rheumatol. 39(4):694-700; 2012 Anticitrullinated protein antibody, but not its titer, 
is a predictor of radiographic progression and disease activity in rheumatoid 
arthritis. Shiozawa K, Kawasaki Y, Yamane T, Yoshihara R, Tanaka Y, Uto K, Shiozawa S. 
 
Artrite reumatóide 
 Diabete melitus tipo I 
 Tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo) 
Síndrome de Sjogren 
Tipo IV (hipersensibilidade tardia , Cel T- 
macrófago 
Diabete melitus tipo I 
 Insulite: 
 
Destruição das células  produtoras de 
 insulina por infiltrado de linfócitos e 
 macrófagos. 
Estão presentes auto-anticorpos 
 
Envolvimento de múltiplos gens (HLA) 
DR4/DQB1*0302 
Os auto-anticorpos estão presentes alguns anos antes da 
manifestação do diabete mellitus tipo 1. 
 
Quando confirmada sua presença pode fazer diagnóstico diferencial 
entre DM1 e DM2. 
 
Anticorpos na DM1 
A decarboxilase do ác. Glutâmico (Anti-GAD) é um dos mais 
importantes auto antígenos das células beta pancreáticas, 
juntamente com a tirosina quinase (Anti-IA2 ). 
 
Anticorpos na DM1 
Os testes imunológicos não 
têm nenhuma função no 
diagnóstico mas sim no 
PROGNÓSTICO da DM1 
Anti- GAD positivos 
Ao diagnóstico de DM 
50% 
Deficiência de insulina 
em 10 anos 
Anti- GAD negativos 
Ao diagnóstico de DM 3% 
Anti- insulina ( IAA = anti –insulin Auto-antibody) 
 
Este anticorpo pode ocorrer de forma espontânea ou após o uso de 
insulina. Impedem a ação da insulina. 
 
 
Anticorpos na DM1 
Anticorpos anti-GAD e IAA podem aparecer até 8 anos 
antes da manifestação da doença 
LADA 
Latent Autoimmune Diabetes in Adults 
Diabete auto-imune de instalação insidiosa 
 
Idade média dos pacientes – 50 anos 
Difere da DM1 na menor freqüência de auto-anticorpos pancreáticos 
 
Artrite reumatóide 
 Diabete melitus tipo I 
 Tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo) 
Síndrome de Sjogren 
Tipo IV (hipersensibilidade tardia , Cel T- 
macrófago 
Tireoidite de Hashimoto 
 
Linfócito T cd8 + Celulas Killer 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 ac. IgG 
 
 célula tireóide 
 
 TPO e outros Ag 
 
Complemento 
processo auto-imune gradualmente destrói o 
tecido da tireóide eventualmente resultando no 
hipotireoidismo primário. 
Tireoidite de Hashimoto 
 
Linfócito T cd8 + Celulas Killer 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 ac. IgG 
 
 célula tireóide 
 
 TPO e outros Ag 
 
Complemento 
No momento do diagnóstico 75% dos pacientes são eutireoides 
20% estão hipotireóides 
5% estão hipertireoideanos ( semelhante a D. Graves = Hashitoxicose) 
50% tornam-se hipotireoideanos devido a destruição da glândula 
Tipo V (auto anticorpos anti-receptor 
estimulante ou bloqueador) 
 
 
Estimulador: Doença de Graves (auto-
ac x r TSH ) 
Bloqueador: Miastenias gravis (auto-ac 
receptor acetilcolina, desordem na 
transmissão neuromuscular) 
Doença de Graves 
Anticorpos anti-tireoideanos 
Auto anticorpos dirigidos contra as três moléculas 
sabidamente específicas da tireóide e envolvidas na 
DAIT: 
 
anti-Tireoglobulina (Tgab) 
anti-peroxidase Tireoidiana , ou 
microssomal(TPOAb) 
anti-Receptor de TSH (TSHAb ou TRAb), 
estimulador ou inibidor do receptor de TSH. 
 
Anticorpos anti tireoglobulina 
Presente em: 
55% dos pacientes com tiroidite de Hashimoto 
25% dos pacientes com doença de Graves. 
carcinomas da tiróide doenças autoimunes não 
tiroideanas. 
 
Em pacientes que tiveram ablação da tireóide, mantendo 
concentrações de anticorpos anti-Tg alterados ou 
exibindo aumento, indica mau prognóstico, servindo 
como marcador do câncer tireoideano diferenciado. 
 
Anticorpos anti TPO 
Anticorpos anti-TPO são formados em resposta ao 
antígeno encontrado no citoplasma das células 
foliculares da tireóide, estando bastante 
relacionados com a atividade da doença autoimune. 
São observados em : 
95% dos pacientes com tiroiditede Hashimoto, 
90% dos pacientes com mixedema idiopático 
80% dos pacientes com doença de Graves. 
 
Anticorpos anti TPO 
Anticorpos anti-receptores de 
TSH 
 
Níveis altos de TRAb no terceiro trimestre da 
gravidez podem desencadear a doença de Graves 
fetal ou neonatal, por transferência passiva destes 
anticorpos ao feto pela placenta. 
 
