Conteúdo Completo Farmacologia

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<p>DEFINIÇÃO</p><p>Histórico da Farmacologia. Conceitos essenciais da Farmacologia. Aplicações da</p><p>Farmacologia. Fases da pesquisa clínica: desenvolvimentos de fármacos. Princípios gerais da</p><p>ação medicamentosa.</p><p>PROPÓSITO</p><p>Conhecer a evolução histórica dos principais conceitos da Farmacologia, o que é fundamental</p><p>para a atuação das substâncias químicas nos sistemas biológicos e suas aplicações no que</p><p>tange à promoção de melhoria na qualidade de vida individual e da sociedade.</p><p>OBJETIVOS</p><p>MÓDULO 1</p><p>Descrever o histórico e a evolução da Farmacologia como ciência</p><p>MÓDULO 2</p><p>Identificar os principais conceitos da Farmacologia, suas aplicações associadas e a ação</p><p>medicamentosa dos fármacos</p><p>MÓDULO 3</p><p>Reconhecer os processos de desenvolvimentos dos fármacos e a importância de cada fase</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>jcomp / Freepik</p><p>PARA COMEÇARMOS O ESTUDO DA FARMACOLOGIA,</p><p>PRECISAMOS COMPREENDER CONCEITOS</p><p>FUNDAMENTAIS, COMO: O QUE É SAÚDE? O QUE É</p><p>DOENÇA? O QUE SÃO MEDICAMENTOS?</p><p>Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o conceito de saúde é amplo, pois não está</p><p>ligado apenas à ausência de doença, e sim a uma relação perfeita entre o bem-estar físico,</p><p>mental e social. Esta definição, descrita em 1947, foi bastante criticada, já que aponta para algo</p><p>“inalcançável”. Cabe destacar que essa definição é válida até os dias de hoje, porém ainda é</p><p>alvo de críticas e reflexões de muitos pesquisadores.</p><p> ATENÇÃO</p><p>O termo doença pode ser descrito como estado causado por uma afecção em um organismo,</p><p>alterando seu bem-estar. O Ministério da Saúde traz esse conceito como uma alteração ou um</p><p>desvio do estado de equilíbrio de um indivíduo com o meio ambiente, conceito este adotado em</p><p>1987.</p><p>O estudo dos medicamentos é importante para obter uma melhor compreensão da atuação das</p><p>drogas dentro do organismo humano. Historicamente, os medicamentos foram originados de</p><p>elementos da natureza e, até hoje, são recursos fundamentais na melhoria da qualidade de</p><p>vida do indivíduo, seja trazendo a cura, seja amenizando a dor, seja para fins diagnósticos.</p><p>Podemos dizer que o medicamento é uma das “pontes” que leva o nosso organismo da doença</p><p>para a saúde.</p><p>MÓDULO 1</p><p> Descrever o histórico e a evolução da Farmacologia como ciência</p><p>HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA</p><p>Séculos atrás, as doenças eram usualmente consideradas como possessões demoníacas ou</p><p>resultantes da raiva dos deuses. Muitas vezes, para ajudar no combate aos sintomas, a</p><p>população utilizava rituais religiosos e poções à base de ervas. O uso de substâncias químicas</p><p>esteve, desde então, presente na sociedade, no intuito de aliviar a dor e o sofrimento físico.</p><p>Segundo a fala do famoso médico, alquimista, físico e astrólogo Paracelso, do século XVI:</p><p>“O QUE DIFERE VENENO DE REMÉDIO É A DOSE”.</p><p>Fonte: Domínio Público / Wikipedia</p><p>Quando estudamos a história dos medicamentos, nós nos confrontamos com um único</p><p>profissional que era capaz de compreender os sintomas, diagnosticar as enfermidades e</p><p>preparar formulações medicamentosas a fim de tratar o doente. Este profissional era médico e</p><p>farmacêutico ao mesmo tempo.</p><p>A história da farmácia e dos medicamentos é bem descrita por Cláudio Galeno, médico e</p><p>filósofo nascido em Pérgamo, antiga cidade grega, hoje território da Turquia.</p><p>Galeno criou uma coletânea (Corpus Galenus), na qual abrange o campo da Medicina,</p><p>Filosofia, Matemática, Gramática e do Direito. Uma de suas principais obras é o De methodo</p><p>medendi, escritos em 14 volumes, abordando a parte terapêutica. O médico ressaltava que a</p><p>doença se iniciava a partir de uma desordem humoral ou até mesmo a partir de lesões do</p><p>corpo. Ao compreender os sintomas do paciente, seria possível traçar um prognóstico e iniciar</p><p>a terapêutica adequada para o quadro, objetivando o equilíbrio humoral.</p><p>PROGNÓSTICO</p><p>Termo muito utilizado na Medicina. Ele se baseia no diagnóstico do paciente a fim de</p><p>prever a evolução e as consequências de alguma patologia.</p><p>A base terapêutica de Galeno era pautada em alguns fatores, como: personalidade do</p><p>paciente, idade, raça e até mesmo o clima em que ele vivia. Ele acreditava que esse conjunto</p><p>de fatores interferiam de alguma forma nos humores no corpo. Diante dessas respostas, era</p><p>traçado qual medicamento seria ministrado ao paciente.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>O termo farmacologia vem do grego fármacon, que significa droga e logia, derivado de lógus,</p><p>que significa estudo. Desta forma, a Farmacologia é um ramo da Farmácia que estuda como as</p><p>substâncias químicas interagem com os sistemas biológicos.</p><p></p><p>No começo do século XIX, boa parte dos medicamentos eram de origem natural,</p><p>independentemente de ser extraído de um vegetal, mineral ou animal, e, muitas vezes, de</p><p>estrutura química e natureza desconhecidas, como a obtenção de morfina, derivada do ópio</p><p>retirado do leite da papoula. Anos depois, com a descoberta da química orgânica, muitas</p><p>drogas foram isoladas e identificadas, favorecendo a evolução da farmacologia moderna.</p><p>No século XX, novos fármacos foram desenvolvidos, muitos de origem sintética, e introduzidos</p><p>no mercado, proporcionando aos pacientes uma possibilidade de cura para doenças ditas fatais</p><p>e, frequentemente, de natureza infecciosa, como tuberculose, varíola e gripe espanhola.</p><p>Fonte: Lullmann, 2017</p><p> Figura 1: Da papoula à morfina</p><p></p><p></p><p>Atualmente, boa parte dos medicamentos são produzidos em escala industrial, respeitando as</p><p>boas práticas de fabricação e, desta forma, conseguiram alcançar um papel central na</p><p>terapêutica.</p><p>Com o avanço da expectativa de vida e a necessidade no aumento da prevenção de doenças,</p><p>os medicamentos se apresentam como um dos maiores responsáveis pelos gastos com saúde</p><p>pública.</p><p>FARMACOLOGIA NO BRASIL</p><p>Fontes históricas relatam que, em 1549, partindo de Portugal, chegou ao Brasil o primeiro</p><p>governador geral, Tomé de Souza, acompanhado de uma comitiva de, aproximadamente, mil</p><p>pessoas. Nesse grupo, estava Diogo de Castro, um boticário, profissional responsável por</p><p>manipular e produzir medicamentos na frente dos pacientes, de acordo com a farmacopeia e</p><p>prescrição médica.</p><p>Ao chegar ao Brasil, Diogo de Castro encontrou uma comunidade indígena que utilizava raízes,</p><p>folhas, flores e sementes para tratar seus doentes. Os portugueses vieram com o intuito de</p><p>criar missões junto aos índios, mas, através desse trabalho, acabaram se dedicando ao</p><p>aprendizado da manipulação de matérias-primas extraídas da natureza para a produção de</p><p>remédios, como mostra a figura a seguir:</p><p>Fonte: Fiocruz, 2014</p><p> Figura: O contato com os índios fez dos jesuítas conhecedores de métodos curativos de</p><p>origem indígena. Coleção Hariberto de Miranda Jordão</p><p>COM O AVANÇAR DOS ANOS, VÁRIAS BOTICAS</p><p>FORAM FUNDADAS. FORAM INSTALADAS NA BAHIA,</p><p>EM PERNAMBUCO (OLINDA E RECIFE), NO</p><p>MARANHÃO, RIO DE JANEIRO E EM SÃO PAULO. A</p><p>BOTICA QUE GANHOU DESTAQUE FOI A DA BAHIA,</p><p>POIS SE TORNOU UM CENTRO DE DISTRIBUIÇÃO.</p><p>A partir da primeira metade do século XIX, devido à necessidade crescente de medicamentos</p><p>para os enfermos, a botica – onde eram pesquisadas e manipuladas fórmulas extemporâneas –</p><p>deu lugar a outros dois novos tipos de estabelecimentos: a Farmácia e o Laboratório</p><p>Industrial Farmacêutico. A partir daí, as preparações passaram a ser manipuladas em</p><p>maiores quantidades e com melhores critérios de qualidade, já que as boticas não conseguiam</p><p>abastecer os hospitais com regularidade.</p><p>REMÉDIO X MEDICAMENTO: DEFINIÇÕES E</p><p>CLASSIFICAÇÃO</p><p>Fonte: freepik / Freepik</p><p>CONCEITOS:</p><p>Remédios</p><p>Remédios são todos os métodos ou cuidados terapêuticos que ajudam a aliviar desconfortos.</p><p>Um remédio para a fadiga, por exemplo, é o repouso. Outros recursos terapêuticos, como</p><p>fisioterapia, acupuntura, psicoterapia, massagens e compressas locais, também são</p><p>considerados remédios.</p><p></p><p>Medicamentos</p><p>Já o termo medicamento se refere a um produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou</p><p>elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico, na qual são</p><p>produzidos com rigoroso controle técnico para atender às especificações</p><p>no TGI é ainda direcionada pelos seguintes fatores: área de superfície de contato,</p><p>fluxo sanguíneo no sítio de absorção e concentração do fármaco nesses sítios. A maior parte</p><p>da absorção é por difusão passiva, que é favorecida quando o fármaco é lipossolúvel e está em</p><p>maior parte na forma não ionizada. Apesar de entendermos que fármacos ácidos fracos estarão</p><p>menos ionizados no estômago, pelo fato de o intestino ser um compartimento com extensa</p><p>área de superfície de contato (~200m2_ por conta das microvilosidades), a absorção de</p><p>fármacos será maior no intestino, mesmo que o fármaco esteja predominantemente ionizado</p><p>nessa região. Dessa forma, quanto mais rápido o fármaco chegar ao i ntestino, melhor será a</p><p>absorção, ou seja, quanto maior for o esvaziamento gástrico, mais rápido o fármaco será</p><p>absorvido (com raras exceções). Por vezes, quando um fármaco gera irritação gástrica ou é</p><p>extensamente degradado nesse compartimento, estratégias como formas farmacêuticas com</p><p>revestimento entérico são preconizadas.</p><p>VIA SUBLINGUAL (SL)</p><p>A absorção se dá pela mucosa oral e por vasos drenados para a veia cava superior. O fármaco</p><p>é protegido do metabolismo de primeira passagem e alcança rapidamente tanto a circulação</p><p>sistêmica como seu sítio de ação. A exemplo, tem-se a nitroglicerina, um vasodilatador de</p><p>urgência usado em pacientes com angina de peito.</p><p>VIA RETAL (VR)</p><p>Por essa via, há menor submissão dos fármacos ao metabolismo de primeira passagem. A</p><p>mucosa do reto é extensamente vascularizada, permitindo absorção de fármacos</p><p>administrados nesse compartimento. Alguns fatores implicam em desvantagens; trata-se de</p><p>uma via desconfortável para o paciente, e alguns fármacos podem gerar irritação local. Em</p><p>geral, a absorção é boa, mas incerta.</p><p>VIA SUBCUTÂNEA (SC)</p><p>Administração no tecido subcutâneo. É possível quando o fármaco não gera irritação ou</p><p>necrose no tecido. Normalmente, a absorção nesse local é constante e gera um efeito</p><p>sustentado do fármaco. A insulina, por exemplo, possuiu diferentes preparações (usando</p><p>complexos proteicos e variação de pH), que permite sua liberação sustentada, o que é um</p><p>benefício para a insulinoterapia.</p><p>VIA INTRAMUSCULAR (IM)</p><p>A absorção de fármacos por essa via dependerá da formulação e do fluxo sanguíneo local.</p><p>Formulações mais oleosas retardam a absorção dos fármacos administrados por essa via,</p><p>gerando um mecanismo de depósito no músculo com liberação lenificada para a circulação</p><p>sistêmica. Dependendo do local, e tendo ele melhor perfusão sanguínea, a absorção também é</p><p>melhorada. Em geral, é mais rápida a absorção quando a injeção é feita no deltoide (ombro),</p><p>quando comparado ao glúteo máximo.</p><p>VIA INTRAVENOSA (IV)</p><p>Como já descrito anteriormente, para essa via, a biodisponibilidade é completa (F=1). É de</p><p>grande valia quando há necessidade de efeito imediato. Trata-se, portanto, de uma via que</p><p>requer cuidados redobrados, pois reações desfavoráveis podem acontecer. A dose a ser</p><p>administrada precisa estar rigorosamente acertada, pois não pode haver contaminação</p><p>microbiológica nem de partículas sólidas na preparação. Além disso, fármacos em veículos</p><p>oleosos e que tenham partículas que precipitem no sangue não podem ser administrados,</p><p>afinal, uma vez administrados, não há recuo.</p><p>VIA PULMONAR</p><p>Algumas drogas podem ser inaladas e absorvidas através do epitélio pulmonar. O acesso à</p><p>circulação é rápido e, dessa forma, a chegada ao sítio de ação também, com a vantagem de</p><p>evitar o metabolismo de primeira passagem. Por essa via, pode-se administrar fármacos com</p><p>intenção de ação sistêmica e local. Quando se deseja uma ação no próprio compartimento</p><p>pulmonar, é preciso pensar em retê-lo nesse compartimento; isso, em geral, é ajustado pela</p><p>preparação que se utiliza ou por fármacos da classe com menor lipossolubilidade, que tendem</p><p>a permanecer no pulmão, em vez de ir para a circulação sistêmica.</p><p>VIA TRANSDÉRMICA</p><p>A pele representa um órgão protetor bastante eficiente. Quando há a pretensão de absorção</p><p>pela via transdérmica, deve-se considerar fármacos com lipossolubilidade capazes de</p><p>atravessar as diferentes camadas celulares que formam os tecidos. A absorção pode ser</p><p>aumentada quando o fármaco é colocado em suspensão em veículos oleosos e sob fricção.</p><p>Patches tópicos são muito interessantes nessa via, a exemplo dos adesivos de nicotina, para</p><p>tratar abstinência de tabaco, e estrogênio, para terapia de reposição.</p><p>NESTE VÍDEO, ABORDAREMOS AS DIFERENTES VIAS DE</p><p>ADMINISTRAÇÃO E DIFERENTES CURVAS DE ABSORÇÃO.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. OBSERVAMOS QUE, NA FARMACOCINÉTICA, ALGUMAS</p><p>CARACTERÍSTICAS DOS FÁRMACOS SÃO MUITO IMPORTANTES PARA</p><p>DEFINIR SUA PERMEABILIDADE ATRAVÉS DAS BARREIRAS</p><p>BIOLÓGICAS. NESSE CONTEXTO, MARQUE A QUESTÃO VERDADEIRA:</p><p>A) As membranas plasmáticas permitem a passagem de fármacos hidrossolúveis por difusão</p><p>passiva simples, sem auxílio de nenhum componente facilitador.</p><p>B) A definição do quão fácil será a movimentação do fármaco entre os compartimentos</p><p>biológicos dependerá do seu coeficiente de partição lipídeo/água, pois, sendo lipossolúvel, terá</p><p>melhor difusão por estruturas lipídicas, e, sendo hidrossolúvel, por ambientes aquosos (espaço</p><p>intersticial).</p><p>C) A endocitose de fármacos é possível, entretanto exigirá energia para que seja realizada.</p><p>D) Quanto mais lipossolúvel, mais o fármaco se utilizará dos poros aquosos presentes nas</p><p>membranas e na parede vascular para se movimentar de um ambiente biológico para outro.</p><p>2. A BIODISPONIBILIDADE DE UM FÁRMACO É INFLUENCIADA PELAS</p><p>CARACTERÍSTICAS DO PRÓPRIO FÁRMACO E PELA VIA DE</p><p>ADMINISTRAÇÃO ESCOLHIDA. ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA EM</p><p>RELAÇÃO A ESSE CONCEITO.</p><p>A) A via oral possuiu adversidades que comprometem a absorção dos fármacos, como a</p><p>interação com alimentos, reduzindo, dessa forma, a biodisponibilidade.</p><p>B) Não é possível atestar sobre a biodisponibilidade de fármacos administrados pela via</p><p>intravenosa, pois, após a administração, o fármaco se dissolve na circulação, sendo impossível</p><p>detectá-lo.</p><p>C) A via transdérmica não gera absorção dos fármacos; sendo assim, eles não serão</p><p>biodisponíveis por essa via.</p><p>D) Pela via pulmonar, espera-se que fármacos mais lipossolúveis permaneçam no pulmão e</p><p>fármacos mais hidrossolúveis atinjam a circulação sistêmica com mais facilidade.</p><p>GABARITO</p><p>1. Observamos que, na farmacocinética, algumas características dos fármacos são muito</p><p>importantes para definir sua permeabilidade através das barreiras biológicas. Nesse</p><p>contexto, marque a questão verdadeira:</p><p>A alternativa "B " está correta.</p><p>A lipossolubilidade permitirá a difusão dos fármacos por estruturas lipídicas (membrana</p><p>plasmática fosfolipídica), mas dificultará o acesso a ambientes aquosos (citosol, espaço</p><p>intersticial). A hidrossolubilidade complica, portanto, a passagem de fármacos pelas</p><p>membranas fosfolipídicas. Quanto maior a lipossolubilidade, maior o coeficiente de partição,</p><p>melhor a difusão direta pelas membranas e menor a utilização de poros. Na alternativa C, o</p><p>erro está em dizer que a endocitose ocorrerá caso haja quebra de ATP. O uso de ATP só é</p><p>realizado em transporte ativo, que não é o caso da endocitose.</p><p>2. A biodisponibilidade de um fármaco é influenciada pelas características do próprio</p><p>fármaco e pela via de administração escolhida. Assinale a alternativa correta em relação</p><p>a esse conceito.</p><p>A alternativa "A " está correta.</p><p>Os alimentos podem interagir com os fármacos formando complexos insolúveis e não</p><p>absorvíveis, reduzindo suas biodisponibilidades. A via intravenosa, ao contrário do que é</p><p>descrito na alternativa B, é a de maior biodisponibilidade (100%). Pela via transdérmica,</p><p>apenas fármacos muito lipossolúveis sofrem absorção sistêmica, mas é um evento possível. A</p><p>alternativa C, portanto, está incorreta. Na alternativa D, o erro está em considerar que a</p><p>lipossolubilidade manterá os fármacos administrados pela via pulmonar, aprisionados nesse</p><p>órgão, quando sabemos que é o inverso.</p><p>PROCESSO FARMACOCINÉTICO</p><p>DE</p><p>DISTRIBUIÇÃO</p><p>Após a absorção ou a inserção do fármaco diretamente na circulação sistêmica, é necessário</p><p>que ele seja entregue ao tecido-alvo para que exerça sua ação. O processo de saída do</p><p>fármaco da circulação sistêmica para os diferentes tecidos é denominado de distribuição.</p><p>Dependendo de suas propriedades físico-químicas, o fármaco pode ser distribuído para o</p><p>espaço intersticial ou fluido intracelular. A chegada do fármaco aos órgãos e tecidos é</p><p>determinada por alguns fatores, principalmente: fluxo sanguíneo e permeabilidade dos</p><p>capilares que irrigam o órgão/tecido.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>Além do fluxo sanguíneo e da permeabilidade dos capilares que irrigam os tecidos, outros</p><p>eventos devem ser considerados no processo de distribuição dos fármacos. Clique nos eventos</p><p>que listamos a seguir.</p><p>FLUXO SANGUÍNEO</p><p>Tecidos bem perfundidos de sangue recebem mais fármaco do que tecidos menos</p><p>perfundidos. Dessa forma, espera-se que fígado, rim e cérebro recebam mais fármaco,</p><p>pois o fluxo sanguíneo para esses compartimentos é bastante pronunciado. Da mesma</p><p>forma, é esperado que a pele, o músculo e o tecido adiposo recebam menos fármaco,</p><p>afinal o fluxo sanguíneo é menos pronunciado.</p><p>PERMEABILIDADE DOS CAPILARES</p><p>Outro fator que precisa ser considerado e a permeabilidade dos capilares que irrigam tais</p><p>compartimentos. No caso do cérebro, por exemplo, tem-se a presença de capilares</p><p>oclusivos, que compõem a barreira hematoencefálica. Para alcançarem essa região, os</p><p>fármacos precisam permear esses capilares. Logo, apesar de ter um bom fluxo</p><p>sanguíneo, nem todos os fármacos são bem distribuídos para o cérebro ou o sistema</p><p>nervoso central como um todo; na realidade, uma minoria o fará.</p><p>LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS</p><p>Muitos fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a proteínas plasmáticas. Albumina é a</p><p>principal carreadora de fármacos ácidos, e a α1- glicoproteína ácida, a principal carreadora de</p><p>fármacos básicos. Ocorre que a fração do fármaco ligada a proteínas plasmáticas se torna,</p><p>nesse momento, uma fração, apesar de existente, farmacologicamente inativa, enquanto a</p><p>fração livre (não ligada) é a farmacologicamente ativa, capaz de sair do vaso, alcançar o tecido</p><p>alvo e gerar ação.</p><p>A ligação é geralmente reversível, de forma que a retirada do fármaco da circulação (por</p><p>eliminação ou distribuição para o tecido) gere redução de fármaco livre. Na mesma medida, o</p><p>fármaco antes ligado se desliga da proteína circulante, restaurando o equilíbrio entre as</p><p>porções de fármacos ligados e desligados das proteínas.</p><p>Entende-se, portanto, que as frações livres e ligadas se mantêm constantes em função desse</p><p>equilíbrio dinâmico que é formado. A alta ligação às proteínas circulantes infere em maior risco</p><p>de efeitos adversos e tóxicos.</p><p>A primeira consideração sobre esse evento é a redução da velocidade de eliminação dos</p><p>fármacos, uma vez que, ligados às proteínas circulantes, o processo de filtração renal é</p><p>impedido. Isso aumenta o tempo de permanência do fármaco no organismo como veremos no</p><p>esquema,</p><p> Demonstração da ligação de fármacos às proteínas plasmáticas, atentando para o fato de</p><p>que fármacos mais ligados sofrem menor depuração (clearance ), ou seja, eliminação renal,</p><p>gerando concentração total do fármaco maior na circulação sistêmica, apesar de mantidas as</p><p>porcentagens livres. Adaptado de Smith, Di e Kerns, 2010.</p><p>Além disso, é preciso considerar que muitos fatores podem alterar a ligação do fármaco a</p><p>essas proteínas: hipoalbuminemia; condições que resultem em respostas de fase</p><p>aguda (Câncer e infarto são exemplos dessa fase.) ; alterações nos níveis hormonais (Muitos</p><p>hormônios são carreados pelas proteínas circulantes. ) . Qualquer fator que gere competição</p><p>pela mesma proteína na qual está ligado o fármaco pode, de forma repentina, aumentar sua</p><p>porção livre (Farmacologicamente ativa. ) e, dessa forma, gerar um aumento de efeito.</p><p>Observe abaixo.</p><p> Demonstração da competição entre dois fármacos pela mesma proteína plasmática.</p><p>Percebe-se que o fármaco deslocado da proteína (fármaco A) passa a ter maior porção livre e,</p><p>dessa forma, maior capacidade de ação no tecido-alvo. Fonte: Adaptado de Portal da</p><p>Educação.</p><p>LIGAÇÃO A TECIDOS</p><p>Alguns fármacos tendem a acumular-se em tecidos, adquirindo concentrações até maiores do</p><p>que as que atingem no sangue e no espaço extracelular. A ligação nos tecidos normalmente</p><p>ocorre por afinidade a constituintes celulares, como proteínas, fosfolipídeos, e é um processo</p><p>reversível.</p><p>Quando grande parte do fármaco se encontra ligado ao tecido, o mesmo serve de reservatório,</p><p>o que prolonga a ação do fármaco no organismo. Além disso, o acúmulo no tecido pode gerar</p><p>toxicidade local (a exemplo da ototoxicidade produzida pelos aminoglicosídeos). Muitos</p><p>fármacos lipossolúveis se acumulam no tecido adiposo. O percentual desse tecido em alguns</p><p>indivíduos, como em pessoas obesas, pode contribuir para acúmulo de fármacos, aumentando</p><p>o risco de gerar reservatório.</p><p>Ainda nesse contexto, é importante ressaltar que alguns fármacos se ligam a tecidos em um</p><p>evento chamado de redistribuição. Muitas vezes, a redução da concentração plasmática do</p><p>fármaco é observada, mas não necessariamente sua eliminação. Após o efeito primário, no</p><p>tecido-alvo, alguns fármacos podem se redistribuir para outros tecidos, o que, muitas vezes,</p><p>contribui para encerrar rapidamente seu efeito, a exemplo do tiopental.</p><p>TAMANHO DOS FÁRMACOS</p><p>Outro fator que pode afetar a distribuição é o tamanho dos fármacos. Fármacos</p><p>demasiadamente grandes tendem a ficar retidos no espaço intravascular pois não conseguem</p><p>difundir pela parede dos vasos.</p><p>Um exemplo claro desse evento é a heparina que fica contida ao espaço intravascular por</p><p>conta de seu alto peso molecular.</p><p>No caso específico da heparina, que é um anticoagulante, isso não gera prejuízos em sua</p><p>ação, todavia, para os fármacos cujo receptor se encontra nos diferentes tecidos é a presença</p><p>do fármaco no espaço intersticial, que garante o efeito farmacológico.</p><p>O VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO</p><p>Uma das medidas em farmacocinética utilizadas para mensurar, ainda que de forma pouco</p><p>realística, a distribuição do fármaco administrado após uma dose é o volume de distribuição</p><p>(Vd). O volume aparente de distribuição, Vd, é definido como o volume de líquido necessário</p><p>para conter a quantidade total da substância no corpo, na mesma concentração presente no</p><p>plasma. Dessa forma, o Vd pode ser medido a partir da seguinte equação:</p><p>Observa-se que:</p><p>Fármacos muito ligados às proteínas plasmáticas ou de grande tamanho possuem um Vd</p><p>aparente menor (heparina Vd=0,05L/Kg);</p><p></p><p>Fármacos polares, que conseguem sair do espaço intravascular, mas tendem a ficar no espaço</p><p>extracelular, possuem um Vd mediano (Vd=0,2L/Kg);</p><p></p><p>Fármacos mais lipossolúveis, que conseguem se difundir pelas membranas celulares, possuem</p><p>Vd mais alto (morfina Vd=2L/Kg).</p><p>METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE</p><p>FÁRMACOS</p><p>O metabolismo dos fármacos é outro processo farmacocinético que contribui para a retirada do</p><p>fármaco da circulação sistêmica. Entretanto, ele faz isso auxiliando na eliminação desses</p><p>fármacos.</p><p>Muitos agentes lipofílicos não passam rapidamente para o ambiente aquoso da urina,</p><p>diminuindo a gerência do rim sob sua eliminação. O metabolismo dos fármacos contribui nesse</p><p>sentido, pois os produtos formados (metabólitos) são mais hidrossolúveis e, portanto, mais</p><p>bem eliminados pela via renal. Há casos ainda que tais metabólitos formados são inativos, o</p><p>que pode contribuir para o término da ação farmacológica. Em outros casos, o metabólito</p><p>gerado, apesar de mais polar e hidrossolúvel, possuiu atividade biológica e até atividade tóxica.</p><p>Fonte: Shutterstock</p><p>A biotransformação dos fármacos é majoritariamente realizada pelo fígado e ocorre por reações</p><p>de fase 1 (oxidação, redução, hidrólise, e por ação das enzimas citocromo P450) e reações de</p><p>fase 2 (conjugação). Como já relatado anteriormente, o TGI</p><p>pode metabolizar fármacos, além</p><p>de outros tecidos, como o pulmão, o rim e até mesmo as enzimas presentes no sangue; por</p><p>isso, são chamadas de vias secundárias.</p><p>CLIQUE NOS ESQUEMAS E LEIA O TEXTO</p><p> As duas fases do metabolismo de fármacos. Fonte: Adaptado de Rang et al ., 2003.</p><p> Ciclo da reação catalisada pela enzima da família CYP 450, onde DH é o fármaco, e DOH,</p><p>o produto (metabólito) oxidado. Fonte: Adaptado de Rang et al ., 2003.</p><p>ESQUEMA 1</p><p>As enzimas de fase 1 levam à introdução de grupos funcionais como –OH, –COOH, –SH,</p><p>–O– e NH2, o que aumenta a solubilidade em água e altera a atividade biológica do</p><p>fármaco, inclusive gerando inativação.</p><p>Em algumas situações, porém, a reação de fase 1 pode ser benéfica, principalmente as</p><p>reações de hidrólise, que podem favorecer a ativação de pró-fármacos. Pró-fármacos são</p><p>compostos inativos que, ao serem biotransformados, são convertidos em seus compostos</p><p>ativos.</p><p>Essa estratégia pode favorecer a absorção de fármacos pouco lipossolúveis, melhorando</p><p>a disponibilidade do fármaco para o seu sítio de ação.</p><p>As reações de fase 2 são realizadas através da conjugação de componentes biológicos</p><p>que elevam significativamente a hidrossolubilidade dos seus produtos.</p><p>Alguns exemplos são os aminoácidos (glicina), derivados de carboidratos (ácido</p><p>glicurônico), sulfato, metil, acetil e glutationa. Esse processo é limitado, pois depende da</p><p>presença desses substratos, necessitando de quantidades maiores de substratos para a</p><p>fazer as reações de fase 2.</p><p>Um exemplo é quando um fármaco é administrado em sobredose, pois, com isso, é</p><p>possível que o processo fique saturado, incapacitando o fígado de concluir a</p><p>biotransformação do fármaco.</p><p>ESQUEMA 2</p><p>As enzimas do citocromo P450 (enzimas da reação de fase 1) são proteínas do heme,</p><p>que formam uma grande família; cada uma é designada pela abreviatura CYP, seguida de</p><p>um conjunto de números e letras. Já foram descritas mais de 74 famílias de genes CYP,</p><p>das quais as três principais são CYP1, CYP2 e CYP3, e elas estão envolvidas no</p><p>metabolismo das substâncias no fígado.</p><p>A formação de glicuronídio, por exemplo, envolve a constituição de um composto de fosfato, a</p><p>uridina difosfato, a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para um átomo rico em</p><p>elétrons no substrato, formando uma ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil transferase</p><p>catalisa essas reações.</p><p>Várias substâncias endógenas importantes, como a bilirrubina e os corticosteroides</p><p>suprarrenais, também são conjugadas pelo mesmo sistema, conforme esquema ao lado.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>Uma vez que algumas reações de fase 1 são realizadas por meio de enzimas, alguns fatores</p><p>podem interferir na capacidade delas. Em seres humanos, já são descritas variações</p><p>interindividuais nas enzimas P450. O polimorfismo genético de algumas enzimas gera em</p><p>determinados indivíduos aumento ou redução da capacidade catalítica dessas enzimas,</p><p>predispondo esses indivíduos a um risco maior de efeitos adversos ou tóxicos. Uma variante do</p><p>gene CYP2D6, por exemplo, resulta em hidroxilação deficiente ou extensa da debrisoquina.</p><p>Algumas consequências clínicas importantes relacionadas ao polimorfismo genético da CYP</p><p>estão disponíveis no quadro a seguir. É possível observar os defeitos na biotransformação de</p><p>fármacos devido a polimorfismo na enzima CYP450, responsável pelo processo e por suas</p><p>consequências clínicas.</p><p>Defeito Droga e Uso terapêutico Consequências clínicas*</p><p>Oxidação</p><p>Bufuralol (bloqueador dos</p><p>receptores β-adrenérgicos)</p><p>Exacerbação do bloqueio β,</p><p>náusea</p><p>Oxidação Debrisoquina (anti-hipertensiva) Hipotensão ortostática</p><p>Oxidação Etanol</p><p>Rubor facial, sintomas</p><p>cardiovasculares</p><p>N-</p><p>Acetilação</p><p>Hidralazina (anti-hipertensiva)</p><p>Síndrome semelhante ao</p><p>lúpus eritematoso</p><p>N-</p><p>Acetilação</p><p>Isoniazida (antituberculosa) Neuropatia periférica</p><p>Oxidação Mefenitoína (antiepilético)</p><p>Toxicidade por</p><p>superdosagem</p><p>Oxidação Esparteína Sintomas oxitócicos</p><p>Hidrólise de</p><p>éster</p><p>Succinilcolina (bloqueador</p><p>neuromuscular)</p><p>Apneia prolongada</p><p> Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p> Fonte: Adaptado de BRUNTON et al ., 2018</p><p>ALGUNS FATORES, INCLUSIVE OS AMBIENTAIS, PODEM</p><p>INDUZIR OU INIBIR AS ENZIMAS. EXISTEM INIBIDORES E</p><p>INDUTORES ENZIMÁTICOS TANTO NA DIETA QUANTO NO</p><p>AMBIENTE.</p><p>Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso competindo pelo sítio ativo</p><p>da enzima, apesar de não serem substratos (quinidina é um potente inibidor competitivo da</p><p>CYP2D6). Outras inibem de forma não competitiva (cetoconazol forma complexo estável com a</p><p>forma Fe3+ do ferro hêmico da CYP3A4).</p><p>INIBIDORES</p><p>A erva de São João e o suco de grapefruit e inibem o metabolismo de alguns fármacos.</p><p></p><p>INDUTORES</p><p>E a couve-de-bruxelas e o tabaco induzem as enzimas P450.</p><p>FÁRMACOS INIBIDORES</p><p>Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso competindo pelo sítio ativo</p><p>da enzima, apesar de não serem substratos (quinidina é um potente inibidor competitivo da</p><p>CYP2D6).</p><p>Outras inibem de forma não competitiva (cetoconazol forma complexo estável com a forma Fe</p><p>3+ do ferro hêmico da CYP3A4).</p><p>FÁRMACOS INDUTORES</p><p>No grupo dos indutores, temos as substâncias rifampicina, etanol e carbamazepina, que</p><p>aumentam a atividade das enzimas CYP450 e da conjugação, quando administradas</p><p>cronicamente. A indução enzimática pode aumentar ou diminuir a toxicidade de substâncias.</p><p>O paracetamol possui metabólitos (produto do metabolismo) de fase 1 que geram toxicidade;</p><p>portanto, a toxicidade aumenta após indução enzimática .</p><p>Para os pró-fármacos, a indução enzimática por alimentos, os fatores ambientais ou outros</p><p>fármacos favorecem a biotransformação e, por conseguinte, a produção da substância ativa.</p><p>Alguns exemplos estão organizados abaixo.</p><p> Fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos após o processo de</p><p>biotransformação. Fonte: Adaptado de Rang et al ., 2003</p><p>VÍDEO COM AVALIAÇÃO</p><p>Neste vídeo, abordaremos as duas fases da biotransformação:</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. A DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS É UMA ETAPA QUE DEFINE A</p><p>ENTREGA DO FÁRMACO AO TECIDO. MARQUE A OPÇÃO VERDADEIRA</p><p>EM RELAÇÃO A ESSE PROCESSO FARMACOCINÉTICO.</p><p>A) A ligação a proteínas plasmáticas favorece a saída do fármaco do vaso sanguíneo,</p><p>aumentando sua distribuição.</p><p>B) Alguns tecidos sofrem acúmulo dos fármacos, a exemplo do tecido adiposo com fármacos</p><p>hidrossolúveis.</p><p>C) A permeabilidade do capilar que irriga o tecido também define quanto do fármaco será</p><p>distribuído para ele, uma vez que, no caso da barreira hematoencefálica, por exemplo, a</p><p>oclusão promovida impede a entrega de alguns fármacos para o SNC.</p><p>D) O fígado quase não recebe fármacos da circulação sistêmica, pois, além de ter baixo fluxo</p><p>sanguíneo, os vasos são pouco permeáveis.</p><p>2. SABE-SE QUE A BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS OCORRE,</p><p>EM GRANDE PARTE, NO FÍGADO. EM RELAÇÃO ÀS DIFERENTES</p><p>REAÇÕES REALIZADAS, ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA.</p><p>A) As reações de fase 1 são as de conjugação, substratos endógenos com o ácido glicurônico</p><p>se unem aos fármacos ou a seus metabólitos de fase 1.</p><p>B) As reações de fase 2 são as de oxidação, exigem a ação das enzimas da citocromo P450 e</p><p>são saturáveis.</p><p>C) As reações de fase 1 incluem as de oxidação, podem utilizar-se das enzimas da citocromo</p><p>P450 e são passíveis de indução e inibição.</p><p>D) As reações de fase 2 não são saturáveis, pois os substratos necessários são sempre</p><p>produzidos pela célula hepática em grandes quantidades.</p><p>GABARITO</p><p>1. A distribuição de fármacos é uma etapa que define a entrega do fármaco ao tecido.</p><p>Marque a opção verdadeira em relação a esse processo farmacocinético.</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>Alguns tecidos são irrigados por vasos que permitem maior permeabilidade do conteúdo</p><p>intravascular; outros, como no caso da barreira hematoencefálica, são oclusivos, tornando</p><p>difícil a passagem dos fármacos e, portanto, sua chegada ao tecido. A ligação a proteínas</p><p>plasmáticas aprisiona o fármaco no vaso, diminuindo sua passagem para o tecido. O tecido</p><p>adiposo funciona como tecido de depósito para fármacos lipossolúveis, em razão da afinidade</p><p>deles por esse ambiente. Ao contrário do que é descrito na alternativa D, o fígado é bem</p><p>perfundido de sangue e possui capilares bastante permeáveis.</p><p>2. Sabe-se que a biotransformação dos fármacos ocorre, em grande parte, no fígado. Em</p><p>relação às diferentes reações realizadas, assinale a alternativa correta.</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>Nas reações de fase 1, as de oxidação incluem as catalisadas pelas enzimas da família da</p><p>citocromo P450. Alguns fatores, como alimentos, fatores ambientais e fármacos, podem</p><p>aumentar ou diminuir a capacidade dessas enzimas. As reações de fase 2 são as de</p><p>conjugação, que podem utilizar substratos endógenos, como aminoácidos, ácido glicurônico e</p><p>glutationa. São, portanto, saturáveis, pois dependem da presença desses substratos.</p><p>OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS DE</p><p>ELIMINAÇÃO</p><p>A saída dos fármacos do organismo pode ser realizada por diferentes vias. Sabe-se que os</p><p>processos de eliminação renal e hepático biliar são muito importantes e que outras vias</p><p>secundárias também são utilizadas.</p><p>SUOR</p><p>LÁGRIMAS</p><p>LEITE MATERNO</p><p>VIA PULMONAR</p><p>VIA PULMONAR</p><p>É a principal para via de eliminação dos fármacos administrados também por essa via.</p><p>OBSERVAÇÕES IMPORTANTES</p><p>O fármaco pode ser eliminado na sua forma não alterada ou na forma de metabólito.</p><p>Com exceção do pulmão, os órgãos excretórios eliminam melhor compostos polares do</p><p>que altamente lipofílicos.</p><p>Para que a eliminação seja eficiente, os que são lipossolúveis, em geral, dependem de</p><p>conversão a seus metabólitos mais hidrossolúveis.</p><p>A eliminação de fármacos no leite materno deve ser identificada, pois isso é possível para</p><p>alguns fármacos; dessa forma, o recém-nascido, ao ser amamentado, fica vulnerável aos</p><p>efeitos do fármaco. É importante ressaltar que O pH do leite é mais ácido do que o pH do</p><p>plasma; assim, compostos básicos poderão concentrar-se nesse fluido</p><p>Em algumas situações, quando administrado pela via oral, boa parte do fármaco sequer</p><p>alcança a circulação, pois é eliminada nas fezes antes de ser absorvida.</p><p>O rim é o órgão mais comprometido com a eliminação dos fármacos, porém apenas 30%</p><p>deles são eliminados na sua forma não modificada. O que quer dizer que o fígado precisa</p><p>auxiliar o rim metabolizando os fármacos, para que consigam ser eliminados. Além disso,</p><p>alguns alcançam o sistema porta e o fígado, que retorna o fármaco para o TGI lançando-o</p><p>diretamente no intestino ou pela bile, eliminando-o.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>Estando presente na circulação sistêmica e ao passar pelo glomérulo, o fármaco, ou seu</p><p>metabólito, pode ser filtrado. Isso dependerá da taxa de filtração glomerular, de o fármaco estar</p><p>na sua forma livre e ser menor que 20 mil dáltons para conseguir se difundir pelos capilares</p><p>glomerulares.</p><p>Ainda que não tenha sido filtrado, é possível que o fármaco seja secretado ativamente no</p><p>túbulo renal por carreadores de ácidos ou de bases existentes nessa região.</p><p>O processo de secreção tubular representa grande parte da eliminação de substâncias ligadas</p><p>a proteínas plasmáticas. Ao alcançar o lúmen do túbulo, existe a possibilidade de o fármaco</p><p>permanecer e, assim, ser excretado na urina ou retornar à circulação sistêmica pelo processo</p><p>de reabsorção.</p><p>As células tubulares são pouco permeáveis às formas ionizadas, e a reabsorção passiva</p><p>dessas substâncias depende do pH.</p><p>NO TÚBULO RENAL</p><p>Nesse caso, portanto, a secreção dependerá da afinidade do fármaco ou de seu</p><p>metabólito através desses carreadores e quão disponível eles estarão, já que podem</p><p>saturar.</p><p>PH</p><p>Quando o pH da urina está mais alcalino, ácidos fracos são ionizados e excretados mais</p><p>facilmente; em urina mais ácida, bases fracas serão mais bem eliminadas. Isso ocorre</p><p>porque formas ionizadas não são reabsorvidas e permanecem no túbulo, sendo, por fim,</p><p>eliminadas. Da mesma forma, sendo lipossolúvel, o fármaco, ou o metabólito, consegue</p><p>sofrer reabsorção, retornando à circulação sistêmica e sendo menos eliminado</p><p>Como observado, o pH da urina pode interferir na eliminação de fármacos. Alimentos e/ou</p><p>compostos que alterem o pH da urina podem favorecer ou desfavorecer a eliminação de um</p><p>fármaco pela via renal, pois, ao favorecer sua forma ionizada, a permanência no túbulo é</p><p>garantida, mas, ao favorecer a forma não ionizada, há risco de reabsorção.</p><p>Alguns outros fatores devem ser considerados como interferentes na eliminação de fármacos:</p><p> Escolha uma das Etapas a seguir.</p><p>FATOR 1</p><p>FATOR 2</p><p>FATOR 3</p><p>Idade (neonatos e idosos possuem menor taxa de filtração glomerular).</p><p>Quadros patológicos (insuficiência renal e hepática – este segundo pelo fato de reduzir a</p><p>capacidade do fígado de gerar os metabólitos hidrossolúveis, que são mais bem eliminados).</p><p>Ligação a proteínas plasmáticas (quanto maior a ligação, menor será a filtração no glomérulo).</p><p>Para fármacos que dependem da secreção tubular, devemos considerar as interações</p><p>medicamentosas possíveis quanto à competição pelos carreadores tubulares. Quando dois</p><p>fármacos competem pelo mesmo carreador, isso implica em menor secreção de um deles – a</p><p>administração de probenecida acompanhada de penicilina é um exemplo positivo dessa</p><p>interação (a probenecida reduz a eliminação da penicilina, fazendo-a permanecer mais tempo</p><p>em circulação). Entretanto, para outras interações, há o risco de efeitos tóxicos.</p><p>De forma geral, pode-se pensar que a redução da concentração plasmática do fármaco se</p><p>deve à sua distribuição, redistribuição e eliminação.</p><p>Em farmacocinética, a eliminação dos fármacos é descrita como depuração ou clearance</p><p>(CL).</p><p>No nível mais simples, a depuração de um fármaco é um evento que prevê sua taxa de</p><p>eliminação em relação à sua concentração (C). Por sua vez, um fármaco se retira do espaço</p><p>intravascular, seja por distribui-se ao tecido, seja por eliminação, a concentração plasmática</p><p>decresce. Observe atentamente as etapas nas imagens a seguir, que ilustram modelos de</p><p>distribuição e eliminação dos fármacos.</p><p> Clique nas figuras abaixo para ver as informações.</p><p>FIGURA A</p><p>Podemos comparar a injeção intravenosa de um fármaco com a adição dele dentro de uma</p><p>proveta. Quando não movimento de fármaco para fora da proveta, o gráfico mostra apenas</p><p>aumento na concentração até um máximo e depois um platô.</p><p>FIGURA B</p><p>Neste caso, existe uma via de eliminação (representada pela torneira) e por isso o gráfico</p><p>apresenta um declínio após atingir a concentração máxima. A inclinação da curva diminui</p><p>porque a redução do material na proveta faz com que a eliminação também diminua,</p><p>exponencialmente.</p><p>FIGURA C</p><p>O fármaco é colocado em um compartimento (sangue) e se distribui para um segundo</p><p>compartimento (volume extravascular). Neste caso, o gráfico mostra um aumento íngreme</p><p>(referente ao momento em que o fármaco é adicionado), depois há um decaimento exponencial</p><p>até um novo platô (quando a quantidade de fármaco fica em quantidades equilibradas nos dois</p><p>compartimentos).</p><p>FIGURA D</p><p>Esta figura ilustra a representação mais condizente com o mecanismo de eliminação e</p><p>equilíbrio extravascular. No gráfico, perceba que há uma fase precoce de distribuição e</p><p>posteriormente uma fase de eliminação mais lenta.</p><p>Ao administrar por via intravenosa uma quantidade específica do fármaco, o mesmo se</p><p>dispersa pela circulação sistêmica e para os compartimentos extravaculares. A eliminação e a</p><p>distribuição definem a redução progressiva da quantidade do fármaco na circulação sistêmica.</p><p>A depuração é um evento que soma a eliminação do fármaco por todas as vias. A eliminação</p><p>do fármaco, como assinalado anteriormente, envolve processos realizados no rim, no fígado,</p><p>nos pulmões, no suor, no leite materno, entre outros.</p><p>A depuração total é o somatório da depuração em todas essas vias e expressa o volume de</p><p>fluido biológico, como o sangue ou</p><p>plasma, do qual o fármaco se livra por unidade de tempo.</p><p>Fonte: Conhecimento Científico</p><p>É expressa em volume por tempo sobre por peso (ex: mL/min por Kg), onde CL é depuração</p><p>ou taxa de eliminação.</p><p>Para a maioria dos fármacos, a depuração é constante na faixa de concentração plasmática</p><p>aferida em situações clínicas. Assim, a velocidade de eliminação é proporcional à</p><p>concentração, logo: Taxa de eliminação = CL X C</p><p>OBSERVAÇÕES IMPORTANTES</p><p>Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de primeira ordem e pode ser</p><p>calculada pela razão entre a dose e a ASC (CL=DOSE/ASC). Para poucos fármacos, ou</p><p>quando a dose é excessiva para os que realizam a eliminação de primeira ordem, a</p><p>eliminação é ou torna-se saturada, denominando-se eliminação passível de saturação.</p><p>Caso o fluxo sanguíneo não limite a eliminação, a relação entre a velocidade de</p><p>eliminação e a concentração será:</p><p>A equação é semelhante a de Michaelis-Menten, que expressa cinética enzimática, onde</p><p>Vmáx é a capacidade máxima de eliminação do fármaco, e Km é a concentração do</p><p>fármaco em que a velocidade é 50% da máxima. Substâncias como o etanol e a aspirina</p><p>obedecem a esse perfil de eliminação. Ao saturar a capacidade de eliminação, a</p><p>concentração continua crescendo com o aumento da administração da droga. Não se</p><p>pode utilizar a ASC no cálculo da depuração nesse perfil.</p><p>Outro parâmetro farmacocinético importante a ser considerado na eliminação dos</p><p>fármacos é o tempo de meia-vida (t1/2), que se refere ao tempo necessário para se</p><p>reduzir à metade a quantidade do fármaco no organismo. É definido através da seguinte</p><p>equação:</p><p>Existem dois principais modelos para definir a distribuição e o decaimento da quantidade do</p><p>fármaco na circulação. O modelo de um compartimento é mais simples e estabelece que o</p><p>fármaco se distribui igualmente para os compartimentos corporais, como se todos fossem um</p><p>só, comparado a um compartimento central.</p><p>Sendo assim, a verdadeira meia-vida terminal será maior do que a calculada pela equação, ou</p><p>outros parâmetros podem se mostrar diferentes. Um exemplo de como considerar o modelo</p><p>certo faz diferença, como mostramos a seguir.</p><p>COMPARTIMENTO CENTRAL</p><p>Este exemplo foi apresentado anteriormente. Observe a figura:</p><p>Na maioria dos casos, porém, o modelo de multicompartimento descreve melhor a</p><p>farmacocinética do fármaco, como se, por exemplo, órgãos como o coração, fígado e</p><p>pulmão, que são menores e bem perfundidos, representassem o compartimento central, e</p><p>tecidos com perfusão mais lenta, como pele, gordura e osso, se comportassem como</p><p>outro compartimento. Veja a figura:</p><p>CURVA DE CP X TEMPO SEGUIDA DE UMA ADMINISTRAÇÃO DE</p><p>FÁRMACO IV (500MG) PARA UM PACIENTE DE 70KG.</p><p>Neste painel a concentração foi medida após e em intervalos de 2 horas após a administração.</p><p>Ao extrapolar a curva para concentração plasmática no tempo zero (Cp0), o gráfico sugere que</p><p>o fármaco é eliminado a partir de um compartimento com um t1/2 de 4 horas. O volume de</p><p>distribuição (V), calculado a partir da Cp0 medida, foi de 31,3 L, e o clearance , de 90 mL/min.</p><p>CURVA DE CP X TEMPO SEGUIDA DE UMA ADMINISTRAÇÃO DE</p><p>FÁRMACO IV (500MG) PARA UM PACIENTE DE 70KG.</p><p>Neste painel a amostragem antes de 2 horas indicou uma cinética multiexponencial. O t1/2 não</p><p>modificou (4 h), entretanto o clearance foi de 84 mL/min, e Vd, de 26,8 L. Houve um erro de</p><p>10% na estimativa do clearance quando as duas horas iniciais foram ignoradas.</p><p>FARMACOCINÉTICA CLÍNICA</p><p>EFEITO DE ESQUEMA DE DOSES REPETIDAS</p><p>A administração de doses repetidas de um fármaco é um evento mais comum do que a</p><p>administração de uma única dose. A infusão contínua é um esquema de doses repetidas mais</p><p>extremo.</p><p>Entende-se que a concentração plasmática aumenta até atingir uma concentração em estado</p><p>de equilíbrio dinâmico, onde a velocidade de administração torna-se igual à velocidade de</p><p>eliminação.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> Perfil de variação da concentração plasmática esperada para um esquema de infusão</p><p>contínua (A), injeções repetidas mais frequentes (B), injeções repetidas menos frequentes (C).