Sistema complemento

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Sistema complemento
É um conjunto de proteínas solúveis presente na superfície das células que compõem esse sistema. Essas proteínas complementam a ação dos anticorpos. 
Anticorpo não mata antígeno. Ele neutraliza, opsoniza. Já o sistema complemento pode levar a morte de antígenos. Essas proteínas são sensíveis a calor, ou seja, perdem a sua função em altas temperaturas.
São produzidas pelos hepatócitos, monócitos , macrófagos teciduais e células epiteliais dos tratos gastrintestinais e geniturinário.
Nomenclatura: Essas proteínas receberam o nome de um C de complemento e um numero. Esse numero esta relacionada a ordem que elas foram descobertas, e podem ter letras. (ex:C9)
Esse grupo de proteínas atuam em cascata proteolítica.
São proteínas que estão em seu estado inativo na célula (são chamadas de zimógenos)ate que algo ative a primeira proteína. O primeiro componente cliva/ativa o segundo, que ativa o terceiro... Essa clivagem proteolítica quebra a proteína em dois fragmentos: a e b . Por exemplo: se tem a proteína C4 ela vai ser clivada em C4a e C4b.
Algumas estão na superfície de células e algumas estão no soro ( são solúveis). O sistema complemento faz parte da IMUNIDADE INATA. 
A grande maioria são proteínas solúveis, estão presentes na sua forma inativa e quando clivada geram dois fragmentos. O fragmento menor é a letra a e o maior é a letra b.
Existem 3 formas de ativar esse sistema:
- Via clássica (primeira forma descrita)
- Via lectina (terceira...)
- Via alternativa (segunda...)
A maioria das proteínas do complemento circula no soro na forma funcionalmente inativa como próenzimas, ou zimógenos, os quais são ativados pela clivagem proteolítica que remove o fragmento inibidor, expondo o sítio ativo da molécula
Clivagem expõe uma ligação tioéster ativa
Os fragmentos estão inativos no soro, no momento que entra em contato com o microrganismo, esses fragmentos são ativados e tem que ser rapidamente utilizados. Se não se ligarem, vão ser inativados pela agua 
O complemento é um sistema de receptores de reconhecimento de padrões e moléculas efetoras solúveis que detectam e destroem os microrganismos.
Embora elas envolvam componentes distintos, as três levam a 3 efeitos comuns:
-Lise do patógeno 
- Opsionização do patógeno ( quando o microrganismo esta opsionalizado com proteínas do sistema complemento, ele é mais facilmente fagocitado pelas células fagociticas. Algumas proteínas do sistema complemento atuam como opsioninas, que são proteínas que vão facilitar o processo de fagocitose. OBS: As células fagocíticas possuem receptores para as proteínas do sistema complemento em sua superfície
- Induzir a resposta inflamatória (anafilotoxinas: levam ao processo inflamatório)
 Via clássica:
Essa via é dependente de Anticorpo, ocorrendo quando C1 interage com Ag-IgM, ou agrega os complexos Ag-IgG, ou independentes de Ac, ocorrendo quando poliânions (p. ex., heparina, protamina, DNA e RNA das células apoptóticas), bactérias Gramnegativas ou ligada a proteína C reativa reagem diretamente com C1.
Essa via acontece com a ativação do primeiro componente do sistema complemento que é chamado de C1. Esse componente é formado por 3 proteínas: C1r, C1s, C1q Essas cabeças globulares que se ligam a açucarem e associado a C1q existem duas proteases (enzimas que clivam outras proteínas). Para que essa proteína seja clivada, ela precisa ligar duas regiões FC(fragmento cristalizado da molécula de anticorpo) ao mesmo tempo. Para que ocorra essa ativação, duas regiões FC precisam estar próximas (reconhecem o antígeno, expõe essa região FC), a estrutura globular reconhece essa região FC e esse primeiro componente passa por uma mudança conformacional e ativa o C1s. A C1s cliva o C4.
Para que o primeiro componente seja clivado, é necessário a presença de anticorpo.
Precisa ser anticorpo com antígeno para que ocorra a ativação. 
IgG é a imunoglobulina mais abundante que existe no soro e a IgM é secretada na forma de pentâmero (5 moléculas ligadas). 
Qual das duas imunoglobulinas ativam com eficiência o sistema complemento pela via clássica?
R: IgM. Porque expõe 5 regiões FC no momento de presença de antígeno.
O próximo componente da via clássica é o C4. O C4 é clivado em dois fragmentos por essa protease: fragmentos a(menor) e b( maior). C4b expõe a ligação tioéster que tem que reagir rapidamente com a superfície de uma célula. Se ela não reagir, será inativada. Se liga na superfície da célula, então o segundo componente da via clássica é ativado ( o fragmento b se liga na superfície do patógeno)
O próximo componente também será clivado, que é o C2 e será clivado em dois fragmentos, porém o maior fragmento da C2 é a C2a. Esse C2a se associa ao C4b e forma um complexo chamado de C3convertase que é uma enzima que vai clivar o próximo componente da via que será o C3.
C3 será clivada em dois fragmentos: C3a (menor) e C3b (maior). O fragmento C3b se associa a esse complexo, então vai ser: C4b2a3b, esse complexo formado pelas 3 proteínas forma uma nova enzima que é a C5convertase e essa enzima vai clivar C5.
