História e Estrutura dos Opioides

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Hipnoanalgésicos
Universidade Federal da Paraíba
Centro de Ciências da Saúde
Departamento de Ciências Farmacêuticas 
Disciplina: Química Farmacêutica
ANALGÉSICOS OPIÓIDES
Narcóticos ou opioides
 Depressores seletivos do SNC → alívio de dor sem perda de consciência 
↑ limiar percepção da dor
 Hipnoanalgésicos
HISTÓRICO DO OPIUM
Opiáceos se refere a analgésicos narcóticos que estão estruturalmente relacionados à morfina
Opioides é o usado para abranger todos os compostos endógenos, sintético, semi-sintético, de ocorrência natural interagem com receptores opióides no corpo. 
O Ópio é um dos medicamentos mais antigos da humanidade.
Os primeiros opióides foram extraídos do ópio – o exsudato obtido da papoula do ópio (Papaver somniferum) . Descrito seu uso em torno de 200 a.c.
HISTÓRICO DO OPIUM
Láudano de Sydenham (clássico): ópio, açafrão, cravo, canela e vinho.
Láudano de Rousseau: ópio cozido e fermentado com mel e cerveja.
Láudano vitoriano: ópio diluído em whisky ou gin.
Um crescente uso indevido (recreação) e efeitos adversos causados ao seu uso a longo prazo associados ao consumo de ópio levou eventualmente à introdução de leis no século XX que restringiu seu uso a propósitos médicos e científicos.
No início (sec. XII), o ópio era usado como tônico para tratar disenteria e como sedativo. 
Depois do sec. XVI, Paracelsus introduziu o uso do Láudano, preparações a base de Ópio, como analgésico 
Comercializado na Inglaterra pelo pirata Thomas Dover
“Godfrey cordial” era um medicamento de livre comércio a base de Ópio, sassafrás e melaço, usado para dor de dente, reumática e diarréia.
No sec. XIX (1839-1842) ocorreu a guerra do Ópio, entre China e Inglaterra, quando o comércio do Ópio era tão comum como o comércio do cigarro e chá
HISTÓRICO DO OPIUM
Quando os Chineses imigrantes começaram a dissipar o uso da droga na América do Sul, Estados Unidos e Austrália, diversos países se reuniram para proibir o comércio do Ópio
1909-1914: Comissão Internacional do Ópio (34 países)
HISTÓRICO DO OPIUM
O ópio contém uma mistura complexa de mais de 20 alcaloides. O alcalóide principal na mistura, e aquele responsável pela atividade analgésica e sedativa do ópio, é MORFINA
Morfina pura foi isolada pela primeira vez em 1803 por Sürtuner. Denominou em homenagema Morféu- Deus Grego dos sonhos
O princípio ativo: Morfina
Por ser mal absorvida por via oral a morfina foi pouco usada na medicina até a seringa hipodérmica se descoberta/ inventada em 1853.
Os riscos de dependência, tolerância e depressão respiratória
Estrutura química da Morfina
A morfina por ser uma molécula extremamente complexa a identificação de sua estrutura no Sec XIX foi um grande desafio para os químicos. 
1881 identificação dos grupos funcionais na morfina foram identificados, mas levou muitos mais anos para estabelecer a estrutura completa.
1925 PROPOSTA DA ESTRUTURA QUÍMICA.
1952 Síntese TOTAL da Morfina
1968 validação por cristalografia da estrutura proposta
Seus grupos funcionais foram identificados em 1881, mas somente em 1925, Sir Robert Robinson propôs a estrutura correta. Síntese total foi realizada apenas em 1952.
Sir Robert Robinson
(1886-1975)
Universidade de Oxford
Prêmio Nobel em Química em 1947  investigação de produtos naturais de importância biológica, especialmente alcalóides
1970s  receptores na membrana das células nervosas que interagiam com opióides 
 morfina e derivados opióides sintéticos não eram os ligantes naturais dos receptores
1975  isolamento de compostos endógenos com atividade
opióide
encefalinas  “kaphale”  “da cabeça”
Tyr
Gly
Gly
Phe
R
Leu-encefalina
Met-encefalina
R =
Kerly, 2010
Existem duas encefalinas: Met-encefalina e Leu-encefalina 
Ambas as encefalinas são pentapeptídeos e têm uma ligeira preferência por o receptor δ (delta)
Tyr
Essencial a atividade
Os opióides endógenos, como o encefalinas, endorfinas e dinorfinas têm tirosina no terminal N 
	Receptor 
e ligante natural	Efeitos Agonistas
	 
endomorfina 1 e 2, -endorfina	Analgesia
Euforia
Redução motilidade TGI
Imunossupressão
Depressão respiratória
Emese
Tolerância
Dependência física
	
Dinorfinas e -endorfina	Analgesia
Sedação
Miose
Diurese
Disforia
	 
Encefalinas e -endorfina	Analgesia
Estimulação imunológica
Depressão respiratória
RECEPTORES OPÓIDES
Mu, kappa e delta
Sabe-se que as encefalinas apresentam preferência para o receptor δ, enquanto as DINORFINAS mostram seletividade para o receptor κ, e Β-ENDORFINAS mostram seletividade para ambos os receptores μ e δ. 
porção tiramínica
SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS 
morfina
meperidina
metadona
encefalinas
Kerly, 2010
Estudos SAR sobre as encefalinas mostraram a importância do anel fenol e grupo amino da tirosina 
Sem nenhum dos dois, a atividade é perdida. 