</p><p>Fonte: Adaptado de RANG et al ., 2003</p><p>A velocidade de eliminação, como já descrito acima, é igual ao CL (clearance ) x C</p><p>(concentração – nesse caso, a concentração no estado de equilíbrio dinâmico), logo:</p><p>Um esquema de injeções repetidas possuiu um padrão mais oscilante, mas o princípio é o</p><p>mesmo. De forma geral, quanto menores e mais frequentes as doses, mais próximo o perfil se</p><p>parecerá com o da infusão contínua, e as oscilações serão menores, conforme o gráfico ao</p><p>lado.</p><p>O equilíbrio dinâmico é alcançado após quatro ou cinco tempos de meia-vida.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>O alcance da concentração plasmática de equilíbrio é possível quando o fármaco apresenta</p><p>uma cinética de eliminação de primeira ordem, o que gera uma taxa de eliminação proporcional</p><p>à taxa de absorção, possibilitando o alcance desse equilíbrio.</p><p>Para fármacos com cinética de eliminação de ordem zero ou cinética de saturação, quando a</p><p>taxa de eliminação não é proporcional ao aumento da concentração plasmática, o perfil de</p><p>curva observado é diferente.</p><p>Fonte: Adaptado de Rang et al., 2003.</p><p>NA CINÉTICA LINEAR, A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA NO ESTADO DE</p><p>EQUILÍBRIO DINÂMICO É DIRETAMENTE PROPORCIONAL À DOSE.</p><p>Comparação do perfil da curva de fármacos administradas via oral a cada 12 horas com</p><p>cinética de primeira ordem (linear), onde o equilíbrio dinâmico é alcançado.</p><p>Fonte: Adaptado de Rang et al., 2003.</p><p>NA CINÉTICA DE SATURAÇÃO, UM PEQUENO INCREMENTO NA DOSE</p><p>RESULTA EM UM EFEITO DESPROPORCIONAL SOBRE A</p><p>CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA.</p><p>Comparação do perfil da curva de fármacos administradas via oral a cada 12 horas na cinética</p><p>de saturação, onde o equilíbrio dinâmico é imprevisível.</p><p>SOBRE DOSAGENS REPETIDAS</p><p>Para um esquema de doses repetidas, tem-se, portanto, que os fármacos devem ser</p><p>administrados de modo a manter uma concentração plasmática de equilíbrio, que gere o efeito</p><p>esperado e seja segura. Cada dose deve ser suficiente para repor o fármaco eliminado na dose</p><p>anterior. A dose a ser administrada a cada tomada, para manter essa concentração-alvo, é</p><p>chamada de dose de manutenção. Uma vez que, no estado de equilíbrio, a taxa de “entrada”</p><p>(administração) iguala-se à taxa de “saída” (eliminação) do fármaco no organismo,</p><p>substituindo-se a concentração (C) pela concentração-alvo (C alvo) (que se espera ter) na</p><p>equação da taxa de eliminação, temos que:</p><p>Para vias de administração, onde a biodisponibilidade não é 100%, ou seja, F</p><p>D) A filtração glomerular e a secreção tubular garantem a inserção do fármaco no túbulo renal,</p><p>mas é possível que ele não seja eliminado caso ocorra a reabsorção.</p><p>2. PARA SE OBTER UMA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE TEOFILINA</p><p>DE 10MG/L PARA TRATAMENTO DE ASMA BRÔNQUICA –</p><p>CONSIDERANDO CL 2,8L/H/70KG, UM PACIENTE NORMAL SOB OS</p><p>DEMAIS ASPECTOS –, DE QUANTO DEVE SER A TAXA DE INFUSÃO</p><p>DESSE FÁRMACO? (HOLFORD ET AL ., 1993).</p><p>A) 50mg/h/70Kg.</p><p>B) 28mg/h/70Kg.</p><p>C) 15mg/h/70Kg.</p><p>D) 10mg/h/70Kg.</p><p>GABARITO</p><p>1. A eliminação de fármacos pode ser realizada por vias principais (rim, fígado, pulmão –</p><p>para fármacos administrados por essa via) ou por vias secundárias (leite materno, suor,</p><p>lágrimas). Na depuração renal, três processos estão envolvidos. A respeito destes, pode-</p><p>se dizer que:</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>Os três processos (filtração, secreção e reabsorção) definem a depuração renal de fármacos.</p><p>Apesar de filtrados e secretados, caso tenham lipossolubilidade e estejam na forma não</p><p>ionizada, os fármacos ou metabólitos podem ser reabsorvidos e retornar à circulação sistêmica.</p><p>Fármacos de grande tamanho não são filtrados no glomérulo; a secreção ativa no túbulo é</p><p>independente da lipo ou hidrossolubilidade, depende do caráter ácido ou básico do fármaco,</p><p>pois é preciso afinidade dos carreadores presentes no túbulo renal.</p><p>2. Para se obter uma concentração plasmática de teofilina de 10mg/L para tratamento de</p><p>asma brônquica – considerando CL 2,8L/h/70Kg, um paciente normal sob os demais</p><p>aspectos –, de quanto deve ser a taxa de infusão desse fármaco? (Holford et al ., 1993).</p><p>A alternativa "B " está correta.</p><p>Pois a taxa de administração= CL x C alvo, logo taxa de infusão= 2,8mg/h/70Kg x 10mg/L =</p><p>28mg/h/70Kg.</p><p>CONCLUSÃO</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>Como observado ao longo de todo o conteúdo abordado, a farmacocinética engloba um</p><p>conjunto de processos e parâmetros importantes a serem considerados no processo de</p><p>administração de medicamentos.</p><p>A forma como o organismo reage à presença do fármaco define a maneira como vamos</p><p>manuseá-lo e trabalhar seu uso nos diferentes indivíduos. É importante observar que, apesar</p><p>de muitos parâmetros farmacocinéticos serem estimados a partir de medidas observadas na</p><p>maioria dos indivíduos testados, as características particulares, como presença de quadros</p><p>patológicos ou polimorfismo genético, podem distanciar o comportamento do paciente do</p><p>comportamento observado na maioria. Isso requer grande atenção no momento da escolha e</p><p>administração de fármacos pelos profissionais da saúde.</p><p>AVALIAÇÃO DO TEMA:</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>BRUNTON, L. L.; HILOW-DANDAN, R.; KNOWMAN, C. B. Goodman e Gilman’s: The</p><p>Pharmacological Bases of Therapeutics . 13. ed. New York: Mc Graw Hill, 2018.</p><p>BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman e Gilman’s : as bases</p><p>farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2010.</p><p>HOLFORD, N.; BLACK, P.; COUCH, R.; KENNEDY, J.; BRIANT, R. Theophylline Target</p><p>Concentration in Severe Airways Obstruction – 10 or 20 mg/L? A Randomised</p><p>Concentration-Controlled Trial . Clin Pharmacokinet. 1993, 6, 495-505.</p><p>KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed,</p><p>2010.</p><p>PAIVA, S. C. A.; DUARTE, S. A. F. Farmacologia – Exercícios teórico-práticos. Portugal:</p><p>Departamento de Biologia da Universidade do Minho, 2011.</p><p>PORTAL DA EDUCAÇÃO. Ligação de Drogas a Proteínas Plasmáticas. Consultado em meio</p><p>eletrônico em: 21 maio 2020.</p><p>RANG, H. P; DALE, M. M; RITTER, J. M; MOORE, P. K. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Elsevier: 2003.</p><p>SMITH, D. A.; DI, L.; KERNS, E. H. The effect of plasma protein binding on in vivo efficacy:</p><p>misconceptions in drug discovery. In : Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 929–939.</p><p>EXPLORE+</p><p>Pesquise e leia o estudo Avaliação farmacocinética de comprimidos contendo lamivudina</p><p>e zidovudina em plasma humano .</p><p>CONTEUDISTA</p><p>Luiza Villarinho Pereira Mendes</p><p> CURRÍCULO LATTES</p><p>DEFINIÇÃO</p><p>Apresentação dos processos farmacodinâmicos, caracterização dos receptores farmacológicos</p><p>e suas vias de sinalização e dos parâmetros importantes para a avaliação da segurança dos</p><p>fármacos.</p><p>PROPÓSITO</p><p>Compreender o conceito e as características farmacodinâmicas para definir a ação dos</p><p>fármacos em seus receptores, prevendo as ações terapêuticas e as adversas. Compreender a</p><p>forma como essas substâncias se comportam no organismo e como alteram as funções</p><p>bioquímicas celulares ou extracelulares, com vistas à análise do risco-benefício da terapia.</p><p>OBJETIVOS</p><p>MÓDULO 1</p><p>Definir os princípios farmacodinâmicos com base no conceito de receptores farmacológicos</p><p>MÓDULO 2</p><p>Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes famílias de receptores e os critérios de</p><p>segurança de um fármaco e suas variações individuais</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>A Farmacodinâmica é o estudo dos efeitos fisiológicos, bioquímicos e celulares dos fármacos e</p><p>seus mecanismos de ação. Esses efeitos resultam da interação dos fármacos com seus</p><p>componentes macromoleculares (receptores), a fim de que uma resposta terapêutica seja</p><p>produzida. A maioria dos fármacos precisa se ligar a um receptor para desencadear seu efeito,</p><p>e essa ligação instaura a primeira parte de uma série de eventos que ocorrerão em cascata.</p><p>A maioria dos receptores dos fármacos está localizada nas membranas das células, mas</p><p>também pode estar em compartimentos intracelulares específicos, como o núcleo, e</p><p>compartimentos extracelulares, como os fármacos que interagem com os fatores da</p><p>coagulação e mediadores inflamatórios.</p><p>Alguns fármacos mais recentes têm propriedades bem diferentes das dos fármacos</p><p>tradicionais. A engenharia genética permitiu a utilização de enzimas geneticamente modificadas</p><p>e de anticorpos monoclonais, configurando um grupo novo de fármacos – os biológicos</p><p>terapêuticos. O vírus vivo do herpes (geneticamente modificado) foi recentemente aprovado</p><p>para o tratamento do melanoma, sendo injetado em tumores que não podem ser</p><p>completamente removidos por cirurgia.</p><p>De modo geral, pode-se dizer que, no ramo da Farmacodinâmica, é de extremo interesse a</p><p>avaliação da ação das drogas, biológicas ou químicas, sintéticas ou naturais, nos seus devidos</p><p>receptores, além da identificação e da descrição das cascatas intracelular ou extracelular</p><p>originadas dessa interação. Isso porque, a descrição desse fenômeno permite prever o</p><p>comportamento ativador ou inibidor de uma droga, a intensidade do efeito e a aplicabilidade em</p><p>condições profiláticas e patológicas.</p><p>MÓDULO 1</p><p> Definir os princípios farmacodinâmicos com base</p><p>no conceitode receptores farmacológicos</p><p>RELAÇÃO DOS FÁRMACOS COM</p><p>OS DIFERENTES RECEPTORES</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Muitos receptores farmacológicos possuem estrutura proteica. Em geral, esses receptores têm</p><p>uma função fisiológica específica, atendendo às necessidades já existentes nas células e nos</p><p>tecidos. Em grande parte, eles são proteínas que atuam como receptores para ligantes</p><p>endógenos. Apesar de serem a maioria, é preciso considerar receptores de outras naturezas,</p><p>como fármacos antimicrobianos e antitumorais que interagem diretamente com o DNA, e os</p><p>biofármacos, que incluem ácidos nucleicos, proteínas e anticorpos.</p><p>A ligação dos fármacos aos receptores envolve diferentes tipos de interações:</p><p>Iônicas</p><p>Pontes de hidrogênio</p><p>Van der Waals</p><p>Covalentes</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Ligações covalentes</p><p>As ligações covalentes garantem uma duração mais prolongada.</p><p></p><p>Ligações não-covalentes</p><p>As não covalentes, se forem de alta afinidade, também poderão exercer ação irreversível.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Além da duração da ligação, outro fator que determina a ação dos fármacos nos receptores é a</p><p>localização destes.</p><p>Se um fármaco age em um receptor amplamente distribuído em diferentes tecidos, seus efeitos</p><p>serão disseminados.</p><p></p><p>Se for uma função vital, modular, tais receptores em tantos tecidos diferentes pode ser</p><p>arriscado e gerar toxicidade disseminada.</p><p></p><p>Se o fármaco interagir com receptores exclusivos a apenas algumas células, seus efeitos serão</p><p>mais específicos, e os efeitos colaterais serão minimizados.</p><p>Fisiologicamente, os receptores exercem a função de ligação ao ligante e propagação da</p><p>mensagem. Para tanto, dois domínios funcionais são necessários,</p><p>DOMÍNIO DE LIGAÇÃO AO LIGANTE</p><p>DOMÍNIO EFETOR</p><p>As ações esperadas pela ativação dos receptores podem ser exercidas diretamente em seus</p><p>alvos, as proteínas efetoras, ou podem ser conduzidas por componentes intermediários</p><p>denominados transdutores.</p><p>Muitas vezes, as proteínas efetoras não são o alvo final, em vez disso, uma enzima ou proteína</p><p>transportadora que modula, degrada ou sintetiza componentes chamados de segundos</p><p>mensageiros. Estes podem se difundir pela célula e modular outros componentes e, dessa</p><p>forma, promover diversos estímulos inerentes à ativação de um mesmo receptor.</p><p>Conforme a ação dos ligantes endógenos nos receptores, classifica-se a ação dos fármacos</p><p>nos mesmos receptores como: agonistas ou antagonistas.</p><p>FÁRMACOS AGONISTAS</p><p>Exercem uma ação similar à exercida pelo ligante endógeno no receptor. Ligando-se na mesma</p><p>região que os ligantes endógenos são descritos como agonistas primários; caso a ligação</p><p>seja em outra região do receptor, diferente da região de ligação do ligante endógeno, são</p><p>definidos como agonistas alostéricos.</p><p>Alguns agonistas têm capacidade parcial na ativação dos receptores e são definidos como</p><p>agonistas parciais; outros são plenos em relação à sua atividade agonista, sendo os</p><p>agonistas totais ou plenos. Muitos receptores possuem atividade constitutiva na ausência doa</p><p>ligantes reguladores. Alguns fármacos estabilizam o receptor na forma inativa e são</p><p>denominados agonistas inversos.</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>FÁRMACOS ANTAGONISTAS</p><p>Bloqueiam ou inibem a ação de receptores fisiológicos.</p><p>Normalmente, a ação antagonista deriva de uma competição entre o fármaco antagonista e o</p><p>agonista endógeno pelo mesmo sítio no receptor (antagonismo competitivo). Outras vezes, por</p><p>ligação em um sítio diferente, em que a ligação do antagonista gera uma modificação no</p><p>receptor que diminui a ligação do agonista (antagonismo alostérico). Pode-se, portanto, resumir</p><p>o conceito de agonista e antagonista como:</p><p>• Drogas agonistas – ligam-se de algum modo ao receptor e o ativam, produzindo o efeito,</p><p>que pode ser total (agonista pleno) ou parcial (agonista parcial).</p><p>• Drogas antagonistas – ligam-se ao receptor e impedem a ligação de outras moléculas, em</p><p>geral, do agonista endógeno.</p><p>Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.</p><p> Figura 1 – Regulação da atividade do receptor por fármacos.</p><p>Na regulação da atividade do receptor por fármacos, podemos observar a forma ativa do</p><p>receptor (Ra), a forma inativa (Ri) e o ligante (L), que pode ser um agonista total (full agonist);</p><p>um agonista parcial (partial agonist); um antagonista (antagonist) ou um agonista inverso</p><p>(inverse agonist).</p><p>No gráfico apresentado, é preconizado que o receptor exista nas formas ativa e inativa. O</p><p>ligante, que pode ser endógeno, ou o fármaco propriamente dito, quando é um agonista total,</p><p>liga-se à forma ativa do receptor, gerando um máximo de efeito neste. O agonista parcial se</p><p>liga a ambas as formas, com maior afinidade na forma ativa – por isso, o efeito gerado no</p><p>receptor não é máximo, mas parcial. O antagonista se liga a ambas as formas com igual</p><p>afinidade, não gerando efeito no receptor. O agonista inverso se liga à forma inativa,</p><p>estabilizando-o nessa conformação, gerando inativação do receptor.</p><p>De modo geral, pode-se dizer que o receptor tende a manter suas conformações ativas e</p><p>inativas em equilíbrio.</p><p> ATENÇÃO</p><p>A extensão em que o equilíbrio é alterado em direção à forma ativa do receptor é definida pela</p><p>afinidade relativa do fármaco, pelas duas conformações.</p><p>Assim, um fármaco com maior afinidade pela conformação ativa irá direcionar o equilíbrio para</p><p>o estado ativo e ativar o receptor. Será dessa forma um agonista. Sendo um agonista total, ele</p><p>terá seletividade suficiente para direcionar, de modo integral, o receptor para o estado ativo.</p><p>Embora o modelo descrito mostre que os receptores são ativados apenas quando a molécula</p><p>de um agonista se liga a eles, há situações em que pode ocorrer um nível apreciável de</p><p>ativação, mesmo na ausência de ligantes. Para esses casos, há uma ativação constitutiva, ou</p><p>seja, uma atividade em repouso, mesmo sem ativação do receptor por um ligante.</p><p>A observação da atividade constitutiva tornou-se a melhor forma de compreender a ação dos</p><p>agonistas inversos. Essa atividade pode ser baixa demais para gerar qualquer efeito sob</p><p>condições normais, mas pode tornar-se evidente quando há receptores expressos em excesso.</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p> EXEMPLO</p><p>Suponhamos que, em uma célula, 1% dos receptores estão ativos na ausência de qualquer</p><p>agonista. Em uma situação normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estarão</p><p>ativos. Em uma situação patológica em que haja um aumento de dez vezes no nível de</p><p>expressão, 1.000 receptores estarão ativos, produzindo, dessa forma, um efeito significativo.</p><p>Nessas condições, é possível reduzir o nível de ativação constitutiva lançando mão de</p><p>fármacos agonistas inversos. Assim, esses agonistas podem ser considerados fármacos com</p><p>eficácia negativa, o que os diferencia dos agonistas (de eficácia positiva) e dos antagonistas</p><p>(de eficácia zero). Em tese, um agonista inverso, por silenciar receptores constitutivamente</p><p>ativos, é mais eficaz que um antagonista em doenças associadas a mutações no receptor que</p><p>resultem em aumento da atividade constitutiva. São exemplos de situações patológicas como</p><p>essa certos tipos de hipertireoidismo e puberdade precoce.</p><p>A força da interação entre o fármaco e o receptor medida pela constante de dissociação é</p><p>definida como afinidade entre o fármaco e o receptor. A afinidade depende, portanto, da</p><p>estrutura química do fármaco. Além da afinidade, a estrutura química também definirá a</p><p>especificidade.</p><p>Um fármaco capaz de interagir com um único tipo de receptor expresso em uma</p><p>quantidade limitada de células exibirá alta especificidade.</p><p></p><p>Fármacos que atuem em receptores expressos em diversos tecidos exibirão efeitos</p><p>generalizados.</p><p>A ação em diferentes tecidos pode ser um fator benéfico ao aumentar o espectro de ação do</p><p>fármaco e pode ser um fator deletério ao passo que aumenta demasiadamente o risco de</p><p>efeitos adversos.</p><p> RESUMINDO</p><p>De modo geral, os fármacos fazem duas coisas com os receptores: Ligam-se a eles e alteram</p><p>seu comportamento na célula.</p><p>A ligação do fármaco no receptor é governada pela afinidade e regida pela força química que</p><p>promove a união de ambos.</p><p></p><p>A alteração do comportamento é governada pela eficácia, que é a informação codificada na</p><p>estrutura química do fármaco capaz de promover a alteração na estrutura do receptor.</p><p>O término da ação dos fármacos nos receptores depende de muitos fatores. Em alguns casos,</p><p>a ação dura até o fármaco se desligar do receptor. Assim, quando há dissociação, há também o</p><p>término do efeito. Em outros casos, o efeito pode durar além da dissociação, quando, por</p><p>exemplo, moléculas acopladoras intracelulares permanecem ativadas gerando efeito mesmo</p><p>que o fármaco não esteja mais ligado ao receptor.</p><p>A DISSOCIAÇÃO ENTRE O FÁRMACO E O RECEPTOR</p><p>CONFERE UMA LIGAÇÃO REVERSÍVEL ENTRE OS</p><p>DOIS.</p><p>Há casos em que a ligação é realizada de forma covalente, e o efeito pode persistir, sendo</p><p>interrompido apenas quando o complexo droga-receptor é destruído e um novo receptor é</p><p>sintetizado pela célula. Essa ligação é denominada irreversível.</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Há também mecanismos de dessensibilização dos receptores para impedir a ativação</p><p>excessiva destes, quando a molécula do fármaco permanece muito tempo ligada. A</p><p>dessensibilização é um dos fatores que contribui para um evento conhecido como taquifilaxia.</p><p>Esse evento ocorre quando a resposta ao fármaco diminui por causa da administração de</p><p>doses repetidas e, em geral,</p><p>requer ajuste da dose administrada para a manutenção do efeito.</p><p>A estimulação contínua das células pelo agonista geralmente leva à dessensibilização. Esse</p><p>efeito é também chamado de estado refratário ou modulação negativa. A inibição da</p><p>sinalização pode se limitar ao estímulo de apenas um receptor, conhecido como</p><p>dessensibilização homóloga.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Quando estendida a todos os receptores que participam da via de sinalização comum é</p><p>chamada de dessensibilização heteróloga.</p><p>A PRIMEIRA É DIRIGIDA PARA A PRÓPRIA MOLÉCULA</p><p>DO RECEPTOR, ALGUNS MECANISMOS COMO</p><p>FOSFORILAÇÃO OU DIMINUIÇÃO DA SÍNTESE DO</p><p>RECEPTOR PODEM SER REALIZADOS PELA CÉLULA</p><p>PARA REDUZIR SUA ATIVIDADE.</p><p>A SEGUNDA ENVOLVE PERDA DE UMA OU MAIS</p><p>PROTEÍNAS QUE PARTICIPAM DA VIA DE</p><p>SINALIZAÇÃO, OU SEJA, NÃO SÃO MODIFICAÇÕES</p><p>SOFRIDAS PELO RECEPTOR, MAS POR</p><p>COMPONENTES QUE ATUAM NA SUA VIA.</p><p>A ação do fármaco também pode ser finalizada devido à resistência a ele. Alguns mecanismos</p><p>farmacocinéticos podem estar envolvidos com o metabolismo mais acelerado, caso dos</p><p>barbitúricos cuja administração repetida da mesma dose leva a uma redução progressiva da</p><p>concentração plasmática do fármaco, por causa do aumento de sua degradação metabólica.</p><p>O termo “resistência a um fármaco”, entretanto, é utilizado mais comumente para descrever a</p><p>perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos. Muitos mecanismos</p><p>diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno, como:</p><p>Alteração em receptores</p><p>Depleção de mediadores</p><p>Aumento da degradação metabólica do fármaco</p><p>Adaptação fisiológica</p><p>Extrusão ativa do fármaco das células (relevante principalmente na quimioterapia</p><p>antineoplásica)</p><p>Mecanismo de resistência celular (aumento de expressão de proteínas de efluxo em</p><p>bactérias)</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>A perda de um receptor ou de sua responsividade em um sistema de sinalização também pode</p><p>gerar efeitos bastante drásticos. Algumas doenças atualmente conhecidas estão relacionadas a</p><p>deficiências em receptores ou em seus sistemas de sinalização.</p><p> EXEMPLO</p><p>A miastenia gravis é um exemplo de doença que resulta da depleção autoimune dos receptores</p><p>colinérgicos nicotínicos, e algumas formas de diabetes mellitus, que resultam da depleção de</p><p>receptores insulínicos.</p><p>Observamos também que receptores podem responder de forma anormal aos ligantes quando</p><p>sua expressão ou a de seus efetores é aberrante. Entre os eventos mais significativos está o</p><p>aparecimento de receptores aberrantes como produtos de oncogenes, transformando células</p><p>normais em células malignas. Os produtos dos oncogenes ros e erbB, formas ativadas e</p><p>descontroladas de receptores de insulina e fator de crescimento epidérmico aumentando a</p><p>proliferação celular são exemplos.</p><p>Na clínica, as mutações dos receptores podem alterar a resposta ao tratamento farmacológico,</p><p>como exemplo vemos a mutação de receptores beta-adrenérgicos (que modulam o</p><p>relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias) acelerando a dessensibilização. Assim,</p><p>reduzindo a responsividade aos agonistas beta-adrenérgicos utilizados no tratamento da asma.</p><p>QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Relacionar a dose do fármaco com o nível de resposta clínica é um processo complexo, pois</p><p>muitos fatores interferem no nível de resposta, fatores individuais inclusive. Entretanto,</p><p>relacionar a concentração de um fármaco e seu efeito em um sistema experimental (in vitro)</p><p>bem controlado é possível. Nesses sistemas, a relação entre a concentração e o efeito de um</p><p>fármaco agonista é descrita por uma curva hiperbólica (figura 2A).</p><p>Essa relação está pautada na teoria de ocupação dos receptores e na lei de ação das massas</p><p>(figura 2B), que diz que a resposta de um fármaco é proporcional à ocupação dos receptores</p><p>por ele.</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Em certa concentração do fármaco, atinge-se o nível máximo de resposta, de forma que</p><p>incrementos maiores de concentração não elevam esse nível.</p><p>Por vezes, o acoplamento ocupação-resposta não é linear, o que significa que, mesmo com</p><p>ocupação menor que a máxima dos receptores, a resposta pode ser máxima. Um conceito útil</p><p>para justificar isso é o de receptor de reserva.</p><p>RECEPTOR DE RESERVA</p><p>Diz-se que um receptor é “reserva” para uma determinada resposta farmacológica se for</p><p>possível provocar uma resposta biológica máxima em uma concentração de agonista que</p><p>não resulte na ocupação completa de receptores disponíveis.</p><p>RELAÇÃO ENTRE A CONCENTRAÇÃO E O EFEITO DO</p><p>FÁRMACO (A) E A CONCENTRAÇÃO E A OCUPAÇÃO</p><p>DO RECEPTOR (B)</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.</p><p> Figura 2 – Relação entre a concentração e o efeito do fármaco (A) e a concentração e a</p><p>ocupação do receptor (B).</p><p>Observe a concentração em que são alcançadas a metade do efeito máximo e a metade da</p><p>ocupação dos receptores, definidas como EC50 e K0, respectivamente. Emáx é o efeito máximo</p><p>e Bmáx, a ocupação máxima.</p><p>Os componentes básicos da resposta ao fármaco mediados por receptores podem ser</p><p>definidos como a afinidade (mediada pela constante de dissociação – K0), a fração de</p><p>receptores ocupados pelo fármaco (determinada pela concentração do fármaco e pela K0) e a</p><p>eficácia que define o poder de indução de resposta do fármaco.</p><p>A relação mostrada anteriormente, apesar de alcançada em estudos in vitro, configura a base</p><p>de relações mais complexas entre dose e efeito que ocorrem quando administramos fármacos</p><p>a pacientes. A representação gráfica dos dados de dose x efeito é aprimorada ao plotarmos a</p><p>dose ou a concentração em escala logarítmica (abscissa). Isso transforma a hipérbole em uma</p><p>sigmoide e a visualização da EC50 é facilitada (veja a seguir).</p><p>RELAÇÃO CONCENTRAÇÃO X RESPOSTA</p><p>Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.</p><p> Figura 3 – Relação concentração x resposta.</p><p>Veja que, em A, o nível de resposta (eixo y) está relacionado à concentração do fármaco A</p><p>(eixo x), formando uma curva em hipérbole. Em B, o nível de resposta (eixo y) está relacionado</p><p>ao logaritmo da concentração do fármaco A (eixo x), formando uma curva sigmoide.</p><p>No sistema biológico, os fármacos possuem duas propriedades importantes e observáveis:</p><p>Potência e amplitude de efeito. A potência é regida por quatro fatores. Dois deles são fatores</p><p>biológicos, a quantidade de receptores no tecido e a eficiência do mecanismo de estímulo</p><p>(informação mais claramente discutida na figura 5). E dois são fatores relacionados à interação</p><p>do fármaco com o receptor, a afinidade e a eficácia.</p><p>Quando dois fármacos produzem respostas equivalentes em um mesmo tecido é possível</p><p>comparar suas curvas. A análise das curvas dose x resposta de fármacos distintos é importante</p><p>critério para a definição da potência. O fármaco que possuir a curva deslocada para a esquerda</p><p>é considerado com maior potência, pois é evidenciada uma menor concentração necessária</p><p>para produzir 50% da resposta máxima (menor EC50) (figura 4A).</p><p>HÁ AINDA A POSSIBILIDADE DE DOIS AGONISTAS</p><p>PRODUZIREM NÍVEIS DE RESPOSTA DISTINTOS NO MESMO</p><p>TECIDO. NESSA SITUAÇÃO, OBSERVAMOS UMA DIFERENÇA</p><p>DE EFICÁCIA (FIGURA 4B). É PRECISO ATENTAR QUE, POR</p><p>VEZES, O NÍVEL DE RESPOSTA DO AGONISTA PODE MUDAR,</p><p>DEPENDENDO DO TECIDO NO QUAL A RESPOSTA FOI</p><p>QUANTIFICADA.</p><p>A ação dos fármacos depende do receptor e de suas proteínas de sinalização associadas, e</p><p>essa logística muda da célula de um tecido para outro. Dessa forma, um agonista com menor</p><p>eficácia em um sistema celular pode ter maior eficácia em outro (figura 5). Isso ocorre porque</p><p>a ativação de um receptor pelo fármaco pode ser realizada com um sinal inicial que é</p><p>amplificado a seguir. A capacidade de amplificação das células é diferente e isso impacta o</p><p>resultado observado a partir da interação fármaco-receptor.</p><p>QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO</p><p>Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.</p><p> Figura 4 – Quantificação do agonismo.</p><p>Veja que, em A, dois agonistas apresentam o mesmo nível de reposta no mesmo tecido, mas</p><p>demandam</p><p>concentrações diferentes para atingi-la. O mais potente será o de menor EC50. Em</p><p>B, no mesmo tecido, dois agonistas apresentam diferentes níveis de resposta e eficácias</p><p>distintas.</p><p>DIFERENTES EFICIÊNCIAS NO PROCESSAMENTO DO</p><p>ESTÍMULO DO RECEPTOR PRODUZEM NÍVEIS DE</p><p>RESPOSTA DIFERENTES PARA FÁRMACOS (A, B E C)</p><p>COM EFICÁCIAS DISTINTAS</p><p>Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.</p><p> Figura 5 – Diferentes eficiências no processamento do estímulo do receptor produzem</p><p>níveis de resposta diferentes para fármacos (A, B e C) com eficácias distintas.</p><p>Ao analisar o que é mostrado anteriormente, podemos concluir que, na célula I, que amplifica o</p><p>estímulo de modo mais fraco, o fármaco A produz resposta máxima se comportando, portanto,</p><p>como agonista total. O fármaco B produz resposta tecidual parcial ou submáxima,</p><p>comportando-se como agonista parcial. O fármaco C não produz resposta, entretanto, é capaz</p><p>de ocupar o receptor comportando-se como antagonista dos efeitos de A e B.</p><p>Os mesmos fármacos, quando testados na célula II, que possuiu mecanismo de estímulo</p><p>derivado do acoplamento mais eficiente, se comportam de forma diferente. O fármaco B é</p><p>capaz de exibir uma resposta mais pronunciada, comportando-se como agonista total. O</p><p>fármaco A permanece como agonista total e o fármaco C, que apresentava eficácia insuficiente</p><p>para causar resposta na célula I, exibe uma resposta parcial, comportando-se como agonista</p><p>parcial.</p><p>OS FÁRMACOS INDIVIDUALMENTE NÃO SOFRERAM</p><p>NENHUMA ALTERAÇÃO EM SUAS PROPRIEDADES, A</p><p>EFICIÊNCIA DO SISTEMA DE SINALIZAÇÃO É QUE MUDOU DE</p><p>UMA CÉLULA PARA OUTRA E ISSO MODIFICOU</p><p>COMPLETAMENTE A RESPOSTA ESPERADA.</p><p>Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.</p><p>Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.</p><p>Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.</p><p>QUANTIFICAÇÃO DO ANTAGONISMO</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>A ação antagonista dos fármacos pode ser quantificada da mesma forma que o agonismo. Os</p><p>antagonistas dos receptores ligam-se a eles, mas não o ativam.</p><p>ANTAGONISTAS COMPETITIVOS SIMPLES</p><p>Os antagonistas competitivos simples têm afinidade com o receptor, mas não possuem</p><p>eficácia intrínseca; dessa forma, a redução da atividade no receptor é dada simplesmente pela</p><p>ocupação deste pelo antagonista impedindo a ligação do agonista endógeno, havendo</p><p>competição pelo mesmo sítio.</p><p>Quando adicionado em quantidades suficientes, o agonista consegue superar o antagonista e</p><p>se ligar ao sítio receptor, ativando-o novamente. A curva dose x resposta do agonista na</p><p>presença desse tipo de antagonista é deslocada para a direita (como na figura 6A). Nota-se</p><p>que a resposta máxima é alcançada pelo agonista, entretanto, isso exige concentrações</p><p>maiores. A afinidade de um antagonista competitivo pelo receptor pode ser determinada pela</p><p>sua capacidade de desviar para a direita a curva dose x resposta do agonista.</p><p>ANTAGONISTAS IRREVERSÍVEIS</p><p>Antagonistas competitivos que exercem forte ligação com o sítio receptor podem, ainda que, na</p><p>presença de concentrações significativas do agonista, permanecer ligados, impossibilitando o</p><p>agonista de retornar o estímulo no receptor. Esses são os antagonistas irreversíveis. Nessa</p><p>situação, a resposta máxima não será alcançada pelo agonista, mesmo em concentrações</p><p>elevadas. O padrão de curva dose x resposta se assemelha ao dos antagonistas não</p><p>competitivos, como observado a seguir.</p><p>ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO</p><p>O antagonista não competitivo (alostérico) gera sua inibição ao se ligar em um sítio diferente</p><p>daquele do agonista no receptor. A ligação do antagonista alostérico modifica a afinidade do</p><p>receptor pelo agonista, dificultando a ativação do receptor. De modo geral, a afinidade do</p><p>receptor pelo agonista é diminuída pela ligação do antagonista no sítio alostérico (veja a seguir</p><p>em C).</p><p>Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.</p><p> Figura 6 – Caracterização dos diferentes antagonistas a partir da interferência na curva</p><p>dose x resposta do agonista.</p><p>Como mostrado, as curvas verdes representam o comportamento do agonista (A). As curvas</p><p>vermelhas, o comportamento do agonista na presença do antagonista (I). Em A, o antagonismo</p><p>competitivo ocorre quando o antagonista (I) impede a ligação do agonista no sítio receptor</p><p>competindo por este. Há deslocamento da curva para a direita, com manutenção da resposta</p><p>máxima. Em B, há ligação do antagonista no mesmo sítio do agonista, mas de forma</p><p>irreversível ou pseudoirreversível (dissociação lenta). A curva desloca-se para a direita, com</p><p>redução da resposta máxima. Em C, o antagonismo alostérico ocorre quando o antagonista (I)</p><p>se liga em um sítio diferente do sítio do agonista (A). A curva é deslocada para a direita com</p><p>redução da resposta máxima.</p><p>ANTAGONISMO QUÍMICO</p><p>Outras formas de antagonismo também podem ocorrer. O antagonismo químico, por</p><p>exemplo, acontece quando duas substâncias se combinam em uma solução e, dessa forma, o</p><p>efeito do fármaco ativo é perdido. Um exemplo é a protamina, uma proteína que tem carga</p><p>positiva em pH fisiológico e pode ser usada clinicamente para antagonizar os efeitos da</p><p>heparina, um anticoagulante que tem carga negativa.</p><p>ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO</p><p>O antagonismo farmacocinético descreve a situação em que um agente reduz de fato a</p><p>concentração do fármaco ativo em seu sítio de ação. Um exemplo é a redução do efeito</p><p>anticoagulante da varfarina quando se administra um agente que acelera seu metabolismo</p><p>hepático, como a fenitoína.</p><p>Há ainda o bloqueio da relação receptor-resposta quando o antagonismo ocorre não no</p><p>receptor, mas em algum ponto adiante do local de ligação no receptor como na cadeia de</p><p>eventos intracelulares que leva à produção de uma resposta pelo agonista. O verapamil e o</p><p>nifedipino, por impedirem o influxo de Ca2+ através da membrana celular, antagonizam de</p><p>forma não seletiva a ação de contração do músculo liso produzida por outros fármacos,</p><p>atuando em qualquer receptor que se acople a esses canais de cálcio.</p><p>ANTAGONISMO FISIOLÓGICO</p><p>O antagonismo fisiológico é uma expressão livremente utilizada para descrever a interação</p><p>entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se anular mutuamente. Isso</p><p>pode ocorrer entre vias reguladoras endógenas mediadas por receptores diferentes. São</p><p>exemplos os hormônios glicocorticoides, elevando potencialmente a glicemia, e a ação</p><p>antagônica da insulina, que atua como um opositor fisiológico. Embora glicocorticoides e</p><p>insulina atuem em sistemas receptor-efetor diferentes, é possível administrar esta última para</p><p>se opor aos efeitos hiperglicemiantes do glicocorticoide.</p><p>Assista ao vídeo para melhor compreensão sobre a discussão de potência e eficácia.</p><p>POTÊNCIA X EFICÁCIA</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. ANALISE OS GRÁFICOS A SEGUIR E ASSINALE A ALTERNATIVA</p><p>CORRETA.</p><p>A) A droga X é mais potente que a droga Y e tão eficaz quanto ela.</p><p>B) A droga X é tão potente quanto a droga Y, entretanto, menos eficaz.</p><p>C) A droga X é menos potente que a droga Y, porém, mais eficaz.</p><p>D) A droga X é menos potente que a droga Y e tão eficaz quanto ela.</p><p>2. O PROPRANOLOL É UM FÁRMACO DA CLASSE DOS</p><p>BETABLOQUEADORES UTILIZADO COMO ANTI-HIPERTENSIVO QUE TEM</p><p>COMO MECANISMO DE AÇÃO A INIBIÇÃO DA ATIVAÇÃO DOS</p><p>RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS CARDÍACOS, EVITANDO QUE OS</p><p>AGONISTAS ENDÓGENOS SE LIGUEM NO MESMO SÍTIO. DE ACORDO</p><p>COM ESSA DESCRIÇÃO, PODE-SE DIZER QUE O PROPRANOLOL:</p><p>A) É um antagonista alostérico, pois, ao se ligar no seu sítio, ele compete com o ligante</p><p>endógeno, evitando que este o faça.</p><p>B) É um agonista total, pois, ao se ligar no receptor, ativa-o e evita que o agonista o faça.</p><p>C) É um antagonista competitivo, pois, ao se ligar no sítio receptor, evita a ligação do agonista</p><p>por competição.</p><p>D) É um agonista inverso, pois se liga no receptor e o bloqueia, assim, o agonista não</p><p>consegue se ligar.</p><p>GABARITO</p><p>1. Analise os gráficos a seguir e assinale a alternativa correta.</p><p>A alternativa "A " está correta.</p><p>O EC50 da droga A é menor, configurando maior potência. A resposta máxima, no entanto, é a</p><p>mesma para as duas drogas. Logo,</p><p>ambas têm a mesma eficácia.</p><p>2. O propranolol é um fármaco da classe dos betabloqueadores utilizado como anti-</p><p>hipertensivo que tem como mecanismo de ação a inibição da ativação dos receptores</p><p>beta-adrenérgicos cardíacos, evitando que os agonistas endógenos se liguem no mesmo</p><p>sítio. De acordo com essa descrição, pode-se dizer que o propranolol:</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>O propanol, como descrito, se liga no mesmo sítio receptor do agonista endógeno, inibindo a</p><p>ativação deste.</p><p>MÓDULO 2</p><p> Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes famílias de receptores</p><p>e os critérios de segurança de um fármaco e suas variações individuais</p><p>MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO DAS</p><p>DIFERENTES FAMÍLIAS DE RECEPTORES</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Até agora consideramos a forma como os fármacos interagem com os seus receptores com</p><p>base na quantificação de suas ações pela análise da curva dose x resposta. Tão importante</p><p>quanto isso é entender como eles alteram molecularmente as células ou os tecidos com os</p><p>quais interagem.</p><p>A maior parte da sinalização transmembrana é realizada por apenas alguns mecanismos</p><p>moleculares e cada um se adaptou à transdução de muitos e diferentes sinais ao longo da</p><p>evolução.</p><p>AS FAMÍLIAS DE RECEPTORES SÃO</p><p>CARACTERIZADAS POR COMPONENTES PRESENTES</p><p>NA SUPERFÍCIE CELULAR, NO INTERIOR DA CÉLULA,</p><p>ENZIMAS, MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS E</p><p>OUTROS COMPONENTES QUE GERAM, AMPLIFICAM</p><p>OU INTERROMPEM A SINALIZAÇÃO PÓS-RECEPTOR.</p><p>De modo geral, o termo receptor, para os fármacos, define qualquer componente que seja alvo</p><p>deles. No contexto fisiológico, percebe-se que os receptores têm duas funções:</p><p>LIGAR O LIGANTE</p><p>PROPAGAR SUA RESPOSTA</p><p>Atualmente, os agentes farmacológicos são descritos por atuar por meio de cinco mecanismos</p><p>de sinalização transmembrana diferentes (figura 7), são eles:</p><p>Agentes lipossolúveis atuando em receptores intracelulares.</p><p>Agentes atuando em receptores transmembrana com atividade enzimática intracelular.</p><p>Agentes atuando em receptores transmembrana que estimulam a proteína tirosina-</p><p>cinase.</p><p>Agentes atuando em canais iônicos transmembrana induzindo a abertura ou o</p><p>fechamento do canal.</p><p>Agentes atuando em receptores transmembrana que estimulam a proteína G,</p><p>modulando a produção de um segundo mensageiro.</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.</p><p> Figura 7 – Os cinco mecanismos de sinalização intracelular desencadeados por fármacos</p><p>ao se ligarem aos receptores.</p><p>1</p><p>2</p><p>3</p><p>1</p><p>O fármaco lipossolúvel atravessa a membrana plasmática e age sobre um receptor intracelular.</p><p>2</p><p>Ele se liga ao domínio extracelular do receptor transmembrana acionando uma atividade</p><p>enzimática.</p><p>3</p><p>Ele se liga ao domínio extracelular do receptor transmembrana ligado a uma proteína tirosina-</p><p>cinase.</p><p>4</p><p>5</p><p>4</p><p>Ele se liga a um canal iônico, regulando-o.</p><p>5</p><p>Ele se liga ao receptor transmembrana acoplado a uma proteína G. (A, C, substratos; B, D,</p><p>produtos; R, receptor; G, proteína G; E, efetor [enzima ou canal iônico]; Y, tirosina; P, fosfato.).</p><p>RECEPTORES INTRACELULARES</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Alguns fármacos, por possuírem razoável lipossolubilidade, conseguem transpor a membrana</p><p>plasmática fosfolipídica e atuar em receptores intracelulares. Agentes endógenos com o</p><p>mesmo perfil atuam nesses receptores fisiologicamente, é o caso de corticosteroides,</p><p>mineralocorticoides, esteroides sexuais e hormônio tireoidiano.</p><p>Os receptores intracelulares, ao serem ativados por seus ligantes (fármacos ou agentes</p><p>endógenos), estimulam a transcrição de genes por ligação a sequências específicas de DNA</p><p>(chamadas de elementos de resposta) próximas ao gene cuja expressão é regulada.</p><p> EXEMPLO</p><p>Agentes atuantes nesse tipo de receptor são os glicocorticoides.</p><p>A ligação do glicocorticoide ao domínio de ligação desencadeia a liberação de hsp90, que</p><p>possibilita os domínios de ligação de DNA ficarem disponíveis, ativando a transcrição de genes-</p><p>alvo (mostrado a seguir). A consequência terapêutica negativa desse mecanismo de ação é</p><p>que os efeitos iniciam em horas, que é o tempo necessário para a síntese das novas proteínas.</p><p>Assim, fármacos que atuem por esse mecanismo não são preconizados para efeitos imediatos.</p><p>Os efeitos desses agentes também podem persistir por horas ou dias após a retirada do</p><p>fármaco. As proteínas expressas permanecerão atuantes na célula, ainda que não haja</p><p>estímulo para expressão e síntese de novas proteínas.</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.</p><p> Figura 8 – Atuação do glicocorticoide em seu receptor intracelular.</p><p>Observe que, na ausência do hormônio, o receptor liga-se à hsp90. A ligação do glicocorticoide</p><p>libera a hsp90, possibilitando a ativação do receptor que inicia a transcrição de genes-alvo.</p><p>RECEPTORES TRANSMEMBRANARES QUE</p><p>REGULAM ENZIMAS (INCLUSIVE</p><p>TIROSINAS-CINASE)</p><p>Os receptores que atuam por esse mecanismo possuem um domínio extracelular de ligação</p><p>dos agentes e um domínio citoplasmático enzimático, que pode ser uma proteína tirosina-</p><p>cinase, uma serina-cinase ou uma guanililciclase.</p><p>No caso dos receptores tirosina-cinase, após a ligação do agente endógeno (fator de</p><p>crescimento, por exemplo) ou do fármaco (insulina biossintética) ao domínio extracelular, há</p><p>junção de domínios da tirosina-cinase que se tornam ativos e fosforilam um ao outro e ainda</p><p>fosforilam outras proteínas intracelulares. O receptor ativado catalisa a fosforilação de resíduos</p><p>de tirosina em proteínas-alvo de sinalização, permitindo que um só tipo de receptor ativado</p><p>module vários processos bioquímicos (figura 9A).</p><p>HÁ AINDA FÁRMACOS QUE INIBEM ESSES</p><p>RECEPTORES OU DIMINUEM A SINALIZAÇÃO</p><p>INTRACELULAR. OS INIBIDORES DE RECEPTORES</p><p>TIROSINAS-CINASE PODEM SER UTILIZADOS EM</p><p>DISTÚRBIOS NEOPLÁSICOS, NOS QUAIS A</p><p>SINALIZAÇÃO EXCESSIVA DE FATOR DO</p><p>CRESCIMENTO COM FREQUÊNCIA ESTÁ ENVOLVIDA</p><p>(POR EXEMPLO, TRASTUZUMABE E CETUXIMABE).</p><p>Os receptores, quando ativados, têm ação curta, pois sofrem downregulation com facilidade. A</p><p>ativação costuma induzir a endocitose dos receptores seguida pela degradação deles. Se isso</p><p>ocorrer mais rápido do que a síntese de novos receptores, o número total deles é reduzido e a</p><p>resposta da célula ao agente é diminuída de modo correspondente.</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.</p><p> Figura 9 – Receptores de tirosina-cinase (A) e de citocinas após ativação (B).</p><p>EM A, O RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO</p><p>ENDOTELIAL (EGF), UM RECEPTOR DE TIROSINA-CINASE.</p><p>ELE E SEUS DOMÍNIOS EXTRACELULARES E</p><p>CITOPLASMÁTICOS. O EGF, AO SE LIGAR, CONVERTE O</p><p>RECEPTOR AO ESTADO ATIVO (DIREITA). OS DOMÍNIOS</p><p>INTRACELULARES SE TORNAM FOSFORILADOS (P) SOBRE</p><p>RESÍDUOS ESPECÍFICOS DE TIROSINA (Y) E SUAS AÇÕES</p><p>ENZIMÁTICAS SÃO ATIVADAS, CATALISANDO A</p><p>FOSFORILAÇÃO DO SUBSTRATO (S).</p><p></p><p>EM B, O RECEPTOR DE CITOCINAS, APÓS ATIVAÇÃO. AS</p><p>PROTEÍNAS JAK SÃO ACIONADAS, FOSFORILANDO</p><p>TRANSDUTORES DE SINAIS QUE ATIVAM STAT. OS DÍMEROS</p><p>DE STAT VIAJAM PARA O NÚCLEO, NO QUAL REGULAM A</p><p>TRANSCRIÇÃO.</p><p>HÁ AINDA RECEPTORES NESSA FAMÍLIA QUE ATIVAM</p><p>OUTRAS ENZIMAS QUE NÃO AS TIROSINAS-CINASE</p><p>INTRÍNSECAS, É O CASO DOS RECEPTORES DE</p><p>CITOCINAS, POR EXEMPLO.</p><p>ESSES RECEPTORES, QUANDO LIGADOS ÀS CITOCINAS,</p><p>FORMAM DÍMEROS PERMITINDO QUE AS JANUS-CINASE</p><p>(JAK) SE TORNEM ATIVAS E FOSFORILEM RESÍDUOS DE</p><p>TIROSINA NO RECEPTOR.</p><p></p><p>ESSES RESÍDUOS FOSFORILADOS INICIAM UMA CASCATA DE</p><p>SINALIZAÇÃO POR LIGAÇÃO A OUTRO GRUPO DE</p><p>PROTEÍNAS, AS STAT (TRANSDUTORAS DE SINAL E</p><p>ATIVADORAS DE TRANSCRIÇÃO).</p><p></p><p>AS STAT LIGADAS SÃO FOSFORILADAS PELAS JAK. ELAS</p><p>DIMERIZAM (DUAS STAT JUNTAS) E SE DISSOCIAM DO</p><p>RECEPTOR INDO AO NÚCLEO, REGULANDO A TRANSCRIÇÃO</p><p>DE GENES ESPECÍFICOS (COMO MOSTRADO EM B,</p><p>ANTERIORMENTE).</p><p>RECEPTORES QUE MODULAM CANAIS</p><p>IÔNICOS</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Os canais iônicos atuam nas células como portões que, de modo seletivo, permitem a</p><p>passagem de determinados íons. Existem os canais controlados por ligantes, que se abrem</p><p>quando agonistas se ligam e, por isso, são propriamente classificados como receptores; e os</p><p>canais controlados por voltagem,</p><p>determinadas pelos</p><p>órgãos reguladores (ANVISA, 2010).</p><p>Todo medicamento possui valores agregados, são eles:</p><p>Valor terapêutico;</p><p>Valor preventivo;</p><p>Ganhos em saúde, como melhoria da qualidade de vida; e</p><p>Redução dos custos da doença.</p><p>Os medicamentos são produtos acabados que contêm o componente responsável pelo</p><p>principal efeito, conhecido como princípio ativo ou fármaco, e seus adjuvantes farmacêuticos</p><p>necessários para facilitar a administração. Podem ser manipulados no intuito de atender a um</p><p>indivíduo. Seu preparado ocorre de maneira personalizada, para atender suas necessidades</p><p>em formulações nas mais variadas formas farmacêuticas. Esses medicamentos são</p><p>classificados em oficinais ou magistrais.</p><p>Embora os significados sejam bem próximos, os termos medicamento oficinal e magistral</p><p>possuem definições distintas. Veja os conceitos:</p><p>Medicamentos oficinais: são aqueles preparados diretamente em uma farmácia de</p><p>manipulação de forma individualizada, e não pela indústria farmacêutica. Essa preparação é</p><p>realizada a partir de formulações descritas no Formulário Nacional ou em Formulários</p><p>Internacionais reconhecidos por órgãos fiscalizadores, como, por exemplo, a manipulação de</p><p>uma solução de álcool iodado.