APG 16- Doenças desmielinizantes1

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 	Doenças desmielinizantes	
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MOISÉS 
FALCÃO/ MEDICINA FESAR AFYA 5º P
)
 	Objetivo	
1- COMPREENDER A CLASSIFICAÇÃO E O DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS DOENÇAS DESMIELINIZANTES( IMUNOMEDIADAS, HEREDITÁRIAS, INFECCIOSAS E METABÓLICAS).
2- ENTENDER A EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA, MANIFESTAÇÃO CLINICA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA ESCLEROSE MULTIPLA.
3- ESTUDAR O TRATAMENTO DA ESCLEROSE MULTIPLA.
A esclerose múltipla (EM) é a principal doença inflamatória do sistema nervoso central (SNC). É uma doença crônica, autoimune e incurável, caracterizada por episódios de déficit neurológico focal que podem ser completa ou parcialmente revertidos mesmo sem um tratamento específico. 
Como o alvo do ataque imunológico é a bainha de mielina, a substância branca é preferencialmente acometida. Contudo, lembre-se de que também há mielina na substância cinzenta, sendo assim, mesmo que em menor grau, também ocorre lesão do córtex cerebral. Por ora, grave o caráter desmielinizante da doença, aspecto fisiopatológico fundamental. 
A EM é uma doença heterogênea, mais comum em adultos jovens, de causa ainda não completamente conhecida e que pode evoluir de diversas formas, desde apresentações clínicas mais brandas a quadros muito agressivos. Existe uma clara predileção pelo sexo feminino (3 mulheres afetadas para cada homem) e o pico de incidência é ao redor dos 27 a 34 anos, sendo raras as apresentações infantis ou após os 50 anos de idade. Tem uma prevalência variável e muito ligada a características populacionais. O Brasil é considerado um país de baixa prevalência da doença com cerca de 15 casos a cada 100 mil habitantes.
Além do sexo feminino, da peculiaridade de latitude e do nível de vitamina D, diversos outros fatores de risco já foram associados à doença. Entre eles, há uma predisposição genética, com mais de 200 genes já associados ao aumento de risco. 
Apesar do número de variantes relacionadas a essa predisposição, em linhas gerais, os aspectos genéticos são menos relevantes, correspondendo a cerca de 30% do risco global. Ilustrando essa análise, o risco de um parente de primeiro grau de um indivíduo afetado desenvolver a doença é de apenas 2 a 4%. 
As variáveis ambientais são mais relevantes, compondo um risco acumulado de cerca de 70%, sendo os principais fatores: obesidade infantojuvenil, tabagismo e antecedente de mononucleose infecciosa pelo vírus Epstein-Barr (EBV).
COMPLEMENTO:
A esclerose múltipla (EM) é a principal doença inflamatória desmielinizante crônica do sistema nervoso central (SNC). Acredita-se que indivíduos predispostos geneticamente ao serem expostos a determinados fatores externos desenvolvam autoimunidade. 
O processo inflamatório decorrente da resposta autoimune gera lesão da mielina, oligodendrócitos e axônios em graus variáveis. Essa lesão pode acometer diversos locais do SNC gerando sintomas dependentes dessa localização e o tratamento visa a melhora sintomática e a prevenção dos efeitos deletérios da inflamação crônica sobre o SNC.
		De acordo com a Multiple Sclerosis International Federation estima-se que 2,3 milhões de pessoas tenham EM no mundo. Em relação à estimativa anterior de 2008, esse número aumentou em 200 mil. Possivelmente, esse aumento se deva, também, ao maior conhecimento e diagnóstico da doença além da crescente disponibilidade de exames de ressonância magnética. Embora a prevalência na América Latina seja inferior à encontrada nos países europeus e na América do Norte, estima-se que se encontre entre 0,83 a 38,2 casos por 100.000 habitantes. 
Observa-se um gradiente nortesul, com uma frequência maior nos países localizados ao sul. Acredita-se que a frequência variável da doença nessa população deva-se a influências genéticas, justificadas ao menos parcialmente pela maior presença de caucasianos nos países do sul contrastando com a predominância de mestiços nas regiões mais ao norte da América Latina. Outros fatores além dos relacionados com a descendência podem justificar esse gradiente, como a exposição solar menor nos países mais distantes do Equador, além de diferenças entre as condições sanitárias dos países (hipótese da higiene). No Brasil, podemos observar fenômeno similar ao identificado internacionalmente, devido a sua extensão territorial e variabilidade étnica. Em 2015, uma revisão sistemática dos estudos de prevalência e de dados apresentados nos congressos revelou que as maiores prevalências da doença podem ser encontradas nas regiões Sul e Sudeste e as menores no Norte e Nordeste. Na região Sul a prevalência variou de 12,2 a 27,2/100.000 habitantes, no Sudeste de 3,18 a 20/100.000 habitantes, Centro-Oeste de 4,41-5,85/100.000 habitantes e Nordeste 1,36/100.000 habitantes. Não foram encontrados dados sobre a região Norte . 
A EM é mais frequente em mulheres do que em homens, com uma proporção média de 2:1. Ao longo dos anos, é possível observar um aumento da proporção feminina: masculina, entretanto os motivos para essa mudança ainda não são bem compreendidos. A faixa etária mais acometida pela EM é a de adultos jovens, em geral de 20 a 40 anos. Em média, o diagnóstico de EM ocorre aos 30 anos.
 Em relação à idade de acometimento é importante ressaltar que nessa faixa etária os indivíduos estão começando a vida adulta e são altamente produtivos. A EM tem potencial de ser uma doença altamente incapacitante e sua ocorrência pode gerar prejuízos sociais, emocionais e econômicos não apenas para os indivíduos e suas famílias, mas também para a sociedade como um todo. Nesse sentido, os tratamentos modificadores de doença têm um papel crucial. A EM também pode manifestar-se na faixa etária pediátrica. 
		Acredita-se que 2% a 5% dos pacientes com EM iniciem a doença na infância ou adolescência com uma incidência anual de 0,63 casos por 100.000. Entretanto, ainda há uma grande carência de dados epidemiológicos, clínicos e fisiopatológicos sobre a doença nessa idade em que os sistemas imunológico e neurológico ainda estão em desenvolvimento.
 
Nosso sistema imunológico tem dois objetivos principais: 
1. Proteção contra microrganismos como vírus, bactérias, fungos e parasitas; 
2. Identificar e eliminar células do próprio organismo com funcionamento "inadequado", sobretudo as que se replicam de forma desordenada. 
Para executar essas tarefas, os diferentes componentes do sistema imunológico precisam reconhecer antígenos, que nada mais são que elementos proteicos presentes nos microrganismos ou mesmo em nossas próprias células. Esse processo deve ser preciso, uma vez que será responsável por definir o alvo do ataque imunológico. 
A identificação de um patógeno pode conduzir à sua destruição, ao passo que, quando o microrganismo consegue driblar a resposta imunológica, o processo infeccioso prospera. Já no que se refere à vigilância de células do próprio organismo, se o sistema funciona de forma adequada, a interrupção da replicação desordenada de um grupo de células pode evitar a formação de uma neoplasia. Já quando células normais são consideradas alteradas, as doenças autoimunes podem ocorrer. A organização do sistema imune e a forma como funciona são complexas, contudo, podemos identificar dois "braços" principais: a imunidade inata e a adaptativa. A figura a seguir ilustra os principais componentes de cada uma dessas divisões. 
Figura 3. Componentes das respostas inata e adaptativa. replicam de forma desordenada.
• IMUNIDADE INATA 
A resposta inata é a linha de ação inicial e é composta por uma barreira física (pele e mucosas), além de algumas células, sobretudo neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e células natural killer (NK). Essa etapa de defesa é inespecífica e consegue reconhecer e atacar diferentes antígenos. Seus componentes estão "prontamente" disponíveis, já que estão presentes desde o nascimento, e promovem a defesa inicial do organismo em questão de minutos a horas. Os mecanismos principais para que isso ocorra são: 
• O reconhecimento de antígenos por receptores específicos nos neutrófilos e macrófagos com consequente
formação do fagócito, que será responsável
 por eliminar a ameaça. 
• A liberação de grânulos contendo substâncias que atacarão diretamente a célula invasora, por exemplo, as perforinas, que, como o nome sugere, perfuram a membrana da célula-alvo.
Além dessa contenção inicial, o braço inato da resposta imunológica inclui mais dois processos fundamentais: a produção de citocinas e quimiocinas e a ativação da resposta adaptativa. As citocinas e quimiocinas têm o papel de atrair e ativar outros componentes do sistema imunológico e, assim, orquestrar a chegada de novas células de defesa a um local específico. 
A entrada dos componentes imunológicos ao SNC é um pouco mais complexa, já que, em condições normais, o tecido nervoso é protegido da livre entrada de células de defesa pela chamada barreira hematoencefálica. Essa estrutura é formada por células endoteliais que separam o sangue do tecido nervoso; funcionando como uma espécie de filtro, através do qual apenas moléculas de determinado tamanho conseguem penetrar. 
Justamente por existir essa barreira de entrada que dificulta o acesso de células de defesa é que existem células residentes no próprio SNC com capacidade imunológica, principalmente os astrócitos e as células da micróglia. As citocinas e quimiocinas contribuem para o aumento da permeabilidade da membrana endotelial, como se dilatassem os poros do filtro, permitindo a entrada de células imunológicas no sistema nervoso central, processo conhecido como diapedese.
Figura 4. Aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica. À esquerda, o aspecto normal; já à direita, a dilatação dos espaços entre células, permitindo a entrada dos componentes do sistema imunológico.
• IMUNIDADE ADAPTATIVA 
Nesse braço da resposta imune, ocorre a organização e a coordenação de processos específicos para o combate a um determinado antígeno, seja ele estranho (microrganismo) ou de nosso próprio corpo (self). Esse processo, diferentemente da resposta inata, demora dias a semanas para ocorrer. Entretanto é seletivo, mais potente e conta com uma importante característica: memória! 
Isso permite que, diante do contato com um antígeno previamente conhecido, a ativação da resposta seja muito mais rápida e eficaz, o que constitui a base racional da confecção de uma vacina. Aqui, os componentes principais são os linfócitos T e os linfócitos B. 
De forma sucinta, os linfócitos T são subdivididos em dois tipos principais: linfócitos T citotóxicos e linfócitos T auxiliares. 
Os primeiros são capazes de atacar e destruir o antígeno de forma direta, enquanto os auxiliares são "maestros" que produzem substâncias conhecidas como interleucinas, responsáveis por coordenar a ativação de outras células imunológicas, principalmente os macrófagos e os linfócitos B. A resposta mediada pelos linfócitos T é conhecida como resposta celular. 
Já os linfócitos B também são específicos para um determinado antígeno, contudo têm um mecanismo de ação diferente. Ao serem ativados, multiplicam-se nos chamados plasmócitos, células produtoras de anticorpos (imunoglobulinas) que auxiliarão o combate do antígeno. Esse combate envolve dois interessantes processos: a opsonização e a fixação do complemento. 
Apesar do nome complexo, a opsonização é o simples processo de marcação de uma célula-alvo para ser "atacada". Como se uma "plaquinha" chamativa, com um grande alvo, fosse grudada no antígeno, sinalizando para a ação dos neutrófilos e macrófagos. Já a fixação do complemento, que também pode ocorrer em outras etapas da resposta imunológica, é um processo desencadeado pela ligação do anticorpo com o seu antígeno específico, levando à liberação e consequente ativação de uma série de moléculas, conhecidas como complemento, cujo saldo final será o ataque à membrana celular. 
A resposta mediada pelos linfócitos B é conhecida como resposta humoral. Ufa... Sei que é cansativo, mas, por favor, não desista! Apesar de pouco abordados de forma direta, esses aspectos básicos facilitarão a compreensão desse texto, além de auxiliar em outras áreas, conforme vimos anteriormente. Veja, a seguir, uma tabela que ilustra os principais aspectos das divisões do sistema imunológico.
Agora que revisamos alguns aspectos da Imunologia, entenda o seguinte: em uma doença autoimune, o sistema imunológico tem uma inversão de seu papel natural, passando a atacar o próprio organismo. Por que isso ocorre? 
A resposta não é clara e depende de qual doença autoimune estamos falando. Em linhas gerais, parece existir uma predisposição genética que, associada à exposição a variados fatores ambientais, leva à perversão da resposta imune. No caso da esclerose múltipla, vimos os fatores de risco, ressaltando que o alvo inicial da resposta imunológica anômala é a bainha de mielina. 
Cabe ressaltar que cada paciente tem uma resposta imunológica individual, em que predomina a ação de determinado processo. Isso explica as diferentes respostas a tratamentos e à heterogeneidade de apresentação clínica, de mais leve a mais grave. Veja, a seguir, as principais etapas implicadas na fisiopatologia da esclerose múltipla. Será uma revisão de tudo o que você leu anteriormente!
 
Figura 5. Fisiopatologia da esclerose múltipla. 1 - Ativação periférica dos linfócitos T. 2 - Expansão clonal dos linfócitos T. 3 - Passagem dos linfócitos T para o SNC. 4 - Ativação dos astrócitos e células da micróglia. 5 - Estímulo de linfócitos B e produção de autoanticorpos. 6 - Desmielinização mediada por citocinas. 7 - Lesão por macrófagos. 8 - Lesão por anticorpos e fixação de complemento.
Depois do dano à mielina, qual é o próximo passo? Basicamente, existem 3 padrões principais. Os motivos que determinam qual caminho será percorrido não são completamente conhecidos, entretanto, são particulares a cada paciente e serão decisivos na evolução clínica. São eles: 
1. O neurônio pode remielinizar-se e o paciente recuperar-se totalmente; 
2. O neurônio pode, lentamente, perder mielina e, portanto, associar-se a um declínio funcional progressivo; 
3. O neurônio pode, desde uma fase inicial, evoluir com perda axonal, definindo um fenótipo de maior declínio funcional.
Figura 6.Padrões de resposta pós-lesão desmielinizante. No item 1, vemos a remielinização completa; no 2, a perda progressiva de mais mielina, mantendo a integridade do axônio; já no 3, vemos a perda axonal desde uma fase inicial.
Estrategista, a maioria dos pacientes com cerca de 10 a 15 anos de doença evoluirão com perda axonal progressiva, o que pode ocorrer em maior ou menor velocidade, dependendo de características individuais de imunogenicidade e, claro, do tratamento instituído
O surto de esclerose múltipla pode ser definido como um evento desmielinizante agudo, levando ao aparecimento de sintomas com duração de ao menos 24 horas, na ausência de febre ou infecção.
Estrategista, fique atento a dois pontos dessa definição: a duração de pelo menos 24 horas e a ausência de febre ou infecção. Isso é importante, pois nos pacientes com lesões desmielinizantes prévias podem ocorrer os pseudosurtos (pseudocrises), situação clínica em que ocorre flutuação de sintomas relacionados a lesões prévias, ou seja, o quadro clínico não decorre de uma nova lesão desmielinizante. Além disso, alguns sintomas são passageiros, não permanecem por mais de 24 horas, sendo os principais exemplos o fenômeno de Uhthoff e o sinal de Lhermitte. Em pacientes com EM submetidos a situação de calor, podem ocorrer queixas de cansaço extremo, parestesias e tremor de extremidades, fraqueza, lentificação cognitiva e até mesmo embaçamento visual. Esse é o fenômeno de Uhthoff. 
Já o sinal de Lhermitte simboliza a queixa de parestesias dos membros superiores que ocorrem na flexão cervical de pacientes com EM que têm antecedente de lesão em medula cervical. 
Agora, analise as figuras a seguir, que exemplificam esses principais sintomas "passag geiros" na doença e que não devem ser confundidos com um surto.
Fenômeno de Uhtoff.
Os surtos podem envolver, virtualmente, qualquer ponto
do neuroeixo e, com isso, determinar uma ampla gama de sintomas, podendo manifestar-se pelo aparecimento agudo de déficit visual, fraqueza, sensibilidade, incoordenação e, no caso das lesões medulares, paraparesia, incontinência urinária, alteração sensitiva, entre outros.
Possíveis topografias de um surto e sintomas correspondentes. Entre as várias possíveis manifestações de um surto, vamos ressaltar duas, sobretudo por suas peculiaridades e especificidade na esclerose múltipla. Não se assuste com os nomes! Calma! Conforme verá logo a seguir, isso já caiu em prova e, de fato, são sintomas sugestivos de EM
 0. Oftalmoplegia internuclear. Na tentativa de olhar para um dos lados, um dos lados abduz de forma normal, entretanto, o outro olho fica "parado", não abduz
 
Figura 11. Neurite óptica na esclerose múltipla. A lesão é preferencialmente na porção retrobulbar do nervo óptico, o que se associa a um exame de fundo de olho normal.
 Figura 12. Sintomas da neurite óptica típica. O paciente apresenta baixa acuidade visual, dolorosa, associada à dessaturação para o vermelho, de fundo de olho normal. além do defeito pupilar aferente. Sobre esse último achado, observe a representação do lado esquerdo da figura. Acima, o estímulo luminoso não produz miose de nenhuma das pupilas, já que a luz incidiu sobre o nervo óptico esquerdo, lesado. Abaixo, quando a luz incide no olho direito, normal, ambas as pupilas se contraem (essa é a chamada pupila de Marcus Gunn). 
Estrategista, além da clínica, como podemos identificar um surto? Por meio da RM de encéfalo! Na fase aguda, o exame revelará lesão com captação de contraste e, se o exame for feito mais tardiamente, o realce ao contraste pode ter sumido, contudo, se o paciente tiver uma RM prévia, a comparação com o novo exame permitirá a identificação de nova lesão.
Em um paciente com EM, lesão na RM de encéfalo ou medula, com realce ao contraste, significa lesão nova, portanto simboliza a ocorrência de um surto!
 Figura 13. Aspecto de imagem de um surto. Na figura A, perceba o nervo óptico direito com realce pós-contraste, circulado de forma contínua, comparando-o com o nervo óptico esquerdo, sem realce pós-contraste, circulado de forma pontilhada. Já na figura B, o aspecto de uma lesão periventricular à esquerda, circulada de verde. Fonte: acervo pessoal. 
De forma resumida, além dos surtos, os pacientes com esclerose múltipla podem apresentar outros sintomas. Tais manifestações podem ser sequelares, diretamente associadas a lesões prévias ou mesmo ocorrer com maior incidência nos pacientes com esclerose múltipla. Veja as tabelas a seguir: 
• SINTOMAS SEQUELARES
• SINTOMAS ASSOCIADOS
 
