Doenças Autoimunes

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Doenças Autoimunes e Perda da Autotolerância 
Doenças autoimunes são condições em que o sistema 
imunológico ataca componentes do próprio 
organismo, devido a uma perda da autotolerância 
imunológica . Em indivíduos saudáveis, mecanismos de 
tolerância imunológica impedem respostas agressivas 
contra células e tecidos próprios. Quando esses 
mecanismos falham, linfócitos autorreativos podem se 
ativar e provocar inflamação dirigida ao próprio corpo . 
Essa quebra de tolerância (o “horror autotoxicus” 
descrito por Paul Ehrlich) resulta em respostas imunes 
patológicas contra antígenos próprios, caracterizando 
as doenças autoimunes. Existem dezenas de doenças 
autoimunes identificadas, variando de condições 
órgão-específicas (por exemplo, tireoidite de 
Hashimoto, diabetes tipo 1) a sistêmicas (por exemplo, 
lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide). Em 
todos os casos, o elemento comum é a falha em 
manter a autotolerância, permitindo que o sistema 
imune agrida alvos do próprio organismo de forma 
crônica. 
Apesar de pequenas respostas autoimunes ocorrerem 
em pessoas saudáveis de forma controlada, 
normalmente o corpo possui múltiplos “freios” e 
“contrapesos” imunológicos para prevenir dano 
autoimune . Por exemplo, linfócitos T reguladores (Treg) 
e outros mecanismos regulatórios mantêm em cheque 
linfócitos potencialmente autorreativos. Somente 
quando há desequilíbrio nesses controles – seja por 
fatores genéticos, ambientais ou imunológicos – a 
autoimunidade se torna patogênica. Em suma, doença 
autoimune é a consequência clínica da perda de 
tolerância a antígenos próprios, resultando em lesão 
tecidual mediada pelo sistema imune. 
Tolerância Imunológica Central e Periférica 
(Linfócitos T e B) 
Para evitar autoimunidade, o organismo desenvolveu 
mecanismos de tolerância imunológica em duas 
fases: tolerância central (nos órgãos linfoides 
primários) e tolerância periférica (nos tecidos e 
linfonodos periféricos). Esses processos “educam” 
linfócitos T e B durante sua maturação, eliminando ou 
inativando clones autorreativos. Cada etapa exerce 
função essencial e não redundante na manutenção da 
autotolerância. 
● Tolerância Central dos Linfócitos T: ocorre no 
timo durante o desenvolvimento dos linfócitos 
T. Inicialmente, timócitos imaturos que 
reconhecem moderadamente os complexos 
próprio-MHC com peptídeos recebem um sinal 
de sobrevivência (seleção positiva), 
garantindo que apenas células capazes de 
reconhecer MHC próprio amadureçam . Em 
seguida, timócitos que reconhecem com alta 
afinidade antígenos próprios apresentados no 
timo são eliminados por apoptose (seleção 
negativa). Esse processo de “deleção clonal” 
remove a maioria dos T autorreativos. Um fator 
crucial aqui é o gene AIRE (Autoimmune 
Regulator), que induz a expressão de diversos 
antígenos de tecidos periféricos no timo. 
Graças ao AIRE, o timo “apresenta” antígenos 
próprios diversos aos timócitos; linfócitos T que 
reagem fortemente a eles são eliminados. 
Deficiências no AIRE causam síndromes 
autoimunes graves (como a APS-1), ilustrando 
a importância da seleção negativa tímica . 
Além da deleção, evidências sugerem que 
alguns timócitos com reatividade 
intermediária a antígenos próprios podem se 
diferenciar em células T reguladoras naturais 
(Treg) no timo, contribuindo à tolerância ao 
sair para a periferia. 
 
● Tolerância Central dos Linfócitos B: ocorre na 
medula óssea durante a maturação dos 
linfócitos B. Quando o receptor de célula B 
(BCR) de um linfócito B imaturo se liga 
fortemente a um antígeno próprio presente na 
medula, esse linfócito recebe um sinal 
negativo. Como resultado, ele pode sofrer 
deleção por apoptose ou tentar modificar seu 
receptor (edição do receptor), alterando a 
especificidade para que deixe de reconhecer o 
próprio . Linfócitos B que reconhecem antígenos 
próprios de forma persistente também podem 
entrar em estado de anergia (inativação 
funcional). Esses mecanismos asseguram que, 
ao saírem da medula óssea, a maioria dos 
linfócitos B autorreativos tenha sido eliminada 
ou silenciada. No entanto, a tolerância central 
de B não é perfeita: alguns linfócitos B 
autorreativos escapam para a circulação, 
exigindo controle adicional na periferia. 
 
● Tolerância Periférica dos Linfócitos T: mesmo 
após a seleção central, alguns linfócitos T 
autorreativos podem alcançar a periferia. Para 
preveni-los de causar dano, atuam vários 
mecanismos periféricos de silenciamento . Um 
deles é a anergia clonal, em que um linfócito T 
ao reconhecer um antígeno próprio sem a 
devida coestimulação (sinalização acessória) 
torna-se funcionalmente inativo e incapaz de 
proliferar. Outra salvaguarda é a deleção 
clonal periférica – por exemplo, apoptose 
induzida por ativação: se um linfócito T é 
repetidamente estimulado pelo antígeno 
próprio, pode entrar em via de morte celular 
programada, eliminando-se . Além disso, 
existem células T reguladoras (Treg) na 
periferia que suprimem ativamente respostas 
autoimunes. As Tregs (geralmente CD4⁺CD25⁺ 
FoxP3⁺) liberam citocinas anti-inflamatórias 
(como IL-10 e TGF-β) ou agem por contato 
direto, inibindo linfócitos autorreativos 
próximos. A importância das Tregs é 
evidenciada por modelos em que sua 
ausência ou disfunção leva a autoimunidade 
multissistêmica . Por fim, existe o fenômeno de 
ignorância imunológica: alguns antígenos 
próprios ficam “escondidos” (sequestrados) 
em locais imunoprivilegiados (olhos, cérebro, 
testículos, etc.), onde linfócitos não os 
encontram facilmente. Assim, linfócitos 
autorreativos podem simplesmente nunca se 
ativar por falta de exposição ao antígeno. Em 
conjunto, anergia, deleção, supressão por 
Tregs e ignorância mantêm a tolerância 
periférica e evitam autoagressão . 
 