</p><p>Medicamentos magistrais: são obtidos a partir de uma prescrição feita por um profissional</p><p>habilitado. Neste caso, o prescritor deverá fornecer informações quanto à dosagem,</p><p>composição, forma farmacêutica, posologia e ao modo de uso. A grande vantagem deste tipo</p><p>de medicamento é que poderemos obter formulações que conservem o princípio ativo e resolva</p><p>problemas de administração realizando alterações da formulação original. Podemos</p><p>exemplificar como medicamentos magistrais as formulações polivitamínicas prescritas de forma</p><p>individualizada por um endocrinologista.</p><p> SAIBA MAIS: UM CHÁ CASEIRO DE PLANTAS</p><p>MEDICINAIS É UM REMÉDIO OU UM MEDICAMENTO?</p><p>Diante do que discutimos, podemos afirmar que um chá é um remédio, e não medicamento, já</p><p>que o chá não é uma preparação elaborada que segue determinações de qualidade e</p><p>segurança.</p><p>CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS</p><p>Todos os medicamentos têm como garantia a segurança, eficácia e qualidade, colaborando</p><p>com o acesso da população àqueles considerados essenciais. Os medicamentos que são</p><p>produzidos pelas indústrias farmacêuticas apresentam distintas classificações de acordo com a</p><p>RESOLUÇÃO-RDC Nº 16, de 2 de março de 2007:</p><p>MEDICAMENTO INOVADOR</p><p>São medicamentos comercializados em âmbito nacional, que apresentam como princípio ativo</p><p>pelo menos um fármaco patenteado, caracterizando, desta forma, uma nova molécula que</p><p>agregue ganhos terapêuticos. De modo geral, os medicamentos inovadores podem ser</p><p>reconhecidos como medicamentos de referência.</p><p>MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA</p><p>A indústria farmacêutica, muitas vezes, investe em pesquisas clínicas no intuito de descobrir</p><p>novos fármacos. A partir dessas substâncias, são elaborados medicamentos inovadores, que</p><p>podem ser chamados de medicamentos de referência, ou seja, o produto inovador com marca</p><p>registrada.</p><p>Um medicamento de referência não precisa, necessariamente, conter uma molécula nova. Por</p><p>exemplo, o Buscopan é um medicamento de referência e tem como princípio ativo a</p><p>escopolamina. O Buscopan Composto tem, em sua fórmula, a associação da escopolamina</p><p>com dipirona e faz parte do rol de medicamentos de referência.</p><p>É importante frisar que o medicamento de referência precisa ter qualidade, eficácia e</p><p>segurança, o que só pode ser comprovadas depois de muitos investimentos em anos de</p><p>pesquisa. Esses medicamentos, como já discutimos anteriormente, poder ser patenteados;</p><p>desta forma, a indústria terá a exclusividade na comercialização da fórmula durante o período</p><p>de patente, que varia entre 10 e 20 anos. Cabe ressaltar que esta comercialização só ocorrerá</p><p>mediante autorização concedida por órgãos fiscalizadores, como a Anvisa. Após a expiração da</p><p>patente, outras indústrias poderão produzir e comercializar o produto.</p><p>MEDICAMENTOS GENÉRICOS</p><p>No início do século XX, a indústria brasileira de medicamentos tinha total domínio sobre o</p><p>comércio nacional, sem competição, exercendo, assim, preços elevados e, por vezes, baixo</p><p>investimento em tecnologia. Na década de 1990, com a abertura do comércio pela diminuição</p><p>das tarifas de importação e a assinatura do governo do Trade-Related Aspects of Intellectual</p><p>Property Rights (TRIPS), muitas indústrias nacionais saíram do mercado, gerando um aumento</p><p>exponencial das importações e, consequentemente, queda da indústria de medicamentos no</p><p>Brasil.</p><p>Diante do exposto, o governo pretendia reequilibrar este setor, e logo veio a criação da Lei nº.</p><p>9.787, de 1999, também conhecida como “Lei dos Genéricos”. Esta lei leva ao término da</p><p>concessão das patentes por mais de 20 anos, além de autorizar a produção de medicamentos</p><p>genéricos.</p><p>Os medicamentos genéricos têm como características o mesmo princípio ativo, na mesma</p><p>dose e forma farmacêutica do medicamento de referência, além de compartilhar a mesma via,</p><p>com a mesma posologia e indicação terapêutica. Para ganhar essa denominação, necessita</p><p>passar por testes que comprovem sua eficácia e segurança.</p><p>Os medicamentos são intercambiáveis, ou seja, após realização dos testes, é possível</p><p>assegurar a substituição do medicamento de referência pelo medicamento genérico. Essa</p><p>possibilidade é certificada por meio de ensaios que avaliam a bioequivalência entre eles.</p><p>Os testes de bioequivalência são avaliações comparativas entre medicamentos de referência e</p><p>genéricos, onde se busca comprovar que os genéricos e os de referência apresentam</p><p>biodisponibilidade igual no organismo. O teste de biodisponibilidade evidencia a quantidade de</p><p>fármaco que é absorvido e a velocidade deste processo por unidade de tempo. Desta forma,</p><p>quando dois fármacos apresentam a mesma biodisponibilidade, poderemos dizer que são</p><p>compatíveis e, portanto, intercambiáveis.</p><p>A fim de identificar os medicamentos genéricos, os fabricantes devem seguir algumas normas</p><p>pré-estabelecidas. Estes não possuem marca, e sim o princípio ativo indicado na caixa.</p><p>Apresenta uma tarja amarela com o termo Medicamento Genérico descrito, além do número e</p><p>nome da lei impressos na embalagem: “Medicamento Genérico Lei nº 9.787, de 1999”.</p><p>Fonte: Anvisa, 2020</p><p> Figura: Medicamentos genéricos</p><p>Os genéricos chegaram com o intuito de trazer mais acesso aos medicamentos de qualidade, a</p><p>fim de minimizar o domínio da produção por parte das grandes multinacionais. O preço dos</p><p>medicamentos genéricos geralmente é menor do que os medicamentos de referência.</p><p>MEDICAMENTOS SIMILARES</p><p>Os medicamentos similares contêm mesmo princípio ativo, mesma concentração, forma</p><p>farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica dos medicamentos de</p><p>referência, mas podem ser diferentes no tamanho e na forma do produto, no prazo de validade,</p><p>na embalagem, rotulagem, em excipientes e no veículo e devem sempre ser identificados pelo</p><p>nome comercial (marca). Testes de eficácia e segurança se fazem necessários para qualquer</p><p>medicamento. Porém, os estudos de biodisponibilidade relativa e bioequivalência são</p><p>obrigatórios no caso dos medicamentos classificados como tarjados.</p><p>O teste de bioequivalência para os similares tarjados só veio a ser obrigatório a partir de 2003,</p><p>com a Resolução RDC 134/2003, ou seja, são exigidos os mesmos testes que os genéricos</p><p>para a comprovação de que estes medicamentos apresentam o mesmo comportamento no</p><p>organismo quando comparado aos de referência. Essa modificação foi importante para garantir</p><p>a utilização dos medicamentos similares de forma segura.</p><p>Contudo, com os medicamentos de referência, os similares tarjados acabaram se tornando</p><p>intercambiáveis. Como base para este tipo de substituição, a Anvisa disponibiliza, em seu</p><p>portal, uma lista para consulta chamada Lista de medicamentos similares e seus respectivos</p><p>medicamentos de referência, conforme RDC 58/2014. Figura 4.</p><p> Figura: Medicamento de referência X genérico X similar.</p><p>que são regulados, não por ligação de um agonista, mas por</p><p>alterações no potencial transmembrana.</p><p>Alguns fármacos podem agir modulando as ações dos canais iônicos responsáveis por regular</p><p>o fluxo de íons para dentro ou fora da célula. Na realidade, esses fármacos ativam ou</p><p>bloqueiam esses canais, que fisiologicamente são modulados por transmissores sinápticos,</p><p>como os ligantes endógenos acetilcolina (figura 10A), serotonina, GABA (figura 10B) e</p><p>glutamato.</p><p>Os receptores em questão enviam seu sinal através da membrana plasmática, cada receptor,</p><p>quando ativado, aumenta a condutância de um íon específico pelo canal iônico, alterando</p><p>assim o potencial elétrico por meio da membrana.</p><p> EXEMPLO</p><p>Fármacos que atuam por esse mecanismo são os benzodiazepínicos sedativos que se ligam a</p><p>uma região do complexo receptor-cloreto GABA A (um canal ativado por ligante) que é diferente</p><p>do local de ligação de GABA, facilitando a abertura do canal por meio do neurotransmissor</p><p>inibitório GABA (veja a seguir em B).</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p> Figura 10 – Os receptores nicótico de acetilcolina – Ach (A) e GABA (B).</p><p>EM A, O RECEPTOR ACH, QUE POSSUIU CINCO</p><p>SUBUNIDADES (DUAS Α, UMA Β, UMA Γ E UMA Δ) E UM</p><p>CANAL IÔNICO CENTRAL PERMEÁVEL AO NA+. O ACH, AO SE</p><p>LIGAR NO DOMÍNIO EXTRACELULAR, ATIVA A ABERTURA DO</p><p>CANAL.</p><p>EM B, O RECEPTOR PARA GABA, QUE É ALVO DOS</p><p>FÁRMACOS BENZODIAZEPÍNICOS. ESSES FÁRMACOS SE</p><p>LIGAM EM UM SÍTIO ALOSTÉRICO (DIFERENTE DO GABA) E</p><p>FACILITAM A ABERTURA DO CANAL DE CLORETO (CL-). A</p><p>AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS DEPENDE DA PRESENÇA</p><p>DO LIGANTE ENDÓGENO (GABA). DE FORMA GERAL, O</p><p>FÁRMACO ATUA NO RECEPTOR POTENCIALIZANDO A AÇÃO</p><p>DO LIGANTE ENDÓGENO.</p><p>RECEPTORES QUE ESTIMULAM A</p><p>PROTEÍNA G</p><p>Os receptores que sinalizam por meio de proteínas G são chamados de receptores acoplados</p><p>à proteína G (GPCR), receptores “sete-transmembrana” ou receptores “tipo serpentina”, pois a</p><p>cadeia de polipeptídeos cruza a membrana plasmática sete vezes.</p><p>Esses receptores atuam alterando as concentrações intracelulares de segundos mensageiros</p><p>como 3ʹ,5ʹmonofosfato de adenosina cíclico (AMPc), íon cálcio, e fosfoinositídeos (como o</p><p>inositol trifosfato).</p><p></p><p>No estado de “repouso” a proteína G permanece como um trímero αβγ que pode, ou não, estar</p><p>acoplado ao receptor, com o GDP ocupando o local na subunidade α.</p><p></p><p></p><p>Quando o GPCR é ativado por um agonista, o domínio citoplasmático do receptor é modificado</p><p>gerando interação entre αβγ e o receptor. Essa interação dissocia o GDP ligado, que é</p><p>substituído por GTP.</p><p></p><p>Isso leva à separação das subunidades α-GTP e βγ, as formas “ativas” da proteína G que se</p><p>associam a enzimas e canais iônicos.</p><p>O sistema de sinalização transmembrana inicia-se, portanto, com a ligação do agente na</p><p>porção extracelular do receptor, o qual desencadeia a ativação da proteína G. Ativada, esta</p><p>atua sobre seu elemento efetor (uma enzima ou canal iônico). Esse elemento modifica a</p><p>concentração do segundo mensageiro intracelular (veja a seguir).</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p> Figura 11 – A proteína G ativada e o segundo mensageiro com a concentração intracelular</p><p>aumentada.</p><p>A proteína G possuiu três subunidades (α, β, γ) ancoradas à membrana. Quando o</p><p>agonista se liga no receptor, há acoplamento da subunidade α e, assim, há troca do GDP</p><p>ligado pelo GTP intracelular; os complexos α-GTP e βγ se dissociam do receptor,</p><p>interagindo com a proteína-alvo.</p><p>A resposta, portanto, estará relacionada à proteína G ativada e ao segundo mensageiro</p><p>cuja concentração intracelular foi aumentada. A proteína Gs, por exemplo, estimula a</p><p>adenililciclase.</p><p>Essa enzima efetora converte trifosfato de adenosina (ATP) em AMPc, que é o segundo</p><p>mensageiro. Dependendo da célula na qual o receptor está, esse aumento de AMPc</p><p>reflete em diferentes respostas.</p><p>O estímulo de receptores β-adrenérgicos por aminas catecolaminérgicas, por exemplo,</p><p>leva ao aumento de AMPc. Este medeia a mobilização de energia armazenada, a quebra</p><p>de carboidratos no fígado, ou de triglicerídeos em adipócitos.</p><p>A vasopressina, ao ativar receptores acoplados à Gs, promove a conservação de água</p><p>pelo rim. O AMPc também regula a produção de esteroides suprarrenais e sexuais (em</p><p>resposta à corticotrofina), o relaxamento de músculos lisos e o aumento da força de</p><p>contração no músculo cardíaco.</p><p>O AMPc exerce a maioria de seus efeitos por estimulação de proteínas-cinase</p><p>dependentes de AMPc. Essas cinases são compostas de uma porção reguladora (R) que</p><p>liga AMPc e duas cadeias catalíticas (C).</p><p>Quando o AMPc se liga a R, as cadeias catalíticas são liberadas para se difundir no</p><p>citoplasma e no núcleo, onde transferem fosfato do ATP para substrato específicos,</p><p>frequentemente enzimas.</p><p>Quando o estímulo no receptor cessa, as ações intracelulares do AMPc são finalizadas</p><p>por fosfatases que o degradam (figura 12A).</p><p>A proteína Gi, ao contrário da Gs, gera inibição da adenililciclase; espera-se, portanto,</p><p>que toda a cascata de sinalização gerada por essa enzima esteja inibida por ativação de</p><p>receptores acoplados a Gi (figura 13).</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Uma outra proteína G passível de estar acoplada a receptores é a proteína Gq. Alguns</p><p>neurotransmissores e fármacos desencadeiam essa via. Seguida à estimulação do receptor,</p><p>ocorre a estimulação da enzima fosfolipase C (PLC). Ela cliva um fosfolipídico da membrana</p><p>plasmática, bifosfato de fosfatidilinositol-4,5 (PIP2), em dois segundos mensageiros,</p><p>diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol 1,4,5 (IP3).</p><p>O diacilglicerol ativa uma proteína-cinase sensível a fosfolipídeos e cálcio, a proteína-cinase C.</p><p>IP3 vai ao citoplasma e estimula a liberação de Ca2+ pelos canais de cálcio presentes nas</p><p>estruturas de armazenamento (retículo sarcoendoplasmático, por exemplo). O aumento de</p><p>Ca2+ favorece a ligação dele à proteína calmodulina, que regula a atividade de outras enzimas,</p><p>inclusive proteínas-cinase dependentes de cálcio (veja a seguir em B).</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.</p><p> Figura 12 – Via do segundo mensageiro AMPc (A); via de sinalização do segundo</p><p>mensageiro Ca2+-fosfoinositídeo (B).</p><p>Observe, em A, o receptor acoplado a Gs (Rec), ao ser ativado, ativa a adenililciclase</p><p>(AC), que produz AMPc. Este ativa cinases dependentes de AMPc, que possuem</p><p>subunidades reguladoras (R) e catalíticas (C). C promove fosforilação do substrato de</p><p>proteína (S) das cinases e das fosfatases (P’ase), que geram a resposta na célula. As</p><p>fosfodiesterases (PDE) hidrolisam AMPc, reduzindo sua concentração e interrompendo o</p><p>efeito.</p><p>Já em B, o receptor é acoplado a Gq (R), que, uma vez ativado, ativa a fosfolipase C</p><p>(PLC), que cliva o fosfolipídio de membrana (PIP2) em diacilglicerol (DAG) e trifosfato de</p><p>inositol (IP3). O DAG ativa a proteína cinase C (PKC), que fosforila seu substrato (S). O</p><p>IP3 promove a liberação de Ca2+, que, com a calmodulina (CaM), ativam a enzima</p><p>calmodulina cinase (CaM –E), gerando a resposta na célula.</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Fonte: Adaptado de Rang et al., 2016.</p><p> Figura 13 – Modulação da enzima-alvo por Gs e Gi.</p><p>Observe que, na modulação da enzima-alvo (a adenililciclase, por exemplo) por Gs e Gi,</p><p>a heterogeneidade das proteínas G permite que os diferentes receptores exerçam efeitos</p><p>opostos em uma mesma enzima-alvo.</p><p>Outro segundo mensageiro importante que pode estar envolvido na ativação de</p><p>receptores acoplados à proteína Gt é o GMPc (monofosfato de guanosina cíclico).</p><p>Os receptores acoplados à proteína Gt, quando ativados, estimulam a guanililciclase</p><p>ligada à membrana a produzir GMPc. Este atua estimulando proteínas-cinase</p><p>dependentes de GMPc.</p><p>Uma ação muito evidente da concentração aumentada do GMPc é a desempenhada no</p><p>relaxamento do músculo liso vascular, por meio de um mecanismo mediado por cinases,</p><p>resultando em desfosforilação das cadeias leves de miosina.</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Todos os mecanismos</p><p>discutidos, associados à ação das diferentes famílias de receptores,</p><p>estão sinteticamente ilustrados a seguir. Nota-se que os receptores que modulam canais</p><p>iônicos também podem ser denominados ionotrópicos, e os GPCRs, metabotrópicos. Ainda</p><p>nesse contexto, pelas diferenças nas etapas da sinalização intracelular, o tempo de resposta</p><p>esperado modifica imensamente, desde milissegundos a horas após a ativação do receptor,</p><p>como mostrado a seguir.</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p> Figura 14 – Resumo das principais famílias de receptores, alvos de ação de fármacos.</p><p>OBSERVE QUE OS RECEPTORES IONOTRÓPICOS</p><p>EXIBEM UM MENOR TEMPO DE RESPOSTA APÓS O</p><p>ESTÍMULO DO RECEPTOR, POIS DE SUA AÇÃO</p><p>DERIVAM PRINCIPALMENTE A ABERTURA DE CANAIS</p><p>IÔNICOS. OS RECEPTORES QUE MODULAM A</p><p>EXPRESSÃO GÊNICA EXIBEM O MAIOR TEMPO DE</p><p>RESPOSTA EM FUNÇÃO DA NECESSIDADE DA</p><p>EXPRESSÃO DE GENES E DA PRODUÇÃO DE</p><p>PROTEÍNAS PARA QUE A AÇÃO SE TORNE EVIDENTE</p><p>NA CÉLULA.</p><p>CRITÉRIOS QUE DEFINEM A SEGURANÇA</p><p>DE UM FÁRMACO E VARIAÇÕES</p><p>INDIVIDUAIS</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>As curvas dose x resposta descritas anteriormente implicam limitações quanto à tomada de</p><p>decisão clínica. Como observado, essas curvas são construídas para prever uma resposta</p><p>farmacológica específica em relação ao aumento de dose (ou concentração) do fármaco.</p><p>Dessa forma, se a resposta farmacológica for um evento de dois tipos, fica impossível</p><p>contemplar na mesma curva.</p><p>ALÉM DISSO, A RELAÇÃO DOSE X RESPOSTA</p><p>QUANTITATIVA EM UM SÓ PACIENTE, MESMO</p><p>PRECISAMENTE DEFINIDA, PODE SER LIMITADA EM</p><p>APLICAÇÃO A OUTROS PACIENTES, DEVIDO À</p><p>VARIABILIDADE ENTRE INDIVÍDUOS QUANTO À</p><p>GRAVIDADE DE DOENÇAS E RESPOSTA A</p><p>FÁRMACOS.</p><p>Em geral, a dose a ser utilizada de um fármaco é definida pela magnitude de efeito em um</p><p>número grande de pacientes individuais, ou em animais experimentais pela construção de um</p><p>gráfico de percentual de resposta (quantos por cento respondem) versus o log da dose. A</p><p>resposta (ou efeito) utilizada para construir o gráfico é escolhida pela relevância clínica (por</p><p>exemplo, alívio da dor, redução da pressão arterial), ou pode ser um evento específico (morte</p><p>do animal experimental).</p><p>Na curva de dose x efeito baseada no percentual dos que exibem a resposta é possível</p><p>observarmos a dose efetiva mediana (ED50), que é a dose na qual 50% dos indivíduos exibem</p><p>o efeito. Em estudos experimentais em animais, é possível prever a dose necessária para que</p><p>50% da amostra apresentem um efeito tóxico em particular (TD50) ou até mesmo a dose</p><p>necessária para gerar letalidade em 50% da amostra (LD50) (figura 15).</p><p> ATENÇÃO</p><p>É possível utilizar o conceito e a potência já trabalhados anteriormente também para a análise</p><p>dessas curvas. Assim, entre dois fármacos A e B, que apresentem ED50 de 5 mg e 500 mg, por</p><p>exemplo, o mais potente será o A, que com uma dose 100 vezes menor (5mg) gera efeito em</p><p>50% dos indivíduos, algo que o B só consegue em uma dose 100 vezes maior (500mg).</p><p>As medidas descritas são importantes para o cálculo dos parâmetros de segurança dos</p><p>fármacos. O índice terapêutico é um desses parâmetros, pois correlaciona a dose de um</p><p>fármaco necessária à produção de um efeito desejado com aquela que produz um efeito</p><p>indesejado. Em estudos com animais, o índice terapêutico é definido como a razão da LD50 e a</p><p>ED50 (como mostrado a seguir).</p><p>Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.</p><p> Figura 15 – Curvas de frequência de distribuição e curvas de concentração x efeito e dose x</p><p>efeito.</p><p>Observe em A que a curva ilustra um experimento realizado com humanos cuja</p><p>concentração plasmática efetiva foi determinada individualmente. O número de sujeitos</p><p>que respondeu em cada dose foi plotado na curva roxa, dando a frequência de</p><p>distribuição. Somados, produzem a curva vermelha. Observa-se que a concentração</p><p>plasmática necessária para gerar efeito em 50% dos indivíduos é de 10 mg/L.</p><p>Já em B, a curva dose x resposta ilustra um experimento feito em animais em que foram</p><p>injetadas variadas doses do fármaco, e o percentual de animais que obteve as respostas</p><p>(hipnose e morte) nas respectivas doses administradas foi plotado. Considerando-se a</p><p>hipnose como o efeito terapêutico, o índice terapêutico pode ser evidenciado com a</p><p>razão entre a LD50 e a ED50.</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Em seres humanos, a precisão do índice terapêutico não é possível, pois seria necessária a</p><p>evolução da dose administrada até que se alcançasse a letalidade em indivíduos humanos. Em</p><p>vez disso, ensaios farmacológicos e experiência clínica revelam uma variação das doses</p><p>efetivas e das doses tóxicas. A variação entre a dose tóxica mínima e a dose terapêutica</p><p>mínima, evidenciada na verdade pela concentração plasmática alcançada uma vez</p><p>administradas as doses, é chamada de janela terapêutica e tem valor prático maior na escolha</p><p>da dose para um paciente.</p><p>A janela terapêutica informa a concentração do fármaco necessária para gerar o efeito com o</p><p>mínimo de manifestações tóxicas (como mostrado a seguir). Na prática, administra-se a dose</p><p>de um fármaco capaz de gerar concentração plasmática eficaz, mesmo que venha agregada de</p><p>efeitos adversos, desde que o risco-benefício compense.</p><p> EXEMPLO</p><p>O risco de toxicidade aceitável depende da gravidade da doença tratada. Doses de um fármaco</p><p>que fornecem alívio para uma dor de cabeça comum na maioria dos pacientes precisam ser</p><p>muito mais baixas do que as doses que produzem toxicidade séria. Para tratamento de uma</p><p>doença letal como o linfoma de Hodgkin, a diferença aceitável entre as doses terapêuticas e as</p><p>tóxicas pode ser menor, uma vez que o benefício nessa situação compensa o risco.</p><p>Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.</p><p> Figura 16 – A curva ilustra a janela terapêutica de um fármaco, apontando sua</p><p>concentração plasmática terapêutica</p><p>e a concentração plasmática mínima necessária para gerar efeitos adversos na população.</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Os seres humanos variam bastante sua resposta a um fármaco. Inclusive, o mesmo indivíduo</p><p>pode responder de modo diferente ao mesmo fármaco em ocasiões distintas durante o curso</p><p>do tratamento. As respostas incomuns ou idiossincrásicas podem ser causadas por</p><p>diferenças genéticas no metabolismo do fármaco, ou por mecanismos imunológicos, inclusive,</p><p>reações alérgicas. Um paciente com essas características individuais pode ser hiporreativo ou</p><p>hiper-reativo a um fármaco que, na maioria dos indivíduos, manifesta resposta comum.</p><p></p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Outra situação observada é a capacidade de um indivíduo reduzir a intensidade da resposta a</p><p>uma dada dose do fármaco durante o curso da terapia. Essa redução de resposta ocorre por</p><p>administração continuada do fármaco, produzindo um estado de tolerância aos efeitos, que, se</p><p>manifestada muito rapidamente após a administração do fármaco, é denominada taquifilaxia.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Ao administrar a primeira dose de um fármaco, é preciso considerar fatores que aumentem a</p><p>propensão de um indivíduo apresentar tolerância ou taquifilaxia. Além disso, é preciso ponderar</p><p>fatores que influenciem na responsividade, como idade, sexo, tamanho corporal, estado</p><p>mórbido, fatores genéticos e administração simultânea de outros fármacos.</p><p>Assista ao vídeo para saber mais sobre a descrição das vias de sinalização das principais</p><p>famílias de receptores farmacológicos.</p><p>VIAS DE SINALIZAÇÃO DE RECEPTORES</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. CONSIDERANDO A IMPORTÂNCIA DA SINALIZAÇÃO ENVOLVIDA NA</p><p>ATIVAÇÃO DOS DIFERENTES RECEPTORES, ASSINALE A ALTERNATIVA</p><p>INCORRETA:</p><p>A) Um receptor acoplado à proteína Gq estimula a fosfolipase C, que promove a produção de</p><p>alguns mensageiros intracelulares, como o IP3 e o DAG.</p><p>B) A ativação dos receptores acoplados à proteína Gs aumenta a atividade adenilato ciclase e,</p><p>dessa forma, a concentração de AMPc.</p><p>C) Receptores acoplados à proteína Gi aumentam a atividade da guanilil ciclase e, dessa</p><p>forma, a concentração de GMPc.</p><p>D) Receptores em canais iônicos, quando sob efeito de seus ligantes, modulam</p><p>a abertura de</p><p>canais permeáveis a íons, a exemplo do Na+.</p><p>2. DOIS FÁRMACOS, A E B, POSSUEM ED50 E LD50, RESPECTIVAMENTE.</p><p>A = 5MG E 50 MG; B = 10MG E 200MG. O FÁRMACO MAIS SEGURO E SEU</p><p>ÍNDICE TERAPÊUTICO (IT) ESTÃO CONTIDOS NA ALTERNATIVA:</p><p>A) A, IT = 10.</p><p>B) A, IT = 20.</p><p>C) B, IT = 20.</p><p>D) B, IT = 10.</p><p>GABARITO</p><p>1. Considerando a importância da sinalização envolvida na ativação dos diferentes</p><p>receptores, assinale a alternativa INCORRETA:</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>Os receptores acoplados à proteína Gi reduzem a atividade adenilato ciclase e, dessa forma, a</p><p>concentração de AMPc.</p><p>2. Dois fármacos, A e B, possuem ED50 e LD50, respectivamente. A = 5mg e 50 mg; B =</p><p>10mg e 200mg. O fármaco mais seguro e seu índice terapêutico (IT) estão contidos na</p><p>alternativa:</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>O fármaco B tem um índice terapêutico de 20, o que significa que a dose letal é 20 vezes maior</p><p>que a eficaz. Já para o fármaco A, esse valor é de 10. Portanto, B é mais seguro.</p><p>CONCLUSÃO</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>A Farmacodinâmica é o ramo da Farmacologia que se dedica a estudar a forma como os</p><p>agentes exógenos modificam os processos celulares e teciduais a fim de alcançar a resposta.</p><p>Muitos são os fatores envolvidos, como alterações na estrutura e na atividade de proteínas</p><p>transmembranares e intracelulares, indução ou inibição de expressão gênica e modulação de</p><p>componentes biológicos.</p><p>De modo geral, é possível simplificar esses processos complexos admitindo a análise de cinco</p><p>grandes famílias de receptores farmacológicos, entendendo as vias de sinalização envolvidas e</p><p>assim estar a par do mecanismo de ação pelo qual a maior parte dos fármacos atuam.</p><p>Algumas características individuais, entretanto, induzem respostas farmacológicas diferentes</p><p>daquelas esperadas e observadas para a maioria dos indivíduos. Considerando isso, é preciso</p><p>unir o entendimento global a respeito dos aspectos farmacodinâmicos às especificidades</p><p>individuais, prevendo e trabalhando na prevenção de riscos.</p><p>AVALIAÇÃO DO TEMA:</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ABRUNTON, L. L.; HILOW-DANDAN, R.; KNOWMAN, C. B. Goodman e Gilman’s: The</p><p>Pharmacological Bases of Therapeutics. 13. ed. USA: Mc Graw Hill, 2018.</p><p>BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman e Gilman’s: As bases farmacológicas</p><p>da terapêutica. 11. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2010.</p><p>HARDMAN et al. Goodman e Gilman’s: As bases farmacológicas da terapêutica, 10. ed.,</p><p>2005.</p><p>KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 10. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed,</p><p>2010.</p><p>KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: Mc</p><p>Graw Hill/Artmed, 2017.</p><p>RANG, H. P.; HITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, G. Farmacologia. 8. ed. Rio de</p><p>Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>EXPLORE+</p><p>Para aprofundar seu conhecimento na identificação de receptores e na quantificação da</p><p>potência e da eficácia de fármacos para a construção do gráfico dose x resposta e no perfil de</p><p>ligação (alostérica ou primária) no receptor, por meio da técnica de binding, leia o livro:</p><p>Ensaios de binding: fundamentos teóricos, aspectos práticos e aplicações no</p><p>desenvolvimento de fármacos, do professor François Noël, farmacologista da</p><p>Universidade Federal do Rio de Janeiro.</p><p>CONTEUDISTA</p><p>Luiza Villarinho Pereira Mendes</p><p> CURRÍCULO LATTES</p><p>DEFINIÇÃO</p><p>Conceito de sistema nervoso autônomo e motor somático. Farmacologia do sistema nervoso</p><p>simpático, parassimpático e somático. Conhecimento da farmacocinética, farmacodinâmica,</p><p>usos clínicos e efeitos adversos de cada grupo farmacológico.</p><p>PROPÓSITO</p><p>Compreender as diferenças entre sistema nervoso autônomo e sistema nervoso motor</p><p>somático, bem como as características farmacológicas que afetam o funcionamento e as</p><p>respostas mediadas por cada sistema.</p><p>OBJETIVOS</p><p>MÓDULO 1</p><p>Descrever componentes e aspectos morfofuncionais do sistema nervoso, sistema nervoso</p><p>autônomo e motor somático e dos receptores colinérgicos e adrenérgicos.</p><p>MÓDULO 2</p><p>Reconhecer os fármacos anticolinesterásicos, antagonistas muscarínicos naturais e sintéticos e</p><p>bloqueadores neuromusculares, seus efeitos farmacológicos e sua utilização terapêutica.</p><p>MÓDULO 3</p><p>Identificar os fármacos que atuam na transmissão adrenérgica como agonistas diretos,</p><p>indiretos e antagonistas, além de suas aplicações clínicas e seus efeitos adversos.</p><p>APRESENTAÇÃO</p><p>Sabe-se que a natureza humana busca desbravar o mundo através da percepção de gostos,</p><p>cheiros, sons, luzes e toques, que correspondem a estímulos que despertam no ser humano</p><p>respostas de fuga ou luta para sentimentos aversivos ou de busca e apreço quando falamos de</p><p>sentidos mais tenros.</p><p>Nossas decisões dependem de estímulos interpretados pelo nosso encéfalo através de sinais</p><p>recebidos de partes mais extremas de nosso corpo, que acarretam nas mais variadas</p><p>respostas no organismo, como salivar ao visualizar um alimento saboroso ou se deparar com</p><p>uma experiência que cause grande medo, desencadeando a resposta de sair correndo em</p><p>fuga. Todos esses sentidos são dependentes de uma conversa entre diferentes regiões do</p><p>sistema nervoso, que promovem importantes respostas de nosso corpo ao longo da vida.</p><p>Em torno do século XVIII, o sistema nervoso estava completamente dissecado. Reconheceu-se</p><p>a existência de uma região mais central, constituída de encéfalo e medula espinhal, bem como</p><p>de uma região periférica constituída por nervos que estava intimamente ligada às regiões</p><p>centrais, o sistema nervoso periférico.</p><p>Foi também nesse período que os cientistas demonstraram que os músculos poderiam ser</p><p>movimentados após a estimulação dos nervos através de correntes elétricas e que o próprio</p><p>encéfalo também produzia sinais elétricos enviados para a periferia. Essas descobertas</p><p>esclareceram que os nervos eram como fios que conduzem sinais elétricos para o encéfalo, e</p><p>vice-versa.</p><p>SEGUINDO AS INVESTIGAÇÕES, OS CIENTISTAS</p><p>VISUALIZARAM QUE ESTIMULAÇÕES DO SISTEMA</p><p>NERVOSO REGULAVA DIRETAMENTE O</p><p>FUNCIONAMENTO DE OUTROS ÓRGÃOS, COMO O</p><p>CORAÇÃO, OS PULMÕES, INTESTINOS, RINS.</p><p>Eles perceberam que essa interação entre o sistema nervoso central e esses reflexos</p><p>apresentados no sistema nervoso periférico ocorria de forma autônoma, ou seja, sem o</p><p>controle direto das vontades apresentadas pelo indivíduo, sendo chamado de sistema</p><p>nervoso autônomo.</p><p>Também foi reconhecido que os estímulos elétricos incidentes nas células musculares</p><p>esqueléticas promoviam ações contráteis e mediavam respostas motoras, sendo os estímulos</p><p>independentes das vias autonômicas e de controle através da consciência do indivíduo. Assim,</p><p>denominaram-no sistema nervoso motor somático, ou somente sistema nervoso somático.</p><p>Atualmente, há uma série de fármacos com funções moduladoras das repostas associadas ao</p><p>sistema nervoso autônomo e motor somático. A regulação farmacológica desses sistemas vem</p><p>apresentando efeitos terapêuticos importantes na promoção da saúde, no controle de doenças</p><p>e na realização de procedimentos médicos. Desta forma, dedicamos nossa viagem neste tema</p><p>para conhecer as particularidades do sistema nervoso autônomo e motor somático, a ação dos</p><p>fármacos na modulação das respostas adrenérgicas e no controle colinérgico autonômico e</p><p>motor somático promovido por agentes farmacológicos.</p><p>MÓDULO 1</p><p> Descrever componentes e aspectos morfofuncionais do sistema nervoso, sistema</p><p>nervoso autônomo e motor somático e dos receptores colinérgicos e adrenérgicos</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>O sistema nervoso de todos os mamíferos apresenta duas divisões: o sistema nervoso central</p><p>(SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). Neste módulo, identificaremos fatores importantes</p><p>da excitabilidade de membrana e transmissão do impulso elétrico, vias de síntese e liberação</p><p>de neurotransmissores. Conheceremos importantes componentes do sistema nervoso</p><p>periférico, discutiremos as diferenças entre o sistema nervoso autônomo (SNA) e sistema</p><p>nervoso motor somático (SNMS).</p><p>A troca de informações entre o SNP e o SNC é regulada de acordo com as informações</p><p>captadas e</p><p>coletadas em diferentes regiões do corpo. Dividimos os axônios do SNP de acordo</p><p>com o envio das informações até ou a partir de um ponto do corpo:</p><p>AXÔNIOS AFERENTES (DO LATIM “QUE LEVA”)</p><p>Os axônios do SNA ou SNMS que levam as informações para o SNC são classificados como</p><p>aferentes.</p><p>AXÔNIOS EFERENTES (DO LATIM “QUE TRAZ”)</p><p>Os axônios que trazem a informação do SNC para músculos e glândulas são denominados</p><p>eferentes.</p><p>A transmissão das informações se dá através de impulsos elétricos enviados através dos</p><p>axônios e determinados por mudanças nos potenciais da membrana plasmática.</p><p>EXCITABILIDADE DE MEMBRANA E</p><p>TRANSMISSÃO DO IMPULSO ELÉTRICO</p><p>Neurônios e células musculares esqueléticas têm características excitáveis, ou seja,</p><p>respondem a estímulos elétricos recebidos através de comunicações celulares chamadas de</p><p>sinapses. Por gerarem diferença na concentração iônica através da bicamada lipídica, as</p><p>membranas celulares podem armazenar energia na forma de gradiente eletroquímico, os quais</p><p>são importantes para gerar impulsos elétricos voltados para a comunicação celular.</p><p> Anatomia de um neurônio</p><p>As bicamadas lipídicas são altamente impermeáveis para a maioria das moléculas polares.</p><p>Para transportar pequenas moléculas hidrossolúveis para o interior ou o exterior celular ou para</p><p>compartimentos intracelulares envoltos por membrana, as membranas contam com várias</p><p>proteínas de transporte, cada qual responsável pela transferência de um soluto ou uma classe</p><p>de solutos em particular através da membrana.</p><p>Existem duas classes de proteínas de transporte através da membrana:</p><p>CARREADORAS</p><p>CANAIS</p><p>As proteínas carreadoras ligam solutos (íons) específicos e os transferem através da bicamada</p><p>lipídica, alterando sua conformação e promovendo a permeabilidade aos íons através da</p><p>membrana. Algumas proteínas carreadoras transportam um único soluto a favor do seu</p><p>gradiente eletroquímico, enquanto outras atuam como bombas, carreando os íons contra o</p><p>gradiente eletroquímico e utilizando energia pela hidrólise de ATP na promoção do transporte,</p><p>como, por exemplo, a bomba de sódio/potássio ou Na+/K+ ATPase.</p><p> Proteína carreadora</p><p>A maioria das proteínas de canal na membrana plasmática de células animais e vegetais, que</p><p>conectam o citosol ao exterior celular, possui poros estreitos fortemente seletivos que podem</p><p>abrir e fechar. Uma vez que essas proteínas estão envolvidas de modo específicos com</p><p>transporte de íons orgânicos, são chamadas de canais iônicos. Para a eficiência desse</p><p>transporte, esses canais possuem uma vantagem sobre as proteínas carreadoras, pois a</p><p>permeabilidade de íons através dos canais é muito superior em relação aos carreadores,</p><p>alterando rapidamente o potencial de membrana celular.</p><p> Proteína de canal</p><p>Ambas formam caminhos proteicos contínuos na bicamada lipídica, comunicando o meio</p><p>extracelular com o citosol.</p><p>ENQUANTO O TRANSPORTE POR PROTEÍNAS</p><p>CARREADORAS PODE SER PASSIVO OU ATIVO, O</p><p>TRANSPORTE POR CANAIS É SEMPRE PASSIVO.</p><p>O potencial de membrana tem origem quando existe uma diferença na carga elétrica nos dois</p><p>lados de uma membrana devido a uma divergência na distribuição de íons positivos e</p><p>negativos em suas duas faces. Essas diferenças podem ocorrer por um bombeamento</p><p>eletrogênico ativo e por um transporte passivo de íons, sendo os últimos de movimentos de</p><p>maior contribuição para a manutenção do potencial elétrico de membrana.</p><p>A bomba de sódio/potássio auxilia na manutenção do equilíbrio osmótico através da membrana</p><p>celular por baixar a concentração intracelular de sódio (Na+), enquanto a manutenção do</p><p>repouso da membrana se dá pelo bombeamento de potássio para dentro da célula através da</p><p>Na+/K+ ATPase e também pelos canais de vazamento de potássio (K+), que promovem a</p><p>permeabilidade dos íons livremente do citosol para o meio extracelular. Essas diferenças</p><p>geradas entre a permeabilidade do Na+, o vazamento do K+ para o meio extracelular e o seu</p><p>bombeamento de volta ao citosol geram uma força elétrica importante para a determinação do</p><p>equilíbrio iônico e geração do potencial de repouso de membrana.</p><p>A condição de equilíbrio, na qual não existe fluxo de líquido de íons através da membrana</p><p>plasmática, define o potencial de repouso de membrana.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Embora o gradiente de K+ tenha sempre uma influência principal nesse potencial, os gradientes</p><p>de outros íons também têm um papel importante: quanto mais permeável for a membrana a um</p><p>íon, maior será a tendência de o potencial de membrana ser próximo ao valor de equilíbrio de</p><p>tal íon. Como consequência, mudanças na permeabilidade de membrana podem acarretar</p><p>mudanças em seu potencial.</p><p>Apesar dos diferentes sinais transmitidos pelas células neuronais, a forma do sinal é sempre a</p><p>mesma, consistindo em mudanças no potencial elétrico através da membrana plasmática do</p><p>neurônio. A comunicação acontece porque uma alteração elétrica em uma região celular se</p><p>propaga para outra região, podendo tornar-se mais forte ou fraca dependendo da trajetória,</p><p>amplificação e força do sinal recebido.</p><p>Os neurônios utilizam um mecanismo de sinalização ativa, que é uma das características mais</p><p>marcantes da comunicação celular. Um estímulo elétrico que excede certa força de limiar</p><p>desencadeia uma explosão de atividade elétrica, que é propagada rapidamente ao longo da</p><p>membrana plasmática axonal e é mantida por amplificação automática por todo o caminho.</p><p>ESSA ONDA DE EXCITAÇÃO ELÉTRICA É CHAMADA</p><p>DE POTENCIAL DE AÇÃO OU IMPULSO NERVOSO,</p><p>QUE PODE CARREGAR UMA MENSAGEM DE UMA</p><p>EXTREMIDADE A OUTRA DO NEURÔNIO EM</p><p>VELOCIDADE MUITO ALTA.</p><p> Desenvolvimento de um potencial de ação em uma célula nervosa através da ação de um</p><p>canal de sódio dependente de voltagem no corpo celular</p><p>O potencial de ação é uma consequência direta das propriedades dos canais iônicos</p><p>controlados por voltagem. Ele é desencadeado por uma despolarização da membrana</p><p>plasmática em células neuronais e musculoesqueléticas. Um estímulo que gere suficiente</p><p>despolarização prontamente causa a abertura de canais de Na+ controlados por voltagem,</p><p>permitindo a entrada de uma quantidade de Na+ a favor do seu gradiente eletroquímico e</p><p>alterando bruscamente o estado de repouso da membrana para a propagação do potencial de</p><p>ação ao longo axônio.</p><p>Na maioria das células nervosas, os canais de K+ dependentes de voltagem fornecem um</p><p>mecanismo importante no retorno do potencial de membrana para o repouso após a</p><p>propagação de um potencial de ação, preparando-o para o desencadeamento de um possível</p><p>segundo estímulo. Esses canais se abrem, de modo que o influxo de Na+ seja rapidamente</p><p>superado pelo efluxo de K+, o qual retorna a membrana, rapidamente, para o seu estado de</p><p>equilíbrio.</p><p>Nesse processo, é interessante entendermos o papel dos seguintes canais:</p><p>CANAIS PERMEÁVEIS SELETIVOS A K+</p><p>CANAIS IÔNICOS CONTROLADOS POR VOLTAGEM</p><p>CANAIS CONTROLADOS POR TRANSMISSORES</p><p>Apresentam um papel importante para a determinação do potencial de repouso da membrana</p><p>através da membrana plasmática na maioria das células animais.</p><p>São responsáveis pela geração dos potenciais de ação nas células eletricamente excitáveis,</p><p>como os neurônios e as células musculoesqueléticas.</p><p>Convertem sinais químicos em sinais elétricos nas sinapses químicas. Os neurotransmissores</p><p>excitatórios, como a acetilcolina, abrem canais iônicos e despolarizam a membrana até um</p><p>limiar gerador do potencial de ação.</p><p>VIAS DE SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE</p><p>NEUROTRANSMISSORES: SISTEMAS</p><p>COLINÉRGICO E ADRENÉRGICO</p><p>Os sinais neuronais são transmitidos de célula para célula em sítios especializados de contato</p><p>conhecidos como sinapses. O mecanismo normal de transmissão é indireto. As células são</p><p>isoladas eletricamente, isto é, a célula pré-sináptica é separada da célula pós-sináptica por</p><p>uma fenda sináptica estreita.</p><p>Veja as etapas evolvidas nesse processo:</p><p>ETAPA 1</p><p>Uma mudança de potencial elétrico na célula pré-sináptica desencadeia a liberação de</p><p>pequenas moléculas sinalizadoras, conhecidas como neurotransmissores,</p><p>que estão</p><p>armazenadas em vesículas sinápticas, envoltas por membrana e liberadas por exocitose.</p><p>ETAPA 2</p><p>O neurotransmissor difunde-se rapidamente através da fenda sináptica e provoca uma</p><p>mudança elétrica na célula pós-sináptica por ligação nos canais iônicos controlados por</p><p>transmissor. Após a liberação do neurotransmissor, ele é rapidamente removido, degradado por</p><p>enzimas específicas na fenda sináptica, ou é captado novamente pelas terminações nervosas</p><p>que o liberaram ou pelas células gliais presentes na sinapse.</p><p>ETAPA 3</p><p>A recaptação é mediada por uma variedade de proteínas carreadoras de neurotransmissores</p><p>dependentes de Na+, desencadeando a reciclagem dos neurotransmissores e permitindo que</p><p>os neurônios mantenham a taxa de liberação dessas moléculas.</p><p>A REMOÇÃO RÁPIDA DOS NEUROTRANSMISSORES</p><p>DA FENDA SINÁPTICA GARANTE PRECISÃO</p><p>ESPACIAL E TEMPORAL DE SINALIZAÇÃO SINÁPTICA.</p><p>Esse mecanismo diminui as chances de um transmissor influenciar as células vizinhas e limpar</p><p>a fenda sináptica antes de o próximo pulso de neurotransmissor ser liberado, de tal forma que o</p><p>tempo de repetidos eventos de sinalização possa ser comunicado de maneira precisa entre as</p><p>células.</p><p>Esse tipo de sinapses, envolvendo neurotransmissores, é chamado de sinapses químicas,</p><p>que são muito mais versáteis e adaptáveis, pois utilizam gama de moléculas</p><p>neurotransmissoras, vias de síntese e degradação específicas para cada sistema de</p><p>transmissores, bem como os receptores iônicos e não iônicos associados a cada molécula</p><p>neurotransmissora.</p><p> Sinapse Química</p><p>Vamos tratar especificamente do sistema nervoso autônomo simpático, parassimpático e do</p><p>sistema nervoso motor somático. Para tal, há duas grandes famílias de neurotransmissores</p><p>envolvidos. Quando tratarmos do sistema nervoso autônomo simpático, conheceremos as vias</p><p>adrenérgicas. Ao passo que, no sistema nervoso autônomo parassimpático e motor somático,</p><p>veremos as vias colinérgicas de neurotransmissão.</p><p>A farmacologia de cada sistema será tratada mais adiante, destacando o impacto dos fármacos</p><p>sobre o sistema nervoso periférico e suas divisões.</p><p>SISTEMA COLINÉRGICO</p><p>No sistema colinérgico, a molécula neurotransmissora é a acetilcolina (Ach), que foi a primeira</p><p>substância identificada como neurotransmissor através de suas funções de diminuição da</p><p>frequência de batimento cardíaco nas sinapses neuromusculares entre o nervo vago e as</p><p>células musculares cardíacas. Posteriormente, a Ach foi associada às funções</p><p>musculoesqueléticos nas sinapses entre o neurônio motor somático e fibra muscular</p><p>esquelética e, finalmente, nas sinapses dos gânglios viscerais, atuando na regulação das vias</p><p>autonômicas.</p><p> Estrutura química da acetilcolina</p><p>A síntese de Ach se dá através da acetilação da colina com a acetil co-enzima, através de uma</p><p>reação catalisada pela enzima colina acetiltranferase. A colina está presente no plasma em</p><p>altas concentrações, sendo captada pelos neurônios colinérgicos devido à atuação do</p><p>transportador de colina de alta afinidade. Após a síntese de Ach no citosol do terminal pré-</p><p>sináptico neuronal, a Ach é transportada para o interior das vesículas pré-sinápticas pela ação</p><p>do transportador vesicular de acetilcolina. Uma vez na fenda sináptica, a Ach pode sofrer a</p><p>ação da enzima acetilconesterase e ser hidrolisada em acetato e colina, fazendo com que as</p><p>concentrações da Ach sejam reguladas e diminuídas rapidamente.</p><p>MUITAS AÇÕES PÓS-SINÁPTICAS DA ACH SÃO</p><p>MEDIADAS PELOS RECEPTORES NICOTÍNICOS DE</p><p>ACETILCOLINA. ESSES RECEPTORES SÃO CANAIS</p><p>IÔNICOS QUE PROMOVEM SINAIS EXCITATÓRIOS NAS</p><p>CÉLULAS PÓS-SINÁPTICAS APÓS A LIGAÇÃO DE</p><p>DUAS MOLÉCULAS DE ACH EM SEUS SÍTIOS DE</p><p>LIGAÇÃO ESPECÍFICOS.</p><p>A íntima associação entre a ligação da Ach nos sítios específicos promove a abertura de poros</p><p>e a permeabilidade de cátions através desses canais, permitindo a rápida resposta excitatória</p><p>característica desses receptores. Tais receptores são encontrados no SNC, associados a ações</p><p>estimulantes relacionadas ao consumo de nicotina e mimetizados na presença de Ach, mas</p><p>também são os receptores da junção neuromuscular responsáveis pelo potencial excitatório na</p><p>fibra muscular esquelética na indução do movimento.</p><p>A segunda classe de receptores colinérgicos são os receptores muscarínicos, membros da</p><p>classe dos receptores metabotrópicos e mediadores de respostas no SNC e SNA.</p><p>RECEPTORES MUSCARÍNICOS</p><p>Cinco subtipos de receptores muscarínicos são conhecidos e associados a diferentes tipos de</p><p>proteínas G: M1, M2, M3, M4 e M5. Eles são encontrados nos gânglios do SNP e são</p><p>mediadores de respostas colinérgicas no coração, na musculatura lisa e nas glândulas</p><p>exócrinas, sendo importantes para a promoção de respostas do SNA parassimpático.</p><p> Estrutura química das catecolaminas</p><p>SISTEMA ADRENÉRGICO –</p><p>CATECOLAMINAS</p><p>Membro da família das aminas biogênicas, os neurotransmissores adrenérgicos desempenham</p><p>muitas funções no SNC, mas também realizam importantes ações no SNP. As aminas</p><p>biogênicas que compõem o sistema adrenérgico são as catecolaminas (dopamina,</p><p>noradrenalina e adrenalina). Todas as catecolaminas são sintetizadas a partir de um</p><p>aminoácido precursor: tirosina. O primeiro passo na síntese das catecolaminas é catalisado</p><p>pela enzima tirosina hidroxilase, que sintetizará, a partir da tirosina, a dihidroxifenilalanina</p><p>(DOPA), molécula precursora da dopamina.