Sistema Complemento

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O sistema complemento é um conjunto de proteínas que podem fazer parte da resposta 
imunológica. Atualmente, são descritas 30 proteínas que fazem parte do sistema complemento. 
Essas proteínas encontram-se no plasma, em outros líquidos corpóreos, na superfície de células e 
em tecidos.
São proteínas termolábeis (sujeitas à mudanças em resposta ao calor), por isso é necessário que 
suas dosagens sejam realizadas imediatamente após a coleta ou o soro seja armazenado a 4°C por 
curtos períodos de tempo ou a -70°C por ocasiões maiores.
As funções do complemento incluem:
Figura 1: O complemento apresenta um papel central na inflamação, causando quimiotaxia de 
fagócitos, ativação de mastócitos e fagócitos, opsonização e lise de patógenos e eliminação de 
imunocomplementos.
Desencadeamento e aumento das reações inflamatórias•
Migração de células fagocitárias através da quimiotaxia•
Eliminação de imunocomplexos e células apoptóticas•
Ativação celular para a destruição de patógenos•
Destruição direta de patógenos e•
Um papel importante no desenvolvimento das respostas de anticorpos•
O complemento está envolvido na patologia de diversas doenças, provocando uma busca por 
tratamentos que controlem a sua ativação.
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
Existem três vias de ativação do sistema complemento: via clássica, via alternativa e via das lectinas.
Sistema Complemento
quarta-feira, 17 de maio de 2023 09:25
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Figura 2: Cada uma das vias de ativação gera uma C3 convertase (enzima), que converte C3 em C3b, 
o evento central da via do complemento. Por sua vez, C3b ativa a via lítica terminal de ataque à 
membrana. A ligação do antígeno com o anticorpo é a primeira etapa da via clássica. A via 
alternativa não requer anticorpos, sendo iniciada pela ligação covalente de C3b a grupos de hidroxila 
e amino na superfície de diversos microrganismos. A via da lectina também é iniciada pelos 
microrganismos, na ausência de anticorpos, com resíduos de açúcar na superfície dos patógenos 
fornecendo os sítios de ligação. As vias alternativa e lectina fornecem imunidade "natural" 
independente de anticorpos, enquanto a via clássica representa uma ligação desenvolvida mais 
recentemente com a resposta imune adquirida.
A primeira via de ativação a ser descoberta, chamada de via clássica, é iniciada por anticorpos 
ligados à superfície do alvo. Apesar de ser uma eficiente via de ativação, ela requer uma resposta 
imune adquirida: ou seja, o hospedeiro deve ter encontrado o microrganismo anteriormente para 
que uma resposta de anticorpos seja gerada.
A via alternativa, descrita nos anos 1950, fornece um mecanismo independente de anticorpos para 
a ativação do complemento na superfície do patógeno.
A via da lectina, a via de ativação descrita mais recentemente, também não depende dos 
anticorpos, fornecendo uma ativação eficaz nos patógenos.
Todas as três vias;
Envolvem a ativação de C3, que é a proteína do complemento mais abundante e importante•
Compreendem uma cascata proteolítica na qual complexos de proteínas do complemento 
criam enzimas que clivam outras proteínas do complemento, de uma maneira ordenada, para 
gerar novas enzimas , amplificando e perpetuando a cascata de ativação.
•
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Figura 3: Resumo dos ativadores das vias de ativação clássica, da lectina e alternativa do 
complemento.
A VIA CLASSICA É DEPENDENTE DA RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA
A via clássica é ativada por anticorpos ligados ao antígenos e necessita de Ca2+. Apenas anticorpos 
IgG e IgM ligados à membrana podem ativar, fazendo-o pela via clássica. A ligação à superfície é 
fundamental:
A IgM é o ativador mais eficiente, mas a IgM não ligada à superfície, no plasma, não ativa o 
complemento
•
Tem início mais tardio, por necessitar da resposta adaptativa para formação de anticorpos.•
A imunoglobulina une-se, por meio de sua região variável Fab, ao antígeno responsável por 
sua formação.