● Tolerância Periférica dos Linfócitos B: os 
linfócitos B autorreativos que escapam da 
medula também enfrentam controles 
periféricos. O principal é a dependência de 
cooperação dos linfócitos T auxiliares (CD4⁺) 
para completa ativação de células B. A maioria 
das respostas de anticorpos requer que um 
linfócito T reconheça o mesmo antígeno (ou 
parte dele) e forneça sinais de estímulo à 
célula B. Se um linfócito B reconhece um 
antígeno próprio mas não encontra um 
linfócito T auxiliar correspondente (porque os T 
específicos foram eliminados ou são 
tolerantes), essa célula B permanece inativa ou 
anérgica . Dessa forma, a tolerância dos 
linfócitos T impõe tolerância “indireta” às 
células B. Ademais, células B que reconhecem 
antígenos solúveis em baixa concentração 
contínua podem se tornar anérgicas na 
circulação. Há também deleção periférica de B 
– por exemplo, análoga à deleção de T, células 
B autorreativas podem morrer por apoptose se 
muito estimuladas sem os sinais apropriados. 
Outro fator: durante respostas imunes normais, 
as células B sofrem hipermutações somáticas 
em seus genes de anticorpos para aumentar a 
afinidade; esse processo pode gerar novas 
especificidades autorreativas em células B 
inicialmente inofensivas . Nesses casos, 
mecanismos de controle (falta de T helper ou 
atividade de células B reguladoras produtoras 
de IL-10) ajudam a prevenir a autoimunidade 
mediada por anticorpos. Em resumo, a 
tolerância periférica de linfócitos B envolve 
anergia, falta de cooperação de T helper e 
regulação ativa, garantindo que 
autoanticorpos patogênicos não sejam 
produzidos em grande quantidade. 
 
Resumindo: a tolerância central (no timo e medula 
óssea) elimina ou edita linfócitos autorreativos durante 
sua geração , enquanto a tolerância periférica (em 
linfonodos, baço e tecidos) silencia ou suprime 
quaisquer linfócitos autorreativos remanescentes . A 
falha em qualquer dessas etapas – por mutações 
genéticas ou influências ambientais – pode permitir o 
desenvolvimento de respostas autoimunes e, 
consequentemente, doenças autoimunes. 
Fatores Desencadeantes das Doenças Autoimunes 
As doenças autoimunes tipicamente resultam de uma 
combinação de predisposição genética e fatoresdesencadeantes ambientais, num contexto de 
desregulação imunológica. A etiologia é complexa e 
multifatorial . Alguns dos principais fatores associados 
incluem: 
● Fatores Genéticos: a suscetibilidade a 
autoimunidade é em parte hereditária. Estudos 
epidemiológicos mostram maior concordância 
de doenças autoimunes em gêmeos idênticos 
em comparação a fraternos, bem como 
agregação familiar de casos . Polimorfismos 
em múltiplos genes imunes podem conferir 
risco – especialmente genes do Complexo 
Principal de Histocompatibilidade (MHC). Por 
exemplo, certos alelos de HLA de classe II estão 
fortemente associados a doenças autoimunes: 
HLA-DRB1 com artrite reumatoide 
(compartilhando o chamado “epítopo 
compartilhado”), HLA-B27 com espondilite 
anquilosante e artrites relacionadas, 
HLA-DQ2/DQ8 com doença celíaca, entre 
outros . Essas variantes influenciam a 
apresentação de antígenos próprios e a 
seleção de linfócitos, predispondo à perda de 
tolerância. Além do MHC, mutações 
monogênicas raras ilustram vias críticas: 
mutação em AIRE causa síndrome 
poliglandular autoimune (falha de tolerância 
central); mutação em FOXP3 causa IPEX 
(síndrome de poliendocrinopatia imune ligada 
ao X, por falta de Tregs); mutações em FAS 
causam síndrome linfoproliferativa autoimune 
(defeito de apoptose de linfócitos) . Assim, o 
patrimônio genético do indivíduo define um 
terreno mais propício ou resistente à 
autoimunidade. Importante: mesmo indivíduos 
geneticamente susceptíveis geralmente 
necessitam de um gatilho ambiental para 
deflagrar a doença. Genética e ambiente 
interagem para quebrar a tolerância 
imunológica. 
 
● Fatores Infecciosos: infecções podem iniciar 
ou agravar doenças autoimunes por diversos 
mecanismos. Um clássico é o mimetismo 
molecular, em que proteínas de um 
microrganismo contêm epítopos semelhantes 
a proteínas humanas; a resposta imune contra 
o patógeno acaba reagindo cruzadamente 
com tecidos do hospedeiro. Exemplo: após 
infecção por estreptococo do grupo A, alguns 
pacientes desenvolvem febre reumática, 
porque anticorpos contra a proteína M do 
estreptococo atacam tecidos cardíacos devido 
à semelhança antigênica. Outro mecanismo é 
a ativação policlonal por superantígenos 
microbianos (como toxinas de Staph. aureus), 
que estimulam amplamente linfócitos T/B, 
incluindo clones autorreativos adormecidos . Há 
também a ativação bystander: durante uma 
infecção, a inflamação intensa pode ativar 
células imunes vizinhas mesmo que não 
reconheçam diretamente o patógeno, 
podendo “acordar” linfócitos autorreativos 
passantes. Além disso, infecções e inflamação 
podem lesar tecidos e causar necrose, 
liberando antígenos sequestrados que 
normalmente não eram expostos ao sistema 
imune . Essas novas fontes de antígeno próprio 
podem iniciar autoimunidade (por exemplo, 
trauma ocular severo expondo proteínas do 
olho pode desencadear uveíte autoimune no 
olho contralateral – oftalmia simpática). 
Diversos agentes infecciosos específicos têm 
sido associados a doenças autoimunes (vírus 
Epstein-Barr no lúpus e esclerose múltipla; 
Porphyromonas gingivalis em artrite 
reumatoide pela citrulinação de proteínas; 
vírus Coxsackie B no diabetes tipo 1, etc.), 
embora nem sempre a causalidade seja direta. 
Em resumo, infecções podem atuar como 
“gatilhos” ao provocar inflamação e fornecer 
os sinais de coestimulação que quebram o 
estado de tolerância de linfócitos autorreativos 
previamente inofensivos . 
 