</p><p>A dopamina é produzida a partir da ação da descarboxilase sobre a DOPA e conversão na</p><p>molécula de dopamina. Uma vez sintetizada, a dopamina é transportada para o interior das</p><p>vesículas pré-sinápticas pela ação do transportador vesicular de monoaminas (VMAT). Já na</p><p>fenda sináptica, a dopamina pode ser captada novamente para o interior do neurônio pré-</p><p>sináptico pelo transportador de dopamina, sofrendo novamente a ação do VMAT, ou ser</p><p>catabolizada pelas enzimas monoamino oxidase (MAO) e catecol O-metiltranferase (COMT).</p><p> Dopamina</p><p>A dopamina age exclusivamente através de receptores metabotrópicos, ativando ou inibindo a</p><p>adenilato ciclase. A ativação desses receptores geralmente contribui para comportamentos</p><p>complexos como hiperatividade e comportamentos estereotipados. Também age na medula,</p><p>inibindo regiões responsáveis por zonas de gatilho do vômito, o que pode ser um alvo</p><p>terapêutico de antagonistas de receptores dopaminérgicos para indução de vômito no caso de</p><p>pacientes em overdose de drogas.</p><p>A noradrenalina e a adrenalina são catecolaminas sintetizadas a partir da dopamina pela ação</p><p>da dopamina hidroxilase e da feniletanolamina N-metiltransferase, respectivamente. São</p><p>transportadas para as vesículas pela VMAT e removidas da fenda sináptica pelo transportador</p><p>de noradrenalina, podendo ser metabolizada pela ação da MAO e COMT. A noradrenalina e a</p><p>adrenalina agem em receptores metabotrópicos alfa e beta adrenérgicos, sendo muito</p><p>importantes na promoção de funções de diversos órgãos associados às respostas simpáticas</p><p>no sistema nervoso periférico.</p><p>SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>Todas as partes do sistema nervoso, com exceção do encéfalo e da medula espinhal, fazem</p><p>parte do sistema nervoso periférico (SNP). O SNP pode ser dividido em duas grandes partes:</p><p>sistema nervoso autônomo (SNA) e o sistema nervoso motor somático (SNMS).</p><p>SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO</p><p>O SNA é composto por uma grande rede de conexão neuronal distribuída ao longo de nosso</p><p>organismo. Também é conhecido como sistema nervoso involuntário, visceral ou vegetativo,</p><p>uma vez que as funções viscerais são normalmente executadas de forma automática, sem</p><p>controle voluntário.</p><p>Para facilitar o entendimento, veja um exemplo.</p><p>COMO FUNCIONA O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO?</p><p>Imagine que, em uma aula de Farmacologia, logo pela manhã, um aluno está utilizando as</p><p>redes socais através de seu smartphone e, subitamente, o professor o chama para a frente da</p><p>turma, solicitando que explique as vias bioquímicas de ação dos fármacos em discussão, tema</p><p>em que o aluno prestou pouca atenção. Nessa hora, ele está exposto a uma situação clássica</p><p>de luta-ou-fuga, e seu corpo reagirá de acordo com a situação de estresse, mesmo que sua</p><p>mente admita que ele esteja agindo erradamente ao navegar nas redes sociais em sala de aula</p><p>e deva se desculpar. Essa resposta ao estresse sentido em seu corpo, chamada de “frio na</p><p>barriga”, é uma resposta fisiológica de seu organismo, incluindo aumento de frequência</p><p>cardíaca e da pressão arterial, diminuição das funções vegetativas e mobilização de reservas</p><p>de glicose. Todas essas respostas são produzidas por uma divisão do SNA, a divisão simpática</p><p>ou adrenérgica.</p><p>Agora imagine que, quando o aluno está pensando em atender ao pedido do professor, a</p><p>campainha toca, indicando o término do horário de aula. Imediatamente, a sensação de alívio</p><p>toma conta de seu corpo. Ele se senta na cadeira e respira profundamente, sentindo um</p><p>grande bem-estar. Dentro de pouco tempo, as sensações simpáticas diminuem, e as funções</p><p>parassimpáticas, ou colinérgicas, agem em seu corpo diminuindo a frequência cardíaca e a</p><p>pressão arterial, regulando funções digestivas, e ele para de transpirar.</p><p>Possivelmente, esse aluno ficou “congelado”, pensando em como agir e reagir ao pedido do</p><p>professor, talvez sequer tenha movido um lápis. Entretanto, seu corpo reagiu de forma drástica</p><p>a todos os momentos que envolveram o flagra, enquanto mexia nas redes sociais no meio da</p><p>aula de Farmacologia, ativando vias e redes especificas que compõem o SNA. Entre ouras</p><p>palavras, o SNA tem uma complexa tarefa de comandar o funcionamento de outros órgãos e</p><p>tecidos inervados por eles, controlando suas funções de maneira involuntária e independente</p><p>da consciência, de forma autônoma.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Apesar de agirem de forma autônoma, o SNA recebe comandos diretamente do SNC, e suas</p><p>funções são orquestradas de acordo com as trocas de informações entre esses sistemas. Os</p><p>neurônios que compõem o SNA possuem uma via diferente por serem bissinápticos, ou seja,</p><p>realizam duas sinapses para enviar seus comandos até os tecidos ou órgãos-alvo.</p><p>Alguns corpos celulares dos neurônios autônomos localizam-se fora do SNC, em grupamentos</p><p>celulares chamados de gânglios. Nesses gânglios, encontramos corpos celulares de neurônios</p><p>chamados pós-ganglionares. Neurônios pós-ganglionares são controlados por neurônios pré-</p><p>ganglionares, cujos corpos celulares situam-se no SNC, mais precisamente na medula espinhal</p><p>ou no tronco encefálico, dependendo da divisão em simpático ou parassimpático.</p><p>As divisões simpática e parassimpática operam em paralelo, mas utilizam vias distintas, com</p><p>diferentes estruturas e sistemas de neurotransmissores. Os axônios pré-ganglionares do ramo</p><p>simpático emergem somente da região torácica e lombar da medula espinhal. Os axônios do</p><p>ramo parassimpático, por sua vez, emergem do tronco encefálico e da porção sacral da medula</p><p>espinhal. Desta forma, os dois sistemas se complementam anatomicamente. A figura a seguir</p><p>demonstra a organização anatômica das divisões simpáticas e parassimpáticas.</p><p> Organização anatômica das divisões simpáticas e parassimpáticas do SNA</p><p>Diferenças nas aferências pré-ganglionares de ambas divisões e a utilização de acetilcolina</p><p>como neurotransmissor. A inervação pós-ganglionar parassimpática de órgãos viscerais</p><p>também utiliza a acetilcolina, mas a inervação pós-ganglionar simpática usa a noradrenalina. A</p><p>glândula adrenal recebe inervação pré-ganglionar simpática e, quando ativada, secreta</p><p>adrenalina e noradrenalina na corrente sanguínea. Observe o padrão de inervação da divisão</p><p>simpática: os órgãos-alvo na cavidade torácica são conectados por neurônios pós-ganglionares</p><p>originários da cadeia simpática e os órgãos-alvo da cavidade abdominal são contactados por</p><p>neurônios pós-ganglionares originários dos gânglios colaterais (BEAR, 2008, p. 493).</p><p>Os neurônios pré-ganglionares simpáticos enviam seus axônios através das raízes ventrais</p><p>para realizarem sinapses com neurônios ganglionares da cadeia simpática, localizada próxima</p><p>à coluna vertebral ou em gânglios dentro da cavidade abdominal. Os neurônios pré-</p><p>ganglionares da divisão parassimpática encontram-se em núcleos do tronco encefálico, e seus</p><p>axônios passam por nervos cranianos. Na porção sacral da medula espinhal, encontramos</p><p>outros núcleos de neurônios parassimpáticos. Os axônios pré-ganglionares parassimpáticos</p><p>possuem axônios longos, em comparação aos simpáticos, uma vez que os gânglios</p><p>encontram-se próximos aos órgãos-alvo, como demonstrado na imagem.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Normalmente, o SNA simpático e parassimpático apresenta influências fisiológicas opostas</p><p>umas das outras. Enquanto a divisão simpática apresenta-se mais ativa em situações de</p><p>estresse reais ou imaginários (como ser chamado pelo professor para ir à frente da turma</p><p>enquanto checava as redes sociais), sua resposta é sempre semelhante à reação de luta ou de</p><p>fuga.</p><p>Em uma situação como a apresentada no exemplo do aluno que vimos anteriormente, as duas</p><p>divisões respondem de formas distintas:</p><p>DIVISÃO SIMPÁTICA</p><p>Mobiliza frequentemente o organismo em situações de emergência a curto prazo, mesmo que</p><p>essas alterações possam acarretar problemas a longo prazo.</p><p></p><p>DIVISÃO PARASSIMPÁTICA</p><p>Age de forma oposta ao mediado pela simpática. O SNA parassimpático aumenta respostas</p><p>digestórias, crescimento, resposta imunitária e estocagem de energia (reestabelecendo as</p><p>alterações mediadas pelo estresse causado pelo convite do professor). Essa divisão trabalha</p><p>calmamente, promovendo o bem-estar fisiológico a longo prazo.</p><p>AS DUAS DIVISÕES NÃO CONSEGUEM SER</p><p>MOBILIZADAS CONCOMITANTEMENTE, POIS</p><p>NORMALMENTE TÊM EFEITOS OPOSTOS.</p><p>O SNA simpático e parassimpático inervam basicamente três tipos de tecidos corpóreos:</p><p>músculo liso, músculo estriado cardíaco e glândulas. O balanço entre as divisões simpáticas e</p><p>parassimpáticas controla função de diversos órgãos, como demonstrado na imagem.</p><p>Veja alguns exemplos da dualidade da ação desses sistemas:</p><p>Região do marca-passo cardíaco</p><p>DIVISÃO SIMPÁTICA</p><p>Aumenta a frequência e força de batimento cardíaco.</p><p></p><p>DIVISÃO PARASSIMPÁTICA</p><p>Reduz a frequência cardíaca.</p><p>Músculos lisos do sistema gastrintestinal</p><p>DIVISÃO SIMPÁTICA</p><p>Causaria o relaxamento da musculatura e redução da motilidade intestinal.</p><p></p><p>DIVISÃO PARASSIMPÁTICA</p><p>Estimularia a musculatura e motilidade intestinal.</p><p>Sistema reprodutor masculino</p><p>DIVISÃO SIMPÁTICA</p><p>Responsável pelas respostas ejaculatórias.</p><p></p><p>DIVISÃO PARASSIMPÁTICA</p><p>Responsável pela ereção peniana.</p><p>O balanço entre as divisões é um processo de difícil orquestração pelo SNA. Ansiedades e</p><p>preocupações têm grande participação das vias simpáticas, tendendo inibir a ereção e induzir a</p><p>ejaculação precoce, sendo muito comuns em homens estressados ou com distúrbios de</p><p>comportamento sexual.</p><p>Podemos perceber que as ações do SNA ocorrem tipicamente em múltiplos órgãos e são bem</p><p>distribuídas pelo organismo e relativamente lentas. De modo distinto, o sistema nervoso motor</p><p>somático, cujos neurônios motores alfa podem rapidamente ativar músculos esqueléticos com</p><p>alta precisão espacial, promove contração muscular e efeitos motores.</p><p>SISTEMA NERVOSO MOTOR SOMÁTICO (SNMS)</p><p>O sistema motor somático consiste na comunicação entre os músculos e os neurônios que os</p><p>comandam. Os músculos corporais podem ser divididos em três tipos:</p><p>LISOS</p><p>Revestem o tubo digestivo e as artérias, onde vimos anteriormente que podem regular o</p><p>peristaltismo e a pressão arterial. É inervado e influenciado pela ação do SNA.</p><p>ESTRIADO CARDÍACO</p><p>É o músculo do coração com contração rítmica, mesmo sem inervações, pela presença do</p><p>sistema de marca-passo. É inervado e influenciado pela ação do SNA.</p><p>MÚSCULO ESTRIADO ESQUELÉTICO</p><p>Corresponde à maior parte do tecido muscular corpóreo. Esses músculos promovem</p><p>movimentação esquelética, ocular, controla a respiração e as expressões faciais. Dentro de</p><p>cada músculo esquelético, há centenas de fibras musculares – as células do músculo</p><p>esquelético –, e cada fibra é inervada por uma ramificação proveniente do SNC. Essas células</p><p>são provenientes do corno ventral da medula espinhal e denominadas neurônios motores</p><p>inferiores. A parte dos músculos e as fibras nervosas que os controlam formam o sistema motor</p><p>somático, regulando o controle voluntário responsável por gerar o comportamento. Os axônios</p><p>dos neurônios motores inferiores se agrupam e formam as raízes ventrais, as quais juntam-se</p><p>com as raízes dorsais e formam os nervos espinhais. Importantes para a promoção da força de</p><p>contração muscular, os neurônios motores alfa e as fibras musculares formam a unidade</p><p>motora, responsável pelas respostas individuais dos grupamentos musculares.</p><p>É extremamente importante haver regulação da intensidade de força utilizada na contração</p><p>muscular. Imagine-se quebrando um ovo: caso você exerça grande força, quebrará a casca do</p><p>ovo de forma bruta e espalhará gema e clara por todos os lados, além de desperdiçar energia</p><p>metabólica na realização de uma atividade simples. Se for uma força muito pequena, a casca</p><p>de ovo se tornará muito rígida para um estímulo abaixo do necessário, e a casca não se</p><p>quebrará.</p><p>Na grande maioria das atividades diárias, utilizamos contrações musculares fracas.</p><p>Reservamos grandes forças de contração para atividades pontuais, como corridas,</p><p>levantamento de peso ou outros estímulos muito intensos.</p><p>O controle das atividades musculares deve-se a disparos oriundos do SNC destinados ao SNP</p><p>para controle de eventos de contração muscular. Os neurônios motores comunicam-se com as</p><p>fibras musculares através da liberação do neurotransmissor acetilcolina na junção</p><p>neuromuscular, sinapse entre o neurônio motor e a fibra muscular, causando como respostas a</p><p>contração muscular esquelética.</p><p>SISTEMA COLINÉRGICO X SISTEMA</p><p>ADRENÉRGICO</p><p>Neste vídeo, veremos as especificidades e diferenças entre os dois sistemas.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>MÓDULO 2</p><p> Reconhecer os fármacos anticolinesterásicos, antagonistas muscarínicos naturais</p><p>e sintéticos e bloqueadores neuromusculares, seus efeitos farmacológicos</p><p>e sua utilização terapêutica</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>As drogas ativadoras e inibidoras dos receptores colinérgicos são aquelas que atuam no SNA</p><p>parassimpático. Existem dois tipos de receptores colinérgicos (receptores de acetilcolina), os</p><p>muscarínicos e os nicotínicos. Dentro desses dois tipos, há os subtipos, sendo que, nas ações</p><p>no SNA, os muscarínicos se subdividem em M1, M2 e M3, e os nicotínicos dividem-se em</p><p>receptores nicotínicos de placa motora e nicotínicos ganglionares.</p><p>Receptores colinérgicos</p><p>Muscarínicos Nicotínicos</p><p>M1 M2 M3</p><p>Receptoresnicotínicos de</p><p>placamotora</p><p>Nicotínicosganglionares</p><p>� Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>MUSCARÍNICOS</p><p>Os receptores muscarínicos são associados à proteína G. Os subtipos de receptores</p><p>muscarínicos variam de acordo com a localização de cada um deles.</p><p>NICOTÍNICOS</p><p>São acoplados a canais iônicos, principalmente os canais de sódio, e a transmissão do sinal se</p><p>dá por meio da modulação da entrada de íons dentro da célula, causando despolarização.</p><p>M1</p><p>É mais expresso no SNC e atua alterando, por exemplo, fome, memória, reações emocionais</p><p>etc.</p><p>M2</p><p>Também chamado de receptor muscarínico cardíaco, é mais expresso no coração e tem efeito</p><p>oposto ao dos receptores β nesse órgão (receptores adrenérgicos que serão discutidos mais</p><p>adiante), gerando redução da frequência cardíaca e da força de contração, ou seja, tem efeitos</p><p>cronotrópico e inotrópico negativos, opondo-se aos efeitos adrenérgicos.</p><p>M3</p><p>Expressa-se mais nas glândulas exócrinas (salivar, gástricas, intestinas etc.), aumentando a</p><p>secreção dessas glândulas, e se expressa na musculatura do vaso sanguíneo, gerando</p><p>vasodilatação, opondo-se aos efeitos adrenérgicos.</p><p>OS RECEPTORES COLINÉRGICOS MEDEIAM</p><p>IMPORTANTES EFEITOS QUE PODEM SER</p><p>MODULADOS PELA AÇÃO DE AGENTES</p><p>FARMACOLÓGICOS.</p><p>AGONISTAS DE RECEPTORES</p><p>MUSCARÍNICOS</p><p>Agonistas de receptores muscarínicos colinérgicos podem ser divididos em dois grupos:</p><p>ÉSTERES DE COLINA, ACH E VÁRIOS ÉSTERES</p><p>SINTÉTICOS</p><p>De várias centenas de derivados sintéticos de colina investigados, apenas a metacolina,</p><p>carbacol e betanecol tiveram aplicações clínicas. Metacolina é um éster de colina sintético que</p><p>difere de Ach principalmente em sua maior duração e seletividade de ação. Sua seletividade se</p><p>reflete em predominância de respostas muscarínicas, com maior manifestação no sistema</p><p>cardiovascular, sobre pequenas ações nicotínicas.</p><p>Carbacol e seu análogo betanecol são quase completamente resistentes à hidrólise por</p><p>colinesterases. Suas meia-vidas são suficientemente longas para que se sejam distribuídas</p><p>para áreas de baixo fluxo sanguíneo. O carbacol tem atividade nicotínica particularmente em</p><p>gânglios autônomos. Betanecol tem principalmente ações muscarínicas, com efeitos</p><p>proeminentes sobre a motilidade do TGI e bexiga urinária.</p><p>ALCALOIDES COLINOMIMÉTICOS DE OCORRÊNCIA</p><p>NATURAL E SEUS CONGÊNERES SINTÉTICOS</p><p>Os principais agonistas alcaloides naturais (particularmente pilocarpina, muscarina e arecolina),</p><p>muscarina, pilocarina e arecolina, têm os mesmos sítios de ação que os ésteres da colina. A</p><p>muscarina atua em receptores muscarínicos, e a classificação desses receptores deriva das</p><p>ações deste alcaloide.</p><p>A pilocarina tem uma ação muscarínica sobre as glândulas sudoríparas. Arecolina também age</p><p>em receptores nicotínicos. Embora esses alcaloides de ocorrência natural sejam de grande</p><p>valor, o uso clínico presente é restrito em grande parte ao emprego da pilocarpina como agente</p><p>miótico (que faz a contração da pupila).</p><p>USOS TERAPÊUTICOS</p><p>Agonistas muscarínicos são atualmente usados no tratamento de distúrbios da bexiga urinária,</p><p>xerostomia e no diagnóstico de hiperatividade brônquica. Também são utilizados na</p><p>oftalmologia como agentes mióticos e para o tratamento de glaucoma.</p><p>Há um crescente interesse no papel dos receptores muscarínicos na cognição. A utilidade</p><p>potencial dos receptores M1 no tratamento do prejuízo cognitivo associado à doença de</p><p>Alzheimer tem sido considerada há muito tempo. Outros subtipos receptores, incluindo M2 e</p><p>M5, também parecem estar envolvidos na regulação da função cognitiva, pelo menos em</p><p>modelos animais.</p><p>FÁRMACOS AGONISTAS DO RECEPTOR</p><p>MUSCARÍNICO</p><p>Embora raramente administrada sistemicamente, a Ach é usada topicamente para a indução de</p><p>miose (contração da pupila) durante a cirurgia oftalmológica; é incutida no olho como uma</p><p>solução oftálmica de 1%.</p><p> Miose</p><p>Veja como os fármacos agonistas do receptor muscarínico reagem no organismo:</p><p>METACOLINA</p><p>BETANECOL</p><p>CARBACHOL</p><p>CLORIDRATO DE PILOCARPINA</p><p>É administrada por inalação para o diagnóstico de hiperatividade das vias aéreas brônquicas</p><p>em pacientes que não têm asma clinicamente aparente. Enquanto agonistas muscarínicos</p><p>podem causar broncoconstrição e aumento de secreções traqueobrônquicas em todos os</p><p>indivíduos, pacientes asmáticos respondem com intensa restrição brônquica e redução da</p><p>capacidade vital.</p><p>Inicialmente, afeta os tratos urinário e gastrointestinais. No trato urinário, o betanecol tem</p><p>utilidade no tratamento da retenção urinária e esvaziamento inadequado da bexiga, quando a</p><p>obstrução orgânica está ausente, como na retenção urinária pós-operatória, neuropatia</p><p>autônoma diabética e em certos casos de bexiga hipotônica crônica, miogênica ou</p><p>neurogênica; assim, o cateterismo pode ser evitado. No TGI, o betanecol estimula a peristalse</p><p>(movimentos naturais do intestino) e aumenta a motilidade e o repouso no esôfago inferior.</p><p>É usado topicamente na Oftalmologia para o tratamento de glaucoma e a indução de miose</p><p>durante a cirurgia; é incutido no olho através de colírios.</p><p>É usado para o tratamento da xerostomia, que segue procedimentos de radiação da cabeça e</p><p>pescoço, ou que está associada à síndrome de Sjögren, uma doença autoimune que ocorre</p><p>principalmente em mulheres nas quais secreções, particularmente salivares e lacrimais, são</p><p>comprometidas. É também usada em Oftalmologia para o tratamento de glaucoma e como</p><p>agente miótico.</p><p>FÁRMACOS ANTAGONISTAS DO</p><p>RECEPTOR MUSCARÍNICO</p><p>Os antagonistas do receptor muscarínico incluem:</p><p>Os alcaloides naturais, atropina e escopolamina;</p><p>Derivados semissintéticos desses alcaloides;</p><p>Derivados sintéticos, alguns dos quais mostram seleção para subtipos de receptores</p><p>muscarínicos.</p><p>ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS IMPEDEM OS</p><p>EFEITOS DA ACH, BLOQUEANDO SUA LIGAÇÃO A</p><p>RECEPTORES MUSCARÍNICOS EM CÉLULAS</p><p>EFICAZES EM JUNÇÕES NEUROEFETORAS</p><p>PARASSIMPÁTICAS (E SIMPÁTICAS) E EM GÂNGLIOS</p><p>PERIFÉRICOS NO SNC.</p><p>Em geral, antagonistas muscarínicos causam pouco bloqueio de receptores nicotínicos. No</p><p>entanto, os antagonistas quaternários de amônio geralmente exibem maior grau de atividade</p><p>de bloqueio nicotínico e são mais propensos a interferir com a transmissão ganglionar ou</p><p>neuromuscular.</p><p>A maioria dos antagonistas muscarínicos clinicamente disponíveis são não seletivos, e suas</p><p>ações diferem pouco das da atropina, o protótipo do grupo. Nenhum antagonista seletivo é</p><p>completamente seletivo (ou seja, pode ser usado para definir um subtipo de receptor único em</p><p>relação a todos os outros subtipos receptores). De fato, a eficácia clínica de alguns agentes</p><p>pode surgir de um equilíbrio de ações antagônicas em dois ou mais subtipos receptores.</p><p> Estrutura química da Atropina</p><p>EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE ANTAGONISTAS</p><p>MUSCARÍNICOS</p><p>Os efeitos de outros antagonistas muscarínicos serão mencionados somente quando diferirem</p><p>significantemente da atropina. Os principais efeitos farmacológicos do aumento das doses de</p><p>atropina oferecem um guia geral para os problemas associados à administração desta classe</p><p>de agentes.</p><p> Coração humano</p><p>O principal efeito da atropina no coração é alterar a taxa de batimento cardíaco. Embora a</p><p>resposta dominante seja a taquicardia, a frequência cardíaca muitas vezes diminui</p><p>transitoriamente com doses clínicas médias. A lentidão é modesta (4-8 batidas por minuto) e,</p><p>geralmente, está ausente após rápida injeção intravenosa. Não há alterações na pressão</p><p>arterial ou no débito cardíaca. Este efeito inesperado foi atribuído aos receptores muscarínicos</p><p>pré-sinápticos M1 em terminais nervosos pós-ganglionares parassimpáticos no nó sinoatrial,</p><p>que normalmente inibem a liberação de Ach.</p><p>A ATROPINA FREQUENTEMENTE PRODUZ ARRITMIAS</p><p>CARDÍACAS, MAS SEM SINTOMAS</p><p>CARDIOVASCULARES.</p><p>Em doses clínicas, a atropina neutraliza completamente a vasodilatação periférica e a queda</p><p>acentuada da pressão arterial causada por ésteres de colina. Em contraste, quando</p><p>administrada sozinha, seu efeito sobre os vasos sanguíneos e a pressão arterial não é</p><p>marcante. Esse resultado é esperado porque a maioria dos leitos vasculares não tem inervação</p><p>colinérgica significativa. Em doses tóxicas e ocasionalmente terapêuticas, a atropina pode</p><p>dilatar vasos sanguíneos cutâneos, especialmente aqueles na área de “blush” (rubor de</p><p>atropina). Esta pode ser uma reação compensatória, permitindo a produção de calor para</p><p>compensar o aumento da temperatura induzida pela atropina, que pode acompanhar a inibição</p><p>da sudorese.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Embora a atropina possa causar alguma broncodilatação e diminuição da secreção</p><p>traqueobrônquica em indivíduos normais, bloqueando o tônus parassimpático (vagal) para os</p><p>pulmões, seus efeitos sobre o sistema respiratório é mais significativo em pacientes com</p><p>doenças respiratórias.</p><p>A atropina pode inibir a broncoconstrição causada pela histamina, bradicinina e os</p><p>eicosanoides, o que presumivelmente reflete na atividade parassimpático reflexo (vagal) na</p><p>broncoconstrição provocada por esses agentes. A capacidade de bloquear os efeitos</p><p>broncoconstritivos indiretos desses mediadores forma a base para o uso de antagonistas de</p><p>receptores muscarínicos, juntamente aos agonistas do receptor β adrenérgico no tratamento da</p><p>asma. Os antagonistas muscarínicos também têm um papel importante no tratamento da</p><p>doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).</p><p>Antagonistas do receptor muscarínico bloqueiam as respostas colinérgicas do músculo</p><p>esfíncter pupilar da íris e da curvatura da lente controladora do músculo ciliar (bloco de reflexo</p><p>de acomodação com foco resultante à visão próxima). Assim, dilatam a pupila (midríase) e</p><p>paralisam a acomodação visual (cicloplegia). A ampla dilatação pupilar resulta em fotofobia; a</p><p>lente é fixa para visão distante, objetos próximos são borrados, e objetos podem parecer</p><p>menores do que são. A constrição normal do reflexo pupilar à luz ou à convergência dos olhos</p><p>é abolida. Esses efeitos podem ocorrer após a administração local ou sistêmica dos alcaloides.</p><p> Comparação entre miose e midríase</p><p>O conhecimento das ações dos agonistas dos receptores muscarínicos no estômago e intestino</p><p>levou ao uso desses fármacos como agentes antiespasmódicos para distúrbios de</p><p>gastrointestinais e no tratamento da doença da úlcera péptica. Embora a atropina possa</p><p>completamente abolir os efeitos da Ach (e outras drogas parassimpatomiméticas) na motilidade</p><p>e secreção gastrointestinais, inibe incompletamente as respostas gastrointestinais à</p><p>estimulação vagal.</p><p> ATENÇÃO</p><p>A secreção salivar é particularmente sensível à inibição por antagonistas receptores</p><p>muscarínicos, que pode abolir completamente a secreção abundante de saliva. A boca fica</p><p>seca, e pode ficar difícil engolir e falar. Em contraste, a fase intestinal da secreção gástrica é</p><p>apenas parcialmente inibida.</p><p>Os nervos parassimpáticos aumentam o tônus e a motilidade e relaxam os esfíncteres,</p><p>favorecendo a passagem do conteúdo ao longo gastrointestinal. Tanto em indivíduos normais</p><p>quanto em pacientes com doença gastrointestinal, os antagonistas muscarínicos produzem</p><p>efeitos inibitórios prolongados sobre a atividade motora do estômago, duodeno, jejuno, íleo e</p><p>cólon, caracterizados por uma redução no tônus e na amplitude e frequência de contrações</p><p>peristálticas.</p><p>Os efeitos podem variar entre os medicamentos:</p><p>ATROPINA</p><p>ESCOPOLAMINA</p><p>A atropina tem efeitos mínimos no SNC em doses terapêuticas, embora possa ocorrer leve</p><p>estimulação dos centros medulares parassimpáticos. Com doses tóxicas de atropina, a</p><p>excitação central se torna mais proeminente, levando à inquietação, irritabilidade,</p><p>desorientação, às alucinações ou ao delírio. Com doses ainda maiores, a estimulação é</p><p>seguida pela depressão, levando ao colapso circulatório e à insuficiência respiratória após um</p><p>período de paralisia e coma.</p><p>Ao contrário da atropina, a escopolamina tem efeitos centrais proeminentes em baixas doses</p><p>terapêuticas. Especificamente, a escopolamina em doses terapêuticas normalmente causa</p><p>depressão do SNC, manifestada como sonolência, amnésia, fadiga e sono sem sonhos, com</p><p>uma redução no sono de movimento rápido dos olhos (REM).</p><p>A atropina é, portanto, preferida à escopolamina para muitos propósitos. A base dessa</p><p>diferença é provavelmente a maior permeação de escopolamina através da barreira</p><p>hematoencefálica.</p><p>IPRATRÓPIO E TIOTRÓPIO</p><p>Os compostos quaternários de amônio ipratrópio e tiotrópio são usados exclusivamente para</p><p>seus efeitos no trato respiratório. Quando inalados, sua ação é voltada para a boca e as vias</p><p>aéreas. Boca seca é o único efeito colateral frequentemente relatado.</p><p>Acredita-se que o grau de broncodilatação alcançado por esses agentes reflita o nível de tônus</p><p>parassimpático basal, complementado pela ativação reflexa das vias colinérgicas provocadas</p><p>por diversos estímulos. Uma propriedade terapeuticamente importante de ipratrópio e tiotrópio</p><p>é seu efeito inibitório mínimo na liberação mucociliária em relação à atropina. Assim, a escolha</p><p>desses agentes para uso em pacientes com doença das vias aéreas minimiza o aumento da</p><p>acumulação de secreções mais baixas das vias aéreas encontradas com atropina.</p><p>USOS TERAPÊUTICOS DE ANTAGONISTAS DE</p><p>RECEPTORES MUSCARÍNICOS</p><p>Antagonistas do receptor muscarínico têm sido usados no tratamento de grande variedade de</p><p>condições clínicas, predominantemente para inibir efeitos de atividade parassimpático no trato</p><p>respiratório, trato urinário, trato gastrointestinal, olho</p><p>e coração. A maior limitação no uso de</p><p>drogas não seletivas é muitas vezes a não obtenção de respostas terapêuticas desejadas sem</p><p>efeitos colaterais concomitantes.</p><p>Embora estes últimos não sejam graves, podem ser suficientemente perturbadores para</p><p>diminuir a adesão dos pacientes, particularmente durante a administração de longo prazo.</p><p>Esses agentes são frequentemente usados com agonistas de receptores adrenérgicos</p><p>inalados, embora haja pouca evidência de verdadeiro sinergismo.</p><p>ANTICOLINÉRGICOS</p><p>A função da acetilcolinesterase (AChE) no terminal sináptico colinérgico (Ach) nas junções das</p><p>várias terminações nervosas colinérgicas com seus órgãos-alvo ou sítios pós-sinápticos foi</p><p>descrita quando abordamos o sistema nervoso periférico.</p><p>Drogas que inibem AChE são chamadas de agentes anticolinesterásicos. Eles fazem com que</p><p>a Ach se acumule nas proximidades dos terminais do nervo colinérgico e, portanto, são</p><p>potencialmente capazes de produzir efeitos equivalentes à estimulação excessiva de</p><p>receptores colinérgicos em todo o sistema nervoso central e periférico.</p><p>Em geral, os compostos que contêm um grupo quaternário de amônio não penetram facilmente</p><p>nas membranas celulares; portanto, os agentes anti-ChE desta categoria são mal absorvidos</p><p>pelo TGI ou através da pele e são excluídos do SNC pela barreira hematoencefálica. Por outro</p><p>lado, tais fármacos atuam preferencialmente nas junções neuromusculares do músculo</p><p>esquelético, exercendo sua ação tanto como agentes anti-ChE como agonistas diretos.</p><p>Os locais de ação dos agentes anti-ChE de importância terapêutica são:</p><p>Olhos</p><p>Intestino</p><p>Junção neuromuscular do músculo esquelético</p><p>Quando aplicados localmente à conjuntiva, os agentes anti-ChE causam hiperemia conjuntiva e</p><p>constrição do músculo esfíncter pupilar ao redor da margem pupilar da íris (miose) e do</p><p>músculo ciliar. Miose é aparente em poucos minutos e pode durar várias horas por dia. A</p><p>pressão intraocular, quando elevada, usualmente cai como resultado da facilitação da saída do</p><p>humor aquoso.</p><p>Em humanos, a neostigmina aumenta as contrações gástricas e a secreção do ácido gástrico.</p><p>Após a vagotomia bilateral, os efeitos da neostigmina na motilidade gástrica são muito</p><p>reduzidos. A porção inferior do esôfago é estimulada pela neostigmina.</p><p> Estrutura química de Neostigmina</p><p>A maioria dos efeitos de potentes drogas anti-ChE no músculo esquelético pode ser explicada</p><p>adequadamente com base em sua inibição de AChE em junções neuromusculares. No entanto,</p><p>há boa evidência para uma ação direta da neostigmina e outros agentes quaternários no</p><p>musculoesquelético.</p><p>TOXICOLOGIA</p><p>Os aspectos toxicológicos dos agentes anti-ChE são de grande importância na prática médica.</p><p>Além dos casos de intoxicação acidental do uso de compostos organofosforados, como</p><p>inseticidas agrícolas, esses agentes têm sido usados com frequência para fins homicidas e</p><p>suicidas. Organofosfatos representam até 80% das internações relacionadas a pesticidas.</p><p>ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE CLASSIFICA A</p><p>TOXICIDADE DOS PESTICIDAS COMO UM PROBLEMA</p><p>GLOBAL GENERALIZADO ASSOCIADO A MAIS DE 200</p><p>MIL MORTES POR ANO. A EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL</p><p>OCORRE MAIS COMUMENTE PELAS VIAS DÉRMICAS</p><p>E PULMONARES, ENQUANTO A INGESTÃO ORAL É</p><p>MAIS COMUM EM CASOS DE INTOXICAÇÃO NÃO</p><p>OCUPACIONAL.</p><p>Os efeitos da intoxicação aguda por agentes anti-ChE manifestam-se por sinais e sintomas</p><p>muscarínicos e nicotínicos, e, com exceção de compostos de solubilidade lipídica</p><p>extremamente baixa, por sinais referenciados ao CNS. Os efeitos sistêmicos aparecem em</p><p>poucos minutos após a inalação de vapores ou aerossóis. O início dos sintomas é adiado após</p><p>a absorção percutânea.</p><p> ATENÇÃO</p><p>A atropina efetivamente antagoniza as ações dos receptores muscarínicos, incluindo aumento</p><p>da secreção traqueobrônquica e salivar, bradicardia nas ações centrais. O efeito da atropina no</p><p>comprometimento neuromuscular periférico pode ser revertido por pralidoxima, um reativador</p><p>de colinterase, sendo essas duas drogas as mais utilizadas no combate das intoxicações por</p><p>organofosforados.</p><p>FÁRMACOS QUE AGEM NA JUNÇÃO</p><p>NEUROMUSCULAR E GÂNGLIOS</p><p>AUTONÔMICOS</p><p>O receptor nicotínico de acetilcolina medeia a neurotransmissão pós-sináptica na junção</p><p>neuromuscular e nos gânglios autônomos periféricos; no SNC, controla em grande parte da</p><p>liberação de neurotransmissores de locais pré-sinápticos.</p><p>O receptor é chamado de receptor nicotínico de acetilcolina porque tanto a nicotina quanto o</p><p>neurotransmissor Ach podem estimular este receptor. Existem subtipos distintos de receptores</p><p>nicotínicos na junção neuromuscular e nos gânglios sinápticos, e vários agentes</p><p>farmacológicos discriminam entre estes subtipos de receptores.</p><p>RECEPTORES NICOTÍNICOS DE ACETILCOLINA</p><p>A ligação de Ach no receptor nicotínico de Ach inicia sinais despolarizantes, que se direcionam</p><p>ao potencial da placa motora (EPM) na muscular esquelética ou um potencial excitatório pós-</p><p>sináptico (EPSP) nos gânglios periféricos.</p><p>Trata-se dos locais clássicos da ação dos curares e da nicotina e definiram o conceito de</p><p>receptor nicotínico de Ach há mais de um século e fizeram deste o receptor farmacológico</p><p>prototípico dos efeitos da Ach nesses locais. Aproveitando-se de estruturas especializadas que</p><p>evoluíram para mediar a neurotransmissão colinérgica e de toxinas naturais que bloqueiam a</p><p>atividade motora, receptores nicotínicos periféricos e, em seguida, centrais foram isolados,</p><p>caracterizados, e representam marcos no desenvolvimento da farmacologia molecular.</p><p>AGENTES DE BLOQUEIO NEUROMUSCULAR</p><p>O bloqueador neuromuscular clássico, o curare, foi a ferramenta que Claude Bernard usou</p><p>em meados do século XIX para demonstrar um local de ação medicamentosa na junção</p><p>neuromuscular. Os agentes de bloqueio neuromuscular modernos geralmente caem em duas</p><p>classes, despolarizantes e competitivos/não despolarizantes. Atualmente, apenas um único</p><p>agente despolarizante, succinilcolina, está em uso clínico geral, enquanto múltiplos agentes</p><p>competitivos ou não despolarizadores estão disponíveis, mas sem grande utilização clínica.</p><p>CLAUDE BERNARD</p><p>O médico e fisiologista francês Claude Bernard (1813-1878) é reconhecido pela criação da</p><p>medicina experimental/baseada em evidências.</p><p>Vejamos as propriedades farmacológicas desses agentes:</p><p>AGENTE DESPOLARIZANTE</p><p>Os agentes despolarizadores, como a succinilcolina, agem por um mecanismo diferente. Sua</p><p>ação inicial é despolarizar a membrana, abrindo canais iônicos da mesma forma que a Ach. No</p><p>entanto, eles persistem por efeitos mais duradouros na junção neuromuscular, principalmente</p><p>por causa de sua resistência ao AChE. Essa despolarização inicial é seguida pelo bloqueio da</p><p>transmissão neuromuscular e da paralisia flácida; isto posto, essa sequência é influenciada por</p><p>alguns fatores, como os agentes anestésicos usados simultaneamente aos bloqueadores</p><p>musculares.</p><p>A succinilcolina em doses que produzem relaxamento neuromuscular raramente causam</p><p>efeitos atribuíveis ao bloqueio ganglionar. No entanto, os efeitos cardiovasculares, às vezes,</p><p>são observados, provavelmente devido à estimulação sucessiva de gânglios vagais e gânglios</p><p>simpáticos.</p><p>AGENTES COMPETITIVOS</p><p>A tubocurarina e outros agentes de bloqueio neuromuscular são desprovidos de efeitos</p><p>centrais após doses clínicas comuns devido à sua incapacidade de penetrar a barreira</p><p>hematoencefálica.</p><p>Agentes de bloqueio neuromuscular mostram potências variáveis na produção de bloqueio</p><p>ganglionar. Assim como na placa motora, o bloqueio ganglionar por tubocurarina e outras</p><p>drogas estabilizadoras é invertido ou antagonizado por agentes anti-ChE.</p><p>Nas doses de tubocurarina utilizadas clinicamente, o bloqueio parcial provavelmente é</p><p>produzido tanto em gânglios autônomos quanto na medula adrenal, o que resulta em uma</p><p>queda na pressão arterial e taquicardia. O pancurônio mostra menos bloqueio ganglionar em</p><p>doses clínicas comuns. Atracurium, vecurônio, doxacurium, pipecuronium, mivacurium e</p><p>rocurônita são ainda mais seletivos. O</p><p>pancurôrio tem uma ação vagolítica, presumivelmente</p><p>pelo bloqueio de receptores muscarínicos, o que leva à taquicardia.</p><p>O principal uso clínico dos agentes de bloqueio neuromuscular é como adjuvante na anestesia</p><p>cirúrgica para obter relaxamento do músculo esquelético, particularmente da parede abdominal,</p><p>para facilitar manipulações operatórias. Como o relaxamento muscular não depende da</p><p>profundidade da anestesia geral, basta um nível muito mais leve de anestesia para que o</p><p>procedimento seja realizado. Assim, o risco de depressão respiratória e cardiovascular é</p><p>minimizado, e a recuperação pós-anestésica é reduzida.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Esses agentes de bloqueio neuromuscular não podem ser usados para substituir a</p><p>profundidade inadequada da anestesia. Caso contrário, pode ocorrer um risco de respostas</p><p>reflexas a estímulos dolorosos e recordação consciente do procedimento cirúrgico.</p><p>O relaxamento muscular também é de valor em diversos procedimentos ortopédicos, como a</p><p>correção de desalinhamentos e a realização do alinhamento das fraturas. Agentes de bloqueio</p><p>neuromuscular de curta duração são usados frequentemente para facilitar a intubação</p><p>endotraqueal e têm sido usados para facilitar a laringoscopia, broncoscopia e endoscopia em</p><p>combinação com um agente anestésico geral. Pacientes sob efeito da tubocurarina necessitam</p><p>de assistência respiratória em decorrência do relaxamento dos músculos intercostais e</p><p>diafragma.</p><p>ESTUDO DE CASO</p><p>Neste vídeo, veremos um estudo de caso sobre intoxicação com organofosforados</p><p>(“chumbinho”).</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>MÓDULO 3</p><p> Identificar os fármacos que atuam na transmissão adrenérgica como agonistas</p><p>diretos, indiretos e antagonistas, além de suas aplicações clínicas</p><p>e seus efeitos adversos</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>Veremos, em nosso último módulo, que catecolaminas e drogas simpatomiméticas são</p><p>classificadas como simpatomiméticos de ação direta, indireta ou de ação mista. As drogas</p><p>simpaticomiméticas de ação direta agem em um ou mais dos receptores adrenérgicos. Drogas</p><p>de ação indireta aumentam a disponibilidade de noradrenalina ou adrenalina para estimular os</p><p>receptores adrenérgicos.</p><p> Ampola de adrenalina</p><p>SIMPATOMIMÉTICOS ENDÓGENOS</p><p>ADRENALINA</p><p>A ação vascular principal da adrenalina é exercida sobre as artérias menores e esfíncteres</p><p>capilares, embora veias e grandes artérias também respondam à droga. A adrenalina injetada</p><p>diminui significativamente o fluxo sanguíneo cutâneo, a constrição de vasos pré-capilares e as</p><p>vênulas pequenas. Adrenalina é um poderoso estimulante cardíaco; atua diretamente nos</p><p>receptores β1 predominantes do miocárdio e das células do marca-passo e dos tecidos</p><p>condutores.</p><p>O interesse recente se concentrou no papel dos receptores β1 e β2 no coração humano,</p><p>especialmente na insuficiência cardíaca. A frequência cardíaca aumenta, e o ritmo muitas</p><p>vezes é alterado.</p><p>AS RESPOSTAS DIRETAS À ADRENALINA INCLUEM</p><p>AUMENTO DA FORÇA DE CONTRAÇÃO, AUMENTO DA</p><p>EXCITABILIDADE E ACELERAÇÃO DA TAXA DE</p><p>BATIMENTOS CARDÍACOS.</p><p>Os efeitos sobre o músculo liso vascular são de grande importância fisiológica, enquanto</p><p>aqueles no músculo liso do trato gastrointestinal são relativamente menores. O músculo liso do</p><p>TGI é, em geral, relaxado pela adrenalina. Este efeito é devido à ativação de receptores α e β.</p><p>No tônus intestinal, a frequência e amplitude das contrações espontâneas são reduzidos. O</p><p>estômago geralmente é relaxado, e os esfíncteres pilóricos e ileocecal são contraídos.</p><p>A adrenalina tem uma poderosa ação broncodilatadora, mais evidente quando o músculo</p><p>brônquico está contraído em decorrência da asma brônquica, por exemplo. Em tais situações, a</p><p>adrenalina tem um efeito terapêutico marcante, como um antagonista fisiológico a substâncias</p><p>que causam broncoconstrição.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Devido à incapacidade deste composto bastante polar de entrar no CNS, a adrenalina em</p><p>doses terapêuticas convencionais não é um poderoso estimulante. Embora a droga possa</p><p>causar inquietação, apreensão, dor de cabeça e tremores em muitas pessoas, esses efeitos</p><p>em parte podem ser secundários aos efeitos da adrenalina no sistema cardiovascular,</p><p>musculoesquelético, ou seja, podem ser o resultado de manifestações somáticas de ansiedade.</p><p>TOXICIDADE, EFEITOS ADVERSOS E</p><p>CONTRAINDICAÇÕES</p><p>A adrenalina pode causar reações perturbadoras, como inquietação, dor de cabeça latejante,</p><p>tremores e palpitações. Reações mais graves incluem hemorragia cerebral e arritmias</p><p>cardíacas.</p><p>Angina pode ser induzida por adrenalina em pacientes com doença arterial coronariana. O uso</p><p>de adrenalina geralmente é contraindicado em pacientes que estão recebendo antagonistas</p><p>não seletivos do receptor β, uma vez que suas ações não colocadas em receptor vascular α1</p><p>podem levar à hipertensão grave e hemorragia cerebral.</p><p>USOS TERAPÊUTICOS</p><p>Um grande uso é fornecer alívio rápido e emergencial de reações de hipersensibilidade,</p><p>incluindo anafilaxia, para drogas e outros alérgenos. A adrenalina também é usada para</p><p>prolongar a ação dos anestésicos locais, diminuindo o fluxo sanguíneo local. Seus efeitos</p><p>cardíacos podem ser de uso na restauração do ritmo cardíaco em pacientes com parada</p><p>cardíaca devido a diversas origens.</p><p>NORADRENALINA</p><p>A noradrenalina é um grande mediador químico liberado por neurônios pós-sinápticos. Difere</p><p>apenas da adrenalina pela ausência da substituição de metila no grupo amino. A noradrenalina</p><p>constitui 10-20% do teor de catecolaminas da adrenal humana e até 97% em alguns</p><p>feocromocitomas (tumores de adrenal).</p><p> Estrutura química da noradrenalina</p><p>USOS TERAPÊUTICOS</p><p>A pressões sistólicas, diastólicas e, geralmente, a pressão de pulso é aumentada com o uso de</p><p>noradrenalina. A ativação do reflexo vagal compensatório retarda o coração, superando uma</p><p>ação direta de aceleração cardíaca, e o volume de pós-carga é aumentado. A resistência</p><p>vascular periférica aumenta na maioria dos leitos vasculares, e o fluxo sanguíneo renal é</p><p>reduzido. Noradrenalina promove a constrição dos vasos mesentéricos e reduz o fluxo</p><p>sanguíneo esplâncnico e hepático. O fluxo coronário geralmente é aumentado, devido à</p><p>dilatação coronariana indiretamente induzida, e a pressão arterial acaba sendo elevada.</p><p>Ao contrário da adrenalina, pequenas doses de noradrenalina não causam vasodilatação ou</p><p>hipotensão, uma vez que os vasos sanguíneos do músculo esquelético contraiam em vez de</p><p>dilatar-se. A noradrenalina é usada como vasoconstritor para aumentar ou apoiar a pressão</p><p>arterial sob certas condições de cuidados intensificados.</p><p>DOPAMINA</p><p>A dopamina é o precursor metabólico imediato da noradrenalina e da adrenalina; é um</p><p>neurotransmissor central particularmente importante na regulação do movimento e possui</p><p>importantes propriedades farmacológicas intrínsecas. Na periferia, é sintetizada em células</p><p>epiteliais do túbulo proximal, onde exerce efeitos diuréticos e natriuréticos locais. A dopamina é</p><p>um dos substratos da MAO e COMT e, portanto, é ineficiente quando administrada oralmente.</p><p>USOS TERAPÊUTICOS</p><p>A dopamina é usada no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva grave, particularmente</p><p>em pacientes com oligúria de baixa ou normal resistência vascular periférica. A droga também</p><p>pode melhorar parâmetros fisiológicos no tratamento de choque cardiogênico e séptico.</p><p>Embora a dopamina possa melhorar agudamente a função cardíaca e renal em pacientes</p><p>gravemente doentes com doença cardíaca crônica ou insuficiência renal, há relativamente</p><p>pouca evidência de apoio a longo prazo no resultado clínico.</p><p>AGONISTAS DOS RECEPTORES</p><p>ADRENÉRGICOS</p><p>Agonistas dos receptores β adrenérgicos têm sido utilizados em muitos cenários clínicos, mas</p><p>agora desempenham um papel importante apenas no tratamento da broncoconstrição em</p><p>pacientes com asma (obstrução reversível das vias aéreas) ou doença pulmonar obstrutiva</p><p>crônica (DPOC).</p><p>Os β agonistas podem ser usados para estimular a taxa e a força da contração cardíaca. O</p><p>efeito cronotrópico é útil no tratamento emergencial de arritmias, bradicardias</p><p>TARJADOS</p><p>Com seus riscos potenciais ao organismo. Essa classificação é identificada por tarjas</p><p>coloridas nas embalagens e inscrições que orientam a dispensação desses produtos. Os</p><p>medicamentos podem ser classificados de acordo com seus riscos potenciais ao</p><p>organismo. Essa classificação é identificada por tarjas coloridas nas embalagens e</p><p>inscrições que orientam a dispensação desses produtos.</p><p>Tipos de tarjas:</p><p>Vermelha: usada para identificar os medicamentos que têm contraindicação e</p><p>podem causar efeitos colaterais graves. Eles devem ser vendidos com</p><p>apresentação de receita, sem que esta fique retida no estabelecimento. Nesta tarja,</p><p>está escrito o seguinte: “Venda sob prescrição médica”.</p><p>Vermelha com retenção de receita: presente na embalagem de medicamentos de</p><p>controle especial. Medicamentos desta classe só podem ser vendidos com</p><p>apresentação do receituário especial, que ficará retido. Nesta tarja, é impressa uma</p><p>das seguintes mensagens: “Venda sob prescrição médica – só pode ser vendido</p><p>com retenção de receita” ou “Venda sob prescrição médica – só pode ser vendido</p><p>com retenção da receita. Atenção: risco para mulheres grávidas; causa graves</p><p>defeitos nas faces, nas orelhas, no coração e no sistema nervoso do feto”.</p><p>Preta: identifica os medicamentos com ação sedativa ou que ativam o sistema</p><p>nervoso central. Esses medicamentos podem ser classificados como psicotrópicos</p><p>ou entorpecentes. Esta tarja vem acompanhada da seguinte orientação: “Venda</p><p>sobre prescrição médica – o abuso deste medicamento pode causar dependência”.