•
O que ocorre quando a IgM se liga à superfície de uma bactéria que permite que ela ative o 
complemento?
P.
Ocorre uma transição de uma molécula plana para uma forma semelhante a um grampo, que 
expõe seus sítios de ligação ao primeiro componente do sistema complemento
R.
O primeiro componente da via C1, é uma molécula complexa que inclui uma unidade de 
reconhecimento grande, com seis cabeças, chamada de C1q, e duas moléculas de C1r e duas 
moléculas de C1s, as unidades enzimáticas do complexo.
A reação de C1 só ocorre quando várias cabeças de C1q estão ligadas aos anticorpo.
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O componente C1q do complexo C1 se liga às regiões Fc do anticorpo imobilizado através de seus 
grupos de cabeças globulares, sofrendo alterações em seu formato que desencadeiam a ativação 
autocatalítica da unidade enzimática C1r.
Já que a ativação de C1 só ocorre quando várias das seis cabeças de C1q estão ligadas ao anticorpo, 
apenas superfícies que estão densamente cobertas de anticorpos desencadearão o processo. Essa 
limitação reduz o risco de ativação inapropriada nos tecidos do hospedeiro.
A enzima C1s cliva C4 e C2
Via clássica:
Quando um microrganismo invade o nosso corpo, o nosso organismo dispara uma resposta que 
pode levar a produção de anticorpos contra aquele microrganismo.
Esses anticorpos podem opsonizar o microrganismo podendo ativar ações imunológicas, como ativar 
a via clássica do complemento: os isótopos IgG e IgM. A IgM faz melhor essa função.
O IgG ou IgM vai opsonizar o microrganismo, uma proteína do complemento chamada de C1, 
consegue interagir com a porção Fc do anticorpo que está revestindo o microrganismo. São 6 
proteínas C1q (cabeças globulares) associadas à duas enzimas inativadas: C1s e C1r.
Essas enzimas (C1s e C1r) só serão ativadas quando, pelo menos, 2 cabeças conseguirem se ligar com 
os anticorpos que estão opsonizando os microrganismos.
Por isso a IgM é melhor para ativar o complemento do que a IgG, porque a IgM é secretada em uma 
conformação pentamérica, são cinco IgM associadas, deixando cinco porções Fc disponíveis para 
interação com proteína C1. 
Quando tem opsonização por IgG, mas os anticorpos estão longe uns dos outros (foram produzidos 
menos anticorpos), não é possível a ligação de pelo menos 2 cabeças de C1, por isso não há ativação 
da via clássica. Já quando há muitos anticorpos IgG produzidos, esses tendem a ficar mais próximos 
uns dos outros na superfície do microrganismo, fazendo com que seja possível a ligação de C1.
Quando o anticorpo é uma IgM pentamérica, a ligação com C1 é mais fácil, porque tem várias 
porções Fc disponíveis para ligação com C1, ativando a via clássica do complemento, já que as 
enzimas C1r e C1s estarão ativadas
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As proteínas (enzimas) C1r e C1s ativadas, clivam as proteínas C4 e C2 do complemento, produzindo 
assim os fragmentos C4a e C4b, e C2a e C2b. Na via clássica, o fragmento C4b e C2a se ligam ao 
microrganismo, produzindo a enzima C3 convertase.
Segue uma sequência de proteínas e de conversões, até que uma porção da proteína C5, chamada 
C5b vai dá início ao processo de formação do complexo de ataque à membrana.
AS VIAS ALTERNATIVAS E DA LECTINA FORNECEM IMUNIDADE NATURAL INDEPENDENTE DE 
ANTICORPOS
A via da lectina é ativada por carboidratos microbianos
A única diferença entre as vias da lectina e clássica está nas etapas iniciais de reconhecimento e 
ativação. 
A lectina ligante de manose - MBL (mannose-binding lectin) é uma proteína plasmática com poder de 
união à manose e a outros carboidratos terminais de bactérias, vírus, fungos e parasitas, permitindo 
a opsonizaçõ desses agentes. Além disso, a MBL pode atuar como integrante do sistema 
complemento.
