Antimicrobianos

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• Revisão de estrutura e identificação bacterianas 
A parede celular das bactérias gram-negativas e gram-positivas é diferente estruturalmente. A diferença estrutural se 
dá basicamente na camada de peptideoglicanos, que é mais espessa nos gram-positivos; e na membrana externa, que 
nas gram-negativas é presente contendo cápsua, canais e LPS-lipopolissacarídeos e nos gram-positivos essa membrana 
está ausente ou escassa. Por isso, essas bactérias coram-se diferente pelo gram. 
Quanto às formas, as bactérias podem ser cocos (estreptococos, estaficococos ou diplococos), bacilos, vibriões 
(cólera)/ espirilos e espiroquetas (ex: leptospira). 
 
− Coloração Gram 
Primeiramente, aplica-se violeta de genciana, um corante de púrpura. Em seguida aplica-se o iodo, lava com álcool e 
aplica-se por último a Safranina, que é um contra-corante. Quando a bactéria retém a coloração violeta de genciana, 
ela aparece de coloração violácea/azulada na lâmina, são as gram-positivas. Quando essa coloração é lavada pelo 
álcool, a bactéria passa a reter a coloração avermelhada ou rosa, que é característico das bactérias gram-positivas. 
 
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− Agentes Importantes 
 
 
− Concentração Inibitória Mínima (CIM ou MIC) 
É a menor concentração de um agente antimicrobiano que inibe o crescimento bacteriano após um período de 
incubação pré-determinado. 
o Identificação da CIM por diluição 
O teste do CIM por diluição incuba uma bactéria em concentrações diferentes de um antimicrobiano, de altas 
concentrações até baixas concentrações. Observa-se após 1-2 dias até qual concentração o patógeno for capaz de 
crescer. No exemplo, o patógeno foi capaz de crescer até 0,5 mg/l. Isso quer dizer que a CIM é 1 mg/l, para aquela 
bactéria com relação àquele antibiótico. É preciso ver se o antibiótico consegue atingir essa concentração no sítio 
infeccioso, pois só neste caso haverá controle da infecção. 
o Identificação da CIM por E-test 
A CIM pode ser definida também com E-test (teste de epsilômero). É uma fita com concentração graduada de 
antibióticos e no centro é cultivada a bactéria. No ponto de interseção de parada de crescimento bacteriano com a 
fita, observa-se a concentração inibitória mínima. É um método mais simples e mais barato que a diluição, mas não 
tão preciso. 
 
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− Método de Difusão Qualitativo para Determinação do Perfil Bacteriano 
Esse método não determina a CIM, mas auxiliam no tratamento. Através da inserção de placas embebidas com 
antimicrobianos em meios de cultura, verifica-se a presença de um halo de inibição quando o antimicrobiano é capaz 
de inibir o crescimento da bactéria. Com base no tamanho desse halo, as bactérias são classificadas em: 
o Sensível → alta probabilidade de sucesso terapêutico. 
o Resistente → alta probabilidade de falha terapêutica. 
o Intermediário → resposta terapêutica indeterminada quando doses habituais são prescritas. Não quer mais 
dizer indeterminado, o “I” atualmente quer dizer que há sucesso com doses progressivamente maiores. É 
sensível aumentando a exposição. 
o Sensiblidade dose dependente (SDD) → probabilidade de efeito terapêutico dependente da dose empregada. 
 
• Antimicrobianos 
 
− Conceito 
Antibiótico é uma substância obtida a partir de microrganismos vivos. 
Agentes quimioterápicos são substâncias sintetizadas em laboratório. A maioria dos antibióticos são obtidas em 
laboratórios, por isso passaram a ser chamados de agentes quimioterápicos. 
Antimicrobianos são antibióticos + quimioterápicos. Uma união dos dois conceitos. 
− Classificação 
Existem várias classificações, entre elas a classificação química. 
 
 
o Classificação quanto ao espectro de ação 
 
o Classificação por ação ou potência 
Bactericida → promove a lise da célula bacteriana. Mais potentes e preferíveis para infecções mais graves. 
Bacteriostático → não elimina a célula bacteriana, mas impede sua replicação. Menos potentes. 
No entanto, essa classificação não é absoluta, pois dependendo da concentração o antimicrobiano pode ter ações 
diferentes ou as duas ações. 
 