</p><p>Amarela: indica que o medicamento é genérico e deve conter a seguinte</p><p>mensagem: “Medicamento Genérico”, em azul.</p><p>MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES (PRODUTOS</p><p>BIOLÓGICOS)</p><p>Esse tipo de medicamentos engloba aqueles que foram obtidos a partir de um processo</p><p>biológico, diferentemente das outras classes de medicamentos, que são obtidas por síntese,</p><p>extração ou purificação basicamente.</p><p>Estas moléculas são geralmente maiores e mais complexas, o que dificulta sua obtenção e</p><p>purificação, uma vez que são produtos do metabolismo de um organismo. Seu registro também</p><p>não segue aquele fundamentado na lei dos genéricos e é regulado pela Resolução RDC nº 55,</p><p>de 16 de dezembro de 2010. Nela, estão descritos alguns conceitos importantes, como:</p><p>Produto biológico: é o medicamento biológico que não é novo ou conhecido que contém</p><p>molécula com atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha passado</p><p>por todas as etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem,</p><p>embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote do produto para</p><p>uso);</p><p>Produto biológico novo: é o medicamento biológico que contém molécula com atividade</p><p>biológica conhecida, ainda não registrado no Brasil, e que tenha passado por todas as</p><p>etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem,</p><p>armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de medicamento biológico</p><p>novo para uso);</p><p>Produto biológico comparador: é o produto biológico já registrado na Anvisa com base</p><p>na submissão de um dossiê completo e que já tenha sido comercializado no país;</p><p>Medicamento biológico similar: os produtos biossimilares são os produtos biológicos</p><p>registrados pela via de desenvolvimento por comparabilidade, que é a via regulatória</p><p>utilizada por um produto biológico para obtenção de registro, em que foi utilizado o</p><p>exercício de comparabilidade em termos de qualidade, eficácia e segurança entre o</p><p>produto desenvolvido para ser comparável e o produto biológico comparador;</p><p>Via de desenvolvimento por comparabilidade: é a via regulatória que poderá ser</p><p>utilizada por um produto biológico para obtenção de registro junto à autoridade</p><p>regulatória, em que foi utilizado o exercício de comparabilidade em termos de qualidade,</p><p>eficácia e segurança entre o produto desenvolvido para ser comparável e o produto</p><p>biológico comparador;</p><p>Via de desenvolvimento individual: é a via regulatória que poderá ser utilizada por um</p><p>produto biológico para obtenção de registro junto à autoridade regulatória, em que é</p><p>preciso apresentar dados totais sobre desenvolvimento, produção, controle de qualidade</p><p>e dados não clínicos e clínicos para demonstração da qualidade, eficácia e segurança do</p><p>produto.</p><p>Como são obtidos por processos distintos dos demais tipos de medicamento, não é possível</p><p>comparar os processos produtivos, e, portanto, a comparação (via da comparabilidade) se dá</p><p>pelos resultados clínicos que não podem ser inferiores àqueles esperados pelo medicamento</p><p>que perdeu sua patente.</p><p>A incorporação de medicamentos biológicos é, hoje, a maior estratégia para dar acesso a</p><p>produtos de biotecnologia aos pacientes e garantir a saúde financeira das instituições. Estima-</p><p>se que o uso desses medicamentos pode levar à redução de 80% do custo total do tratamento.</p><p>Foi essa tecnologia a responsável, por exemplo, pela incorporação do anticorpo monoclonal</p><p>Trastuzumabe no SUS, o que mudou o panorama do tratamento de câncer de mama no Brasil.</p><p>Assista ao vídeo a seguir para assistir a simulação de um caso clínico referente a classificação</p><p>dos medicamentos.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. SOBRE A HISTÓRIA DA FARMÁCIA E DOS MEDICAMENTOS, É</p><p>INCORRETO AFIRMAR QUE:</p><p>A) Geralmente, o boticário manipulava e produzia o medicamento na frente do paciente, de</p><p>acordo com a farmacopeia e a prescrição médica.</p><p>B) A história da Farmácia e dos medicamentos é bem descrita por Cláudio Galeno, que criou</p><p>uma coletânea conhecida como Corpus Galenus.</p><p>C) A base terapêutica de Galeno era pautada em alguns fatores, como: personalidade do</p><p>paciente, idade, raça e até mesmo o clima em que ele vivia.</p><p>D) No começo do século XIX, os medicamentos já eram de origem sintética, como a obtenção</p><p>da morfina.</p><p>E) No século XX, novos fármacos foram desenvolvidos, muitos de origem sintética, e</p><p>introduzidos no mercado trazendo aos pacientes mais possibilidade de cura.</p><p>2. SOBRE A HISTÓRIA DA FARMÁCIA E DOS MEDICAMENTOS, É</p><p>INCORRETO AFIRMAR QUE:</p><p>A) Para que dois medicamentos possam ser considerados intercambiáveis, será suficiente</p><p>apresentar os estudos de biodisponibilidade de cada um deles.</p><p>B) Um medicamento só é considerado de referência quando for bioequivalente ao</p><p>medicamento similar, ou seja, os dados dos testes de biodisponibilidade relativa mostraram a</p><p>bioequivalência entre o medicamento do teste e o medicamento de referência.</p><p>C) Para ser registrado na Anvisa, um medicamento genérico deve demonstrar que é</p><p>bioequivalente ao medicamento de referência, por meio da realização de teste de</p><p>biodisponibilidade relativa.</p><p>D) A bioequivalência refere-se à demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos</p><p>distintos de mesma forma farmacêutica e contendo idêntica composição qualitativa e</p><p>quantitativa do(s) princípio(s) ativo(s), com biodisponibilidade comparável quando estudados</p><p>sobre um mesmo modelo experimental.</p><p>GABARITO</p><p>1. Sobre a história da Farmácia e dos medicamentos, é incorreto afirmar que:</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>No século XIX, os medicamentos preparados eram à base de produtos naturais,</p><p>independentemente de ser extraído de um vegetal, mineral ou animal, e, muitas vezes, de</p><p>estrutura química e natureza desconhecidas. A morfina é de origem natural, extraída do leite da</p><p>papoula, e não de origem sintética.</p><p>2. Sobre a história da Farmácia e dos medicamentos, é incorreto afirmar que:</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>Como pontuado ao longo da explanação do conteúdo, os medicamentos genéricos e similares,</p><p>para serem comercializados, precisam apresentar o estudo de biodisponibilidade. O estudo de</p><p>equivalência tem o intuito de garantir que um medicamento tem a mesma eficácia e segurança</p><p>de outro medicamento; neste caso, quando comparado ao medicamento de referência.</p><p>MÓDULO 2</p><p> Identificar os principais conceitos da Farmacologia, suas aplicações associadas e a ação</p><p>medicamentosa dos fármacos.</p><p>CONCEITOS DA FARMACOLOGIA E SUAS</p><p>APLICAÇÕES</p><p>Fonte: freepik / Freepik</p><p>Para</p><p>ou bloqueio</p><p>cardíaco, enquanto o efeito ionotrópico é usado quando é desejável aumentar a contratilidade</p><p>do miocárdio.</p><p>ISOPROTERENOL</p><p>Isoproterenol é um potente agonista não seletivo de receptores β com baixa afinidade para α</p><p>receptores.</p><p>[MATH</p><p>PROCESSING ERROR]</p><p> Estrutura química do isoproterenol</p><p>AÇÕES FARMACOLÓGICAS</p><p>A infusão intravenosa de isoproterenol reduz a resistência vascular periférica, principalmente no</p><p>músculo esquelético, mas também em leitos vasculares renais e mesentéricos. A pressão</p><p>diastólica cai. A pressão arterial sistólica pode permanecer inalterada ou subir, embora a</p><p>pressão arterial média tipicamente caia. A produção cardíaca é aumentada devido aos efeitos</p><p>positivos inotrópicos e cronotrópicos da droga em face da diminuição da resistência vascular</p><p>periférica. Os efeitos cardíacos do isoproterenol podem levar a palpitações, taquicardia sinusal</p><p>e arritmias mais graves.</p><p>Isoproterenol relaxa quase todas as variedades de músculo liso quando o tônus está alto, mas</p><p>esta ação é mais pronunciada em músculo brônquico e gastrointestinal. Previne ou alivia a</p><p>broncoconstrição.</p><p>DOBUTAMINA</p><p>A dobutamina se assemelha estruturalmente à dopamina, mas possui um substitutivo aromático</p><p>volumoso no grupo amino. Os efeitos farmacológicos da dobutamina são decorrentes de</p><p>interações diretas com receptores α e β; suas ações não parecem resultar da liberação de</p><p>noradrenalina de terminações nervosas simpáticas, nem são exercidas por receptores</p><p>dopaminérgicos.</p><p>USOS TERAPÊUTICOS</p><p>A dobutamina é indicada para o tratamento a curto prazo da descompensação cardíaca, que</p><p>pode ocorrer após cirurgia cardíaca ou em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou</p><p>infarto agudo do miocárdio. A dobutamina aumenta a produção cardíaca e o volume de ejeção</p><p>em tais pacientes, geralmente sem aumento acentuado na frequência cardíaca. Alterações na</p><p>pressão arterial ou resistência periférica usualmente são menores, embora alguns pacientes</p><p>possam ter acentuado aumento na pressão arterial ou na frequência cardíaca.</p><p>AGONISTAS 2</p><p>- SELETIVO DE RECEPTORES</p><p>ADRENÉRGICOS</p><p>Alguns dos principais efeitos adversos dos agonistas β no tratamento de asma ou DPOC são</p><p>causados pela estimulação de receptores β1 no coração. Assim, foram desenvolvidas drogas</p><p>com afinidade preferencial para receptores β2 em comparação com os receptores β1. No</p><p>entanto, essa seletividade é relativa, não absoluta, e se perde em altas concentrações dessas</p><p>drogas. Além disso, até 40% dos receptores β no coração humano são receptores β2, que</p><p>podem causar estimulação cardíaca.</p><p>UMA SEGUNDA ESTRATÉGIA QUE AUMENTOU A</p><p>UTILIDADE DE VÁRIOS AGONISTAS Β2-SELETIVOS NO</p><p>TRATAMENTO DA ASMA E DPOC TEM SIDO A</p><p>MODIFICAÇÃO ESTRUTURAL QUE RESULTA EM</p><p>MENORES TAXAS DE METABOLISMO E MAIOR</p><p>BIODISPONIBILIDADE ORAL (EM COMPARAÇÃO COM</p><p>CATECOLAMINAS).</p><p>O metaproterenol é um exemplo de agonistas β2-seletivos. É um fármaco resistente à COMT,</p><p>e 40% é absorvido em forma ativa após administração oral. Metaproterenol é considerado um</p><p>fármaco β2-seletivo, embora provavelmente seja menos seletivo que o albuterol ou terbutalina</p><p>e, portanto, é mais propenso a causar estimulação cardíaca; como observado anteriormente,</p><p>até 40% dos receptores β no coração humano são do subtipo β2; assim, mesmo β-agentes</p><p>seletivos têm o potencial de causar estimulação cardíaca.</p><p>[MATH PROCESSING ERROR]</p><p>Outros fármacos que compõem essa classe são:</p><p>AGONISTAS 1</p><p>SELETIVOS DE RECEPTORES</p><p>ADRENÉRGICOS</p><p>Os principais efeitos clínicos de uma série de drogas simpatomiméticas ocorrem devido à</p><p>ativação de receptores α adrenérgicos no músculo liso vascular. Como resultado, a resistência</p><p>vascular é aumentada, e a pressão arterial é mantida ou elevada. Embora a utilidade clínica</p><p>dessas drogas seja limitada, elas podem ser úteis no tratamento de alguns pacientes com</p><p>hipotensão, incluindo hipotensão ortostática, ou choque. A fenilefrina e a metoxamina são</p><p>vasoconstritores de ação direta e são ativadores seletivos de receptores α1.</p><p>Fenilefrina é um agonista α1-seletivo; ativa os receptores β apenas em concentrações</p><p>elevadas. Os efeitos farmacológicos da fenilefrina são semelhantes aos da metoxamina. A</p><p>droga causa vasoconstrição arterial marcada durante a infusão intravenosa. A fenilefrina</p><p>também é usada como descongestionante nasal e como agente midriático em várias</p><p>formulações nasais e oftálmicas.</p><p>[MATH PROCESSING ERROR]</p><p>AGONISTAS SELETIVOS</p><p>2 DE RECEPTORES</p><p>ADRENÉRGICOS</p><p>Agonistas adrenérgicos α2-seletivos são usados principalmente para o tratamento da</p><p>hipertensão sistêmica. Sua eficácia como agentes anti-hipertensivos é um tanto surpreendente,</p><p>uma vez que muitos vasos sanguíneos contêm receptores adrenérgicos α2-sinápticos, que</p><p>promovem a vasoconstrição. De fato, a clonidina, o prototípico agonista α2, foi inicialmente</p><p>desenvolvida como um vasoconstritor descongestionante nasal. Sua capacidade de diminuir a</p><p>pressão arterial resulta da ativação de receptores α2 nos centros de controle cardiovascular do</p><p>SNC; tal ativação suprime o fluxo de atividade do sistema nervoso simpático do cérebro.</p><p>O principal uso terapêutico da clonidina está no tratamento da hipertensão arterial. A</p><p>estimulação de receptores α2 no TGI pode aumentar a absorção de cloreto de sódio e fluidos,</p><p>além de inibir a secreção de bicarbonato.</p><p>[MATH</p><p>PROCESSING ERROR]</p><p> Estrutura química da clonidina</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Clonidina também é útil no tratamento e na preparação de sujeitos viciados para retirada de</p><p>narcóticos, álcool e tabaco. Essa droga pode ajudar a amenizar parte da atividade nervosa</p><p>simpática adversa associada à retirada desses agentes, bem como diminuir o desejo pela</p><p>droga. Os benefícios a longo prazo da clonidina nesses ambientes e em distúrbios</p><p>neuropsiquiátricos continuam a ser determinados.</p><p>OUTROS AGONISTAS SIMPATOMIMÉTICOS</p><p>ANFETAMINAS</p><p>As anfetaminas têm poderosas ações estimulantes do SNC, além das ações periféricas α e β</p><p>comuns a drogas simpatomiméticas de ação indireta. Ao contrário da adrenalina, é eficaz após</p><p>a administração oral, e seus efeitos duram várias horas.</p><p>No sistema cardiovascular, as anfetaminas administradas oralmente aumentam a pressão</p><p>arterial sistólica e diastólica. A frequência cardíaca, muitas vezes, é reflexivamente lenta, e,</p><p>com grandes doses, podem ocorrer arritmias cardíacas.</p><p> Estrutura química da anfetamina</p><p>As anfetaminas são uma das mais potentes aminas simpatomiméticas em estimulantes do</p><p>SNC. Estimulam o centro respiratório medular, diminuem o grau de depressão central causada</p><p>por várias drogas e produzem outros sinais de estimulação do SNC. Acredita-se que esses</p><p>efeitos sejam decorrentes da estimulação cortical e, possivelmente, da estimulação do sistema</p><p>ativador reticular.</p><p>TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS</p><p>Os efeitos tóxicos agudos da anfetamina geralmente são extensões de suas ações</p><p>terapêuticas, e, como regra, resultam da superdosagem.</p><p>Os efeitos do SNC geralmente incluem inquietação, tontura, tremor, reflexos hiperativos,</p><p>tensão, irritabilidade, fraqueza, insônia, febre e, às vezes, euforia. Confusão, agressividade,</p><p>mudanças na libido, ansiedade, delírio, alucinações paranoicas, estados de pânico e</p><p>tendências suicidas ou homicidas ocorrem, especialmente, em doentes mentais.</p><p>No entanto, esses efeitos psicóticos podem ser provocados em qualquer indivíduo se</p><p>quantidades suficientes de anfetamina forem ingeridas por um período prolongado. Fadiga e</p><p>depressão geralmente ocorrem após a estimulação central. Efeitos cardiovasculares são</p><p>comuns e incluem dor de cabeça, frieza, palidez ou rubor, palpitação, arritmias cardíacas, dor</p><p>anginal, hipertensão ou hipotensão e colapso circulatório.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Os sintomas gastrointestinais incluem: boca seca, gosto metálico, anorexia, náusea, vômito,</p><p>diarreia e cólicas abdominais. Envenenamento fatal geralmente termina em convulsões e</p><p>coma, e hemorragias cerebrais são os principais achados patológicos.</p><p>ANTAGONISTAS DE RECEPTORES</p><p>ADRENÉRGICOS</p><p>Muitos tipos de drogas interferem na função</p><p>do sistema nervoso simpático e, portanto, têm</p><p>efeitos profundos na fisiologia de órgãos simpaticamente inervados. Várias dessas drogas são</p><p>importantes na medicina clínica, particularmente para o tratamento de doenças</p><p>cardiovasculares.</p><p>Antagonistas seletivos de β1 bloqueiam a maioria das ações da adrenalina e noradrenalina no</p><p>coração, enquanto têm menos efeito sobre receptores β2 no músculo liso brônquico e nenhum</p><p>efeito sobre as respostas mediadas por receptores α1 ou α2. O conhecimento detalhado do</p><p>sistema nervoso autônomo e os locais de ação das drogas que atuam nos receptores</p><p>adrenérgicos é essencial para a compreensão das propriedades farmacológicas e dos usos</p><p>terapêuticos dessa importante classe de fármacos.</p><p>ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES Α</p><p>ADRENÉRGICOS</p><p>Os receptores α adrenérgicos medeiam ações importantes de catecolaminas endógenas. As</p><p>respostas de relevância clínica incluem a contração no músculo arterial, venoso e visceral liso.</p><p>Os receptores α2 estão envolvidos no aumento do tônus vagal, facilitando a agregação</p><p>plaquetária, inibindo a liberação de noradrenalina e Ach das terminações nervosas, e regulando</p><p>efeitos metabólicos. Estes efeitos incluem a supressão da secreção de insulina e a inibição da</p><p>lipólise.</p><p>Os antagonistas dos receptores α têm um amplo espectro de especificidades farmacológicas e</p><p>são quimicamente heterogêneos. Algumas dessas drogas têm afinidades diferentes para</p><p>receptores α1 e α2. Por exemplo:</p><p>USOS TERAPÊUTICOS</p><p>A prazosina tem sido usada com sucesso no tratamento da hipertensão essencial. O interesse</p><p>considerável também se concentrou na tendência desse fármaco de melhorar em vez de piorar</p><p>os perfis lipídicos e o metabolismo de glicose-insulina em pacientes com hipertensão que estão</p><p>em risco de doença aterosclerótica.</p><p>Na insuficiência cardíaca congestiva, os antagonistas de receptores α têm sido usados como</p><p>outras drogas vasodilatadoras. Os efeitos a curto prazo da prazosina para esses pacientes são</p><p>decorrentes da dilatação das artérias e veias, resultando em uma redução da pré-carga e pós-</p><p>carga cardíaca e redução do congestionamento pulmonar. Tem pronunciada ação na reversão</p><p>dos sinais adrenérgicos vasculares em pacientes com quadro de sobredosagem de</p><p>anfetaminas e cocaína.</p><p>A hiperplasia prostática benigna produz obstrução uretral sintomática, que leva a fluxo fraco,</p><p>frequência urinária e nocturia. Esses sintomas são devido a uma combinação de pressão</p><p>mecânica na uretra em razão do aumento da massa muscular lisa e do receptor α1, mediando</p><p>um crescimento no tônus muscular liso na próstata e bexiga, sendo esses sintomas e sinais</p><p>revertidos e controlados pelo uso da prazosina.</p><p>ANTAGONISTAS SELETIVOS-Α2 DOS RECEPTORES</p><p>ADRENÉRGICOS</p><p>Os receptores α2 têm um papel importante na regulação da atividade do sistema nervoso</p><p>simpático, tanto periférica quanto centralmente. Como mencionado, a ativação dos receptores</p><p>α2 pré-sinápticos inibem a liberação de noradrenalina e outros transmissores periféricos de</p><p>terminações nervosas simpáticos.</p><p>O bloqueio dos receptores α2 com antagonistas seletivos, como a ioimbina, podem aumentar o</p><p>fluxo simpático e potencializar a liberação de noradrenalina a partir de terminações nervosas,</p><p>levando à ativação de receptores α1 e β1 no coração e na vasculatura periférica, com</p><p>consequente aumento da pressão arterial.</p><p>USOS TERAPÊUTICOS</p><p>A fenoxibenzamina é utilizada no tratamento do feocromocitoma. Feocromocitomas são</p><p>tumores da medula adrenal, onde o resultado habitual é a hipertensão, que pode ser episódica</p><p>e grave. A grande maioria dos feocromocitomas são tratados cirurgicamente; no entanto,</p><p>fenoxibenzamina é usado com frequência na preparação do paciente para a cirurgia. A droga</p><p>controla episódios de hipertensão grave e minimiza outros efeitos adversos das catecolaminas,</p><p>como contração do volume plasmático e lesão do miocárdio.</p><p>ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES Β ADRENÉGICOS</p><p>Antagonistas competitivos de receptores β adrenérgicos, ou β bloqueadores, têm recebido</p><p>enorme atenção clínica devido à sua eficácia no tratamento da hipertensão arterial, doença</p><p>isquêmica do coração, insuficiência cardíaca congestiva e certas arritmias.</p><p>De forma geral, o propranolol é um antagonista não seletivo competitivo dos receptores β</p><p>adrenérgicos e continua sendo o protótipo com o qual outros antagonistas β são comparados.</p><p> Estrutura química do propranolol</p><p>Antagonistas β podem ser diferenciados pelas seguintes propriedades:</p><p>Afinidade relativa para receptores β1 e β2;</p><p>Atividade simpática intrínseca;</p><p>Bloqueio dos receptores β;</p><p>Diferenças na solubilidade lipídica;</p><p>Capacidade de induzir vasodilatação;</p><p>Parâmetros farmacocinéticos.</p><p>ALGUMAS DESSAS CARACTERÍSTICAS DISTINTAS</p><p>TÊM SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA E AJUDAM A ORIENTAR</p><p>A ESCOLHA ADEQUADA DE UM ANTAGONISTA DO</p><p>RECEPTOR Β PARA UM PACIENTE INDIVIDUAL.</p><p>O propranolol tem afinidade igual para receptores β1 e β2 adrenérgicos; assim, é um</p><p>antagonista não seletivo β adrenérgico. Agentes como metoprolol, atenolol, acebutolol,</p><p>bisoprolol e esmolol têm alguma afinidade maior para β1 do que para receptores β2; estes são</p><p>exemplos de antagonistas β1-seletivos, embora a seletividade não seja absoluta. O propranolol</p><p>é um antagonista puro, e não tem capacidade de ativar receptores β.</p><p>Vários bloqueadores β (por exemplo, pindolol e acebutolol) ativam receptores β parcialmente</p><p>na ausência de catecolaminas; no entanto, as atividades intrínsecas dessas drogas são</p><p>menores do que a de um agonista completo, como o isoproterenol. Dizem que esses agonistas</p><p>parciais têm uma atividade intrínseca.</p><p>A atividade simpática substancial seria contraproducente à resposta desejada por um</p><p>antagonista β; no entanto, uma ligeira atividade residual pode, por exemplo, prevenir</p><p>bradicardia profunda ou inotrópica negativa em um coração em repouso. A vantagem clínica</p><p>potencial desta propriedade, no entanto, não é clara e pode ser desvantajosa no contexto de</p><p>prevenção secundária do infarto do miocárdio.</p><p>Além disso, outros antagonistas do receptor β têm a propriedade do agonismo (agonista)</p><p>inverso. Estas drogas podem diminuir a atividade basal do receptor β, deslocando o equilíbrio</p><p>de receptores espontaneamente ativos para o estado inativo.</p><p>Vários antagonistas do receptor β também têm atividade anestésica local ou estabilizadora de</p><p>membrana, semelhante à lidocaína, que é independente do bloqueio β. Tais drogas incluem:</p><p>Os seguintes medicamentos têm leves efeitos estabilizadores de membrana:</p><p>Embora a maioria dos receptores β antagonistas não bloqueiem receptores α adrenérgicos, são</p><p>exemplos de agentes que bloqueiam receptores α1 e β adrenérgicos:</p><p>Além do carvedilol, labetalol e bucindolol, muitos outros antagonistas do receptor β têm</p><p>propriedades vasodilatadoras. Estes incluem celiprolol, nebivolol, nipradilol, carteolol,</p><p>betaxolol, bopindolol e bevantolol.</p><p>USOS TERAPÊUTICOS</p><p>Os principais efeitos terapêuticos dos antagonistas do receptor β estão no sistema</p><p>cardiovascular. É importante distinguir esses efeitos em indivíduos normais daqueles em</p><p>indivíduos com doença cardiovascular, como hipertensão ou isquemia miocárdica. Como as</p><p>catecolaminas têm ações cronotrópicas positivas e inotrópicas, os antagonistas do receptor β</p><p>retardam a frequência cardíaca e diminuem a contratilidade do miocárdio.</p><p>Quando a estimulação tônica dos receptores β é baixa, este efeito é mediado modestamente.</p><p>No entanto, quando o sistema nervoso simpático é ativado, como durante o exercício ou</p><p>estresse, os antagonistas do receptor β atenuam o aumento esperado na frequência cardíaca.</p><p>A administração de curto prazo dos antagonistas β, como propranolol, diminui o problema</p><p>cardíaco. A resistência periférica aumenta proporcionalmente para manter a pressão arterial</p><p>como resultado do bloqueio de receptores vasculares β2 e reflexos compensatórios, como o</p><p>aumento da atividade do sistema nervoso simpático, levando à ativação de receptores α</p><p>vasculares. No entanto, com o uso a longo prazo de antagonistas β, a resistência</p><p>periférica</p><p>total retorna aos valores iniciais ou diminui em pacientes com hipertensão. Com antagonistas β,</p><p>que também são antagonistas do receptor α1, a produção cardíaca é mantida com maior queda</p><p>na resistência periférica. São exemplos:</p><p>Antagonistas β não seletivos, tais como propranolol, agem na musculatura lisa dos brônquios.</p><p>Isso geralmente tem pouco efeito sobre a função pulmonar em indivíduos normais. No entanto,</p><p>em pacientes com DPOC, esse bloqueio pode levar à broncoconstrição e risco de morte.</p><p>Embora antagonistas β1-seletivos ou antagonistas com atividade simpatomimética intrínseca</p><p>sejam menos propensas do que propranolol para aumentar a resistência das vias aéreas em</p><p>pacientes com asma, essas drogas devem ser usadas apenas com grande cautela.</p><p>ESTUDO DE CASO</p><p>Neste vídeo, veremos um estudo de caso sobre o uso de agonista β-adrenérgicos no</p><p>tratamento das doenças respiratórias.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>CONCLUSÃO</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>Durante toda a discussão deste tema, conhecemos os componentes do sistema nervoso, bem</p><p>como sua divisão em sistema nervoso autônomo e motor somático. Compreendemos que o</p><p>sistema nervoso autônomo age através de suas divisões simpática e parassimpática, com a</p><p>ação das catecolaminas e da acetilcolina, respectivamente.</p><p>O sistema nervoso autônomo atua orquestrando as funções do coração, trato gastrointestinal,</p><p>sistema urinário e atividade muscular. Esta regulação ocorre por meio de seus receptores</p><p>específicos, além de regular o metabolismo dos neurotransmissores em que cada sistema está</p><p>envolvido. Desta forma, os fármacos de ação adrenérgica e colinérgica utilizam-se de vias</p><p>metabólicas na promoção de seus efeitos clínicos através de suas ações diretas, onde os</p><p>agentes farmacológicos agem sobre os receptores dos neurotransmissores.</p><p>A forma indireta remete à modulação das vias metabólicas da acetilcolina e das catecolaminas,</p><p>enquanto outro grupo de drogas age como antagonistas desses receptores, bloqueando a ação</p><p>e apresentando, de forma geral, efeitos contrários à ação das drogas de ação direta ou indireta.</p><p> PODCAST</p><p>AVALIAÇÃO DO TEMA:</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ALBERTS, B.; JOHNSON, A.; WALTER, P. Biologia molecular da célula. 5. ed. Porto Alegre:</p><p>Artmed, 2010.</p><p>BEAR, M. F. Neurociências: desvendando o sistema nervoso. 3. ed. Porto Alegre: Artmed,</p><p>2008.</p><p>GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. As bases farmacológicas da terapêutica. 12. ed. Rio de</p><p>Janeiro: McGraw-Hill, 2012.</p><p>KATZUNG, B. G. Farmacologia: básica & clínica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2014.</p><p>PURVES, D. et al. Neurociências. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.</p><p>RANG, H. P. et al. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>EXPLORE+</p><p>Ciente de que o sistema colinérgico tem envolvimento efetivo na evolução de grande</p><p>parte das doenças neurodegenerativas, conhecer a importância dos agonistas e</p><p>antagonistas de receptores colinérgicos no tratamento dessas diversas disfunções</p><p>cognitivas múltiplas ou doenças associadas a respostas inflamatórias assume um caráter</p><p>importante na implementação de uma correta abordagem terapêutica desses pacientes.</p><p>Estas doenças neurodegenerativas apresentam como tratamento o uso de drogas</p><p>anticolinesterásicos; assim sendo, as terapêuticas atuais voltadas à miastenia gravis</p><p>trazem importante informações sobre o uso e a influência dos fármacos</p><p>anticolinesterásicos. Para se aprofundar neste assunto, é interessante pesquisar sobre o</p><p>uso de anticolinesterásicos empregados na miastenia gravis.</p><p>CONTEUDISTA</p><p>Marcelo Gomes Granja</p><p> CURRÍCULO LATTES</p><p>DEFINIÇÃO</p><p>Características farmacodinâmicas das drogas antimicrobianas. Princípios gerais de utilização. Mecanismos moleculares, aplicações clínicas e</p><p>riscos associados.</p><p>PROPÓSITO</p><p>Entender os princípios que regem a utilização racional de antibióticos. Compreender os mecanismos moleculares envolvidos no efeito</p><p>antimicrobiano. Discutir suas aplicações clínicas e seus efeitos adversos.</p><p>OBJETIVOS</p><p>MÓDULO 1</p><p>Reconhecer os princípios básicos do uso de antimicrobianos e os alvos celulares e moleculares para ação dos antimicrobianos</p><p>MÓDULO 2</p><p>Descrever o uso clínico e o mecanismo de ação dos antibióticos β-lactâmicos, dos antibióticos macrolídeos e seus efeitos adversos</p><p>MÓDULO 3</p><p>Descrever o uso clínico e o mecanismo de ação do cloranfenicol, de tetraciclinas, aminoglicosídeos, polimixinas sulfonamidas e trimetoprim e</p><p>seus efeitos adversos</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>Todos os organismos vivos são suscetíveis a processos infecciosos causados por vírus, bactérias, fungos, protozoários e helmintos. No caso dos</p><p>humanos, o tratamento de infecções com agentes farmacológicos específicos teve início com Ehrlich e com o uso de arsenicais seletivamente</p><p>tóxicos para o tratamento da sífilis no princípio do século XX. Esse avanço relacionou-se, obviamente, à descoberta dos micróbios como</p><p>causadores de doença na segunda metade de século XIX por Louis Pasteur e Robert Koch.</p><p>Autor: Billion Photos / Fonte: Shutterstock</p><p>Entretanto, a verdadeira revolução dos antibióticos (também chamada de “época de ouro” da antibioticoterapia) teve início com a descoberta da</p><p>penicilina por Fleming, em 1929, a partir da cultura de fungos do tipo Penicillium e, posteriormente, com sua síntese e utilização clínica por Chain</p><p>e Florey em 1941. Sem dúvida, o desenvolvimento dos agentes antimicrobianos pode ser considerado um dos avanços mais importantes na</p><p>história da medicina.</p><p>Hoje em dia, a definição mais aceita de antibiótico é a de uma “substância produzida por microrganismos ou sintetizada parcial ou totalmente em</p><p>laboratório, com a capacidade de, em baixas doses, inibir a reprodução ou destruir outros microrganismos (em geral bactérias)”. Muitas vezes, os</p><p>antibióticos sintetizados em laboratórios são referidos como quimioterápicos, apesar de, no uso corriqueiro, o termo antibiótico ser utilizado tanto</p><p>para substâncias naturais como sintéticas.</p><p>Existem várias formas de classificar antibióticos. Podemos classificar essas drogas em função de: sua estrutura química (por exemplo β-</p><p>lactâmicos); seu mecanismo de ação (por exemplo, inibidores de síntese proteica); seu espectro de atividade (amplo ou baixo espectro); tipo de</p><p>efeito (bacteriostático, que inibe a replicação das bactérias, ou bactericida, que mata as bactérias); fontes de origem (por exemplo, derivados de</p><p>fungos).</p><p>Nenhuma dessas classificações será obrigatoriamente seguida neste tema, e utilizaremos diversas delas de acordo com o uso mais frequente</p><p>para descrever determinado grupo.</p><p>O sucesso dos antibióticos na prática clínica se deve, basicamente, às diferenças em alvos moleculares e vias metabólicas bioquímicas entre o</p><p>hospedeiro (no caso, seres humanos) e o organismo infectante. Neste tema, exploraremos os princípios que regem a utilização racional de</p><p>antibióticos visando diminuir a velocidade de aparecimento de resistência a esses agentes e os mecanismos de ação e aplicações clínicas dos</p><p>principais membros dessa classe de fármacos.</p><p>Direcionaremos nossas atenções para o caso específico do tratamento das infecções causadas por bactérias, microrganismos procariotas (sem</p><p>núcleo) que são responsáveis por grande parte das doenças infecciosas que acometem os seres humanos.</p><p>MÓDULO 1</p><p> Reconhecer os princípios básicos do uso de antimicrobianos e os alvos celulares e moleculares para ação dos antimicrobianos</p><p>Autor: fizkes / Fonte: Shutterstock</p><p>O tratamento farmacológico de doenças infecciosas é único. Na farmacoterapia da maioria das doenças, administramos medicamentos que têm</p><p>ação farmacológica em algum receptor ou proteína no paciente. Ao tratar infecções, damos antibióticos para que exerçam um efeito</p><p>farmacológico desejado no organismo que está causando infecção no paciente. Com poucas exceções, efeitos diretos dos antibióticos nos</p><p>pacientes não são desejados e são considerados adversos.</p><p>USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICOS E MECANISMOS DE</p><p>RESISTÊNCIA</p><p>Embora os antibióticos sejam, sem dúvida, uma das descobertas mais benéficas da ciência, seu uso traz riscos e, portanto,</p><p>precisa ser feito de</p><p>maneira racional, respeitando alguns princípios básicos. Os antibióticos podem afetar adversamente os pacientes, provocando reações alérgicas,</p><p>causando toxicidade direta ou alterando a flora bacteriana, levando a superinfecções com outros organismos.</p><p>O uso de antibióticos é a principal força motriz no desenvolvimento da resistência a esses mesmos antibióticos, que pode afetar não apenas os</p><p>pacientes tratados, mas outros acientes, por meio da transmissão de organismos resistentes. É importante ter em mente todas essas</p><p>potencialidades para consequências adversas ao usar antibióticos.</p><p>O aparecimento de resistência aos antibióticos é, talvez, um dos problemas que mais assombram infectologistas de todo o mundo. Hoje, já foram</p><p>identificadas bactérias que são resistentes a todos os antibióticos conhecidos, e para as quais não há tratamento eficaz disponível.</p><p>OS MÚLTIPLOS MECANISMOS PELOS QUAIS A RESISTÊNCIA OCORRE, APESAR</p><p>DE COMPLEXOS, PODEM SER SIMPLIFICADOS EM QUATRO TIPOS BÁSICOS</p><p>PRINCIPAIS:</p><p>A</p><p>A permeabilidade reduzida da membrana da bactéria ao antibiótico pode impedir que este penetre na bactéria, diminuindo a concentração</p><p>intracelular do antibiótico. Isso pode ocorrer por causa de mudanças na composição da parede celular, perda ou modificações nos canais de</p><p>porinas ou formação de biofilme por algumas bactérias.</p><p>Modificações enzimáticas, como a produção, pela bactéria, de uma enzima que destrói o antibiótico antes de chegar ao local de atividade, são</p><p>um segundo mecanismo visto (por exemplo, produção de β-lactamases que destroem os antibióticos β-lactâmicos).</p><p>B</p><p>C</p><p>Um terceiro mecanismo consiste em alterações no alvo molecular, levando a uma eliminação ou modificação do local de atividade do antibiótico,</p><p>de modo que não funcione (por exemplo, modificações ribossomais que diminuem a eficácia de alguns antibióticos inibidores da síntese de</p><p>proteínas).</p><p>Autor: Designua / Fonte: Shutterstock</p><p> Figura 1: Mecanismo de resistência antimicrobiana</p><p>O efluxo ativo bombeando antibióticos de dentro para fora da bactéria também pode ocorrer, diminuindo as concentrações intracelulares da</p><p>droga. O exemplo de bombeamento de tetraciclina para fora da bactéria em patógenos resistentes a esse antibiótico é bastante conhecido (figura</p><p>1).</p><p>D</p><p>O primeiro princípio básico para uso de antibióticos é o de administrar esses medicamentos quando o paciente realmente apresenta uma</p><p>infecção (neste momento, focamos apenas as infecções bacterianas).</p><p>Uma porcentagem substancial de todo o uso de antibióticos é direcionada a pacientes que não são verdadeiramente infectados, mas em quem</p><p>os organismos são isolados a partir de um procedimento de cultura.</p><p>O isolamento de Staphylococcus epidermidis de uma única hemocultura ou de espécies de cândida de uma cultura urinária em um paciente</p><p>cateterizado é uma situação comum na qual o paciente devem ser examinados para determinar se há realmente uma infecção.</p><p>Autor: Jarun Ontakrai / Fonte: Shutterstock</p><p>O diagnóstico de certeza de uma infecção deve ser buscado a todo custo para justificar o uso de antibióticos. Muitas das vezes, um teste simples</p><p>ou exame cuidadoso poderia distinguir um resfriado comum de uma infecção bacteriana, evitando o uso de antibióticos em milhões de pessoas</p><p>e, com isso, diminuindo a incidência de resistência microbiana e efeitos adversos.</p><p>Um segundo princípio básico é a utilização de drogas de espectro estreito sempre que possível. Agentes de espectro mais amplo multiplicam o</p><p>número de bactérias afetadas pela droga, aumentando as chances de desenvolvimento de resistência e superinfecção (uma infecção que</p><p>aparece durante o tratamento de uma primeira infecção em função do efeito do antibiótico selecionando uma bactéria resistente).</p><p>“Mais amplo” e “mais novo” não são sinônimos de “melhor”. Por exemplo, a boa e velha penicilina mata organismos suscetíveis mais</p><p>rapidamente do que quase qualquer droga no mercado.</p><p>Um outro princípio básico é a utilização de doses adequadas do antibiótico. As bactérias expostas a baixas concentrações de antibióticos são</p><p>mais passíveis de desenvolver resistência do que aquelas expostas a doses efetivas. Afinal, bactérias mortas não sofrem mutação ou outros</p><p>processos que levem à resistência. Assim, a observação rigorosa da farmacodinâmica e farmacocinética do antibiótico em uso leva a uma menor</p><p>probabilidade de que a resistência se desenvolva.</p><p>Por fim, é importante mencionar que, sempre que antibióticos são utilizados, devemos buscar a menor duração possível de tratamento que seja</p><p>capaz de controlar definitivamente a infecção. Infelizmente, a duração da terapia é uma das áreas menos estudadas das doenças infecciosas. As</p><p>durações são geralmente de 5, 7, 10 ou 14 dias, mais alinhadas com nosso sistema decimal e os dias em uma semana do que com qualquer</p><p>outra coisa estudada com precisão.</p><p>� Figura 2 – Como acontece a resistência a antibióticos</p><p>Autor: ducu59us / Fonte: Shutterstock</p><p>Novos estudos estão mostrando que durações mais curtas da terapia geralmente são tão eficazes como cursos prolongados e possivelmente</p><p>menos propensas a selecionar resistência. À medida que os estudos progridem e determinam fatores adicionais que indicam quando as</p><p>infecções são suficientemente tratadas, deve ser possível definir com mais precisão a duração da terapia paciente a paciente. A figura 2 ilustra</p><p>como ocorre a resistência bacteriana à antibióticos.</p><p>REGIMES ANTIBIOTICOTERÁPICOS</p><p>Existem três categorias principais de regimes antibioticoterápicos. São elas:</p><p>TERAPIA PROFILÁTICA</p><p>TERAPIA EMPÍRICA</p><p>TRATAMENTO DEFINITIVO</p><p>TERAPIA PROFILÁTICA</p><p>O tratamento é dado para prevenir uma infecção que ainda não se desenvolveu. O uso de terapia profilática deve ser limitado a pacientes com</p><p>alto risco de desenvolver infecção, como aqueles em terapia imunossupressora, aqueles com câncer ou pacientes que passam por alguns tipos</p><p>de cirurgia.</p><p>A probabilidade de infecção por alguns tipos de organismos nesses pacientes é alta e as consequências da infecção são muito graves, assim os</p><p>benefícios superam os riscos e a profilaxia com antibióticos é indicada.</p><p>A chave para entender a profilaxia com antimicrobianos é lembrar que os pacientes que a recebem não têm uma infecção, mas estão em risco</p><p>de desenvolvê-la. Um exemplo prático seria a utilização de trimetoprim/sulfametoxazol para prevenir pneumonia por Pneumocystis jirovecii em</p><p>pacientes em uso de ciclosporina e prednisona após transplante hepático</p><p>TERAPIA EMPÍRICA</p><p>Diferentemente da terapia profilática, a terapia empírica é administrada a pacientes que têm uma infecção comprovada ou fortemente</p><p>suspeitada, mas o organismo responsável ainda não foi identificado. É o tipo de terapia mais comum no dia a dia da prática médica.</p><p>Após o médico clínico avaliar a probabilidade de uma infecção baseada em exame físico, resultados laboratoriais e outros sinais e sintomas, ele</p><p>geralmente deve coletar amostras para cultura e coloração Gram. Os resultados para coloração Gram podem ser obtidos de maneira rápida,</p><p>entretanto os resultados da cultura para identificar o microrganismo e o antibiograma, que testa a suscetibilidade dele a vários antibióticos,</p><p>podem demorar vários dias. Dessa forma, a terapia empírica é geralmente iniciada antes que o clínico saiba a identidade exata e as</p><p>susceptibilidades do organismo causador (por isso é chamada empírica). A terapia empírica é o nosso melhor palpite sobre qual antimicrobiano</p><p>deve ser mais ativo contra a provável causa de infecção. Às vezes, estamos certos, e, às vezes, estamos errados.</p><p>Lembre-se de que a terapia empírica não deve ser direcionada contra todos os microrganismos na natureza — apenas àqueles com maior</p><p>probabilidade de causar a infecção em questão. Um exemplo comum seria a utilização de levofloxacina para um paciente com pneumonia</p><p>comunitária presumida.</p><p>TRATAMENTO DEFINITIVO</p><p>Depois que os resultados de cultura e antibiograma são conhecidos, a fase definitiva do tratamento pode começar. Ao contrário da</p><p>terapia</p><p>empírica, com a terapia definitiva sabemos em qual organismo basear nosso tratamento e qual medicamento deve funcionar.</p><p>Nessa fase, é prudente escolher agentes antimicrobianos que sejam seguros, eficazes, com espectro estreito e econômico. Isso ajuda a evitar</p><p>toxicidade desnecessária, falhas no tratamento e possível surgimento de resistência antimicrobiana, além de ajudar a gerenciar custos. Em geral,</p><p>depois da troca da terapia empírica para a definitiva, ocorre uma diminuição da cobertura, porque não precisamos atingir organismos que não</p><p>causam infecção no paciente em questão.</p><p>O médico que está tratando um paciente infectado deve sempre se esforçar para realizar a transição para a terapia definitiva. Embora pareça</p><p>óbvio, isso nem sempre ocorre. Se o paciente melhora com o tratamento empírico, os médicos muitas vezes ficam relutantes em fazer a</p><p>transição para uma terapia de espectro mais estreito. É bem verdade que muitos médicos, agindo em nível ambulatorial, frequentemente pulam a</p><p>etapa de coleta da cultura iniciando a terapia empírica e aguardando seu desfecho. Isso ocorre devido a pressões no tempo ou ao custo e ao</p><p>inconveniente de se obter culturas em pacientes com infecções de baixa gravidade. O uso frequente de antibióticos de amplo espectro</p><p>empiricamente é um fator importante e, em grande parte, responsável pela crise de aumento de resistência aos antimicrobianos. Como exemplo,</p><p>podemos citar a transição de piperacilina/tazobactam para ampicilina em um paciente com infecção de ferida causada por Enterococcus faecalis,</p><p>suscetível a ambas as drogas.</p><p>Autor: Billion Photos / Fonte: Shutterstock</p><p>ALVOS CELULARES E MOLECULARES PARA AÇÃO DOS</p><p>ANTIMICROBIANOS</p><p>Praticamente todos os seres vivos apresentam a mesma estrutura conformacional básica (ácidos nucléicos — DNA e RNA —, proteínas, glicídios</p><p>e lipídeos). Para encontrarmos agentes terapêuticos que afetem os patógenos, mas não as células humanas, é necessário encontrar diferenças</p><p>bioquímicas relevantes entre eles.</p><p>Entre essas diferenças, está a parede celular, uma estrutura rica em peptideogliganos que circunda a membrana plasmática presente apenas</p><p>nas bactérias. A síntese do seu principal componente, o peptideoglicano, é um alvo para ação de diversos antibióticos da classe dos β-</p><p>lactâmicos, como a penicilina, e de glicopeptídeos, como a vancomicina — muito útil no tratamento de infecções por MRSA e responsável por</p><p>levar à liberação de histamina após infusão rápida, causando a famosa síndrome do homem vermelho.</p><p>CONHEÇA MAIS ALGUNS PONTOS ENTRE AS DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS, A</p><p>SEGUIR:</p><p>1</p><p>A membrana plasmática das bactérias é bastante semelhante à das células humanas, porém pode ser mais facilmente alterada em algumas</p><p>bactérias por antibióticos, como a polimixina, que agem como detergentes destruindo as bactérias. No caso de fungos, a presença de grandes</p><p>quantidades de ergosterol na membrana os torna alvos para drogas antifúngicas como a nistatina e anfotericina.</p><p>Algumas reações e vias sintéticas metabólicas são também alvos diferenciáveis entre bactérias e células humanas. Por exemplo, a via sintética</p><p>dos folatos é encontrada em bactérias, mas não nos humanos. Os humanos obtêm o folato, necessário para síntese de DNA, a partir da dieta,</p><p>enquanto as bactérias precisam sintetizá-lo de novo.</p><p>2</p><p>3</p><p>Alguns antibióticos agem exatamente nesse ponto, impedindo a síntese do folato por meio da inibição de algumas enzimas desta via, como a di-</p><p>hidropteroatosintetase (exemplo das sulfamidas) e a di-hidrofolato redutase (exemplo do trimetoprim). Uma outra via sintética frequentemente</p><p>alvo da ação de antibióticos, que já foi mencionada anteriormente, é a via de síntese do peptideoglicano, alvo dos antibióticos β-lactâmicos.</p><p>A síntese proteica é também um alvo comum para ação de antibióticos. Podemos citar como exemplos os aminoglicosídeos (gentamicina), as</p><p>tetraciclinas e os macrolídeos (eritromicina) A diferença estrutural básica acontece nos ribossomos, estruturas absolutamente fundamentais para</p><p>leitura da fita de RNA e síntese das proteínas. Enquanto os ribossomos eucariotas têm duas subunidades, uma 60S e a outra 40S, as bactérias</p><p>apresentam ribossomos com subunidades 50S e 30S, portanto diferentes.</p><p>4</p><p>5</p><p>Alguns antibióticos inibem também a síntese dos ácidos nucleicos. É possível interferir com a síntese de ácidos nucleicos de diversas maneiras,</p><p>como por meio da inibição da síntese de nucleotídeos, da inibição das polimerases de DNA ou RNA, alterando as propriedades de pareamento</p><p>das bases ou inibindo a DNA girase ou topoisomerase. Nesse grupo podemos incluir a rifamicina, a rifampicina e as fluoroquinolonas (como</p><p>norfloxacino e ciprofloxacino).</p><p>Observe a figura 3 que ilustra os principais alvos moleculares dos antibióticos mais utilizados, resumindo o exposto antes. Uma descrição mais</p><p>detalhada do mecanismo de ação de cada uma destas drogas, juntamente com suas aplicações e efeitos adversos, será fornecida no próximo</p><p>módulo.</p><p>Autor: Blamb / Fonte: Shutterstock</p><p> Figura 3 – Principais alvos moleculares dos antibióticos mais utilizados no tratamento de infecções bacterianas.</p><p>ANTIMICROBIANOS</p><p>Inibem a síntese de</p><p>parede celular</p><p>Inibem a síntese</p><p>proteica</p><p>Inibem a</p><p>replicação do</p><p>DNA</p><p>Bloqueia a</p><p>transcrição do</p><p>RNA</p><p>Inibem</p><p>metabolismo do</p><p>ácido fólico</p><p>Inibem a função</p><p>da membrana</p><p>celular</p><p>Penicilinas</p><p>Cefalosporinas</p><p>Carbopenêmicos</p><p>Monobactâmicos</p><p>Vancomicina</p><p>Tetraciclinas</p><p>(30S)</p><p>Aminoglicosídeos</p><p>(30S)</p><p>Macrolídeos</p><p>(50S)</p><p>Cloranfenicol</p><p>(50S)</p><p>Clindamicina</p><p>(505)</p><p>Linezolida (50S)</p><p>Quinolonas</p><p>(DNA</p><p>girase)</p><p>Rifampicina</p><p>(RNA</p><p>polimerase)</p><p>Sulfonamidas</p><p>Trimetoprima</p><p>Daptomicina</p><p>Polimixina</p><p>� Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>VÍDEO COM AVALIAÇÃO</p><p>Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre a Superbactérias e a Resistência a antibióticos.