Doenças autoimunes - correto

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Doenças autoimunes 
Yasmin Nascimento Bernardes Coelho
PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM IMUNOLOGIA E PARASITOLOGIA APLICADAS
Tolerância pode ser induzida por:
Mecanismos que eliminam ou inativam linfócitos que apresentam receptores de alta afinidade para autoantígenos.
CTLA-4
Autoimunidade
Introdução
DOENÇAS AUTOIMUNES 
Conjunto de doenças desencadeadas por uma resposta autoimune patológica contra auto-antígenos (lesão tecidual)
Introdução
FATORES
Suscetibilidade genética
Ambientais
Genes de suscetibilidade 
Falha na tolerância
Linfócitos autorreativos
Infecções bacterianas e virais, lesão teciduais, trauma
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Classificação: hipersensibilidade
Doença de Graves
Miastenia Grave
Tireoidite de Hashimoto
Lúpus Eritematoso Sistêmico 
Artrite reumatoide
Esclerose múltipla
Diabetes mellitus tipo 1 
	HIPERSENSIBILIDADE TIPO II			
	Doença 	Antígeno-alvo	Mecanismos da Doença 	Manifestações Clinicopatológicas
	Doença de Graves
(hipertireodismo)	Receptor de TSH	Estimulação de receptores do TSH mediada por anticorpos	Hipertireoidismo
	Miastenia grave	Estimulação de receptores do
TSH mediada por anticorpos	Anticorpo inibe ligação da
acetilcolina, modulação negativa dos
receptores	Fraqueza muscular, paralisia 
	Tireoidite de Hashimoto
	Tireoglobulina (TG)
 Peroxidase da tireóide (TPO)	Autoanticorpos, células TCD8+	Hipotiroidismo 
	HIPERSENSIBILIDADE TIPO III			
	Doença 	Antígeno Envolvido	Mecanismos da Doença 	Manifestações Clinicopatológicas
	Lúpus Eritematoso Sistêmico 	DNA, nucleoproteínas, outros 	Auto anticorpos nucleares	Nefrite, artrite,
vasculite
	HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV			
	Doença 	Especificidade da Célula T Patogênica	Mecanismos da Doença 	Manifestações Clinicopatológicas
	Artrite Reumatoide	Colágeno, Proteínas próprias
citrulinadas	Células Th17 e Th1 Auto-anticorpos (fatores reumatóides)	Inflamação crônica das articulações
	Esclerose múltipla	Antígenos proteicos da mielina (p. ex.:
proteína básica da mielina)	Inflamação mediada por citocinas
Th1 e Th17, CD8+ e macrofágos	Disfunções neurológicas
	Diabetes mellitus tipo 1 
	Antígenos das células β das ilhotas
Pancreáticas	Células Th1 e CD8 Auto-anticorpos pancreáticos	Hiperglicemia e poliúria
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Lúpus Eritematoso Sistêmico – introdução 
Doença autoimune crônica multissistêmica.
Afeta predominante mulheres de 20 a 60 anos. 
Principais manifestações clínicas:
Erupções cutâneas
Artrite
Glomerulonefrite
Anemia hemolítica
Trombocitopenia
Envolvimento do SNC
Anticorpos encontrados: anticorpos antinucleares (anti-DNA), anticorpos contra ribonucleoproteínas, histonas e antígenos dos nucléolos.
Lúpus Eritematoso Sistêmico - fisiopatologia
LES
Genéticos
Ambientais
Determinados alelos do HLA:
HLA-DR2
 HLA- DR3
Exposição à luz ultravioleta (UV)
Morte apoptótica das células e liberação de antígenos nucleares
Células B e T específicas para autoantígenos nucleares
Células B produz anticorpos contra os autoantígenos nucleares
IMUNOCOMPLEXOS
ATIVAÇÃO S. COMPLEMENTO
Lúpus Eritematoso Sistêmico - fisiopatologia
Apoptose  formação de corpos apoptóticos  fragmentos da célula (fragmentos de DNA ou DNA complexado com histonas).
