ADJUVANTES E ADJUVANTES INTELIGENTES

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Adjuvantes e Adjuvantes Inteligentes 
 
>> Adjuvantes inteligentes - são baseados na aplicação de tecnologia para solução de problemas, como 
problemas de solubilidade e biodisponibilidade. 
 MOFs - Metal-Organic Frameworks 
 
São estruturas híbridas cristalinas formadas por um arranjo de íons metálicos carregados 
positivamente que são cercados e ligados por moléculas orgânicas (figura 9). Eles criam uma estrutura 
de gaiola onde é possível carrear fármacos. Os Materiais Metalorgânicos (MOFs) são utilizados como 
carreadores de fármacos devido à sua alta porosidade, grande área de superfície específica, 
modularidade e capacidade de hospedar moléculas de diferentes tamanhos e polaridades. 
Figura 9. Estrutura dos MOFS 
 
 
São estruturas biocompatíveis com estabilidade térmica e química, podendo funcionar como carreadores 
inteligentes de moléculas e direcionamento de liberação de fármacos. 
 
 
 
 
 
Mecanismos de encapsulação: 
1. Incorporação direta: O fármaco é incorporado diretamente nos poros do MOF; 
2. Co-síntese: O fármaco é incorporado durante a síntese do MOF; 
3. Troca de hóspedes: Um fármaco é trocado por uma molécula previamente incorporada no MOF. 
Vantagens: 
1. Estruturas moleculares biocompatíveis; 
2. Estabilidade térmica e química; 
3. Atua como carreadores inteligentes; 
4. Controla a taxa de liberação das drogas através da cinética de degradação em condições 
fisiológicas, permitindo um maior controle dos níveis plasmáticos do IFA; 
5. Útil na entrega de fármacos, direcionando a liberação em locais específicos, reduzindo efeitos 
colaterais sistêmicos, melhorando a eficácia do tratamento; 
6. Melhora a solubilidade de fármacos pouco solúveis. 
 
 HDL - Hidróxidos Duplos Lamelares 
 
 
Os Materiais Metalorgânicos (MOFs) são utilizados como carreadores de fármacos devido à sua alta 
porosidade, grande área de superfície específica, modularidade e capacidade de hospedar 
moléculas de diferentes tamanhos e polaridades. 
 
 
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“Material cristalino onde os átomos em uma lamela estão ligados por ligações químicas 
(macromoléculas planares), enquanto os átomos de lamelas adjacentes interagem por interações de 
Van der Waals, dipolo-dipolo e/ou ligações de hidrogênio”. 
-IUPAC – composto lamelar 
 
 
Os hidróxidos duplos lamelares (HDL), também conhecidos como hidróxidos lamelares anionicos 
(HLAs), são compostos inorgânicos que possuem uma estrutura em camadas, semelhante à dos minerais 
argilosos (figura 10). 
 
Figura 10. Estrutura dos HDLs 
 
 São agentes adsorventes, estabilizadores de fármacos e polímeros e moduladores de liberação 
utilizados para incrementar a solubilidade das moléculas. São carreadores de fármacos com baixa 
toxicidade e boa compatibilidade com alta capacidade de inserção de espécies iônicas. Possuem 
ocorrência natural (ex.: hidrocalcita). 
 
 
 
 
Outras formas importantes de interação dos HDL com substâncias orgânicas são através de pontes de 
hidrogênio e atração eletrostática, exercidas pelas hidroxilas presentes na superfície do material. 
 
Estruturalmente eles são estruturas octaédricas planas que são 
empilhadas umas sobre as outras, formando uma estrutura 
multicamada mantida através de interações de hidrogênio por 
atração eletrostática entre as lamelas. Os fármacos são 
inseridos entre as lamelas. 
Sendo os HDLs compostos básicos, estes dissolvem-se 
rapidamente a baixos valores de pH, mas a sua dissolução 
reduz-se consideravelmente para valores de pH mais elevados, 
permitindo a liberação lenta dos fármacos. O material intercalado 
poderá sofrer um processo de liberação sustentada, decorrente 
da dissolução da matriz lamelar em função do ataque ácido ou 
de uma reação de troca iônica Sensíveis ao pH gástrico. 
As lamelas do HDL para serem estabilizadas necessitam da presença de ânions de compensação 
interlamelares para manter a eletroneutralidade 
Intercalação: processo no qual os íons interlamelares do HDL são trocados por moléculas captadas 
do ambiente. Pode ser utilizado com diferentes finalidades, entre elas deionização de água, processos 
biológicos e enzimáticos, despoluição de afluentes, operações farmacêuticas, entre outras. 
 
