beta-lactamicos - aula 02

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Larissa Costa – 4° semestre – FTC 
 
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BETALACTÂMICOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS ANTIMICROBIANOS 
→ Inibidores da síntese proteica 
→ Inibidores da síntese da parede celular (antimicrobianos 
betalactâmicos) 
o Agindo na parede interna 
o Agindo na parede externa 
→ Inibidores do metabolismo 
→ Inibidores dos ácidos nucléicos 
 
RESISTÊNCIA BACTERIANA 
→ Os antimicrobianos devem ser capazes de: 
o Alcançar os alvos moleculares, que são 
primariamente intracelulares. Para isso, o 
antimicrobiano, em quantidades suficientes, 
precisa ultrapassar a membrana celular 
bacteriana. 
o Interagir com uma molécula-alvo de modo a 
desencadear a morte da bactéria. 
o Evitar a ação das bombas de efluxo que jogam 
antimicrobianos para fora da célula bacteriana. 
o Evitar a inativação por enzimas capazes de 
modficar o fármaco no ambiente extracelular ou 
no interior da célula bacteriana. 
→ Com frequência bactérias utilizam mais de uma estratégia 
para evitar a ação dos antimicrobianos, assim, a ação 
conjunta de múltiplos mecanismos pode produzir um 
acentuado aumento da resistência aos antimicrobianos. 
→ A resistência a determinado antimicrobiano pode 
constituir uma propriedade intrínseca de uma espécie 
bacteriana ou uma capacidade adquirida. 
→ Para adquirir resistência, a bactéria deve alterar seu DNA, 
material genético, que ocorre de duas formas: 
o Indução de mutação no DNA nativo 
o Introdução de um DNA estranho – genes de 
resistência – que podem ser transferidos entre 
gêneros ou espécies diferentes de bactérias. 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA 
→ ALTERAÇÃO DA PERMEABILIDADE: A permeabilidade 
limitada constitui uma propriedade da membrana celular 
externa de lipopolissacarídeo das bactérias Gram-
negativas. 
o A permeabilidade dessa membrana reside na 
presença de proteínas especiais, as porinas, que 
estabelecem canais específicos pelos quais as 
substâncias podem passar para o espaço 
periplasmático e, em seguida, para o interior da 
célula. 
o Algumas bactérias utilizam as porinas para 
expulsar o antibiótico assim que ele entra dentro 
dela, não exercendo sua ação. 
→ ALTERAÇÃO DO SÍTIO DE AÇÃO DO ANTIMICROBIANO: A 
alteração do local-alvo onde atua determinado 
antimicrobiano, de modo a impedir a ocorrência de 
qualquer efeito inibitório ou bactericida, constitui um 
dos mais importantes mecanismos de resistência. 
→ BOMBA DE EFLUXO: O bombeamento ativo de 
antimicrobianos do meio intracelular para o extracelular, 
isto é, o seu efluxo ativo, produz resistência bacteriana a 
determinados antimicrobianos. 
→ MECANISMO ENZIMÁTICO: As β-lactamases hidrolisam a 
ligação amida do anel beta-lactâmico, destruindo, assim, 
o local onde os antimicrobianos β-lactâmicos ligam-se às 
proteínas de ligação da penicilina (PBPs) bacterianas e 
através do qual exercem seu efeito antibacteriano. 
o Essas enzimas são codificadas em cromossomos 
ou sítios extracromossômicos através de 
plasmídeos ou transposons, podendo ser 
produzidas de modo constitutivo ou ser induzido 
o O mecanismo de resistência bacteriano mais 
importante e frequente é a degradação do 
antimicrobiano por enzimas. 
BACTERIAM GRAM +/- 
→ As bactérias gram + possuem uma extensa parede de 
peptideoglicano, sendo mais sensível aos antibióticos e se 
corando de roxo. 
→ Já as bactérias gram -, possuem uma parede de 
peptídeoglicano muito mais fina, porém possui duas 
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membranas, sendo uma intracelular e outra extracelular, 
o que confere mais resistência ao antibiótico. 