● Fatores Ambientais e Tóxicos: além de 
infecções, outras exposições ambientais estão 
implicadas. O tabagismo é um dos fatores de 
risco mais consistentes para autoimunidade – 
por exemplo, aumenta em várias vezes o risco 
de artrite reumatoide em suscetíveis , 
possivelmente por induzir modificações como 
citrulinação de proteínas pulmonares (gerando 
novos autoantígenos) e por promover um 
estado inflamatório crônico. Radiação 
ultravioleta (UV) em excesso pode precipitar 
ou agravar lúpus eritematoso sistêmico, pois 
danifica células da pele liberando 
autoantígenos nucleares (como DNA e 
histonas) e alterando a resposta imune. 
Substâncias químicas e fármacos também 
podem influenciar: por exemplo, exposição a 
sílica associou-se a esclerose sistêmica; certos 
medicamentos podem induzir lúpus 
fármaco-induzido (como hidralazina, 
procainamida) ou fenômenos autoimunes 
hemolíticos. Toxinas e poluentes ambientais 
têm sido estudados pela possível capacidade 
de alterar funções imunes ou causar 
modificações pós-traducionais em proteínas 
próprias, tornando-as imunogênicas. Dieta e 
microbiota intestinal são fatores emergentes: 
mudanças no microbioma (flora bacteriana) 
intestinal ou oral podem desequilibrar a 
tolerância oral e sistêmica, contribuindo para 
doenças como artrite reumatoide e doenças 
inflamatórias intestinais . Por exemplo, disbiose 
intestinal pode promover respostas 
autoimunes através de permeabilidade 
intestinal aumentada ou apresentação de 
antígenos microbianos miméticos. 
 
● Fatores Hormonais: diferenças de gênero nos 
padrões de autoimunidade sugerem um papel 
importante dos hormônios. Aproximadamente 
80% dos pacientes acometidos por doenças 
autoimunes são mulheres. Doenças como 
lúpus eritematoso sistêmico, tireoidites 
autoimunes e artrite reumatoide são 2 a 10 
vezes mais frequentes no sexo feminino . 
Acredita-se que o estrogênio e outros 
hormônios sexuais modulam a resposta imune 
– o estrogênio em particular tende a promover 
imunidade humoral e respostas Th2, podendo 
exacerbar autoanticorpos, enquanto níveis 
androgênicos mais altos (nos homens) podem 
ser protetores. Mulheres frequentemente 
relatam mudanças na atividade de doenças 
autoimunes conforme ciclos hormonais, 
gravidez ou menopausa, reforçando essa 
ligação. Por exemplo, lúpus pode agravar 
durante gestação (quando estrogênios e 
prolactina estão elevados) e melhorar 
pós-parto. Já a artrite reumatoide 
frequentemente melhora durante a gravidez 
(quando o ambiente imunológico tende a ficar 
mais tolerogênico) e piora após o parto. Assim, 
hormônios e fatores ligados ao sexo 
influenciam a perda de tolerância, embora os 
mecanismos exatos (receptores hormonais em 
células imunes, regulação de genes 
imunológicos pelo estrogênio, etc.) ainda 
estejam em estudo . 
 
● Estresse e Fatores Neurológicos: o estresse 
físico ou psicológico intenso pode afetar o eixo 
neuroendócrino e o sistema imune, 
potencialmente desencadeando ou 
agravando autoimunidade. Situações de 
estresse liberam hormônios (cortisol, 
adrenalina) que, em curto prazo, modulam a 
imunidade. O estresse crônico, porém, pode 
desequilibrar respostas imunes e está 
correlacionado com início ou flares de 
condições autoimunes em alguns estudos. 
Embora difícil de quantificar, pacientes 
frequentemente atribuem o surgimento de 
sintomas autoimunes a eventos de vida 
estressantes. 
 
Em resumo, predisposição genética (como alelos HLA 
de risco) fornece o “terreno”, enquanto fatores 
ambientais/infecciosos atuam como “gatilhos” que 
iniciam a autoimunidade em indivíduos susceptíveis. 
Fatores hormonais e outros moduladores podem 
influenciar a gravidade e a incidência, explicando 
padrões epidemiológicos (ex.: maior incidência em 
mulheres). Todos esses elementos convergem para o 
rompimento da autotolerância imunológica e 
estabelecimento da resposta autoimune patogênica. 
Tipos de Hipersensibilidade (I, II, III e IV): 
O termo hipersensibilidade refere-se a respostas 
imunes exacerbadas, desreguladas ou inadequadas, 
que resultam em dano tecidual mesmo na ausência 
de uma ameaça real. Ou seja, o sistema imune reage 
de forma desproporcional a antígenos inócuos (como 
no caso de alérgenos) ou próprios (como nas doenças 
autoimunes). 
● Tipo I – Hipersensibilidade Imediata 
(IgE-mediada, “anafilática”): caracteriza-se 
por uma resposta rápida (em minutos) 
mediada por anticorpos IgE específicos contra 
um antígeno (alérgeno) . Pessoas atópicas 
produzem IgE em resposta a antígenos 
normalmente inócuos(poeira, pólens, 
alimentos, veneno de insetos, medicamentos). 
O IgE fixa-se à superfície de mastócitos (no 
tecido) e basófilos (no sangue) através de 
receptores Fcε. Na reexposição ao alérgeno, 
este se liga ao IgE de membrana, 
desencadeando a degranulação celular com 
liberação de mediadores pré-formados (ex.: 
histamina, triptase) e síntese de novos 
mediadores lipídicos (prostaglandinas, 
leucotrienos) e citocinas pró-inflamatórias . 
Esses mediadores causam vasodilatação, 
aumento da permeabilidade vascular, 
broncoconstrição, produção de muco e 
recrutam células inflamatórias (como 
eosinófilos e linfócitos Th2) para os tecidos . 
Clinicamente, as reações do tipo I incluem as 
alergias atópicas – rinite alérgica, asma 
alérgica, dermatite atópica – e anafilaxia 
sistêmica. Por exemplo, em uma alergia 
alimentar ou a picada de abelha, a pessoa 
sensibilizada pode desenvolver urticária, 
edema de lábios, sibilos brônquicos e 
hipotensão poucos minutos após a exposição 
(anafilaxia). As manifestações atópicas, como 
rinite e asma, refletem a ação local dos 
mediadores (histamina causando coriza e 
espirros na mucosa nasal; leucotrienos 
causando broncoespasmo nos pulmões). 
Portanto, a hipersensibilidade tipo I é uma 
reação imediata desencadeada por IgE e 
mastócitos, com sintomas alérgicos clássicos. 
 