o Classificação Farmacodinâmica 
Tempo-dependente → mais potente quanto menor o intervalo de administração. 
Dose-dependente ou concentração-dependente → mais potente quanto mais alta for a dose/concentração que o 
antimicrobiano atinge no sítio infeccioso. 
Dependente de ambos. 
Quanto administrados, o medicamento aumenta sua concentração gradativamente, atinge um pico e começa a cair 
até que uma nova dose seja dada (linha azul). A MIC (linha pontilhada) representa a concentração necessária para 
inibir o crescimento bacteriana. Existe uma forma de ver a concentração do antimicrobiano e a CIM e a área sob a 
curva é a MIC. Antibióticos com esse comportamento são ditos concentração-dependentes. Outros antibióticos para 
serem efetivos dependem do tempo que eles permanecem acima da CIM. 
 
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Para antibióticos concentração-dependente, não é eficaz a administração de pequenas doses ao longo do dia, é preciso 
ter doses altas o suficiente para atingir a CIM. Já para os tempo-dependentes, é ineficaz a administração de altas doses 
concentradas em um momento só. 
− Classes de antimicrobianos 
Beta-lactâmicos 
Aminoglicosídeos 
Quinolonas 
Macrolídeos 
Lindosamidas 
Metronidazol 
Glicopeptídeos 
Oxazolidinonas 
Estreptograminas 
Lipopeptídeos 
Tetraciclinas 
Cloranfenicol 
Polimixinas 
Sulfonamidas 
Trimetropim 
Rifamicina 
Nitrofurantoína 
− Mecanismo de ação 
 
Um mesmo antimicrobiano pode apresentar mais de um mecanismo de ação, mas existe um prioritário. 
A) Síntese de parede celular 
Os beta-lactâmicos penetram pelos canais de porina na superfície bacteriana, ligam-se a proteínas PBB (penicilin 
binding protein), inibindo a síntese da parede, o que leva à lise e morte. 
B) Permeabilidade da membrana citoplasmática 
As polimixinas se interpõem entre os fosfolipídeos, alterando a polaridade e a permeabilidade da membrana, levando 
à lise celular. 
C) Síntese Proteica 
Aminoglicosídeos atuam nos fragmentos 30s e os macrolídeos ao 50s dos ribossomos, inibindo a síntese proteica. 
D) Síntese de ácido nucleico 
As quinolonas possuem afinidade pela DNA-girase, inibindo a síntese de ácido nucleico. 
 
• Mecanismos de Resistência 
A resistência bacteriana é a ausência de ação de um antimicrobiano sobre um determinado microrganismo. Significa 
dizer que o microrganismo é capaz de crescer in nitro em presença da concentração que o antimicrobiano atinge no 
sangue (CIM). 
Natural/adquirida → resistência natural é quando não há substrato orgânico para ação/ adquirida é quando uma 
bactéria teria um substrato orgânico para ser sensível a um antimicrobiano, mas ocorreu alguma mutação que conferiu 
a ela resistência a esse antimicrobiano. 
Simples/múltipla → simples (um fármaco só), múltipla (vários fármacos). 
Cruzada → resistência que não está restrita a apenas uma classe de drogas. 
− Resistência natural ou intrínseca 
Falta de penetração através da parede celular (E. coli e penicilina V), ausência de um local alvo ou receptor (P 
aeruginosa e tetraciclina). 
− Resistência Adquirida 
São adquiridas por alterações genéticas ou estruturais. 
Alterações genéticas → genes de resistência (produção de enzimas inativadoras de antimicrobianos, que podem estar 
no plasmídeo ou no cromossomo; ou ativação de mecanismos de efluxo, exteriozando o fármaco). 
Genes plasmidiais são transferidos mais facilmente que os cromossomais (só por replicação), sendo apenas necessário 
eliminá-lo no meio ou transferi-lo a outra bactéria, o que pode ocorrer dentro de uma espécie e até mesmo entre 
espécies diferentes. Genes plasmidiais de resistência são muito preocupantes em saúde pública pois são rapidamente 
transmitidos,causando resistência a antimicrobianos. 
Alterações estrutural → alteração de sítio de ligação e permeabilidade. 
A) Alteração de Permeabilidade 
Existem canais de porina na membrana externa de bactérias que são necessários para a ligação de antimicrobianos 
hidrofílicos, com sua consequente entrada na célula. Se ocorrerem alterações na conformação, espessura ou 
polaridade do canal, o antimicrobiano pode não mais entrar na célula bacteriana, inabilitando sua ação. 
B) Inativação Enzimática de Antimicrobianos 
Penicilinases 
Cefalosporina 
B-lactamases (amplo espectro): atacam o anel b-lactâmico do antibiótico, mostram atividade contra vários antibióticos 
B-lactâmicos, resistência cruzada. São carreadas por plasmídios. Só não inativam as carbapenemases. 
Carbapenemases: inativam os antimicrobianos mais potentes, são as mais temidas em ambientes hospitalares. Ex: 
Klebsiella pneumoniae. 
− Plasmídios 
São DNAs extra-cromossômicos, auto-duplicáveis através do mesmo mecanismo que outro DNA se replica. É vantajoso 
para a bactéria. 
Os plasmídios de resistência( R )carregam genes que fornecem resistência a vários antimicrobianos, como 
cloranfenicol e tetracilina. 
Transposons 
C) Mecanismos de Efluxo 
São regulados por genes. A expressão de determinados genes promove a formação de vesículas no interior da bactéria 
que se fundem à membrana, eliminando o antimicrobiano para o meio extracelular. 
• Dicas 
 
