Antibióticos: Mecanismos de Ação e Classificação

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ANTIBIÓTICOS
Resumo fármaco 2
Monitor: lucas torres
Antibióticos são medicamentos e compostos naturais ou sintéticos utilizados para tratar infecções bacterianas. Os antibióticos destroem as bactérias ou detêm a sua reprodução, tornando mais fácil para as defesas do organismo eliminarem os microorganismos causadores de um determinado processo infeccioso, sendo então classificados de acordo com sua função: bactericidas, quando causam a morte da bactéria; ou bacteriostáticos, quando promovem a inibição do crescimento microbiano (vou colocar no próximo slide).
A coloração de Gram é um processo que permite a categorização das bactérias, a partir da cor que adquirem após certos compostos químicos serem aplicados nelas. As bactérias Gram-positivas retém o cristal violeta devido à presença de uma espessa camada de peptidoglicano (polímero constituído por açúcares e aminoácidos que originam uma espécie de malha na região exterior à membrana celular das bactérias) em suas paredes celulares, apresentando-se na cor roxa.
Já as bactérias Gram-negativas possuem uma parede de peptidoglicano mais fina  que não retém o cristal violeta durante o processo de descoloração e recebem a cor vermelha no processo de coloração final. A diferenciação das bactérias Gram-negativas e Gram-positivas permite ao médico determinar um tratamento eficaz ao paciente, dessa forma aplicando a terapia adequada em cada caso, potencializando o sucesso terapêutico.
Clostridium, Enterococcus, Lactobacillus, Gardnerella, Mycoplasma, Staphylococcus, Streptomyces, Streptococcus.
Escherichia, Helicobcater, Hemophilus, Neisseria, Klebsiella, Enterobacter, Chlamydia, Pseudomonas, Salmonella, Shigella.
ANTIBIÓTICOS
Vou dividir as classes de antibióticos de acordo com os alvos/mecanismos de ação, acredito que fica mais didático.
Inibição da síntese da Parede Celular
 O peptidoglicano é uma única macromolécula de forma sacular, rica em ligações cruzadas que cerca a membrana celular bacteriana conferindo-a rigidez. Uma ação importante de alguns antibióticos é inibe a síntese do peptidioglicano. Uma vez inibida a síntese de parede celular, autólise enzimática da parede celular pode ocorrer. Na ausência da influência retentora da parede celular a elevada pressão osmótica dentro da célula rompe a membrana interna/ou externa da bactéria, ou seja, a bactéria perde sua capacidade de reter entrada de líquido e “estoura”. Portanto esses antibióticos são geralmente bactericidas. Dentre os ATB (antibióticos) que promovem essa inibição, temos os B-lactâmicos e Glicopeptideos (VANCOMICINA E TEICOPLANINA).
Mneumônico para os B-lactamicos 
B-lactâmicos
Todos os antibióticos beta-lactâmicos possuem ação bactericida. Eles atuam por inibição da síntese da parede celular bacteriana, que é uma estrutura essencial da célula por manter a sua integridade, prevenindo-a da lise osmótica. Devemos lembrar que a osmolaridade no interior da célula bacteriana é bem superior ao do meio em que elas habitualmente vivem, e parede celular é a estrutura fundamental que mantém as bactérias vivas e em seus formatos característicos. A síntese da camada de peptidoglicano envolve a participação da proteína ligadora de penicilina (PBP - penicillin binding protein), que atua como enzima neste processo de síntese. As penicilinas exercem sua ação antimicrobiana ao se ligarem e inativarem as proteínas ligadoras de penicilina (PBP).
PENICILINA
As Cefalosporinas constituem uma classe de antibióticos também pertencente ao grupo dos beta-lactâmicos. Estão entre os antimicrobianos mais prescritos na prática clínica atual, por conta de seu amplo espectro, baixa toxicidade, facilidade de administração e perfil farmacocinético favorável. As cefalosporinas de primeira geração preservam ação sobretudo para os cocos gram-positivos Streptococcus e Staphylococcus. A ação e potência contra diversos microrganismos gram-negativos, como Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis aumentam com a evolução das gerações. É importante lembrar que a ação contra bactérias gram negativas aumenta com as classes, ou seja, a de quarta geração é a que tem maior eficácia contra gram negativos.