● Tipo II – Hipersensibilidade Citotóxica 
Mediada por Anticorpos: envolve anticorpos 
IgG ou IgM dirigidos contra antígenos 
presentes na superfície de células ou na matriz 
extracelular do próprio paciente. Quando esses 
anticorpos se ligam ao alvo, formam 
complexos imunes fixados nas células, os quais 
ativam mecanismos efetores que causam 
destruição ou disfunção celular. 
Diferentemente do tipo III, aqui os 
imunocomplexos são formados in situ na 
membrana celular . Os principais mecanismos 
lesivos são: ativação do complemento 
(levando à lise celular ou opsonização e 
fagocitose pela deposição de C3b) e 
citotoxicidade mediada por células 
dependente de anticorpo (ADCC, pela qual 
células NK reconhecem a porção Fc do 
anticorpo ligado à célula-alvo e induzem 
apoptose). Exemplos clássicos de tipo II 
incluem: anemias hemolíticas autoimunes e 
púrpura trombocitopênica imune (anticorpos 
contra células sanguíneas levam à sua 
destruição); síndrome de Goodpasture 
(autoanticorpos contra membrana basal 
glomerular e alveolar causam nefrite e 
hemorragia pulmonar); febre reumática 
(anticorpos pós-estreptococo reagem com 
cardíacos); e certas doenças endócrinas como 
tireoidite de Hashimoto (anticorpos contra 
antígenos da tireoide levam à destruição da 
glândula) . Também reações a medicamentos 
podem ser tipo II: por exemplo, penicilina pode 
se ligar à membrana de eritrócitos formando 
um neoantígeno, e anticorpos contra essa 
combinação causam hemólise. Além de 
citotoxicidade, anticorpos do tipo II podem 
causar disfunção celular sem 
necessariamente destruí-las – e.g., na 
miastenia gravis, autoanticorpos bloqueiam 
receptores de acetilcolina na junção 
neuromuscular, causando fraqueza; na doença 
de Graves, autoanticorpos estimulam 
indevidamente o receptor de TSH na tireoide, 
causando hipertireoidismo. Assim, a 
característica unificadora do tipo II é: 
anticorpos IgG/IgM dirigidos a componentes 
celulares ou teciduais do hospedeiro, 
provocando dano ou alteração funcional 
nesses alvos . 
 
● Tipo III – Hipersensibilidade por 
Imunocomplexos: neste tipo, o dano tecidual é 
mediado por complexos imunes 
antígeno-anticorpo circulantes que se 
depositam em vários tecidos, desencadeando 
inflamação local . Ou seja, diferente do tipo II, os 
anticorpos do tipo III não estão fixados 
diretamente a células, mas sim formam 
agregados solúveis com antígenos solúveis. 
Quando esses imunocomplexos ficam grandes 
ou numerosos, podem se precipitar e depositar 
na parede de vasos sanguíneos, membranas 
sinoviais, glomérulos renais e outros locais 
filtrantes . Lá, ativam o sistema complemento e 
recrutam leucócitos (especialmente 
neutrófilos), liberando enzimas e radicais livres 
que lesam os tecidos adjacentes. As 
manifestações geralmente aparecem dias 
após a exposição ao antígeno, quando os 
complexos se formam em quantidade ótima 
(existe um intervalo de 4–10 dias típico para 
reações sistêmicas tipo III). Exemplos: a doença 
do soro clássica, que ocorre quando proteínas 
estranhas (ex.: soro antitoxina) induzem 
formação de imunocomplexos circulantes – o 
paciente desenvolve febre, artralgias, erupção 
cutânea e glomerulonefrite cerca de 1–2 
semanas após receber o soro, devido aos 
depósitos de complexos nos vasos e 
glomérulos. Outro exemplo é a reação de 
Arthus, um fenômeno local: após injeções 
repetidas de antígeno (vacina, por exemplo) 
no mesmo local, altos níveis de IgG formam 
complexos locais que causam uma vasculite 
cutânea (edema, hemorragia e necrose no 
local da injeção em 4–8 horas). Muitas 
doenças autoimunes sistêmicas envolvem 
hipersensibilidade tipo III, pois autoanticorpos 
formam complexos com antígenos próprios 
nucleares ou de outros tecidos e 
depositam-se: o lúpus eritematoso sistêmico 
(LES) é prototípico, com imunocomplexos 
DNA-antiDNA depositando nos rins (lúpus 
causa nefrite por imunocomplexos) . A própria 
artrite reumatoide tem componente de tipo III 
– o fator reumatoide (IgM anti-IgG) e 
anticorpos anti-CCP podem formar 
imunocomplexos que agravam a sinovite. 
Outras condições tipo III incluem vasculites 
como poliarterite nodosa (em parte causada 
por complexos com antígenos virais, ex. 
hepatite B) e glomerulonefrites 
pós-infecciosas (ex.: nefrite após infecção 
estreptocócica, por depósitos de complexos 
antígeno-estrepto/anticorpo nos glomérulos). 
Portanto, a marca do tipo III é a inflamação 
mediada por imunocomplexos circulantes 
depositados, com ativação do complemento e 
infiltração neutrofílica levando a danos nos 
tecidos afetados. Tipicamente vemos 
vasculite, artrite e nefrite nas manifestações, 
pois vasos, juntas e rins são alvos clássicos de 
deposição de complexos. 
 
