Analgésico opióides1

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Analgésico opióides
Francielle Melo
Introdução
• Base do tratamento para dor
• O termo opiáceo refere-se aos compostos relacionados 
estruturalmente com os produtos encontrados no ópio 
(opos – palavra grega para “suco”), porque os opiáceos
naturais são derivados da resina retirada da papoula 
(Papaver somniferum)
• Os opiáceos incluem alcalóides vegetais naturais como 
morfina, codeína e muitos derivados semissintéticos. 
– Ópios contém uma mistura complexa de cerca de 20 
alcalóides
Mecanismo da dor
Receptores opióides
• São amplamente distribuídos no cérebro e 
medula espinhal.
• Expressos em menor quantidade em grande 
variedade de tecidos periféricos, inclusive vasos 
sanguíneos, coração, vias respiratórias/pulmões, 
intestino, células imunes.
• Família da rodopsina das GPCRs
– δ (DOR),μ (MOR) e κ (KOR)– apresentam homologia 
de sequência muito ampla (55-58%)
• Acoplados a proteína G
– Reduzir os canais de Ca+2
– Estimulação da corrente de K+ por vários canais
– Inibição da adenililciclase
Receptores opióides
• SNC ativam receptores de analgesia reduzindo a 
transmissão dos sinais de dor no cérebro
– Agonistas podem ativar os três receptoras (δ,μ e κ), 
conduzindo uma variedade de efeitos
• μ – sedação e forte efeito analgésico. Porém está associado 
aos mais perigosos efeitos colaterais (depressão respiratória, 
euforia, dependência física)
• δ – não produz o mesmo nível de analgesia que μ, mas 
apresenta quantidade menor de efeitos colaterais (não 
causa sedação, euforia e dependência física).
• Κ - não produz o mesmo nível de analgesia que μ mas 
apresenta quantidade menor de efeitos colaterais (sem 
efeito respiratório, sem efeito na euforia e baixo risco de 
dependência física). Apresenta sedação e alguns efeitos 
psicológicos, como ansiedade e depressão.
Receptores opióides
Receptores opióides
• Dessensibilização – A dessensibilização aguda provavelmente 
depende da fosforilação de receptores, resultando no 
desacoplamento do receptor de sua proteína G e/ou na 
interiorização do receptor.
• Tolerância- a administração prolongada de um agonista
opióide resulta na perda progressiva de efeito de um fármaco
• Dependência- no estado de tolerância observa-se o fenômeno 
da dependência. O termo dependência descreve um estado 
de adaptação evidenciada pela síndrome de abstinência 
específica para a classe de receptor/fármaco que é produzida 
pela interrupção da exposição à substância
• Principal alcalóide da mistura do ópio, responsável pela 
atividade sedativa e analgésica 
• Contém 5 anéis (A-E) que se apresentam em forma de T
• Se liga fortemente ao receptor μ e em menor quantidade nos 
δ ou κ. Pode apresentar efeitos colaterais 
– Tolerância 
– Dependência
– Depressão respiratória
Princípio ativo: morfina
Abstinência ― Constipação
―Euforia
―Nausea
―Vômito
Relação estrutura-atividade
• Grupos não essenciais para a atividade
– Alcenos e grupos 6-hidroxi -> podem ser modificados 
ou removidos sendo que a atividade analgésica é 
conservada, indicando que nenhum desses grupos é 
essenciail para a atividade.
• SssHeterocodeína R=Metil
6-etilmorfina R=Etil
6-acetilmorfina R=Acetil
6-Oxomorfina Hidromorfona Dihidromorfina R=H
Relação estrutura-atividade
• Importância do grupo fenólico
– Substituições na 3-hidroxila diminuem a atividade 
analgésica, indicando a importância do grupo 
fenólico
Codeína R=Metil
3-etilmorfina R= Etil
Dihidrocodeina R=Me
Relação estrutura-atividade
• Grupos importantes para a atividade analgésica
– Grupo OH do fenol
– Anel aromático 
– Amina terciária quando é ionizada
Ligação de hidrogênio
Interação iônica
van der Waals
Grupos 
de ligação
Relação estrutura-atividade
• Molécula quiral
– Vários centros assimétricos e existe naturalmente em um único 
estereoisômero
– Sua síntese forma uma mistura racêmica do enantiômero que ocorre 
naturalmente e o enantiômero que é a sua imagem. O enantiômero
que não é natural não possui atividade analgésica
Relação estrutura-atividade
• Epimerização
– Centro assimétrico que não é benéfico para a atividade; a mudança da 
estereoquímica de um único centro assimétrico pode resultar em uma 
drástica mudança da forma e que pode afetar o modo de ligação da 
molécula no sítio ativo. A epimerização do centro assimétrico na 
posição 14 resulta em um composto com 10% de atividade da morfina
Atividade relacionada a morfina – 10%
Mudança da 
estereoquímica
Mudança da 
estereoquímica Anel 
original
Relação estrutura-atividade
• Epimerização
– Em resumo, a atividade analgésica não está apenas 
relacionado a presença de importantes grupos funcionais, 
mas também de sua posição (farmacóforo)
Esqueleto farmacofórico Triângulo farmacofórico
Relação estrutura-atividade 
• Grupo fenol – observação importante
– O grupo fenol é uma parte importante do farmacóforo
para formar ligação com o receptor, mas não é 
necessariamente importante quando se considera a 
atividade analgésica de diferentes estruturas opióides in 
vivo. Isso porque a farmacocinética tem um importante 
papel nos níveis de atividade analgésica
• Alguns analgésicos opióides tem um grupo fenol mascarado ou 
não o tem.