A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune do sistema nervoso central (SNC) caracterizada por inflamação crônica, desmielinização, gliose (placas ou cicatrizes) e perda neuronal; o curso pode ser recidivante ou progressivo. Normalmente, as placas da EM desenvolvem-se em momentos diferentes e em locais distintos do SNC (i.e., diz-se que a EM dissemina-se no tempo e no espaço). 
A EM acomete mais de 900 mil indivíduos os Estados Unidos e milhões no mundo inteiro. A evolução clínica é extremamente variável, incluindo desde uma condição relativamente benigna até uma doença de evolução rápida e incapacitante que exige ajustes profundos no estilo de vida.
O início da EM pode ser abrupto ou insidioso. Os sintomas podem ser graves ou parecer tão triviais que o paciente talvez não procure assistência médica por meses ou anos. De fato, na necrópsia, cerca de 0,1% dos indivíduos assintomáticos em vida apresentarão, inesperadamente, evidências patológicas de EM. De modo semelhante, uma ressonância magnética (RM) obtida por alguma razão não relacionada pode revelar evidências de EM assintomática. Os sintomas da EM são extremamente variados e dependem da localização e da gravidade das lesões no SNC (Tab. 436-1). Com frequência, o exame revela evidências de disfunção neurológica, muitas vezes em locais assintomáticos. Por exemplo, um paciente pode apresentar sintomas em um dos membros inferiores e sinais em ambos
Os sintomas sensitivos são variáveis e incluem parestesias (p. ex., formigamento, sensação de alfinetadas e agulhadas ou queimação dolorosa) e hipoestesia (p. ex., sensibilidade reduzida, dormência ou sensação de que uma parte do corpo está “morta”). Sensações desagradáveis (p. ex., partes do corpo “inchadas”, “molhadas”, “em carne viva” ou “apertadas”) também são comuns.
 A deficiência sensitiva do tronco e dos membros inferiores abaixo de uma linha horizontal no dorso (nível sensitivo) sugere que a medula espinal é a origem do distúrbio sensitivo. Com frequência, acompanha uma sensação de constrição semelhante a uma faixa ao redor do tronco. A dor é um sintoma comum na EM, sentida > 50% dos pacientes. Pode ocorrer em qualquer área do corpo e mudar de localização ao longo do tempo.
A neurite óptica (NO) em geral se apresenta como diminuição da acuidade visual, falta de nitidez ou redução da percepção das cores (dessaturação) no campo central da visão. Tais sintomas podem ser leves ou evoluir para perda visual grave. Raramente, há perda total da percepção da luz. Os sintomas visuais costumam ser monoculares, mas podem ser bilaterais. 
A dor periorbital (agravada por movimentos oculares) muitas vezes precede ou acompanha a perda visual. Um defeito pupilar aferente (Cap. 28) está habitualmente presente. A fundoscopia pode ser normal ou revelar edema do disco óptico (papilite). A palidez do disco óptico (atrofia óptica) comumente sucede a NO. A uveíte é incomum, devendo levantar a possibilidade de diagnósticos alternativos, como sarcoidose ou linfoma.
A fraqueza dos membros pode se manifestar como perda da força, velocidade, ou destreza, como fadiga ou como distúrbio da marcha. A fraqueza induzida por exercício é um sintoma típico da EM. A fraqueza é do tipo relacionado com o neurônio motor superior (Cap. 21), sendo geralmente acompanhada por outros sinais piramidais, como espasticidade, hiper-reflexia e sinal de Babinski. Às vezes, observa-se abolição de reflexo tendíneo (simulando lesão do neurônio motor inferior) se uma lesão de EM acometer as fibras aferentes do reflexo na medula espinal (ver Fig. 21-2).
A fraqueza facial decorrente de lesão na ponte pode assemelhar-se à paralisia de Bell idiopática (Cap. 433). Contudo, diferente desta, a fraqueza facial na EM não costuma estar associada à perda ipsilateral do paladar ou dor retroauricular.
A espasticidade (Cap. 21) comumente está associada com espasmos musculares espontâneos ou induzidos por movimento. Mais de 30% dos pacientes com EM têm espasticidade moderada a grave, sobretudo nos membros inferiores. Em muitos casos, esse quadro é acompanhado de espasmos dolorosos que interferem com a capacidade de deambular, trabalhar ou cuidar de si mesmo. Às vezes, a espasticidade confere apoio involuntário ao peso corporal durante a deambulação e, nesses casos, seu tratamento pode ser mais nocivo do que benéfico.
O borramento visual na EM pode resultar de NO ou diplopia (visão dupla); se o sintoma desaparecer quando um dos olhos for coberto, a causa é diplopia. A diplopia pode resultar de oftalmoplegia internuclear (OIN) ou paralisia do VI nervo craniano (raramente do III ou IV). A OIN consiste em prejuízo na adução de um dos olhos em razão de lesão no fascículo longitudinal medial ipsilateral (Cap. 28). Com frequência, observa-se nistagmo evidente no olho em abdução, junto com desalinhamento vertical (skew deviation) leve. A OIN bilateral é particularmente sugestiva de EM. Outras alterações comuns do olhar na EM incluem: (1) paralisia do olhar horizontal, (2) síndrome “um e meio” (paralisia do olhar horizontal mais OIN) e (3) nistagmo pendular adquirido.
A ataxia geralmente se manifesta na forma de tremores cerebelares (Cap. 431). Ela também pode envolver a cabeça e o tronco, ou a voz, produzindo disartria cerebelar típica (fala escandida).
A vertigem pode surgir subitamente por lesão no tronco encefálico e simular superficialmente
a labirintite aguda (Cap. 19). A perda auditiva (Cap. 30) também pode ocorrer na EM, mas não é comum.
Sintomas auxiliares Os sintomas paroxísticos distinguem-se por sua duração breve (10 segundos a 2 minutos), alta frequência (5 a 40 episódios por dia), ausência de alteração da consciência ou do ritmo de base no eletrencefalograma durante os episódios, e evolução autolimitada (em geral, durante semanas a meses). Podem ser precipitados por hiperventilação ou movimento. Tais síndromes podem incluir o sintoma de Lhermitte; contrações tônicas de membro, face ou tronco (convulsões tônicas); disartria e ataxia paroxísticas; distúrbios sensitivos paroxísticos; e várias outras síndromes menos bem-caracterizadas. Os sintomas paroxísticos provavelmente resultam de descargas espontâneas, oriundas das bordas das placas desmielinizadas e propagadas para tratos de substância branca adjacentes.
O sintoma de Lhermitte é uma sensação semelhante a um choque elétrico (suscitada por flexão ou outro movimento do pescoço) que se irradia ao longo do dorso até as pernas. Raramente, irradia-se para os braços. Costuma ser autolimitado, mas pode persistir por anos. Também pode ocorrer com outros distúrbios da coluna cervical (p. ex., espondilose cervical).
Neuralgia do trigêmeo, espasmo hemifacial (ver Vídeo 28-20) e neuralgia do glossofaríngeo (Cap. 433) podem ocorrer quando a lesão desmielinizante envolve a zona de entrada (ou de saída) da raiz, respectivamente, do V, VII ou IX nervo craniano. A neuralgia do trigêmeo (tic douloureux) é uma dor facial muito breve e lancinante, com frequência desencadeada por impulso aferente a partir da face ou dos dentes. A maioria dos casos de neuralgia do trigêmeo não está relacionada com a EM; contudo, manifestações atípicas, como início antes dos 50 anos de idade, sintomas bilaterais, perda sensitiva objetiva ou dor não paroxística, devem levantar a suspeita de que a EM pode ser a responsável.
A mioquimia facial consiste em contrações tremulantes rápidas e persistentes da musculatura facial (em especial da parte inferior do orbicular do olho) ou uma contração que se propaga lentamente pela face (Vídeo 28-8). Resulta de lesões dos tratos corticobulbares ou do trajeto do nervo facial no tronco encefálico.
Sensibilidade ao calor refere-se aos sintomas neurológicos produzidos pela elevação da temperatura central do corpo. Por exemplo, é possível haver borramento unilateral transitório da visão durante banho quente ou exercício físico (sintoma de Uhthoff). Também é comum que os sintomas da EM se agravem transitoriamente, às vezes de forma drástica, durante doenças febris (ver “Crises agudas ou episódios iniciais de desmielinização”, adiante). Tais sintomas relacionados com o calor provavelmente resultam de bloqueio transitório da condução (ver anteriormente)
A disfunção vesical está presente em > 90% dos pacientes com EM, e em um terço deles a disfunção resulta em episódios semanais ou mais frequentes de incontinência. Durante a micção reflexa normal, o relaxamento do esfincter da bexiga (inervação α-adrenérgica) é coordenado com a contração do músculo detrusor na parede vesical (inervação colinérgica muscarínica). A hiper-reflexia do detrusor, decorrente da deficiência da inibição suprassegmentar, causa frequência e urgência urinárias, noctúria e esvaziamento incontrolável da bexiga. A dissinergia do detrusor-esfincter, secundária à perda da sincronização entre os músculos detrusor e o esfincter, causa dificuldade de iniciar e/ou interromper o jato urinário, acarretando hesitação, retenção urinária, incontinência por transbordamento e infecção recorrente.
Ocorre constipação em > 30% dos pacientes. Urgência ou incontinência fecal são menos comuns (< 15%), mas podem ser socialmente debilitantes.
A disfunção sexual pode manifestar-se como redução da libido, menor sensibilidade genital, impotência nos homens e menor lubrificação vaginal ou espasmos dos músculos adutores nas mulheres.
A disfunção cognitiva pode incluir perda de memória, desatenção, dificuldade nas funções de execução, memória, solução de problemas, processamento lento das informações e dificuldades de mudança entre tarefas cognitivas. No passado, acreditava-se que a euforia (humor elevado) fosse característica da EM, mas na verdade é incomum e ocorre em < 20% dos pacientes. Disfunção cognitiva suficiente para comprometer as atividades cotidianas também ocorre, mas é rara.
A depressão, presente em metade dos pacientes, pode ser reativa, endógena ou parte da própria doença, e pode contribuir para a fadiga.
A fadiga (Cap. 20) acomete 90% dos pacientes, sendo a razão mais comum de incapacidade relacionada com o trabalho na EM. Pode ser agravada por temperatura elevada, depressão, esforços excepcionais para executar atividades cotidianas básicas ou distúrbios do sono (p. ex., despertares noturnos frequentes para urinar).
Evolução clínica da esclerose múltipla (EM). A. EM remitente-recorrente (EMRR). B. EM progressiva secundária (EMPS). C. EM progressiva primária (EMPP).
1.A EM remitente-recorrente (EMRR) responde por 90% dos casos de EM e caracteriza-se por crises isoladas de disfunção neurológica que geralmente evoluem ao longo de dias a semanas (raramente, ao longo de horas). Nas crises iniciais, há frequentemente uma recuperação substancial ou completa durante as semanas ou meses seguintes. Entretanto, à medida que as crises continuam, a recuperação pode ser menos evidente (Fig. 436-1A). Entre os episódios, os pacientes estão neurologicamente estáveis.
2.A EM progressiva secundária (EMPS) sempre começa como EMRR (Fig. 436-1B). Entretanto, em algum momento, a evolução clínica muda, de modo que o paciente sofre deterioração da função não associada a episódios agudos. A EMPS produz maior grau de deficiência neurológica fixa do que a EMRR. Para um paciente com EMRR, o risco de evoluir com EMPS é de cerca de 2% a cada ano, ou seja, a grande maioria dos casos de EMRR por fim evolui para EMPS. Assim, a EMPS parece representar um estágio tardio da mesma doença subjacente à EMRR.
3.A EM progressiva primária (EMPP) responde por cerca de 10% dos casos. Esses pacientes não apresentam crises, porém sofrem declínio contínuo da função desde o início da doença (Fig. 436-1C). Em comparação com a EMRR, a distribuição entre os sexos é mais igual, a doença começa mais tarde (média de idade próxima de 40 anos), e a incapacidade surge mais rápido (pelo menos em relação ao início do primeiro sintoma clínico). Apesar dessas diferenças, a EMPP parece representar a mesma doença subjacente à EMRR.
EM progressiva e atividade da doença. Os pacientes com EMPS ou até mesmo EMPP em certas ocasiões irão sofrer recidivas, embora com muito menos frequência do que na EMRR. Os pacientes com EM progressiva que sofrem recidivas ou que apresentam novas lesões agudas na RM são considerados portadores de EM “ativa”. Por outro lado, o termo “progressão” é reservado para descrever o agravamento neurológico que se acumula, independentemente da atividade da doença.
 
Estrategista, agora que sabemos como identificar um surto de esclerose múltipla, bem como os eventuais sintomas associados, vamos entender como os sintomas podem iniciar e como diagnosticar a doença. Vamos direto ao ponto. Sabemos que se trata de uma doença crônica e multifocal, com potencial de acometer várias partes do neuroeixo. Para fazer o diagnóstico, precisamos entender um conceito fundamental, a apresentação clínica inicial. Isso pode ocorrer de duas formas: 4. Recorrente-remitente: o paciente abre o quadro com um surto da doença.
 5. Primariamente progressiva: esse modo de apresentação é muito menos comum, correspondendo a cerca de 15% dos casos. 
O paciente não apresenta um surto da doença! Na verdade, a queixa clássica é de alteração progressiva de marcha associada a sintomas inespecíficos como: fadiga, astenia e declínio cognitivo. O quadro é inespecífico e o exame de neuroimagem será decisivo para considerarmos a doença. 
Posto isso, precisamos entender que existem critérios
diagnósticos para cada uma das modalidades de apresentação. Sem dúvida nenhuma, o mais relevante é o critério que utilizamos para diagnosticar a forma recorrente-remitente. 
• CRITÉRIOS PARA A FORMA RECORRENTE-REMITENTE Os critérios mais utilizados e recentes, são os de McDonald 2017. 
O conceito básico é conseguir definir que o paciente apresentou ao menos 2 surtos da doença, em locais diferentes e em momentos diferentes! Dizemos que a doença apresenta disseminação no espaço (multifocalidade) e disseminação no tempo (cronicidade).
Como, exatamente, chegamos a essa conclusão? Imagine um paciente que se queixa de ter apresentado um déficit motor há 6 meses e um sensitivo agora. Ao realizar a RM de encéfalo, você percebe que o paciente tem uma lesão prévia, sequelar, compatível com o quadro motor prévio, além de uma lesão nova, com realce pós-contraste, que explica o déficit sensitivo atual. Essa é a forma mais fácil e fidedigna de chegarmos à conclusão de que houve disseminação no espaço e disseminação no tempo. Ou seja, detectar um quadro clínico sugestivo de 2 surtos da doença, com sintomas diferentes (sugerindo locais de acometimento diferentes) e em momentos diferentes (afastando que se trata de uma doença monofásica) com o suporte da RM de neuroeixo. Mas, na verdade, boa parte das vezes não é fácil assim. Quando não há uma história clara de 2 surtos com suporte na imagem, precisamos buscar os conceitos de disseminação no espaço e de disseminação no tempo de outra forma. Como assim? Você aprendeu que a disseminação no espaço simboliza que o processo é multifocal e capaz de acometer várias partes do neuroeixo, certo? Vamos complementar esse aprendizado. Na verdade, para a sua definição, o paciente precisa apresentar lesão em ao menos 2 de 4 topografias definidas como "clássicas". São elas: 
✓ Periventricular ✓ Justacortical ✓ Infratentorial ✓ Medula espinhal
Ou seja, a disseminação no espaço é um critério que conseguiremos identificar apenas por meio da RM! Já para a disseminação no tempo, como conseguiremos chegar a essa conclusão sem o paciente referir que apresentou um surto no passado? Da seguinte forma:
 
Agora, observe as duas imagens a seguir. A primeira mostra os 4 lugares clássicos utilizados na definição de disseminação no espaço, com lesões na sequência FLAIR. Já a segunda mostra lesões típicas da doença na sequência T1. Mais acima, você aprendeu como as lesões agudas aparecem, a ideia, agora, é que você aprenda como as lesões "antigas" aparecem na RM. Destaque para a figura B: o círculo pontilhado mostra uma lesão periventricular, perpendicular ao corpo caloso que parece um "triângulo". Essa lesão é conhecida como "dedos de Dawson" e é típica de esclerose múltipla.
Figura 14. Disseminação no espaço. As imagens são de RM de encéfalo e medula, ponderadas na sequência FLAIR, em que as lesões aparecem hiperintensas (brancas). A figura A revela uma lesão periventricular, circulada de forma contínua, e uma justacortical, circulada de forma pontilhada. Já na figura B, podemos ver ambas as lesões em um corte sagital. A figura C mostra uma lesão infratentorial, circulada continuamente, e uma lesão medular, circulada de forma pontilhada. A ocorrência de lesão em 2 locais clássicos distintos define a disseminação no espaço. Fonte: acervo próprio.
 Figura 15. As imagens mostram cortes de RM de encéfalo ponderados na sequência T1. Nessa sequência, as lesões aparecem hipointensas (escuras). São conhecidas como black holes. A ideia é mostrar a você que, na sequência T1, as lesões aparecem com esse aspecto. Fonte: acervo próprio.
Estrategista, e quando o paciente não preenche esses critérios? Vamos aprender mais dois conceitos importantes a partir da análise de dois casos clínicos. Leia com atenção: Caso 1: imagine que uma paciente jovem procura atendimento após apresentar um quadro de déficit sensitivo dimidiado à direita, sendo realizada a RM de encéfalo que revela uma única lesão em uma área que explica o sintoma apresentado. Continuando com a análise da RM de encéfalo e da RM de medula, você não encontra nenhuma outra lesão. O exame de bandas oligoclonais no LCR também é negativo. 
E agora? A paciente não preenche os critérios de disseminação no espaço e no tempo. É um surto único. O diagnóstico nessa situação é de síndrome clínica isolada (CIS). Portanto, quando um paciente apesentar um surto único e não conseguirmos definir disseminação no espaço e no tempo, estaremos diante de uma síndrome clínica isolada! Esses pacientes podem evoluir no futuro para o diagnóstico de esclerose múltipla, por isso devem ser acompanhados. Caso 2: imagine uma paciente com enxaqueca que acaba sendo submetida a um exame de RM de encéfalo sem nunca ter apresentado qualquer queixa clínica sugestiva de um déficit neurológico focal previamente. O exame mostra lesões típicas de EM, acometendo as regiões periventricular, justacortical e infratentorial! Ou seja, o exame revela a disseminação no espaço. O diagnóstico será de esclerose múltipla? Mesmo a paciente nunca tendo apresentado sintomas compatíveis?
A resposta é não! Nesse caso, estamos diante do que chamamos de síndrome radiológica isolada (RIS). Esse quadro, de fato, pode evoluir para EM no futuro, contudo nem sempre! Esse item ressalta a importância do sintoma para a definição diagnóstica. Em um paciente sem uma queixa de surto, não podemos definir o diagnóstico de esclerose múltipla recorrente-remitente. Veja a tabela a seguir que resume os critérios de McDonald e o que vimos até aqui
 
Aprendemos que existem duas formas de apresentação inicial e vimos os critérios diagnósticos de ambas. Você lembra que, logo no início do livro, na parte de fisiopatologia, expliquei a você sobre as possíveis formas como o neurônio poderia reagir após a lesão desmielinizante? Recapitulando, pode remielinizar-se, perder mielina de forma progressiva ou evoluir com perda axonal. Esse dado é fundamental, pois a perda axonal é o substrato da forma progressiva e a desmielinização, o substrato do surto. 
Logo, você pode imaginar que um paciente com forma primariamente progressiva já inicia o quadro com perda axonal! Contudo, mesmo um paciente que inicia os sintomas com a forma recorrente-remitente pode evoluir com perda axonal e, portanto, com uma forma progressiva! Dizer que o quadro clínico é progressivo significa dizer que, mesmo sem a identificação de um surto, o paciente está apresentando deterioração neurológica! Sendo assim, quando um indivíduo com a forma recorrenteremitente passa a apresentar deterioração neurológica, mesmo que sem relação com um surto, estamos diante da forma secundariamente progressiva. Observe o esquema a seguir que ilustra as formas de evolução clínica. Nos gráficos representados, o eixo vertical representa o grau de acometimento, a seta horizontal simboliza o tempo e cada "espícula" representa um surto.
Figura 16. Fenótipos clínicos na EM. A doença pode iniciar de forma recorrente-remitente (a mais comum) ou primariamente progressiva (C). Os pacientes com início recorrente-remitente podem permanecer com esse padrão (A) ou evoluir para uma forma secundariamente progressiva (B) com deterioração neurológica, mesmo que sem surtos.
As doenças desmielinizantes do SNC são condições adquiridas caracterizadas por dano preferencial à mielina com relativa preservação de axônios. Os déficits clínicos, pelo menos inicialmente, decorrem de efeitos da perda de mielina na transmissão de impulsos elétricos ao longo dos axônios. A história natural das doenças desmielinizantes é determinada, em parte, pela capacidade limitada do SNC regenerar a mielina normal e pelo grau de dano secundário aos axônios que ocorre à medida que a doença segue seu curso.
Alguns distúrbios da mielina apresentam patogênese distinta, na qual a ruptura da mielina é secundária. Além disso, em muitas doenças da mielina, o axônio degenera- se em razão do 
menor suporte trófico devido a perda de mielina, saúde 
prejudicada dos oligodendrócitos ou suscetibilidade aumentada à lesão na ausência da
mielina. Essa observação levou à hipótese recente de que a perda de axônios é o substrato subjacente à incapacidade neurológica permanente na EM, adrenoleucodistrofia e, talvez, outras doenças da mielina.
As doenças que afetam a mielina do sistema nervoso central podem ser categorizadas como desmielinizantes (adquiridas, geralmente inflamatórias) ou por formação anormal de mielina, geralmente devido a uma doença genética. Vários processos patológicos podem causar perda de mielina, incluindo destruição imunomediada de mielina (como na esclerose múltipla [EM]) e em infecções (como na LMP). Além disso, distúrbios hereditários podem afetar síntese ou renovação dos componentes da mielina. Estes distúrbios são denominados leucodistrofias
A doença desmielinizante inflamatória imunomediada mais comum do sistema nervoso central é a esclerose múltipla (EM). A imunologia celular da EM envolve interações alteradas entre células T, células B, células mieloides e populações de células imunes adicionais.
 