● Tipo IV – Hipersensibilidade Tardia (Mediada 
por Células T): é uma reação de imunidade 
celular, independente de anticorpos, mediada 
por linfócitos T sensibilizados que reconhecem 
antígenos e orquestram uma resposta 
inflamatória demorada (de 24–48h até dias) . 
Existem dois subtipos principais: reações de 
hipersensibilidade tardia clássicas mediadas 
por células T helper CD4⁺ (Th1 e Th17), e 
reações citotóxicas mediadas por linfócitos T 
CD8⁺. No tipo IV clássico (Th1/Th17), após a 
sensibilização inicial, uma reexposição ao 
antígeno faz com que linfócitos T previamente 
sensibilizados sejam recrutados ao local e 
liberem citocinas (como interferon-gama, IL-2, 
TNF-α) que ativam macrófagos, neutrófilos e 
outras células efetoras . Esses fagócitos 
ativados causam lesão tecidual por enzimas e 
radicais livres, além de formar granulomas em 
casos de estímulo persistente. É o mecanismo 
de, por exemplo, teste tuberculínico (PPD) 
positivo – onde linfócitos T sensibilizados 
contra proteínas do Mycobacterium 
tuberculosis causam um endurecimento e 
vermelhidão na pele 48h após a injeção do 
antígeno (reação de Mantoux). Outro exemplo 
é a dermatite de contato (como a alergia a 
hera venenosa, níquel, látex): moléculas 
haptênicas penetram a pele, ligam-se a 
proteínas e tornam-se antigênicas; linfócitos T 
causam reação inflamatória local após 1-2 
dias, resultando em eczema pruriginoso. Já as 
reações tipo IV mediadas por linfócitos T 
citotóxicos CD8⁺ envolvem destruição direta de 
células que exibem o antígeno (por exemplo, 
em certas rejeições de transplante e na 
patogênese do diabetes tipo 1, em que CD8⁺ 
destroem células beta pancreáticas). No geral, 
as reações de hipersensibilidade do tipo IV 
tendem a atingir o pico horas ou dias após o 
contato com o antígeno, daí serem chamadas 
de “tardias” ou retardadas . Exemplos notáveis 
incluem: tuberculose e sarcoidose 
(granulomas formados pela resposta Th1 
persistente contra antígenos difíceisde 
eliminar), rechazo crônico de transplantes e 
múltiplas doenças autoimunes mediadas por 
células T (esclerose múltipla – autoimunidade 
contra mielina do SNC; diabetes tipo 1 – contra 
ilhotas pancreáticas; artrite reumatoide – 
componente de resposta de células T na 
sinovial). Reações cutâneas a fármacos como 
Steven-Johnson e DRESS também envolvem 
imunidade celular (muitas vezes CD8⁺) 
dirigidas contra células da pele . Assim, a 
hipersensibilidade tipo IV resume-se a 
linfócitos T sensibilizados causando 
inflamação e lesão tecidual de forma 
retardada, sem participação direta de 
anticorpos . 
 