(Existe uma quinta geração, representada pelo Ceftobiprole e Ceftarolina, que tem ótima ação contra Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA) – SUPER BACTÉRIA) 
Cefalosporinas
gram negativo
Outros B-lactâmicos (Carbapenêmicos, Monobactâmicos, Glicopeptídeos) 
Na segunda metade do século passado, já diante da necessidade do desenvolvimento de novas opções terapêuticas para o tratamento de infecções por bacilos gram-negativos produtores de beta-lactamases resistentes a penicilina, surgem os carbapenêmicos. Antibióticos carbapenêmicos possuem um amplo espectro de ação que inclui cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos fermentadores e não-fermentadores, anaeróbios gram-positivos e gram-negativos, incluindo o Bacteroides fragilis, ou seja, AMPLO ESPECTRO. Os principais representantes desta classe de drogas são: imipenem-cilastatina, meropenem e ertapenem. Apesar de serem as drogas com o maior espectro antimicrobiano conhecidos, a emergência de resistência aos carbapenêmicos é um fenômeno global e se constitui hoje como um grave problema de saúde pública. A resistência aos carbapenêmicos pode ocorrer através de três mecanismos principais: redução da permeabilidade transmembrana (diminuição das porinas), bombas de efluxo e betalactamases.
Como efeitos adversos, o paciente pode apresentar Náuseas, vômitos e neurotoxicidade (imipenem reduz limiar convulsivo). 
Carbapenêmicos
Os monobactâmicos naturais não possuem elevada atividade antibacteriana, não tendo atividade contra microorganismos Gram-positivo ou anaeróbios estritos. Existem alguns compostos neste grupo, mas o único comercializado é o aztreonamo, visto possuir elevada estabilidade para a maioria das betalactamases (igual ou superior às cefalosporinas de 3º Geração), sendo ativo contra bactérias Gram-negativo aeróbias e facultativas.
Monobactâmicos
De um modo geral, têm atividade contra bactérias gram positivas aeróbias e anaeróbias. Não possuem atividade contra bacilos gram-negativos e Bacteroides fragilis. As principais indicações de uso englobam o tratamento de infecções por Staphylococus resistentes à oxacilina, Enterococcus resistentes a ampicilina e Streptococcus com resistência de alto nível às penicilinas. Importante lembrar que, conforme descrito no slide sobre Cefalosporinas, a Ceftriaxona é uma opção adequada contra Streptococcus com resistência intermediária às penicilinas. Os principais representantes desta classe são a vancomicina, teicoplanina. A vancomicina deve ser indicada para infecções por cocos gram-positivos somente se não for possível o uso de penicilinas e cefalosporinas, por alergia ou resistência bacteriana. Uma dos efeitos adversos mais comuns da vancomicina é a “síndrome do homem vermelho”, associada à rápida velocidade de infusão. Está relacionada à ativação de mastócitos e liberação de histamina. Manifesta-se como prurido e eritema, principalmente em face e pescoço. Em alguns casos, também ocorre angioedema e hipotensão – inclusive essa síndrome costuma ser questão de prova de residência.
Glicopeptídeos
Os ATB que inibem a síntese da parede celular acabam aqui.
Inibição da síntese de DNA - QUINOLONAS
As quinolonas são consideradas bactericidas. Tem amplo espectro para gram positivas e negativas e também para bactérias resistentes a penicilinas e cefalosporina. O efeito terapêutico das Quinolonas ocorre através da inibição de duas enzimas, a Topoisomerase II ou DNA-Girase e a Topoisomerase IV, envolvidas na síntese do material genético bacteriano. A inibição destas duas moléculas faz com que as cadeias de DNA sejam formadas com falhas estruturas em sua composição, inibindo a replicação e levando à morte bacteriana. São divididas em 3 gerações, sendo o Ácido Nalidíxico de primeira,o Norfloxacina de segunda e Levofloxacina de terceira exemplos da classe. As quinolonas de primeira e segunda gerações são reconhecidas como boas opções de tratamento para infecções localizadas, causadas por gram negativos e que envolvam o trato urinário e gastrointestinal, As quinolonas de terceira geração são conhecidas como quinolonas respiratórias por serem consideradas boas opções de tratamento para infecções respiratórias altas e pneumonias adquiridas na comunidade.
Inibição da síntese das purinas e ácido fólico – Sulfonamidas e Trimetropina.