São ligantes da MBL bactérias do gênero Neisseria, Salmonella, Listeria além de Candida albicans. 
Após a união da lectina do hospedeiro com a manose do patógeno, ocorre a ativação de um 
zimógeno: a serina proteinase associada à manose (MASP).
A MASP ativada leva à clivagem de C4seguida de C2, continuando de forma análoga à via clássica, 
com formação do MAC (Complexo de Ataque à Membrana)
Via da lectina-
Quando um carboidrato presente na membrana do microrganismo, chamado de manose é ligado 
por uma proteína do complemento chamada de lectina. 
Essa proteína é um complexo associado à duas proteínas: MASP 1 e MASP 2. Assim como na via 
clássica, se pelo menos duas cabeças globulares da MBL interagem com a manose, as enzimas MASP 
1 e MASP 2 tornam-se ativas e conseguem quebrar as proteínas C4 e C2 em C4a e C4b; e C2a e C2b. 
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1 e MASP 2 tornam-se ativas e conseguem quebrar as proteínas C4 e C2 em C4a e C4b; e C2a e C2b. 
Esses fragmentos se ligam ao microrganismo produzindo a enzima C3 convertase.
A C3 convertase quebra a C3 formando C3a e C3b.
O fragmento C3b se liga à C3 convertase formando outra enzima: C5 convertase.
Quando uma proteína C5 conseguir se ligar a C5 convertase, essa proteína vai ser quebrada dando 
origem aos fragmentos: C5a e C5b.
O fragmento C5b da início a produção do Complexo de Ataque à Membrana (MAC)
Formação do MAC-
o fragmento C5b se associa a outras proteínas do complemento (C6,C7, C8 e várias C9) e formam 
um poro "um buraco" na membrana do microrganismo.
Esse poro permite a entrada de líquido do meio extracelular para dentro do microrganismo. Com a 
grande entrada de líquido o microrganismo sofre "lise". 
A lise também vai induzir um processo inflamatório, porque o conteúdo intracelular do 
microrganismo fica exposto no meio extraceluar, ativando o sistema imunológico
A ativação da via alternativa é acelerada por superfícies microbianas e requer Mg2+
A via alternativa de ativação do complemento também oferece ativação independente de anticorpos 
na superfície de patógenos, por isso o início dessa via é mais rápido. 
O componente C3 pode ser ativado diretamente por lipopolissacarídeos de toxinas ou de paredes 
bacterianas, manose de bactérias e de vírus, células infectadas por vírus, como Epsteins-Barr virus,
por fungos, como Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus spp., por parasitas, em 
especial Trypanosoma cruzi, ácaros da poeira doméstica, alguns venenos de cobras, assim como por 
agregados de IgA e fragmentos Fab de imunoglobulinas.
Há formação do MAC e lise da célula.
Via alternativa-
Começa com a quebra de uma proteína sérica, uma quebra espontânea da proteína C3. Essa 
proteína se quebra espontaneamente mesmo que não haja presença de microrganismo no nosso 
corpo.
Porém, quando há microrganismos, estruturas próprias desses patógenos como o Lipopolissacarídeo 
(LPS) podem aumentar a clivagem da proteína C3.
Quando a C3 é quebrada, forma-se dois fragmentos: C3a (porção menor) e C3b (porção maior). 
O C3b se liga ao microrganismo, e tem diversas funções:
• Deixar o microrganismo mais lento, de modo que tenha dificuldade de se movimentar
• Opsoniza o microrganismo deixando-o mais atrativo para a fagocitose
• Dá início a ativação do complemento, iniciando a formação do MAC (Complexo de Ataque à 
Membrana)
Com C3b ligado ao microrganismo, vêm outra proteína do complemento chamada Fator B se se liga 
ao C3b. Daí uma enzima chamada fator D e uma proteína chamada fator P também se associam 
nesse complexo.
O fator B é quebrado formando os fragmentos Ba e Bb. O fragmento Bb permanece fixado no C3b, 
formando a enzima C3 convertase. 