Artrite Reumatoide: Sintomas, Fisiopatologia e 
Imunologia 
A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune 
sistêmica que se manifesta principalmente como uma 
poliartrite crônica, simétrica e erosiva, afetando várias 
articulações periféricas. É uma das doenças 
reumáticas autoimunes mais comuns, com 
prevalência ~1% e predomínio no sexo feminino 
(proporção mulher:homem de cerca de 3:1). A AR ilustra 
muitos conceitos de autoimunidade e 
hipersensibilidade discutidos anteriormente, 
combinando autoanticorpos e imunidade celular na 
sua patogênese. 
Sintomas e Quadro Clínico: Classicamente, a artrite 
reumatoide inicia insidiosamente com dor e inchaço 
articular em articulações das mãos e punhos, 
frequentemente acompanhados de rigidez matinal 
prolongada (> 1 hora) que melhora ao longo do dia. As 
articulações acometidas geralmente são simétricas 
em ambos os lados do corpo – por exemplo, 
envolvimento de ambas as articulações 
metacarpofalângicas (dedos das mãos) e punhos. 
Qualquer articulação sinovial pode ser afetada, mas as 
pequenas articulações das mãos, punhos e pés são 
tipicamente as primeiras. O paciente pode relatar 
dificuldade para mover as mãos pela manhã (devido à 
rigidez), além de dor e edema nas articulações 
envolvidas. Ao exame, as juntas estão edemaciadas, 
dolorosas, com calor e limitação de movimento; a 
inflamação crônica pode levar a deformidades ao 
longo do tempo. Sintomas sistêmicos também são 
comuns em AR ativa: mal-estar, fadiga vespertina, 
fraqueza, perda de apetite e febrícula podem 
acompanhar a doença , refletindo a natureza 
inflamatória sistêmica. Em alguns casos a doença 
começa de forma aguda, em dias, imitando um 
quadro infeccioso, mas na maioria é subaguda e 
progressiva. 
Com a progressão da artrite, a destruição articular leva 
a deformidades características. Uma das mais típicas 
é o desvio ulnar dos dedos, em que os dedos das 
mãos desviam-se em direção ao lado do dedo mínimo 
devido ao dano nas articulações 
metacarpofalangeanas e nos ligamentos de suporte. 
Outras deformidades incluem dedos em pescoço de 
cisne (hiperextensão da articulação interfalangeana 
proximal e flexão da distal) e dedos em abotoadura 
(boutonnière) – resultantes do desequilíbrio tendinoso 
causado pela erosão articular. Com o 
comprometimento ligamentar, pode haver 
subluxações e instabilidade articular; por exemplo, 
instabilidade atlanto-axial na coluna cervical em casos 
avançados. Nódulos subcutâneos reumatoides 
(nódulos firmes, não dolorosos, frequentemente sobre 
proeminências ósseas como cotovelos) são uma 
manifestação extra-articular clássica, embora não 
apareçam no início da doença. Pode ocorrer também 
síndrome do túnel do carpo (compressão do nervo 
mediano por sinovite no punho) e cistos de Baker (cisto 
poplíteo decorrente de efusão no joelho) . 
Deformidades fixas podem se desenvolver 
rapidamente em doença não controlada, levando a 
significativa perda de função. 
Figura: Mão de paciente com artrite reumatoide de 
longa data, exibindo desvio ulnar dos dedos e 
deformidades articulares. Essas alterações resultam 
da destruição da cartilagem, erosão óssea e frouxidão 
ligamentar decorrentes da inflamação crônica na AR. 
Em estágios avançados, as mãos podem apresentar 
subluxações das articulações e atrofia muscular 
interóssea, contribuindo para dificuldade em realizar 
tarefas diárias. O tratamento adequado e precoce com 
medicamentos antirreumáticos pode prevenir ou 
minimizar essas deformidades, reforçando a 
importância do diagnóstico precoce. 
Fisiopatologia e Processos Imunológicos: A AR é 
prototípica de uma doença autoimune mediada por 
imunocomplexos (tipo III) e imunidade celular (tipo 
IV). O alvo primário é a membrana sinovial que 
reveste as articulações. Acredita-se que, em indivíduos 
geneticamente predispostos (por exemplo, portadores 
de certos alelos HLA-DRB1 com o “epítopo 
compartilhado”), um fator ambiental (como 
tabagismo ou infecção periodontal crônica por 
Porphyromonas gingivalis) desencadeie uma resposta 
autoimune contra antígenos articulares. Uma hipótese 
é que proteínas articulares sofram modificações 
pós-traducionais (como citrulinação de peptídeos), 
tornando-se “estranhas” ao sistema imune e 
desencadeando produção de autoanticorpos (como 
anti-peptídeo citrulinado, anti-CCP) . 
Na fase inicial, células imunes começam a infiltrar a 
sinóvia articular. Linfócitos T CD4⁺ (principalmente do 
subtipo Th1 e Th17) infiltram o tecido sinovial e 
reconhecem algum antígeno local (ainda não definido 
com precisão; pode ser colágeno tipo II ou proteína 
citrulinada). Esses linfócitos secretam citocinas como 
IFN-γ, IL-17, TNF-α e IL-1, recrutando e ativando 
macrófagos e outras células . Macrófagos e células da 
sinóvia ativadas produzem mais citocinas 
pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF) e 
enzimas que perpetuam a inflamação e causam dano 
tecidual . A sinóvia normal, que é fina, prolifera e se 
torna uma membrana espessa e hiperplásica 
chamada pannus. Este pannus cheio de células 
inflamatórias invade a cartilagem e os ossos 
adjacentes, liberando proteases e osteoclastos 
ativadores que erodem o osso subcondral e destruem 
a cartilagem articular . Dessa forma ocorre a lesão 
estrutural progressiva: erosões ósseas nas margens 
articulares e destruição da cartilagem levam à 
instabilidade e deformidade articular. 
Um componente marcante da AR é a produção de 
autoanticorpos. As células B ativadas na membrana 
sinovial se diferenciam em plasmócitos que secretam 
anticorpos, entre eles o Fator Reumatoide (FR) – 
geralmente uma imunoglobulina (IgM) dirigida contra 
a porção Fc de IgG – e os anticorpos anti-CCP (contra 
peptídeos citrulinados cíclicos). Esses anticorpos 
formam imunocomplexos com seus antígenos (FR 
forma complexos IgM-IgG, anti-CCP se liga a proteínas 
citrulinadas) dentro da articulação e na circulação . Os 
imunocomplexos depositados na sinóvia e vasos 
sinoviais ativam complemento, atraindo mais 
leucócitos e amplificando a inflamação local (um 
mecanismo de hipersensibilidade tipo III). Apesar de 
presentes em muitos pacientes, é importante notar 
que cerca de 20% dos casos de AR podem ser 
“soronegativos” (sem FR ou anti-CCP detectáveis) e 
ainda assim terem artrite erosiva – indicando que 
fatores celulares também são críticos. 
Dentro da articulação inflamada, encontramos: 
sinoviócitos transformados (semelhantes a 
fibroblastos agressivos), grandes quantidades de 
macrófagos, linfócitos T CD4⁺ dominantes e alguns 
linfócitos B/plasmócitos. No líquido sinovial, um 
infiltrado de neutrófilos (60-80% das células) está 
presente , os quais fagocitam imunocomplexos e 
liberam enzimas lisossômicas que contribuem para a 
destruição da cartilagem. As citocinas-chave da AR – 
TNF-α, IL-1, IL-6 – provocam sintomas sistêmicos 
(febre, perda de apetite, fadiga) e articulares 
(destruição tecidual). O TNF em particular tem efeito 
central, estimulando a produção de enzimas 
destrutivas pelos sinoviócitos e a diferenciação de 
osteoclastos que corroem os ossos adjacentes. Tanto 
que terapias anti-TNF (como infliximabe, 
adalimumabe) conseguem suprimir dramaticamente 
a atividade da doença, evidenciando o papel desse 
mediador . 
Em resumo, a artrite reumatoide envolve uma reação 
autoimune crônica no compartimento articular, em 
que linfócitos T ativados e autoanticorpos levam a 
uma cascatainflamatória mediada por citocinas e 
imunocomplexos. O resultado é uma sinovite 
proliferativa (pannus) que destrói cartilagem, osso e 
ligamentos das articulações, causando dor, 
deformidade e perda de função . Processos de 
hipersensibilidade do tipo III (imunocomplexos IgM-IgG 
depositados) e tipo IV (infiltrado de células T e 
macrófagos produtor de citocinas) atuam em conjunto 
na patogênese. Clinicamente, além do acometimento 
articular, a AR pode ter manifestações extra-articulares 
imunomediadas: nódulos reumatoides, vasculite 
sistêmica (pequenos vasos), pleurite/pericardite, 
síndrome de Sjögren secundária (xerostomia e 
xeroftalmia), entre outras – todas refletindo a natureza 
sistêmica autoimune da doença. 
O manejo da artrite reumatoide envolve 
medicamentos anti-inflamatórios e 
imunomoduladores (vide próxima seção) para 
controlar a inflamação, prevenir dano articular e 
melhorar a qualidade de vida do paciente . O 
entendimento de sua fisiopatologia autoimune 
permitiu terapias alvo, como os anti-TNF-α, anti-IL-6 e 
moduladores de células B (rituximabe), que 
revolucionaram o tratamento, comprovando na 
prática clínica a importância desses mediadores 
inflamatórios identificados na pesquisa básica. 
Mecanismos de Ação: Corticosteroides vs AINEs 
O controle farmacológico da inflamação e dos 
sintomas imunológicos na prática médica 
frequentemente envolve dois grandes grupos de 
anti-inflamatórios: os corticosteroides (esteróides) e 
os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). Ambos 
reduzem a inflamação, porém atuam por mecanismos 
bem distintos e têm indicações e perfis de efeitos 
colaterais diferentes. A seguir detalhamos como cada 
grupo age no nível molecular: 
Corticosteroides (Antiinflamatórios Esteroidais) 
Os corticosteroides (como prednisona, 
metilprednisolona, dexametasona) são análogos 
sintéticos do hormônio cortisol, produzidos nas 
glândulas adrenais. Eles exercem potentes efeitos 
antiinflamatórios e imunossupressores modulando a 
transcrição de genes em células do sistema imune. O 
mecanismo de ação dos glicocorticoides pode ser 
resumido em: inibição da síntese de mediadores 
pró-inflamatórios e aumentO de fatores 
antiinflamatórios dentro das células imunológicas . 
Após administração, os corticosteroides entram nas 
células e se ligam a receptores de glicocorticoide 
citoplasmáticos. Esse complexo receptor-esteróide 
transloca-se para o núcleo, onde se liga a regiões 
regulatórias de DNA influenciando a transcrição 
gênica. Os efeitos genômicos principais incluem: 
● Inibição da Fosfolipase A2: Os corticosteroides 
induzem a produção de proteínas inibitórias, 
como lipocortina-1 (annexina-1), que 
bloqueiam a enzima fosfolipase A2. Com isso, 
impede-se a liberação do ácido araquidônico 
dos fosfolipídeos de membrana . O ácido 
araquidônico é o precursor de prostaglandinas 
e leucotrienos, importantes mediadores da 
inflamação. Ou seja, ao inibir a fosfolipase A2, 
os esteróides suprimem a geração de todos os 
eicosanoides inflamatórios (prostaglandinas, 
tromboxanos via ciclooxigenase; e leucotrienos 
via lipoxigenase). Isso reduz vasodilatação, 
edema, dor e recrutamento leucocitário 
mediados por esses lipídios inflamatórios. 
 