– Sintetizar molécula menos susceptível ao metabolismo (reação de fase 
II). A substituição OH pode aumentar a hidrofobicidade sendo que, assim, 
a molécula é absorvida mais facilmente no TGI e/ou pode atravessar 
mais facilmente a barreira hematoencefálica, compensando a interação 
mais fraca desses compostos
• Alguns grupos fenólicos mascarados atuam como pró-fármaco, 
onde o grupo mascarado é removido por metabolização 
enzimática
Morfina: farmacodinâmica e 
farmacocinética
Ligação iônica
Receptor 
analgésico Ligação de 
hidrogênio
Interação de 
van der Waals
•Farmacodinâmica
•Nitrogênio da amina é cionizada
permitindo a formação da ligação 
iônica em uma região do sítio 
ativo que é negativamente 
carregada
•O fenol atua como doador de 
hidrogênio que forma uma 
ligação de hidrogênio com um 
aceptor no sítio ativo
•A estrutura rígida da morfina 
significa que o anel aromático tem 
uma orientação definida com 
respeito ao resto da molécula, 
permitindo ligações de van der 
Waals com uma região hidrofóbica 
no sítio ativo
Sal do N-metil quaternário 
da morfina
Normorfina Diamorfina
Morfina: farmacodinâmica e 
farmacocinética
• Farmacocinética
– Relativamente polar e pouco absorvido pelo TGI, sendo normalmente 
administrada por via intravenosa
– Pequena porcentagem da dose administrada alcançam o SNC por 
causa da barreira hematoencefálica
Inativo por via endovenosa, sendo 
bloqueado na barreira 
hematoencefálica
25% da atividade da 
morfina. O NH secundário é 
mais polar que o terciário da 
morfina, sendo menos 
eficiente em passar a 
barreira hematoencefálica
Pró-fármaco da 
morfina: aumenta o 
nível de morfina no 
cérebro
6-acetilmorfina R=Acetil
Morfina: farmacodinâmica e 
farmacocinética
• Farmacocinética x farmacodinâmica
O mais ativo (e com maior efeito colateral) é o 6-acetilmorfina, que é 4x mais ativo que a 
morfina. Diamorfina é 2x mais ativa que a morfina. O 6-acetilmorfina é menos polar que 
a morfina e pode atravessar a barreira hematoencefálica mais rapidamente e em maior 
concentração. O grupo fenólico está livre e pode interagir rapidamente com receptores 
de analgesia. A diamorfina tem 2 grupos polares mascarados e é mais eficiente do que a 
morfina e o 6-acetilmorfina em atravessar a barreira hematoencefálica. Mas, para se 
ligar ao receptor, o 3-acetil deve ser removido por esterases no SNC. Isso significa que é 
mais potente que a morfina (mais polar) e menos potente que o 6-acetilmorfina, pois 
precisa ser hidrolisado.Diamorfina atua como pró-fármaco
Diamorfina
Morfina: farmacodinâmica e 
farmacocinética
• Farmacocinética x farmacodinâmica
Codeína R=Metil
Morfina R= H
Codeína tem um 3 metil éter da morfina e tem afinidade com o receptor opióide em 
apenas 0,1% que a morfina, ou seja, não tem atividade analgésica quando injetada 
diretamente no cérebro. Mas a farmacocinética influencia na sua atividade. A codeína tem 
efeito analgésico de 20% do que a morfina por via endovenosa. Isso porque é metabolizada 
no fígado sofrendo uma O-demetilação gerando a morfina. A codeína pode ser um pró-
fármaco da morfina
Análogos da morfina
• Extensão do fármaco
– Adição de grupos funcionais extra na tentativa de achar 
uma região extra do sítio ativo
• Adição do grupo hidroxil na posição 14 aumenta a atividade, 
sugerindo que pode ter uma ligação de hidrogênio extra no sítio 
ativo
Oximorfina
(2,5x mais potente 
que a morfina)
Hidrocodona R=H
Oxicodona R=OH
Análogos da morfina
• Extensão do fármaco
– Variação do substituinte alquil no átomo de N – Quando o alquil grupo 
é aumentado de tamanho de metil para butil, a atividade diminui para 
0. Com um grupo amplo, como pentil e hexil, a atividade se recupera 
lentamente. Forte indicação de uma região de ligação hidrofóbica que 
favorece anéis aromáticos
Interação de van der Waals
Extensão
Fenetilmorfina – 14x mais ativo que a morfina
Atividade 
zero
Agonistas 14x mais ativo 
que a morfina
Diminuição da atividade agonista
Aumento da atividade antagonista
O tamanho e a natureza do 
grupo de nitrogênio é 
importante para o 
espectro de atividade
Análogos da morfina
• Extensão do fármaco
– Grupo alil ou ciclopropenil ligados ao nitrogênio
• Naloxona e naltrexona - não tem atividade analgésica
• Nalorfina - retém baixa atividade analgésica
ANTAGONISTAS DA MORFINA – se ligam aos receptores de analgesia e bloqueia a ligação da 
morfina aos receptores. Pode ser usado com pacientes que tenha overdose de morfina
Naloxona Naltrexona (X=O) Nalorfina
Alil
Ciclopropilmetil
Alil
Naltrexona é 8x mais ativo que naloxona
Análogos da morfina
• Simplificação molecular 
– Se a molécula pode ser simplificada, sintetizar análogos 
ficará mais fácil
– A estrutura da morfina tem 5 anéis
Análogos da morfina
• Simplificação molecular – Remoção do anel E
– Conduz perda da atividade. Isso enfatiza a importância do nitrogênio 
para atividade analgésica
• Simplificação molecular – Remoção do anel D (morfan)
– Retirada da ponte do O, que demonstra atividade analgésica. Isso 
demonstra que a ponte de O não é importante
– Levorfanol e Fenetil-levorfanol são mais ativos que a morfina e seus 
efeitos colaterais são aumentados.