 
Caso clínico 1 
Sintomas clínicos: sudorese, perda de peso, agitação, tremor nas mãos 
Tireóide aumentada, sem exoftalmia 
 T3: 4,8nm/l ( 0,8-2,4) 
T4: 48nm/l (9-23) 
TSH: 0,4mU/l (0,4-5 mU/l) 
Anti TPO: 1/3000 (HA) 
Caso clínico 2 
Sintomas clínicos: Aumento gradual e difuso da tireóide 
Se sentia de modo geral bem. 
T3: 1,2nm/l (0,8-2,4) 
T4: 12nm/l (9-23) 
TSH: 6,3mU/l (0,4-5mU/l) 
Anti TPO: 1/64.000 (HA) 
Doença de Graves 
Doença de Hashimoto 
Miastenias Gravis 
 
Mimetismo de molécula fisiológica por auto-anticorpo gerando 
inibição 
Anticorpo anti-receptor de acetilcolina 
Hepatite autoimune 
Patogenia não conhecida. Provavelmente citotoxicidade mediada 
por células. 
Y. Ichiki et al. / Autoimmunity Reviews 4 (2005) 315–321 
 
Hepatite autoimune 
pesquisa de Auto- anticorpos 
NÃO ORGÃO ESPECÍFICOS: 
 
ANA 
Anti músculo-liso (maiores que 1:320 geralmente refletem a presença de 
ac anti –actina.) 
 
LKM-1 (anti microssomo de fígado e rim – citocromo P450). Presentes 
em 20 a 80% dos pacientes com hepatite auto-imune. 
Presentes em pacientes com HCV (0-8%). 
Refletem reação cruzada entre o genoma viral e o auto-antígeno 
da HAI tipo II. 
 
Anti actina (não padronizado) 
 
ESPECÍFICO para fígado:( ainda não padronizados) 
Hepatite autoimune 
Manifestações clínicas: 
O inicio pode ser gradual, crônico ou insidioso. 
Sintomas agudos (30%) 
Icterícia (77%), febre, fadiga (85%), como hepatite viral aguda. 
Insidiosa (30 a 80 %) descoberta no estado cirrótico 
 Ocorre em qualquer idade e sexo, predominando no sexo 
Feminino 
Amenorreia 
Outras doenças auto-imunes associadas: tireoidite, síndrome de 
Sjogren , Lupus Eritematoso Sistêmico. 
 
Hepatite autoimune 
Classificação clínica 
 
Tipo1: Representa 80% dos casos de HAI 
Idade: 10-20 anos 45-70 anos 
Sexo feminino: 78% 
Frequentemente associada a tireoidite auto-imune 
 
Tipo 2: Acomete principalmente crianças (2-14 anos) 
Frequentemente fulminante 
Maior progressão para cirrose 
Sub-tipo 2ª: jovem, sexo F, sem HCV, 
Sub-tipo 2b: idoso, sexo M, com HCV 
 
Tipo 3: Preferencialmente adultos (30-50 anos) 
Sexo Feminino 90% 
 
 
 
Subtipos da HAI 
 Tipo 1 (80%) Tipo 2 (4%) Tipo 3 (3%) 
Auto-anticorpos 
característicos 
 
ANA, AML Anti-LKM1 
Anti-SLA/LP 
 
Auto-anticorpos 
associados 
 
Anti-actina, pANCA Anti-LC1 
ANA, AML 
 
Autoantígenos 
 
desconhecido P450 IID6 (CYP2D6) 
tRNP 
 
Idade 
 
16-30 anos 2-14 anos 
20-40 anos 
 
Gênero 
 
Feminino (70%) Feminino 
Feminino (91%) 
 
Doenças imunológicas 
comuns 
 
Tireoidite autoimune 
Sinovite 
Colite ulcerativa 
Doença de Graves 
Diabetes 
Vitiligo 
Tireoidite autoimune 
Tireoidite autoimune 
Sinovite 
Colite ulcerativa 
Doença de Graves 
 
Aparecimento agudo 40% Comum Comum 
HLAs associados DR3, DR4 B14, DR3 DR3 
Alelos susceptíveis 
 
 
DRB1*0301, DBR1*0401 C4A-QO, DRB1*07 
desconhecido 
 
 
 
Hepatite autoimune 
Diagnóstico 
Critérios sugeridos pelo International Autoimmune Hepatitis Group: 
 
-Níveis séricos normais de alfa-1-antitripsina, e ceruloplasmina. 
-soronegatividade para IgM (hepatites virais) 
-Soronegatividade para CMV e EBV. – sem exposição parenteral. 
-Baixa ingestão de álcool. 
-Ausência de uso recente de drogas hepatotóxicas. 
-Qualquer anormalidade nos níveis de aminotransferases 
-gamaglobulina sérica , IgG, >1.5% normal. 
-ANA, anti-músculo liso ou LKM1 >1:80 em adultos e >1:20 em crianças. 
-biopsia hepática para descartar outras lesões. 
Diagnóstico precoce é mandatário para instituição de tratamento rápido. 
Algoritmo das doenças hepáticas de 
causa indefinida 
Anticorpos ANA; AML;AMt; LKM-1 
Soropositivo Soronegativo 
ANA e/ou AML Anti- LKM1 AAM 
Hepatite 
Auto-imune 
Tipo 1 
Hepatite 
Auto-imune 
Tipo 2 
Cirrose 
Biliar 
primária 
Panca, Anti SLA 
AAM-M2 
P-ANCA 
 ou Anti-SLA + 
Hepatite 
Auto-imune 
Anti Mt 
Cirrose 
Biliar 
primaria 
Hepatite autoimune 
Prognóstico 
 
Remissão em 55% dos pacientes após 2 anos de tratamento. 
Reativação em 50% dos pacientes após 6 meses retirada da 
medicação. 
Falha: 9% dos pacientes 
 
Ref: Czaja A J, Medical Clinics of North America, 80:973-994, 1966 
 
Esclerose Multipla 
Todos os tipos de reações imunopatológicas causam dano 
tecidual 
Tipo II (citotoxicidade IgG) ADCC, 
ativação de Complemento , opsonisação 
 
Anemia hemolítica 
Síndrome de Goodpaster 
(anti-BM glomerulo e alveolo)