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formando a enzima C3 convertase. 
A partir daí, é o mesmo processo das outras vias.
A VIA DE ATAQUE À MEMBRANA (MAC)
A ativação da via resulta na formação de um poro transmembrana
O MAC danifica algumas bactérias e vírus encapsulados
A montagem do MAC cria um poro através da bicamada lipídica, rompendo a membrana. As 
consequências do ataque do MAC variam conforme o alvo:
Para a maioria dos patógenos, a opsonização é a ação antibacteriana mais importante do 
complemento;
•
Para as bactérias gram-negativas, principalmente organismos do gênero Neisseria, o ataque do 
MAC representa o principal mecanismo de defesa do hospedeiro, e os indivíduos com 
deficiência nos componentes do MAC (p. ex. indivíduos com deficiência de C6,que é a segunda 
deficiência mais comum do complemento) são suscetíveis a infecções por Neisseria.
•
O MAC:
Também participa na resolução eficiente de outros patógenos, incluindo alguns vírus;•
Também pode danificar ou destruir células do hospedeiro - em alguns casos na 
autoimunidade, a célula do hospedeiro é o alvo e o complemento é ativado diretamente na 
célula, levando ao ataque do MAC.
•
ATIVIDADES BIOLÓGICAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
A ativação do sistema complemento resulta em diferentes atividades biológicas:
Lise-
Degranulação de mastócitos por anafilatoxinas-
Promoção da quimiotaxia-
Opsonização-
Ativação da resposta imune adquirida-
LISE
A função biológica final das três vias do complemento é a lise, com a formação do MAC. Essa 
formação resulta de uma alteração funcional dos fosfolipídios da membrana da célula a ser 
destruída com formação de canal internamente hidrofílico. Através do canal formado, há entrada de 
água, com consequente intumescimento celular e ruptura da célula, culminando, assim, com o 
evento microscópico de lise. 
Dessa forma, são destruídas células infectadas por vírus, fungos, bactérias intracelulares, assim 
como algumas bactérias extracelulares e células anômalas.
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FORMAÇÃO DE ANAFILATOXINAS
Alguns componentes do complemento apresentam diferentes atividades biológicas, que aparecem à 
medida que são gerados. 
Os componentes C3a e C5a atuam como anafilatoxinas (C5a mais potente), ou seja, têm a 
capacidade de degranular mastócitos. 
Em condições habituais de defesa, as atividades biológicas do complemento são benéficas, como o 
aumento da permeabilidade vascular, o que permite a passagem de células e moléculas de defesa da 
circulação sanguínea para o local do patógeno.
Se essa liberação de anafilatoxinas, resulta em grande liberação de histamina, leucotrienos, 
prostaglandinas e, em especial, de cininas, com aumento da permeabilidade vascular, edema, 
podendo levar à anafilaxia e ao óbito.
Figura: C5a e C3a atuam nos mastócitos, causando degranulação e liberação de aminas, que 
aumentam a permeabilidade vascular e o fluxo sanguíneo local. A liberação secundária de 
quimiocinas dos mastócitos causa acúmulo celular, e C5a age diretamente nos receptores de 
monócitos e neutrófilos, induzindo sua migração para locais de inflamação aguda e subsequente 
ativação.
OPSONIZAÇÃO
Os componentes C3b e C4b são opsoninas: revestem microrganismos facilitando a fagocitose, que é 
então denominada de opsonização.
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ATIVAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA
O complemento é um componente importante da resposta imune inata. Entretanto, tornou-se 
recentemente aparente que o complemento também tem papéis importantes na imunidade 
adquirida. 
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Em primeiro lugar, as células B imaturas se ligam diretamente a partículas estranhas através 
do receptor de células B (BCR), reconhecendo antígenos específicos na partícula - essa ligação 
desencadeia o amadurecimento das células B e as células maduras migram para os órgãos 
linfoides;
•
Em segundo lugar, nos linfonodos, as células B maduras encontram os antígenos opsonizados 
e, na presença de células T auxiliares, são induzidas a se ativarem e a proliferarem-se
•
Finalmente, nos órgãos linfoides, as FDC (células dendríticas) capturam o antígeno através de 
fragmentos C3 anexados, usando isso como isca e proliferação para formar plasmócitos e 
células de memória.
