Bloqueadores adrenergicos

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Agentes Bloqueadores Adrenérgicos
I. INTRODUÇÃO
Agentes bloqueadores adrenérgicos, tam­
bém chdcm.2Láosadrenolíticos esimpatolíticos, são 
fármacos que inibem seletivamente determinadas 
respostas do estímulo simpático ou bloqueiam os 
efeitos produzidos por agentes simpatomiméti- 
cos.
Efeitos adrenolíticos são, contudo, obtidos 
com fármacos que agem por diferentes mecanis­
mos e em sítios distintos (Fig. 17.5), tais como os 
que se seguem:
1. Interagem com receptores específicos, 
como no caso de bloqueadores a e 
j8-adrenérgicos. Os primeiros bloqueiam os efei­
tos do estímulo de receptores a e os últimos, os 
efeitos do estímulo de receptores
2. Impedem a liberação de levarterenol dos 
seus sítios de armazenamento; são agentes blo­
queadores de neurônios adrenérgicos. Os mais 
conhecidos são: betanidina, bretílio, debriso- 
quina, guanetidina e xilocolina;
3. Interferem no armazenamento de cateco- 
laminas. A reserpina, representante deste grupo, 
será estudada no Cap. 22, como agente anti- 
hipertensivo;
4. Inibem as enzimas envolvidas na biossín- 
tese do levarterenol. Entre tais fármacos, temos a 
metildopa e a metirosina, que são inibidores da 
dopa-descarboxilase e da tirosina-hidroxilase, 
respectivamente. Estes e fármacos relacionados 
serão vistos no próximo capítulo.
Os fármacos estudados neste capítulo são 
empregados principal mente como agentes anti- 
hipertensivos.
Os agentes bloqueadores a-adrenérgicos 
possuem vários usos terapêuticos: alívio de di­
versas doenças periféricas (estágios iniciais da 
síndrome de Raynaud, acrocianose, flebite, enre- 
gelamento, flebotrombose), diagnóstico de feo-
cromocitoma e tratamento de alguns outros qua­
dros patológicos.
Agentes bloqueadores /3-adrenérgicos são 
empregados em certos tipos de arritmias cardía­
cas, angina do peito e hipertensão essencial.
Alguns bloqueadores de neurônios adrenér­
gicos são úteis no tratamento de hipertensão.
II. HISTÓRICO
Os agentes bloqueadores adrenérgicos são de 
introdução recente na terapêutica. Foram desco­
bertos neste século. Os primeiros foram os alca­
lóides do esporão do centeio, cuja atividade foi 
relatada por Dale nos seus clássicos estudos, em 
1906. Entretanto, o esporão do centeio, obtido da 
Clavicepspurpurea, fungo parasita do centeio, foi 
usado por parteiras na Idade Média e até mesmo 
antes de Cristo para induzir ao parto. Após a 
descoberta de Dale, amplo programa de pesqui­
sas químicas finalmente resultou no isolamento 
do primeiro alcalóide do esporão do centeio, em 
1922, por Stoll e colaboradores. Posteriormente 
outros alcalóides foram isolados da mesma fonte; 
hoje são conhecidos mais de 20 alcalóides do es­
porão do centeio e seus estereoisômeros. Todos 
os que possuem atividade anti-hipertensiva são 
derivados peptídicos do ácido lisérgico. A 
diidroergotamina foi preparada por Stoll e Hof- 
man, em 1943, por hidrogenação catalítica da er- 
gotamina.
Os agentes bloqueadores adrenérgicos sinté­
ticos surgiram em 1930, quando se observou pela 
primeira vez que alguns éteres dialquilaminoal- 
quílicos de fenóis alquilados, tais como gravitol e 
tastromina, apresentavam atividades farmacoló- 
gicas semelhantes, embora mais fracas, às dos 
alcalóides do esporão do centeio.
A síntese e o ensaio de centenas de compos­
tos análogos resultaram na introdução, em 1933,
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336 q u ím ic a f a r m a c ê u tic a
por Fourneau e Bovet, de derivados do benzodio- 
xano, tais como piperoxano, isóstero substituído 
do gravitol. A tolazolina e a fentolamina foram 
introduzidas em 1946. No ano seguinte, as haloal- 
quilaminas, ensaiadas por Nickerson e Good­
man, encontraram seu lugar na terapêutica. Em­
bora mais de 1.500 substâncias desta série tenham 
sido sintetizadas e testadas, a única comerciali­
zada hoje em dia é a fenoxibenzamina.