 
HARRISON:
Não existe nenhum exame complementar específico para a EM. Os critérios de diagnóstico para a EM clinicamente definida exigem comprovação de dois ou mais episódios sintomáticos e dois ou mais sinais que reflitam patologia em tratos da substância branca do SNC anatomicamente não contíguos (Tab. 436-3). 
Os sintomas devem durar > 24 horas e ocorrer como episódios distintos e separados por 1 mês ou mais. Nos pacientes que apresentam apenas 1 dos 2 sinais requeridos ao exame neurológico, o segundo pode ser documentado por alterações em exames complementares, como RM ou potenciais evocados (PE). 
De modo semelhante, nos protocolos diagnósticos mais recentes, o segundo episódio clínico (no tempo) pode ser definido apenas por achados no exame de RM, com o surgimento de novas lesões focais na substância branca à RM ou com a presença de uma lesão contrastada e uma lesão não contrastada em localização assintomática. Nos pacientes com evolução progressiva desde a instalação por ≥ 6 meses sem recidivas superpostas, pode-se usar a comprovação de síntese de IgG intratecal para corroborar o diagnóstico de EMPP.
A RM revolucionou o diagnóstico e o tratamento da EM (Fig. 436-3); anormalidades características são detectadas em > 95% dos pacientes, embora > 90% das lesões visualizadas pela RM sejam assintomáticas. O aumento da permeabilidade vascular por ruptura da BHE é detectado por extravasamento do gadolínio (Gd) intravenoso para o interior do parênquima. Esse extravasamento ocorre no início do desenvolvimento de lesão da EM e serve como marcador útil de inflamação. O realce do Gd normalmente persiste por < 1 mês, e a placa residual da EM permanece visível indefinidamente como área focal de hiperintensidade (uma lesão) nas imagens ponderadas em T2. As lesões costumam ser orientadas perpendicularmente à superfície ventricular, correspondendo ao padrão patológico de desmielinização perivenosa (dedos de Dawson). As lesões são multifocais no interior do cérebro, do tronco encefálico e da medula espinal. As lesões com > 6 mm, localizadas no corpo caloso, substância branca periventricular, tronco encefálico, cerebelo ou medula espinal, são particularmente úteis para o diagnóstico. Os critérios atuais para utilização da RM no diagnóstico de EM encontram-se na Tabela 436-3.
FIGURA 436-3 Achados da ressonância magnética na esclerose múltipla (EM). A. Imagem axial em first-echo de sequência ponderada em T2 demonstrando múltiplas anormalidades de sinal hiperintenso na substância branca, típicas da EM. B. Imagem sagital ponderada em T2 em FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), em que o sinal hiperintenso do líquido cerebrospinal (LCS) foi suprimido. O LCS aparece escuro, enquanto as áreas de edema cerebral ou desmielinização apresentam sinal hiperintenso, conforme mostrado aqui no corpo caloso (setas). As lesões no corpo caloso anterior são frequentes na EM e raras na doença vascular. C. Imagem sagital em fast spin echo ponderada em T2 da coluna torácica, demonstrando lesão fusiforme de sinal hiperintenso na medula espinal torácica média. D. Imagem sagital ponderada em T1, obtida após administração intravenosa de gadolínio-ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA), revelando áreas focais de ruptura da barreira hematencefálica, identificadas como regiões de sinal hiperintenso (setas).
Estudos seriados de RM na EMRR de estágio inicial revelam a ocorrência de surtos de atividade de doença inflamatória focal com muito mais frequência do que o previsto pela frequência das recidivas. Portanto, no início da EM, a maior parte da atividade da doença é clinicamente silenciosa.
O volume total de sinal anormal na imagem ponderada em T2 (a “carga da doença”) mostra uma correlação significativa (embora fraca) com a incapacidade clínica. Medidas quantitativas de atrofia cerebral e da medula espinal são uma evidência de lesão tecidual difusa e correlacionam-se mais fortemente com medidas de incapacidade ou EM progressiva. Estudos seriados de RM também indicam que a atrofia progressiva de todo o cérebro ocorre até mesmo no estágio muito inicial da EM e continua durante toda a evolução da doença. Cerca de um terço das lesões ponderadas em T2 aparecem como lesões hipointensas (buracos negros) nas imagens ponderadas em T1. Os buracos negros podem ser marcadores de desmielinização irreversível e de perda axonal, porém mesmo esta medição depende da época da realização do exame (p. ex., em sua maioria, as lesões agudas captantes de Gd em T2 são hipointensas em T1).
Potenciais evocados Os PE avaliam a função das vias aferentes (visuais, auditivas e somatossensitivas) ou eferentes (motoras) do SNC. Baseiam-se no cálculo computadorizado de médias para medir os potenciais elétricos do SNC evocados por estimulação repetitiva de determinados nervos periféricos ou do encéfalo. Fornecem mais informações quando as vias testadas não estão clinicamente afetadas. Por exemplo, em paciente com síndrome da medula espinal recorrente e déficits sensitivos nos membros inferiores, PE somatossensitivos anormais por estimulação do nervo tibial posterior fornecem poucas informações novas. Por outro lado, PE visuais anormais nesta circunstância permitem o diagnóstico de EM clinicamente definida (Tab. 436-3). Anormalidades em uma ou mais modalidades de PE ocorrem em 80 a 90% dos pacientes com EM. As anormalidades dos PE não são específicas da EM, porém o retardo acentuado na latência de um componente específico dos PE (em oposição à redução da amplitude ou distorção do formato de onda) é sugestivo de desmielinização.
Líquido cerebrospinal As anormalidades do LCS encontradas na EM consistem em pleocitose das células mononucleares e aumento do nível de IgG com síntese intratecal. A proteína total do LCS em geral está normal ou ligeiramente elevada. Várias fórmulas distinguem a IgG de síntese intratecal da IgG que entrou passivamente no SNC a partir do soro. Uma fórmula, o índice de IgG no LCS, expressa a relação entre IgG e albumina no LCS dividida pela mesma relação no soro. A taxa de síntese da IgG utiliza as mesmas medidas de IgG e albumina no soro e LCS para calcular a taxa de síntese da IgG no SNC. A medição das BOCs por eletroforese em gel de agarose no LCS também avalia a produção intratecal de IgG. Duas ou mais BOCs isoladas, não presentes em uma amostra pareada de soro, são encontradas em > 75% dos pacientes com EM. As BOCs podem estar ausentes no início da EM e, em um determinado paciente, o número de bandas pode aumentar com o tempo.
Pleocitose leve do LCS (> 5 células/μL) está presente em cerca de 25% dos casos, geralmente em pacientes jovens com EMRR. Pleocitose > 75 células/μL, presença de leucócitos polimorfonucleares ou concentração de proteína > 1 g/L (> 100 mg/dL) no LCS devem pôr em dúvida o diagnóstico de EM.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
A possibilidade de outro diagnóstico sempre deve ser considerada (Tab. 436-4), em particular quando (1) os sintomas localizarem-se exclusivamente na fossa posterior,
junção craniocervical ou medula espinal; (2) o paciente tiver < 15 anos ou > 60 anos de idade; (3) a evolução clínica for progressiva desde o início; (4) o paciente jamais tiver apresentado sintomas visuais, sensitivos ou vesicais; ou (5) os achados laboratoriais (p. ex., RM, LCS ou PE) forem atípicos. Do mesmo modo, sintomas incomuns ou raros na EM (p. ex., afasia, parkinsonismo, coreia, demência isolada, atrofia muscular grave, neuropatia periférica, perda da consciência episódica, febre, cefaleia, convulsões ou coma) devem aumentar a suspeita de diagnóstico alternativo. O diagnóstico também é difícil em pacientes com início rápido ou explosivo (semelhante a um acidente vascular cerebral [AVC]) ou com sintomas leves e exame neurológico normal. Raras vezes, inflamação e edema intensos produzem lesão expansiva que simula tumor primário ou metastático. Os distúrbios possivelmente confundidos com EM incluem: neuromielite óptica (Cap. 437), sarcoidose, distúrbios vasculares (síndrome antifosfolipídeo e vasculite), raramente linfoma do SNC e ainda mais raramente infecções, como sífilis ou doença de Lyme. Os exames específicos necessários para excluir outros diagnósticos variam de acordo com a situação clínica; contudo, velocidade de hemossedimentação, nível sérico de B12, fatores antinucleares e anticorpos treponêmicos provavelmente devem ser obtidos em todos os pacientes com suspeita de EM. 
PROGNÓSTICO
A maioria dos pacientes com EM clinicamente evidente termina por apresentar incapacidade neurológica progressiva. Em estudos mais antigos conduzidos antes da disponibilidade das terapias modificadoras da doença para a EM, 15 anos após o início da doença, apenas 20% dos pacientes não tinham limitação funcional, e entre um terço e metade dos pacientes com EMRR progrediam para a EMPS, exigindo assistência para a deambulação; além disso, 25 anos após o início da doença, cerca de 80% dos pacientes com EM atingiam esse nível de incapacidade. O prognóstico longo prazo para a EM melhorou substancialmente nesses últimos anos, e a transição da EMRR para a EMPS ocorre agora em uma taxa anual de aproximadamente 1%, em comparação com 2 a 3% antes da disponibilidade de tratamento. Essa melhora quase certamente é o resultado, pelo menos em parte, do uso disseminado das terapias modificadoras da doença para a EMRR. Embora seja difícil definir o prognóstico em determinado indivíduo, certas manifestações clínicas sugerem prognóstico mais favorável. Tais manifestações incluem NO ou sintomas sensitivos no início; menos de duas recidivas no primeiro ano de doença; e comprometimento mínimo após 5 anos. Já pacientes com ataxia do tronco, tremor de ação, sintomas piramidais ou evolução progressiva da doença são mais propensos a apresentar incapacidade. Os pacientes com evolução favorável em longo prazo têm tendência a desenvolver menos lesões na RM e apresentam menos atrofia cerebral durante os primeiros anos da doença e vice-versa. Uma observação importante é que alguns pacientes apresentam uma variante benigna de EM e nunca desenvolvem incapacidade neurológica. Acredita-se que a probabilidade de EM benigna seja inferior a 10%. Os pacientes com EM benigna 15 anos após o início, que apresentem exames neurológicos totalmente normais, tendem a manter sua evolução benigna.
Nos pacientes com seu primeiro evento desmielinizante (i.e., síndrome clinicamente isolada), a RM do encéfalo fornece informações sobre o prognóstico. Com três ou mais lesões típicas nas imagens ponderadas em T2, o risco de EM após 20 anos é de cerca de 80%. Por outro lado, com RM do encéfalo normal, a probabilidade de EM cai para menos de 20%. De modo semelhante, a presença de duas ou mais lesões captantes de Gd no início são altamente preditivas de EM no futuro, bem como o aparecimento de novas lesões ponderadas em T2 ou nova captação de Gd ≥ 3 meses após o episódio inicial.
Efeito da gravidez As pacientes grávidas com EM sofrem menos episódios do que o esperado durante a gestação (sobretudo no último trimestre), porém mais episódios do que o esperado nos primeiros 3 meses após o parto. Considerando o ano da gravidez como um todo (i.e., 9 meses da gestação mais 3 meses após o parto), a evolução geral da doença não é afetada. Assim, as decisões acerca de concepção devem basear-se (1) no estado físico da mãe, (2) na sua capacidade de cuidar da criança e (3) na disponibilidade de apoio social. A terapia modificadora da doença geralmente é suspensa durante a gravidez, embora o risco das interferonas e do acetato de glatirâmer (ver adiante) pareça baixo.
Nessa seção, abordaremos o tratamento dos surtos e o tratamento de manutenção dos pacientes com EM. Sem dúvida, caro(a) Estrategista, a abordagem aos surtos é muito mais relevante para as provas e para a vida prática, sendo o seguimento da doença específico do especialista.
Nos pacientes não tratados, a história natural da maioria dos surtos é a recuperação espontânea dos sintomas, que pode ser completa ou parcial. Entretanto a conduta adequada é propor o tratamento para todos os surtos. O tratamento depende da gravidade do surto, sendo importante a observação de eventuais contraindicações ao uso do corticoide. Os surtos podem ser classificados de acordo com a tabela a seguir:
O tratamento de manutenção da EM é um tópico bastante específico. Vamos analisar esse tópico de forma objetiva, a partir de quatro itens essenciais: 
• Opções terapêuticas; 
• Escolha inicial do medicamento; 
• Falha medicamentosa e troca de terapia; 
• Vigilância farmacológica. •
 OPÇÕES TERAPÊUTICAS 
A imagem e a tabela a seguir ilustram as principais medicações utilizadas no tratamento de manutenção da EM, bem como os respectivos mecanismos de ação. Mais uma vez, Estrategista, a ideia é fazer com que você conheça as medicações, não se preocupe com os detalhes. Não é um tópico incidente
Figura 17. Local de ação das principais drogas modificadores de doença (DMD) empregadas no manejo da esclerose múltipla. A tabela a seguir sumariza os mecanismos de ação.
 Figura 18. Escala EDSS. Varia de 0 a 10 e permite a avaliação de eventual progressão dos sintomas e a avaliação da gravidade dos sintomas em determinado paciente.
Além de individualizar a escolha inicial do medicamento mediante as características clínicas, é muito importante reconhecer o fenótipo clínico do paciente! Conforme vimos anteriormente, existem a forma recorrente-remitente, a forma primariamente progressiva e a secundariamente progressiva. Pois bem, para cada fenótipo existe uma estratégia de tratamento. Destacando-se que, entre as várias opções existentes para o tratamento da esclerose múltipla, apenas uma é incluída no arsenal terapêutico da forma primariamente progressiva: o ocrelizumabe. O fluxograma a seguir resume a estratégia de escolha medicamentosa pelo fenótipo clínico, incluindo a forma CIS. Destaco que a RIS não requer tratamento.
Figura 19. Fluxograma resumido de tratamento da EM. Mais uma vez, não se preocupe em decorar todos os nomes. Destaque para a forma CIS, em que tratamos o surto com metilprednisolona. Contudo, apenas em casos selecionados, com alto risco de evolução para EM, indicamos o tratamento de manutenção. Além disso, na forma secundariamente progressiva, se o paciente não apresenta surtos, a medicação em uso não é substituída. Alguns especialistas utilizam o ocrelizumabe, extrapolando a indicação da esclerose múltipla primariamente progressiva
A falha terapêutica será definida quando houver um novo surto. Portanto, quando a RM de encéfalo revelar uma nova lesão com realce ao contraste (Gd+) e/ou, quando existirem novas lesões em comparação com uma RM anterior.
• VIGILÂNCIA FARMACOLÓGICA 
Estrategista, não identifiquei questões sobre esse tópico em nenhuma prova. Para não correr o risco de ser surpreendido, de forma sucinta, saiba que para cada medicação existe um protocolo de farmacovigilância baseado nos principais efeitos colaterais possíveis. A preocupação principal é monitorizar
o risco de infecções oportunistas e estar atento a eventuais efeitos colaterais. De forma geral, medicações mais potentes estão associadas a um risco maior de infecções oportunistas, além de que, para cada medicação, existe uma preocupação específica.
NOTA:
Classificação da Esclerose Múltipla A observação de que a evolução da doença segue determinados padrões clínicos levou à definição de terminologias para descrever os cursos clínicos da doença, de acordo com a ocorrência de surtos e progressão16. Atualmente, a EM pode ser classificada em16,17: 
● Esclerose Múltipla Remitente-recorrente (EMRR), caracterizada por episódios de piora aguda do funcionamento neurológico (novos sintomas ou piora dos sintomas existentes) com recuperação total ou parcial e sem progressão aparente da doença. 
● Esclerose Múltipla Secundária Progressiva (EMSP), caracterizada pela fase após um curso inicial de remitenterecorrente, no qual a doença se torna mais progressiva, com ou sem recidivas. 
● Esclerose Múltipla Primária Progressiva (EMPP), caracterizada por agravamento progressivo da função neurológica (acúmulo de incapacidade) desde o início dos sintomas. 
● Síndrome Clinicamente Isolada (Clinically Isolated Syndrome - CIS), que consiste na primeira manifestação clínica que apresenta características de desmielinização inflamatória sugestiva de esclerose múltipla, mas incapaz de cumprir os critérios de disseminação no tempo por neuroimagem ou líquor. Esses fenótipos podem ainda ser estratificados de acordo com o prognóstico e atividade da doença. A atividade pode ser determinada pela instauração de episódios clínicos ou detecção de achados na ressonância magnética que indiquem lesões captantes de gadolínio ou lesões novas ou em T2. A atividade da doença reflete a existência de um processo neurodegenerativo ou inflamatório ativo, o qual pode afetar o prognóstico, bem como a terapia a ser implementada16 . 
As formas recorrentes (EMRR) e progressivas (EMSP e EMPP) podem ser estratificadas em alta, moderada e baixa atividade. A EM de baixa ou moderada atividade é caracterizada por indícios de atividade da doença, contudo sem se enquadrar nos critérios para classificação como de alta atividade18. Caracteriza-se como EM de alta atividade quando o paciente apresenta: 1) dois ou mais surtos e pelo menos uma lesão captante de gadolínio ou aumento de pelo menos duas lesões em T2 no ano anterior em pacientes não tratados e 2) atividade da doença no ano anterior durante a utilização adequada de pelo menos um medicamento modificador do curso da doença (MMCD), na ausência de toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou não adesão ao tratamento, apresentando pelo menos um surto no último ano durante o tratamento, e evidência de pelo menos nove lesões hiperintensas em T2 ou pelo menos uma lesão captante de gadolínio.
O tratamento da EM pode ser complexo, envolvendo ação coordenada de múltiplos profissionais da saúde, com o uso de condutas medicamentosas e não medicamentosas.
Tratamento medicamentoso 
O objetivo do tratamento medicamentoso é a melhora clínica, com aumento da capacidade funcional, redução de comorbidades e atenuação de sintomas. Os glicocorticoides são utilizados para tratar os surtos e mostram benefício clínico a curto prazo, ao reduzir a intensidade e duração dos episódios agudos3 . As terapias modificadoras do curso da doença (MMCD) visam reduzir as células imunogênicas circulantes, suprimir a adesão destas ao epitélio e, consequentemente, reduzir a migração para o parênquima e a resposta inflamatória decorrente19. Existem ainda os medicamentos para o tratamento dos sintomas relacionados à EM.
Tratamento do surto na esclerose múltipla 
Deve ser considerado um surto ou recaída da EM o surgimento de novos sintomas ou piora dos sintomas existentes com duração superior a 24 horas, na ausência de febre, infecção ou qualquer outra causa, após um período estável de pelo menos um mês. Assim, um surto da EM só é diagnosticado após a exclusão de infecção, principalmente do trato urinário e respiratório, e a diferenciação entre uma recaída e a progressão da doença20,21 . 
O controle dos surtos é um componente crucial do tratamento da EM. A base do tratamento da recidiva envolve o uso de corticosteroide em altas doses para diminuir a inflamação e acelerar a recuperação do paciente 20,22 . 
A posologia de metilprednisolona intravenosa é 1 g diariamente durante 3-5 dias. A equipe multidisciplinar deve ser informada da frequência do surto para que possa avaliar a necessidade de alterar algum tratamento complementar em curso20,22. 
Ao médico assistente cabe a decisão de escolher e individualizar a duração do tratamento para cada paciente, levando-se em consideração os eventos adversos e seu controle. 
O paciente deve ser informado dos possíveis eventos adversos temporários do uso de corticosteroide em altas doses: hipertensão arterial, perturbações gastrointestinais, distúrbios do paladar, palpitação, retenção hídrica, dores no corpo, rubor facial, exacerbação da acne, hiperglicemia e particularmente os efeitos sobre a saúde mental, tais como insônia, labilidade emocional, depressão, confusão e agitação20,22 . 
Os corticoides podem ainda diminuir a resistência imunitária, sendo necessário excluir infecção, principalmente do trato urinário, antes do início da pulsoterapia (metilprednisolona intravenosa em alta dose) e acompanhar o paciente, informando-o sobre a observância de qualquer sinal de infecção20 . A plasmaférese como terapia adjuvante é eficaz no controle das exacerbações nas formas recorrentes de EM, com base em um único ensaio clínico de Fase I (risco baixo de viés e boa qualidade metodológica, de acordo com as Classes de Evidência - CoE). Com base em um único ensaio clínico de Fase II 
(risco moderadamente baixo de viés e moderada ou pobre qualidade de delineamento, de acordo com as mesmas CoE), a plasmaférese é possivelmente eficaz para doenças desmielinizantes agudas do SNC (incluindo esclerose múltipla, encefalomielite aguda disseminada, neuromielite óptica e mielite transversa) após não responderem ao tratamento com altas doses de corticosteroide. 
Contudo, este estudo não incluiu subgrupos de pacientes, o que possibilitaria identificar a eficácia em pacientes com diferentes doenças desmielinizantes
As interferonas (IFN) são citocinas com funções antivirais, antiproliferativas e imunomoduladoras e podem ser divididas em três classes principais de IFN: tipo 1 (α e β), tipo 2 (γ) e tipo 3 (λ)24. Além disso, as IFN podem ser produzidas por diferentes tipos de células, dependendo da classe; no entanto, tipicamente, os fibroblastos produzem IFN-β e as células dendríticas, IFN-α 25. 
As beta-interferonas (IFN-β) disponíveis no SUS são: beta-interferona 1a (IFN- β-1a) e betainterferona 1b (IFN- β-1b). Embora o mecanismo exato de ação das IFN-β não seja totalmente conhecido, acredita-se que as características anti-inflamatórias, além de seus efeitos nas células endoteliais da barreira hematoencefálica, sejam a causa mais provável de melhora da EM26. Além disso, as IFN-β são capazes de promover o aumento da expressão de interleucina (IL-10), diminuição da proliferação de Th1 e microglia, diminuição da apresentação de antígenos, regulação negativa do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) na microglia e limitação do trânsito de células inflamatórias no SNC
Acetato de glatirâmer 
O acetato de glatirâmer (AG) medeia efeitos imunomoduladores pleiotrópicos capazes de alterar as respostas autoimunes específicas da EM28,29. O mecanismo de ação do AG ainda não está completamente elucidado, no entanto, sabe-se que a imunização repetida com AG promove o desenvolvimento de células apresentadoras de antígeno tipo II anti-inflamatórias (Th2) responsáveis pela secreção de interleucina (IL) 4, 5, 10, 13, 27 e fator β de transformação de crescimento (TGFβ)28,30. Ademais, estudos demonstraram que, além de induzir a produção de células Th2, o AG também aumenta a frequência e a função das células
T reguladoras CD4+ CD25+ FoxP3+31–35 . Além disso, foi demonstrado que o AG diminui a diferenciação de células T17, considerada um dos principais fatores patogênicos para doenças autoimunes do SNC36 . 
Teriflunomida
 A teriflunomida é um medicamento imunomodulador, com propriedades anti-inflamatórias, que inibe seletiva e reversivelmente a enzima mitocondrial di-hidro-orotato desidrogenase. Essa enzima ocupa a quarta posição na via biossintética da pirimidina, ocasionando, consequentemente, a inibição de nova síntese desta substância e um efeito citostático subsequente na proliferação de linfócitos T37,38. No entanto, o mecanismo de ação exato para efeitos terapêuticos em pacientes com EM ainda é desconhecido, e as evidências sugerem que envolve uma redução no número de linfócitos ativados capazes de migrarem para o SNC38–40 . 
Fumarato de dimetila 
O fumarato de dimetila (DMF, do inglês Dimethyl Fumarate) é um medicamento cujo mecanismo de ação pelo qual exerce efeito terapêutico na EM não é totalmente compreendido. No entanto, sua eficácia clínica tem sido atribuída, principalmente, a um efeito modulador nas células T. Foi demonstrado que o fumarato de dimetila diminui o número total de células T circulantes, com uma redução desproporcional do subconjunto CD8+41. Além desses efeitos diretos nas células T, estudos indicam que o DMF reduz a atividade pró-inflamatória das células apresentadoras de antígeno, como monócitos e células dendríticas42,43 . Ademais, recentemente foi proposto que o mecanismo molecular chave do DMF pode ser decorrente de uma regulação negativa geral de glicólise, especialmente em células com alto turnover metabólico, o que explica, de modo plausível, o motivo de o DMF afetar, principalmente, células T efetoras e de memória44. Além disso, presume-se que o DMF diminua as respostas inflamatórias por apresentar outras propriedades, incluindo a ativação do fator nuclear eritroide-2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) da via de transcrição.
Fingolimode 
O fingolimode é indicado nos casos de toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou histórico de falha nas opções de primeira linha. Trata-se de um composto altamente lipofílico e um pró-fármaco que é metabolizado in vivo pela enzima esfingosinaquinase no metabólito ativo fingolimode-fosfato (fingolimod-P), um modulador não seletivo dos receptores de esfingosina-1-fosfato (S1PRs)48. Embora não totalmente esclarecida, a atividade moduladora do S1PR se traduz em um bloqueio da migração de linfócitos T dos linfonodos para o SNC, reduzindo assim a atividade inflamatória e as respostas autoimunes específicas da mielina48,49. Desse modo, o fingolimode reduz os surtos e atrasa a progressão da incapacidade em pacientes com EMRR48,50 . Natalizumabe 
O natalizumabe é o medicamento preconizado como terceira linha de tratamento de pacientes com EMRR de baixa ou moderada atividade da doença em que se observou toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou falha terapêutica aos medicamentos de primeira e segunda linhas. Além disso, o natalizumabe é indicado como primeira opção de tratamento para casos de EMRR em alta atividade da doença, sejam eles virgens de tratamento ou não (ou seja, aqueles que já estão em uso de outros MMCD). Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado que inibe seletivamente molécula de adesão e liga-se à subunidade α4β1 da integrina, altamente expressa na superfície de todos os leucócitos com exceção dos neutrófilos51 . Esta ligação bloqueia a interação entre a integrina e seu receptor cognato, a molécula-1 de adesão às células vasculares (VCAM-1), que se expressa na superfície do endotélio vascular, e ligantes como a fibronectina e a osteopontina52,53 . O mecanismo de ação específico do natalizumabe na EM não foi totalmente definido. No entanto, sabe-se que no quadro da inflamação do SNC, é a interação do α4β1 com a VCAM-1, CS-1 e a osteopontina que intermedeia a adesão e a transmigração de leucócitos para o parênquima cerebral, podendo perpetuar a cascata inflamatória no tecido do SNC52 . O bloqueio das interações moleculares de α4β1 com os respectivos alvos reduz a atividade inflamatória presente no cérebro devido EM e inibe a progressão do recrutamento de células imunogênicas para os tecidos inflamados, reduzindo assim, a formação ou o aumento das lesões resultantes da EM52 . Alentuzumabe 
O alentuzumabe é preconizado para casos de EMRR com alta atividade da doença em que se observou falha terapêutica ou contraindicação presente em bula ao natalizumabe. Trata-se de um anticorpo monoclonal anti-CD52 IgG1 humanizado que tem o papel de inibir as células que expressam CD52 da circulação. O CD52 é uma glicoproteína de superfície celular ligada à membrana celular por uma âncora de glicosilfosfatidilinositol de 12 aminoácidos54. O CD52 é uma das glicoproteínas de membrana mais abundantes em linfócitos T e B e é expresso em células natural killer (NK), monócitos, macrófagos, células dendríticas e granulócitos eosinofílicos e em menor extensão em granulócitos neutrofílicos54,55 . A função exata do CD52 é desconhecida, mas sugere-se que a molécula pode estar envolvida na coestimulação de linfócitos T, na indução de linfócitos T reguladores e na migração e adesão de linfócitos T. A administração de alentuzumabe causa uma depleção profunda de linfócitos T e B, células NK, células dendríticas, granulócitos e monócitos por três mecanismos: citotoxicidade dependente do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpos e indução de apoptose.
Após o tratamento e controle da fase de alta atividade da doença, o paciente pode ser realocado para qualquer outra linha de tratamento da EM de baixa ou moderada atividade. A Figura 1 esquematiza o tratamento medicamentoso com MMCD dos pacientes com EM.
A EM é uma doença do SNC com sintomas variáveis em múltiplos outros sistemas. Entre as principais manifestações da EM estão déficits cognitivos e de memória, disfunção intestinal, tremores, ataxia, espasticidade (que engloba rigidez e espasmos musculares), mobilidade reduzida (a qual pode ocorrer com o declínio gradual da função, devido à fraqueza muscular, espasticidade, alterações de equilíbrio, coordenação e déficits visuais), e fadiga. O tratamento da EM envolve intervenções não medicamentosas que visam à redução da incapacidade e a melhoria da qualidade de vida, o que, em geral, requer uma equipe multidisciplinar que inclua fisioterapeuta, enfermeiros, psicólogo, terapeuta ocupacional, fonoaudiólogo e médicos de diferentes especialidades. A qualidade da evidência para as intervenções é insuficiente, não sendo possível preconizar condutas terapêuticas específicas para a maioria desses sintomas20 . A avaliação e o acompanhamento multiprofissional e multidisciplinar incluem consultas com psicólogo e psiquiatra para tratar depressão e outras manifestações psíquicas; com fisioterapeuta e terapeuta ocupacional, incluindo aconselhamento sobre postura corporal; e com fonoaudiólogo, para distúrbios da fala e complicações afins. Os profissionais da saúde devem incentivar os pacientes a se exercitarem continuamente para obterem benefícios a longo prazo, alertando que exercícios não supervisionados e treinamento de resistência de alta intensidade se associam a risco de lesões. Mas programas de exercícios supervisionados, envolvendo treinamento de resistência progressivo moderado, exercícios aeróbicos em caso de pacientes com mobilidade reduzida ou fadiga e reabilitação vestibular para aqueles com desordem do equilíbrio, além de alongamento e ioga, podem ser medidas benéficas. As necessidades das pessoas com EM e o tipo de reabilitação apropriada variam. Os fatores que influenciam a reabilitação apropriada incluem a disponibilidade de assistência domiciliar, a localização geográfica, as metas individuais e o tipo de reabilitação necessária. Porém, não se sabe até o momento qual tipo de reabilitação apresenta maior eficácia20,57–66 . Nos casos de fadiga, espasticidade, disfunção intestinal,
disfunção erétil e disfunção vesical, devido à complexidade dos sintomas, diagnósticos diferenciais, comorbidades e especificidades da EM, recomenda-se preferencialmente encaminhar o doente para um serviço especializado e que a decisão terapêutica seja individualizada. O tratamento da infecção urinária em pacientes com EM é semelhante ao tratamento de outros pacientes com a mesma infecção. Em geral, o tratamento consiste em uma sucessão ou combinação de antimicrobianos. A determinação do melhor antimicrobiano irá depender dos resultados dos exames do paciente, como por exemplo a urocultura, e da escolha médica
 