•
DEFICIÊNCIAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
Em geral, as deficiências do complemento são raras, apesar de algumas deficiências serem muito 
mais comuns em determinados grupos raciais. 
Diversos ensaios estão disponíveis para detectar:
A atividade das diferentes vias do complemento;•
A atividade funcional dos componentes individuais;•
A quantidade total dos componentesindividuais (funcionais e não funcionais).•
As consequências de uma deficiência em parte do sistema do complemento depende da via afetada. 
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AS DEFICIÊNCIAS NA VIA CLÁSSICA RESULTAM EM INFLAMAÇÃO TECIDUAL
A deficiência de qualquer componente da via clássica (C1, C4 e C2) predispõe a uma condição que se 
parece com a doença autoimune lúpus eritematoso sistêmico (LES), na qual imunocomplexos são 
depositados nos leitos capilares, especialmente nos rins, pele e cérebro.
A deficiência de C2 é a deficiência mais comum em caucasianos. 
A grande maioria dos casos de LES não está associada a deficiência do complementos, mas é uma 
doença autoimune.
Porque uma deficiência na via clássica levaria a uma manipulação defeituosa dos 
imunocomplexos?
P.
A ativação da via clássica e opsonização de imunocomplexos ajudam a evitar a precipitação 
nos tecidos e auxiliam o carregamento dos imunocomplexos pelos eritrócitos. Portanto, as 
deficiências da via clássica resultariam em uma falha para manter a solubilização e permitiriam 
a precipitação desses complexos nos tecidos onde eles estimulam a inflamação.
R.
AS DEFICIÊNCIAS DE MBL ESTÃO ASSOCIADAS COM INFECÇÕES EM LACTENTES
Pelo menos10% da população apresenta níveis de lectina ligante de manose (MBL) menores do que 
0,1µg/mL, sendo considerado como apresentando deficiência de MBL.
A deficiência de MBL em lactentes, está associada a uma suscetibilidade aumentada a infecções 
bacterianas. Essa tendência desaparece conforme o indivíduo envelhece e os outros componentes 
do sistema imunológico amadurecem.
Nos adultos, a deficiência de MBL não é importante, a não ser que seja acompanhada de 
imunossupressão.
AS DEFICIÊNCIAS NA VIA ALTERNATIVA E DE C3 ESTÃO ASSOCIADAS A INFECÇÕES BACTERIANAS
O C3 é a parte fundamental do complemento, essencial para todas as vias de ativação e a montagem 
do MAC, sendo também a fonte dos maiores fragmentos de opsonização, C3b e iC3b. 
Os indivíduos com deficiência de C3 se apresentam na infância com história de infecções bacterianas 
severas recorrentes afetando o sistema respiratório, o intestino, a pele e outros órgãos. Se não 
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severas recorrentes afetando o sistema respiratório, o intestino, a pele e outros órgãos. Se não 
forem tratados, todos morrem antes de atingir a idade adulta.
Quando tratado profilaticamente com antibióticos de amplo espectro, os pacientes se saem 
razoavelmente bem e a sobrevivência até a idade adulta é a norma.
AS DEFICIÊNCIAS DA VIA TERMINAL PREDISPÕEM A INFECÇÕES POR BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS
As deficiências de qualquer um dos componentes da via terminal do complemento (C5, C6, C7, C8 ou 
C9) predispõem a infecções com bactérias gram-negativas, especialmente as go gênero Neisseria.
Por que essas deficiências estão associadas especificamente a bactérias gram-negativas e 
não com todas as infecções bacterianas?
P.
As bactérias gram-negativas possuem membrana de fosfolipídios que é o alvo da via lítica. As 
bactérias gram-positivas têm uma parede celular grossa no exterior.
R.
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