C5 é clivada em dois fragmentos: C5a (menor), C5b (maior)
OBS: A C3 é a proteína mais abundante presente soro. Uma única molécula de C3 convertase pode clivar ate mil moléculas de C3.
 Via lectina
É ativada por uma lectina, que é uma proteína que reconhece carboidratos. Uma das proteínas que ativa essa via é chamada de MBL (lectina que liga a manose). Manose é um açúcar amplamente expresso por microrganismos. Quando o microrganismo tem na sua superfície celular resíduos de manose, a MBL se liga é ativada.
A MBL possui duas proteases associadas: MASP 1 e MASP 2
Além da MBL, as ficolinas também são capazes de ativar a via letinica. A ficolina se liga a açucares acilados, que também estão associados a MASP 1 E MASP 2
Via de ativação da via lectinica: 
As proteases da lectina (MASP1 e MASP2) reconhecem açucares na superfície do patógeno, ativa a MASP 2, MASP 2 ativada, cliva C4 em dois fragmentos: C4a e C4b. C4b reage rapidamente com superfície celular e MASP 2 cliva também C2 em 2 fragmentos: C2a e C2b. O C2a que nesse caso é o fragmento maior, se associa ao C4b e forma uma enzima chamada C3 convertase que vai clivar C3 em dois fragmentos: C3a e C3b. C3b rapidamente se associa a esse complexo formando a C5 convertase, que vai clivar C5 em dois fragmentos (C5a e C5b)
 
 Via alternativa
É ativada pela hidrolise espontânea de C3. Essa hidrolise acontece de forma espontânea no nosso soro, e quando isso ocorre ele é quebrado e gera 2 fragmentos: C3a e C3b. Os fragmentos C3b gerados reagem com a superfície celular rapidamente. Na via alternativa, esse C3b gerado, interage com um fragmento chamado fator B, que também é componente do sistema complemento 
O fator B se liga/ reage com esse C3b que esta na superfície celular. Esse conjunto C3bcompexoB é clivado por outro componente chamado fator D. O fator D ativa o fator B, clivando-o em dois fragmentos: Ba (menor) e Bb(maior). Esse conjunto C3bBb é a C3 convertase da via alternativa. A C3 convertase cliva o C3 em dois fragmentos: C3a (menor) e C3b (maior). O C3b se associa se associa com a C3 convertase da via alternativa, então agora tem: C3bBbC3b, esse conjunto é chamado de C5 convertase da via alternativa. Essa enzima cliva a C5 em dois fragmentos: C5a e C5b. 
O produto final é o mesmo de todas as vias: que é gerar C3b e C5b
C3convertaase é a enzima principal porque ela quebra muitos fragmentos de C3, que é o componente majoritário que nos temos
Todas essas vias podem estar acontecendo simultaneamente, não necessariamente é uma coisa de cada vez.
O C3b gerado pela via clássica ou lectina, pode levar a ativação da via alternativa. 
Fase final dessas 3 vias ( é comum para todas):
A via terminal de ativação do sistema complemento vai levar ao complexo MAC (complexo de ataque a membrana). Esse complexo que vai ser responsável pela lise do patógeno. 
· C5b se liga aos componentes finais dessas vias, que são C6 e C7. O C7 expõe uma região hidrofóbica(que interage com lipídeo). Então C5b se liga ao complexo C6 e C7 e se insere na membrana do patógeno. Em seguida, um outro componente que tem regiões hidrofóbicas, se associa a esse complexo e permite a ligação de um outro componente que se chama C9. C9 se associa a esse complexo e se polimerizam, formando poros na superfície do patógeno. O patógeno morre por lise osmótica (é um dos efeitos menores do MAC)
· Opsionização: Tem um fagócito e ele tem receptor de Complemento 1, que reconhece C3b inativado. Então se tem um patógeno que esta recoberto por C3b, e se tem um fagócito que tem receptor para C3b, o patógeno sera fagocitado. Então o patógeno ao estar opsionizado com proteínas do sistema complemento, rapidamente é fagocitado porque o o fagócito tem o receptor para aquela proteína que esta recobrindo o patógeno. 
OBS: anticorpo também funciona como opsionina, então se tem um patógeno coberto de anticorpo, aquele patógeno também sera facilmente fagocitado porque o fagócito também tem receptor para a porção FC da imunoglobulina. 
· Ativação do sistema inflamatório: Aqueles fragmentos menores que são gerados durante a ativação do sistema complemento, eles conseguem ativar células, porque células tem receptores para os mesmos. As células endotelias, neutrófilo, macrófago possuem receptores para esses fragmentos menores. No momento qu esses componentes se ligam a esses receptores, ativam essas células. Esses componentes menores são chamados de anáfilotoxinas, eles induzem a resposta inflamatória. Com isso, ocorre a vasodilatação, aumento da permeabilidade, extravasamento de fluidos no tecido inflamado, recrutamento de células para aquele local, etc.
Por que as nossas células não são lisadas?
R: porque esse sistema é altamente regulado por diferentes proteínas que estão presentes apenas na superfície das nossas células e não dos patógenos. Essas proteínas impedem que as enzimas se formem/gerem os fragmentos ao longo da cascata de ativação. O nome dessas proteínas é: proteínas regulatórias do sistema complemento 
Ex: C1 inibidor: que é uma proteína inibitória de C1. Essa proteína se liga a C1 caso C1 se ligue a superfície de alguma célula e impede que as protease se associem a C1q, impedindo então a atividade dessa protease.
Ex: