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Faculdade de Farmácia · Tecnologia Farmacêutica A u l a · M ó d u l o I I I 02 · G r a d u a ç ã o a v a n ç a d a F o r m a s f a r m a c ê u t i c a s l í q u i d a s — e x t r a ç ã o e v e í c u l o Soluções hidroalcoólicas Tinturas · Elixires · Espíritos · Alcoolatos Da farmacopeia ao banco da farmácia magistral — definições, técnicas, alcoometria e controle de qualidade. D i s c i p l i n a · T e c n o l o g i a F a r m a c ê u t i c a 0 1 · 4 2 Soluções hidroalcoólicas R o t e i r o d a a u l a Agenda 120 minutos divididos em seis blocos temáticos, com pausas curtas entre blocos e dois exercícios práticos no final. 120 MIN duração total · 42 slides T e c n o l o g i a F a r m a c ê u t i c a 0 2 · 4 2 01 00 — 15 min Fundamentos físico-químicos Etanol como solvente · mecanismo de extração · contração de volume 5 s l id es 02 15 — 45 min Definições farmacopeicas Tinturas · alcoolaturas · elixires · espíritos · alcoolatos 1 1 s l i d es 03 45 — 65 min Alcoometria & cálculos °GL × °INPM · tabela alcoométrica · correção de temperatura 6 s l id es 04 65 — 90 min Técnicas de preparo Maceração · percolação · álcool 70 % · álcool gel 6 s l id es 05 90 — 105 min min Qualidade & regulação CQ · estabilidade · ANVISA RDC 691/2022 · Farmacopeia Brasileira VI 5 s l id es 06 105 — 120 min min Caso clínico & exercícios Manipulação magistral · 2 cálculos guiados · fechamento 5 s l id es Soluções hidroalcoólicas A p ó s e s t a a u l a v o c ê s e r á c a p a z d e Objetivos de aprendizagem C O N C E I T U A R 01 Diferenciar formas farmacêuticas hidroalcoólicas Tinturas, elixires, espíritos, alcoolatos e alcoolaturas conforme definições da Farmacopeia Brasileira 6ª ed. C A L C U L A R 02 Realizar cálculos alcoométricos Converter °GL °INPM, corrigir leituras por por temperatura e calcular volumes para diluição. diluição. E X E C U T A R 03 Aplicar técnicas de preparo Maceração, percolação e diluição, escolhendo a graduação alcoólica em função do(s) ativo(s). R E G U L A R 04 Reconhecer marcos regulatórios RDC 691/2022, Formulário Nacional e exigências de rotulagem, envase e conservação. T e c n o l o g i a F a r m a c ê u t i c a 0 3 · 4 2 Bloco 01 · Fundamentos D a a l q u i m i a a o l a b o r a t ó r i o Por que o álcool é veículo desde sempre? O etanol acompanha a farmácia há mais de mil anos — anos — primeiro como conservante natural, depois como como solvente seletivo para princípios ativos vegetais que a vegetais que a água não consegue extrair. No Brasil contemporâneo, as soluções hidroalcoólicas continuam continuam vivas em três frentes: farmácia magistral (tinturas, (tinturas, elixires), fitoterapia e antissepsia hospitalar — esta última esta última recolocada no centro do debate sanitário pela pandemia pandemia de COVID-19. ~860 Destilação árabe do "al-kuhl" Al-Razi e Jabir ibn Hayyan refinam a destilação; nasce o conceito de solvente espirituoso para extrair essências medicinais. 1500 Paracelso & a doutrina das tinturas Sistematização das tincturae como extratos hidroalcoólicos padronizados na materia medica europeia. 