● Inibição de Fatores de Transcrição (NF-κB e 
AP-1): Os glicocorticoides estimulam a 
expressão de IκB-α, que é um inibidor 
citoplasmático do fator nuclear κB (NF-κB). 
Com mais IκB, o NF-κB permanece inativo, e 
assim há redução na transcrição de diversas 
citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6, 
TNF-α, GM-CSF, etc.) e de enzimas 
inflamatórias como COX-2 . Além de NF-κB, os 
receptores de glicocorticoide podem interagir 
diretamente com o fator AP-1 (ativador 
protein-1), bloqueando também a expressão 
de genes de citocinas e metaloproteinases. Na 
prática, isso significa que células imunológicas 
sob efeito de corticóide produzem menos 
citocinas sinalizadoras de inflamação 
(diminuindo a ativação e recrutamento de 
leucócitos) e menos enzimas que gerariam 
mediadores inflamatórios (ex: inibição da 
indução de NO sintetase e COX-2 diminui óxido 
nítrico e prostaglandinas inflamatórias) . 
 
● Efeitos Celulares e Outros Mediadores: 
Corticosteroides também causam 
redistribuição de leucócitos: promovem a 
saída de linfócitos da circulação para órgãos 
linfóides, levando a linfopenia relativa no 
sangue; também reduzem a extravasação de 
neutrófilos para os tecidos inflamados 
(embora aumentem sua contagem no sangue 
por “desmarginação”). Induzem apoptose de 
células T ativadas e eosinófilos, contribuindo à 
imunossupressão. Adicionalmente, estabilizam 
membranas de lisossomos e diminuem a 
liberação de enzimas teciduais; reduzem a 
expressão de moléculas de adesão endoteliais, 
dificultando o recrutamento de neutrófilos e 
monócitos ao foco inflamatório. Todos esses 
efeitos somados resultam em uma marcada 
redução da resposta inflamatória. 
 
Em suma, os corticosteroides agem em múltiplos 
pontos da cascata inflamatória: inibem a gênese de 
mediadores (eicosanoides, citocinas) e a função 
efetora das células imunes. O resultado é diminuição 
do edema, do calor, do eritema e da dor no local 
inflamado, além de efeitos imunossupressores 
sistêmicos importantes . Devido a essa forte ação, 
corticosteroides são indicados para inflamações 
intensas e sistêmicas, como em exacerbações de 
doenças autoimunes (artrite reumatoide grave, lúpus), 
crises asmáticas, rejeição de transplantes, etc. Em 
contrapartida, seu uso prolongado traz diversos efeitos 
adversos (síndrome de Cushing, osteoporose, diabetes, 
maior suscetibilidade a infecções), refletindo 
justamente sua potente modulação fisiológica. 
AINEs (Antiinflamatórios Não Esteroidais) 
Os AINEs constituem um grande grupo de fármacos 
(ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, aspirina, 
cetoprofeno, etc.) usados principalmente para alívio de 
dor, febre e inflamação de grau leve a moderado. 
Diferentemente dos corticosteroides, os AINEs não 
agem na expressão de citocinas ou genes imunes, 
mas sim bloqueiam enzimas-chave da via do ácido 
araquidônico, especialmente as ciclo-oxigenases 
(COX) . Assim, atuam de forma mais restrita na 
cascata inflamatória, principalmente reduzindo a 
síntese de prostaglandinas. 
O mecanismo fundamental: A maioria dos AINEs é 
inibidor competitivo ou irreversível das enzimas 
COX-1 e/ou COX-2 (também chamadas de 
prostaglandina G/H sintase). A COX converte o ácido 
araquidônico em prostaglandina G2 e H2, passos 
iniciais para formar vários eicosanoides: 
prostaglandinas, prostaciclina (PGI2) e tromboxano 
A2 . Ao inibir COX, os AINEs impedem a formação 
dessas prostaglandinas e tromboxanos finais. 
● As prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2α) são 
mediadores que causam vasodilatação, 
aumento da permeabilidade vascular 
(edema) e sensibilizam terminações nervosas 
à dor (hiperalgesia). PGE2 também atua no 
hipotálamo induzindo febre. Portanto, ao 
reduzir prostaglandinas, os AINEs promovem 
efeito anti-inflamatório, analgésico (para 
dores inflamatórias) e antipirético. Por 
exemplo, a PGE2 é responsável pela 
sensibilização à dor e febre; bloqueá-la reduz a 
dor e a febre do paciente . 
 