 
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR 
Β-LACTÂMICOS 
→ Representantes: 
o Penicilinas 
o Cefalosporinas 
o Monobactâmicos 
o Carbapenêmicos 
PENICILINAS 
→ Tipos: 
o Penicilinas naturais 
o Resistentes às penicilinases 
o Amplo espectro 
o Antipseudomonas 
o Associação de penicilinas + aminoglicosídeos. 
→ Exibem maior atividade contra: Microrganismos Gram-
positivos, cocos Gram-negativos e anaeróbios não 
produtores de β-lactamase. 
→ Apresentam pouca atividade contra: bastonetes Gram-
negativos e são sensíveis à hidrólise pelas b-lactamases. 
→ MECANISMO DE AÇÃO: As penicilinas, à semelhança de 
todos os antibióticos β-lactâmicos, inibem o crescimento 
das bactérias ao interferir na reação de transpeptidação 
da síntese da parede celular bacteriana. 
o A parede celular é uma camada externa rígida 
que circunda totalmente a membrana 
citoplasmática mantém o formato e a 
integridade da célula e impede a sua lise em 
consequência de pressão osmótica elevada. 
o A parede celular é constituída de um polímero 
complexo de polissacarídeos e polipeptídeos de 
ligação cruzada, o peptidoglicano (também 
conhecido como mureina ou mucopeptídeo). 
o O polissacarídeo contém aminoaçúcares 
alternados, N-acetilglicosamina e ácido N-
acetilmurâmico. 
o Existe um peptídeo ligado ao açúcar do ácido N-
acetilmurâmico, sendo que esse peptídeo 
termina em d-alanil-d-alanina. 
o A proteína de ligação da penicilina (PBP, uma 
enzima) remove a alanina terminal no processo 
de formação de uma ligação cruzada com um 
peptídeo adjacente, fazendo com que a síntese 
da parede celular da bactéria seja interrompida. 
o E assim, causando a morte bacteriana por 
citólise, induzida pela pressão osmótica. 
o O antibiótico provoca efeito bactericida na 
bactéria, induzindo sua lise. 
→ ESPECTRO DE AÇÃO 
o Naturais (são as mais simples) 
o Resistentes a penicilinases 
o De espectro estendido 
o Antipesudomonas 
USO CLÍNICO 
→ PENICILINAS NATURAIS 
o atividade contra GRAM + 
o Pneumonia Pneumocócica 
o Gonorréia 
o Sífilis 
o Penicilina G: Exibem maior atividade contra 
microrganismos Gram-positivos, cocos Gram-
negativos e anaeróbios não produtores de b-
lactamase. 
▪ Apresentam pouca atividade contra 
bastonetes Gram-negativos e são 
sensíveis à hidrólise pelas b-lactamases. 
▪ Constitui o fármaco de escolha no 
tratamento de infecções causadas por 
estreptococos, meningococos, alguns 
enterococos, pneumococos sensíveis à 
penicilina, estafilococos não produtores 
de b-lactamase, Treponema pallidium e 
algumas outras espiroquetas, espécies 
de Clostridium, Actinomyces e outros 
bastonetes Gram-positivos e 
microrganismos Gram-negativos 
anaeróbios não produtores de b-
lactamase. 
▪ Dependendo do microrganismo, do 
local e da gravidade da infecção, as 
doses eficazes variam entre 4 e 24 
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milhões de unidades por dia, 
administradas por via intravenosa, em 4 
a 6 doses fracionadas. 
▪ A penicilina G em altas doses, também 
pode ser administrada em infusão 
intravenosa contínua. 
▪ Benzatina e a penicilina G procaína para 
injeção intramuscular produzem níveis 
baixos, porém prolongados do fármaco. 
▪ Uma única injeção intramuscular de 1,2 
milhão de unidades de penicilina 
benzatina constitui um tratamento 
eficaz para a faringite causada por 
estreptococos b-hemolítico; quando 
administrada por via intramuscular, 
uma vez a cada 3 a 4 semanas, impede 
a ocorrência de reinfecção. 