1824 Gay-Lussac & a alcoometria A escala centesimal volumétrica torna possível padronizar a graduação alcoólica de bebidas e fármacos. 1929 1ª Farmacopeia Brasileira Codifica oficialmente tinturas, elixires, espíritos e alcoolatos no compêndio farmacêutico nacional. 2019 · 6ª ed. Farmacopeia Brasileira VI + RDC 691/2022 Atualização das monografias e nova regulação da ANVISA para álcool > 54 °GL após a pandemia. Fontes: Farmacopeia Brasileira 6ª ed., ANVISA, 2019 · Formulário Nacional, 2ª ed., 2012. T e c n o l o g i a F a r m a c ê u t i c a 0 4 · 4 2 Bloco 01 · Fundamentos G r a u f a r m a c ê u t i c o ≠ g r a u d e b e b i d a As cinco identidades do etanol oficial Fonte: Farmacopeia Brasileira 6ª ed., Anvisa, 2019 — IF037-00 Álcool Etílico · RDC 691/2022 ANVISA. 0 6 · 4 2 D e n o m i n a ç ã o T e o r ( v / v ) T e o r ( p / p ) D e n s i d a d e 2 0 ° C A p l i c a ç ã o t í p i c a Álcool etílico absoluto anidro · grau analítico 99,18% 0,789 Reações químicas, padrões analíticos Álcool etílico (96 °GL) monografia oficial FB 92,55 – 95,16% 0,803 – 0,808 Solvente extrator (tinturas, extratos) Álcool 70 °GL antisséptico clássico 62 – 63% 0,886 Antissepsia de pele e superfícies Álcool diluído para elixires, soluções 20 – 50% 16 – 43% 0,93 – 0,97 Veículo de elixires e xaropes alcoólicos Álcool desnaturado com agente repugnante ≤ 54 °GL ≤ 46% ≥ 0,91 Limpeza doméstica (exigido por RDC 691/22) ≥ 99,5% 95,1 – 96,9% 69,3 – 70,5% Bloco 01 · Fundamentos P o r q u e o e t a n o l e x t r a i o q u e a á g u a n ã o e x t r a i Mecanismo de extração 0 7 · 4 2 P o l a r · h i d r o f í l i c o H₂O Extrai: açúcares, glicosídeos, taninos hidrossolúveis, sais hidrossolúveis, sais minerais, mucilagens. Limite: incapaz de solubilizar a fração lipofílica da droga. A p o l a r · l i p o f í l i c o CHCl₃ Extrai: óleos essenciais, resinas, ceras, gorduras, esteróis. esteróis. Limite: tóxico, residual, descartado da farmácia magistral. A p o n t e a n f i f í l i c a C₂H₅OH OH polar solubiliza substâncias hidrofílicas; etila apolar solubiliza lipofílicas. A g r a d u a ç ã o d i t a o q u e s a i ↑ teor de etanol → ↑ lipo licos ↓ teor de etanol → ↑ hidro licos Bloco 01 · Fundamentos A t r a p a ç a d o v o l u m e — p o r q u e 5 0 + 5 0 ≠ 1 0 0 Contração de volume Ao misturar etanol e água, as ligações de hidrogênio entre as moléculas moléculas da nova mistura reorganizam-se: a hidroxila do etanol forma etanol forma ponte com a água, e o conjunto ocupa menos volume do volume do que a simples soma das partes. E x p e r i m e n t o m e n t a l 50 mL de etanol absoluto + 50 mL de água destilada = 96,3 mL (não 100) Consequência prática: medidas de volume após mistura não são aditivas. Por isso a Por isso a Farmacopeia recomenda preparar soluções hidroalcoólicas pelo peso dos peso dos componentes ou medir a graduação final por alcoometria, jamais "somar jamais "somar volumes" no balão. 