 IgM ancorada na célula B reconhece e se ligam aos corpos apoptóticos que caíram na corrente sanguínea  internalizado pela célula B
Célula B processa o antígeno, e através de MCH classe II externaliza para a célula T auxiliar  citocinas que ativam o linfócito B em plasmócito  secreta IgG
IgG reconhece e se ligam os corpos apoptóticos  IgG se associam  formação complexo imune  ativa sistema complemento
Alta concentração de complexo imune no tecido  ativação de C3b  macrófagos secretam citocinas pró inflamatórias  lesão do tecido
FAN (fator ou anticorpo antinuclear)
Anticorpos anti-Sm e anti-DNA 
Lúpus Eritematoso Sistêmico - diagnóstico
Presença de um ou mais dos sintomas
Exames de sangue e urina
Lúpus Eritematoso Sistêmico - tratamento
 Corticoides 
  Antimaláricos
 Imunossupressores
 Analgésicos e anti-inflamatórios
 Fotoprotetores
Depleção de células B com anticorpo anti-CD20.
Inibe a proliferação de linfócitos, inibindo a mitose.
Artrite Reumatoide - introdução 
Doença inflamatória  pequenas e grandes articulações das extremidades  mãos, pés, punhos, ombro, joelhos e tornozelo.
Mais prevalentes indivíduos do sexo feminino (três mulheres para cada homem)
Idade média de 50 anos
Prevalência da AR varia entre 0,2% e 1% na população brasileira.
Artrite Reumatoide - fisiopatologia 
DOENÇA INFLAMATÓRIA
Inflamação da sinóvia associada a destruição da cartilagem articular e óssea
 Aparência morfológica indicativa de uma resposta imune local
Resposta imune humoral e mediada por células  Sinovite
Células CD4+ Th1 e Th17,
linfócitos B ativados, plasmócitos e macrófagos e outras células
Inflamatórias.
 IL-1, IL-8, TNF, IL-6, IL-17 e IFN-γ
Recrutam leucócitos
Dano tecidual
Estimula a produção enzimas proteolíticas por células sinoviais  colagenase
Atividade aumentada dos osteoclastos  destruição óssea
Artrite Reumatoide - fisiopatologia
Fator Reumatoide
PAPEL DOS LINFÓCITOS B
Anticorpos contribuem para a destruição da articulação
Anticorpos circulantes IgM ou IgG
REAGEM
Porções Fc de suas próprias moléculas de IgG.
Formação de imunocomplexos prejudiciais (ex. vasculite)
Teste diagnóstico 
Artrite Reumatoide 
PAPEL DOS LINFÓCITOS B
Anticorpos contribuem para a destruição da articulação
Específico para peptídeos cíclicos citrulinados (CCP)
Proteínas modificadas pelo ambiente inflamatório
Conversão enzimática de resíduos de arginina em citrulina
Lesão tecidual
MARCADOR DIAGNÓSTICO
Artrite Reumatoide - fisiopatologia
Destruição progressiva da cartilagem e do osso.
Fatores genéticos e ambientais 
Suscetibilidade à artrite reumatoide  haplótipo HLA-DR4 e outros poucos alelos de HLA-DR.
Agressões ambientais, como tabagismo e infecções
Citrulinação de proteínas próprias  novos epítopos antigênicos  respostas de células T e de anticorpos contra as proteínas
Células Th17, e talvez Th1  secretam citocinas que recrutam leucócitos para a articulação e ativam células sinoviais para produzir colagenases e outras enzimas
Artrite Reumatoide - diagnóstico 
Avaliação laboratorial
FATOR REUMATOÍDE – 75% dos casos no inicio da doença
ANTICORPOS CONTRA PEPTÍDIO CITRULINADO CÍCLICO (PCC) - fases mais precoce da doença
Anticorpos contra filagrina/profilagrina
custo
 Proteína C reativa – atividade inflamatória
Exames de imagem: radiografias, ultrassonografias, tomografias, ressonância etc.