7.5. Benefícios esperados do tratamento
● Aumento da sobrevida global (considerando morte e surtos);
● Aumento da sobrevida livre de surtos;
● Ausência de progressão da incapacidade, medida pelo EDSS;
● Ausência de eventos adversos graves, principalmente infecciosos (por exemplo, LEMP).
● Melhora sintomática;
● Diminuição da frequências e gravidade das recorrências; e
● Redução do número de internações hospitalares
TRATAMENTO:
 
] 
 
A avaliação do LCR é geralmente recomendada se um diagnóstico alternativo for considerado, especialmente se houver suspeita de um processo infeccioso ou neoplásico (p. ex., febre, sudorese, história de viagem não rotineira, picada de carrapato ou erupção cutânea). A análise do LCR também pode ser útil se os critérios clínicos ou da RM estiverem incompletos para fornecer confirmação do diagnóstico.
Testes de potencial evocado
Os potenciais evocados podem ser úteis em algumas situações para documentar a evidência objetiva de condução diminuída devido à desmielinização em locais diferentes daqueles reconhecidos clinicamente. Entretanto, potenciais evocados visuais (PEVs), potenciais evocados auditivos do tronco encefálico, e potenciais evocados somatossensoriais são menos sensíveis e menos específicos para EM que a RM de alta resolução. PEVs multifocais podem ser mais sensíveis que PEVs globais em revelar áreas focais de condução anormal ao longo do nervo óptico.
Tomografia de coerência óptica
Esse exame é realizado com um dispositivo instalado no consultório que usa o reflexo da luz infravermelha (de fonte exógena direcionada através da pupila) na parte posterior do olho para quantificar a espessura dos tecidos da retina, incluindo a camada de fibras nervosas da retina peripapilar e as camadas da mácula. Esse teste, que tem sido amplamente usado no glaucoma, pode monitorar danos às células dos axônios das células ganglionares da retina, tanto no quadro de neurite óptica aguda quanto na detecção de dano neuroaxonal subclínico
O afinamento da camada de fibras nervosas da retina se relaciona com atrofia cerebral e pode ser útil como marcador substituto da neurodegeneração mais global em EM.
 	Tratamento	
A maioria das medidas de tratamento para EM é direcionada para modificar o curso e controlar os principais sintomas da doença. A variabilidade dos sintomas, o curso imprevisível e a falta de métodos diagnósticos específicos tornaram difícil a avaliação e o tratamento de EM. Indivíduos que são minimamente afetados pela doença não necessitam de tratamento específico.
 (
Artigo-
 
OS
 
BENEFÍCIOS
 
DA
 
CINESIOTERAPIA
 
NO
TRATAMENTO
DA
ESCLEROSE
 
MÚLTIPLA:REVISÃODELITERATURA
2023- Kevin
 
Matheus de
 
Farias
 
Moura
Ofisioterapeuta
 
atua
 
em
 
todas
 
as
 
fases
 
da
 
EM,
 
sendo
 
essencial
 
o
 
início
 
da
 
reabilitação
 
precocemente
 
para
 
manter
 
a
 
integridade
 
dos
 
movimentos,
 
prevenindo
 
a
 
diminuição
 
da
 
amplitude
 
de
 
movimento
 
(ADM),
 
contraturas,
 
melhorando
 
a
 
força muscular e controle
 
motor, melhorando a marcha e a capacidade pulmonar,
 
tornando assim o paciente o mais funcional possível. Por
 
contar com uma variação de sintomas e
 
diversidade
 
de
 
acometimento
 
a
 
EM
 
deve
 
ser
 
tratada
 
e
 
acompanhada
 
por
 
uma equipe
 
multidisciplinar,
 
além
 
de
 
ser
 
essencial
 
o
 
acompanhamento
 
e
 
aceitação
 
dos familiares
 
do
 
paciente
 
contribuindo
 
para
 
que
 
o
 
processo
 
de
 
reabilitação
 
seja bem-sucedido.
De
 
acordo
 
comSilva
 
(2018),
 
a
 
cinesioterapia,
 
descrita
 
como
 
terapia
 
do movimento, é uma das técnicas usadas
 
dentro
 
da
 
reabilitação
 
terapêutica,
 
trazendo
 
grandes
 
benefícios
 
ao
 
portador
 
de
 
EM,
 
é
 
composta
 
por
 
diversas
 
técnicas
 
de movimento,
 
entre
 
elas
 
exercícios
 
isométricos,
 
isotônicos,
 
isocinéticos, 
 
exercícios
 
passivos,
 
ativos,
 
ativo-assistido
 
e
 
exercícios
 
resistidos,
 
por
 
meio
 
desses
 
métodos
 
é
 
possível
 
restaurar
 
o
 
equilíbrio
 
corporal,
 
melhorar
 
a
 
marcha
 
melhorando
 
assim a qualidade de vida, e atrasando o desenvolvimento
 
de incapacidades
 
causadas pela
 
patologia.
----------------
)A pessoa deve ser estimulada a manter um estilo de vida tão saudável quanto possível, incluindo uma boa alimentação, repouso e relaxamento adequado. A fisioterapia pode ajudar a manter o tônus muscular. Devem ser feitos todos os esforços para evitar fadiga excessiva, deterioração física, estresse emocional, infecções virais e extremos de temperatura ambiental, condições que podem precipitar uma exacerbação da doença.
2.Aqueles usados para modificar o curso da doença 3.Aqueles usados para tratar os sintomas do distúrbio. Crises Agudas
 (
Artigo-
 
Tratamento
 
complementar
 
da
 
esclerose
 
múltipla
 
com
 
vitamina D
2021-
 
Vitor
 
Taveira
 
Takahashi
Os
 
corticóides atuam na apoptose
 
dos linfócitos T por
 
meio
 
da
 
ativação
 
do
 
receptor
 
de
 
glicocorticoide,
 
provocam a quebra da membrana mitocondrial. e ainda
 
diminuem a migração de células inflamatórias para dentro
 
do
 
SNC,
 
ajustando
 
a
 
permeabilidade
 
da
 
BHE.
Projetada
 
para
 
retirar
 
partículas
 
de
 
elevado
 
peso
 
molecular, a plasmaférese também pode vir a ser aplicada
 
sendo considerada uma opção terapêutica quando o uso de
 
corticosteróides
 
em
 
altas
 
doses
 
não
 
funcionam
 
em
 
pacientes
 
com
 
doenças.
 
desmielinizantes
 
agudas.
 
Utilizadas
 
no
 
tratamento
 
de
 
EM,
 
as
 
imunoglobulinas
 
humanas intravenosas, anticorpos inibitórios, apresentam
 
uma
 
taxa anual de
 
redução
 
de
 
surtos.
----
)Os corticosteroides são a base do tratamento para crises agudas de EM. Acredita-se que esses agentes reduzam a inflamação, melhorem a condução do nervo e tenham efeitos imunológicos importantes. A administração a longo prazo, no entanto, não parece alterar o curso da doença e pode ter efeitos secundários prejudiciais. A plasmaférese e a administração intravenosa de imunoglobulina também se revelaram benéficas em alguns casos.
Os agentes farmacológicos utilizados na gestão de EM se dividem em três categorias:
1.Aqueles usados para tratar crises agudas ou episódios iniciais desmielinizantes
Modificar o Curso
Os fármacos contra EM atualmente aprovados são indicados para diminuir as taxas das recaídas ou, em alguns casos, para prevenir o aumento das limitações. O principal alvo dessas medicações é modificar a resposta imune por meio da inibição dos processos inflamatórios mediados por leucócitos que, eventualmente, levam à lesão da bainha de mielina e à diminuição ou inadequação da comunicação axonal entre células.
.- b-interferona 1a e b-interferona 1b: Os efeitos imunomodulado- res da interferona ajudam a diminuir a resposta inflamatória que leva à desmielinização da bainha dos axônios.
· Glatirâmer: O glatirâmer é um polipeptídeo sintético que se assemelha à mielina e pode atuar como chamariz ao ataque das células T. Embora o mecanismo de ação preciso seja desconhecido, a substância parece bloquear as células T que danificam a mielina, agindo como uma isca de mielina.
- Fingolimode: Fingolimode é de uso oral e altera a migração dos linfócitos, resultando em menos linfócitos no SNC.
· Teriflunomida: Teriflunomida é um inibidor de síntese de pirimidi- na de uso oral que reduz a concentração de linfócitos ativos no SNC.
·
Dimetil fumarato: Dimetil fumarato é um fármaco oral que pode alterar a resposta celular ao estresse oxidativo, diminuindo a progressão da doença.
- Natalizumabe: Natalizumabe é um anticorpo monoclonal indicado para pacientes de EM que falharam no tratamento de primeira linha.
- Mitoxantrona: Mitoxantrona é um análogo antraciclina citotóxico que mata células T e também pode ser usado contra a EM. A mitoxantrona é um agente antineoplásico que impede a ligação das cadeias de DNA e, desse modo, retarda a progressão do ciclo celular e tem propriedades imunomoduladoras. Os efeitos colaterais agudos dos medicamentos incluem náuseas e alopecia.
 