0 8 · 4 2 M i s t u r a 1 : 1 ( v / v ) e t a n o l a b s o l u t o + á g u a 100,0 mL S o m a t e ó r i c a 96,3 mL V o l u m e r e a l −3,7% contração máxima ocorre em ~52 % v/v Curva de contração tabulada na Farmacopeia Brasileira VI — Anexo D (tabela alcoométrica). Bloco 02 · Definições farmacopeicas B l o c o 0 2 · 3 0 m i n · 1 1 s l i d e s O que a Farmacopeia diz exatamente — e o que ela não diz. Tinturas 3 0 — 9 0 ° G L Elixires 2 0 — 5 0 % á lc o o l Espíritos ~5 % p / V d e ar o má t ic o Alcoolatos p o r d es t i l aç ã o Alcoolaturas p l an t a f r es c a 0 9 · 4 2 Bloco 02 · Definições farmacopeicas Á r v o r e t a x o n ô m i c a Classificação geral Toda solução hidroalcoólica é uma solução verdadeira (sistema monofásico) — mas se subdivide por subdivide por origem do princípio e técnica de obtenção. Fonte: Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira, 2ª ed., 2012 · RDC 691/2022 ANVISA. 1 0 · 4 2 Tinturas droga seca + álcool 30–90 °GL Alcoolaturas planta fresca esmagada Extratos fluidos · moles · secos Espíritos aromáticos em álcool ~5 % Elixires veículo doce, 20– 50 % álc. Álcool 70 °GL antisséptico de pele Álcool gel solução coloidal ≥ 68 % p/p Solução hidroalcoólica Origem vegetal (extração) Aromática (dissolução) Antisséptica (diluição) Bloco 02 · Definições F O R M A 0 3 D E 0 5 Elixires o veículo doce de uso oral Etimologia: do árabe al-iksir, derivado do grego xérion — "pó seco para tratar feridas". O termo migrou no medievo migrou no medievo para designar a poção universal alquímica; só séculos depois passou à acepção farmacopeica farmacopeica moderna de "solução doce hidroalcoólica". Fonte: Farmacopeia Brasileira 6ª ed., Anvisa, 2019 · UNIFAL-MG, "Como utilizar corretamente as formas farmacêuticas",2022. 1 5 · 4 2 F a r m a c o p e i a B r a s i l e i r a "Preparação farmacêutica de uso oral, líquida, límpida, hidroalcoólica, de sabor adocicado e agradável, apresentando teor alcoólico na faixa de 20 % a 50 %." Preparados por dissolução simples, devem ser envasados em frascos âmbar e mantidos em local mantidos em local fresco, ao abrigo da luz. Q u a n d o o e l i x i r é a f o r m a c e r t a ✓ Ativo pouco solúvel em água mas solúvel em álcool ✓ Necessidade de sabor agradável para criança/idoso ✓ Estabilidade > xarope para ativos hidrolisáveis C o n t r a i n d i c a ç õ e s r e l a t i v a s ✗ Crianças90 – 96 °GL 1 : 1 (m/m) Homeopatia · fitoterapia Elixir elixir oral Princípio ativo sintético ou natural Dissolução simples 20 – 50 % álcool Conforme ativo Oral edulcorado Espírito spiritus Substância aromática Dissolução Álc. ≥ 90 °GL ~5 % (p/V) Aromático · cosmético Alcoolato alcoolata Droga aromática Maceração + destilação Álc. 60 – 90 °GL Variável Perfumaria · cosmético Bloco 03 · Alcoometria & cálculos B l o c o 0 3 · 2 0 m i n · 6 s l i d e s Como medir, precisamente, a graduação alcoólica. Da escala criada por Gay-Lussac em 1824 à tabela alcoométrica da Farmacopeia Brasileira 6ª ed., passando pela diferença entre °GL e °INPM e pela correção de temperatura. °GL G a y - L u s s a c · v / v mL de etanol em 100 mL de mistura °INPM I n s t . N a c . P e s o s e M e d i d a s · p / p g de etanol em 100 g de mistura d20 D e n s i d a d e r e l a t i v a a 20 °C — referência da tabela 2 0 · 4 2 Bloco 03 · Alcoometria A c o n f u s ã o c l á s s