Artrite Reumatoide - tratamento
Citocinas
Antagonistas de TNF
Anticorpo que bloqueia o receptor de IL-6
Antagonista de IL-1
Células T e B
Bloqueio da coestimulação de B7:CD28 pela CTLA-4-Ig
Depleção de células B com anticorpo anti-CD20
Esclerose Múltipla - Introdução 
Doença crônica degenerativa que atinge o sistema nervoso central;
Mais comum de adultos jovens – 20 a 50 anos;
Prevalência da doença no Brasil é de 5,01 a 20 pessoas a cada 100 mil habitantes
Mulheres são mais acometidas;
Exame patológico: inflamação na substância branca do SNC e desmielinização;
Fraqueza, paralisia e sintomas oculares com exacerbações e remissões
Pacientes com doença ativa  formação frequente de novas lesões.
Polimorfismo genético associado ao locus HLA: HLADRB1*1501 
Esclerose Múltipla – introdução 
Doença autoimune do SNC
T CD4 + das subpopulações Th1 e Th17
REAGEM CONTRA OS AUTOANTÍGENOS DA MIELINA
INFLAMAÇÃO
ATIVAÇÃO DE MACROFÁGOS AO REDOR DOS NERVOS NO CÉREBRO E MEDULA ESPINHAL
DESTRUIÇÃO DA MIELNA
Anormalidades na condução nervosa e déficit neurológicos!!!
Esclerose Múltipla - fisiopatologia 
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Antígeno liberado pelo SNC ou por antígenos estranhos de reação cruzada.
APC captura os ag apresentam para células T  expansão clonal
Células T e B infiltram-se no SNC 
Clones de células B expandidos reencontram os seus ag. específicos  plasmócitos  libera grande quantidade de IgG
IgG se ligaa antígenos solúveis ou ligados à membrana nas células que expressam.
Clones expandidos TCD8+  se ligam a peptídeos específico apresentado pela células gliais ou neuronais em moléculas MHC I de classe  DANO DIRETO A CÉLULAS QUE EXPRESSAM
Ag. são apresentados pelas células microgliais em moléculas de MHC classe II para CD4+  PRODUÇÃO DE CITOCINAS INFLAMATÓRIAS 
Citocinas atraem outras células inflamatórias, como macrófagos que contribuem para o processo de inflamação e o ataque fagocitário direto a barreira de mielina.
Esclerose Múltipla - diagnóstico 
Critérios básicos para diagnóstico
Evidência de múltiplas lesões no Sistema Nervoso Central (SNC)
 Pelo menos dois episódios de distúrbio neurológico em um indivíduo entre 10 e 59 anos de idade.
Avaliação laboratorial
Ressonância Magnética de crânio e coluna em níveis cervical, torácico e lombar 
Líquor onde o fluído que banha o SNC é retirado para exame.
Potencial evocado que mede a condução nervosa no seu trajeto visual, auditivo, motor e sensorial  estímulos externos.
Esclerose Múltipla - tratamento 
Diminuir a atividade inflamatória e os surtos ao longo dos anos  REDUÇÃO DO ACÚMULO DE INCAPACIDADE
Imunomodeladores
Altera as respostas de citocinas e inibe a proliferação de linfócitos T
Imunosupressores
Inibe a proliferação de linfócitos, inibindo a mitose.
Corticoides
Ação anti-inflamatória.
Diabetes Mellitus tipo I - introdução
Deficiência na produção de Insulina – autoimune e poligênica 
No Brasil, estima-se que mais 88 mil pessoas tenham DM1
Diagnóstico mais frequente em crianças, adolescentes e jovens adultos
Acomete igualmente homens e mulheres
Múltiplos genes estão associados ao diabetes tipo 1: HLA-DR3 ou DR4
Tipo 1A: deficiência de insulina por destruição autoimune das células β comprovada por exames laboratoriais; 
Tipo 1B: deficiência de insulina de natureza idiopática.