 
 
 
− Vancomicina: ação contra gram-positivo. Gram-negativo é naturalmente resistente aos glicopeptídeos. 
 
− Ciprofloxacina: ação contra gram-negativos (infecção urinária). 
 
 
Introdução aos antimicrobianos I: classificação e mecanismo de ação 
• Definição 
Antibióticos são substâncias produzidas por várias espécies de microrganismos (bactérias, fungos e actinomicetes) que 
impedem o crescimento de outros microrganismos. Existem antibióticos sintéticos como o aztreonam, 
antimicrobianos como as sulfonamidas. 
O conhecimento dos processos moleculares permitiu o desenvolvimento racional de compostos que interferem no 
metabolismo. 
• Mecanismo de Ação 
 
1. Inibem síntese da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, carbapenens, vancomicina. 
2. Alteram a permeabilidade da parede: polimixina. 
3. Afetam a síntese proteica: aminoglicosídeos, macrolídeos e clindamicina. 
4. Bloqueiam enzimas essenciais do metabolismo dos folatos: sulfas e trimetropim. 
5. Afetam a síntese de ácidos nucleicos: quinolonas 
 
 
Gram positivos → parede espessa. 
Gram negativos → membrana externa. Há também um espaço periplásico, onde se concentram enzimas. Essas 
enzimas degragam muitos antibióticos. 
• Mecanismos de Resistência 
 
1. Alteração de Permeabilidade 
O antimicrobiano não entra na bactéria para atuar. 
2. Inativação por Enzimas 
As enzimas que inativam/degradam antimicrobianos são genes de resistência. 
3. Alteração no Sítio de Ligação 
 
4. Bombas de Efluxo 
Eliminam os antimicrobianos para o espaço extracelular. 
− Transferência de genes de resistência 
Existe a resistência natural, mas a maioria dos mecanismos ocorre por transferência de genes entre bactérias. Pela 
ligação física entre as bactérias, pode ocorrer a transferência de plasmídios. Além disso, os vírus bacteriófagos se ligam 
à bactéria e podem injetar um gene de resistência, adquirido por ligação em outra bactéria. A morte das bactérias 
também pode liberar no meio genes de resistência, que podem ser absorvidos por outras bactérias. 
 
− Seleção de cepas resistentes 
O uso contínuo de antibiótico mata as bactérias sensíveis, prevalecendo a multiplicação das cepas resistentes 
dominantes. 
A) Inibição da Síntese de Proteínas 
 