 
DOENÇAS DESMIELINIZANTES
CLASSIFICAR DAS DOENÇAS DESMIELINIZANTES E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL( GUILLAN- BARRÉ, IMUNOLOGICA, HEREDITÁRIA, INFECCIOSA E METABÓLICA).
Os distúrbios de mielina abrangem uma ampla faixa de doenças, nas quais não há produção dessa substância (hipomielinização), a mielina normal não está formada (doença dismielinizante) ou a mielina normalmente formada é destruída ou não mantida apropriadamente (doença desmielinizante e mielinólise) (Tabela 383.1).
As doenças hipomielinizantes e dismielinizantes são raras e incluem uma série de leucodistrofias, que apresentam base genética e podem afetar a formação de mielina como um resultado primário ou secundário. As doenças desmielinizantes são muito mais comuns e incluem: esclerose múltipla (EM), que representa mais de 95% de todos os tipos de distúrbios de mielina do sistema nervoso central (SNC).
 
Alguns distúrbios da mielina apresentam patogênese distinta, na qual a ruptura da mielina é secundária. Além disso, em muitas doenças da mielina, o axônio degenera-se em razão do menor suporte trófico devido a perda de mielina, saúde prejudicada dos oligodendrócitos ou suscetibilidade aumentada à lesão na ausência da mielina. Essa observação levou à hipótese recente de que a perda de axônios é o substrato subjacente à incapacidade neurológica permanente na EM, adrenoleucodistrofia e, talvez, outras doenças da mielina.
COMPLEMENTO:
Diagnóstico diferencial de desmielinização aguda do sistema nervoso central em crianças
Considerações diagnósticas diferenciais para a desmielinização aguda do sistema nervoso central em crianças incluem:
· encefalomielite disseminada aguda (ADEM), esclerose múltipla (EM), 
· neurite óptica, 
· mielite transversal
· neuromielite óptica (doença de Devic) e várias condições infecciosas metabólicas e reumatológicas ( tabela 1). 
Acredita-se que a maioria dessas condições seja causada pela desregulação do sistema imunológico ,desencadeada por um agente infeccioso em um hospedeiro geneticamente suscetível.
Com a possível exceção do autoanticorpo da neuromielite óptica imunoglobulina G (NMO-IgG) encontrado na neuromielite óptica, não há biomarcadores
específicos da doença para essas condições, dificultando a distinção entre elas no momento da apresentação inicial. No entanto, certas características clínicas, resultados laboratoriais e achados de imagem geralmente podem levar ao diagnóstico correto. A EM ainda é, em grande parte, um diagnóstico
de exclusão e, portanto, requer uma investigação intensa para outras condições que possam se apresentar de maneira semelhante.
A neurite óptica e a mielite transversa são processos inflamatórios que podem ocorrer como doenças distintas da EM ou como parte dela (já comentado antes).14 Além disso, a neurite óptica e a mielite transversa podem ocorrer juntas na síndrome chamada de neuromielite óptica (doença de Devic).
Trata-se de uma doença inflamatória (ver Capítulo 396) que geralmente envolve a porção retrobulbar do nervo óptico e, às vezes, partes do quiasma óptico. Embora a neurite óptica esteja mais frequentemente associada à EM (50 a 75%), ela também é vista como um transtorno idiopático isolado (25 a 50%) como parte da neuromielite óptica, ou associado a outras doenças inflamatórias e infecciosas, como a neuropatia óptica inflamatória crônica recorrente, o lúpus eritematoso sistêmico, a síndrome de Sjögren, a sarcoidose, a doença de Lyme, a sífilis e a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana. Acredita-se que os aspectos biopatológicos sejam similares àqueles da EM e caracterizados por desmielinização inflamatória idiopática seguida de lesão axonal secundária. As neuropatias ópticas hereditárias podem se tornar aparentes durante períodos de estresse e manifestarem-se como perda visual monocular aguda.
A apresentação clínica, que é tipicamente a perda visual monocular com dor periorbitária que piora com o movimento lateral do olho, é similar, independentemente de se manifestar como parte da EM (discussão anterior sobre os efeitos visuais da EM) ou não. O dano axonal e neuronal da retina se desenvolve rapidamente, após o início da neurite óptica aguda. Quando envolve a cabeça do nervo óptico, ela é chamada de papilite e, em casos bilaterais, pode ser impossível diferenciá-la do papiledema. A neurite óptica também pode ser mimetizada por doenças do segmento anterior, coroidais ou da retina. Ela é diferenciada da neuropatia óptica, que é um quadro crônico, geralmente não inflamatório do nervo óptico causado por tabagismo ou ambliopia nutricional, isquemia, doença de Leber, doença de Charcot Marie Tooth tipo 2a (mitofusinopatia, Capítulo 392) ou várias outras doenças hereditárias (ver Capítulo 396). A neuropatia óptica subclínica, na ausência de perda visual monocular dolorosa, pode resultar em afinamento, com o tempo, da camada de fibras nervosas da retina.
COMPLEMENTO:
O termo neuropatia óptica refere-se a um grupo de doenças que afetam o nervo óptico, causando comprometimento visual. Neurite óptica (NO) compreende estritamente as lesões inflamatórias do nervo óptico.1,2 Apesar de frequentemente associada a doenças desmielinizantes, NO pode ser provocada por outras doenças autoimunes, granulomatosas, infecciosas e paraneoplásicas.3,4
A NO é dividida clinicamente em formas típica e atípica. A forma típica é considerada uma síndrome desmielinizante clássica, com risco de conversão para esclerose múltipla (EM) na população caucasiana. Na ausência de sinais de doença neurológica ou sistêmica, a NO é considerada idiopática.1 Presume-se que a patogênese de uma NO idiopática é a desmielinização do nervo óptico, similar ao que se observa na EM.1,2 NO atípica envolve doenças com implicações prognósticas diferentes, com maior potencial de incapacidade visual, como neuromielite óptica (NMO), sarcoidose e neuropatia óptica recorrente inflamatória crônica (CRION, do inglês chronic relapsing inflammatory optic neuropathy).
Para o raciocínio semiológico, é importante entender alguns conceitos. A NO pode ser uni ou bilateral, isolada ou recorrente. Para ser considerada recorrente, deve haver um intervalo de 30 dias para o novo episódio. Se a NO acomete os dois olhos, é importante diferenciar temporalmente: se o segundo olho é acometido em até 15 dias do início dos sintomas, trata-se de uma NO bilateral simultânea, o que sugere a progressão da inflamação pelo quiasma óptico; acima de 15 dias é considerada NO sequencial, com envolvimento isolado de cada um dos nervos ópticos. Se há envolvimento papilar com edema do disco óptico, é chamada de NO anterior ou papilite; quando o disco óptico está normal, é chamada NO retrobulbar.1,4 Neurorretinite descreve inflamação da retina peripapilar associada ao nervo óptico; perineurite óptica descreve a inflamação apenas da bainha do nervo óptico.1,4
NO é a causa mais frequente de disfunção do nervo óptico em crianças e adultos jovens.1,3 Estima-se que a incidência no mundo varie de 1 a 5 casos por 100.000 pessoas-ano.1 Estudos em populações caucasianas mostraram predominância do sexo feminino de 3:1,1,2 maior incidência no inverno, associação sorológica com infecção prévia pelo vírus Epstein-Barr e com a presença do HLA-DRB1*1501.2 Além disso, observa-se maior incidência em latitudes mais elevadas.2 Estes dados fortalecem a associação etiológica com EM nas regiões onde esta
é mais comum. NO unilateral, em sua forma típica, ocorre na faixa etária entre 20 e 50 anos,5 com idade média de 30 a 35 anos,1,5 com predomínio em caucasianos e no sexo feminino.5,6 NO bilateral simultânea é mais frequente em crianças, principalmente após quadros infecciosos, sendo raramente observada em adultos.1,2 Em um estudo retrospectivo, realizado no Ambulatório de Doenças Desmielinizantes da Disciplina de Neurologia da Unifesp/EPM, foram avaliados 33 pacientes com NO recorrente inicial. Enquanto 27 apresentaram critérios para a NMO ou neurite crônica recorrente, apenas 6 evoluíram para EM.7 Portanto, no contexto das doenças desmielinizantes, NO bilateral ou recorrente como sintoma inicial deve ser considerada um sinal de alerta contra o diagnóstico de EM.
A NO típica se apresenta com perda visual subaguda, unilateral e dolorosa.1,2 Os pacientes relatam turvação visual, principalmente central, escotomas, defeitos de campos visuais, discromatopsia e até 30% têm fenômenos visuais positivos, chamados fotopsias.1,5 A perda de acuidade visual central é vista em 90% dos pacientes, inicialmente abrupta, mas progride em até 2 semanas1,2, quando começa a ter melhora espontânea, que pode continuar lentamente até 1 ano.1 Perda visual grave é incomum. A dor é orbitária ou periorbitária, de leve intensidade, pode preceder ou vir junto com a perda visual, piora com a movimentação ocular e está presente em mais de 90% dos casos.1,3,5
O exame neurológico evidencia disfunção do nervo óptico. Há perda de acuidade visual (AV), considerada típica até 20/200.3 Tradicionalmente, é descrita a perda de campo visual central, mas no Optic Neurites Treatment Trial (ONTT), estudo com a maior série de NO, foi demonstrado que pode ser de qualquer padrão, central ou periférico.1,5 A visão para cores e a sensibilidade ao contraste estão prejudicadas, mesmo com AV normal.1,5 Pode-se evidenciar dessaturação para a vermelha no olho afetado, comparando com o olho contralateral. O defeito pupilar aferente relativo (DPAR) no olho afetado é visto em quase todos os casos de NO unilaterais.1,3,5 A sua ausência deve ser um alerta, a menos que tenha perda visual bilateral ou história previa de neuropatia no olho contralateral.3
À fundoscopia, a maioria dos casos apresenta neurites retrobulbares, 25 a 40% dos pacientes apresentam edema de papila óptica.5 O grau de edema não se correlaciona com a perda visual.1 Em 4 a 6 semanas, o disco torna-se pálido, especialmente o segmento temporal, mesmo com boa recuperação visual.1,2 O exame oftalmológico sob lâmpada de fenda geralmente é normal, mas pode ocorrer uveíte anterior ou posterior leves e perifleblite retiniana, a qual mostrou forte associação com EM.1
Na NO típica, 90% têm boa recuperação visual, com AV 20/40 ou melhor em 1 ano e 2/3 dos pacientes atingem AV 20/20 a longo prazo.1,2 Apesar disso, alguns pacientes podem persistir com fotopsias, fenômeno de Uthoff – piora transitória dos sintomas visuais no calor ou exercício – e fenômeno de Pulfrich – percepção alterada da profundidade de um alvo que oscila lateralmente (por intensidades diferentes de estímulos visuais nos dois olhos), o que dificulta dirigir ou atravessar a rua.1,2,5
O termo NO atípica deve ser usado para os casos com algumas características que implicam pior prognóstico visual: sexo masculino, afrodescendentes ou asiáticos, idade menor que 18 anos ou maior que 50 anos, ausência de dor ocular, perda visual grave (ao exame, 20/200 ou pior), perda visual hiperaguda ou progressiva, bilateralidade, pouca resposta ao tratamento inicial (Tabela 1).6 Ao exame, presença de uveíte, papilite grave, hemorragia peripapilar e exsudato macular sugerem acometimento mais grave por doença inflamatória ou infecciosa.
Para a abordagem inicial o primeiro passo é o diagnóstico clínico de NO, excluindo outras causas de neuropatia óptica.2 A interpretação da história e o exame físico guiará a necessidade dos exames complementares. A avaliação oftalmológica detalhada também é importante para o diagnóstico diferencial.
Deve ser feita uma investigação básica com hemograma, provas inflamatórias (VHS, PCR), dosagem de vitamina B12, fator antinuclear (FAN) e sorologia para HIV, sífilis e hepatites B e C. Além disso, deve-se considerar realizar exames de ressonância magnética (RM) de crânio e órbita, o exame de líquido cefalorraquidiano (LCR) e a pesquisa do anticorpo antiaquaporina-4 (AQP-4), especialmente nos casos de NO atípica.4 Recentemente, o anticorpo anti-MOG (glicoproteína do oligodendrócito) foi descrito associado aos casos de NO atípica, bilateral ou recorrente, que deve ser testado, se disponível, especialmente nos casos pediátricos.
Tomografia computadorizada (TC)
A TC não tem valor diagnóstico,1 mas pela sua disponibilidade, realizar um TC de crânio e órbita é justificável para excluir lesões compressivas, principalmente nos casos de NO atípica, durante o atendimento inicial, em unidades de pronto-atendimento.
Ressonância magnética (RM)
A RM de órbita é muito sensível para detecção da NO. As sequências STIR, T2 com supressão de gordura e T1 com gadolíneo detectam lesões agudas do nervo óptico em 95% dos pacientes até 20 dias da perda visual, com anormalidades persistentes por até 6 semanas.3 As características radiológicas podem sugerir etiologias específicas. Por exemplo, NO bilateral e lesões longitudinalmente extensas são mais comuns em NMO e anti-MOG do que em EM.3 Lesões que envolvem o quiasma e o trato óptico são muito sugestivas de NMO.3 Realce perineural (perineurite óptica) é frequente em anti-MOG.3
Na RM de crânio e de medula, lesões em T2/Flair disseminadas em regiões típicas (periventricular, cortico/subcorticais, infratentorial e medular) podem sugerir EM, enquanto lesões periependimárias, em fórnice e hipotalâmicas, favorecem NMO.3 Lesões medulares extensas prévias ou concomitantes favorecem NMO ou anti-MOG.3 Realce ou espessamento meníngeo devem direcionar a investigação para doenças granulomatosas e infecciosas.3
Líquido cefalorraquidiano (LCR)
A análise do LCR é importante para excluir causas inflamatórias e infecciosas, principalmente nas formas atípicas. O valor preditivo da RM, no diagnóstico de EM, tem diminuído o papel da punção lombar nos casos de NO típica.1 Nesses casos, o LCR é normal ou apresenta discreta pleiocitose, com predomínio linfomonocitário.3
EM pode ter até 50 células/mm3; quando a celularidade estiver acima desse valor, deve-se pensar em NMO, doença anti-MOG, vasculites, causas granulomatosas e infecciosas. Eosinófilos e polimorfonucleares no LCR são sugestivos de NMO.3 A presença de bandas oligoclonais (BOC) e síntese de IgG intratecal são marcadores de EM e incomuns em NMO e doença anti-MOG.3
Exames séricos
O anti-AQP-4 é o principal anticorpo a ser testado, mandatório em formas atípicas. Tem alta sensibilidade (68 a 91%) e alta especificidade (85 a 99%) para NMO.2 Deve ser pesquisado no sangue, pois é produzido na periferia e tem baixa sensibilidade no LCR. Idealmente, deve ser feito pelo método CBA (cell based assay), mas no Brasil há maior disponibilidade do teste por imunofluorescência indireta. Pode haver falsos-negativos após a corticoterapia. O anti-MOG pode ser solicitado em casos de NO recorrente com anti-AQP-4 negativo.2,6
É prudente a exclusão de causas infecciosas já citadas. O exame oftalmológico é fundamental para o diagnóstico de sífilis, toxoplasmose, doença de Lyme e doença da arranhadura do gato.
A pesquisa dos fatores antinucleares serve de rastreamento básico de doenças autoimunes. Apesar de não ser específico para doenças desmielinizantes, comumente está positivo3, porém, os demais testes reumatológicos devem ser feitos a depender do contexto clínico, assim como a dosagem de enzima conversora de angiotensina (ECA) quando há suspeita de doença granulomatosa e pesquisa de anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) para vasculites.3
Potencial evocado visual (PEV)
O PEV tem boa sensibilidade para testar a transmissão axonal do nervo óptico. A latência
anormal no P100 confirma uma neuropatia óptica, porém não diferencia etiologia ou prognóstico. Na prática, é útil para confirmar casos sutis de NO.2,3
Tomografia de coerência óptica (OCT)
A OCT é capaz de identificar patologias sutis do nervo óptico e da retina, mas tem maior utilidade em casos complexos, pois pode identificar diagnósticos alternativos como coriorretinite, coriorretinopatia serosa central e neurorretinopatia macular aguda.3
Além disso, a OCT vem ganhando importância no diagnóstico diferencial das neurites ópticas, e estudos sugerem que, no que se refere à NO associada à EM, seus achados são bons preditores de prognóstico visual e incapacidade.
A NO típica é uma manifestação inicial comum em 15 a 20% dos casos de EM, e de 38 a 50% dos pacientes com EM terão pelo menos um evento de NO durante o curso da doença.10 As taxas de conversão de NO idiopática para EM variam de 38 a 75% na Europa e nos Estados Unidos.11 A recuperação visual da NO associada à EM normalmente é boa.
Nos pacientes com doenças do espectro NMO (NMOSD) AQP-4 positivos, a perda visual normalmente é rápida e grave e, em até 20% dos casos, pode ser bilateral. Há uma predileção por mulheres não caucasianas e de maior idade quando comparada à EM.12 Na RM, o realce pelo gadolíneo ou o hipersinal em T2 costumam envolver mais de 50% da extensão do nervo óptico e podem acometer o quiasma óptico, o que não é visto com frequência na NO típica.6 O prognóstico costuma ser pior do que na NO típica, com recuperação incompleta da NO. Além disso, a diferenciação da NO associada a EM e NMOSD é de fundamental importância, uma vez que algumas medicações aprovadas para EM podem exacerbar os quadros de NMOSD.
A CRION, por sua vez, é uma doença ainda controversa. Na descrição inicial de 2003, os pacientes apresentavam episódios recorrentes de NO isolada grave e respondiam drasticamente ao corticosteroide.13 Em 2014, considerando-se que CRION seja uma doença distinta, os critérios diagnósticos sugeridos para seu diagnóstico passaram a ser: episódios recorrentes de NO, responsivos a corticosteroide ou imunossupressão, em pacientes com anti-AQP-4 negativo e com realce do nervo óptico à RM.14
Um estudo brasileiro observou que os pacientes com NO recorrente como evento inicial apresentavam NO mais grave, semelhante aos pacientes com NMOSD; não se observou diferença entre pacientes anti-AQP-4 positivos e negativos, em relação a atingir grave comprometimento visual (AV pior ou igual a 20/200) e o principal fator preditivo para o diagnóstico final foi o escore do sistema funcional visual inicial na série analisada.7
Outros anticorpos têm sido pesquisados para diferenciação da NO recorrente, dentre eles o anticorpo anti-MOG. Nas séries mais recentes, tem-se observado a presença deste anticorpo em até 25% dos pacientes anti-AQP-4 negativos, e associado a: encefalomielite disseminada aguda (ADEM), mielite transversa e neurite óptica recorrente grave.15 A NO nos pacientes anti-MOG positivos costuma ser grave, dolorosa, com edema de papila (86%) e frequentemente bilateral (37 a 44%). O prognóstico desses pacientes costuma ser melhor quando comparado aos pacientes com anti-AQP-4 positivo (Tabela 2)
 OUTRAS CAUSAS DE NEURITE ÓPTICA
NO pode ser manifestação de doenças autoimunes sistêmicas como LES e síndrome de Sjögren.3,6 Sarcoidose é uma doença granulomatosa, mais frequente em afrodescendentes, que causa NO grave e recorrente.3 Como manifestação paraneoplásica, está associada ao anticorpo contra a proteína CRMP-5, mais frequente no carcinoma pulmonar de pequenas células. Nesse caso, geralmente vem associada a outros sintomas neurológicos, como ataxia, nistagmo e demência.3,6 NO isolada pode estar relacionada a um contexto autoimune pós-vacinal, pós-infeccioso ou por lesão direta de diversos agentes infecciosos (Tabela 3) 
A mielite transversa é um processo inflamatório monofásico raro (cerca de 1 em 100 mil pessoas) da medula espinal em geral distinta da EM, porque envolve toda a área transversal ou é longitudinalmente extensa ao longo de três segmentos de corpo vertebral em sentido rostrocaudal.15 A mielite transversa ou mielopatia pode ser idiopática ou associada a doenças inflamatórias (neuromielite óptica, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, vasculite ou EM), doenças infecciosas ou doenças vasculares (síndrome de anticorpos antifosfolipídes ou fístula venosa dural).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO
Em sua forma fulminante, a mielite transversa causa perda completa das funções motora e sensitivas abaixo do nível afetado da medula e causa disfunção concomitante do intestino, da bexiga e sexual. O envolvimento autonômico pode ser visualizado em casos de medula cervical e torácica alta. A mielite transversa também pode se manifestar de maneira incompleta ou parcial, que é mais em geral associada à EM. Em pacientes mais velhos, naqueles com fatores de risco vascular ou pacientes com padrão de edema da medula central na RM, a angiografia espinal deverá ser considerada para excluir isquemia ou infarto de medula espinal
=> O termo mielopatia transversa aguda refere-se a um grupo distinto de doenças que afetam a medula espinal e é clinicamente caracterizado por disfunção motora e sensitiva abaixo do nível da lesão, e autonômica, decorrente do comprometimento das vias ascendentes e descendentes, no plano transverso da medula espinal. O termo mielopatia transversa é, às vezes, utilizado como sinônimo de mielite transversa (MT), entretanto, enquanto o termo mielopatia apresenta um significado mais amplo, a mielite transversa aguda (MTA) compreende estritamente as doenças inflamatórias
DIAGNÓSTICO
O quadro clínico pode ser heterogêneo e tipicamente apresenta evolução aguda ou subaguda com déficits neurológicos que atingem o nadir em algumas semanas. Dessa maneira, o início abrupto, de instalação em menos de 4 horas ou a evolução progressiva, além de 4 semanas, deve orientar a investigação clínica para causas vasculares ou tumorais, respectivamente
ALGORITMO DE AVALIAÇÃO INICIAL
MTA é uma urgência neurológica e, como tal, o objetivo inicial é excluir uma etiologia compressiva ou traumática que possa ter tratamento cirúrgico imediato. Um exame de imagem (RM, preferencialmente) deve ser realizado logo após a cuidadosa avaliação da evolução dos sintomas e do exame neurológico, pois conforme mencionado anteriormente, essas informações ajudam a estabelecer o diagnóstico definitivo e o nível da lesão, permitindo a investigação radiológica.
O exame de imagem pode determinar a localização, a extensão e a natureza da lesão medular e, de acordo com seu aspecto, sugerir etiologias específicas. Por exemplo, a presença de uma lesão longitudinalmente extensa está associada ao diagnóstico de NMO, uma doença desmielinizante mediada por anticorpo. Por outro lado, lesões que comprometem a cauda equina e apresentam realce radicular sugerem uma etiologia infecciosa, viral ou parasitária. A Figura 1 mostra um exame de RM em pacientes com MT. Uma vez que o exame de imagem excluiu causas compressivas, o próximo passo é o exame de LCR para determinar se há ou não sinais de inflamação. Se não houver um padrão inflamatório, devem ser procuradas causas vasculares, metabólicas ou tóxicas. Na presença de um processo inflamatório, é importante avaliar o padrão, se neutrofílico ou linfomonocitário, a quantidade de proteínas e o índice de imunoglobulina, pois esses parâmetros podem ajudar na identificação das diferentes etiologias inflamatórias.
Exames laboratoriais adicionais devem ser solicitados, como as sorologias para sífilis, herpes simples e zóster, hepatites B e C, HIV, HTLV 1/2 e os testes reumatológicos, que, se positivos, podem sugerir uma etiologia específica.1 A Figura 2 mostra o algoritmo sugerido para a investigação de MTA.
 