Diabetes Mellitus tipo I - introdução
 SINTOMAS PRINCIPAIS
Hiperglicemia grave 
(poliúria, polidipsia, polifagia, noctúria e perda de peso inexplicada)
Evolução para cetose, desidratação e acidose metabólica
 Cetoacidose Diabética (CAD)
Náusea, vômitos, sonolência e coma  pode levar a óbito
Perda de células β do pâncreas nas ilhotas de Langerhans 
DOENÇA CRÔNICA  diabetes autoimune
Diabetes Mellitus tipo I - fisiopatologia
DEFICIÊNCIA DE INSULINA
HIPERGLICEMIA
Vários mecanismos imunes
Inflamação mediada por TCD4+ Th1  antígenos das ilhotas;
Lise de células das ilhotas por CTL
Produção de citocinas (TNF e IL-1)
Autoanticorpos contra as células das ilhotas
Insulite
Diabetes Mellitus tipo I - fisiopatologia
Células B ativadas interagem com CD4+ e CD8+ células T, bem como as DCs.
DCs e células B apresentam ag.  ativação de células T específicas de células β
Exposição de células B aos antígenos  produção de autoanticorpos direcionados ás ilhotas
NECROSE CELULAR, INFILTRAÇÃO LEUCOCITÁRIA  LESÕES DENOMINADAS INSULITE
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Diabetes Mellitus tipo I - diagnóstico
Confirmação laboratorial de Hiperglicemia, sem necessidade de jejum  > 200 miligramas por decilitro (mg/dL) 
Sintomas clássicos
Outros testes (pacientes sem sintomas por exemplo)...
Glicemia de jejum
Teste oral de tolerância a glicose (75 gramas em 2 horas)
 Teste de hemoglobina glicada (HbA1c)  Maior ou igual a 6,5%
Exames de autoanticorpos específicos (principalmente em adultos)
Diabetes Mellitus tipo I - diagnóstico
Diabetes Mellitus tipo I - tratamento
5 componentes principais 
Educação sobre diabetes
Insulinoterapia
Automonitorização glicêmica
Orientação nutricional 
Prática monitorada de exercício físico
Tireoidite De Hashimoto - introdução
Tiroidite crônica - presença de autoanticorpos que destroem o tecido tireoidiano
Mais comum no sexo feminino – 30 a 50 anos
Qualquer indivíduo com predisposição genética e fatores ambientais favoráveis
Sintomas principais
Ganho de peso
Fadiga
Letargia
Depressão
Constipação
Genéticos  Autoanticorpos Anti TPO (peroxidase tireoidiana) e anti-TG (tireoglobulina)
Ambientais  baixa suplementação de iodo, deficiência de vit. D, selênio e infecções virais de Epstein Barr e Hepatite C
Tireoidite De Hashimoto - fisiopatologia
Linfócitos T CD4+ autorreativos recrutam células B e células T CD8+ para a tireoide
AÇÃO DE AUTOANTICORPOS E LINFÓCITOS T ESPECÍFICOS DA TIREOÍDE 
MORTE DAS CÉLULAS DA TIREOIDE  HIPOTIREODISMO
Linfócitos T CD4+ autorreativos recrutam células B e células T CD8+ para a tireoide
Tireoidite De Hashimoto
Imunocomplexos  ativação s. complemento
CTL  Morte celular direta após a liberação de grânulos com perforina e granzima B
Interações autócrinas ou parácrinas entre os receptores de morte e seus ligantes  apoptose
Tireoidite De Hashimoto - diagnóstico
Anamnese e exame físico
Dosagem laboratorial de TSH, T4 livre e Anti-TPO. 