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Aminoglicosídeos 
Distribui-se bem no intravascular e na maioria dos tecidos e no interstício pela sua baixa ligação às proteínas 
plasmáticas. Atravessam mal a barreira hematoencefálica. Concentração urinária de 25/100x maior que a plasmática 
em 1h após administração. EV, não são absorvidos por via oral. 
Servem para infecções do trato urinário grave (principalmente), septicemia (associado), peritonite ou infecção intra-
abdominal, DIPA grave, endocardite (associado) e micobacterioses (estreptomicina – associado). 
Efeitos colaterais → nefrotoxicidade (5-25%), ototoxicidade (casos graves pode levar à surdez), bloqueio 
neuromuscular e é contra-indicado em gestantes. 
Macrolídeos 
Eritromicina 500 mg (Pantomicina, Ilosone), claritromicina 500 mg (Klaricid – EV e VO) e azitromicina 250 e 500 mg 
(Zitromax – EV e VO). 
Todos os macrolídeos, menos a azitromicina, são metabolizados no fígado. Boa concentração tecidual e intracelular. 
Atravessam mal a BHE e hematoencefálica. 
Ligam-se à porção 23S RNA ribossômico, atividade antibacteriana tempo-dependente, efeito pós-antibiótico, 
bacteriostáticos e ação inflamatória. 
o Utilidade 
Para gram-positivos. 
Pneumonia Comunitária – Jovem ou em associação nas pneumonias graves (S. pneumoniae, microrganismos 
intracelulares, Clamydophila, Legionella, Micoplasma). 
Sinusites agudas, amigdalite, otites (S. pneumoniae, H. influenzae) 
Coqueluche (Bordetella pertussis) 
Alergia a beta-lactâmicos: opção para infecções de partes moles e respiratórias. 
Lincosaminas 
Clindamicina: infecções por anaeróbios principalmente de partes moles, atividade potencial anti-toxina, boa 
concentração óssea e como efeito adverso muito importante é a diarreia por Clostridium difficile. 
Tetracilinas 
Doxicilina (Vibramicina): uso oral, tratamento de bactérias intracelulares (atípicas) principalmente do tratp genital 
(ureapasma e micoplasma), DIPA, uretrite inespecífica, febre maculosa brasileira. Não utilizar em criança e grávida. 
B) Inibição da Síntese de Ácidos Nucleicos 
 
Quinolonas 
Mecanismo de ação: atuam sobre a topoisomerase e girasse, alteração a replicação do DNA bacteriano. 
Farmacocinética → bem absorvidos por VO e concentram-se nos rins (infecção urinária), próstata (prostatite), 
pulmões e nos fagócitos, não atravessam a barreira hematoencefálica. 
o Atividade 
Amplo espectro, eficaz contra gram positivo e negativo (Levofloxacina e moxifloxacina) e organismos resistentes às 
penicilinas e cefalosporinas. 
o Indicações 
Infecção urinária, infecções respiratórias (levofloxacina e moxifloxacina), prostatite, gonorreia, osteomielite bacilar. 
o Levofloxacina 
Apresentam meia-vida longa e outras características farmacocinéticas que permitem a administração a cada 24 horas 
na maioria das infecções. 
Cocos gram-positivos (S. pneumoniae). 
Enterovactérias: bacilos gram-positivos não-fermentados. 
o Efeitos colaterais 
Tendinite, ruptura de tensão, alteração de cartilagem de crescimento (contra-indicado em crianças), cuidado em 
idosos (alteração do nível de consciência e sono), contra-indicado na gravidez. 
− Metronidazol 
Agem apenas em bactérias anaeróbias estritas (formas radicais livres tóxicos ao DNA bacteriano), atividade contra 
alguns protozoários (Giardia, Entamoeba, Trichomonas vaginalis), gosto metálico quanto utiliza metronidazol. 
C) Alteração da membrana externa 
Lipopeptídeos (ação contra gram negativo) → polimixina B, colistina. 
Alteração da via metabólica → sulfametoxazol + trimetropim (bactrim) 
• Infecções – Generalidades 
A ocorrência e a gravidade da infecção dependem: 
 
o Cárie: streptococos viridans, que coloniza a boca. 
o Importante saber as bactérias que naturalmente colonizam os locais do corpo pois elas são responsáveis 
muitas vezes por infecções nesses locais. 
o Infecções bacterianas do trato respiratório adquiridas na comunidade: otite 
o Infecções da via área superior: S. pyogenes. Usar macrolídeo, penicilina. 
o Pneumonia Comunitária: pneumococo (S. pneumoniae), Haemophylus, etc. 
o Celulite e Erisipela: Strepcoco pyogenes (episipela) e celulite (S. aureus). 
 