i c a e m p r o v a e e m f a r m á c i a °GL vs. °INPM G a y - L u s s a c · v o l u m é t r i c o °GL mL de etanol em 100 mL de mistura hidroalcoólica Fórmula °GL = (Vetanol ÷ Vmistura) × 100 ↳ Lido diretamente pelo alcoômetro ↳ Calibrado a 20 °C ↳ Usado em rotulagem comercial I N P M · p o n d e r a l °INPM gramas de etanol em 100 g de mistura hidroalcoólica Fórmula °INPM = (metanol ÷ mmistura) × 100 ↳ Obtido por cálculo ou tabela ↳ Independente da temperatura ↳ Usado em rotulagem ANVISA (RDC 691) Para o álcool 96 °GL → equivale a 92,55 °INPM | álcool 70 °GL → ≈ 62,4 °INPM | álcool absoluto → 99,5 °GL = 99,18 °INPM 2 1 · 4 2 Bloco 03 · Alcoometria A n e x o D d a F a r m a c o p e i a B r a s i l e i r a 6 ª e d . Tabela alcoométrica Correção da leitura do alcoômetro pela temperatura real da amostra — recorte com as faixas usadas em farmácia (60 – 96 °GL aparente). Fonte: Manual Alcoolômetro Gay-Lussac, Incoterm · Farmacopeia Brasileira 6ª ed., Anexo D · Formulário Nacional, 2ª ed., 2012. 2 2 · 4 2 T (°C) ↓ | °GL ap.→ 10 °C 62,3 67,3 72,3 77,3 82,3 87,3 90,3 94,3 96,3 98,4 15 °C 61,3 66,3 71,3 76,3 81,3 86,3 89,3 93,3 95,3 97,3 20 °C ★ 60,0 65,0 70,0 75,0 80,0 85,0 88,0 92,0 94,0 96,0 22 °C 59,4 64,4 69,3 74,3 79,3 84,3 87,3 91,3 93,3 95,4 25 °C 58,0 63,0 68,0 73,0 78,0 83,0 86,0 90,0 92,0 94,0 28 °C 56,5 61,5 66,5 71,5 76,5 81,5 84,5 88,5 90,7 92,7 30 °C 55,2 60,3 65,3 70,3 75,3 80,3 83,3 87,3 89,5 91,5 ★ Temperatura de calibração do alcoômetro Valores em °GL real (volume centesimal corrigido) 60 65 70 75 80 85 88 92 94 96 Bloco 03 · Alcoometria D e n s í m e t r o e s p e c i a l · e s c a l a 0 — 1 0 0 ° G L Como ler o alcoômetro P r o c e d i m e n t o f a r m a c o p e i c o 1 Transferir a amostra para proveta de 1000 mL · deixar em repouso até desaparecimento das bolhas. 2 Medir a temperatura com termômetro calibrado — temperatura aparente. 3 Imergir o alcoômetro previamente limpo e seco; deve flutuar livre, sem encostar nas paredes. 4 Aguardar equilíbrio · ler graduação na parte inferior do menisco — grau alcoólico aparente. 5 Corrigir pela tabela alcoométrica (Tábua da Força Real) se T ≠ 20 °C — obtém-se o grau alcoólico real. Fonte: Farmacopeia Brasileira 6ª ed., capítulo Alcoometria · Metodologia Analítica MA-07, Liane Schneider. 2 3 · 4 2 — 100 — 90 — 80 — 60 — 50 ← 70 70 °GL leitura na base do menisco Bloco 03 · Alcoometria E X E M P L O 0 1 · C O R R E Ç Ã O D E T E M P E R A T U R A Lemos 96 °GL a 25 °C — quanto temos de verdade? R e s o l u ç ã o p a s s o a p a s s o 01 Identificar o tipo de leitura. Leitura aparente: 96 °GL · Temperatura aparente: 25 °C — diferente dos 20 °C de calibração. 02 Consultar a Tábua da Força Real. Localizar a coluna "25" (temperatura) e a linha "96" (leitura aparente). 03 Ler o cruzamento. Tabela alcoométrica → 94,0 °GL real a 20 °C. 04 Interpretar. Da diferença −2 °GL: a dilatação térmica reduziu a densidade aparente, "superestimando" "superestimando" o teor real. A amostra possui 94 mL de álcool absoluto em 100 mL de 100 mL de mistura. Exemplo adaptado de: Metodologia Analítica MA-07, Liane Schneider, Determinação do Teor Alcoólico do Álcool Etílico. 