▪ As penicilinas benzatina e procaína são 
formuladas para retardar a absorção, 
resultando em concentrações 
prolongadas no sangue e nos tecidos. 
▪ A penicilina G benzatina, na dose de 2,4 
milhões de unidades por via 
intramuscular, uma vez por semana, 
durante 1 a 3 semanas, mostra-se eficaz 
no tratamento da sífilis. 
▪ A penicilina G procaína foi usada com 
frequência no tratamento de 
pneumonia pneumocócica e gonorreia 
não complicadas, entretanto, hoje em 
dia, é pouco prescrita, visto que muitas 
cepas gonocócicas são resistentes à 
penicilina, e numerosos pneumococos 
necessitam de doses mais altas de 
penicilina G ou do uso de b-lactâmicos 
mais potentes. 
▪ As concentrações de penicilina na 
maioria dos tecidos são iguais às do 
soro. 
→ RESISTENTES ÀS PENICILINASES 
o Meticilinas 
oOxacilinas 
o Sem atividade contra infecções GRAM – 
o Eficazes contra stafilococos produtores de 
penicilinase 
o Penicilinas antiestafilocócicas (p. ex., nafcilina): 
Essas penicilinas mostram-se resistentes às b-
lactamases estafilocócicas. Exibem atividade 
contra estafilococos e estreptococos, porém são 
inativas contra enterococos, bactérias 
anaeróbias e cocos e bastonetes Gram-
negativos. 
→ AMPLO ESPECTRO 
o Ampicilina (ampicilina + sulfabactam = UNASYM) 
o Amoxicilina (amoxicilina + clavulanatato = 
CLAVULIN): inibe a β-lactamase 
o Eficácia: Bacilo GRAM – 
o Infecções respiratórias 
o Amoxicilina pura, hoje em dia, é utilizada com 
profilaxia de endocardite bacteriana. 
o aminopenicilinas e penicilinas 
antipseudomonas: Esses fármacos conservam o 
espectro antibacteriano da penicilina e 
apresentam maior atividade contra 
microrganismos Gram-negativos. Entretanto, à 
semelhança da penicilina, mostram-se 
relativamente sensíveis à hidrólise pelas b-
lactamases. 
→ ANTIPSEUDOMONAS 
o Piperacilinas (Piperacilina+tazobactam = 
TAZOCIN) 
o Infecções por Pseudomonas GRAM (-) 
→ PENICILINAS + AMINOGLICOSÍDEOS 
o Em casos mais graves são usados em 
associação, a fim de destruir o patógeno 
o Associação de antibióticos de classes 
diferentes (SINERGISMO) 
o Ampicilina + Gentamicina 
 
→ Reações adversas: 
o As penicilinas estão entre os fármacos mais 
seguros – inclusive são usadas em RN – e não 
precisa de monitoramento dos níveis 
sanguíneos. 
o Hipersensibilidade: causada pelos compostos 
degradáveis da penicilina, que se combinam com 
as proteínas do hospedeiro e se tornam 
antigênicos. 
o Neurotoxicidade 
o Toxicidade hematológica 
o Toxicidade cationa 
o Erupções cutâneas e febre são comuns. 
o Quando as penicilinas são administradas 
oralmente, em especial as de amplo espectro, 
alteram a flora bacteriana do intestino. 
▪ Isso pode estar associado a distúrbios 
gastrointestinais e, em alguns casos, a 
suprainfecções através de outros 
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microrganismos resistentes à penicilina, 
provocando problemas como a colite 
pseudomembranosa. 
→ As penicilinas, frequentemente combinadas com outros 
antibióticos, mantêm importância crucial na 
quimioterapia antibacteriana, mas podem ser destruídas 
por enzimas amidases e β-lactamases (penicilinase; Fig. 