A hidralazina foi introduzida, em 1950, por 
Druey, seguida da azapetina, em 1951.
A atividade bloqueadora adrenérgica da xilo- 
colina foi descoberta por Hey, em 1952, no curso 
de um estudo sobre agentes colinérgicos. A modi­
ficação estrutural da molécula de xilocolina resul­
tou no bretílio, em 1959. A guanetidina foi intro­
duzida em 1960.
Os agentes bloqueadores /S-adrenérgicos 
tornaram-se conhecidos em fins da década de 
1950, quando Powell e Slater verificaram que o 
dicloroisoproterenol (DCI) bloqueava as pro­
priedades miocárdio-estimulantes da isoprena- 
lina. A modificação molecular do DCI, que não é 
usado clinicamente, mas apenas como ferramenta 
de trabalho experimental, resultou em agentes 
menos tóxicos, tais como pronetalol (1962), pro- 
pranolol (1964) e outros agentes de utilidade.
IIL CLASSIFICAÇÃO
Os fármacos estudados neste capítulo podem 
ser divididos em três classes: agentes bloqueado­
res a-adrenérgicos, agentes bloqueadores 
^-adrenérgicos e agentes bloqueadores de neurô­
nios adrenérgicos. A primeira classe consiste de 
substâncias estruturalmente não relacionadas ao 
levarterenol. A segunda classe, por sua vez, 
constitui-se de análogos estruturais da isoprena- 
lina, estimulante j8-adrenérgico. Os componentes 
da terceira classe mostram ligeira semelhança es­
trutural com as aminas simpatomiméticas. Há 
fármacos, como a ibidomida (em fase experimen­
tal) e o labetalol, por exemplo, que são bloquea­
dores a e j8-adrenérgicos.
A. Agentes bloqueadores a-adrenérgicos
Nesta classe estão incluídos: {a) alcalóides 
indoletilamínicos: corinantina, diidroergocristina 
(Iskevert), diidroergotamina, ioimbina (loim- 
bina); (b) imidazolinas: fentolamina, tolazolina;
(c) derivados do benzodioxano: butamoxano, di- 
bozano, piperoxano, proroxano; (d)
/3-haloalquilaminas: dibenamina, fenoxibenzami­
na; (e) dibenzazepinas: azapetina (retirada do 
comércio em alguns países); (f) hidrazinoftalazi- 
nas e análogos: budralazina, diidralazina, endra- 
lazina, hidralazina, oxadralazina, propildazina, 
todralazina; (g) compostos diversos: azepexol, 
clorpromazina, epronizol, fenspirida, haloperi- 
dol, indoramina, labetalol, moxisilita (timoxa- 
mina), solipertina, zolertina (Tabela 18.1). Estes 
fármacos, em sua maioria, são usados na forma de 
cloridratos, embora alguns sejam empregados na 
forma de fosfato, mesilato, sulfato ou tartarato, 
que se apresentam como substâncias cristalinas, 
em geral brancas e solúveis em água.
Os alcalóides do esporão do centeio variam 
quanto à sua atividade farmacológica. Os alcalói­
des naturais, tais como os do grupo da ergotamina 
(ergotamina e ergosina) e do grupo da ergotoxina 
(ergocristina, ergocriptina e ergocornina), têm 
atividade bloqueadora a-adrenérgica moderada e 
ação vasoconstritora bem caracterizada, motivo 
pelo qual são usados no tratamento da enxaqueca, 
como é o caso da ergotamina.
A ergometrina e derivados semi-sintéticos 
(metilergometrina) não exercem atividade blo­
queadora a-adrenérgica, mas possuem ligeira 
ação vasoconstritora e acentuadas ações oxitóci- 
cas; assim, a ergometrina e a metilergometrina são 
oxitócicas e a metisergida e a metergolina — que 
são antagonistas da serotonina — atuam como 
profiláticas da enxaqueca.