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. O PRINCIPAL EVENTO RELACIONADO AO APARECIMENTO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS</p><p>ANTIBIÓTICOS É MAIS BEM EXPLICADO EM QUAL ALTERNATIVA?</p><p>A) Uma evolução rápida das bactérias na tentativa de ganhar vantagem sobre o hospedeiro.</p><p>B) Uma maior poluição ambiental, tornando os microrganismos mais adaptáveis para sobreviver em um meio ambiente contaminado.</p><p>C) O uso indiscriminado e pouco racional de antibióticos.</p><p>D) A demora na obtenção de resultados de cultura e antibiograma.</p><p>2. O PRINCÍPIO DE UTILIZAÇÃO DE ANTIBIÓTICOS BASEIA-SE NA CAPACIDADE DESSAS DROGAS DE</p><p>EXPLORAR DIFERENÇAS METABÓLICAS E BIOQUÍMICAS ESTRUTURAIS ENTRE AS CÉLULAS HUMANAS E AS</p><p>BACTÉRIAS. IDENTIFIQUE QUAL VIA METABÓLICA É ALVO PARA ALGUNS ANTIBIÓTICOS DE USO</p><p>FREQUENTE.</p><p>A) Síntese do folato.</p><p>B) Síntese da vitamina B12.</p><p>C) Via de degradação da noradrenalina.</p><p>D) Síntese do fator VIII.</p><p>GABARITO</p><p>1. O principal evento relacionado ao aparecimento de resistência bacteriana aos antibióticos é mais bem explicado em qual</p><p>alternativa?</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>O uso indiscriminado de antibióticos em situações desnecessárias, com doses inadequadas, duração exagerada e lançando-se mão de drogas</p><p>de amplo espectro, é o principal fator para o desenvolvimento de resistência bacteriana aos antibióticos.</p><p>2. O princípio de utilização de antibióticos baseia-se na capacidade dessas drogas de explorar diferenças metabólicas e bioquímicas</p><p>estruturais entre as células humanas e as bactérias. Identifique qual via metabólica é alvo para alguns antibióticos de uso frequente.</p><p>A alternativa "A " está correta.</p><p>A via sintética dos folatos é encontrada em bactérias, mas não em humanos. Os humanos obtêm o folato, necessário para síntese de DNA, a</p><p>partir da dieta, enquanto as bactérias precisam sintetizá-lo novamente. Alguns antibióticos agem exatamente nesse ponto, impedindo a síntese</p><p>do folato mediante a inibição de algumas enzimas dessa via, como a di-hidropteroatosintetase (exemplo das sulfonamidas) e a di-hidrofolato</p><p>redutase (exemplo do trimetoprim).</p><p>MÓDULO 2</p><p> Descrever o uso clínico e o mecanismo de ação dos antibióticos β-lactâmicos,</p><p>macrolídeos e seus efeitos adversos</p><p>Autor: Akaberka / Fonte: Shutterstock</p><p>ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS</p><p>Os antibióticos β-lactâmicos incluem uma grande variedade de medicamentos que, por muitas vezes, causam dúvidas e confusão em estudantes</p><p>e profissionais de saúde de todas as áreas. Penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos são todos β-lactâmicos.</p><p>Os monobactâmicos (aztreonam) são estruturalmente semelhantes (têm o anel β−lactâmico), mas não apresentam um dos dois anéis que outros</p><p>β-lactâmicos têm e apresentam pouca ou nenhuma alergenicidade cruzada (figura 4).</p><p>A melhor abordagem para compreender as diferenças é agrupar os β-lactâmicos em classes e aprender as características de cada uma delas.</p><p>Autor: Autor / Fonte: Elaborado pelo autor</p><p> Figura 4 – Estrutura química dos β-lactâmicos</p><p>ENTRETANTO, PARA TORNAR AS COISAS MENOS COMPLEXAS, TODOS OS Β-</p><p>LACTÂMICOS TÊM ALGUMAS COISAS EM COMUM:</p><p>1</p><p>Todos os β-lactâmicos compartilham um mesmo mecanismo de ação — a inibição de transpeptidases (isto é, proteínas de ligação à penicilina —</p><p>PBP) na parede celular bacteriana. Assim, administrar dois β-lactâmicos em combinação para a mesma infecção geralmente não é útil.</p><p>2</p><p>Nenhum β-lactâmico tem atividade contra organismos atípicos, como Mycoplasma pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae. Portanto, em</p><p>terapia empírica, é preciso adicionar outro medicamento ao seu regime se você estiver preocupado com esses patógenos, como às vezes</p><p>acontece nos casos de pneumonia adquirida na comunidade.</p><p>3</p><p>Praticamente nenhum β-lactâmico disponível atualmente tem atividade contra as cepas de Staphylococcus aureus resistente à meticilina</p><p>(MRSA). No caso de suspeita, deve ser adicionado à vancomicina ou linezolida.</p><p>CONHEÇA AGORA OS EFEITOS ADVERSOS QUE TODOS OS Β-LACTÂMICOS TEM</p><p>EM COMUM:</p><p>A</p><p>Todos os β-lactâmicos podem causar reações de hipersensibilidade (devido à presença do anel β-lactâmico), variando de erupções cutâneas a</p><p>febre e de nefrite intersticial aguda (NIA) a anafilaxia.</p><p>B</p><p>Existe alguma sensibilidade cruzada entre as classes, mas não há como prever exatamente com que frequência isso ocorrerá.</p><p>C</p><p>As convulsões ou outras manifestações neurológicas podem resultar de doses muito altas de qualquer β-lactâmico, e pode ocorrer acumulação a</p><p>níveis tóxicos quando a dose de um β-lactâmico não é ajustada adequadamente para o paciente com função renal comprometida, uma vez que</p><p>esses antibióticos são excretados principalmente por via urinária.</p><p>Agora que conhecemos as semelhanças entre os β-lactâmicos, vamos passar a estudar cada um dos grupos e aprender as diferenças entre</p><p>eles.</p><p>Autor: Tomsickova Tatyana / Fonte: Shutterstock</p><p>PENICILINAS</p><p>As penicilinas (figura 5) são uma das maiores e mais antigas classes de agentes antimicrobianos. Desde o desenvolvimento das penicilinas</p><p>naturais, na década de 1930, novas penicilinas têm sido desenvolvidas para contrapor o aumento de resistência antimicrobiana.</p><p>As penicilinas têm várias coisas em comum: Elas têm meias-vidas muito curtas (</p><p>ADVERSOS</p><p>Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.</p><p>Autor: Piti Tangchawalit / Fonte: Shutterstock</p><p>COMBINAÇÕES DE PENICILINA/INIBIDOR DE Β-LACTAMASE</p><p> EXEMPLOS: AMPICILINA/SULBACTAM, AMOXICILINA/CLAVULANATO,</p><p>PIPERACILINA/TAZOBACTAM.</p><p>A β−lactamase é uma enzima capaz de quebrar o anel β−lactâmico presente em todas as penicilinas e cefalosporinas e, ao fazê-lo, é capaz de</p><p>inativar esses antibióticos. Em poucas palavras, sabemos como fazer uma penicilina resistente a β−lactamase ou, ainda, como torná-la mais</p><p>ativa contra os gram-negativos, mas não as duas coisas.</p><p>As drogas inibidoras das β-lactamases imitam a estrutura de β-lactâmicos, mas têm pouca atividade antimicrobiana por si só. Elas se ligam as β-</p><p>lactamases irreversivelmente, impedindo a destruição do antibiótico. Assim, é importante entender que a combinação de inibidor de β-lactamase</p><p>com β-lactâmico apenas libera o β-lactâmico para matar o organismo — não melhora a atividade.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Os inibidores de β-lactamase se assemelham estruturalmente a β-lactâmicos e se ligam às β-lactamases, tornando-as incapazes de inativar o</p><p>antibiótico β-lactâmico coadministrado.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: MSSA, estreptococos, enterococos, muitos anaeróbios, bastonetes gram-negativos entéricos, P. aeruginosa (apenas</p><p>piperacilina/tazobactam).</p><p>Ação fraca: MRSA, gram-negativos produzindo β-lactamase de espectro estendido (ESBL).</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.</p><p>CEFALOSPORINAS</p><p>As cefalosporinas são provavelmente o grupo mais confuso de antibióticos. As cefalosporinas são agrupadas em “gerações”, que se baseiam no</p><p>espectro de ação, com algumas exceções. Aqui vamos aprender as características de cada geração e mencionar brevemente as peculiaridades</p><p>dos agentes individuais. A figura 6 mostra as gerações de cefalosporinas e seus espectros antimicrobianos de ação.</p><p>Autor: Autor / Fonte: Elaborado pelo autor</p><p> Figura 6 – Relação entre espectro de ação e gerações das cefalosporinas</p><p>AS CEFALOSPORINAS TÊM VÁRIOS ELEMENTOS EM COMUM:</p><p>Acredita-se que todas tenham alguma alergenicidade cruzada com penicilinas, embora existam diferenças entre gerações. Estimativas sobre a</p><p>probabilidade de reatividade cruzada giram entre 5% e 10%, mas números mais baixos são apontados para representantes de última geração.</p><p>As cefalosporinas são geralmente mais resistentes a β-lactamases do que as penicilinas. β−lactamases que inativam especificamente</p><p>cefalosporinas (cefalosporinases) também existem e estão aumentando em prevalência.</p><p>CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO:</p><p> EXEMPLOS: CEFAZOLINA, CEFALEXINA, CEFADROXIL, CEFALOTINA.</p><p>As cefalosporinas de primeira geração são a classe de antibióticos mais utilizada no hospital, pois são muito empregadas para prevenir infecções</p><p>em cirurgia. Seu espectro de atividade, baixo custo e baixa incidência de efeitos adversos as tornam ideais para esse fim. Pelas mesmas razões,</p><p>são úteis no tratamento de infecções da pele e tecidos moles. As cefalosporinas de primeira geração são boas alternativas para penicilinas</p><p>antiestafilocócicas.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Todas as cefalosporinas inibem a etapa sintética na qual ocorre a ligação cruzada do peptidoglicano na parede celular, levando à autólise e à</p><p>morte celular. Tal ação é mediada pela ligação da droga às transpeptidases ou proteínas ligadoras de penicilinas (PBP). Ou seja, o mecanismo é</p><p>igual aos descritos para as penicilinas, como vimos anteriormente.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: MSSA, estreptococos.</p><p>Ação moderada: alguns bastonetes gram-negativos entéricos.</p><p>Ação fraca: enterococos, anaeróbios, MRSA, Pseudomonas.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.</p><p>PARA QUE SERVEM?</p><p>Infecções da pele e tecidos moles, profilaxia cirúrgica, infecções estafilocócicas da corrente sanguínea, osteomielite e endocardite (MSSA).</p><p>CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO:</p><p> EXEMPLOS: CEFUROXIMA, CEFOXITINA, CEFOTETAN, CEFPROZIL,</p><p>CEFMETAZOL, CEFONICID, CEFAMANDOLE, CEFACLOR.</p><p>Em comparação com as cefalosporinas de primeira geração, as drogas de segunda geração têm melhor atividade gram-negativa (exemplos:</p><p>Escherichia, Helicobcater, Hemophilus, Neisseria, Klebsiella, Enterobacter, Chlamydia, Pseudomonas, Salmonella, Shigella) e, um pouco mais</p><p>fraca, gram-positiva (Nocardia, Clostridium, Propionibacterium, Actinomyces, Enterococcus, Cornyebacterium, Listria, Lactobacillus, Gardnerella,</p><p>Mycoplasma, Staphylococcus, Streptomyces, Streptococcus). Elas são mais estáveis contra β-lactamases e são particularmente ativas contra</p><p>Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: alguns bastonetes gram-negativos entéricos, Haemophilus, Neisseria.</p><p>Ação moderada: estreptococos, estafilococos, anaeróbios (apenas cefotetan, cefoxitina, cefmetazol).</p><p>Ação fraca: enterococos, MRSA, Pseudomonas.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Cefamandol, cefmetazol e cefotetan – podem inibir a produção de vitamina K e prolongar o sangramento. Também podem causar uma reação do</p><p>tipo dissulfiram (desconforto abdominal, rubor, vômitos e cefaleia) quando coadministrados com etanol.</p><p>PARA QUE SERVEM?</p><p>Infecções do trato respiratório superior, pneumonia adquirida na comunidade, gonorreia, profilaxia cirúrgica (cefotetan, cefoxitina, cefuroxima).</p><p>CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO:</p><p> EXEMPLOS: CEFTRIAXONA, CEFOTAXIMA, CEFTAZIDIMA, CEFDINIR,</p><p>CEFPODOXIME, CEFIXIME, CEFTIBUTEN.</p><p>As cefalosporinas de terceira geração têm maior atividade Gram-negativa que medicamentos de primeira e segunda geração. A maioria delas</p><p>também tem boa atividade estreptocócica e apresenta menos efeito contra estafilococo que as gerações anteriores. Estes são antibióticos de</p><p>amplo espectro. Ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima atravessam a barreira hematoencefálica efetivamente e são úteis para o tratamento de</p><p>infecções do SNC.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: estreptococos (exceto ceftazidima, que é ruim), bastonetes gram-negativos entéricos, Pseudomonas (apenas ceftazidima).</p><p>Ação Moderada: MSSA (exceto ceftazidima, que é ruim).</p><p>Ação fraca: enterococos, Pseudomonas (exceto ceftazidima), anaeróbios, MRSA.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>As cefalosporinas de terceira geração são uma das classes de antibióticos com a mais forte associação com diarreia associada ao Clostridium</p><p>difficile. Cefpodoxime pode inibir a produção de vitamina K.</p><p>PARA QUE SERVEM?</p><p>Infecções do trato respiratório inferior, pielonefrite, infecções nosocomiais (ceftazidima), doença de Lyme (ceftriaxona), meningite, gonorreia,</p><p>infecções de pele.</p><p>CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO:</p><p> EXEMPLOS: CEFEPIME, CEFPIROMA.</p><p>São as cefalosporinas de espectro mais amplo, com atividade contra gram-negativos, incluindo Pseudomonas e organismos gram-positivos. São</p><p>uma boa escolha empírica para muitas infecções hospitalares, mas um exagero para a maioria das infecções, uma vez que, como explicado,</p><p>devemos buscar o uso de antibióticos de espectro estreito para infecções comunitárias e pouco graves para diminuir a probabilidade de</p><p>selecionar resistência bacteriana.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: MSSA, estreptococos, Pseudomonas, gram-negativos entéricos.</p><p>Ação moderada: Acinetobacter.</p><p>Ação fraca: enterococos, anaeróbios, MRSA.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>A cefepime pode ser associada a neurotoxicidade mais do que outros agentes.</p><p>PARA QUE SERVEM?</p><p>Neutropenia febril, pneumonia nosocomial, meningite pós-neurocirurgia, outras infecções hospitalares.</p><p>CEFALOSPORINAS ANTI-MRSA:</p><p> EXEMPLOS: CEFEPIME, CEFPIROMA.</p><p>A ceftarolina é uma cefalosporina que tem características únicas, sendo designada “cefalosporina anti-MRSA". Foi projetada para se ligar à</p><p>PBP2a do MRSA, que apresenta baixa afinidade com outros β-lactâmicos.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Ao contrário de outros β-lactâmicos, a ceftarolina pode se ligar a PBP2a, um tipo que é expresso pelo MRSA. Essa característica é responsável</p><p>por sua atividade anti-MRSA.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: MSSA, MRSA, estreptococos, bastonetes gram-negativos entéricos.</p><p>Ação moderada: E. Faecalis.</p><p>Ação fraca: P. aeruginosa, E. faecium, Acinetobacter, anaeróbios.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Semelhantes aos de outros</p><p>β-lactâmicos.</p><p>PARA QUE SERVE?</p><p>A ceftarolina é aprovada para tratamento de infecções de pele complicadas e pneumonia adquirida na comunidade.</p><p>Autor: Mariusz Szczygiel / Fonte: Shutterstock</p><p>MACROLÍDEOS</p><p> EXEMPLOS: CLARITROMICINA, AZITROMICINA E ERITROMICINA.</p><p>Os macrolídeos estão entre os antibióticos mais utilizados no ambulatório devido a sua ampla cobertura de patógenos respiratórios. Apesar sua</p><p>cobertura ser ampla, há aumento da resistência a esses agentes (especialmente no Streptococcus Pneumoniae). Embora a eritromicina seja o</p><p>representante mais conhecido da classe, hoje em dia é pouco utilizada por causa de seus efeitos adversos, interações medicamentosas e doses</p><p>frequentes. Os macrolídeos são drogas bacteriostáticas e não são apropriados para infecções como meningite e endocardite.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Os macrolídeos são inibidores da síntese de proteínas. Ligam-se à subunidade 50S dos ribossomos bacterianos, impedindo que os ribossomos</p><p>deslizem sobre a fita de RNA, promovendo a leitura dos códons e adicionando um novo aminoácido à cadeia proteica em formação.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Helicobacter pylori, Mycobacterium avium.</p><p>Ação moderada: S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes.</p><p>Ação fraca: estafilococos, bastonetes gram-negativos entéricos, anaeróbios, enterococos.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Efeitos adversos no trato gastrointestinal significativos (náusea, vômito, diarreia). Também foram observados eventos hepáticos adversos raros,</p><p>mas graves, com os macrolídeos. O prolongamento do intervalo QT (no eletrocardiograma) foi observado com a azitromicina e a eritromicina.</p><p>Essa classe de medicamentos (com exceção da azitromicina) é inibidora potente das enzimas do citocromo P450, que metabolizam</p><p>medicamentos.</p><p>PARA QUE SERVEM?</p><p>Infecções do trato respiratório superior e inferior, clamídia, infecções por micobactérias e diarreia do viajante (azitromicina). A claritromicina é um</p><p>componente-chave no tratamento da infecção gastrointestinal induzida por H. pylori.</p><p>VÍDEO COM AVALIAÇÃO</p><p>Neste vídeo, você conhecerá um Caso clínico sobre o uso de beta-lactâmicos e macrolídeos</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. SOBRE AS PENICILINAS, PODEMOS DIZER:</p><p>A) São antibióticos bem novos e contra os quais ainda não vemos o desenvolvimento de microrganismos resistentes.</p><p>B) São divididas em gerações, de acordo com sua potência bactericida.</p><p>C) São drogas ativas principalmente contra MRSA e que têm forte efeito bacteriostático por inibir a subunidade 50S do ribossomo bacteriano.</p><p>D) São inibidores da síntese de peptídeoglicano que têm efeito bactericida e boa ação contra estreptococos.</p><p>2. SÃO CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO:</p><p>A) Cefamandole, cefuroxima.</p><p>B) Cefonicide, ceforanide e cefaclor.</p><p>C) Cefprozil, loracarbefe e cefamandol.</p><p>D) Cefpodoxime e cefotetam.</p><p>GABARITO</p><p>1. Sobre as penicilinas, podemos dizer:</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>As penicilinas são uma das maiores e mais antigas classes de agentes antimicrobianos. O desenvolvimento da resistência diminuiu a eficácia</p><p>das penicilinas naturais nos últimos sessenta anos e os estafilococos são quase universalmente resistente a elas. Todas as penicilinas inibem a</p><p>etapa sintética em que ocorre a ligação cruzada do peptidoglicano na parede celular, levando à autólise e à morte celular. Têm boa ação contra a</p><p>maioria dos estreptococos.</p><p>2. São cefalosporinas de segunda geração:</p><p>A alternativa "A " está correta.</p><p>O grupo das cefalosporinas de segunda geração é constituído por cefuroxima, cefoxitina, cefotetan, cefprozil, cefmetazol, cefonicid, cefamandole</p><p>e cefaclor.</p><p>MÓDULO 3</p><p> Descrever o uso clínico e o mecanismo de ação do cloranfenicol, das tetraciclinas, dos aminoglicosídeos, das polimixinas</p><p>sulfonamidas e do trimetoprim e seus efeitos adversos.</p><p>CLORANFENICOL</p><p>O cloranfenicol foi originalmente isolado de culturas de estreptomices encontradas na Venezuela e mostrou ser um antibiótico potente, inibidor da</p><p>síntese de proteínas.</p><p>Pode ser administrado por via oral ou parenteral. É bacteriostático para a maioria das bactérias.</p><p></p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>O cloranfenicol inibe a síntese de proteínas ligando-se reversivelmente à subunidade 50S do ribossomo bacteriano e impedindo a formação da</p><p>ligação peptídica na cadeia de aminoácidos.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: tem amplo espectro. Haemophilus influenzae, gram-positivos e gram-negativos.</p><p></p><p></p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Depressão da medula óssea, gerando pancitopenia grave. Contudo, esse efeito é raro. Tem que ser utilizado com muito cuidado em recém-</p><p>nascidos por que não é bem excretado e causa síndrome do bebê cinzento (40% de mortalidade).</p><p>PARA QUE SERVE?</p><p>Febre tifoide, meningite bacteriana, rickettsiose e brucelose.</p><p></p><p>Autor: pixabay / Fonte: Pexels</p><p>TETRACICLINAS</p><p> EXEMPLOS: DOXICICLINA, MINOCICLINA E TETRACICLINA.</p><p>Uma vez consideradas antibióticos de amplo espectro, o avanço da resistência bacteriana reduziu o uso de tetraciclinas para indicações</p><p>específicas. A doxiciclina é a preferida na maioria das situações em relação à tetraciclina e à minociclina. O uso concomitante de suplementos</p><p>minerais (como cálcio e ferro – ou leite) pode interferir na absorção dessas drogas.</p><p></p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>As tetraciclinas se ligam à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, impedindo o encaixe do RNA de transferência que transporta novos</p><p>aminoácidos para adição à cadeia peptídica (figura 7).</p><p>Autor: Autor / Fonte: Elaborado pelo autor</p><p> Figura 7 – Mecanismo de ação das tetraciclinas. As tetraciclinas ligam-se a subunidade 30S impedindo o encaixe do RNAt.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: rickettsias, espiroquetas (por exemplo, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori), espécies de Plasmodium (malária).</p><p>Ação moderada: estafilococos (incluindo MRSA), Streptococcus pneumoniae.</p><p>Ação fraca: a maioria dos bastonetes gram-negativos, anaeróbios, enterococos.</p><p></p><p></p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Gastrointestinal: as tetraciclinas podem causar irritação esofágica e os pacientes devem tomar o medicamento com água.</p><p>Dermatológico: a fotossensibilidade é frequentemente vista. Os pacientes devem evitar de tomar sol ou usar protetor solar enquanto estiverem</p><p>tomando tetraciclinas.</p><p>Sensorial: a minociclina pode causar tonturas e vertigens.</p><p>Desenvolvimento: todas as tetraciclinas podem causar descoloração dos dentes e são contraindicadas para mulheres grávidas e crianças</p><p>menores de oito anos de idade.</p><p>PARA QUE SERVE?</p><p>Infecções não complicadas do trato respiratório, sinusite e pneumonia adquirida na comunidade. São drogas de escolha para muitas doenças</p><p>transmitidas por carrapatos. Também são ativas contra antraz, peste e tularemia.</p><p></p><p>Autor: Konstantin Kolosov / Fonte: Shutterstock</p><p>AMINOGLICOSÍDEOS</p><p> EXEMPLOS: GENTAMICINA, TOBRAMICINA, AMICACINA, ESTREPTOMICINA,</p><p>ESPECTINOMICINA.</p><p>Os aminoglicosídeos têm uma janela terapêutica estreita e a dosagem inadequada leva ao risco de toxicidade significativa (principalmente nefro-</p><p>ototoxicidade) nos pacientes. Por esse motivo, houve uma redução no uso dessa classe como terapia primária para a maioria das infecções.</p><p>Dito isso, eles apresentam boa atividade contra muitos patógenos problemáticos (como Pseudomonas e Acinetobacter) que desenvolveram</p><p>resistência aos medicamentos mais benignos. Também são excelentes em sinergia com os β-lactâmicos, melhorando a eficiência do tratamento.</p><p>Gentamicina e tobramicina são os medicamentos mais utilizados. Geralmente a amicacina é reservada a patógenos resistentes aos dois</p><p>primeiros, e a estreptomicina tem usos limitados (enterococos, tuberculose e peste).</p><p></p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Os aminoglicosídeos se ligam ao ribossomo bacteriano (a subunidade 30S), causando leitura incorreta do código genético, levando à formação</p><p>de proteínas incorretas e também à interrupção na síntese (figura 8).</p><p>Autor: Autor / Fonte: Elaborado pelo autor</p><p> Figura 8 – Mecanismo de ação dos aminoglicosídeos. Esses antibióticos se ligam à subunidade 30S e causam um erro na leitura do RNA.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: gram-negativos (Escherichia coli,</p><p>Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, a maioria dos outros).</p><p>Ação moderada: em combinação com um β-lactâmico ou glicopeptídeo: estafilococos (incluindo MRSA), Streptococcus viridans, enterococos.</p><p>Ação fraca: anaeróbios, organismos gram-positivos (em monoterapia).</p><p></p><p></p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Nefrotoxicidade: insuficiência renal aguda é relacionada à dose de aminoglicosídeos.</p><p>Ototoxicidade: os aminoglicosídeos causam toxicidade coclear e vestibular relacionada à dose que não é reversível e pode afetar</p><p>significativamente a qualidade de vida.</p><p>Neurológico: pode ocorrer bloqueio neuromuscular quando os aminoglicosídeos são administrados a pacientes que recebem bloqueio</p><p>neuromuscular.</p><p>PARA QUE SERVE?</p><p>Em combinação com um agente β-lactâmico, são utilizados para o tratamento de infecções graves com patógenos gram-negativos</p><p>documentados incluindo sepse, osteomielite, exacerbações de fibrose cística e pneumonia associada à ventilação mecânica.</p><p></p><p>Autor: Elnur / Fonte: Shutterstock</p><p>POLIMIXINAS</p><p> EXEMPLOS: COLISTINA (COLISTIMETATO DE SÓDIO) E POLIMIXINA B.</p><p>As polimixinas são uma classe bastante antiga de antibióticos que quase deixou de ser usada sistemicamente em função do desenvolvimento</p><p>dos aminoglicosídeos “mais seguros”.</p><p>Infelizmente, a evolução contínua da resistência bacteriana forçou a comunidade médica a revisitar o uso de colistina e polimixina B no</p><p>tratamento de infecções gram-negativas resistentes, uma vez que são consideradas eficazes no tratamento de infecções causadas por</p><p>organismos gram-negativos altamente resistentes, como Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, enterobactérias resistentes a</p><p>carbapeno, como a Klebsiella pneumoniae.</p><p>É importante o monitoramento da função renal em pacientes que recebem polimixinas.</p><p></p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>As polimixinas se ligam à membrana externa das bactérias gram-negativas, levando à ruptura da estabilidade da membrana e ao vazamento do</p><p>conteúdo celular.</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: muitos gram-negativos, incluindo A. baumannii, P. aeruginosa e K. Pneumoniae.</p><p>Ação moderada: Stenotrophomonas maltophilia.</p><p>Ação fraca: todos os organismos gram-positivos, anaeróbios, Proteus, Providencia, Burkholderia, Serratia e cocos gram-negativos.</p><p></p><p></p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Renal: o efeito adverso mais comum é a nefrotoxicidade devido à necrose tubular.</p><p>Neurológico: neurotoxicidade é menos comum. Pode se manifestar como tontura, fraqueza, parestesias ou alterações no estado mental.</p><p>Também pode ocorrer o bloqueio neuromuscular, que pode levar a parada respiratória fatal.</p><p>PARA QUE SERVE?</p><p>As polimixinas são úteis no tratamento de infecções por gram-negativos multirresistentes incluindo pneumonia, sepse e infecções urinárias</p><p>complicadas.</p><p></p><p>Autor: fizkes / Fonte: Shutterstock</p><p>ANTAGONISTAS DO FOLATO</p><p> EXEMPLOS: TRIMETOPRIM, SULFAMETOXAZOL, DAPSONA, PIRIMETAMINA,</p><p>SULFADIAZINA, SULFADOXINA.</p><p>A combinação sulfametoxazol/trimetoprim é, na verdade, o exemplo mais utilizado nessa classe. Tal associação já foi, uma vez, considerada um</p><p>medicamento antibacteriano de amplo espectro.</p><p>Durante anos, a associação sulfametoxazol/trimetoprim foi a terapia de primeira linha para o tratamento de cistite não complicada aguda em</p><p>mulheres. Entretanto, esse “status” caiu, vítima da marcha implacável da resistência a antibióticos.</p><p>Apesar disso, ainda é um medicamento de escolha para várias indicações, uma vez que o perfil de resistência varia consideravelmente de</p><p>acordo com a região geográfica. Daí a importância de sempre obter o antibiograma para confirmar a terapia empírica com</p><p>sulfametoxazol/trimetoprim. Os outros agentes são usados contra infecções parasitárias/fúngicas.</p><p></p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Esses fármacos inibem etapas da via da biossíntese do folato, esgotando o conjunto de nucleosídeos e, finalmente, levando à inibição da síntese</p><p>de DNA em organismos suscetíveis. Enquanto o sulfametoxazol inibe a dihidropteroato sintetase, impedindo a formação do ácido dihidropteróico</p><p>(primeira etapa da via sintética do folato), o trimetoprim inibe a dihidrofolato redutase, impedindo a formação do ácido tetrahidrofólico (última</p><p>etapa da via).</p><p>ESPECTRO</p><p>Boa ação: Staphylococcus aureus (incluindo muitas cepas de MRSA), Haemophilus influenzae, Stenotrophomonas maltophilia, Listeria,</p><p>Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii (pirimetamina e sulfadiazina).</p><p>Ação moderada: bastonetes gram-negativos entéricos, Streptococcus pneumoniae, Salmonella, Shigella, Nocardia, Streptococcus pyogenes.</p><p>Ação fraca: Pseudomonas, enterococos, anaeróbios.</p><p></p><p></p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Dermatológico: a associação sulfametoxazol/trimetoprim, frequentemente, causa erupção cutânea, em geral por causa do componente</p><p>sulfametoxazol. Embora essas erupções cutâneas geralmente não sejam graves, as doenças como necrólise epidérmica tóxica e síndrome de</p><p>Stevens-Johnson também ocorrem.</p><p>Hematológico: uma supressão da medula óssea dependente da dose pode também ocorrer com a associação sulfametoxazol/trimetoprim.</p><p>Renal: pode causar um aumento da creatinina sérica e hipercalemia.</p><p>Alergias: pacientes alérgicos à associação sulfametoxazol/trimetoprim podem ter reações cruzadas com outros medicamentos que contenham</p><p>porções sulfonamida, como furosemida, sulfadiazina, acetazolamida, hidroclorotiazida e glipizida.</p><p>PARA QUE SERVE?</p><p>Tratamento de infecções urinárias inferiores sem complicações (empiricamente em áreas com baixa resistência, definitivamente sempre que</p><p>suscetível), tratamento da meningite por Listeria, tratamento e profilaxia para pneumonia por P. Jirovecii em pacientes imunossuprimidos e</p><p>tratamento da encefalite por toxoplasma. A sulfadiazina é usada no tratamento de toxoplasmose.</p><p></p><p>VÍDEO COM AVALIAÇÃO</p><p>Neste vídeo, você conhecerá um caso clínico sobre o uso de polimixina em infecções por organismos multirresistentes</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. APESAR DE APRESENTAREM VÁRIOS EFEITOS ADVERSOS POTENCIALMENTE PERIGOSOS, AS</p><p>POLIMIXINAS VOLTARAM A SER BASTANTE UTILIZADAS NA CLÍNICA. QUAL A EXPLICAÇÃO PARA ESSE</p><p>FATO?</p><p>A) Seu efeito sinérgico com as penicilinas, que não pode ser reproduzido com nenhum outro antibiótico.</p><p>B) Seu uso seguro durante a gestação.</p><p>C) Seu excelente efeito no tratamento de infecções por gram-negativos multirresistentes.</p><p>D) Sua facilidade de administração por via oral em dose única.</p><p>2. A SULFADIAZINA É UM ANTIBIÓTICO FREQUENTEMENTE UTILIZADO EM FORMULAÇÕES TÓPICAS. SOBRE</p><p>AS CARACTERÍSTICAS DESTE FÁRMACO, ANALISE AS AFIRMATIVAS ABAIXO:</p><p>I- É UM AMINOGLICOSÍDEO CUJO MECANISMO DE AÇÃO ENVOLVE A SUA LIGAÇÃO AO RIBOSSOMO</p><p>BACTERIANO E, COMO CONSEQUÊNCIA, FORMAÇÃO DE PROTEÍNAS INCORRETAS E BLOQUEIO DA SÍNTESE</p><p>PROTEICA.</p><p>II- PERTENCE A CLASSE DOS ANTAGONISTAS DO FOLATO, JUNTAMENTE COM TRIMETOPRIM E</p><p>SULFAMETOXAZOL.</p><p>III- POSSUI BOM ESPECTRO DE AÇÃO CEPAS DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS.</p><p>É CORRETO O QUE SE AFIRMA EM:</p><p>A) I e II</p><p>B) II e III</p><p>C) I e III</p><p>D) I apenas.</p><p>GABARITO</p><p>1. Apesar de apresentarem vários efeitos adversos potencialmente perigosos, as polimixinas voltaram a ser bastante utilizadas na</p><p>clínica. Qual a explicação para esse fato?</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>As polimixinas, como vimos, representam uma antiga classe de antibióticos que praticamente não é mais usada devido ao desenvolvimento dos</p><p>aminoglicosídeos “mais seguros”. A evolução contínua da resistência bacteriana forçou a comunidade médica a revisitar o uso de polimixinas no</p><p>tratamento de infecções gram-negativas resistentes, uma vez que são consideradas eficazes no tratamento de infecções causadas por</p><p>organismos Gram-negativos altamente resistentes, como Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa.</p><p>2. A sulfadiazina é um antibiótico frequentemente utilizado em formulações tópicas. Sobre as características deste fármaco, analise as</p><p>afirmativas abaixo:</p><p>I- É um aminoglicosídeo cujo mecanismo de ação envolve a sua ligação ao ribossomo bacteriano e, como consequência, formação de</p><p>proteínas incorretas e bloqueio da síntese proteica.</p><p>II- Pertence a classe dos antagonistas do folato, juntamente</p><p>com trimetoprim e sulfametoxazol.</p><p>III- Possui bom espectro de ação cepas de Staphylococcus aureus.</p><p>É correto o que se afirma em:</p><p>A alternativa "B " está correta.</p><p>A sulfadiazina é um antibiótico da classe dos antagonistas do folato, que tem como mecanismo de ação a inibição de etapas da via da</p><p>biossíntese do folato, levando à inibição da síntese de DNA em organismos suscetíveis.</p><p>CONCLUSÃO</p><p>Autor: gustavo-fring / Fonte: Pexels</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>Conforme visto, as drogas antimicrobianas compõem um grupo bastante diverso de medicamentos. O uso desses medicamentos precisa ser</p><p>feito de acordo com diretrizes básicas que visam diminuir o aparecimento de resistência nos microrganismos e também minimizar os riscos de</p><p>efeitos adversos.</p><p>As várias classes de antibióticos têm mecanismos de ação e alvos moleculares distintos, assim como espectro de ação particular, agindo em</p><p>vários microrganismos distintos (amplo espectro) ou em número menor de microrganismos (espectro estreito).</p><p>A escolha desses medicamentos precisa ser feita a partir de conhecimentos farmacológicos, microbiológicos e clínicos para buscar o máximo de</p><p>eficiência com o mínimo de riscos para os pacientes.</p><p>AVALIAÇÃO DO TEMA:</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>HARDMAN J. G. et. al. Goodman and Gilman’s Pharmacological basis of therapeutics. 10. ed. USA: McGraw-Hill, 2001. Cap. 26, 27 e 60.</p><p>RANG, H. P. et. al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier Editora Ltda., 2016. Cap. 26 e 33.</p><p>SILVA, P. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. Cap. 42, 57 e 82.</p><p>EXPLORE+</p><p>Leia o texto “Uso racional de antimicrobianos, de Letícia Mota e outros autores”, pesquise por esse texto no site da revista da</p><p>Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP.</p><p>CONTEUDISTA</p><p>Hugo Caire de Castro Faria Neto</p><p> CURRÍCULO LATTES</p><p>DEFINIÇÃO</p><p>Apresentação dos princípios básicos da resposta inflamatória, dos mediadores químicos da</p><p>inflamação e das características farmacodinâmicas das drogas anti-inflamatórias não</p><p>esteroidais (AINEs) e esteroidais (glicocorticoides), incluindo-se a análise de seus mecanismos</p><p>moleculares, de suas aplicações clínicas e dos riscos associados.</p><p>PROPÓSITO</p><p>Compreender os mecanismos moleculares envolvidos no efeito terapêutico das drogas anti-</p><p>inflamatórias não esteroidais (AINEs) e esteroidais (glicocorticoides). Discutir suas aplicações</p><p>clínicas, seus efeitos adversos e suas contraindicações.</p><p>OBJETIVOS</p><p>MÓDULO 1</p><p>Identificar os princípios básicos da resposta inflamatória e seus principais mediadores químicos</p><p>MÓDULO 2</p><p>Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e seus</p><p>principais representantes</p><p>MÓDULO 3</p><p>Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias esteroidais (glicocorticoides) e seus</p><p>principais representantes.</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>A resposta inflamatória é, em geral, uma resposta localizada, estereotipada e protetora do</p><p>organismo decorrente de agressões de natureza distintas, como trauma mecânico, radiações</p><p>ionizantes, invasão microbiana e agentes químicos citotóxicos. Apesar de não ter a finalidade</p><p>de defesa do organismo, em boa parte das situações essa resposta destrói, dilui ou isola o</p><p>agente agressor, contribuindo para a regeneração do dano causado. A resposta inflamatória</p><p>pode ser facilmente identificada, clinicamente, pelos seus sinais clássicos. Veja a seguir:</p><p>autor/shutterstock</p><p>CALOR</p><p>autor/shutterstock</p><p>RUBOR</p><p>autor/shutterstock</p><p>DOR</p><p>autor/shutterstock</p><p>EDEMA</p><p>autor/shutterstock</p><p>PERDA DE FUNÇÃO</p><p>Do ponto de vista microscópico, a resposta inflamatória envolve uma série complexa de</p><p>eventos, como a dilatação das arteríolas, capilares e vênulas, o aumento do fluxo sanguíneo</p><p>local e da permeabilidade vascular, a formação de exsudado proteico e a migração e o</p><p>acúmulo de leucócitos no tecido. A inflamação é dividida nos padrões agudo e crônico, em</p><p>função da duração ou do tempo de evolução do processo.</p><p>INFLAMAÇÃO AGUDA</p><p>É de curta duração (alguns minutos até um ou dois dias) e suas principais características são a</p><p>exsudação de fluidos e proteínas do plasma e a migração e o acúmulo predominante de</p><p>neutrófilos.</p><p>INFLAMAÇÃO CRÔNICA</p><p>É menos uniforme. Sua duração é mais longa e está associada histologicamente com a</p><p>presença de linfócitos e macrófagos e com a proliferação de vasos sanguíneos</p><p>(neoangiogênese) e do tecido conjuntivo (fibrose).</p><p>Muitas doenças essencialmente de caráter inflamatório são causas importantes de morbidade e</p><p>mortalidade em humanos e outros animais. A inflamação excessiva provocada por</p><p>reconhecimento errado de tecidos do hospedeiro como estranhos (non-self) ou a falha na</p><p>eliminação ou no isolamento do agente agressor, prolongando a duração da resposta</p><p>inflamatória, é, em geral, responsável por inflamações crônicas que são bases para patologias,</p><p>como aterosclerose, febre reumática, artrite reumatoide, Lúpus, injúria por isquemia-reperfusão,</p><p>doenças inflamatórias intestinais, entre outras.</p><p>São nessas situações patológicas, ou mesmo em situações de inflamações agudas com</p><p>potencial de autorresolução, que as drogas anti-inflamatórias são utilizadas para ajudar na</p><p>resolução da resposta e diminuir o dano tecidual e a sintomatologia clínica. O entendimento</p><p>dos mecanismos farmacodinâmicos dessas drogas é fundamental para seu uso racional e para</p><p>prever os riscos de sua utilização, como veremos nos módulos a seguir.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>MÓDULO 1</p><p> Identificar os princípios básicos da resposta inflamatória e seus principais mediadores</p><p>OS PRINCÍPIOS BÁSICOS DA RESPOSTA</p><p>INFLAMATÓRIA</p><p>Em geral, o organismo animal reage em resposta a um estímulo lesivo com a liberação,</p><p>ativação ou síntese de substâncias conhecidas como mediadores químicos da inflamação.</p><p>Esses mediadores determinam várias alterações locais, as quais se manifestam inicialmente</p><p>por dilatação de vasos da microcirculação, aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade</p><p>vascular, formação de edema, migração de células do sangue para o meio extravascular,</p><p>fagocitose e, posteriormente, aumento da viscosidade do sangue e diminuição do fluxo</p><p>sanguíneo, podendo evoluir para estase. Esse processo inicial, agudo, manifesta-se localmente</p><p>e de forma estereotipada, qualquer que seja a natureza do estímulo lesivo.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> ATENÇÃO</p><p>A natureza do estímulo que originou a inflamação determinará o curso de sua evolução, como</p><p>agudo ou crônico, e também outros aspectos mais específicos, como o tipo de exsudato</p><p>(purulento, hemorrágico, fibrinoso, seroso, entre outros) e o tipo de infiltrado celular</p><p>(polimorfonuclear, linfocítico, monocítico, entre outros).</p><p>Também é importante chamar a atenção para o fato de que, embora a reação inflamatória se</p><p>manifeste localmente, ela pode envolver a participação dos sistemas nervoso e endócrino na</p><p>regulação do processo e levar ao aparecimento de manifestações sistêmicas, dentre as quais</p><p>febre, leucocitose, taquicardia, coagulação, trombose e fibrinólise. Para uma melhor</p><p>compreensão, abordaremos a inflamação de maneira compartimentada. Assim, os aspectos</p><p>vasculares e celulares e os mediadores serão apresentados separadamente.</p><p>ALTERAÇÕES NOS VASOS SANGUÍNEOS</p><p>Os três tipos principais de alterações que ocorrem nos vasos sanguíneos da microcirculação</p><p>nas primeiras horas após uma injúria são:</p><p></p><p>Modificação no calibre dos vasos e, consequentemente, no fluxo sanguíneo.</p><p>Aumento da permeabilidade vascular.</p><p></p><p></p><p>Exsudação de plasma para o meio extravascular.</p><p>Muitas respostas vasculares são mediadas por fatores químicos derivados da ação do estímulo</p><p>inflamatório sobre células e plasma. Uma série desses mediadores, agindo em conjunto ou</p><p>sequencialmente, influencia a evolução da resposta inflamatória. Mas é importante lembrar que</p><p>determinados estímulos, como toxinas, bactérias e isquemia, causam diretamente necrose</p><p>celular, podendo desencadear a secreção de mediadores da inflamação.</p><p>Imediatamente após a injúria, as alterações vasculares são desencadeadas na seguinte ordem:</p><p>1. VASOCONSTRIÇÃO ARTERIOLAR</p><p>melhor compreensão da Farmacologia, precisamos conhecer conceitos que são de</p><p>extrema importância no estudo dos fármacos. A Farmacologia pode ser dividida em dois</p><p>grandes grupos: Farmacocinética e Farmacodinâmica.</p><p>A Farmacocinética estuda o destino do fármaco ao atingir o organismo. É de extrema</p><p>importância, pois fornecerá parâmetros fundamentais para traçar a posologia ideal. Ou seja,</p><p>ajuda a compreender qual é a dose do medicamento capaz de provocar uma resposta</p><p>terapêutica desejada no paciente, além de trazer informações sobre variação de respostas</p><p>entre grupos diferentes de indivíduos.</p><p>Fonte: freepik / Freepik</p><p>A Farmacodinâmica estuda o efeito dos fármacos no organismo descrevendo seu mecanismo</p><p>de ação, bem como a relação entre a dose e seus efeitos obtidos.</p><p>A Farmacologia pode, ainda, ser dividida quanto ao tipo de estudo: Farmacognosia,</p><p>Farmacotécnica, Farmacogenética e Toxicologia. Conheça cada um desses ramos da</p><p>Farmacologia:</p><p>FARMACOGNOSIA</p><p>É o ramo da Farmacologia que tem como alvo de estudo os princípios ativos naturais sob todos</p><p>os aspectos.</p><p>FARMACOTÉCNICA</p><p>É considerada uma ciência de aplicação, ou seja, é o estudo das formas farmacêuticas sob</p><p>os aspectos relacionados à constituição, ao planejamento, à formulação e preparação, bem</p><p>como ao acondicionamento, à conservação e correção de sabor, odor e cor. Sua grande</p><p>importância é garantir uma forma farmacêutica ideal para maior absorção do princípio ativo,</p><p>conforme tratamento.</p><p>FORMAS FARMACÊUTICAS</p><p>A forma farmacêutica é o estado final dos medicamentos, ou seja, a forma dos</p><p>medicamentos após serem submetidas às manipulações farmacêuticas necessárias, no</p><p>intuito de facilitar a sua administração e obter o efeito terapêutico desejado. Uma forma</p><p>farmacêutica ideal garantirá a adesão ao tratamento pelo paciente, além de garantir a</p><p>precisão da dose e proteger os ativos durante o percurso pelo organismo, objetivando a</p><p>chegada do princípio ativo no local de ação, para finalmente obter o efeito farmacológico,</p><p>bem como proteger o fármaco de condições que poderiam alterá-lo, como umidade,</p><p>sensibilidade à luz, temperatura ou ar ambiente.</p><p>FARMACOGENÉTICA</p><p>É o ramo da Farmacologia que tem por objetivo estudar a variabilidade genética dos pacientes</p><p>com relação a um tratamento específico. Muitas vezes, a genética ditará o desempenho ou até</p><p>mesmo a tolerância de um medicamento.</p><p>TOXICOLOGIA</p><p>É a ciência que estuda tanto a composição de substâncias químicas quanto suas respostas no</p><p>organismo, observando seus danos e benefícios a curto e longo prazos. Essa ciência ajuda a</p><p>estabelecer o uso seguro dessas substâncias, já que nem todos os organismos respondem da</p><p>mesma maneira na presença de um composto químico. Apresenta como o principal objetivo</p><p>evitar que efeitos nocivos afetem a saúde de um ser.</p><p>Outro conceito de fundamental importância na Farmacologia é o perfil farmacoterapêutico.</p><p>DESTACA-SE POR SER UM REGISTRO CRONOLÓGICO</p><p>DAS INFORMAÇÕES DIRETAMENTE RELACIONADAS</p><p>AO CONSUMO DE MEDICAMENTOS POR UM</p><p>PACIENTE. ESSA INFORMAÇÃO AUXILIA O</p><p>PROFISSIONAL DE SAÚDE A ACOMPANHAR O</p><p>TRATAMENTO DO PACIENTE, OBJETIVANDO GANHOS</p><p>TERAPÊUTICOS.</p><p>Princípios gerais de ação dos fármacos:</p><p>Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, fármaco é a principal substância</p><p>encontrada dentro de uma formulação farmacêutica. Ele é responsável pela ação</p><p>farmacológica, trazendo como resultados ações profiláticas, curativas, paliativas ou para fins de</p><p>diagnóstico. Os fármacos podem ser classificados de acordo com sua origem: natural, animal,</p><p>vegetal ou sintética.</p><p>Sua ação no organismo poderá ser discutida em três fases:</p><p>FASE FARMACÊUTICA</p><p>Responsável pela desintegração, ou seja, liberação da forma de dosagem, seguida da</p><p>dissolução da substância ativa. Esta etapa agrega valor à formulação, pois determina a</p><p>liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica. Estuda o modo como as propriedades</p><p>físico-químicas do fármaco, a forma farmacêutica e a via de administração afetam a velocidade</p><p>e a extensão de absorção do princípio ativo.</p><p>DESINTEGRAÇÃO</p><p>A desintegração consiste na liberação do ativo para meio biológico, que estará</p><p>diretamente relacionado à forma farmacêutica, como comprimidos, drágeas e cápsulas.</p><p>Essas formas farmacêuticas precisam desintegrar para liberar seu princípio ativo para o</p><p>organismo. Vale ressaltar que nem todas as formas farmacêuticas necessitam passar por</p><p>essa fase, como é o caso dos comprimidos efervescentes.</p><p>DISSOLUÇÃO</p><p>A dissolução consiste na solubilização do fármaco no meio onde ocorrerá a absorção,</p><p>desde que seja requerida uma ação farmacológica sistêmica, e não local. Esta etapa</p><p>contribuirá para determinar a velocidade da primeira etapa farmacocinética, a absorção</p><p>que consequentemente influenciará na biodisponibilidade.</p><p>FASE FARMACOCINÉTICA</p><p>Está relacionada ao movimento dos fármacos, ou seja, discute desde o momento em que o</p><p>fármaco é absorvido até sua excreção. Consiste na identificação e quantificação da passagem</p><p>do fármaco pelo sistema biológico.</p><p>FASE FARMACODINÂMICA</p><p>Estuda a interação dos fármacos diretamente com o local de ação, ou seja, sua afinidade com</p><p>seu receptor, que podem ser proteínas, enzimas ou receptores-alvo, e, consequentemente, a</p><p>sua ação farmacológica.</p><p>RECEPTOR</p><p>Macromolécula envolvida na sinalização química entre as células e no seu interior. São</p><p>alvos farmacológicos que podem estar localizados tanto na superfície celular quanto em</p><p>seu interior. Ao ativar um receptor, serão geradas respostas, muitas vezes estimulando</p><p>processos bioquímicos celulares, como, por exemplo, influxo de íons, fosforilação de</p><p>proteínas, entre outros.</p><p>AÇÃO FARMACOLÓGICA</p><p>Quando discutimos a ação farmacológica, precisamos compreender a interação dos fármacos</p><p>com seu alvo terapêutico.</p><p>O alvo terapêutico ou farmacológico permite interação entre o fármaco e o receptor, formando</p><p>um complexo estável capaz de permitir determinado efeito. Ainda neste contexto, podemos</p><p>discutir seletividade, que traduz a afinidade do fármaco com determinado sítio de ação, em vez</p><p>de outros locais. Desta forma, podemos dizer que, quanto mais seletivo for o fármaco, mais</p><p>seguro este será para o paciente. Considera-se um fármaco seguro quando conhecemos todos</p><p>os efeitos colaterais por ele apresentados, já que todos os medicamentos podem acarretar</p><p>efeitos não farmacológicos em decorrência do seu mecanismo de ação.