51.3). Isso representa a base de um dos principais tipos de 
resistência aos antibióticos. 
→ Aspectos farmacocinéticos 
o A absorção oral das penicilinas varia, 
dependendo de sua estabilidade em meio ácido 
e de sua adsorção às partículas alimentares no 
intestino. 
o As penicilinas também podem ser administradas 
através de injeção intravenosa. 
o Também existem compostos para injeções 
intramusculares, incluindo compostos de ação 
prolongada como a benzilpenicilina benzatínica. 
o Não se administra mais benzilpenicilina por 
injeção via intratecal (historicamente usada para 
tratar meningite), uma vez que pode causar 
convulsões. 
o As penicilinas são amplamente distribuídas pelo 
corpo, penetrando nas articulações; nas 
cavidades pleural e pericárdica; na bílis, saliva e 
leite; e através da placenta. 
o Pelo fato de serem lipoinsolúveis, não penetram 
nas células dos mamíferos e apenas atravessam 
a barreira hematoencefálica se as meninges 
estiverem inflamadas; nesse caso, podem atingir 
concentrações terapeuticamente efetivas no 
líquído cefalorraquidiano. 
o A eliminação da maior parte das penicilinas 
ocorre rápida e majoritariamente nos rins, 
sendo 90% através de secreção tubular. 
o A meia-vida plasmática relativamente curta. 
CEFALOSPORINAS 
→ As cefalosporinas e as cefamicinas são antibióticos β-
lactâmicos, inicialmente isoladas a partir de fungos. 
→ Apresentam o mesmo mecanismo de ação das penicilinas, 
ou seja, inibem o crescimento das bactérias ao interferir 
na reação de transpeptidação da síntese da parede 
celular bacteriana. 
→ PRIMEIRA GERAÇÃO: 
o atividade contra GRAM - e GRAM + (EXCETO: 
enterococos, MRSA e S. epidermidis; 
o Infecções do trato urinário não complicada, 
infecções comunitárias de partes moles, 
faringites, amigdalites, infecções de pele; 
o CEFALEXINA, CEFADROXILA, CEFALOTINA, 
CEFAZOLINA 
→ SEGUNDA GERAÇÃO: 
o atividade contra GRAM - 
o Infecções do trato respiratório, infecções 
otolorrinolaringologicas, infecções do trato 
urinário, pneumonia em idosos e em 
imunocomprometidos 
o CEFOXITINA e CEFUROXIMA 
→ TERCEIRA GERAÇÃO: 
o atividade contra GRAM – 
o Meningites, tratamento empírico de 
meningoencefalites bacteriana 
o Infecções nosocomiais, prevenção e tratamento 
de infecções do trato urinário, tratamento 
empírico de neutropenia febril. 
o CEFTRIAXONA, CEFOTAXIMA, CEFTAZIDIMA 
→ QUARTA GERAÇÃO: 
o atividade contra GRAM –; 
o Infecções graves do trato respiratório superior e 
inferior 
o Infecções do trato urinário, intra-abdominas, 
ginecológicas e sepses, 
o CEFEPIMA 
→ QUINTA GERAÇÃO: 
o atividade contra bactérias multirresistentes; 
o Infecções poR E. fecalis, P. aeruginosa infecções 
grave de pele e partes moles 
o CEFTAROLINA 
→ Aspectos farmacocinéticos 
o Algumas cefalosporinas podem ser 
administradas oralmente, porém a maioria é 
administrada por via parenteral, intramuscular 
(o que pode ser doloroso) ou intravenosa. 
o Após absorção, são amplamente distribuídas no 
corpo e algumas, como cefotaxima, cefuroxima e 
ceftriaxona, atravessam o líquido 
cefalorraquidiano. 
o A excreção é feita majoritariamente pelos rins, 
principalmente por secreção tubular. 
→ Efeitos adversos 
o Podem ocorrer reações de hipersensibilidade 
muito semelhantes às que ocorrem com as 
penicilinas, e pode haver alguma sensibilidade 
cruzada.