● A prostaciclina (PGI2) é produzida pelo 
endotélio e causa vasodilatação e inibição da 
agregação plaquetária, enquanto o 
tromboxano A2 (TxA2) é produzido por 
plaquetas e causa vasoconstrição e 
agregação plaquetária . Os AINEs tradicionais 
inibem ambas COX-1 e COX-2, reduzindo tanto 
PGI2 quanto TXA2. Já os AINEs seletivos para 
COX-2 (como celecoxibe) poupam a COX-1 
(constitutiva nas plaquetas e estômago) e 
focam na COX-2 (induzida na inflamação). Isso 
teoricamente manteria a proteção gástrica 
(mediada por prostaglandinas da COX-1) 
enquanto trata a inflamação . Contudo, a 
inibição seletiva de COX-2 diminui a 
prostaciclina endotelial mas não o tromboxano 
plaquetário (COX-1 das plaquetas ainda ativa), 
o que pode predispor à trombose – por isso 
AINEs seletivos COX-2 foram associados a 
maior risco cardiovascular . 
 
Em termos práticos,ao inibir COX e prostaglandinas, 
os AINEs aliviam os quatro sinais da inflamação: reduz 
rubor e calor (menos vasodilatação), reduzem tumor 
ou edema (menos permeabilidade capilar) e atenuam 
dor (menos sensibilização de nociceptores). Também 
abaixam a febre (menos PGE2 no hipotálamo). Essa 
ação explica sua ampla utilidade em condições como 
artrites, lesões musculoesqueléticas, cefaleias, cólicas 
menstruais (as prostaglandinas causam contrações e 
dor uterina) e estados febris. 
Entretanto, como as prostaglandinas também exercem 
funções fisiológicas protetoras, a inibição pelas AINEs 
traz efeitos colaterais previsíveis. Por exemplo, 
prostaglandinas gástricas (via COX-1) protegem a 
mucosa do estômago – com AINEs, a diminuição de 
PGE2 gástrica leva a risco de gastropatia e úlceras. 
Prostaglandinas renais regulam perfusão glomerular – 
AINEs podem prejudicar a função renal em suscetíveis. 
AINEs não seletivos também inibem tromboxano nas 
plaquetas (ex: aspirina inibe irreversivelmente TXA2 via 
COX-1), causando efeito antiagregante plaquetário – 
benefício em prevenção cardiovascular com aspirina 
em baixa dose, mas podendo gerar sangramentos. Já 
os inibidores seletivos de COX-2, como citado, têm 
menos efeito gástrico mas podem alterar o equilíbrio 
PGI2/TxA2 e aumentar risco de eventos trombóticos . 
Em síntese, AINEs atuam principalmente bloqueando 
a via da ciclo-oxigenase do ácido araquidônico, 
suprimindo a produção de prostaglandinas e 
tromboxanos envolvidos na inflamação, dor e febre . 
Eles não suprimem a resposta imune adaptativa de 
forma ampla (como corticoides fazem), sendo 
portanto menos eficazes em condições autoimunes 
severas, porém mais seguros para uso prolongado 
moderado. Corticosteroides, por outro lado, agem 
amplamente na cascata inflamatória imunológica, 
reduzindo citocinas e células efetoras, o que os torna 
muito potentes para controlar inflamações intensas, 
porém com maior risco de efeitos adversos sistêmicos . 
Frequentemente, usa-se AINEs para controle 
sintomático da dor e inflamação leve/moderada (ex: 
nas artrites ou lesões agudas), enquanto corticoides 
são reservados para inflamações graves, 
autoimunidade ativa ou para “indução de remissão” 
até que outras terapias de base façam efeito. Ambos 
os grupos ilustram estratégias distintas de interferir no 
processo inflamatório: os AINEs bloqueando enzimas 
geradoras de mediadores e os corticoides regulando 
a expressão gênica de múltiplos mediadores e células 
no sistema imunológico. 
Referências: As informações apresentadas foram 
embasadas em literatura imunológica e 
farmacológica atual, incluindo dados do Manual MSD 
(Merck) , artigos de revisão em imunologia clínica e 
diretrizes médicas recentes. As reações de 
hipersensibilidade foram descritas conforme a 
classificação de Gell-Coombs , e os mecanismos 
terapêuticos conforme as bases farmacológicas dos 
medicamentos. Este conteúdo visa consolidar 
conceitos-chave de autoimunidade e imunopatologia 
para estudantes de medicina de forma didática e 
integrada. 
 
	Doenças Autoimunes e Perda da Autotolerância 
	Tolerância Imunológica Central e Periférica (Linfócitos T e B) 
	Fatores Desencadeantes das Doenças Autoimunes 
	Tipos de Hipersensibilidade (I, II, III e IV): 
	O termo hipersensibilidade refere-se a respostas imunes exacerbadas, desreguladas ou inadequadas, que resultam em dano tecidual mesmo na ausência de uma ameaça real. Ou seja, o sistema imune reage de forma desproporcional a antígenos inócuos (como no caso de alérgenos) ou próprios (como nas doenças autoimunes). 
	Artrite Reumatoide: Sintomas, Fisiopatologia e Imunologia 
	Mecanismos de Ação: Corticosteroides vs AINEs 
	Corticosteroides (Antiinflamatórios Esteroidais) 
	AINEs (Antiinflamatórios Não Esteroidais)