As sulfonamidas e as Trimetropinas bloqueiam, sequencialmente, a biossíntese de tetraidrofolatos (a forma ativa do ácido folínico). As sulfonamidas inibem as sintetases, que transformam o ácido paraaminobenzoico (PABA) em ácido fólico. Já a Trimetropina inibe as redutases, que reduzem o ácido fólico a ácido folínico. Não havendo a formação de tetraidrofolatos, fica comprometida a síntese de bases nitrogenadas (purinas), que iriam originar os ácidos nucleicos. Desta maneira, o uso associado de sulfonamidas e Trimetropina promove bloqueio sequencial na via de síntese do ácido folínico de microrganismos sensíveis. Resumindo, as Sulfonamidas vão competir com o PABA na formação do ácid. Folico e a Trimetropina vai inibir a transformação do ácido fólico na sua forma ativa – ácid. Folínico. Utilizados de forma isolada tem ação bacteriostática, mas quando em associação (Sulfametaxazol-Trimetropim) tem efeito bactericida. Cuidado com a Toxicididade, pois pode provocar anemia megalobástica por deficiência de folato. Tanto as Sulfonamidas quanto a Trimetropinam tem ação contra gram + e -.
Inibição da síntese proteica 
Para facilitar a compreensão do mecanismo de ação dos ATB que inibem a síntese proteica, é fundamental o conhecimento dos mecanismos envolvidos na síntese proteica bacteriana, que é um processo metabólico bastante complexo, comandado por genes cromossômicos. O cromossomo bacteriano é formado por uma única molécula longa de DNA, na qual está contido o código genético com o programa completo da síntese de proteínas. Para que ocorra a produção de qualquer proteína, é necessária a participação de três tipos de RNA: RNA mensageiro (RNAm), RNA transportador (RNAt) e RNA ribossômico (RNAr). O RNAm é sintetizado a partir do DNA durante o processo denominado transcrição, através da atividade da enzima RNA polimerase. No RNAm está especificado o tipo e a ordem de aminoácidos a serem ligados (códons) para formar a proteína, de acordo com o código genético determinado pelo DNA. Ao ser produzido, associa-se aos ribossomos que são os locais onde ocorrerá a síntese proteica. Os ribossomos das bactérias possuem coeficiente de sedimentação 70S (unidade Svedberg). Estão dissociados em duas subunidades, 30S e 50S. Os ATB vão agir bloqueando a síntese proteica bacteriana ao se ligarem à subunidade 30S ou 50S do ribossomo. Assim, impedem a transferência dos aminoácidos conduzidos pelo RNA transportador para a cadeia polipeptídica em formação. Vou focar em 4 classes aqui: Tetraciclinas, Aminoglicosideos, Cloranfenicol e Macrolídeos.
Tetraciclinas
As tetraciclinas atuam através da inibição da síntese proteica bacteriana, o que ocorre principalmente através da sua ligação reversível à subunidade 30S do ribossomo bacteriano. Desta forma, há inibição da ligação do RNA transportador ao ribossomo e, consequentemente, ocorre interferência no aporte e na ligação dos aminoácidos formadores das proteínas. São considerados, portanto, antibióticos bacteriostáticos. As principais drogas de uso clínico atual são a doxiclina e a minociclina. É considerado um antimicrobiano de amplo espectro, sendo ativo contra cocos gram-positivos (Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae), alguns bacilos gram-negativos, microrganismos intracelulares, atípicos, riquétsias e espiroquetas. As tetraciclinas geralmente são bem toleradas, mas podem causar intolerância alimentar, náuseas, vômitos e diarreia. Como estas drogas se depositam em tecido dentário e ósseo, pode haver pigmentação, hipoplasia e desmineralização dentária, bem como interferência no desenvolvimento ósseo de crianças. LEMBRE-SE Tetraciclinas são fortes agentes quelantes e as suas propriedades antibacterianas e farmacocinéticas são afetadas pela coordenação de íons metálicos presentes no meio biológico, principalmente o cálcio 
(osso e dente).
Dentes manchados por Tetraciclina
Têm atividade bactericida contra microorganismos gram + e - suscetíveis e sua ação é dependente da concentração da droga no local da infecção. Não são absorvíveis por via oral, portanto, para que tenham efeito sistêmico precisam ser administrados por via parenteral. Os aminoglicosídeos são drogas altamente efetivas contra bacilos gram-negativos e potencializam o efeito de penicilinas e cefalosporinas em infecções graves. A sua principal limitação é a nefro e ototóxicidade, que devem sempre ser monitorizadas, pois como ela apresenta baixa distribuição nos tecidos, ela tende a se concentrar no rim e ouvido. As cefalosporinas de terceira e quarta geração, penicilinas antipseudomonas e as quinolonas conseguem uma boa cobertura antibiótica contra bactérias gram negativas, com menos toxicidade que os aminoglicosídeos, por isso tem perdido espaço ao longo dos anos. Uma vez no interior da célula os aminoglicosídeos ligam-se irreversivelmente à subunidade 30S do ribossoma, alterando o funcionamento desta organela e induzindo a formação de proteínas que terão estrutura defeituosa e consequente perda de função. Os principais aminoglicosídeos de uso clínico são a estreptomicina, a gentamicina e a Neomicina.