TSH
T4 livre 
Início da evolução da doença– destruição de células
Fases mais avançadas da doença 
TSH
T4 livre 
Tireoidite De Hashimoto - tratamento
Uso da monoterapia com Levotiroxina
Reposição diária da forma sintética do hormônio T4
REGULAÇÃO DO METABOLISMO
Doença de Graves - introdução
Forma mais prevalente de hipertireoidismo
40 casos para cada 100.000 habitantes por ano 
Mais comum no sexo feminino – 30 a 50 anos
Fatores genéticos  diversos genes envolvidos na resposta imune: HLA, PTPN22, CTLA4 e IL2RA e de função tireodiana: TSHR e FOXE1
Fatores fatores ambientais  tabagismo, excesso de iodo, deficiência de selênio e vitamina D, estresse e infecções bacterianas e virais
Sintomas: bócio, exoftalmia, taquicardia, ansiedade, tremores, palpitações, hiperatividade, fome e hiperdefecação
Proptose ocular
Doença de Graves - fisiopatologia
Linfócitos T CD4+ ativadas  induzem os plasmócitos a secretarem...
Imunoglobulinas estimulantes da tireoide (TSI) 
Receptor do hormônio estimulante da tireoide (TSHR)
Produção desenfreada de hormônio tireoidiano (T3 e T4)
HIPERTIREODISMO
Doença de Graves - diagnóstico
Investigação laboratorial
Suspeita clínica
TSH suprimido devido o feedback negativo com T3 e T4  triagem inicial  pode estar zerado
Elevação de T3 (inicialmente) e T4 livre (posteriormente)
Relação T3:T4  > que um
TRAb - anticorpo anti-receptor de TSH
Técnicas de imagem  ultrassonografia e a cintilografia
Investigação laboratorial
Doença de Graves - tratamento
DROGAS ANTITIREOIDIANAS
Inibe a síntese de HTs a partir do bloqueio do metabolismo do iodo
TERAPIA COM IODO RADIOATIVO
Involução do tecido tireoidiano  destruição da glândula 
TIREOIDECTOMIA
Remoção cirúrgica da Glândula Tireoide: parcial ou total
Miastenia gravis (Miastenia grave) – introdução
Acomete a junção neuro-muscular
Anticorpos dirigidos contra o receptor nicotínico de acetilcolina (AChR) na membrana pós – sináptica
Raros casos congênitos
Prevalência em mulheres de 20 a 35 anos
Após 60 anos a prevalência é em homens
Associada com os haplótipos HLA-B8, HLA-DRw3 e HLA-DQw2
Ptose Palpebral: um dos primeiros sinais da Miastenia gravis 
Miastenia gravis (Miastenia grave) - fisiopatologia
JUNÇÃO NEUROMUSCULAR NORMAL
Elemento pré sináptico: Motoneurônio Alfa  vesículas sinápticas com Acetilcolina  liberadas da fenda sináptica após a propagação de um potencial de ação
Elemento pós sináptico: Musculatura esquelética estriada  contém receptores de Acetilcolina nas pregas juncionais  contração muscular
JUNÇÃO NEUROMUSCULAR NA MIASTENIA GRAVIS
Alteração morfológica das pregas juncionais  destruição dos receptores de Acetilcolina
Os anticorpos anti – acetilcolina (AChR) agregam aos receptores:
Bloqueadores 
Ativa Sistema Complemento
Reciclagem dos receptores
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Miastenia gravis (Miastenia grave) - fisiopatologia
Miastenia gravis (Miastenia grave) - diagnóstico
Manifestações clínicas neuromusculares 
Exames complementares
Progressiva fraqueza e fadiga da musculatura musculoesquelética
Manifestações oculares como ptose ou diplopia
Eletroneuromiografia
Dosagemsérica de anticorpos: anti-AChR 
 3 subtipos de anticorpos: ligador, modulador e bloqueador 
 85%-90% dos pacientes 
Miastenia gravis (Miastenia grave) - tratamento
Inibidores da acetilcolinesterase
Inibe o catabolismo da acetilcolina (ACh)  maior quantidade e maior duração de ACh 
Corticoides 
Remissão de sintomas
Imumossupressores 
Inibe a proliferação de linfócitos, inibindo a mitose.
Miastenia gravis (Miastenia grave) - tratamento
Referências
ABBAS, Abul K.; PILLAI, Shiv; LICHTMAN, Andrew H.. Imunologia celular e molecular. 9 Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2019, 565 p.