• Prevenção de microrganismos resistentes 
Lavar as mãos. 
 
Antibióticos Beta-Lactâmicos 
• MicrobiologiaGram-positivos → Streptococcus sp. (S.pneumoniae, S. viridans, S. agalactiae, S. pyogenes) e Staphylococcus aureus 
(S. epidermidis, hospitalar x extra-hospitalar), Enterococcus. 
Gram-negativos → Neisseria (N. gonorrhoeae, N. meningiditis), Haemophylus influenzae, Moraxella catharralis, 
Enterobactérias (E. coli, Klebsiella, Serratia, proteus, Enterobacter, Salmonella, Shighella, Yersinia e Campylobacter) e 
não fermentadoras de glicose (Pseudomonas aeruginosa e Acinenobacter sp). 
• Beta-lactâmicos 
Inibição do peptideoglicano. O beta-lactâmico liga-se à PBP, inibindo a formação do peptideoglicano. 
PBPs: enzimas, transpeptidases, formação de peptideoglicanos (Penicilin Binding Protein). 
4 classes de PBP 
Ligação específica, mas podem se ligar a mais de um PBP 
São as penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos. 
Os beta-lactâmicos têm em comum um anel de B-lactamase. O que vem junto com esse anel é que diferencia os 
diferentes medicamentos dessa classe. Um dos mecanismos de resistência são enzimas que abrem essa cadeia, 
inibindo a ação da medicação. 
 
A) Penicilina 
 
− Penicilina G: uso EV, volume elevado, doses repetidas 4/4h e alta concentração sérica. 
− Oxacilina: EV, doses repetidas, altas concentrações séricas. Fora do Brasil, é chamada de Meticilina. 
− Penicilina Benzatina: IM, droga de depóstito. Depositada nas fibras musculares e vai sendo absorvida, baixa 
concentração sérica por isso mas suficiente para bactérias muito sensíveis. Permanece nos tecidos por 15-30 
dias. 
− Penicilina V: oral. Baixa concentração suficiente 
− Penicilina de amplo espectro: piperacilina (gram-negativos). 
 
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o Utilidades 
 
Beta-lactamase → quebra do anel beta-lactâmico. Produzida pela maioria dos S. aureus. Para isso, Oxacilina foi 
desenvolvida para tratar esse tipo de infecção. Outros estafilococos conseguiram por mutações a capacidade de 
alterar a conformação da PBP, e por isso são também sensíveis à oxacilina, passando a ser sensível apenas à 
vancomicina. Os resistentes aos beta-lactâmicos existem na comunidade e no ambiente hospitalar, mas a maioria é 
sensível à oxacilina, sendo que os resistentes à vancomicina existem predominantemente no ambiente hospitalar. 
Exemplos de uso das penicilinas → celulite por streptococos, amigdalite por S. pyogenes, endocardite por S. viridans, 
infecções estafilocócicas extra-hospitalares (oxacilina), como infecções de pele, endocardite, osteomielites e artrites; 
infecções enterocócicas em uso combinado, sífilis e leptospirose. 
B) Aminopenicilinas 
Amoxacilina, ampicilina, associação com inibidor de beta-lactamase (amoxacilina/ácido clavulônico, 
ampicilina/sulbactan). Vantagens em relação à penicilina: formulação oral e ampliação do espectro para gram 
negativos. 
Mesmo espectro que as penicilinas para gram-positivos, exceto sífilis. 
Gram-negativos: enterobactérias multi-sensíveis e Haemophylus influenzae e Moraxella catarrhalis (infecções 
urinárias, sinusites, bronquites e pneumonias) e Neisseria. 
Amoxacilina/clavuulanato: oxacilina, MSSA + gram-negativos, anaeróbios de cavidade oral. 
Exemplos: amigdalite estreptocócica, sinusites e otites (S. pneumoniae e H. influenzae), infecções de pele 
estreptocócicas, infecções de pele estafilocócicas (amoxilina/clavulonato), infecções leves por bacilos gram-negativos 
extra-hospitalares (cistite) e infecções por enterococos. 
No ambiente hospitalar, as beta-lactamases inibem também as aminopenicilinas, além das penicilinas. 
C) Cefalosporinas 
Em relação à aminopenicilina, as cefalosporinas tem um aumento do espectro para gram-negativos, mais disponíveis, 
e tratam multirresistentes (drogas novas). 
− Cefalosporinas de primeira geração → cefalexina (Keflex) oral e venoso, Cefalzolina (Kefazol) venoso, 
Cefadroxila (cefamox) oral, meia vida mais longa que cefalexina. Espectro similar à amoxicilina/clavulanato, 
ação contra MSSA, algumas poucas enterobactérias e gram-negativos respiratórios. 
− Cefalosporinas de segunda geração -> cefaluroxime (Zinnat, Zinocef) VO e EV, igual à cefalosporina de primeira 
geração com aumento da cobertura para gram-negativo, sem cobertura hospitalar, muito usados para 
profilaxia cirúrgica (remoção da flora resistente profunda, quase sempre estafilococo, gram-negativos a 
depender do local) e cefoxitina (mefoxin) ev gram negativos não multi-R e anaeróbios. 
− Cefalosporina de terceira geração: 
 