Trata-se de uma doença hoje reconhecida como distinta da EM e que se caracteriza por um quadro de neurite óptica, geralmente bilateral e temporariamente associada a um quadro fulminante de mielite transversa de multiníveis.16,16b
A IgG sérica específica (NMO-IgG) direcionada contra a aquaporina 4 prediz esse processo. Lesões cerebrais podem ser visualizadas na RM e têm predileção pelo tronco encefálico. A neuromielite óptica pode ser similar ao que chamamos de EM opticospinal no Japão, embora essa última se sobreponha com a EM. 
A neuromielite óptica (NMO), também conhecida como doença de Devic, por muitos anos foi considerada um fenótipo clínico da esclerose múltipla. Hoje, sabemos que se trata de outra doença com suas próprias particularidades, características clínicas e implicações diagnósticas e terapêuticas.
A NMO é mais frequente na população asiática e em afrodescendentes, além de apresentar predileção pelo sexo feminino, assim como a esclerose múltipla. É uma doença menos prevalente e os fatores de risco genéticos e ambientais são muito menos conhecidos. Outras duas peculiaridades dessa doença são: a faixa etária de início dos sintomas mais tardia se comparada à EM, com a média de idade dos pacientes entre 35 e 40 anos, além da alta associação com outras doenças autoimunes ou ao menos com a presença de marcadores laboratoriais. Na prática clínica, nos pacientes com NMO, é comum a identificação de exames como FAN, fator reumatoide, anti-TPO com resultados positivos, sendo fundamental uma análise cautelosa para definir se a presença de determinado marcador sorológico, de fato, está relacionada a uma nova doença ou se se trata apenas de um resultado sem significância clínica
A fisiopatologia da NMO tem importância fundamental na apresentação dos sintomas e evolução da doença, sendo que a conclusão de que se tratava de uma doença distinta da EM baseou-se no melhor entendimento desse aspecto da doença. Isso ocorreu a partir da identificação do anticorpo antiaquaporina 4, presente em até 85% dos pacientes com NMO. A aquaporina 4 é o principal canal iônico responsável pela passagem de água no SNC, expresso em várias estruturas do neuroeixo. O que, exatamente, a identificação desse anticorpo nos ensina sobre a doença? 
1. Diferentemente da EM, na NMO, o mecanismo fisiopatológico primordial é dependente de um autoanticorpo, ou seja, relacionase à imunidade humoral. Isso implica uma importante peculiaridade clínica: na NMO, a doença é o próprio surto, ou seja, não há progressão de sintomas no ínterim de surtos. 
2. Os alvos principais da doença serão os locais no SNC com maior expressão dos canais de aquaporina 4, notadamente os nervos ópticos e a medula espinhal. 
3. A identificação do anticorpo antiaquaporina 4 no soro dos pacientes pode ser decisiva no diagnóstico da doença, já que os métodos sorológicos mais novos para essa avaliação têm alta especificidade. Isso permitiu expandir o conhecimento sobre as manifestações da doença, sendo reconhecidos, hoje, vários padrões de lesão além do acometimento do nervo óptico e da medula espinhal. 4. Dependendo do método utilizado, em ao menos 15% dos pacientes com suspeita de NMO, não será possível identificar o anticorpo antiaquaporina 
4. Nos últimos anos, convencionou-se chamar esse grupo de pacientes do espectro NMO, sendo possível identificar peculiaridades clínicas e prognósticas nesses pacientes. O que você deve saber sobre essa informação? Basicamente, que não são todos os pacientes com NMO que têm o anticorpo antiaquaporina 4 identificado e que, talvez, dentro de alguns anos, novas doenças possam ser individualizadas a partir desse grupo, exatamente como ocorreu com a própria NMO ao destacar-se da EM.
 Figura 20. Mielite longitudinalmente extensa. Na figura A, vemos uma lesão hiperintensa (branca) com extensão superior a 3 corpos vertebrais. Na figura B, é possível ver o realce pós-contraste, sugerindo uma lesão aguda. Compare com a figura 14, que mostra uma mielite na EM muito menor e lateralizada (excêntrica). Fonte: acervo próprio
Estrategista, sinceramente, não identifiquei nenhuma questão nas provas de acesso à Residência Médica que cobrasse esse tópico especificamente, por isso não vamos entrar em detalhes, para focar no que você precisa saber para não ser surpreendido. 
A partir da identificação do anticorpo antiaquaporina 4, de alta especificidade, várias síndromes clínicas, além do acometimento da medula espinhal e do nervo óptico, foram reconhecidas nos pacientes com NMO.
 Isso ocorreu a partir da análise retrospectiva, da clínica e da imagem, dos pacientes com anticorpo positivo, sendo possível definir manifestações clínicas que eram comuns a esses pacientes e, em um primeiro momento, "impensadas" nos quadros de NMO. 
Por exemplo, os pacientes acometidos por essa patologia podem apresentar um quadro de vômitos incoercíveis de instalação aguda, cuja avaliação extensa de causas gastrointestinais não revela o motivo. A RM de encéfalo desses pacientes revela lesão em uma área muito específica do cérebro, conhecida como área postrema, cuja lesão pode levar a um estímulo emético, ou seja, à precipitação de vômitos! Além desse peculiar sintoma, outros foram identificados no contexto da NMO.
 São as chamadas manifestações principais da doença, sendo que, para cada uma delas definiu-se um padrão específico de imagem que deve ser seguido. São elas:
MECANISMO:
 
A NMO é de 4 a 9 vezes mais prevalente em mulheres do que homens e, ao contrário da EM, predomina em não caucasianos. Os primeiros sintomas ocorrem, principalmente, entre a 3ª e a 4ª décadas de vida, sob a forma de NO, mielite longitudinalmente extensa, síndrome de área postrema ou síndromes inflamatórias cerebrais específicas (Tabela 2).6 As manifestações de neurite óptica e mielite são mais graves e incapacitantes que na EM.
Habitualmente, a NO se manifesta com perda visual maior que 20/200 e recuperação parcial, sendo comum o acometimento bilateral. Já a mielite costuma ser transversa, ou completa, com perda de força significativa (além de grau 3 na graduação do Medical Research Council), nível sensitivo e comprometimento esfinctérico.2 Assim como na NO, os sintomas medulares tendem a ser bilaterais e a recuperação, parcial.2 A LETM, incomum em casos de EM, é a apresentação mais específica da NMO.1 Sintomas de acometimento do tronco cerebral podem ser observados, como oftalmoparesia, vômitos e, especialmente, soluços paroxísticos ou em salvas, com duração de dias a semanas.6 Outros sintomas do espectro NMO apresentados na Tabela 1 também podem ser considerados como manifestação inicial, especialmente na presença do anti-AQP4. Os primeiros episódios de mielite e NO podem ocorrer com intervalos de tempo variáveis (de dias a anos), sendo que pacientes com intervalos maiores que 30 dias possuem maior chance de evoluir com doença recorrente no futuro.2 Menos de 10% apresentam um curso monofásico, e estes apresentam eventos índices (NO e mielite) com intervalo de até 30 dias e são sempre negativos para anti-AQP4 e anti-MOG. Muitas vezes, o primeiro evento é precedido por uma doença ou manifestação infecciosa, identificada ou não, principalmente viral. Além disso, a NMO pode estar associada a outra doença autoimune, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), sarcoidose ou síndrome de Sjögren.2
Os pacientes podem apresentar longos períodos de remissão, intercalados por intensa atividade de doença com salvas de surtos. Em média, 50% dos casos não tratados apresentam comprometimento visual ou medular importante após 5 anos de evolução e 20% morrem por falência respiratória decorrente de comprometimento da medula cervical alta.
EXAMES COMPLEMENTARES
Neuroimagem
Uma das principais diferenças entre NMO e EM encontra-se na RM da medula espinal. A imagem dos pacientes com NMO apresenta extensão de três ou mais níveis vertebrais, localização central na medula, edema importante com tumefação e intenso realce pós-contraste, eventualmente possuindo como diagnóstico diferencial tumores medulares2 (Tabela 3 e Figura 1). Quinze por cento dos pacientes com NMO anti-AQP4 positivos desenvolvem lesões medulares menores que 3 níveis vertebrais, ainda assim com importante gravidade clínica.7 É válido ressaltar que lesões medulares
crônicas podem evoluir com cavitação semelhante à siringomielia.8
Na RM de órbita, o acometimento do nervo óptico pode ser bilateral, de extensão maior que 50% do comprimento e mais posterior, frequentemente envolvendo quiasma óptico. Já na EM, a lesão costuma ser unilateral, menor que 50% e localizada na porção média e anterior do nervo óptico.6
Sessenta por cento dos pacientes com NMO podem apresentar RM de encéfalo anormal, não compatível com EM, ao longo do curso da doença. As alterações acometem preferencialmente transição bulbomedular, pedúnculos cerebelares, região periaquedutal, quiasma óptico, diencéfalo (tálamo e hipotálamo mediais) e corpo caloso11, locais de maior expressão do canal AQP4 no encéfalo1 (Figura 2). Não é consenso se a presença de lesões encefálicas indica uma forma mais agressiva da doença.
Líquido cefalorraquidiano
O líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com NMO possui inflamação em proporção maior que o de pacientes com EM, sendo comum a presença de mais de 50 cél/mm3 durante os surtos, além da presença de linfócitos, eosinófilos e neutrófilos. Existem relatos de pacientes com contagem celular até 1.000 cél/mm. Bandas oligoclonais (BOC) estão presentes no LCR de apenas 30% dos pacientes com NMO.
Anti-aquaporina-4 ou NMO-IgG
O anticorpo NMO-IgG liga-se ao canal AQP4, presente nos pés astrocitários que compõem a barreira hematoencefálica, com especificidade de 91% e sensibilidade de 73% para NMO12 no teste original, sendo a sua positividade no sangue incluída como critério diagnóstico da doença a partir de 2006.7 Após sua descrição inicial de imunofluorescência indireta com cerebelo de camundongos, vários outros métodos foram validados e sua sensibilidade pode variar de 50 a 73% e especificidade de 91 a 99%.13 Assim, o clínico deve ficar atento ao método disponível em seu local de trabalho, pois um resultado negativo não necessariamente afasta a doença. A recomendação atual é a utilização de ensaio cell-based assay (microscopia ou citometria de fluxo), por otimizar a detecção do autoanticorpo ao apresentar uma sensibilidade média de 76,7% e, em uma coorte de pacientes com EM, uma taxa de apenas 0,1% de falsos-positivos.6 Importante lembrar que o teste é padronizado para sangue e que o autoanticorpo raramente é observado em LCR, não havendo, portanto, recomendação de sua testagem rotineira no LCR.
Cerca de 20 a 25% dos pacientes negativos para anti-AQP4 e que preenchem os critérios de NMOSD são positivos para anti-MOG no sangue.8 As características da doença anti-MOG ainda estão sendo elucidadas, mas algumas estão listadas na Tabela 3. O Capítulo 48 – Síndrome Desmielinizante Anti-MOG trata especificamente de tal doença.
 Figura 1 RM de medula em paciente com NO e EM: imagens ponderadas em T2. A. Exemplo de paciente com NO: observar comprometimento de medula cervical por lesão central provocando importante edema, estendendo-se da transição bulbomedular até C5. B. Exemplo de paciente com EM: observar lesão ovalada com pouco edema, estendendo-se de T3 até metade de T4.
Figura 2 Exemplos de lesões encefálicas em pacientes com NMO. Imagens de ressonância magnética em sequência Flair. A. Comprometimento de bulbo. B e C. Lesões no diencéfalo e corpo caloso. D e E. Anormalidades de sinal em pedúnculos cerebelares médios, em mesencéfalo e cápsula interna.11
Fonte: Bichuetti et al., 2008.11
Os pacientes com mielite inflamatória extensa (mais de 3 corpos vertebrais) ou NO com anti-AQP4 positivo apresentam alto risco de recorrência (mielite ou NO), com valor preditivo positivo de 54% no caso de mielite.14 Atualmente, mesmo na presença de um único evento clínico, tais casos são enquadrados como NMOSD, justificando assim imunossupressão no longo prazo, e esta conduta deve se estender a todos os pacientes com um primeiro episódio compatível com NMOSD e positividade para anti-AQP4 (Tabela 1).1
Estudos analisando a titulação do anti-AQP4 demonstraram que a atividade clínica (surtos de mielite ou NO) é acompanhada de altos títulos do anticorpo, enquanto na remissão clínica, esse teste pode ser negativo.15 Esses achados podem explicar a baixa sensibilidade do método, caso dosado em situações de remissão, mas seu uso de forma prospectiva no acompanhamento e na previsão de recaídas ainda não foi definido.
Outros achados
Os pacientes com NMOSD podem apresentar outras alterações imunológicas, principalmente doenças da tireoide e positividade para fator antinúcleo2 (Tabela 3). Relatos da associação de NMOSD com doenças como miastenia grave, LES e síndrome de Sjögren sugerem a possibilidade de uma predisposição a múltiplas manifestações autoimunes num mesmo paciente.
Acredita-se que a encefalomielite disseminada aguda e sua forma hiperaguda, a encefalopatia hemorrágica necrosante, sejam formas de desmielinização inflamatória monofásica imunomediada. Elas diferem da EM pois são tipicamente monofásicas, enquanto a EM é, por definição, multifásica ou cronicamente progressiva. Entretanto, não há critérios clínicos ou patológicos confiáveis disponíveis para diferenciar os dois processos, que pode representar um continuum. Os pacientes podem apresentar febre, cefaleia, sinais meníngeos e alteração do nível de consciência, o que é excessivamente raro em EM. Não existe tratamento efetivo conhecido. Muitos pacientes, especialmente crianças, recuperam-se de maneira notável, mas a forma necrosante pode ser gravemente incapacitante ou fatal. As formas recorrentes da doença nas crianças têm mais probabilidade de se tornar EM
A encefalomielite disseminada aguda (ADEM) é uma doença desmielinizante do sistema nervoso central, mais comum em crianças, comumente pós-infecciosa (75% dos casos) e, classicamente, monofásica. Em geral, apresenta-se com déficit neurológico multifocal associado à encefalopatia. Embora a fisiopatogenia não seja completamente conhecida, a causa mais provável é a autoimune, sendo comum a identificação de um gatilho precedendo o início dos sintomas. Várias infecções já foram associadas ao quadro, sendo as mais comuns: vírus EpsteinBarr, influenza, varicela-zóster, Herpes simplex, HIV, rubéola, citomegalovírus, entre outros. Alguns estudos sugerem que, além do antecedente de infecção, a exposição a algumas vacinas pode ser o "desafio" imunológico que inicia o processo. O início dos sintomas ocorre, em média, de 4 a 13 dias após a exposição ao gatilho
Diante de um paciente com instalação aguda de encefalopatia e déficit neurológico, uma infinidade de diagnósticos é possível. Além do antecedente de infecção, a RM de encéfalo tem papel decisivo no diagnóstico do ADEM e apresenta um padrão específico, conforme apresentado na imagem a seguir.
 
PROPEDEUTICA
Trata-se de várias doenças caracterizadas por degeneração da substância branca do SNC, hereditárias e progressivas, que se acredita estarem relacionadas à produção ou à manutenção anormal de mielina. Atualmente, muitas dessas doenças apresentam uma base bioquímica e genética definida, são causadas por doença primária em outros componentes do SNC (incluindo astrócitos, micróglia, axônios e vasos sanguíneos), e não são mais consideradas exclusivamente como sendo transtornos primários de mielina
ADRENOLEUCODISTROFIA E ADRENOMIELONEUROPATIA
Essas duas entidades, causadas por comprometimento da capacidade dos peroxissomos em metabolizar ácidos graxos de cadeia muito longa, representam fenótipos diferentes que resultam do mesmo defeito genético incompletamente recessivo e ligado ao X. A oxidação prejudicada desses ácidos graxos de cadeia muito longa resulta da função deficiente da enzima lignoceroil-coenzima A ligase. O gene defeituoso localiza-se no Xq28 e codifica uma proteína de membrana peroxissomal (ALDP), que é membro de uma grande família de proteínas referidas como transportadores de cassetes de ligação da adenosina trifosfato (ABC), especificamente ABCD1.
A adrenoleucodistrofia cerebral da infância, que é a forma mais comum do distúrbio, representa 45% de todos os casos e é observada somente em pacientes
do sexo masculino, com início entre 4 e 11 anos. As formas cerebrais adolescente (5%) e adulta (3%) progridem em índices similares ou mais lentamente que a forma infantil.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A adrenomieloneuropatia começa em homens jovens como paraparesia progressiva lenta com hipogonadismo, impotência, distúrbios esfincterianos, insuficiência suprarrenal variável e neuropatia axonal afetando principalmente os membros inferiores. Pode ocorrer uma forma inflamatória aguda rara, com progressão rápida e demência. Um distúrbio similar, embora em geral mais leve, pode ser observado em até 20% das mulheres que forem hemizigotas para a doença.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é estabelecido em pacientes do sexo masculino ao se descobrirem ácidos graxos elevados de cadeia muito longa no plasma. O diagnóstico baseado no DNA em portadores é confiável e recomendado para mulheres, em razão de resultados falso-negativos usando o ensaio de plasma.
Doença de Pelizaeus-Merzbacher
Essa doença é uma leucodistrofia familiar crônica rara, geralmente causada por um defeito genético no gene da proteína de proteolipídio da mielina ligado ao X (PLP). Na doença de Pelizaeus-Merzbacher clássica, a idade de início varia entre 3 meses e 9 anos, e a idade do óbito varia entre 6 e 25 anos. Entretanto, formas mais leves de paraplegia espástica 2 são hoje reconhecidas em adultos. A doença se manifesta como mielopatia lentamente progressiva, geralmente com envolvimento cerebelar e cognitivo, e o diagnóstico é estabelecido por análise genética para mutações no gene PLP. Vários tipos diferentes de mutações do PLP respondem pela variabilidade dos fenótipos clínicos. Uma doença recessiva autossômica denominada Pelizaeus-Merzbacher tipo 1 e a menos grave paraplegia espástica 44, causada por mutações do gene da proteína da gap-junction gama 2 (GJC2) são variantes reconhecidas. Não existe tratamento específico além da terapia de suporte.
Leucodistrofia metacromática
Essa doença geralmente resulta de um defeito recessivamente herdado na enzima lisossomal arilsulfatase A. A ausência dessa enzima resulta no acúmulo de sulfatídeos tanto na mielina central quanto periférica e nas células formadoras de mielina; a instabilidade das membranas de mielina resulta na fragmentação da mielina. A leucodistrofia metacromática é geralmente dividida em quatro subtipos: congênita, infantil tardia (mais comum), juvenil e adulta. Ela aparece em todos os grupos étnicos e tem frequência geral de 1 em cada 40.000 pessoas.
As manifestações clínicas variam e podem incluir paraparesia espástica progressiva, sinais extrapiramidais, convulsões e neuropatia periférica. A RM do cérebro mostra, em geral, grandes áreas simétricas confluentes de sinal alto na substância branca cerebral, tronco encefálico e cerebelo, mas uma aparência mais desigual lembrando EM é, às vezes, observada em casos adultos. No momento, não existe tratamento satisfatório. Uma série de casos sugere que a terapia gênica com células-tronco hematopoéticas pode, potencialmente, prevenir o início dos sintomas em pacientes pré-sintomáticos e atenuar, ou mesmo, suspender a progressão da doença.20
Leucodistrofia de células globoides
Essa doença (doença de Krabbe, Capítulo 197) se caracteriza, bioquimicamente, pelo acúmulo de galactocerebrosídeo na substância branca cerebral, como resultado da atividade deficiente da galactocerebosídeo betagalactosidase. A doença é transmitida como um traço autossômico recessivo e afeta lactentes nos primeiros 2 a 3 meses de vida, manifestando-se inicialmente por alterações de comportamento e falha na conquista de marcos de desenvolvimento. Casos raros de início tardio se manifestam como comprometimento motor progressivo e, com menos frequência, insuficiência visual. O exame neuropatológico revela perda acentuada de mielina por todo o cérebro, com a presença de macrófagos redondos ou ovais e células grandes, irregulares e multiniucleadas, denominadas células globoides, que estão preenchidas com galactocerebrosídeo. Acredita-se que o acúmulo de galactosilesfingosina (psicosina) cause a destruição de oligodendrócitos e redução acentuada de formação de mielina.
Doença de Canavan
Trata-se de uma leucodistrofia progressiva fatal, com herança recessiva autossômica, causada por mutações no gene para aspartoacilase, uma enzina que hidroliza o N-acetilaspartato em L-aspartato e acetato. A deficiência de aspartoacilase resulta em níveis elevados de sua molécula substrato, o N-acetilaspartato, edema cerebral e dismielinização. Clinicamente, a doença se manifesta com retardo mental, convulsões e degeneração difusa e simétrica da substância branca nas áreas subcorticais, com envolvimento do globo pálido na RM. Não existe tratamento disponível.
Doença da substância branca evanescente
Trata-se de um distúrbio recessivo autossômico cada vez mais reconhecido, com faixa ampla de manifestações clínicas desde apresentações rapidamente progressivas em lactentes até doença lentamente progressiva em adultos. A doença é causada por mutações nos genes 1 a 5 do fator 2B (eIF2B) de iniciação da translação eucariótica, que codifica as proteínas envolvidas na resposta integrada ao estresse nas células. As características patológicas incluem mielina vacuolizada com aparência cística na RM. Não existe terapia específica conhecida, além de se evitar o estresse.
A encefalite autoimune é cada vez mais reconhecida como uma causa tratável de disfunção cerebral diferente da encefalite infecciosa.
Ela pode ser causada por vários autoanticorpos e uma complicação não frequente do tratamento com inibidores do checkpoint imunológico PD-1.
A encefalite autoimune (AIE) é uma condição imunomediada que induz inflamação cerebral e é uma das causas mais comuns de encefalite não infecciosa. Na última década, a EIA tornou-se uma adição emergente ao diagnóstico diferencial quando uma infecção clássica não consegue explicar os sintomas neurológicos focais. Embora o mecanismo exato da AIE seja desconhecido, a literatura atual sugere que os anticorpos autoimunes têm como alvo as proteínas sinápticas, levando à inflamação generalizada. [1]
AIE geralmente se apresenta como um novo início de perda de memória, psicose, alteração do estado mental ou convulsões, com a apresentação ocorrendo ao longo de algumas semanas a três meses. AIE envolve várias partes do sistema nervoso, incluindo o sistema límbico, a medula espinhal e/ou todo o neuroeixo. A EIA pode ser confirmada por múltiplas modalidades, incluindo testes laboratoriais (detecção de anticorpos), neuroimagem e estudos eletrofisiológicos (eletroencefalograma).
Embora a encefalite paraneoplásica clássica esteja comumente associada ao câncer, a EIA pode ou não estar relacionada. Portanto, uma vez estabelecido o diagnóstico, os pacientes devem ser submetidos ao rastreamento do câncer devido ao alto grau de associação com malignidade subjacente. Embora estes testes possam ser demorados, os médicos devem considerar iniciar o tratamento no início do curso se a sua suspeita clínica for elevada, uma vez que muitas vezes respondem ao tratamento e apresentam resultados significativamente melhores. O subtipo de EIA mais comumente estudado é a encefalite anti-receptor de N-metil-D-aspartato (anti-NMDA), portanto a abordagem de manejo é baseada principalmente nisso. [2] Esta revisão descreve o estado atual do conhecimento sobre vários tipos de encefalite autoimune e educa os leitores com um resumo conciso e atualizado
COMPLEMENTO
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FISIOPATOLOGIA
As encefalites autoimunes são causadas pela produção de anticorpos contra o neurônio. A depender do local de ligação desses anticorpos no neurônio, eles podem ser classificados em superficiais, sinápticos ou intraneuronais. O conhecimento do tipo de anticorpo tem relação com a manifestação clínica, associação com neoplasia, prognóstico e resposta a imunoterapia.
Superfície e sinápticos
A produção de anticorpos contra a superfície neuronal e seus receptores ocorre inicialmente na periferia e, em seguida, os linfócitos B e plasmócitos
atravessam a barreira hematoencefálica e passam a produzir os anticorpos dentro do sistema nervoso central (SNC). Por este motivo, os títulos de anticorpos são mais elevados no soro do que no líquido cefalorraquidiano (LCR). Os anticorpos patogênicos se ligam a subunidades dos receptores neuronais causando sua internalização, disfunção ou destruição e, assim, prejudicando a sinalização intracelular e as sinapses entre os neurônios. O mecanismo de lesão inflamatória é predominantemente humoral, via linfócitos B e T CD4, com produção de anticorpos patogênicos.
Intraneuronais
Os anticorpos intraneuronais são conhecidos como onconeurais, em virtude da frequente associação com neoplasias. O mecanismo de lesão tem um predomínio de infiltrado por linfócitos T CD8 citotóxicos, causando morte neuronal e lesão tecidual irreversível. Assim, as encefalites autoimunes por anticorpos intracelulares tendem a ser refratárias à imunossupressão e possuem um pior prognóstico.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As manifestações das encefalites autoimunes costumam ser, de maneira geral, semelhantes, a maioria delas com sintomas cognitivos, psiquiátricos, distúrbios de movimento e epilepsia. Entretanto, existem diferenças clínicas, laboratoriais e de imagem que podem ajudar na diferenciação do tipo de anticorpo presente. A diferenciação entre eles ajuda a orientar o tratamento e o seguimento desses pacientes. Serão definidos separadamente os principais anticorpos que causam encefalite autoimune.
Encefalite pelo anti-NMDAR
A encefalite anti-NMDAR é considerada a encefalite autoimune anticorpo-específica mais frequente, com incidência equiparável a algumas encefalites virais, chegando a 1,5 a cada milhão de habitantes por ano. Possui predileção pelo sexo feminino, com uma relação mulher:homem de 8:2 e idade média de 21 anos.
O anticorpo anti-NMDAR é do tipo IgG e tem como alvo antigênico a subunidade GluN1 do receptor NMDA; consequentemente, a ligação do anticorpo ao seu alvo reduz o número de sinapses mediadas pelo receptor NMDA.
A instalação e a progressão dos sintomas ocorre de forma subaguda, em sua maioria dentro de 3 meses, e caracteriza-se por manifestações psiquiátricas e comportamentais variadas, desde delírio persecutório e depressão até a catatonia. O declínio cognitivo é um dos sintomas principais, especialmente com distúrbios da linguagem, memória e função executiva. Outras expressões da doença que são consideradas frequentes e sugerem o diagnóstico de encefalite autoimune são crises epilépticas, distúrbios do movimento, rebaixamento do nível de consciência e disautonomias (Tabela 1). As manifestações típicas da encefalite autoimune podem ser precedidas por pródromos virais de mal-estar, mialgia e febre.
A depender da faixa etária, existem predileções por sintomas específicos. As crianças manifestam mais distúrbio do movimento e crise epiléptica, enquanto nos adultos predominam as queixas psiquiátricas e comportamentais.
Os exames complementares podem auxiliar na suspeita diagnóstica, porém podem ser normais. As ressonâncias magnéticas (RM) de crânio são normais em 66% das vezes e, quando alteradas, apresentam padrões inespecíficos. Os exames de LCR apresentam alteração em 80% dos casos, com discreta pleiocitose ou hiperproteinorraquia, sendo que a presença de bandas oligoclonais ou índice de IgG elevados pode aumentar a sensibilidade diagnóstica. A eletroencefalografia (EEG) pode estar alterada em até 90% dos casos, e o achado extreme delta brush é considerado específico da encefalite anti-NMDAR (Tabela 2).
Os principais desencadeantes para a encefalite são o teratoma de ovário e a encefalite herpética.
Na fase mais aguda, a maioria dos pacientes necessita ficar em unidades de terapia intensiva por causa dos sintomas graves, em especial epilepsia, disautonomia e coma. A melhora dos sintomas costuma ser lenta e progressiva, podendo durar meses.
Os principais fatores de bom prognóstico são tratamento precoce e não admissão em UTI. Não existe correlação entre o título dos anticorpos e dano neurológico.
O diagnóstico definitivo é realizado com a presença do anticorpo IgG anti-NMDAR no LCR em paciente com um ou mais dos critérios maiores.
Anticorpos relacionados a síndromes de hiperexcitabilidade (Tabela 3)
Anti-GAD
A enzima glutamato ácido-descarboxilase (GAD) é responsável por converter o ácido glutâmico no neurotransmissor GABA. A encefalite anti-GAD tem um espectro de apresentações clínicas que podem causar ataxia, epilepsia, encefalite límbica ou a síndrome da pessoa rígida, além de estar associada a outras doenças autoimunes, como diabetes melito dependente de insulina.
Anti-GlyR
O receptor de glicina permite a entrada de cloro no neurônio, inibindo a transmissão do impulso nervoso no encéfalo e na medula espinal. As diferentes formas de apresentação clínica envolvem encefalomielite progressiva com rigidez e mioclonia (PERM); síndrome da pessoa rígida, epilepsia, ataxia cerebelar, distúrbio do movimento, doença desmielinizante e disfunção cognitiva.
Anti-DPPX
Dipeptidyl peptidase-like protein 6 (DPPX) é uma subunidade do canal de potássio presente em hipocampo, cerebelo, striatum e plexo mioentérico. Pacientes com anticorpo contra o DPPX apresentam sintomas neurológicos com o declínio cognitivo, hiperekplexia, crise epiléptica, mioclonia, tremor, sintomas psiquiátricos (ansiedade e depressão), insônia, ansiedade e depressão, manifestações sistêmicas de diarreia e perda de peso, além de disautonomia.
Encefalite límbica
A encefalite límbica é uma das formas de apresentação das encefalites autoimunes e tem como grande diferencial a predileção pelo sistema límbico. O quadro pode ser provocado por diferentes anticorpos, mas a apresentação clínica é semelhante entre eles, caracterizada por prejuízo da memória de curto prazo, alterações psiquiátricas e crises epilépticas. A instalação, assim como dos outros fenótipos, é subaguda e tende a se agravar progressivamente. O diagnóstico sindrômico se dá com auxílio de critérios que consideram a clínica e achados laboratoriais do paciente (Tabela 4). Apesar de vários anticorpos poderem causar essa forma de encefalite, algumas características clínicas podem sugerir qual o principal anticorpo relacionado com o quadro (Tabela 5). O grande diagnóstico diferencial desses quadros são as encefalites virais, em especial a encefalite herpética, que também costuma apresentar um acometimento preferencial do lobo temporal.
Encefalite por anti-GABAAR
A encefalite pelo anti-GABAAR é caracterizada pela ocorrência de crises epilépticas de difícil controle, muitas vezes com o estado de mal epiléptico. O aspecto de imagem relacionado a esse anticorpo é característico, apresentando, na sequência T2 Flair, múltiplos focos de hipersinal em áreas corticais e subcorticais. Esse anticorpo pode ser paraneoplásico (sendo o principal tumor relacionado o timoma) em 40% dos casos; também pode ocorrer junto de outras doenças autoimunes (p.ex., miastenia gravis).
Encefalite pelo anti-CASPR2
A encefalite pelo anti-CASPR2 (contactin-associated protein-like 2 receptor), também conhecida como síndrome de Morvan, manifesta-se com encefalopatia, distúrbios de sono (insônia e agrypnia excitata), disautonomia (hiperidrose), dor neuropática e neuromiotonia (presença de poliminimioclono nas extremidades, fasciculação muscular e mioquimia perioral). Os pacientes podem apresentar sintomas isolados no sistema nervoso central ou periférico. O anti-CASPR2 pode causar encefalite límbica em alguns casos. A presença dos quadros associados ao anti-CASPR2 pode ser associada com outras doenças autoimunes, como a miastenia gravis (Tabela 6).
Tabela 6 Manifestações do anti-CASPR2
ANTICORPO
MANIFESTAÇÕES CARACTERÍSTICAS
Anti-CASPR2
Distúrbios de sono, disautonomia, dor neuropática, neuromiotonia, fasciculação e mioquimia perioral
Encefalite pelo anti-IgLON5
A encefalite pelo anti-IgLON5 tem uma apresentação clínica única, em alguns casos sendo muito semelhante à paralisia supranuclear progressiva e à atrofia de
múltiplos sistemas. A característica mais marcante do quadro é a presença de distúrbios de sono, sendo o mais característico a desestruturação do sono não REM (semelhante a agrypnia excitata), com a presença de movimentos estereotipados e vocalizações. Os pacientes também podem apresentar transtorno comportamental do sono REM, apneia do sono e estridor laríngeo. Outros sintomas presentes são alteração da marcha (em especial instabilidade com quedas frequentes), paresia do olhar vertical, disfagia, disautonomia, distúrbios de movimento (coreia) e declínio cognitivo. A presença dos HLA-DQB1*0501 e HLA-DRB1*1001 aparenta relação com o desenvolvimento do quadro. Esse anticorpo não apresenta relação com neoplasias (Tabela 7).
OUTROS TIPOS:
As polineuropatias desmielinizantes inflamatórias são classificadas sob o epônimo de síndrome de Guillain-Barré (SGB), os nomes de dois dos neurologistas franceses que primeiro descreveram o distúrbio. Diferentemente das polineuropatias predominantemente sensitivas e lentamente progressivas já descritas, a SGB manifesta-se, com mais frequência, como polineuropatia predominantemente motora, monofásica, rapidamente progressiva e subaguda ou, mais corretamente, polirradiculoneuropatia, visto que a desmielinização em geral começa nas raízes nervosas. Existem diversas variantes de SGB – ver a lista a seguir –, porém a polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda (PDIA) é, de longe, a variante mais comum, representando quase 90% de todos os casos de SGB.
Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda. Isso é o que a maioria das pessoas quer dizer quando falam sobre a SGB. A PDIA é uma doença monofásica de início agudo, que progride rapidamente ao longo de vários dias. Acredita-se que o mimetismo molecular seja o mecanismo fisiopatológico pelo qual os anticorpos de reação cruzada, estimulados por uma infecção anterior, atacam erroneamente a mielina dos nervos periféricos. 
Sintomas. Os sintomas são, com frequência, precedidos de uma doença respiratória ou gastrintestinal (Campylobacter jejuni é o fator precipitante mais comumente identificado, porém foi também implicada uma longa lista de infecções virais, como vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus influenza e vírus Zika, bem como infecções bacterianas, incluindo Escherichia coli e micoplasma).
Os sintomas comuns incluem:
Parestesias leves nas mãos e nos pés (que constituem frequentemente o sintoma inicial).
Fraqueza progressiva e relativamente simétrica, que começa nos membros inferiores e ascende no decorrer de várias horas a dias; essa paralisia ascendente constitui o aspecto mais característico da PDIA.
Reflexos deprimidos ou ausentes.
Dor nas costas e nas pernas, devido à inflamação das raízes nervosas.
Fraqueza oculomotora, facial e orofaríngea, devido ao comprometimento de nervos cranianos.
Fraqueza dos músculos respiratórios (10-30% dos pacientes acabam necessitando de suporte ventilatório).
Disfunção autonômica, causando oscilações instáveis da frequência cardíaca, pressão arterial e arritmias cardíacas potencialmente perigosas.
COMPLEMENTO:
A síndrome de Guillain-Barré (SGB) é uma causa comum de paralisia flácida aguda, caracterizada por fraqueza simétrica dos membros e hiporreflexia ou arreflexia, que atinge gravidade máxima em 4 semanas ( Figura 1 ). 1 , 2 , 3 , 4 Os sintomas sensoriais, como parestesia ou dormência, geralmente começam distalmente e apresentam padrão simétrico. Os subtipos mais comuns de SGB são a polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (PDIA) e a neuropatia axonal motora aguda (AMAN). 1 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 Um subtipo menos comum é a síndrome de Miller Fisher (SMF), caracterizada por oftalmoplegia, ataxia e arreflexia. 9 , 10 No geral, o curso clínico, a gravidade e os resultados da SGB são altamente variáveis.
 