Se a tirosina é substituída por outro aminoácido, a atividade também é perdida 
TEORIA DAS LIGAÇÕES DAS ENCEFALINAS
Farmacóforos opióides podem ser definidos de diferentes maneiras, seja por definição esqueleto simples que liga os grupos funcionais que são importantes ou por triângulos farmacofóricos onde os cantos correspondem a grupos funcionais ou de ligação/interações
O GRUPO FENOL é uma parte importante do farmacóforo na ligação ao receptor, mas não é necessariamente tão importante quando se considera a ATIVIDADE ANALGÉSICA de diferentes estruturas de opióides in vivo.
GRUPOS FARMACÓFOROS
2
+
-
ligação iônica
ligação H
interações de
van der Waals
e hidrofóbicas
RECEPTOR
OPIÓIDE
GRUPO PROTONÁVEL
ANEL AROMÁTICO
triângulo
farmacofórico
forma T
GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO 
Receptor hipotético 
e 
farmacóforo
Isso é porque fatores farmacocinéticoos também têm um papel importante na atividade analgésica. 
Não há dúvida de que o grupo fenol é uma parte importante do farmacóforo na ligação ao receptor, mas não é necessariamente tão importante quando se considera a ATIVIDADE ANALGÉSICA de diferentes estruturas de opióides in vivo.
Existem analgésicos opióides onde o grupo fenol é mascarado ou completamente ausente. Isso tem a vantagem de fazer a molécula menos suscetível ao metabolismo por fase II (Reações de conjugação II) 
GRUPOS FARMACÓFOROS
Além disso, a ausência do grupo fenol aumenta a hidrofobicidade, de modo que a molécula é absorvida trato gastrointestinal mais facilmente e / ou pode cruzar barreira hematoencefálica de forma mais eficiente.
PONTOS IMPORTANTES:
A morfina é extraída do ópio e é uma das mais antiga das drogas usadas na medicina.
• A morfina é um analgésico poderoso, mas tem vários efeitos colaterais,o mais sério sendo depressão respiratória, tolerância e dependência
.• A estrutura da morfina consiste em cinco anéis formando um Molécula em forma de T
Os grupos de ligação importantes na morfina são o fenol, o anel aromático e a amina ionizada.
O que deve ser importante para a atividade?
O que vocês mudariam nesta estrutura?
Por onde começar, e que tipo de estratégia usar?
A molécula contém cinco anéis chamados de A – E e têm uma forma de T pronunciada. 
Grupo amino terciário, um fenol, álcool, anel aromático, ponte de éter,e ligação dupla de alceno. 
REA
Grupos 6-hidroxi foram modificados ou removidos
A ATIVIDADE ANALGÉSICA É MANTIDA
nessas estruturas, indicando que nenhum desses grupos é crucial para a atividade.
REA
Essa SUBSTITUIÇÃO a atividade analgésica cai significativamente para codeína, dihidroco deína e 3-etilmorfina, indicando a importância do grupo fenólico.
REA
REA
CONCLUI-SE que os grupos funcionais importantes para a atividade analgésica são:
μ (mu ou mi), κ (kappa) e δ (delta)
RECEPTORES OPIÓIDES
Morfina é relativamente polar e mal absorvida pelo intestino. Normalmente é administrado por injeção intravenosa. 
Pequena porcentagem da dose administrada de fato atinge os receptores analgésicos no SNC devido a barreira hematoencefálica
o sal quaternário N-metil da morfina é inativo quando é administrado por injeção intravenosa porque é bloqueadopela barreira hematoencefálica
FARMACOCINÉTICA
Principais vias de metabolismo envolvendo 
a MORFINA
( )-morfina
FARMACODINÂMICA
morfina protonada 
(forma ionizada da base):
interação com receptor
FARMACOCINÉTICA
( )-morfina
morfina neutra ou base livre
(forma não-ionizada):
Acesso ao SNC via BHE
Base fraca
Desenvolvimento de análogos de Morfina
 Métodos Estudos de Relação Estrutura-Atividade
Variação dos Substituintes 
Extensão dos Fármaco
Simplificação Molecular
Introdução de Rigidez
A diamorfina tem dois grupos polares mascarados, e por isso é o composto mais eficiente dos três no cruzamento da barreira hematoencefálica. 
Antes que possa se ligar aos receptores, o grupo 3-acetil deve ser removido por esterases no SNC. Menos potente do que 6-acetilmorfina porque o grupo 3-acetil tem que see hidrolisado.