2 4 · 4 2 Enunciado. O farmacêutico mergulha o alcoômetro Gay-Lussac em uma proveta com álcool etílico hidratado. Marca 96 °GL e o termômetro indica 25 °C. Qual é o verdadeiro grau alcoólico da amostra a 20 °C? R e s p o s t a °GL Volume centesimal real corrigido para 20 °C, conforme tabela conforme tabela alcoométrica. ≈ 91,3 °INPM (p/p) Bloco 03 · Alcoometria E X E M P L O 0 2 · D I L U I Ç Ã O D E Á L C O O L 9 6 ° G L P A R A 7 0 ° G L Quanto de cada um para 1 L de álcool 70 °GL? R e s u l t a d o Álcool 96 °GL 729 mL Água purificada 271 mL Volume final 1000 mL Atenção à contração: conferir o °GL final por alcoometria após mistura — a soma de volumes não é não é exata. Exemplo aplicado: preparação de antisséptico magistral conforme Formulário Nacional, 2ª ed., 2012. 2 5 · 4 2 Enunciado. Preparar 1000 mL de álcool antisséptico a 70 °GL a partir de álcool farmacêutico 96 °GL. Qual volume de cada componente? E q u a ç ã o d e d i l u i ç ã o ( r e g r a d o á l c o o l ) F ó r m u l a g e r a l Vc × °GLc = Vd × °GLd Vc = volume concentrado · Vd = volume diluído · °GLc e °GLd = graduações Substituindo: Vc × 96 = 1000 × 70 Vc = 70 000 ÷ 96 = 729,2 mL Volume de água purificada: 1000 − 729,2 = 270,8 mL Bloco 04 · Técnicas de preparo B l o c o 0 4 · 2 5 m i n · 6 s l i d e s Como se extrai — e quando escolher cada método. E s t á t i c a · t e m p o l o n g o Maceração Droga imersa no solvente, sem renovação. renovação. Indicada para ativos termolábeis e termolábeis e drogas que incham pouco. D i n â m i c a · r e n o v a ç ã o c o n t í n u a Percolação Solvente atravessa coluna da droga gota-a- gota-a-gota. Esgotamento mais completo, em completo, em menos tempo. T é r m i c a · s o b r e f l u x o Digestão Maceração a 35 – 60 °C; acelera a extração extração mas restringida a ativos termoestáveis. 2 6 · 4 2 Pode formar pequeno sedimento por deposição — aceitável desde que não modifique a composição. Glicerina, propilenoglicol e PEG podem substituir parcialmente o etanol em misturas com água. Bloco 04 · Técnicas — Maceração A t é c n i c a m a i s a n t i g a — e a i n d a a m a i s u s a d a n a m a g i s t r a l Maceração V a r i á v e i s c r í t i c a s d o p r o c e s s o Granulometria tamis 22 – 60 ↑ super cie de contato = ↑ extração. Pó muito fino, porém, dificulta a filtração e satura o solvente. Temperatura 15 – 30 °C Ambiente, ao abrigo da luz. Acima de 35 °C há evaporação significativa do etanol e risco para ativos lábeis. Razão droga/solvente 1 : 5 / 1 : 10 Definida pela monografia ou pela potência do ativo. Drogas heroicas → 1 : 10. Drogas comuns → 1 : 5. Tempo 7 – 14 dias Até equilíbrio difusivo. Agitar 1–2 ×/dia para renovar o gradiente de concentração no marc. Etanol 30 – 90 °GL Quanto mais lipofílico o ativo, maior a graduação alcoólica do solvente. Fonte: Sharapin, N. — Fundamentos de Tecnologia de Produtos Fitoterápicos · Farmacopeia Brasileira 6ª ed. 2 7 · 4 2 Solvente extrator ⟶ ⟵ Marc (resíduo) Frasco âmbar fechado · ag i t ação periódica · 7 – 1 4 d ias Bloco 04 · Técnicas — Percolação E x t r a ç ã o d i n â m i c a · m é t o d o - p a d r ã o p a r a e x t r a t o s f l u i d o s Percolação S e q u ê n c i a o p e r a t ó r i a 1 Umedecimento prévio. Pó da droga + parte do solvente, fechado por 2 h em recipiente. 