o Ceftriaxone (Rocefin): ev, IM, meia-vida maior. 
o Cefotaxima (Cloforan): ev. Tem ótimo espectro para gram-positivos estafilococs e enterococos. 
Ótimo espectro contra gran-negativos, cocos e bacilos. Resistência progressiva por parte dos gram-
negativos hospitalares, mas alguns isolados hospitalares (perda de eficácia). Tem ótima penetração 
no SNC, sendo usadas para Meningite. 
o Ceftazidime (Fortaz): Ev. Perda do espectro para gram-positivos, aumento do espectro para gram-
negativos (primeira cefalosporina com atividade para Pseudomonas aeruginosa), droga 
primariamente de uso hospitalar, ceftazidime/avibactan (gram-negativos multi-resistentes KPC) 
− Cefalosporinas de quarta e quinta-gerações: 
o cefepima (Maxcef) EV 
o Ceftaroline (Zinforo) EV. Mantem espectro para gram positivos (exceto enterococos), foco cada 
vez maior para gram-negativos, sem ação contra gram-negativos multirresistentes por natureza 
(não fermentadores de glicose), eficaz contra enterobactérias hospitalares (variável), preocupação 
com S. aureus (MSSA cefepima e MRSA cefaroline). 
 
D) Penicilinas de Amplo Espectro 
 
− Piperacilina 
− Piperacilina/Tazobactan (Tazocin) EV: gram-negativos, incluindo agentes hospitalares e P. aeruginosa, gram-
positivos (mantem espectro exceto enterococos e estafilococos) e bactérias anaeróbicas (incluindo 
Bacterioides sp.) 
 
E) Carbapenêmicos 
 
− Imipenem (Tienam): EV, convulsões, menos usados 
− Meropenem (Meronem) EV: gram-negativos, incluindo não fermentadores e multi-R (perdendo com o tempo), 
resistência dos novos patógenos (carbapenemases – klebsiella e E. coli), perda de porinas (P. aeruginosa, 
Acinetobacter), anaeróbios, incluindo Bacterioides sp, gram-positivos exceto enterococos e estafilococos. 
− Ertapenem: um pouco menos eficaz, sem espectro para acinetobacter e pseudomonas, uso IM (extra-
hospitalar). 
 
• Toxicidade 
Como um grupo, os beta-lactâmicos têm baixa toxidade. Pode causar reações exantemáticas, choque anafiláticos com 
penicilina benzatina, sem nefrotoxicidade relevante, só penicilina G e oxacilina têm boa concentração no SNC e para 
gestação têm segurança relativa. 
• Resumo 
 
− Beta-lactâmicos são seguros, podem ser utilizados na gravidez e SNC. 
− Essencialmente, para gram-positivos: espetreptococos e enterococos (penicilinas), estafilococos (oxacilina, 
cefalosporinas de 1ª, 2ª, 4ª e 5ª gerações), aminopenicilinas com inibidor de beta-lactamases 
− Mais antigos: foco para gram-negativos (cefalosporinas de 3ª geração, penicilinas de amplo espectro, 
carbapenêmicos) – foco de utilização em hospitais 
− Anaeróbios: selecionados (penicilina de amplo espectro com inibidor de beta-lactamase, carbapenêmicos) 
− Resistência crescente: perda de potências de carbapenêmicos. 
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