 
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Mecanismos de encapsulação: 
1. Intercalação aniônica: o fármaco aniônico substitui os ânions presentes entre as camadas do 
HDL; 
2. Adsorção na superfície: alguns fármacos podem se adsorver na superfície externa das camadas 
do HDL; 
3. Co-precipitação: envolve a síntese do HDL na presença do fármaco, resultando na incorporação 
direta do fármaco na estrutura lamelar durante a formação do HDL. 
Vantagens: 
1. Carreador de fármacos; 
2. Incremento da solubilidade; 
3. Baixa toxicidade; 
4. Estabilidade térmica; 
5. Alta biocompatibilidade; 
6. Alta capacidade de inserção de espécies iônicas; 
7. Extensa área superficial disponível para adsorção; 
8. Promove o aumento da estabilidade das espécies inseridas e promoção de sua liberação 
prolongada. 
 
 Ciclodextrinas 
 
Oligossacarídeos cíclicos formados por unidades de glicose ligadas por ligações α 1-4 glicosídicas e 
obtidos a partir da ação de enzimas denominadas como CD glicosiltransferases (CGTases) sobre o 
amido. São cones truncados (figura 11) formados por 6 a 8 unidades de glicose, onde o seu formato 
permite a formação de uma cavidade hidrofóbica e uma superfície hidrofílica. Grupos hidroxilas voltados 
para o exterior são passíveis de reações químicas, por isso é possível inserir estruturas ligantes que 
melhoram as propriedades. Além disso, Os grupos de hidroxila posicionados externamente conferem 
características hidrofílicas às CDs tornando-as solúveis na água e insolúveis na maioria dos solventes 
orgânicos. O interior da cavidade é constituído por dois anéis de grupos C-H e por um anel de átomos de 
oxigênio glicosídicos conferindo ao seu interior características hidrofóbicas. 
Figura 11. Estrutura das ciclodextrinas 
 
Na preparação do HDL, um fator de grande importância é a capacidade de estabilização da estrutura 
lamelar pelo ânion interlamelar. Quanto maior a capacidade de estabilização mais facilmente o HDL 
se formará. Não existem limitações para a intercalação de inúmeras espécies de natureza aniônica 
que podem compensar as cargas positivas geradas pela substituição dos cátions das lamelas. Como 
exemplo destes ânions, têm-se os haletos (F- , Cl- , Br- , I- ), os oxo-ânions (CO3 2- , NO3 - , SO4 2- 
, Cr4 2- ), ânions complexos ([Fe(CN)6] 4- , [NiCl4] 2- ), polioxo-metalatos (V10O28 6- , Mo7O24 6- 
), ânions orgânicos (carboxilatos, oxálico, succinico, porfirinas) etc. 
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Devido a suas características, elas trazem melhoria na estabilidade, maior solubilidade aquosa e 
melhor biodisponibilidade (figura 12), que leva a diminuição de efeitos colaterais indesejados. A 
complexação do fármaco em ciclodextrinas é uma técnica comumente utilizada para fármacos que 
possuem baixa solubilidade em água. 
 
Figura 12. Gráfico demonstrando o aumento da biodisponibilidade de moléculas complexadas em CDs 
 
 
A superfície externa hidrofílica da ciclodextrina interage favoravelmente com o solvente aquoso, 
tornando o complexo de inclusão mais solúvel em água do que o fármaco sozinho. 
 
As mais importantes CDs apresentando ocorrência natural são as a-, b- e g-CDs (figura 13) que 
possuem 6, 7 e 8 monômeros de glicose, respectivamente. Os diâmetros superior e inferior da cavidade 
das CDs são 4,7 e 5,3 Å para a α -CD, 6,0 e 6,5 Å para a β-CD e 7,5 e 8,3 Å para a γ -CD 
 
Figura 13. Ciclodextrinas de ocorrência natural 
 
 
 
Características das ciclodextrinas de origem natural: 
 
α –ciclodextrina 
1. Pouco utilizada; 
2. Baixa eficiência de complexação com muitas drogas. 
 
β-ciclodextrina 
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1. Mais utilizada; 
2. Alta eficiência de complexação com muitas drogas; 
3. Baixa solubilidade em água. 
γ –ciclodextrina1. Perfil toxicológico favorável; 
2. Eficiência de complexação frequentemente inferior à β-ciclodextrina. 
 