2 Empacotamento. Transferir para o percolador sobre camada de algodão. Compressão Compressão moderada, uniforme — evitar canalizações. 3 Maceração intra-percolador. Cobrir com solvente até inundar a coluna. Fechar a torneira. Repouso 24 h. 4 Percolação propriamente dita. Abrir torneira · vazão ≈ 1 mL/min por 100 g de droga · reposição contínuade solvente no topo. 5 Esgotamento. Coletar até que o percolato sair pobre em ativo (resíduo seco mínimo). 6 Concentração & ajuste. Para extratos fluidos: ajustar a 1 g droga = 1 mL extrato. Aferir °GL. Fonte: Farmacopeia Brasileira 6ª ed. — Generalidades, métodos de extração · Sharapin, N. — Fitoterápicos. 2 8 · 4 2 Solvente novo novo (álcool) Coluna de droga umedecida Percolato (extrato fluido) Bloco 04 · Técnicas D a m a t é r i a - p r i m a a o f r a s c o r o t u l a d o Fluxograma integrado I N P U T Droga vegetal seca I N P U T Fármaco sintético I N P U T Substância aromática ↓ ↓ ↓ Processo Maceração ou percolação Álcool 30–90 °GL · 7–14 dias · agitação Processo Dissolução simples Em álcool diluído 20–50 % + edulcorante Processo Dissolução ou destilação Álcool ≥ 90 °GL · ~5 % p/V (espírito) ↓ ↓ ↓ Output Tintura · alcoolatura · extrato Output Elixir oral Output Espírito · alcoolato ↓ Etapa A Filtração → Etapa B Alcoometria → Etapa C Envase âmbar + rótulo Síntese a partir de Farmacopeia Brasileira 6ª ed. e Formulário Nacional 2ª ed. 2 9 · 4 2 Bloco 05 · Qualidade & regulação B l o c o 0 5 · 1 5 m i n · 5 s l i d e s Controle de qualidade — os 5 ensaios obrigatórios 01 Caracteres organolépticos Aspecto · cor · odor · límpidez. límpidez. Sem turvação, sedimento ou separação de fases. 02 Densidade relativa d20 picnômetro ou densímetro. densímetro. Faixa de tolerância tolerância conforme monografia. monografia. 03 Teor alcoólico Alcoometria ou cromatografia cromatografia gasosa. Variação Variação aceita: ± 2 °GL do valor valor declarado. 04 Resíduo seco % (m/v) por evaporação em banho-maria. Indicador indireto indireto de extração efetiva. 05 Ensaio microbiológico Contagem total ≤ 10² UFC/mL · UFC/mL · ausência de patógenos. RDC 481/99. 3 2 · 4 2 Bloco 05 · Qualidade & regulação O q u e a m e a ç a a v i d a d e p r a t e l e i r a Estabilidade F a t o r 1 · L u z Fotodegradação UV oxida flavonoides, taninos, alcaloides com cromóforos. Solução: frasco âmbar ou recipiente opaco · armazenamento em local escuro. F a t o r 2 · C a l o r Evaporação do etanol A cada 10 °C acima de 25 °C, a velocidade de degradação duplica (regra de van't (regra de van't Hoff). Conservar entre 15 e 30 °C. O₂F a t o r 3 · O x i g ê n i o Oxidação a aldeído Etanol → acetaldeído → ácido acé co em presença de O2 e luz. Solução: tampa perfeitamente fechada e antioxidante (BHT). F a t o r 4 · M i c r o b i o l ó g i c o Crescimento microbiano Soluções 40 °C Fonte: Formulário Nacional, 2ª ed., 2012 · Generalidades — material de acondicionamento e conservação. 3 4 · 4 2