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Apesar de muitas pessoas confundirem ou acharem que se trata do mesmo fenômeno, efeito</p><p>colateral e efeito adverso são eventos diferentes!</p><p>Efeito colateral</p><p>O efeito colateral é a decorrência causada pelo uso do medicamento em doses habituais,</p><p>gerando efeitos não intencionais. Esses efeitos geram uma resposta adversa ao medicamento</p><p>previsível.</p><p></p><p>Efeito adverso</p><p>Já o efeito adverso corresponde ao evento indesejado causado pelo uso do medicamento, e,</p><p>muitas vezes, não possui relação causal com o tratamento.</p><p>A ação farmacológica estará diretamente relacionada à dose que se é administrada de um</p><p>medicamento para o paciente, independentemente da via de administração escolhida. A dose é</p><p>a quantidade de medicamento capaz de gerar uma resposta terapêutica no organismo de um</p><p>paciente, preferencialmente sem gerar efeitos colaterais.</p><p>Após administração do fármaco, sua concentração plasmática aumenta à medida que o</p><p>fármaco é absorvido. A concentração máxima é alcançada e, em seguida, esse valor decai de</p><p>acordo com a eliminação do fármaco no organismo. A duração do efeito do fármaco está</p><p>diretamente relacionada à dose, como mostra a figura a seguir:</p><p>Fonte: LULLMANN, 2017</p><p> Figura: duração do efeito na dependência da dose.</p><p>Quando administramos um medicamento a um paciente, devemos respeitar a janela</p><p>terapêutica e a posologia. Veja os conceitos:</p><p>O termo janela terapêutica, também conhecido como índice terapêutico, é utilizado para</p><p>determinar as concentrações mínima e máxima de um fármaco que poderá ser</p><p>administrado a um paciente. Essa faixa de valores determinará o equilíbrio entre a</p><p>eficácia</p><p>DE CURTA</p><p>DURAÇÃO</p><p>Inicialmente, há uma vasoconstrição arteriolar de curta duração, desaparecendo de três a cinco</p><p>segundos. Esse fenômeno parece estar associado à liberação de substâncias, como a</p><p>adrenalina, as quais atuam sobre a musculatura lisa vascular. Em injúrias mais graves, a</p><p>vasoconstrição pode durar muitos minutos e parece estar associada a um trauma direto sobre a</p><p>parede vascular.</p><p>2. VASODILATAÇÃO</p><p>A vasodilatação é a mais importante dessa série de eventos. Ela envolve primeiro as arteríolas</p><p>e, em seguida, a abertura de novos leitos microvasculares na área acometida, resultando em</p><p>aumento do fluxo sanguíneo local. A vasodilatação é responsável direta pelo rubor e calor, dois</p><p>dos sinais cardeais da inflamação. Nesse estágio, o aumento do fluxo sanguíneo nos vasos</p><p>dilatados resulta em elevação da pressão hidrostática local, podendo causar transudação de</p><p>fluído pobre em proteínas para o espaço extravascular. A dilatação venular ocorre pela ação de</p><p>mediadores químicos liberados localmente, principalmente a histamina e as prostaglandinas.</p><p>3. DIMINUIÇÃO DA VELOCIDADE DO SANGUE</p><p>A diminuição da velocidade do sangue ocorre devido ao aumento da permeabilidade vascular,</p><p>com a saída de fluído rico em proteína para os tecidos extravasculares. Esse evento,</p><p>juntamente com a vasodilatação, contribui para a formação do edema, outro sinal cardeal da</p><p>inflamação. Essas alterações resultam na concentração de hemácias em vasos de pequeno</p><p>calibre e no aumento da viscosidade do sangue, podendo levar à estase.</p><p>ESTASE</p><p>A estase é caracterizada pela interrupção do fluxo normal de sangue ou de outro líquido</p><p>orgânico.</p><p>O ENVOLVIMENTO DE LEUCÓCITOS</p><p>Enquanto a estase se desenvolve, acontece a marginação dos leucócitos, principalmente</p><p>neutrófilos, ao longo do endotélio vascular, processo denominado de rolamento leucocitário.</p><p>Esse rolamento é mediado por proteínas de adesão (selectinas) expressas nas superfícies de</p><p>leucócitos e células endoteliais.</p><p>Logo, os leucócitos se aderem à parede endotelial, primeiro de forma transiente, depois</p><p>firmemente, num evento adesivo mediado pela expressão de integrinas na superfície</p><p>leucocitária e de proteínas, da família das imunoglobulinas, na superfície das células</p><p>endoteliais para, em seguida, migrarem ativamente através da parede do vaso, por entre</p><p>junções interendoteliais, em direção ao espaço extravascular. Essa é a etapa de migração</p><p>leucocitária.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>Uma vez no espaço extravascular, os leucócitos passam a exercer funções de secreção de</p><p>mediadores e enzimas, fagocitose e, em caso de persistência do agente lesivo, organização de</p><p>granulomas. Essas ações possuem como consequência a eliminação ou o isolamento do</p><p>agente lesivo. Sabe-se que, após a eliminação dos estímulos iniciais com a consequente</p><p>cessação do processo inflamatório, os leucócitos morrem ou retornam para o interior dos vasos</p><p>linfáticos. No entanto, há casos persistentes que caracterizam a inflamação crônica, onde</p><p>granulomas ricos em células da linhagem macrocítica podem ser formados e permanecerem</p><p>por tempo indeterminado.</p><p>OS PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS</p><p>Em 1927, Sir Thomas Lewis (1881-1945) foi o primeiro a sugerir a ação de mediadores</p><p>químicos na inflamação, relacionando a histamina como um dos principais agentes.</p><p>Atualmente, são conhecidos uma série de mediadores químicos com atuação sobre a</p><p>vasculatura e os leucócitos. Podemos destacar:</p><p></p><p>AS AMINAS VASOATIVAS</p><p>A histamina e a serotonina, derivadas do metabolismo de aminoácidos, estão relacionadas com</p><p>a primeira fase do aumento de permeabilidade. Estão, normalmente, estocadas em grânulos</p><p>citoplasmáticos de mastócitos, basófilos e plaquetas. Essas aminas causam também</p><p>vasodilatação.</p><p>O SISTEMA COMPLEMENTO</p><p>As anafilatoxinas C3a e C5a, originadas a partir de zimogênios plasmáticos, aumentam a</p><p>permeabilidade vascular indiretamente por meio da liberação da histamina de mastócitos e</p><p>plaquetas. O C5a também ativa a via lipoxigenase em neutrófilos, levando à formação de</p><p>leucotrienos que aumentam a permeabilidade vascular.</p><p></p><p></p><p>AS CININAS PLASMÁTICAS</p><p>Formadas pela ativação do fator XII da coagulação, levam à formação da bradicinina, potente</p><p>agente vasodilatador, que aumenta a permeabilidade vascular, descoberta, em 1949, pelo</p><p>médico brasileiro Maurício Rocha e Silva (1910-1983).</p><p>OS METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO</p><p>Pela via ciclo-oxigenase: as prostaglandinas, prostaciclina (PGI2), que promove</p><p>vasodilatação e inibe a agregação plaquetária; tromboxano A2 (TXA2), que produz</p><p>vasoconstrição e agregação plaquetária; PGE2, um dos principais responsáveis pela</p><p>vasodilatação e sensibilização das fibras nociceptoras (que transmitem a sensação</p><p>dolorosa) no processo inflamatório;</p><p>Pela via lipoxigenase: endoperóxidos, ácido hidroxiperoxieicosatetraenoico (HPETE), que</p><p>promove vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular; leucotrienos C4, D4, E4,</p><p>responsáveis por vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular; e leucotrienos</p><p>B4 e ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (HHt), que produzem o aumento da</p><p>permeabilidade vascular e induzem a migração de leucócitos neutrófilos primariamente.</p><p></p><p></p><p>OS CONSTITUINTES LISOSSÔMICOS</p><p>As proteínas catiônicas dos grânulos azurófilos dos neutrófilos aumentam a permeabilidade</p><p>vascular, diretamente ou via mastócitos. Contribuem também para o efeito microbicida dessas</p><p>células.</p><p>OS RADICAIS LIVRES DE OXIGÊNIO</p><p>Aumentam a permeabilidade vascular por lesão celular com a ativação do C5a e contribuem</p><p>também para o efeito microbicida.</p><p></p><p></p><p>O FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA (PAF)</p><p>É um derivado de fosfolipídeo que causa, em concentrações muito baixas, aumento da</p><p>permeabilidade e vasodilatação, além de estimular a síntese de prostaglandinas e leucotrienos</p><p>e a migração de leucócitos.</p><p>AS CITOCINAS</p><p>São pequenas proteínas de sinalização intercelular com diversas funções no organismo. Entre</p><p>os muitos representantes dessa classe, a interleucina 1 (IL-1) e o TNF estimulam a síntese de</p><p>prostaglandinas e a ativação de células endoteliais e leucócitos polimorfonucleares, além de</p><p>ativarem linfócitos B, macrófagos e fibroblastos, contribuindo, assim, para fibrose tecidual; a</p><p>interleucina 6 (IL-6) conecta fatores da inflamação com a via de coagulação; e a Interleucina 10</p><p>(IL-10) possui um papel modulador negativo da resposta inflamatória.</p><p></p><p>Para saber mais sobre as fases da resposta inflamatória, assista ao vídeo a seguir.</p><p>Agora que você viu os princípios básicos da resposta inflamatória e seus principais</p><p>mediadores, é hora de testar seus conhecimentos com as atividades a seguir.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1) AVALIE A AFIRMAÇÃO “A RESPOSTA INFLAMATÓRIA TEM POR</p><p>FINALIDADE DEFENDER O ORGANISMO DE AGRESSÕES EXTERNAS” E,</p><p>EM SEGUIDA, MARQUE A ALTERNATIVA CORRETA.</p><p>A) A afirmativa é correta. A inflamação tem como finalidade principal a defesa do organismo.</p><p>B) A afirmativa é incompleta porque, apesar de a inflamação ter a finalidade de defender o</p><p>organismo contra agressores internos, ela também serve para defender o organismo de</p><p>agressões internas.</p><p>C) A afirmativa é incompleta porque, apesar de a inflamação ter a finalidade de defender o</p><p>organismo contra agressores internos, ela também serve para defender o organismo de</p><p>agressões internas e de radiações ionizantes.</p><p>D) A afirmativa é errada. A inflamação não tem como finalidade principal a defesa do</p><p>organismo.</p><p>2) A VASODILATAÇÃO É UM DOS PRINCIPAIS EVENTOS VASCULARES</p><p>DO PROCESSO INFLAMATÓRIO E ESTÁ DIRETAMENTE RELACIONADA</p><p>AOS SINAIS CARDEAIS DE RUBOR, CALOR E EDEMA. QUAL DAS</p><p>OPÇÕES APRESENTA OS PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS</p><p>ENVOLVIDOS NO EVENTO DE VASODILATAÇÃO?</p><p>A) Leucotrienos B4, C4, D4 e E4.</p><p>B) Proteínas catiônicas de grânulos leucocitários e radicais livres.</p><p>C) Histamina, PGE2 e PGI2.</p><p>D) C3a e C5a.</p><p>GABARITO</p><p>1) Avalie a afirmação “a resposta inflamatória tem por finalidade defender o organismo</p><p>de agressões externas” e, em seguida, marque a alternativa correta.</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>A inflamação não tem a finalidade principal de defesa do organismo. Isso é uma consequência</p><p>de situações em que o agente agressor pode ser eliminado ou isolado durante o processo.</p><p>Muitas das vezes, o próprio processo é mais danoso ao organismo, daí a utilização de drogas</p><p>anti-inflamatórias.</p><p>2) A vasodilatação é um dos principais eventos vasculares do processo inflamatório e</p><p>está diretamente relacionada aos sinais cardeais de rubor, calor e edema. Qual das</p><p>opções apresenta os principais mediadores químicos envolvidos no evento de</p><p>vasodilatação?</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>As aminas vasoativas, principalmente a histamina, e as prostaglandinas, em especial a PGE2 e</p><p>PGI2, são liberadas na fase inicial da resposta inflamatória e estão entre os mais potentes</p><p>vasodilatadores produzidos durante a inflamação. Dessa maneira, são alvos preferenciais para</p><p>o controle dos sinais inflamatórios, como rubor, calor e edema.</p><p>MÓDULO 2</p><p> Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e seus</p><p>principais representantes</p><p>ANTI-INFLAMATÓRIOS</p><p>Em situações em que a resposta inflamatória não evolui com a eliminação do agente causal e</p><p>resolução do processo e, ao contrário, incorre em dano significativo aos tecidos do hospedeiro;</p><p>ou em situações em que é necessário o alívio dos sintomas inflamatórios para conforto do</p><p>paciente, podemos lançar mão de medicamentos que, em função do seu mecanismo de ação,</p><p>são capazes de inibir ou modular negativamente a resposta inflamatória.</p><p>Existem dois grandes grupos desses medicamentos:</p><p>autor/shutterstock</p><p>OS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES)</p><p>autor/shutterstock</p><p>OS ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS</p><p>(GLICOCORTICOIDES)</p><p>Neste módulo, abordaremos os AINEs, dissecando seus mecanismos moleculares, suas</p><p>aplicações, seus efeitos adversos e suas contraindicações.</p><p>CONCEITOS BÁSICOS SOBRE OS ANTI-</p><p>INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS</p><p>As drogas anti-inflamatórias não esteroidais formam um grupo bastante heterogêneo de</p><p>compostos que, apesar disso, compartilham efeitos terapêuticos e reações adversas bastante</p><p>semelhantes pelo fato de compartilharem também o mecanismo molecular principal de ação.</p><p>Além do efeito anti-inflamatório descritor dessa classe, essas drogas possuem também efeitos</p><p>antipiréticos e analgésicos e são, muitas vezes, utilizadas em função disso. Ou seja,</p><p>caracteristicamente, essas drogas são analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias, com</p><p>algumas exceções que serão abordadas posteriormente.</p><p>O ácido acetilsalicílico (também conhecido por aspirina ou AAS) é considerado o protótipo</p><p>desse grupo de drogas, muitas vezes denominadas “drogas similares à aspirina”.</p><p>Historicamente, o ácido acetilsalicílico deriva da salicilina, um glicosídeo presente no extrato da</p><p>casca do salgueiro, uma planta da família Salicaceae (daí o nome salicilina).</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Relatos da utilização da casca do salgueiro para tratamento de febres e inflamações remontam</p><p>a vários séculos e estimularam os estudos com essa planta levando ao isolamento da salicilina</p><p>como princípio ativo.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>A molécula de salicilina sofreu modificações estruturais em laboratório, dando origem ao</p><p>salicilato de sódio e, posteriormente, ao derivado mais potente, o ácido acetilsalicílico.</p><p>Após a demonstração de seus efeitos anti-inflamatórios, o ácido acetilsalicílico foi introduzido</p><p>no mercado em 1899 com o nome de Aspirina®, vindo de Spiraea, nome de uma das espécies</p><p>de plantas utilizadas como fonte de salicilina.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Embora vários efeitos diferentes sejam descritos para os AINEs em experimentos in vitro,</p><p>acredita-se que seus efeitos terapêuticos sejam, principalmente, devido à capacidade dessas</p><p>drogas de inibir a síntese de prostaglandinas, por meio da inibição da enzima ciclo-oxigenase</p><p>(COX). Tal ação foi demonstrada pela primeira vez por Ferreira, Moncada e Vane (1971) e</p><p>honrada com o Prêmio Nobel de Medicina, em 1982, conferido a John Robert Vane (1927-</p><p>2004) e a outros pesquisadores da área.</p><p>Como as prostaglandinas são sintetizadas?</p><p>1</p><p>As prostaglandinas são sintetizadas a partir da liberação do ácido eicosatetraenoico (também</p><p>conhecido por ácido araquidônico ou AA) de fosfolipídeos por ação da enzima fosfolipase A2.</p><p>Em seguida, o AA é convertido a intermediários instáveis, chamados de prostaglandina G2 e H2</p><p>(PGG2 e PGH2), por ação da ciclo-oxigenase (COX).</p><p>2</p><p>O destino de PGG2 e PGH2 difere de tecido para tecido em função do repertório de enzimas</p><p>metabolizadoras presentes. Por exemplo, a partir de PGG2 e PGH2, as plaquetas são</p><p>produtoras de TXA2, as células endoteliais são produtoras de PGI2, enquanto monócitos,</p><p>macrófagos e fibroblastos produzem grandes quantidades de PGE2 conforme a ilustra a Figura</p><p>1.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> Figura 1 – Cascata do ácido araquidônico mostrando a síntese de leucotrienos e</p><p>prostaglandinas pelas vias de lipoxigenase e ciclo-oxigenase, respectivamente. A inibição da</p><p>via das ciclo-oxigenases é o principal mecanismo de ação dos AINEs.</p><p>O AA pode ser também metabolizado pela via das lipoxigenases (LOX) para gerar ácidos</p><p>monohidroperoxidoeicosatetraenoicos (HPETEs), ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) e</p><p>leucotrienos (LTs). Atualmente, sabemos que existem duas ciclo-oxigenases:</p><p>A COX-1</p><p>É uma enzima constitutiva, presente na maioria dos tecidos, e primariamente responsável pela</p><p>síntese de quantidades fisiológicas de prostaglandinas, as quais são importantes para o</p><p>controle de tônus vascular, a proteção da mucosa gástrica, o fluxo sanguíneo renal, a</p><p>menstruação, entre outros.</p><p>A COX-2</p><p>É uma enzima induzida nos tecidos inflamados pela ação de algumas citocinas e outros</p><p>mediadores inflamatórios e parece ser responsável pela produção de grandes quantidades de</p><p>prostaglandinas envolvidas na resposta inflamatória.</p><p>Acredita-se, portanto, que grande parte do efeito terapêutico dos AINEs dependa da inibição da</p><p>COX-2, ao passo que vários dos efeitos adversos estariam associados à inibição da COX-1.</p><p>A maioria dos AINEs clássicos (existem mais de 50 exemplos diferentes no mercado global)</p><p>são inibidores competitivos e inespecíficos de COX-1 e COX-2. Como exceção, a aspirina liga-</p><p>se covalentemente à COX-1 e à COX-2, resultando em uma inibição irreversível dessas</p><p>enzimas.</p><p>Em meados dos anos 1990, foram desenvolvidos diversos inibidores seletivos da COX-2, os</p><p>quais passaram a ser conhecidos como COXIBEs. Mas como a inibição da síntese de</p><p>prostaglandinas poderia explicar os principais efeitos terapêuticos dos AINEs? Abordaremos</p><p>essa questão separando os principais efeitos terapêuticos e detalhando o mecanismo</p><p>envolvido.</p><p>EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO</p><p>A diminuição de PGE2 e PGI2 pela inibição da COX (principalmente a COX-2) reduz a</p><p>vasodilatação, diminuindo, assim, o rubor, o calor e o edema inflamatório. É importante</p><p>mencionar que os AINEs apresentam pouca ou nenhuma atividade na doença de base</p><p>propriamente dita. O acúmulo de leucócitos, a liberação de citocinas e de radicais livre de</p><p>oxigênio não sofrem diminuição relevante.</p><p>EFEITO ANTIPIRÉTICO</p><p>O centro termorregulador hipotalâmico controla o equilíbrio entre a perda e a produção de calor</p><p>no organismo, mantendo a nossa temperatura constante a despeito de pequenas variações no</p><p>ambiente e funcionando de maneira análoga a um termostato.</p><p>A febre se origina quando ocorre desregulação desse “termostato” induzida pela síntese de</p><p>prostaglandinas no hipotálamo. Tal síntese é, em geral, induzida por ação de IL-1 e IL-6</p><p>produzidas na periferia em resposta à infecção, aos tumores, às doenças autoimunes, entre</p><p>outras. A COX-2 parece estar envolvida nesse processo, uma vez que a IL-1 induz a expressão</p><p>dessa enzima no endotélio no hipotálamo. Ao inibirem a COX, os AINEs reajustam o</p><p>“termostato hipotalâmico” e os mecanismos reguladores da temperatura (vasodilatação</p><p>periférica e sudorese) reduzem a temperatura para níveis normais.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>EFEITO ANALGÉSICO</p><p>Os AINEs são adequadamente</p><p>prescritos para dores leves ou moderadas, principalmente</p><p>aquelas relacionadas a processos inflamatórios. Seus efeitos estão relacionados à inibição da</p><p>síntese de prostaglandinas, majoritariamente a PGE2, que sensibilizam as fibras nociceptoras,</p><p>diminuindo o limiar de estímulo para ativação delas. Os AINEs ainda podem ser combinados</p><p>com analgésicos opioides em baixas doses para controle de dores moderadas ou mesmo</p><p>intensas.</p><p>O efeito dos AINEs no alívio da cefaleia pode estar também relacionado à redução do efeito de</p><p>vasodilatação causado pelas prostaglandinas.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>PRINCIPAIS REPRESENTANTES DOS AINES</p><p>Como dito anteriormente, os AINEs formam uma classe heterogênea de compostos com</p><p>diferentes famílias químicas. De maneira geral, todos compartilham do mesmo mecanismo de</p><p>ação, indicações terapêuticas semelhantes e efeitos adversos principais. Em seguida,</p><p>citaremos as principais famílias e seus representantes, fazendo comentários pertinentes quanto</p><p>a características específicas deste ou daquele grupo.</p><p>INIBIDORES NÃO SELETIVOS DE COX</p><p>Veja a seguir os principais representantes:</p><p>SALICILATOS</p><p>São representantes desta família a aspirina, o salicilato de sódio, o diflunisal e a sulfasalazina.</p><p>Os salicilatos, principalmente a aspirina, são causas relativamente comuns de intoxicações</p><p>agudas por superdosagem, chamada de salicilismo, por ingestão acidental em crianças ou</p><p>tentativas de suicídio. Podem também aumentar o risco de síndrome de Reye, uma</p><p>encefalopatia hepática rara que ocorre em crianças após doença viral aguda, levando à</p><p>contraindicação desses fármacos para uso pediátrico.</p><p>A aspirina, por inibir irreversivelmente a COX, possui também um excelente efeito</p><p>antiplaquetário, uma vez que as plaquetas não conseguem sintetizar uma nova enzima por não</p><p>possuírem núcleo. Assim, a síntese de TXA2, um potente agente pró-agregante sintetizado</p><p>pelas plaquetas, fica irremediavelmente comprometida. Tal ação é a base para o uso da</p><p>aspirina como antitrombótico na prevenção de infartos e outras doenças cardiovasculares. Em</p><p>contrapartida, o mesmo efeito responde também pelo maior risco de sangramentos</p><p>indesejáveis vistos com essa droga.</p><p>INDÓIS</p><p>Nesta família encontramos a indometacina e o sulindaco. Essas drogas apresentam uma</p><p>incidência bem elevada de efeitos adversos se comparadas a outros AINEs, principalmente os</p><p>gastrointestinais. Por outro lado, são potentes anti-inflamatórios e antipiréticos, sendo a</p><p>indometacina útil para o controle da febre refratária a outros agentes.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>ÁCIDOS ACÉTICOS</p><p>Neste grupo, podemos citar o tolmetina, o diclofenaco e o cetorolaco. O diclofenaco (Voltaren)</p><p>é um anti-inflamátorio potente muito utilizado. Por outro lado, o cetorolaco é melhor analgésico</p><p>do que anti-inflamatório.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>ÁCIDOS ARILPROPIÔNICOS</p><p>Esta família inclui nomes como o ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno e</p><p>fenoprofeno. São bons anti-inflamatórios, muito utilizados para o alívio dos sintomas de artrite</p><p>reumatoide e osteoartrite. Têm como vantagem serem bem tolerados, demostrando uma</p><p>incidência comparavelmente baixa de efeitos gástricos indesejáveis.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>FENAMATOS</p><p>Nesta família, podemos citar o ácido mefenâmico (Ponstan) e ácido meclofenâmico. São bons</p><p>analgésicos e anti-inflamatórios, muito utilizados para o alívio da dor em condições reumáticas</p><p>e dismenorreia, porém, o uso continuado está associado a problemas gástricos.</p><p>ÁCIDOS ENÓLICOS</p><p>Nesta família, os mais conhecidos são o piroxicam e o meloxicam. São bons anti-inflamatórios</p><p>utilizados em osteoartrites e artrite reumatoide. O piroxicam tem a vantagem de possuir uma</p><p>meia-vida longa, podendo ser administrado apenas uma vez ao dia.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>ALCANONAS</p><p>A nabumetona é a principal representante desta família. A nabumetona é um potente anti-</p><p>inflamatório, utilizado em osteoartrites e artrite reumatoide. Também é eficaz para o</p><p>traumatismo de tecidos moles. Possui pouca incidência de efeitos gástricos indesejáveis.</p><p>INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2</p><p>Neste grupo, podemos citar o celecoxibe e etoricoxibe (altamente seletivos para COX-2), além</p><p>do etodolaco e a nimesulida. São excelentes anti-inflamatórios e muito bem tolerados do ponto</p><p>de vista do sistema gástrico, apresentando um menor risco de desenvolvimento de lesões</p><p>gástricas que os AINEs não seletivos.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> ATENÇÃO</p><p>Alguns medicamentos desse grupo foram retirados do mercado por apresentarem, em</p><p>observações de farmacovigilância, um risco aumentado de eventos cardiovasculares, como o</p><p>infarto agudo. Assim, as drogas que permaneceram no mercado devem ser utilizadas somente</p><p>após análise do risco cardiovascular do paciente.</p><p>DROGAS SEM EFEITOS ANTI-</p><p>INFLAMATÓRIOS</p><p>PARA-AMINO-FENÓIS</p><p>Neste grupo, temos o paracetamol ou acetaminofeno (Tylenol). Essa droga é muito utilizada</p><p>como analgésico e antipirético, mas não possui efeito anti-inflamatório apreciável. É uma droga</p><p>muito segura e não compartilha dos efeitos gástricos indesejáveis dos AINEs não seletivos.</p><p>Entretanto, doses elevadas podem provocar hepatotoxicidade fatal pelo acúmulo de um</p><p>metabólito tóxico: a N-acetil-p-benzoquinona imina.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>A razão para a ausência do efeito anti-inflamatório ainda é debatida. Uma possibilidade é que</p><p>essa droga tenha afinidade maior por um produto de splicing alternativo do gene da COX-1 (às</p><p>vezes denominado COX-3), expresso em células nervosas. Uma outra possibilidade é que o</p><p>ambiente com alto potencial de oxirredução na inflamação interfira na habilidade do fármaco</p><p>em se ligar à COX-1 e à COX-2 no sítio inflamatório.</p><p>PIRAZOLONAS</p><p>Neste grupo, encontramos a fenilbutazona, feprazona e a dipirona (Novalgina). A dipirona,</p><p>assim como o paracetamol, é um excelente analgésico e antipirético, mas não possui efeito</p><p>anti-inflamatório apreciável. É uma droga bastante vantajosa por não apresentar efeitos</p><p>gástricos indesejáveis. Entretanto, doses elevadas estão associadas à aplasia de medula com</p><p>trombocitopenia, agranulocitose e anemia.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>A razão para a ausência do efeito anti-inflamatório, enquanto os efeitos analgésico e</p><p>antipirético são mantidos, ainda é debatida e as explicações dadas são as mesmas</p><p>mencionadas anteriormente para o paracetamol.</p><p>APLICAÇÕES CLÍNICAS DOS AINES</p><p>Os principais usos terapêuticos de AINEs se relacionam ao controle dos sinais e sintomas</p><p>inflamatórios e, por isso, seu uso em osteoartrites, artrite reumatoide, espondilite anquilosante</p><p>e desordens musculoesqueléticas, em geral, como distensões, torções, fraturas e tendinites.</p><p>Nesses casos, a utilização pode ser dar por períodos longos e o risco de efeitos adversos,</p><p>principalmente gástricos (para os inibidores não seletivos), é maior.</p><p>Os AINEs são também rotineiramente utilizados para o controle da dor. Essas drogas são</p><p>analgésicas, com efeito moderado, e, portanto, indicadas para situações de dores de</p><p>intensidade baixa ou moderada. Nessa aplicação, drogas como o paracetamol e a dipirona, que</p><p>não possuem efeitos anti-inflamatórios significativos, são bem empregadas. Em casos cuja</p><p>intensidade da dor é moderada ou alta, a combinação de AINEs com baixas doses de opioides</p><p>pode oferecer uma opção segura e eficaz. Os AINEs não modificam a percepção de outras</p><p>modalidades sensoriais que não a dor.</p><p>A terceira grande aplicação dos AINEs é no controle da febre. Febres de origem infecciosa ou</p><p>não costumam responder igualmente bem a esses medicamentos. O controle da febre pode ser</p><p>feito tanto com os AINEs não seletivos, quanto com os AINEs seletivos para COX-2, sugerindo</p><p>que a COX-2 tenha um papel relevante no centro de controle da temperatura no hipotálamo.</p><p>Assim como no controle da dor, substâncias como o paracetamol e a dipirona, que não</p><p>possuem efeitos anti-inflamatórios significativos, são altamente eficazes e muito utilizadas.</p><p>Alguns AINEs, como a indometacina e seus correlatos, são também empregados para acelerar</p><p>o fechamento do ducto arterioso em</p><p>neonatos que nascem com o mesmo aberto, uma vez que</p><p>a abertura mantida do ducto parece ser dependente da presença de prostaglandinas.</p><p>Uma outra aplicação clínica dos AINEs, envolvendo principalmente a aspirina, é na prevenção</p><p>de eventos tromboembólicos. Tal uso está relacionado ao potente efeito antiplaquetário da</p><p>aspirina em função da inibição irreversível da COX-1 nas plaquetas que não conseguem</p><p>sintetizar uma nova enzima. Logo, reduz-se de maneira importante a síntese do TXA2 e,</p><p>consequentemente, a agregação plaquetária.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Um uso mais raro é na síndrome de Bartter, caracterizada por hipocalemia, hiperreninemia,</p><p>hiperaldosteronismo, hiperplasia justaglomerular, resistência ao efeito pressor de angiotensina</p><p>II e normotensão. A produção excessiva de prostaglandinas nos rins parece estar relacionada</p><p>às anormalidades metabólicas desta síndrome e os AINEs são utilizados com bons resultados.</p><p>EFEITOS ADVERSOS E</p><p>CONTRAINDICAÇÕES</p><p>Geralmente, os AINEs são drogas seguras e bem toleradas. A maior parte dos efeitos</p><p>indesejáveis ocorre com o uso prolongado ou em grandes doses. Veja a seguir quais são eles.</p><p>O principal e mais comum efeito adverso dos AINEs é o efeito gastrointestinal. Acredita-se que</p><p>ele seja decorrente da inibição da COX-1 no estômago e a consequente diminuição da síntese</p><p>do muco que reveste a parede gástrica, deixando-a susceptível aos efeitos lesivos do HCl</p><p>presente no suco gástrico. Os sintomas típicos são dispepsia, constipação, náusea, vômitos e</p><p>eventualmente podem ocorrer hemorragias e ulcerações gástricas. Estima-se que entre 35% e</p><p>45% dos usuários de AINEs desenvolvam algum tipo de dano gástrico. A prescrição de um</p><p>análogo estável de PGE1, o misoprostol, é eficaz para diminuir o desenvolvimento de úlceras</p><p>provocadas pelos AINEs. Os inibidores seletivos de COX-2 são bem menos propensos a</p><p>causar dano gástrico, que também praticamente não é observado com o uso de paracetamol e</p><p>dipirona.</p><p>Um outro efeito adverso importante dos AINEs é a insuficiência renal aguda, reversível na</p><p>maioria dos casos. Em geral, doses terapêuticas em indivíduos saudáveis não são arriscadas,</p><p>mas as chances desse efeito adverso aumentam em recém-nascidos, idosos e indivíduos com</p><p>doenças cardíacas, hepáticas ou renais e com redução do volume sanguíneo circulante. O</p><p>mecanismo envolvido é a inibição da síntese de PGE2 e PGI2 que regulam o fluxo sanguíneo</p><p>renal fazendo vasodilatação compensatória. A inibição dessas prostaglandinas levaria a uma</p><p>diminuição da filtração glomerular.</p><p>Os AINEs também podem causar efeitos indesejáveis no sistema cardiovascular. Apesar do</p><p>conhecido efeito antiplaquetário benéfico da aspirina, utilizada em pacientes com risco de</p><p>infarto e outros acidentes isquêmicos, é preciso lembrar que essa ação está associada a um</p><p>maior risco de sangramento, o qual, em determinadas circunstâncias, pode ser problemático.</p><p>Outros AINEs são reconhecidamente capazes de diminuir os efeitos de alguns fármacos anti-</p><p>hipertensivos em pacientes em tratamento para controle da hipertensão arterial. Os inibidores</p><p>seletivos da COX-2, em especial, estão associados a um maior risco de eventos</p><p>cardiovasculares, como o infarto e o AVC. Esse efeito pode estar relacionado à inibição da</p><p>síntese de PGI2, via COX-2, no endotélio inflamado na placa ateromatosa.</p><p>Em torno de 5% dos pacientes asmáticos ou atópicos tratados com AINEs podem apresentar</p><p>quadro de broncoconstrição, muitas vezes denominado de “asma induzida por aspirina”, por ser</p><p>mais frequentemente observada com esse fármaco, pode ser vista também com outros</p><p>membros dessa classe. O mecanismo envolvido é desconhecido, entretanto, um desvio na via</p><p>metabólica do ácido araquidônico, favorecendo a síntese de leucotrienos devido à inibição da</p><p>COX, parece ser um dos componentes dessa reação adversa.</p><p> ATENÇÃO</p><p>É importante lembrar que, no caso específico do paracetamol, a hepatotoxicidade é um efeito</p><p>tóxico associado ao uso prolongado e às altas doses. Assim como no caso da dipirona, a</p><p>aplasia de medula também pode ser observada nessas situações.</p><p>Em termos de contraindicações para essa classe de medicamentos, podemos citar o uso em</p><p>pacientes com doença ulcerosa gástrica e em pacientes com doença renal prévia ou em</p><p>tratamento com agentes anti-hipertensivos. É preciso também cuidado na utilização em</p><p>crianças com quadros virais e em pacientes asmáticos. No cenário epidemiológico do Brasil, é</p><p>importante lembrar que essas drogas estão contraindicadas em casos de dengue e outras</p><p>arboviroses que cursem com trombocitopenia importante.</p><p>QUE TAL AGORA FAZER UM ESTUDO DE CASO SOBRE O USO</p><p>FARMACOLÓGICO DE DROGAS ANTI-INFLAMATÓRIAS NÃO</p><p>ESTEROIDAIS (AINES)? VAMOS ASSISTIR!</p><p>CETOPROFENO CELECOXIBE</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1) ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA NO QUE DIZ RESPEITO ÀS</p><p>AÇÕES DA ASPIRINA:</p><p>A) A aspirina é um inibidor seletivo da COX-2 e, portanto, uma droga com excelente efeito anti-</p><p>inflamatório e antipirético.</p><p>B) O efeito antiplaquetário da aspirina deve-se à inibição transitória da COX-2 plaquetária e à</p><p>diminuição da síntese de TXA2.</p><p>C) A aspirina é um inibidor não seletivo e irreversível das COXs utilizada em baixas doses em</p><p>pacientes com risco de infarto em função do seu efeito antiplaquetário.</p><p>D) A aspirina é o antipirético de escolha para controle de febre em crianças com quadro viral.</p><p>2) PACIENTE DO SEXO FEMININO, 59 ANOS DE IDADE, INICIOU EPISÓDIO</p><p>DE MELENA HÁ 72 HORAS, ACOMPANHADA, HÁ DUAS HORAS, DE</p><p>HEMATÊMESE. A PACIENTE É HIPERTENSA E DIABÉTICA,</p><p>APRESENTANDO INSUFICIÊNCIA ARTERIAL PERIFÉRICA. FOI</p><p>SUBMETIDA, HÁ UM ANO, À AMPUTAÇÃO DO ANTEPÉ ESQUERDO. FAZ</p><p>USO, HÁ DOIS MESES, DE QUATRO COMPRIMIDOS DE DICLOFENACO</p><p>DE SÓDIO POR DIA PARA ALÍVIO DE DOR NO COTO DO PÉ AMPUTADO.</p><p>REALIZOU ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA COM BIÓPSIA REVELANDO</p><p>PRESENÇA DE EXTENSA ÚLCERA, LOCALIZADA EM PEQUENA</p><p>CURVATURA GÁSTRICA. QUAL DAS OPÇÕES ABAIXO MELHOR EXPLICA</p><p>A CAUSA DO SANGRAMENTO GASTROINTESTINAL DA PACIENTE?</p><p>A) O diabetes.</p><p>B) A hipertensão.</p><p>C) A insuficiência arterial periférica.</p><p>D) O uso de diclofenaco.</p><p>GABARITO</p><p>1) Assinale a alternativa correta no que diz respeito às ações da aspirina:</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>A aspirina é um inibidor não reversível (liga-se covalentemente) tanto de COX-1 como de COX-</p><p>2 (não seletivo) que possui efeito antiplaquetário em baixas doses em função da incapacidade</p><p>das plaquetas em sintetizar uma nova enzima (no caso da plaqueta, a COX-1). Não deve ser</p><p>indicada em crianças com quadro viral devido ao risco de desenvolvimento de síndrome de</p><p>Reye..</p><p>2) Paciente do sexo feminino, 59 anos de idade, iniciou episódio de melena há 72 horas,</p><p>acompanhada, há duas horas, de hematêmese. A paciente é hipertensa e diabética,</p><p>apresentando insuficiência arterial periférica. Foi submetida, há um ano, à amputação do</p><p>antepé esquerdo. Faz uso, há dois meses, de quatro comprimidos de diclofenaco de</p><p>sódio por dia para alívio de dor no coto do pé amputado. Realizou endoscopia digestiva</p><p>alta com biópsia revelando presença de extensa úlcera, localizada em pequena curvatura</p><p>gástrica. Qual das opções abaixo melhor explica a causa do sangramento</p><p>gastrointestinal da paciente?</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>Enquanto um representante dos AINEs não seletivos, o uso prolongado de diclofenaco está</p><p>associado a dano gástrico, podendo levar à formação de úlceras pépticas.</p><p>MÓDULO 3</p><p> Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias esteroidais (glicocorticoides) e seus</p><p>principais representantes</p><p>CONCEITOS BÁSICOS SOBRE OS ANTI-</p><p>INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS</p><p>Além dos AINEs, uma outra família importante de fármacos que apresenta potentes efeitos anti-</p><p>inflamatórios é a do glicocorticoides. Na verdade, em termos de potência anti-inflamatória, os</p><p>glicocorticoides são mais potentes que os AINEs e, portanto, amplamente utilizados em</p><p>diversas patologias de caráter inflamatório.</p><p>Os fármacos glicocorticoides são derivados direto dos hormônios glicocorticoides, secretados</p><p>de forma pulsátil</p><p>e de acordo com um ciclo circadiano pela zona fasciculada da glândula</p><p>suprarrenal sob a ação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).</p><p>Nos humanos, o principal glicocorticoide secretado na suprarrenal é o cortisol (também</p><p>chamado de hidrocortisona), um derivado do colesterol que é convertido inicialmente à</p><p>pregnenolona na etapa inicial da via sintética.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>Os glicocorticoides podem ser utilizados como terapia de reposição em algumas doenças</p><p>endócrinas, como a doença de Addison, mas são mais comumente utilizados em função de</p><p>seus efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores. Foi o reumatologista Philip Hench (1896-</p><p>1965) que, em 1948, administrou cortisona pela primeira vez em um paciente com artrite</p><p>reumatoide e confirmou seu uso terapêutico como anti-inflamatório.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Os glicocorticoides (GC) tem a sua denominação em função do seu efeito característico sobre</p><p>o metabolismo de carboidratos (aumento da glicemia por antagonizar a insulina e</p><p>gliconeogênese). Essas drogas atuam sobre praticamente todos os órgãos e tecidos do</p><p>organismo. O mecanismo de ação dos corticoides envolve, fundamentalmente, o controle da</p><p>expressão gênica da célula, conforme ilustra a figura 2.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> Figura 2 – Mecanismo geral de ação dos glicocorticoides (GC). CBG – proteína ligadora de</p><p>GC; hsp90 – heat shock protein 90; R – receptor de GC; ERG – elemento responsivo a GC.</p><p>Nessa ação, os corticoides promovem eventos de transativação ou transrepressão gênica.</p><p>Tudo se inicia com a droga (todos exemplares são bastante lipofílicos – derivados do</p><p>colesterol) cruzando a membrana citoplasmática da célula-alvo por difusão passiva. No</p><p>citoplasma, os GC ligam-se a receptores proteicos específicos – os receptores de GC (RGC) –</p><p>que são proteínas citoplasmáticas com estrutura contendo domínios comuns a outros membros</p><p>da superfamília de receptores nucleares, como, por exemplo, estruturas em dedos de zinco.</p><p>O RGC encontra-se inativo no citoplasma, estabilizado por um complexo proteico denominado</p><p>proteínas do choque térmico, do inglês heat shock proteins (hsp). As hsp permitem que o</p><p>receptor adquira uma conformação tridimensional adequada para a sua ligação com droga e</p><p>evitam que esse receptor se difunda para o núcleo da célula. Os receptores de GC atuam como</p><p>fatores de transcrição, alterando a expressão dos genes-alvo em resposta a um sinal específico</p><p>promovido pela ligação do agonista glicocorticoide.</p><p>Uma vez ocorrendo a ligação do GC com o receptor, o complexo glicocorticoide-receptor se</p><p>dissocia das hsp, sofre transformação estrutural e forma dímeros com outros complexos droga-</p><p>receptor livres, passando a ser capaz de penetrar no núcleo celular, no qual se liga a regiões</p><p>promotoras de certos genes, denominadas elementos responsivos aos GC, induzindo a síntese</p><p>de algumas proteínas anti-inflamatórias, como a lipocortina-1 e IkB, as quais inibem a síntese</p><p>de prostaglandinas e leucotrienos. Esse processo é chamado de transativação.</p><p>Os GC também atuam por meio do mecanismo genômico chamado de transrepressão, em</p><p>que monômeros de complexo corticoide-receptor interagem com fatores de transcrição, como a</p><p>proteína ativadora 1 (AP-1) e o fator nuclear kB (NF-kB), por interação direta proteína-proteína</p><p>e promovem efeito inibitório de suas funções, causando inibição da síntese de várias proteínas</p><p>pró-inflamatórias, como, por exemplo, as citocinas TNF, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 e interferon.</p><p>Aparentemente, a maior parte do efeito anti-inflamatório e imunossupressor dos GC deve-se a</p><p>esse último mecanismo. Quando administramos um GC exógeno com intuito de obter ação</p><p>anti-inflamatória e/ou imunossupressora, estamos, na verdade, amplificando seus mecanismos</p><p>de ação fisiológicos.</p><p>Devido à grande diversidade de genes afetados pelo GC, seus efeitos são consequentemente</p><p>numerosos e variados, afetando diferentes tecidos e sistemas. O quadro 1 traz alguns dos</p><p>principais efeitos dos GC tanto do ponto de vista fisiológico como farmacológico.</p><p>Efeitos dos glicocorticoides</p><p>Aumenta a resistência à insulina</p><p>Aumenta a glicemia</p><p>Reduz a síntese de proteína e aumenta o catabolismo muscular</p><p>Diminui a função tireoidiana</p><p>Diminui a síntese de hormônios sexuais</p><p>Diminui a absorção de cálcio no intestino</p><p>Suprime a liberação de corticotrofina, gonadotrofina, ACTH, TSH e GH</p><p>Suprime a liberação de cortisol, andrógenos e estrógenos</p><p>Promove atrofia das fibras musculares</p><p>Inibe a apresentação de antígenos por macrófagos</p><p>Promove atrofia das fibras musculares</p><p>Inibe a apresentação de antígenos por macrófagos</p><p>Aumenta a apoptose de linfócitos T</p><p>Diminui a migração de neutrófilos, eosinófilos e monócitos</p><p>Inibe a síntese de mediadores inflamatórios</p><p>Inibe a inflamação aguda</p><p>Inibe a resposta imune do tipo I e do tipo II</p><p>Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p> Quadro 1 : Principais efeitos fisiológicos e farmacológicos dos GC</p><p>Entre os principais representantes dos GC, em usos clínicos, podemos citar aqueles mostrados</p><p>na tabela 1. Essas drogas podem ser diferenciadas em relação à sua potência como agente</p><p>anti-inflamatório/imunossupressor e em relação à duração de seus efeitos conforme mostrado.</p><p>Nessa comparação, o cortisol (hormônio endógeno) é utilizado como balizador da comparação.</p><p>Glicocorticoide</p><p>Dose</p><p>equivalente</p><p>(mg)</p><p>Potência anti-</p><p>inflamatória</p><p>Duração do</p><p>efeito (horas)</p><p>Cortisol 20 1 8-12</p><p>Cortisona 25 0,8 8-12</p><p>Hidrocortisona 20 1 8-12</p><p>Prednisona 5 4 12-36</p><p>Prednisolona 5 4 12-36</p><p>Metilprednisolona 4 5 12-36</p><p>Betametasona 0,6 30 36-72</p><p>Dexametasona 0,75 30 36-72</p><p>Triancinolona 4 5 12-36</p><p>Fludrocortisona -</p><p>Não utilizado como</p><p>anti-inflamatório</p><p>12-36</p><p>Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p> Tabela 1: Principais GC em uso clínico</p><p>Como fica claro na tabela, alguns representantes são bem mais potentes que outros e</p><p>possuem uma maior duração de efeito. Esses são, em geral, indicados em situações onde o</p><p>efeito anti-inflamatório potente ou imunossupressor se faz necessário. Por outro lado, as</p><p>drogas com menor potência são comumente prescritas em situações onde se busca um efeito</p><p>mais fisiológico ou de reposição.</p><p>INDICAÇÕES CLÍNICAS, PRINCIPAIS</p><p>EFEITOS ADVERSOS E</p><p>CONTRAINDICAÇÕES</p><p>Novamente, em função de agirem em praticamente todos os tecidos e órgãos do organismo e</p><p>de influenciarem a expressão de vários genes diferentes, os corticoides podem ser indicados</p><p>em várias condições clínicas. Nessas indicações, buscam-se efeitos hormonais, anti-</p><p>inflamatórios, antialérgicos, imunossupressores, antiedematogênicos e até citotóxicos. A seguir</p><p>citaremos algumas das aplicações clínicas mais comuns sem, no entanto, esgotar o assunto.</p><p>Enquanto terapia de reposição, os GC podem ser utilizados em pacientes com insuficiência</p><p>adrenal primária (doença de Addsion) ou secundária. Nesses casos, a deficiência de produção</p><p>endógena de cortisol é o fator desencadeante e a reposição com GC exógeno em doses</p><p>fisiológicas é eficaz no controle das manifestações clínicas.</p><p>Talvez o uso mais comum dos GC seja como drogas anti-inflamatórias, antialérgicas e/ou</p><p>imunossupressoras. Vários exemplos podem ser dados aqui. O uso na asma, por exemplo,</p><p>seja por terapia sistêmica ou inalatória, visa diminuir a inflamação das vias aéreas e também a</p><p>hiperreatividade brônquica. Os GC também podem ser utilizados por via tópica buscando efeito</p><p>anti-inflamatório em locais como pele, olhos, orelha ou nariz (por exemplo, no tratamento de</p><p>eczemas). Seu uso em doenças alérgicas pode ser feito de maneira tópica ou sistêmica e</p><p>podemos citar como exemplos a conjuntivite ou a rinite alérgica, as urticárias, as reações de</p><p>hipersensibilidade a fármacos e, até mesmo, o choque anafilático.</p><p>Ainda dentro do uso como anti-inflamatório e/ou imunossupressor, podemos citar o caso das</p><p>doenças com componente autoimune e inflamatório como, por exemplo, as doenças do tecido</p><p>conjuntivo (dermatomiosite, Lúpus, esclerose sistêmica, entre</p><p>outras), doenças inflamatórias</p><p>intestinais, púrpura trombocitopênica idiopática e algumas formas de anemias hemolíticas. Não</p><p>podemos deixar de mencionar a utilização de GC na prevenção da doença do enxerto versus</p><p>hospedeiro após o transplante de órgãos ou tecidos.</p><p>Não menos importante, os GC também têm um papel fundamental no tratamento de algumas</p><p>doenças neoplásicas, podendo ser utilizados em combinação com agentes citotóxicos para o</p><p>tratamento de linfomas de Hodgkin e leucemia linfocítica aguda, para citar algumas. Nesse</p><p>caso, o efeito benéfico parece ser relacionado à capacidade dessas drogas em induzir</p><p>apoptose em células de linhagem linfocítica. Os GC também são utilizados com frequência</p><p>para redução do edema cerebral em pacientes com tumores metastáticos ou primários no</p><p>cérebro, ou mesmo em pacientes com traumatismo craniano com o mesmo objetivo.</p><p>Por fim, os GC podem também ser utilizados como parte da terapia em algumas doenças</p><p>infecciosas. Apesar dessa indicação parecer um contrassenso – uma vez que os GC suprimem</p><p>a resposta inflamatória e causam imunossupressão e, por esses motivos, facilitam a ocorrência</p><p>e a progressão de infecções – está bem estabelecido que, em algumas situações infecciosas, o</p><p>dano tecidual causado por uma hiperinflamação é mais importante que a própria infeção e</p><p>medidas tomadas para limitar esse dano são benéficas se associadas à terapia específica</p><p>contra o agente infeccioso. O exemplo mais claro dessa ocorrência é no tratamento de</p><p>meningite pneumocócica. Os GC são também muitas vezes utilizados no tratamento do choque</p><p>séptico, mas o seu papel nesse cenário é ainda controverso.</p><p>Infelizmente, apesar de extremamente úteis em diversas patologias, os corticoides estão</p><p>também associados a uma grande quantidade de efeitos adversos. Esses efeitos são mais</p><p>presentes quanto maior a dose, a potência do agente utilizado e a duração do tratamento,</p><p>sendo o uso continuado por longos períodos associado a importantes efeitos indesejáveis.</p><p>Entre os principais efeitos adversos dos GC, podemos citar:</p><p>IMUNOSSUPRESSÃO</p><p>Com o aparecimento de infecções oportunistas, entre elas as causadas por fungos. Por</p><p>exemplo, o aparecimento de candidíase oral (sapinho) é comum em pacientes que usam GC</p><p>inalatórios por longos períodos.