 
 
 
 
 
As CDs formam complexos relativamente não específicos com uma grande variedade de 
substratos e a principal condição é que o substrato possa se adaptar à cavidade, ainda que parcialmente. 
Devido a esta habilidade, estas macromoléculas vêm sendo utilizadas como protótipos para investigação 
de interações não covalentes envolvendo diferentes compostos. Assim, uma grande variedade de 
substratos, desde gases nobres a derivados de benzeno, corantes aromáticos e água podem ser 
encontrados inclusos em CDs. 
 
 
 
 
 
Ciclodextrinas de origem sintética surgiram com o objetivo de superar limitações das CD de 
origem natural. Otimizando propriedades, como aumento da solubilidade, aumento da habilidade 
quelante, aumento da estabilidade dos complexos de inclusão, aumento da biodisponibilidade e da 
atividade, dessa forma, aumento as possibilidades de aplicações. São obtidas normalmente por 
substituições das hidroxilas nas posições C2, C3 e C6. 
As ciclodextrinas geralmente apresentam baixa toxicidade quando administradas por via oral 
devido a várias razões relacionadas à sua estrutura química, metabolismo e interações com o organismo. 
As ciclodextrinas podem ser parcialmente degradadas por enzimas digestivas no trato gastrointestinal, 
como a amilase. Porções não degradadas de ciclodextrinas são excretadas nas fezes, minimizando a 
exposição sistêmica e, consequentemente, a toxicidade. As ciclodextrinas têm uma afinidade limitada por 
componentes das membranas celulares, o que reduz o risco de causar danos celulares diretos. Dessa 
forma, a absorção sistêmica das ciclodextrinas intactas é baixa, o que significa que apenas pequenas 
quantidades alcançam a circulação sistêmica. Entretanto, por via parenteral, as CD no geral apresentam 
nefrotoxicidade e atividade hemolítica, sendo permitidas apenas a gama ciclodextrina, HPβciclodextrina, 
G2βCD, SBEβCD e βCD sulfatadas. 
 
 
 Adjuvantes poliméricos 
 
Polímeros naturais, naturais modificados e sintéticos são empregados como excipientes 
farmacêuticos para a formulação de cosméticos e medicamentos de liberação convencional e de liberação 
modificada, devido as suas propriedades ajustáveis e capacidade de se reunir em nano e microestruturas 
ordenadas 
Os sistemas poliméricos de liberação controlada representam uma nova estratégia para incorporação 
de substâncias ativas, promovendo: 
A interação entre o fármaco e a ciclodextrina é estabilizada por forças hidrofóbicas, van der Waals e, 
em alguns casos, ligações de hidrogênio. É geralmente constatado que o fenômeno de 
reconhecimento molecular, o qual envolve interações não covalentes, deriva de interações tais como 
ligações de hidrogênio, interações eletrostáticas, forças de van der Waals, efeito hidrofóbico, 
interações dipolo-dipolo, transferências de cargas e efeitos estéreos 
Para moléculas pequenas é mais fácil formar complexos com alfa e beta ciclodextrina devido à 
compatibilidade do volume do substrato e da CD. Já no caso da gama ciclodextrina, se o substrato for 
muito pequeno o encaixe torna-se desfavorável devido ao tamanho muito maior da cavidade desta CD. 
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1. Maior controle da liberação do IFA; 
2. Redução das doses tóxicas e subterapêuticas; 
3. Monitoramento dos níveis de fármaco no sítio de aplicação; 
4. Direcionamento do IFA a alvos específicos; 
5. Diminui o intervalo de dosagem e reduz efeitos colaterais indesejados, uma vez que utiliza uma 
menor quantidade do IFA. 
 
Polímeros mucoadesivos 
 
Trata-se da ligação de um polímero natural ou sintético a um substrato biológico. Podem melhorar a 
eficácia de IFAs, mantendo sua concentração no plasma a níveis terapêuticos durante longos períodos 
de tempo, inibindo a diluição do IFA nos fluidos corporais. Também promovem um aumento da 
biodisponibilidade por proteger o IFA contra degradação enzimática. 
Ex.: Poliácido acrílico (PAA) e a quitosana. 
 
 Carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) 
 
A premissa dos carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) baseia-se em formar cristais menos 
perfeitos, utilizando lipídeos que diferem entre si em tamanho molecular e forma conformacional. São 
biocompatíveis, de baixa toxicidade e boa estabilidade. Além disso, permitem a incorporação de fármacos 
hidrofílicos e lipofílicos. Lipídeos sólidos e lipídeos líquidos são misturados, resultando em nanopartículas 
lipídicas com pico de fusão menor em comparação com o lipídeo sólido inicial. Por promoverem a 
obtenção de uma matriz menos cristalina (mais desordenada) em comparação com as nanopartículas 
lipídicas sólidas (NLS), permitem um melhor “aprisionamento” do fármaco, aumentando a eficiência de 
encapsulação (figura 14). 
 