Heroína
Variação dos Substituintes 
 Métodos Estudos de Relação Estrutura-Atividade
Variação dos Substituintes 
Pro-fármaco
(20% da ação in vitro analgésica in vivo)
codeina (R = Me )
3- etilmorfina ( R = Et) 
3- acetilmorfina R = acetil
Diminuição da ação analgésica in vitro
 Métodos Estudos de Relação Estrutura-Atividade
Grupo N-metílico
Variação dos Substituintes 
O Nitrogênio é crucial para atividade e interage no receptor na forma ionizada
 Métodos Estudos de Relação Estrutura-Atividade
Hidroxila alílica: 6-OH
 Métodos Estudos de Relação Estrutura-Atividade
Variação dos Substituintes 
 Métodos Estudos de Relação Estrutura-Atividade
Variação dos Substituintes 
Extensão da cadeia
 Métodos Estudos de Relação Estrutura-Atividade
Variação dos Substituintes 
Extensão da cadeia
Outros substituintes testados:
 grupo alílico, ciclopropilmetilênico
Antipsicóticos e hipnoanalgésicos.
Novas estratégias:
 Simplificação molecular:
Simplificação molecular
 Remoção do anel E
Completa perda de atividade – importância do N básico 
 Agonistas hipnoanalgésicos
 Mecanismo de ação → complexação com receptores µ, κ e δ (efeito agonista)
 Metabolismo → N-desalquilação
Remoção do anel D
Simplificação e extensão molecular
Classes: derivados do Morfinano
Morfinanos - São mais potentes e possuem maior tempo de duração de ação que morfina, mas apresentam maior toxicidade e levam a dependência - Sintetizados mais facilmente
N-metilmorfinano foi o primeiro desses compostos testado e é apenas 20% tão ativo quanto a morfina, devido o grupo fenólico está faltando
Estrutura de levorfanol (5x) do que a morfina e, embora os efeitos colaterais também aumente, o levorfanol tem uma enorme vantagem sobre morfina porque pode ser tomada por via oral e dura muito mais no corpo. Isso é porque o levorfanol não é metabolizado no fígado na mesma proporção que a morfina.
Classes: derivados do Morfinano
 Estrutura:
(-)-levorfanol: 6x mais ativo que a morfina.
(+)-levorfanol: antitussígena (não empregado na medicina).
Agonista: 5x mais potente que a morfina em receptores κ.
Antagonista: 1/6 da atividade da naloxona nos receptores µ.
Remoção dos anéis C e D
Substituição do grupo N-metil de metazocinacom um grupo fenetil dá fenazocina. Foi o primeiro composto a ter um nível útil de analgesia sem propriedades de dependência.
Classes: derivados de Benzomorfanos
Remoção dos anéis C e D
Os anéis C e D não são essenciais para a atividade analgésica;
Analgesia e dependência não são necessariamente coexistentes;
Promovem razoável analgesia, menor disposição ao vício e menor tolerância
Classes: derivados de Benzomorfanos
 Estrutura:
 Isômero ativo: levógiro
Mais potente que a morfina
Menores efeitos colaterais.
Agonista: 1/6 atividade da morfina nos receptores κ.
Antagonista: 1/30 atividade da naloxona nos receptores µ.
Classes: derivados de Benzomorfanos
Remoção dos anéis B, C e D
Fármacos da classe das 4- Fenilpiperidinas
A atividade pode ser aumentada 6x introduzindo o grupo fenólico e alterando o éster para uma cetona para dar cetobemidona.
Classes: Fenilpiperidinas e relacionados
Adicionar grupos alil ou ciclopropil não dar antagonistas. 
A substituição do grupo metil de petidina com um resíduo de ácido cinâmico aumenta atividade 30x, enquanto colocar o mesmo grupo em morfina elimina a atividade
Classes: Fenilpiperidinas e relacionados
 Estrutura:
Analgésico, espasmolítico, anestésico geral e anti-histamínico suave.
1/10 atividade da morfina.
80x mais ativo que a morfina.
Efeitos menos duradouros. 
Classes: Fenilpiperidinas e relacionados
Remoção dos anéis B, C , D e E
Simplificação molecular
O analgésico metadona foi descoberto na Alemanha durante a Segunda Guerra Mundial e é comparável em atividade à morfina. 
É oralmente ativo e tem menos efeitos eméticos e constipação. Efeitos colaterais, como sedação, euforia e os sintomas de abstinência também são menos graves,e assim o composto foi dado a viciados ´para para desmamar o efeito de drogas como exemplo a heroína
REA:
Classes: Morfina e derivados
Conceito: fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada pela administração dos analgésicos narcóticos.
Mecanismo de ação: agem competindo pelos mesmos sítios receptores de narcóticos.
Antagonistas dos hipnoanalgésicos
Antagonistas dos hipnoanalgésicos
Estrutura: diferem na porção ligada ao grupo amínico (piperidínico). Presença dos grupos:
Antagonistas dos hipnoanalgésicos
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