A maioria dos pacientes com SGB relata uma infecção antes do início da fraqueza. Anticorpos antigangliosídeos são frequentemente detectados; seus níveis diminuem com o tempo. Diferentes tipos de anticorpos estão relacionados à infecção anterior e ao subtipo de GBS. A fraqueza progressiva atinge seu máximo em 4 semanas (geralmente em 2 semanas). A fase de recuperação pode durar semanas, meses ou até anos. Abreviatura: GBS, síndrome de Guillain-Barré. Reimpresso de Lancet Neurology 7 , van Doorn, PA, Ruts, L. & Jacobs, BC Características clínicas, patogênese e tratamento da síndrome de Guillain-Barré, 939–950 © (2008), com permissão da Elsevier.
A SGB normalmente ocorre após uma doença infecciosa em que a resposta imune gera anticorpos que reagem de forma cruzada com gangliosídeos nas membranas nervosas. Esta resposta autoimune resulta em danos nos nervos ou bloqueio funcional da condução nervosa. O tipo de infecção anterior e a especificidade dos anticorpos antigangliosídeos determinam em grande parte o subtipo e o curso clínico da SGB. Nos últimos 10 anos, muitas informações novas foram coletadas sobre o papel das infecções antecedentes e dos anticorpos antigangliosídeos na imunopatologia da SGB. Sabemos agora que o patógeno mais comum que causa a infecção antecedente é o Campylobacter jejuni , que está associado ao subtipo AMAN da SGB.
Conforme indicado acima, a SGB é uma doença pós-infecciosa. Dois terços dos pacientes relatam sintomas de infecção do trato respiratório ou gastrointestinal antes do início da SGB. 
Em cerca de metade dos pacientes com SGB, um tipo específico de infecção prévia pode ser identificado, 27 e o C. jejuni é responsável por pelo menos um terço dessas infecções. 3,24,27 Outros patógenos que causam infecções antecedentes relacionadas à SGB são citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, pneumonia por Mycoplasma , Haemophilus influenzae e vírus influenza A.
Notavelmente, um estudo de caso-controle realizado na Holanda mostrou que 5% dos pacientes com SGB tiveram infecção pelo vírus da hepatite E antes do início da SGB, em comparação com 0,5% dos controles saudáveis ​​correspondentes. 29 Da mesma forma, 10% dos pacientes com SGB de Bangladesh tinham uma infecção prévia pelo vírus da hepatite E, indicando que o vírus da hepatite E é um desencadeador mundial da SGB. 30 No entanto, apesar da forte associação entre infecções agudas específicas e SGB, o risco global de desenvolver esta complicação pós-infecciosa grave é muito pequeno. Apenas um em cada 1.000–5.000 pacientes com enterite por Campylobacter desenvolverá SGB nos 2 meses subsequentes. 31,32 Esse fato explica por que a SGB é um distúrbio esporádico, embora surtos de SGB após infecção por C. jejuni tenham sido relatados ocasionalmente. 33
Uma das etapas críticas na patogênese da SGB após infecção por C. jejuni é a geração de anticorpos que reagem de forma cruzada com gangliosídeos específicos ( Figura 2 ), que não são produzidos durante a gastroenterite não complicada por C. jejuni . 34,35 Entretanto, a produção de anticorpos com reação cruzada só é induzida em indivíduos suscetíveis . 35,36 Anticorpos que apresentam reação cruzada com vários gangliosídeos foram descritos em pacientes com SGB. 
 No entanto, apenas um subconjunto de cepas de C. jejuni contém lipooligossacarídeos que imitam a porção carboidrato dos gangliosídeos que estão presentes nos nervos periféricos humanos ( Figura 2 ). 3 A síntese dessas estruturas de carboidratos que imitam gangliosídeos depende de um conjunto de genes e enzimas polimórficos que variam muito entre as diferentes cepas de C. jejuni . 40,41 A variante Thr51 do gene cstII de C. jejuni está associada à ocorrência de SGB, enquanto a variante Asn51 está associada à SM.
Algumas especificidades de anticorpos estão associadas a subtipos específicos de GBS e déficits neurológicos relacionados, refletindo a distribuição de diferentes gangliosídeos nos nervos periféricos humanos ( Tabela 1 ). 3,43 As infecções por C. jejuni são predominantemente, mas não exclusivamente, relacionadas ao AMAN ou subtipo motor puro da SGB. 44 Pacientes com AMAN frequentemente apresentam anticorpos séricos contra gangliosídeos GM1a, GM1b, GD1a e GalNAc-GD1a.
3 , 7 , 37 , 45 , 46 , 47 Pacientes com SMF ou síndrome de sobreposição MFS-GBS (ver abaixo) frequentemente apresentam anticorpos contra gangliosídeos GD1b, GD3, GT1a e GQ1b, que estão relacionados à ataxia e oftalmoplegia. 3 , 9 , 37 , 48 , 49 Em um estudo realizado na Holanda, 20% dos pacientes com PDIA relacionada à infecção por citomegalovírus apresentavam anticorpos anti-GM2, embora esses anticorpos também sejam encontrados em pacientes com infecções não complicadas por citomegalovírus. 27,50 Curiosamente , além de anticorpos contra gangliosídeos únicos, os pacientes também podem ter anticorpos contra combinações de epítopos de complexos gangliosídeos . 38 , 51 , 52 , 53 Esses complexos estão localizados em microdomínios especializados, ou “jangadas lipídicas”, na membrana celular. 54 Os anticorpos que têm como alvo os complexos gangliosídeos também reagem de forma cruzada com os lipooligossacarídeos de C. jejuni e são provavelmente induzidos por uma infecção anterior por C. jejuni . 55 Também foram relatados anticorpos contra várias combinações ou complexos de glicolípidos em pacientes com PDIA, embora o papel destes anticorpos na sua patogénese ainda não esteja determinado.
Em conjunto com a presença de anticorpos antigangliosídeos, a ativação do complemento parece contribuir para a degeneração nervosa na SGB 56 , 57 – um fenômeno que foi estudado nos nódulos de Ranvier e no terminal nervoso motor em um modelo de AMAN em camundongos. 58 Os aglomerados de canais de sódio, bem como as junções axogliais paranodais, o citoesqueleto nodal e as microvilosidades das células de Schwann, todos os quais estabilizam os aglomerados de canais de sódio, foram interrompidos pela ativação do complemento em um modelo de doença por SGB. 7,59,60 Estudos adicionais em um modelo de camundongo com GBS forneceram evidências de que o bloqueio da ativação do complemento previne o surgimento de sinais clínicos de neuropatia mediada por antigangliosídeos. 61
O desenvolvimento de SGB após uma infecção por C. jejuni também pode depender de fatores relacionados ao paciente que influenciam a suscetibilidade à produção de anticorpos direcionados a carboidratos com reação cruzada. Esta hipótese é apoiada pelo facto de a SGB ter uma taxa de recaída de 5%, o que é claramente superior ao que seria esperado ao acaso. 62 A interação inicial patógeno-hospedeiro tem um papel fundamental no desenvolvimento da SGB. Os lipooligossacarídeos de C. jejuni ligam-se à siglec-7 (lectina 7 semelhante à imunoglobulina de ligação ao ácido siálico) e ativam as células dendríticas por meio do receptor Toll-like 4 e CD14. Essas células dendríticas produzem interferon tipo 1 e fator de necrose tumoral (TNF), que induzem a proliferação de células B. 35 , 63 , 64 Essa ativação imunológica pode ser influenciada por polimorfismos genéticos, mas, até o momento, os fatores genéticos só foram estudados em pequenas coortes de pacientes. Curiosamente, uma meta-análise identificou uma associação moderada entre SGB e um polimorfismo específico do TNF. 65 Além disso, foi confirmada uma associação entre polimorfismos no gene MBL2 (que codifica a proteína C de ligação à manose) e a gravidade e o resultado da SGB. 25 São necessários futuros estudos de associação genômica em coortes grandes, bem descritas e adequadamente controladas para estabelecer o papel dos fatores do hospedeiro na patogênese da SGB.
SGB deve ser considerada em um paciente com quadro de fraqueza rapidamente progressiva de braços e pernas bilateralmente, na ausência de sinais de envolvimento do sistema nervoso central (SNC). Na forma clássica da SGB, os pacientes apresentam parestesias ou perda sensitiva distalmente, acompanhada ou seguida de fraqueza que se inicia nos membros inferiores e progride para os membros superiores (ascendente), mas há também uma proporção considerável de pacientes nos quais uma quadriparesia ocorre de forma difusa, tanto proximal quanto distal, já no momento inicial de apresentação. Outra apresentação que pode dominar o quadro em uma proporção significativa de pacientes é a de uma ataxia sensitiva decorrente do envolvimento das fibras sensitivas mais espessas. A doença é de início agudo/subagudo, de forma que cerca de 50% dos pacientes atingem o máximo da fraqueza em 2 semanas, 80% em 3 semanas e 90% em 4 semanas. Casos em que o nadir é atingido com menos de 24 horas ou mais de 4 semanas podem ser sugestivos de outros diagnósticos alternativos (Tabela 1).
Dor pode estar presente em até 66% dos casos, podendo ser muscular, neuropática ou radicular. Não é raro que os pacientes refiram dor lombar no início do episódio por conta de um comprometimento inicialmente radicular (relacionado a edema e inflamação). O curso da doença é tipicamente monofásico.
Os reflexos osteotendinosos (ROT) estão reduzidos ou ausentes na maior parte dos pacientes já no momento inicial da apresentação, e essa proporção aumenta com a progressão do quadro. Em raros casos, a perda motora pode estar restrita aos membros inferiores, mas anormalidades neurofisiológicas subclínicas nos braços costumam estar presentes. A avaliação sensitiva pode estar normal ou mostrar déficits da sensibilidade vibratória e proprioceptiva, típicos de um comprometimento predominante das fibras mais espessas. Cerca de 50% dos pacientes podem desenvolver algum grau de fraqueza facial bilateral, ainda que esta possa ser leve. Outros nervos cranianos podem estar envolvidos, podendo gerar oftalmoparesia (em algumas séries, presentes em até 20% dos casos) e, mais raramente, alterações pupilares (por disfunção autonômica), ptose ou paresia de nervos cranianos bulbares.
O envolvimento do sistema autonômico é comum, podendo ocorrer em mais de 2/3 dos pacientes com SGB. Arritmias podem ocorrer em mais da metade destes pacientes, podendo ser taquicardia sinusal sustentada, bradiarritmias e arritmias ventriculares. A taquicardia sinusal é a mais comum delas. As bradiarritmias tendem a afetar os pacientes mais severamente acometidos pela SGB. O reflexo oculocardíaco, bradicardia em resposta à compressão do globo ocular, pode ser usado para indicar pacientes em risco de bradicardia severa, segundo alguns estudos. Acredita-se que as arritmias possam decorrer de uma desmielinização das aferências autonômicas para o coração (principalmente parassimpáticas). A labilidade da pressão arterial também é um tipo de disfunção autonômica comum na SGB, com episódios drásticos de hipertensão alternados com hipotensão. Também é relatada a presença de cardiomiopatia transitória em pacientes com SGB, com hipocinesia e alteração da função cardíaca que costumam reverter ao normal após alguns meses e é atribuída à liberação excessiva de catecolaminas em razão da disautonomia.
VARIANTES DA SGB
Há muitas variantes da doença com apresentações clínicas diferentes da forma mais clássica da SGB (Tabela 2). A fraqueza ou o déficit sensitivo podem ser marcadamente assimétricos em alguns casos, indicando erroneamente o diagnóstico de mononeuropatia múltipla. Há também formas nas quais o envolvimento de nervos cranianos pode preceder o início da fraqueza ou mesmo permanecer como a clínica mais proeminente.
 Apesar de ser definida classicamente como uma polirradiculoneuropatia aguda de natureza desmielinizante (comprometimento predominante da bainha de mielina/células de Schwann), são amplamente reconhecidas formas em que o comprometimento nervoso é de natureza axonal. Tais casos de SGB de natureza axonal, tal como a neuropatia motora axonal aguda (AMAN), correspondem à minoria dos pacientes (< 20% dos casos de SGB) na maior parte dos países ocidentais, mas parece ter incidência maior em países asiáticos (nesses, pode corresponder à maioria dos casos de SGB). Trata-se de uma neuropatia puramente motora, na qual os achados neurofisiológicos são compatíveis apenas com perda axonal. A neuropatia sensitivo-motora axonal aguda (AMSAN) é similar à AMAN, exceto pelo envolvimento sensitivo e por mostrar, em algumas séries, uma incidência maior em idade mais avançada.
Interessante notar que, ainda que mais raramente, nos casos de SGB motora pura ou em outras formas de SGB axonal, podem ser encontrados ROT normais ou mesmo aumentados.
A síndrome de Miller Fisher tem apresentação clínica que difere consideravelmente da maior parte dos casos de SGB. A apresentação clássica é a tríade: oftalmoparesia, arreflexia e ataxia. Não costuma haver um quadro significativo de disautonomia, e o prognóstico é bastante favorável, com boa recuperação, geralmente sem sequelas neurológicas após 2 meses. Na maior parte destes pacientes, encontra-se no sangue o anticorpo anti-GQ1b, um tipo de gangliosídeo presente de forma mais abundante na região paranodal dos nervos oculomotores, de forma que a oftalmoparesia costuma ser o sinal mais precoce e mais proeminente da síndrome. A encefalite de tronco de Bickerstaff possui muitas semelhanças com a síndrome de Miller Fisher, incluindo a presença do anti-GQ1b na maioria dos casos (com oftalmoparesia), mas destaca-se a presença de encefalopatia e disfunção do trato corticospinal. Como se trata de uma encefalopatia de tronco, tais pacientes costumam apresentar rebaixamento da consciência, sinais piramidais e estudos de imagem mostram alterações de sinal no tronco encefálico.
A forma faringo-cérvico-braquial é definida como uma fraqueza orofaríngea e cervicobraquial rapidamente progressiva (juntamente com arreflexia nos membros superiores). A condição possui também boa recuperação e está fortemente associada ao anti-GT1a (outro tipo de gangliosídeo). Estudos clínicos, imunológicos e neurofisiológicos indicam que esta variante de SGB parece formar um espectro contínuo com a síndrome de Miller Fisher, isto é, representa uma forma localizada de SGB axonal.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da SGB é principalmente baseado na história clínica e no exame físico, tendo em vista não apenas o quadro clássico relatado, mas também as formas atípicas e variantes clínicas. Critérios diagnósticos bem definidos podem ser de grande ajuda, como os que estão detalhados na Tabela 3, baseados em revisões recentes da literatura. Vale mencionar os critérios de Brigton, desenvolvidos principalmente para uma melhor definição2 de casos de SGB pós-vacinal. Exames diagnósticos complementares, como avaliação neurofisiológica (eletroneuromiografia – ENMG) e exame do líquido cefalorraquidiano (LCR) podem ser de grande utilidade prática, para definir possíveis subtipos da SGB e para afastar diagnósticos alternativos.
Líquido cefalorraquidiano
A análise do LCR evidencia, na grande maioria dos pacientes, um aumento de proteínas, mas isto pode eventualmente ocorrer apenas a partir da 3ª semana da doença. Até cerca de 15% dos casos podem apresentar algum grau de pleiocitose, com até 10 a 50 células/mm3. Contudo, se isto ocorrer, deve ser levantada a suspeita de um processo infeccioso como HIV, citomegalovírus, outros vírus da família herpes; processos inflamatórios, como sarcoidose; ou carcinomatosos, como meningite linfomatosa. Apesar de não ser sempre obrigatório, o LCR pode ser muito útil para melhor definição do quadro em certas situações.
Avaliação neurofisiológica
A avaliação neurofisiológica, nos casos de suspeita de SGB, costuma incluir os estudos de condução nervosa (sensitivos e motores) e a eletromiografia com agulha, chamados conjuntamente de ENMG. Não são fundamentais para o diagnóstico, mas são necessários para diferenciar entre formas desmielinizantes e axonais (como AMSAN), assim como para melhor definir outras variantes, excluir doenças que possam mimetizar a SGB e trazer informações importantes acerca do prognóstico.
Na primeira semana de doença, pode ainda não haver anormalidades. As anormalidades mais frequentemente encontradas de início são o prolongamento das ondas F e o bloqueio de condução motora, que pode ser distal ou em segmentos proximais dos nervos motores. Isto ocorre porque a região terminal dos nervos e as raízes são os locais mais suscetíveis ao ataque imune inicial da SGB, em razão de características da barreira hematoneural. Anormalidades nas ondas F (prolongamento ou bloqueio) estão presentes, na grande maioria dos casos, já na 1ª semana; após esse período, o que foi considerado inicialmente como bloqueio motor pode reverter, acompanhado de melhora clínica (nos casos considerados como paranodopatia) ou sofrer degeneração walleriana, nos casos mais típicos de AMAN, o que é mais bem observável após 15 a 20 dias de doença.
Nos casos desmielinizantes, as primeiras anormalidades na condução motora surgem em 7 a 10 dias de doença (mas geralmente são antecedidos pelas alterações nas ondas F) com queda das velocidades de condução e após mais alguns dias, anormalidades da condução sensitiva. A condução sensitiva costuma tipicamente poupar o nervo sural, apesar de todos os outros nervos sensitivos estarem afetados, o que é um achado bastante peculiar da SGB. Quedas mais características nas velocidades de condução podem eventualmente ser observáveis apenas após mais de 2 a 3 semanas de doença. Se juntamente com o quadro desmielinizante houver perda axonal secundária, esta costuma mostrar sinais mais tardiamente.
Anormalidades na eletromiografia com agulha podem surgir apenas após 20 dias, na forma de fibrilações a ondas agudas positivas, que costumam estar presentes tanto em músculos distais quanto proximais, em virtude da distribuição típica de polirradiculoneuropatia da SGB. Resumidamente, as características neurofisiológicas são:
Formas desmielinizantes da SGB: velocidade de condução motora reduzida, latência motora distal prolongada, aumento das latências das ondas F, bloqueio de condução, dispersão temporal. Achados sensitivos similares, mas menos proeminentes.
Formas axonais da SGB: amplitude do potencial de ação muscular composto (PAMC) distal com menos de 80% do limite inferior da normalidade em pelo menos 2 nervos. Bloqueio de condução nervosa reversível pode ser encontrado (incluindo bloqueio das ondas F). Pode haver características que confundem com desmielinização em um nervo (queda das velocidades e dispersão temporal) caso a queda de amplitude seja muito proeminente (p. ex., PAMC com menos de 10% do valor normal).
Exames de imagem
Os exames de imagem na SGB podem auxiliar na exclusão de outros diagnósticos diferenciais, como a infiltração tumoral das raízes nervosas e mielopatias compressivas. Um achado presente na maior parte dos pacientes é o realce das raízes com gadolínio (ressonância magnética – RM) por causa da quebra da barreira hematoneural pelo processo inflamatório. Diferente dos casos de polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), na SGB, não há hipertrofia das raízes.
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