Figura 14. NLS com matriz altamente ordenada e CLN com matriz menos ordenada 
 
 
 
 
 
Adjuvantes/excipientes utilizados nas formulações: 
 
Acidificante: é adicionado na forma farmacêutica (FF) para conferir acidez ao meio, proporcionando 
estabilidade do ativo. Ex.: ácido cítrico, ácido acético, ácido fumárico. 
Agente de tonicidade: é empregado para tornar a FF semelhante do ponto de vista das características 
osmóticas aos fluidos biológicos. Ex.: cloreto de sódio. 
Agente suspensor: é um adjuvante que aumenta a viscosidade do meio reduzindo a velocidade de 
sedimentação quando o veículo e o ativo são insolúveis entre si. Ex.: ágar, hidroxipropilmetilcelulose, 
carboximetilcelulose. 
Aglutinante: é um composto que tem a capacidade de agregar as partículas sejam de pós ou grânulos 
para compressão. Ex.: carboximetilcelulose, gelatina, polivinilpirrolidona K-30. 
 
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Alcalinizante: é usado para conferir alcalinidade ao meio proporcionando maior estabilidade ao ativo. 
Ex.: bicarbonato de sódio, trietanolamina, carbonato de sódio. 
Antioxidante: é usado para evitar a degradação do ativo por reações de oxidação. Ex.: ácido ascórbico, 
metabissulfito de sódio. 
Clarificante: é usado como filtração auxiliar devido suas propriedades adsorventes. Ex.: bentonita. 
Conservante: é utilizado nas FF para evitar o crescimento microbiano, seja fúngico e bacteriano. Os 
parabenos são os mais utilizados. 
Corante: é usado para conferir cor às FF. 
Desintegrante: é bastante utilizado para promover a desagregação em FF sólidas. Ex.: alginato de sódio, 
glicolato de amido. 
Deslizante: é utilizado para melhorar as propriedades de fluxo em pós. Ex.: sílica, amido, talco) 
Diluente: é usado para produzir volume, melhorar as propriedades de fluxo e compressão. Ex.: lactose, 
manitol, celulose microcristalina, sorbitol, amido. 
Edulcorante: é usado para conferir sabor doce às preparações. Ex.: aspartame, dextrose, glicerina, 
sorbitol. 
Emulsificante: é usado para produzir e estabilizar a dispersão de partículas imiscíveis. Aplicado em 
emulsões. Ex.:mono-oleato de sorbitano, polissorbatos. . 
Flavorizante: é usado para conferir odor e sabor agradável à preparação. Ex.: óleo de canela, mentol, 
baunilha. 
Indutor de viscosidade: é usado para tornar as preparações mais resistentes ao fluxo e retardar a 
sedimentação em suspensões. Ex.: carboximetilcelulose sódica, povidona, alginato de sódio. 
Plastificante: é usado em soluções de revestimento melhorando seu espalhamento para o revestimento. 
Ex.: glicerina. 
Propelente: é usado para proporcionar a pressão que dispersa os aerossóis no meio ambiente. Ex.: 
dióxido de carbono, diclorodifluormetano. 
Quelante: é uma substância que promove a formação de complexos estáveis com metais. É usado para 
quelar possíveis metais pesados que possam desestabilizar a FF. Ex.: EDTA dissódico. 
Solvente: é usado para dissolver os ativos em uma preparação seja líquida ou não. Caso necessário 
esse solvente deve ser estéril. Ex.: álcool, óleos em geral, água para injetáveis. 
 Tampão: é empregado para que a FF resista amudanças de pH e não desestabilize a preparação. Ex.: 
fosfato de potássio monobásico, citrato de sódio. 
Tensoativo: é um composto que reduz a tensão superficial ou interfacial entre dois líquidos imiscíveis, 
pode ser usado como agente molhante, emulsionante ou detergente. Ex.: cloreto de benzalcônio, 
Polissorbato 80, Lauril sulfato de sódio. 
Umectante: é usado para evitar o ressecamento de FF particularmente pomadas e cremes. Ex.: glicerina, 
propilenoglicol. 
Veículo: é o material carreador da formulação. Esses compostos podem ser aquosos ou oleosos de 
acordo com a FF. Também pode ser considerado o solvente da formulação, dependendo da FF.