Aminoglicosídeos
O espectro de ação inclui bactérias gram-positivas aeróbias como estreptococos (pneumococo, enterococo, grupo viridans), Staphylococcus aureus (meticilino-sensível) e Staphylococcus epidermidis, Bactérias gram-negativas como Haemophilus influenzae, salmonelas, Shigela spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Citrobacter spp. e Klebsiella spp. também apresentam sensibilidade. O Cloranfenicol possui atividade contra anaeróbios como clostrídios e Bacteroides fragilis e outros patógenos como clamídias, micoplasma, riquetsias e bartonelas. A utilização do cloranfenicol foi restringida a determinadas situações específicas como abscesso cerebral (por conta da excelente penetração liquórica e atividade contra anaeróbios), salmonelose e meningite por hemófilos em crianças. Possui bastante eficácia no tratamento de riquetsioses ( febre maculosa, tifo epidêmico), e infecções por anaeróbios como Bacteroides fragilis (apendicite, pelviperitonite, aborto séptico, perfuração de vísceras, abscessos). Tal restrição deve-se aos efeitos adversos como aplasia de medula, Síndrome cinzenta do recém-nascido, Pancitopenia e interações medicamentosas. A real incidência de tais complicações é desconhecida, merecendo novos estudos para a utilização segura da droga. Lembrar que o Cloranfenicol vai inibir o Ribossomo 50S, tem boa concentração liquorica, pega gram + e -, e tem esses efeitos adversos bem marcantes.
Cloranfenicol
Macrolídeos
As principais drogas pertencentes a esta classe são a eritromicina, a claritromicina, a azitromicina e a espiramicina. Vão agir também no 50S. São bacteriostáticos. Tem boa cobertura para gram + e deve-se evitar o uso nas infecções nas quais se suspeita do envolvimento de bactérias Gram-negativas e anaeróbias, devido a sua fraca atividade contra estes microrganismos. É uma opção para tratamento de pneumonias causadas por microrganismos
atípicos (Legionella, Chlamydia e Mycoplasma). Também é uma alternativa para tratamento de infecções genitais e pélvicas (uretrites, anexites e prostatites) causadas por Chlamydia trachomatis ou Ureaplasma urealyticum. O uso clínico da eritromicina é limitado atualmente por conta de efeitos colaterais gastrintestinais e curta meia vida.
Resumo
 ⇒ Claritromicina e Azitromicina são adequadas para tratamento de infecções por microrganismos atípicos causadores de infecçõesde vias aéreas e para infecções genitais causadas por Chlamydia e Ureaplasma (potência superior a da eritromicina para estes agentes). A azitromicina tem menor custo e
permite administração em dose única diária.
Para infecções cutâneas e de vias respiratórias causadas por Streptococcus e Staphylococcus devem ser consideradas como drogas alternativas, na impossibilidade do uso de Penicilinas e Cefalosporinas apropriadas para esta finalidade.
Atua na membrana citoplasmática - Polimixinas
As polimixinas são consideradas drogas bactericidas, tendo como mecanismo de ação a interferência na propriedade de permeabilidade seletiva da membrana citoplasmática bacteriana. Ligam-se aos constituintes lipoproteicos da membrana, destruindo sua barreira osmótica seletiva. Com a permeabilidade seletiva alterada, a bactéria perde a vitalidade. A ação ocorre sobre bactérias gram-negativas, já que possuem maior conteúdo lipídico. Quanto maior o conteúdo de fosfolipídios da membrana citoplasmática, maior a sensibilidade bacteriana a estas drogas. Há duas drogas para uso clínico, a polimixina B e a colistina. Apresentam-se ativas contra grande parcela dos bacilos gram-negativos de relevância clínica. Não têm atividade sobre bactérias gram-positivas, cocos gram-negativos e contra a maioria dos anaeróbios. Atualmente, estas drogas são utilizadas para o tratamento de infecções causadas por bacilos gram-negativos multidroga resistentes, principalmente Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e enterobactérias resistentes aos carbapenêmicos – geralmente em pacientes graves. A nefrotoxicidade é um efeito tóxico dose-dependente. Também é descrito neurotoxicidade (bloqueio neuromuscular) relacionado ao uso de doses elevadas e à presença de insuficiência renal. Hipersensibilidade é rara. 
REFERENCIAS:
Espero que ajude durante a revisão, qualquer duvida estou a disposição. 
Lucas Torres - Monitor