Análogos da morfina
• Simplificação molecular – Remoção do anel D 
(morfan)
– Morfans são mais potentes que a morfina, mas 
tem alta toxicidade se comparado as 
características de dependência
– Modificações no morfans tem resultado de REA 
igual a morfina, implicando que se ligam nos 
mesmos receptores
Análogos da morfina
• Simplificação molecular – Remoção dos aneis C e D 
(benzomorfans)
• sss
•Dois grupos metil são necessários para 
obter atividade
•Mesma atividade que a morfina
Fenazocina – 4x mais potente que a 
morfina
Primeiro composto útil em níveis de 
analgesia com pouca propriedade 
de dependência 
Metazocina
Pentazocina –33% atividade 
morfina; curta duração e 
dependência;
Antagonista μ; agonista parcial 
κ e fraco agonista δ
Efeitos alucinógenos ativação 
κ
Bremazocina –
Longa duração; 
200x mais ativo 
que a morfina 
sem depressão 
respiratória
Análogos da morfina
• Simplificação molecular – Remoção dos aneis
C e D (benzomorfan)
– Anéis C e D não são essenciais para a atividade 
analgésica
– Analgesia e dependência não são 
necessariamente co-existente
– Benzomorfans são compostos úteis clinicamente, 
com razoável atividade analgésica, baixa 
dependência e baixa tolerância
Análogos da morfina
• Simplificação molecular – Remoção dos aneis B, C e D (4-
fenilpiperidinas)
Fetidina ou meperidina
•Menor efeito analgésico comparado a 
morfina, com mesmos efeitos colaterais
•Benefício – rápida ação e curta duração 
usado em partos por ter menor chance de 
depressão respiratória no bebê.
•Adição de grupos alil ou ciclopropil não gera 
antagonistas
•Adição de ácido cinâmico – 30x 
mais potente que fetidina
•Adição de ácido cinâmico na 
morfina – nenhuma atividade
•São ligantes mais flexíveis e 
pode ter diferentes modos 
de ligação no receptor
Análogos da morfina
• Simplificação molecular – Remoção dos aneis B, C e D (4-
anilinopiperidinas) – agonistas mais potentes do receptor μ
– Não possuem o grupo fenólico 
– Atravessam a barreira hemato-encefálica mais eficientemente que 4-
fenilpiperidinas
– Usados durante cirurgias para analgesia
Fentanil – 100x mais ativo que a 
morfina como sedativo e analgésico. 
Overdose, como a morfina, causa 
depressão respiratória
Remifentanil – pequena duração pela introdução 
de grupos ésteres que são rapidamente 
metabolizados por enzimas esterases.
Alfentanil – pequena duração 
em relação ao fentanil
Análogos da morfina
• Simplificação molecular – Remoção dos aneis B, C e D 
(4-fenilpiperidinas)
– Anéis B, C e D não são importantes para a atividade analgésica
– As piperidinas retêm efeitos colaterais, como vício e depressão 
do centro respiratório, porque são agonistas do receptor μ;
– Os analgésicos de piperidina são de ação mais rápida e têm 
duração de ação mais curta que a morfina;
– O anel aromático e o nitrogênio são essenciais à atividade, 
mas o grupo fenol não é;
Análogos da morfina
• Simplificação molecular – Remoção dos aneis B, C, D 
e E
Metadona
Centro assimétrico
R- 2x + potente que morfina
S- inativo
•Via de adm- oral
•Baixo efeito emético e 
constipação
•Efeitos colaterais como 
sedação, euforia e sintomas de 
abstinência também são 
menos graves  retirada da 
morfina ou da heroína
•Dipipanona- administração oral
•Dipipanona e L-α acetilmetadol são análogos 
da metadona e também são utilizados na 
terapia de dependência de opióides
Dipipanona L-α acetilmetadol