</p><p>ESTIGMAS CUSHINGÓIDES</p><p>Manifestações semelhantes às vistas em pacientes com síndrome de Cushing. Podemos citar a</p><p>face em “lua cheia”, adelgaçamento da pele, gibosidade (corcova de búfalo), estrias violáceas,</p><p>hirsutismo, atrofia muscular em braços e pernas, hipertensão intracraniana e aumento da</p><p>gordura abdominal.</p><p>OSTEOPOROSE</p><p>Devido aos efeitos sobre o metabolismo de cálcio e a função de osteoblastos, os GC podem</p><p>levar à diminuição da densidade óssea e ao aparecimento de fraturas patológicas.</p><p>HIPERGLICEMIA</p><p>Podendo, em alguns casos, levar ao diabetes.</p><p>PERDAS MUSCULARES</p><p>Leva à atrofia da musculatura, bastante evidente em membros superiores e inferiores.</p><p>NANISMO</p><p>Em crianças pode causar parada do crescimento por inibir a secreção do GH.</p><p>GLAUCOMA</p><p>Em pessoas com predisposição genética.</p><p>CATARATAS</p><p>Usuários crônicos de glicocorticóides em comprimidos ou em formulações de colírios podem</p><p>levar ao desenvolvimento de cataratas.</p><p>CICATRIZAÇÃO DEFICIENTE DE FERIDAS</p><p>Por diminuir a capacidade de colágeno e proliferação de fibroblastos.</p><p>HIPERTENSÃO</p><p>Causando retenção de sódio e de água e aumentando a sensibilidade dos vasos sanguíneos</p><p>às catecolaminas.</p><p>SISTEMA NERVOSO</p><p>Os principais efeitos no sistema nervoso é a depressão e psicose.</p><p>ÚLCERAS PÉPTICAS</p><p>Facilitação do aparecimento de úlceras pépticas.</p><p>É muito importante frisar que a retirada dos GC após terapia prolongada pode resultar em um</p><p>quadro de insuficiência suprarrenal aguda, uma vez que o GC exógeno causa a supressão do</p><p>eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, interrompendo, assim, a síntese do cortisol endógeno.</p><p>A retirada do medicamento após terapia prolongada deve ser feita gradativamente. A</p><p>recuperação total do funcionamento da suprarrenal pode demorar de 8 semanas até 18 meses</p><p>ou mais, na dependência da duração do tratamento e da dose utilizada.</p><p>QUE TAL AGORA FAZER UM ESTUDO DE CASO SOBRE O USO</p><p>DE GLICOCORTICOIDES NO TRATAMENTO DE ASMA</p><p>PERSISTENTE? VAMOS ASSISTIR!</p><p>SIM NÃO</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1) EM QUAL DAS OPÇÕES O USO DE GC PODERIA AGRAVAR AS</p><p>MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA?</p><p>A) Rinite alérgica.</p><p>B) Lúpus.</p><p>C) Hipertensão arterial.</p><p>D) Choque anafilático.</p><p>2) QUAL DOS GC ABAIXO SERIA A MELHOR ESCOLHA PARA OBTER-SE</p><p>UM EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO POTENTE OU IMUNOSSUPRESSÃO?</p><p>A) Cortisol.</p><p>B) Cortisona.</p><p>C) Triancinolona.</p><p>D) Dexametasona.</p><p>GABARITO</p><p>1) Em qual das opções o uso de GC poderia agravar as manifestações da doença?</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>Os GC causam retenção de sódio e água e aumentam a sensibilidade dos vasos sanguíneos</p><p>às catecolaminas, podendo, por si só, causar o aumento da pressão arterial.</p><p>2) Qual dos GC abaixo seria a melhor escolha para obter-se um efeito anti-inflamatório</p><p>potente ou imunossupressão?</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>Nessa situação, seria necessário um GC de grande potência e efeito prolongado, que são</p><p>características da dexametasona. A potência dos GC foi abordada no item mecanismo de ação.</p><p>Na tabela 2, você pode verificar que a dexametasona possui potência superior aos demais GC</p><p>relacionados.</p><p>CONCLUSÃO</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>IAs drogas anti-inflamatórias são bastante úteis e frequentemente utilizadas numa diversidade</p><p>de doenças. Enquanto os AINEs são melhor empregados em quadros inflamatórios leves, no</p><p>tratamento da febre e no tratamento da dor, os GC são agentes mais potentes e possuem</p><p>efeitos hormonais, imunossupressores e antialérgicos. Ambos, AINEs e GC, possuem efeitos</p><p>adversos importantes, com destaque para os GC, e devem ser utilizados apenas sob</p><p>orientação profissional qualificada.</p><p>Agora, o professor Hugo Caire encerra o tema falando sobre fármacos com ação anti-</p><p>inflamatória.</p><p>AVALIAÇÃO DO TEMA:</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>SILVA, P. Farmacologia. 7. ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.</p><p>RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>Hardman J. G. et al. Goodman and Gilman’s Pharmacological basis of therapeutics. 10.</p><p>ed. USA: McGraw-Hill, 2001.</p><p>EXPLORE+</p><p>Para se aprofundar mais nos assuntos abordados neste tema, pesquise em seu</p><p>navegador sobre os mecanismos básicos da inflamação.</p><p>CONTEUDISTA</p><p>Hugo Caire de Castro Faria Neto</p><p> CURRÍCULO LATTES</p><p>e a toxicidade do fármaco no organismo. A compreensão dessas faixas agrega</p><p>valores ao tratamento, já que podem ser evitados os quadros de submedicação e de</p><p>toxicidade.</p><p>Posologia é o estudo das doses. Ela determinará como o medicamento será</p><p>administrado com relação ao espaço de tempo e a concentração ideal, sempre</p><p>respeitando a janela terapêutica. Pode haver variação da posologia de paciente para</p><p>paciente, da doença que está sendo tratada e do tipo de medicamento administrado.</p><p>Agora que você já compreende esses conceitos, vamos entender um ramo da Farmacologia</p><p>importantíssimo na Farmacoterapia, a Farmacocinética Clínica. Este ramo da Farmacologia</p><p>estuda os processos cinéticos dos fármacos e possui uma relação direta com a</p><p>Farmacodinâmica, analisando de forma quantitativa e cronológica os processos de</p><p>administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas no organismo</p><p>do paciente.</p><p>A ABORDAGEM DA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA</p><p>AUXILIA NA DETERMINAÇÃO DA POSOLOGIA E DE</p><p>SEUS POSSÍVEIS AJUSTES, NA INTERPRETAÇÃO DE</p><p>RESPOSTAS INESPERADAS AOS MEDICAMENTOS, NA</p><p>COMPREENSÃO DA AÇÃO DAS DROGAS E NA</p><p>PESQUISA DE NOVOS MEDICAMENTOS.</p><p>Assista ao vídeo a seguir para uma simulação de um caso clínico referente ao efeito e dose</p><p>através do gráfico</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. A PARTIR DOS CONCEITOS DE FARMACOLOGIA ESTUDADOS NESTE</p><p>MÓDULO, MARQUE A ALTERNATIVA CORRETA ABAIXO:</p><p>A) Efeito colateral é um efeito prejudicial ou indesejável que ocorre durante ou após uma</p><p>intervenção ou o uso de um medicamento, em que há possibilidade razoável de relação causal</p><p>entre o tratamento e o efeito.</p><p>B) Efeito adverso é um efeito não pretendido (adverso ou benéfico) causado por medicamento</p><p>utilizado em doses terapêuticas.</p><p>C) O conceito de desintegração é empregado como medida da qualidade da forma de dosagem</p><p>oral, como comprimidos e cápsulas. É realizado para descobrir o tempo necessário para uma</p><p>forma de dosagem oral sólida, como um comprimido ou uma cápsula, para desintegrar</p><p>completamente, ou seja, perder a coesão, a fim de que, finalmente, o princípio ativo seja</p><p>liberado.</p><p>D) A fase terapêutica é a extensão de tempo em que a concentração do medicamento oferece</p><p>o desejado efeito: quando reduzida, o efeito está aquém do desejado, e, quando acima,</p><p>aparecem os efeitos tóxicos.</p><p>2. A FARMACOLOGIA PODERÁ SER DIVIDIDA EM DOIS GRANDES</p><p>GRUPOS: FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA. SOBRE ESSES</p><p>CONCEITOS, MARQUE A ALTERNATIVA CORRETA:</p><p>A) A Farmacodinâmica descreve algumas propriedades dos medicamentos, como: efeitos</p><p>terapêuticos e efeitos colaterais.</p><p>B) A Farmacocinética discute a biodisponibilidade, em que indica a velocidade e a extensão de</p><p>absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem. Ela ditará o efeito adverso da</p><p>droga.</p><p>C) A Farmacocinética descreve a ciência que estuda e descreve os efeitos dos medicamentos</p><p>e drogas no organismo, assim como seus mecanismos de ação e a relação entre a dose e os</p><p>efeitos provocados.</p><p>D) O conceito de Farmacodinâmica consiste no conhecimento dos fármacos, cuja velocidade</p><p>de absorção e/ou quantidade absorvida podem ser afetadas na presença de alimentos, bem</p><p>como aqueles que não são afetados.</p><p>GABARITO</p><p>1. A partir dos conceitos de Farmacologia estudados neste módulo, marque a alternativa</p><p>CORRETA abaixo:</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>A desintegração é um termo bastante empregado na Farmacotécnica. Consiste na liberação do</p><p>princípio ativo no meio biológico. Desta forma, consegue-se determinar o tempo de liberação</p><p>do fármaco no organismo do paciente.</p><p>2. A Farmacologia poderá ser dividida em dois grandes grupos: Farmacocinética e</p><p>Farmacodinâmica. Sobre esses conceitos, marque a alternativa CORRETA:</p><p>A alternativa "A " está correta.</p><p>A Farmacocinética e a Farmacodinâmica são conceitos distintos, que estão relacionados à</p><p>ação dos medicamentos sobre o organismo. A Farmacocinética é o estudo do caminho que o</p><p>medicamento faz no organismo desde que é ingerido até ser excretado; já a Farmacodinâmica</p><p>estuda a interação do medicamento com o local de ligação no intuito de se obter o efeito</p><p>farmacológico e até mesmo efeitos colaterais.</p><p>MÓDULO 3</p><p> Reconhecer os processos de desenvolvimentos dos fármacos e a importância de cada fase</p><p>PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO DOS</p><p>FÁRMACOS</p><p>topntp26 / Freepik</p><p>O desenvolvimento de novos fármacos, desde a descoberta até sua real comercialização,</p><p>requer fases cruciais que devem ser cumpridas. Muitas vezes, essas etapas são realizadas em</p><p>parcerias das indústrias com centros de pesquisa de universidade. Existem ainda empresas</p><p>especializadas no planejamento e na síntese de novos fármacos que trabalham por demanda</p><p>das grandes corporações para inclusão de novos produtos no mercado, uma vez que estas</p><p>etapas podem levar mais de dez anos de pesquisa e investimento.</p><p>A primeira etapa de desenvolvimento de novos fármacos está diretamente relacionada à</p><p>pesquisa. Essa etapa consiste na busca de moléculas promissoras que sejam candidatas a</p><p>uma nova droga. Neste momento, são feitos ensaios de otimização química visando sua</p><p>efetividade e segurança.</p><p>Para agilizar esse processo, a indústria passou a utilizar os recursos da química combinatória e</p><p>a realizar testes totalmente controlados por robôs de alta capacidade, capazes de testar mais</p><p>de 1 milhão de amostras a cada ano. Esse fato, ao mesmo tempo em que reduziu, em parte, o</p><p>tempo da descoberta de novas drogas, fez com que os custos de desenvolvimento de um novo</p><p>medicamento aumentassem expressivamente (DIMASI et al., 2003).</p><p>Assim, de cada 30.000 moléculas sintetizadas:</p><p>20.000 (66,7%) entram na fase de estudos pré-clínicos;</p><p>200 (0,67%) entram na fase I de estudos clínicos;</p><p>40 (0,13%) passam para a fase II;</p><p>12 (0,04%) entram na fase III;</p><p>Somente 9 (0,027%) são aprovadas pelos órgãos regulatórios.</p><p> ATENÇÃO</p><p>É importante mencionar ainda que apenas um medicamento aprovado (0,003%) satisfaz o</p><p>mercado, e, em função disso, traz retorno para a indústria que o desenvolveu.</p><p>A compreensão do receptor farmacológico é fundamental quando se estuda ou se</p><p>desenvolve uma nova molécula candidata a fármaco. Quando pesquisamos uma molécula, ela</p><p>pode ter afinidade com o receptor de forma a aumentar ou diminuir uma função celular.</p><p>RECEPTOR FARMACOLÓGICO</p><p>Como vimos no módulo anterior, os receptores são macromoléculas que estão envolvidas</p><p>na sinalização química entre as células e no seu interior. Alvos farmacológicos que podem</p><p>estar localizados tanto na superfície celular, quanto em seu interior. Ao ativar um receptor,</p><p>serão geradas respostas muitas vezes estimulando processos bioquímicos celulares,</p><p>como por exemplo o influxo de íons, fosforilação de proteínas etc.</p><p>Uma mesma molécula poderá agir em vários receptores simultaneamente, gerando respostas</p><p>distintas. Dizemos, nestes casos, que a molécula possui pouca seletividade. A resposta</p><p>farmacológica pode ser determinada pelo tempo de permanência do complexo fármaco-</p><p>receptor.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Processos farmacodinâmicos e farmacocinéticos podem alterar o tempo de vida deste</p><p>complexo, ou seja, quanto maior o tempo de ligação, mais prolongado será o efeito</p><p>farmacológico exercido. É importante destacar que o período de ocupação pode levar tanto a</p><p>efeitos desejados quanto a efeitos tóxicos.</p><p>CONCEITO DE PESQUISA/ESTUDO CLÍNICO</p><p>A pesquisa pode ser classificada como:</p><p>Fonte: freepik / Freepik</p><p>Exploratória: objetiva a caracterização inicial do problema a ser estudado. Esta etapa constitui</p><p>a primeira etapa de toda a pesquisa científica.</p><p>Teórica: tem por objetivo a ampliação dos fundamentos teóricos, estruturação de modelos de</p><p>pesquisa.</p><p>Aplicada: tem como objetivo investigar, confirmar e recusar hipóteses apontadas pela pesquisa</p><p>teórica.</p><p>De campo: pesquisa observacional dos fatos. Neste tipo de pesquisa, não se consegue</p><p>controlar as variáveis.</p><p>Experimental: tem por objetivo determinar o objeto de estudo. Neste tipo de pesquisa, é</p><p>possível controlar as variáveis que poderá influenciar na pesquisa.</p><p>Bibliográfica:</p><p>compila todo conhecimento científico sobre o tema abordado.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Existem várias formas de classificar uma pesquisa, porém a maioria destes estudos</p><p>apresentam em comum o método aplicado. Exemplo: na área da saúde, é muito comum que</p><p>as pesquisas sejam divididas em experimental e epidemiológica.</p><p>A pesquisa experimental é mais cautelosa, pois, muitas vezes, são utilizados animais. A</p><p>vantagem desse tipo de pesquisa é que conseguimos controlar as variáveis, reduzindo os</p><p>graus de subjetividade.</p><p>A pesquisa epidemiológica investiga a saúde da população e os fatores diretamente</p><p>relacionados para agravo da saúde pública. Esse estudo se baseia na observação dos fatos e</p><p>em suas variações.</p><p>FASES DE ESTUDOS CLÍNICOS</p><p>As etapas de desenvolvimento de novos fármacos passam pelas etapas pré-clínicas e clínicas.</p><p>A etapa pré-clínica compreende teste in vitro e in vivo, muitas vezes em células e animais. A</p><p>etapa clínica tem por objetivo teste de segurança e eficácia em humanos e é dividida em quatro</p><p>fases:</p><p>TESTE IN VITRO E IN VIVO</p><p>Os testes ou ensaios ditos in vitro são aqueles realizados em laboratórios com</p><p>equipamentos e vidrarias, como por exemplo tubos de ensaios. Já os in vivo são ensaios</p><p>que se refere a uma experimentação feita em animais ou no tecido vivo, no intuito de</p><p>mimetizar uma resposta que poderá ocorrer no organismo humano.</p><p>FASE I</p><p>Está relacionada à administração do medicamento pela primeira vez em seres humanos. São</p><p>testados um número pequeno de pacientes, de 20 a 100 voluntários. Nesta etapa, os indivíduos</p><p>sujeitos do estudo são saudáveis. Serão avaliadas diferentes vias de administração e</p><p>diferentes doses, a fim de determinar os prováveis limites da variação da dosagem</p><p>clinicamente segura. Haverá exceção quando se espera que o fármaco apresente toxicidade,</p><p>como os antineoplásicos. Neste caso, são usados pacientes voluntários com a doença, em vez</p><p>de voluntários sadios.</p><p>FASE II</p><p>Está relacionada à obtenção de mais dados quanto à segurança do fármaco e à avaliação de</p><p>sua eficácia. Nesta fase, os pacientes têm a doença para qual o fármaco está sendo testado.</p><p>Um número ainda relativamente pequeno de pacientes são estudados detalhadamente, em</p><p>torno de 100 a 200 voluntários. É nesta fase que normalmente são detectadas as falhas, como</p><p>a ausência do resultado esperado. Apenas uma pequena quantidade de fármacos em</p><p>desenvolvimento consegue passar por esta etapa e avançar para a próxima.</p><p>FASE III</p><p>Está ligada a um maior número de pacientes; são chamados de estudos multicêntricos,</p><p>normalmente com milhares de pacientes. Nesta fase, os sujeitos do estudo apresentam a</p><p>patologia em que o medicamento está sendo pesquisado, e o período de duração deste</p><p>estudo é superior aos anteriores, aproximadamente quatro anos.</p><p>São realizados em cenários bem similares daqueles previstos para o uso final. Geralmente, os</p><p>medicamentos são comparados a outros já existentes e recomendados para o mesmo</p><p>problema. Ainda nesta fase, são obtidas maiores informações sobre a segurança e eficácia do</p><p>fármaco e, até mesmo, as possíveis interações com outros fármacos. Os pacientes envolvidos</p><p>são divididos em dois grupos: um deles recebe o novo tratamento, e o outro recebe aquele que</p><p>já é habitual.</p><p>Cabe ressaltar que o paciente e o pesquisador desconhecem qual medicamento está</p><p>sendo administrado. Essa prática também é conhecida como ensaio duplo cego.</p><p>Desta forma, serão comparados os tratamentos e será analisada a superioridade de um sobre</p><p>o outro. As informações obtidas nessa etapa são de extrema relevância e irão compor a bula</p><p>do medicamento. É a mais trabalhosa, devido às dificuldades de planejamento e execução</p><p>frente a grandes quantidades de dados gerados. É também a mais custosa, visto que o número</p><p>de pacientes presentes na pesquisa é bem maior quando comparada às fases anteriores. Após</p><p>a fase III, poderá ser solicitada a patente.</p><p>PATENTE</p><p>O termo patente é definido como monopólio de exploração, por tempo determinado,</p><p>geralmente até 20 anos para fármacos novos, que é conferido pelo Estado, por meio do</p><p>Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI), com prévia anuência da Anvisa</p><p>(Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Cabe ressaltar que, apesar da indústria</p><p>detentora da patente ter o direito de exploração, não pode comercializar o produto antes</p><p>da autorização da Anvisa. Após a expiração da patente, qualquer indústria farmacêutica</p><p>poderá produzir o medicamento, podendo comercializá-lo como um produto genérico ou</p><p>similar.</p><p>Finalmente, ao passar por todas as três fases iniciais, a indústria solicita às autoridades</p><p>sanitárias o registro e a aprovação para a comercialização do medicamento. Para isso,</p><p>deverá apresentar todos os resultados envolvendo as fases pré-clínica e clínica juntamente ao</p><p>processo de produção. A agência reguladora, estando de acordo com a informações</p><p>fornecidas, concederá a autorização para lançamento e comercialização do novo medicamento.</p><p>FASE IV</p><p>Está relacionada ao monitoramento do medicamento após comercialização. Testes de</p><p>acompanhamento de uso são elaborados e implementados no intuito de obter informações</p><p>adicionais quanto à segurança e eficácia destes fármacos. Neste passo, poderão ser obtidas</p><p>novas informações de efeitos colaterais até então desconhecidos. Esta etapa é também</p><p>conhecida como farmacovigilância, mostrada na figura a seguir:</p><p>Fonte: Katzung, 2013</p><p> Figura: O processo de desenvolvimento e teste necessário para levar um fármaco ao</p><p>mercado nos EUA. Algumas das exigências são diferentes para os fármacos usados em</p><p>doenças potencialmente fatais. IND- novo fármaco em investigação; NDA- pedido de novo</p><p>fármaco.</p><p>VIAS DE</p><p>COMPARAÇÃO/COMPARABILIDADE</p><p>Alguns fatores podem levar ao comprometimento do estudo clínico. A história natural da doença</p><p>influenciará no andamento dos estudos, já que muitas patologias sofrem flutuações, ou seja, as</p><p>doenças tendem a aumentar e a diminuir em gravidade. Por isso, em muitos ensaios, faz-se</p><p>necessário adotar esquemas para os indivíduos avaliados.</p><p>É comum que o mesmo paciente receba doses do medicamento que está sendo testado e, em</p><p>outro momento, receba placebo (no intuito do controle) e tratamento padrão, que é o controle</p><p>positivo.</p><p>PLACEBO</p><p>Medicamentos placebo são aqueles que não apresentam nenhuma ação farmacológica</p><p>por não conter princípio ativo presente na formulação, porém apresenta aparência exata</p><p>de um medicamento real.</p><p>Fonte: YAKOBCHUK VIACHESLAV / Shutterstock</p><p>A presença de outra doença ou quando o paciente apresenta algum fator de risco também</p><p>pode impactar no andamento da pesquisa, já que muitas patologias podem alterar a</p><p>farmacocinética dos fármacos. A administração concomitante de fármacos ou até mesmo</p><p>alimentos pode levar à alteração significativa dos parâmetros farmacocinéticos e</p><p>farmacodinâmicos.</p><p>Para minimizar tais situações, o que, muitas vezes, pode ser feito é uma técnica chamada de</p><p>estudo cruzado e selecionar os pacientes que serão alocadas a cada grupo. Para isso, é</p><p>preciso um bom conhecimento sobre histórias médicas e farmacológicas, diagnósticos</p><p>acurados e métodos de randomização.</p><p>ESTUDO CRUZADO</p><p>Estudos cruzados ou randomizados, são estudos longitudinais em que os indivíduos</p><p>recebem uma sequência de diferentes tratamentos. São extremamente controlados por</p><p>pesquisadores na qual os sujeitos da pesquisa são distribuídos aleatoriamente em</p><p>diferentes grupos no intuito de ser atribuído a uma sequência de dois ou mais</p><p>tratamentos, dos quais um pode ser um tratamento padrão ou um placebo.</p><p>Não podemos deixar de destacar que alguns fatores, como idade avançada e gravidez,</p><p>influenciam a farmacocinética de alguns medicamentos. Por restrições legais, indivíduos que</p><p>apresentem essas características não podem participar dos ensaios.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Outro fator importante é a adesão ao uso do medicamento durante o estudo pelos pacientes. A</p><p>não adesão impactará diretamente nos resultados obtidos, o que, por vezes, pode estar</p><p>relacionado às reações adversas.</p><p>LIBERAÇÃO</p><p>DE NOVOS FÁRMACOS PARA</p><p>COMERCIALIZAÇÃO</p><p>O princípio ativo, também conhecido como fármaco, é uma substância presente na</p><p>composição do medicamento, em que é responsável pelo efeito farmacológico no organismo.</p><p>No Brasil, os fármacos recebem denominação em âmbito nacional, conhecida como DCB</p><p>(Denominação Comum Brasileira), e em nível internacional, denominadas DCI</p><p>(Denominação Comum Internacional).</p><p>Veja os conceitos:</p><p>Fonte: National Cancer Institute / Unsplash</p><p>A DCB é a denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovado pelo</p><p>órgão federal responsável pela vigilância sanitária e surgiu no início da década de 1970. Ainda</p><p>hoje, a DCB sofre constantes atualizações. Esta denominação ajuda a uniformizar a</p><p>nomenclatura dos fármacos, trazendo mais clareza e precisão quanto aos nomes dos princípios</p><p>ativos, facilitando as práticas de saúde e evitando a ocorrência de danos relacionados ao erro</p><p>de medicação.</p><p>A DCI permite que as autoridades de saúde de diversos países possam elaborar formulários</p><p>internacionais de medicamentos, sempre com o intuito de uniformizar as informações sobre os</p><p>fármacos, em que os nomes ali listados são de recomendação da Organização Mundial da</p><p>Saúde (OMS).</p><p>Assista ao vídeo e veja o resumo do módulo e cada fase através de um caso clínico de um</p><p>medicamento já existente.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. A PESQUISA DE NOVOS FÁRMACOS É DE EXTREMA IMPORTÂNCIA</p><p>NA BUSCA DE FÁRMACOS INOVADORES QUE AGREGUEM GANHOS</p><p>TERAPÊUTICOS AOS PACIENTES. DIANTE DISSO, É CORRETO AFIRMAR</p><p>SOBRE A ORDEM CRONOLÓGICA DE UMA PESQUISA CLÍNICA:</p><p>A) Pesquisa pré-clínica – Pesquisa clínica – Comercialização e farmacovigilância.</p><p>B) Pesquisas clínicas – Marketing – Pós-comercialização.</p><p>C) Investigação – Pesquisa pré-clínica – Pesquisa clínica – Pós-comercialização.</p><p>D) Descoberta – Pesquisas pré-clínica – Marketing - Pesquisa clínica.</p><p>2. SOBRE OS ESTUDOS CLÍNICOS E SUAS FASES, ASSINALE A</p><p>ALTERNATIVA INCORRETA.</p><p>A) ) A fase pré-clínica é composta por testes em laboratório (em situações artificiais e em</p><p>animais de experimentação).</p><p>B) O objetivo da fase II é avaliar se o medicamento é seguro, sua farmacocinética (como se</p><p>distribui pelo corpo) e farmacodinâmica (como funciona e como age no organismo). Também</p><p>busca a melhor forma de utilização (oral, injetada etc.), a dose mais segura (maior dose</p><p>tolerável), menor dose efetiva, relação dose/efeito, duração dos efeitos e efeitos colaterais.</p><p>C) A taxa de resposta para um estudo da fase II precisa ser igual ou maior que a obtida em um</p><p>tratamento padrão, a fim de que se passe para um estudo de fase III.</p><p>D) Na fase III, há o estabelecimento do perfil terapêutico, como indicações, dose e via de</p><p>administração, contraindicações, efeitos colaterais, medidas de precaução e demonstração de</p><p>vantagem terapêutica (comparação com outros medicamentos). Estes estudos determinam o</p><p>resultado do risco/benefício a curto e longo prazos e as reações adversas mais frequentes.</p><p>GABARITO</p><p>1. A pesquisa de novos fármacos é de extrema importância na busca de fármacos</p><p>inovadores que agreguem ganhos terapêuticos aos pacientes. Diante disso, é correto</p><p>afirmar sobre a ordem cronológica de uma pesquisa clínica:</p><p>A alternativa "A " está correta.</p><p>As etapas da pesquisa compreendem as fases pré-clínicas e clínicas. Na fase pré-clínica, são</p><p>realizados testes em células e em animais. Já na clínica, há as fases de I a IV: I a III são as</p><p>fases de ensaios com pacientes, seguida da aprovação para a comercialização do</p><p>medicamento. A fase IV está relacionada à avaliação de interações medicamentosas, efeitos</p><p>adversos adicionais (farmacovigilância).</p><p>2. Sobre os estudos clínicos e suas fases, assinale a alternativa incorreta.</p><p>A alternativa "B " está correta.</p><p>A resposta é a letra B. Ela está incorreta, pois, como pontuado ao longo da explanação do</p><p>conteúdo, é a fase I que apresenta como objetivo avaliar a segurança do medicamento, a</p><p>farmacocinética e farmacodinâmica, e não a fase II.</p><p>CONCLUSÃO</p><p>aaa</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>Compreender a evolução farmacêutica nos remete à grande importância das boticas surgidas</p><p>no período colonial, que utilizavam como principal matéria-prima substâncias de origem natural.</p><p>Pouco se sabia naquela época sobre interação farmacêutica e conceitos de farmacocinética e</p><p>farmacodinâmica, porém o boticário, profissional que exercia a medicina e farmácia ao mesmo</p><p>tempo, preparava remédios com plantas medicinais nativas através da terapêutica dos índios.</p><p>Esses conhecimentos adquiridos foram fundamentais para o surgimento das farmácias, que</p><p>foram criadas a partir da industrialização do país, e das indústrias farmacêuticas. Com o</p><p>processo de industrialização e a descoberta da química orgânica, criou-se a necessidade de</p><p>desenvolvimento de novos fármacos e de novas formulações que trouxessem ganhos</p><p>terapêuticos para os pacientes.</p><p>Atualmente, o conhecimento técnico tanto da manipulação quanto da atividade farmacológica</p><p>agrega valores expressivos no tratamento de muitas patologias, seja com objetivo profilático,</p><p>seja com fins diagnósticos, ou até mesmo a cura.</p><p>O conhecimento e a aplicação dos conteúdos abordados neste tema são de grande</p><p>importância em todas as etapas de obtenção, utilização e acompanhamento</p><p>farmacoterapêutico, na atenção ao paciente e ao sistema de saúde como um todo.</p><p>AVALIAÇÃO DO TEMA:</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>BRASIL. ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Cartilha – O que devemos saber</p><p>sobre os medicamentos? Consultado em meio eletrônico em: 2 jun. 2020.</p><p>BRASIL. ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Medicamentos Genéricos.</p><p>Consultado em meio eletrônico em: 22 maio 2020.</p><p>BRASIL. Lei 9787/1999. Consultado em meio eletrônico em: 22 maio 2020.</p><p>BRASIL. ANVISA. Resolução 134/2003. Consultado em meio eletrônico em: 18 maio 2020.</p><p>BRASIL. ANVISA. Resolução 16/2007. Consultado em meio eletrônico em: 2 jun. 2020.</p><p>BRASIL. ANVISA. Resolução 17/2007. Consultado em meio eletrônico em: 20 maio 2020.</p><p>BRASIL. ANVISA. Resolução 55/2010. Consultado em meio eletrônico em: 20 maio 2020.</p><p>BRASIL. ANVISA. Resolução 58/2014. Consultado em meio eletrônico em: 20 maio 2020.</p><p>CALIXTO, L. B.; SIQUEIRA JR., L. M. Desenvolvimento de Medicamentos no Brasil:</p><p>Desafios. Gaz. Méd. Bahia. 78 (Suplemento 1): 98-106, 2008.</p><p>DIEZ DEL CORRAL, F. S. Do boticário ao farmacêutico: o ensino de farmácia na Bahia de</p><p>1815 a 1949. Salvador: EDUFBA, 2009.</p><p>DIMASI, J. A.; HANSEN, R. W.; GRABOWSKI, H. G. The price of innovation: new estimates</p><p>of drug development costs. In: J Health Econ, 22:151-185, 2003. Consultado em meio</p><p>eletrônico em: 24 jul. 2020.</p><p>GOODMAN, G. As bases farmacológicas da terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara</p><p>Koogan/Mc Graw-Hill, 2012.</p><p>GOODMAN & GILMAN; BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; BJORN, C. K. As bases</p><p>farmacológicas da terapêutica. 13. ed. Porto Alegre: AMHG, 2018.</p><p>JANNUZZI, A. H. L.; VASCONCELLOS, A. G.; SOUZA, C. G. Especificidades do</p><p>patenteamento no setor farmacêutico: modalidades e aspectos da proteção intelectual. In:</p><p>Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 24, n. 6, p. 1205-1218, jun 2008. Consultado em meio</p><p>eletrônico em: 24 jul. 2020.</p><p>KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 12. ed. Rio de Janeiro: Guabanara Koogan,</p><p>2013.</p><p>LULLMANN, H. Farmacologia: texto e atlas [recurso eletrônico] / Heinz Lüllmann, Klaus Mohr,</p><p>Lutz Hein; tradução e revisão técnica: Augusto Langeloh. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.</p><p>MARQUES, M. B. Patentes farmacêuticas e acessibilidade aos medicamentos no Brasil.</p><p>In: Hist. cienc. saude-Manguinhos, Rio de Janeiro, v. 7, n. 1, p. 07-21, jun 2000. Consultado em</p><p>meio eletrônico em: 24 jul. 2020.</p><p>MELO, D. O.; RIBEIRO, E.; STORPIRTIS, S. A importância e a história dos estudos de</p><p>utilização de medicamentos. In: Rev. Bras. Cienc. Farm., São Paulo, v. 42, n. 4, p. 475-485,</p><p>dez 2006. Consultado em meio eletrônico em: 24 jul. 2020.</p><p>SEGRE, M.; FERRAZ, F. C. O conceito de saúde. In: Rev. Saúde Pública, São Paulo, v. 31, n.</p><p>5, p. 538-542, out 1997. Consultado</p><p>em meio eletrônico em: 24 jul. 2020.</p><p>RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>TAVARES, L. C. 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Significado deste ramo da</p><p>Farmacologia, os principais fatores capazes de alterá-los e a aplicação clínica.</p><p>PROPÓSITO</p><p>Compreender os processos farmacocinéticos para gerar decisões acertadas acerca da terapia</p><p>e dos esquemas terapêuticos, evidenciando como o organismo é capaz de reagir na presença</p><p>dos fármacos em relação à absorção, distribuição, eliminação e ao metabolismo.</p><p>OBJETIVOS</p><p>MÓDULO 1</p><p>Definir o conceito e os princípios de farmacocinética, o processo de absorção de fármacos e</p><p>suas vias de administração</p><p>MÓDULO 2</p><p>Descrever os processos farmacocinéticos de distribuição e metabolismo e seus fatores de</p><p>interferência</p><p>MÓDULO 3</p><p>Reconhecer os processos farmacocinéticos de eliminação e a farmacocinética clínica</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>Moléculas estranhas ao organismo precisam ultrapassar diferentes barreiras para que tenham</p><p>acesso à circulação e, posteriormente, aos tecidos. Dependendo do local de introdução, os</p><p>agentes externos (farmacológicos ou não) precisam ultrapassar membranas celulares e, na</p><p>maioria das vezes, alcançar tecidos via vasos sanguíneos e circulação linfática.</p><p>Portanto, seguida a administração, um agente farmacológico precisa ser absorvido e distribuído</p><p>para o tecido alvo, a fim de gerar seu efeito. Em conjunto com os métodos citados, é preciso</p><p>superar o constante trabalho do fígado no processo de metabolismo e, em alguns casos,</p><p>eliminação.</p><p>Neste tema, veremos que os processos farmacocinéticos compreendem absorção, distribuição,</p><p>metabolismo e eliminação dos fármacos (ADME). Para todos os processos, há um fator em</p><p>comum: para que eles sejam realizados, precisam da passagem do fármaco através das</p><p>membranas plasmáticas que compõem as células.</p><p>Poucas são as situações em que o fármaco poderá ser administrado no local previsto para sua</p><p>ação, a exemplo de um anti-inflamatório tópico na pele ou na mucosa inflamada. Com muito</p><p>mais frequência, um agente será administrado em um compartimento corporal (como o trato</p><p>gastrointestinal) e deverá se deslocar até o seu sítio de ação (por exemplo, o coração). Isso</p><p>exige a absorção do fármaco no trato gastrointestinal; depois, o sangue irá distribuí-lo para o</p><p>coração, passando pelo metabolismo hepático. Por fim, será eliminado a uma taxa que</p><p>possibilite uma concentração plasmática eficaz, sem o risco elevado de efeitos adversos ou</p><p>tóxicos.</p><p>O estudo da farmacocinética, portanto, é importante para a identificação das características</p><p>que favorecem a passagem dos fármacos pelos diferentes compartimentos e por suas</p><p>barreiras, como também para entendimento do quão afetado é o sistema fisiológico na</p><p>presença dos fármacos.</p><p>OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS</p><p>A farmacocinética é o estudo do percurso dos fármacos no organismo. Nesse ramo da</p><p>Farmacologia, os processos farmacocinéticos se preocupam em descrever as características</p><p>de cada processo e, dessa forma, definir os fatores capazes de alterá-los.</p><p>Como descrito na introdução, a passagem dos fármacos por diferentes barreiras celulares é um</p><p>processo importante para assegurar sua chegada ao tecido-alvo. Para tanto, algumas</p><p>características precisam ser consideradas: permeação e grau de ionização.</p><p>Fonte: Shutterstock</p><p>PERMEAÇÃO</p><p>A permeação dos fármacos pode ser realizada através de dois mecanismos:</p><p>MECANISMOS PASSIVOS</p><p>Sem necessidade de gasto de energia.</p><p>Difusão simples, aquosa e lipídica.</p><p>Configuração do transporte dos fármacos pelos compartimentos aquosos (espaço</p><p>intersticial, citosol, poros aquosos presentes na parede dos vasos sanguíneos).</p><p>MECANISMOS ATIVOS</p><p>Necessidade de gasto de energia.</p><p>Configuração do transporte dos fármacos pelas membranas plasmáticas.</p><p>Fator limitante mais significativo na permeação dos fármacos, uma vez que são inúmeras</p><p>as barreiras lipídicas que separam os compartimentos corporais.</p><p>Nesse sentido, entende-se que, para cada fármaco, o coeficiente de partição lipídeo/água é</p><p>que definirá quão fácil será o deslocamento entre os ambientes aquosos e lipídicos.</p><p>Ainda de forma passiva, os fármacos podem utilizar componentes facilitadores, quando sua</p><p>estrutura química é grande demais para atravessar membranas, como as proteínas</p><p>transmembranares. Da mesma forma, o transporte ativo de fármacos é possível, mas é</p><p>realizado por transportadores que atuam contra o gradiente de concentração e despendem</p><p>energia para alimentar esse processo. A endocitose também é possível.</p><p>Todos esses processos estão ilustrados na imagem a seguir.</p><p>Fonte: Shutterstock</p><p> Fármacos se movem através das barreiras das membranas e da célula por diferentes vias.</p><p>BRUNTON et al ., 2018.</p><p>Nesse contexto, pode-se dizer que alguns fatores definem a taxa e penetração dos fármacos</p><p>nos tecidos, sendo eles: o coeficiente de partição (lipossolubilidade x hidrossolubilidade);</p><p>tamanho da molécula e espessura (da área de contato). Esses fatores são utilizados para</p><p>previsão do fluxo passivo de moléculas ao longo de um gradiente de concentração, a</p><p>conhecida Lei de difusão de Fick:</p><p>GRAU DE IONIZAÇÃO</p><p>Principalmente importante para ácidos e bases fracas, a carga eletrostática de uma molécula</p><p>definirá a atração por dipolos de água e, dessa forma, sua hidrossolubilidade. Como visto</p><p>anteriormente, a lipossolubilidade é uma característica que facilita a difusão dos fármacos pelas</p><p>membranas, sendo, portanto, a ionização do fármaco um fator que compromete essa difusão.</p><p>De maneira geral, o pH do meio onde os fármacos são disponibilizados definirá quão ionizados</p><p>eles estarão, favorecendo ou não sua difusão pelas membranas.</p><p>BASES FRACAS</p><p>Compõem grande parte dos fármacos.</p><p>LEI DE DIFUSÃO DE FICK</p><p>Onde C1 é a concentração mais alta; C2, a concentração mais baixa; a área é a área na</p><p>qual está ocorrendo a difusão; o coeficiente de permeabilidade é a medida de mobilidade</p><p>das moléculas da droga; e espessura é a espessura da via de difusão.</p><p>ENDOCITOSE</p><p>Nesse caso, o fármaco é englobado por uma vesícula formada pela membrana</p><p>plasmática e, posteriormente, liberado no citosol da célula que o englobou.</p><p>A forma não ionizada sempre será a mais lipossolúvel, e assim:</p><p>Em pH ácido (pH7): os fármacos básicos ficam mais lipossolúveis, pois a maior parte suas</p><p>moléculas estão na forma não ionizada.</p><p>Em urina ácida, drogas de caráter básico são mais bem eliminadas, e o contrário também é</p><p>verdadeiro. Se a droga, ainda que filtrada pelo rim, estiver na sua forma não ionizada e,</p><p>portanto, lipossolúvel, ao alcançar o túbulo renal, poderá ser reabsorvida, e, assim, não será</p><p>eliminada.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> EXEMPLO</p><p>A utilidade desse conceito pode ser exemplificada no processo de eliminação renal dos</p><p>fármacos. A eliminação de uma droga é um processo que, por vezes, deve ser favorecido na</p><p>clínica, em quadros de intoxicação.</p><p>A estratégia de alcalinizar a urina para favorecer a eliminação de um agente de caráter ácido,</p><p>por exemplo, justifica-se pelo fato de se aumentar, em ambiente alcalino, a porção da droga</p><p>ácida na sua forma ionizada, impedindo sua reabsorção e, consequentemente, garantindo a</p><p>permanência no túbulo renal e sua eliminação na urina, como ilustrado a seguir:</p><p> Retenção de uma base fraca na urina quando a urina é mais ácida do que o sangue.</p><p>concentração total da droga na urina é sete vezes maior que no sangue. (KATZUNG, 2010).</p><p>ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO</p><p>DE FÁRMACOS</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> Etapa biofarmacêutica necessária para disponibilizar o fármaco administrado na forma</p><p>sólida ao TGI, para que haja o processo de absorção.</p><p>É definida como o movimento do fármaco de seu sítio de administração para a circulação</p><p>sistêmica. Sabe-se que fármacos sólidos administrados pela via oral, antes de sofrerem</p><p>absorção, necessitam se libertar da formulação, que deve se desintegrar nos fluidos luminais,</p><p>liberando o fármaco. A absorção dos fármacos pode ser quantificada pela biodisponibilidade,</p><p>que é definida como a fração da dose administrada que efetivamente alcança o sítio de ação,</p><p>ou a circulação sistêmica, que levará o fármaco até seu sítio.</p><p>A formulação é um dos fatores que afetam a absorção, como mencionado acima. Fármacos</p><p>sólidos precisam passar por uma etapa chamada de biofarmacêutica, onde se tem a</p><p>desintegração, desagregação e dissolução do fármaco antes que ele esteja disponível para</p><p>absorver. Tal etapa já não é necessária para formulações líquidas, conforme esquema ao lado.</p><p>BIODISPONIBILIDADE</p><p>Para fármacos administrados pela via oral, tendo dessa forma o trato gastrointestinal</p><p>como local de administração, muitos fatores podem interferir na absorção, afetando,</p><p>assim, a biodisponibilidade.</p><p>Dessa forma, parte do que é administrado pode não estar disponível para absorção e ser</p><p>eliminado nas fezes. Além disso, as propriedades físico-químicas do fármaco (já discutidas</p><p>acima), o metabolismo de ataque no próprio intestino e a passagem pelo fígado podem reduzir</p><p>significativamente a porção do fármaco que alcançará a circulação sistêmica.</p><p>O que é retirado do lúmen do TGI é inicialmente levado para a circulação porta. Chegando ao</p><p>fígado, onde o metabolismo e a excreção biliar ocorrem, parte dos fármacos já pode ser</p><p>eliminada.</p><p>Portanto, se a capacidade metabólica e excretória do fígado e do intestino para o fármaco</p><p>forem altas, a biodisponibilidade é reduzida substancialmente, é o que chamamos de efeito de</p><p>primeira passagem. Para tanto, a biodisponibilidade pode ser calculada na forma de um fator</p><p>(F), como a seguir:</p><p>É importante ressaltar que a via intravenosa, diferente da via oral, não submete o fármaco a</p><p>todas essas interferências citadas, sendo, portanto, uma via cujo fator de biodisponibilidade é =</p><p>1. Para as outras vias de administração, mesmo parenterais, o fator de biodisponibilidade pode</p><p>se aproximar de 1, ou ficar bem abaixo disso. É preciso considerar as características de cada</p><p>via.</p><p>VIA</p><p>PADRÃO DE</p><p>ABSORÇÃO</p><p>UTILIDADE</p><p>ESPECIAL</p><p>LIMITAÇÕES E</p><p>PRECAUÇÕES</p><p>Intravenosa</p><p>A absorção é</p><p>evitada.</p><p>Valiosa para uso</p><p>em emergências.</p><p>Aumenta o risco de</p><p>efeitos adversos.</p><p>Subcutânea</p><p>Imediata, no caso</p><p>de soluções</p><p>aquosas.</p><p>Adequada para</p><p>algumas</p><p>suspensões</p><p>Inadequada para</p><p>grandes volumes.</p><p>Intramuscular</p><p>Imediata, no caso</p><p>das soluções</p><p>aquosas.</p><p>Adequada para</p><p>volumes</p><p>moderados.</p><p>Contraindicada</p><p>durante o tratamento</p><p>anticoagulante.</p><p>Ingestão oral</p><p>Variável.</p><p>Depende de</p><p>muitos fatores.</p><p>Conveniente e</p><p>econômica.</p><p>Depende da adesão</p><p>do paciente.</p><p> Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Fonte: Adaptado de BRUNTON et al ., 2018.</p><p>VIA</p><p>Intravenosa</p><p>F=1 por definição</p><p>VIA</p><p>Subcutânea</p><p>VIA</p><p>Intramuscular</p><p>VIA</p><p>Ingestão oral</p><p>PADRÃO DE ABSORÇÃO</p><p>A absorção é evitada. Os efeitos podem ser imediatos. Adequada para grandes volumes e</p><p>substâncias irritantes, ou misturas complexas, desde que diluídas.</p><p>PADRÃO DE ABSORÇÃO</p><p>Imediata, no caso de soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso das preparações de</p><p>depósito.</p><p>PADRÃO DE ABSORÇÃO</p><p>Imediata, no caso das soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso das preparações</p><p>de depósito.</p><p>PADRÃO DE ABSORÇÃO</p><p>Variável. Depende de muitos fatores.</p><p>UTILIDADE ESPECIAL</p><p>Valiosa para uso em emergências. Permite a titulação da dose. Geralmente é necessária</p><p>para proteínas de alto peso molecular e fármacos peptídicos.</p><p>UTILIDADE ESPECIAL</p><p>Adequada para algumas suspensões pouco solúveis e para instilação de implantes de</p><p>liberação lenta.</p><p>UTILIDADE ESPECIAL</p><p>Adequada para volumes moderados, veículos oleosos e algumas substâncias irritantes.</p><p>Adequada para a autoadministração (p. ex., insulina).</p><p>UTILIDADE ESPECIAL</p><p>Mais conveniente e econômica; geralmente é mais segura.</p><p>LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES</p><p>Aumenta o risco de efeitos adversos. Em geral, as soluções precisam ser injetadas</p><p>lentamente. Inadequada para soluções oleosas ou substâncias pouco solúveis.</p><p>LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES</p><p>Inadequada para grandes volumes. As substâncias irritantes podem causar dor ou</p><p>necrose.</p><p>LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES</p><p>Contraindicada durante o tratamento anticoagulante. Pode interferir com a interpretação</p><p>de alguns exames diagnósticos (creatinocinase).</p><p>LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES</p><p>Depende da adesão do paciente. A biodisponibilidade pode ser errática.</p><p>Além da biodisponibilidade, outro conceito importante a ser tratado em farmacocinética é a</p><p>bioequivalência. Clique para conhecer o conceito.</p><p>BIOEQUIVALÊNCIA</p><p>Dois medicamentos são considerados equivalentes farmacêuticos se eles tiverem os mesmos</p><p>ingredientes ativos, na mesma concentração ou dose e via de administração. Serão</p><p>considerados bioequivalentes quando tiverem a mesma biodisponibilidade, alcançando a</p><p>mesma concentração plasmática máxima no mesmo tempo.</p><p>Quando bioequivalentes, as duas formulações serão intercambiáveis. Tais estudos são</p><p>realizados observando-se as concentrações plasmáticas alcançadas a partir de amostras de</p><p>sangue recolhidas dos indivíduos em intervalos de tempo específicos. Os dados são</p><p>apresentados graficamente, onde são apresentadas, no eixo vertical, as concentrações</p><p>plasmáticas do fármaco e, no eixo horizontal, os tempos relacionados à evidenciação dessas</p><p>concentrações (tempo em que a amostra foi coletada), sendo o tempo zero o momento em que</p><p>o fármaco foi administrado.</p><p>INTERCAMBIÁVEIS</p><p>Intercambiável define que algumas fórmulas podem substituir outras, é a relação dos</p><p>medicamentos genéricos com os medicamentos de referência.</p><p>PARA ADMINISTRAÇÃO VIA ORAL</p><p>O fármaco deve passar pelo estômago e/ou intestino, ser libertado da sua forma de dosagem</p><p>(formulação), dissolver-se totalmente ou parcialmente e ser absorvido. As amostras de sangue</p><p>revelam concentrações aumentadas de fármaco até atingirem um pico máximo de</p><p>concentração (Cmáx), declinando após alcançar o pico, e, se não administradas novas doses,</p><p>esse declínio chega a zero .</p><p>PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA</p><p>O fármaco manifesta sua concentração plasmática máxima pouco tempo depois de sua</p><p>administração, e, a partir daí, as amostras que se seguem revelam concentrações cada vez</p><p>menores com o tempo.</p><p>No gráfico da concentração de fármaco versus tempo, a area under the curve ((AUC – área</p><p>sob a curva) ) (AUC) representa a quantidade total de fármaco absorvido na circulação</p><p>sistêmica, e, portanto, o fator de biodisponibilidade (F) pode ser calculado pela razão entre a</p><p>AUC da formulação com o fármaco na qual se pretende identificar a biodisponibilidade e a AUC</p><p>para a forma intravenosa desse mesmo fármaco (que por definição é de 100%; F=1).</p><p>VIA ORAL (VO)</p><p>É o método mais comum, mais seguro e mais conveniente. Apesar disso, possuiu</p><p>desvantagens. A absorção dos fármacos pode ser prejudicada por suas características físico-</p><p>químicas (baixa lipossolubilidade e permeabilidade pelas membranas), êmese (por irritação da</p><p>mucosa gástrica), destruição do fármaco pelo pH ácido estomacal e interação com alimentos</p><p>(quimicamente ou fisicamente, onde a presença do alimento por si só impede o contato do</p><p>fármaco com a parede do TGI). Além disso, o metabolismo hepático, dependendo da</p><p>intensidade, pode reduzir drasticamente a absorção do fármaco, como já visto anteriormente.</p><p>A absorção</p>