Os derivados diidrogenados, tais como a dii­
droergotamina, são mais eficazes como bloquea­
dores a-adrenérgicos do que seus similares, apre­
sentando ação vasoconstritora menor, além de 
não serem oxitócicos. Por este motivo, o medi­
camento Hydergine, mistura equiproporcional de 
mesilatos de diidroergocornina, diidroergocris­
tina e diidroergocriptina, encontra emprego prin­
cipalmente no tratamento de vasculopatias 
espásticas periféricas. Um derivado semi- 
sintético recém-introduzido na terapêutica é a ni- 
cergolina (Sermion); produz vasodilatação perifé­
rica e central.
Maleato de metisergida
Pó cristalino branco a branco-amarelado ou 
branco-avermelhado, inodoro ou quase inodoro, 
pouco solúvel em água. É usado na enxaqueca, 
mas apenas como agente profilático, pois não tem 
ação nos ataques agudos. Apresenta, porém, 
vários efeitos adversos, alguns bastante graves, e 
diversas contra-indicações. A dose diária é de4 a 
6 mg, em porções divididas.
AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
Tabela 18.1 Agentes bloqueadores a-adrenérgicos e fármacos relacionados
337
Nome oficial
ergometrina
(ergonovina)
Nome comercial Nome químico Estrutura
Ergonovina
Ergotrate
9,10-didesidro-iV-[(S)-
-2-hidroxi-l-metil-
etil]-6-metilergolino-
-8^-carboxamida
\ y
metilergometrina
(metilergonovina)
Methergin 
Metilergometrina 
Metil Ergonovina
9 ,10-didesidro-/V-[(5)- 
-l-(hidroximetil)pro- 
pil]-6-metilergolino- 
-8j3-carboxamida
/I
f CH.
'^« 3 ;
metisergida Deserila
Sandomigran
9,10-didesidro-iV-[I- 
-(hidroximetil)propil]- 
-1,6-di m eti lergoli no- 
-8^-carboxamida
/ ■
CH 3 I
fenoxibenzamina
tolazolina
iV-(2-cloroetil)-N-(l-
-metil-2-fenoxietiI)-
benzenometanamina
2-benzil-2-imidazolina
338 QUÍMICA FARMACÊUTICA
Tabela 18.1 (cont.) Agentes bloqueadores a-adrenérgicos e fármacos relacionados
Nome oficial Nome comercial Nome químico Estrutura
fentolamina Regí tina m - [N-(2-iinidazolin-2- 
-ilmetil)-p-toluidi- 
no]fenol
hidralazina
(apressína)
1 -hidrazinoftalazina
Tartarato de ergotamina
Cristais incolores ou pó cristalino branco a 
branco-amarelado, pouco solúvel em água. É o 
fármaco de escolha no tratamento de ataques 
agudos de enxaqueca. Pode ser administrado 
pelas vias subcutânea, intramuscular, sublingual 
ou por inalação; por via oral é pouco absorvido. 
Não é aconselhável o seu emprego na profilaxia 
da enxaqueca, por ser vasoconstritor periférico 
potente e causar dependência, se usado por tempo 
prolongado. Em doses altas produz náuseas, vô­
mito, diarréia e outros efeitos adversos. A dose 
varia de 0,25 a 2 mg, segundo a via de administra­
ção.
Mesilato de diidroergotamina
Pó branco, amarelado ou levemente verme­
lho, pouco solúvel em água. Tem o mesmo em­
prego e efeitos adversos iguais aos do tartarato de 
ergotamina, embora a ação vasoconstritora seja 
menos intensa. A dose habitual, por via intramus­
cular ou intravenosa, é de 1 mg no início do ataque 
de enxaqueca, repetida uma hora depois, caso 
necessário.
Fentolamina
Comercializada na forma de cloridrato e me­
silato, pós cristalinos brancos, inodoros, solúveis 
em água. O mesilato é mais hidrossolúvel e mais 
estável, sendo administrado por injeção, ao passo 
que o cloridrato o é na forma de comprimidos. A 
fentolamina é empregada como agente.auxiliar de 
diagnóstico no feocromocitoma e como agente 
anti-hipertensivo. E contra-indicada para pacien­
tes com angina do peito.
Cloridrato de fenoxibenzamina
Pó cristalino branco, inodoro, solúvel em 
água. É útil no controle do feocromocitoma e de 
moléstias vasculares periféricas. E contra- 
indicado em doenças cardíacas e cerebrovascula- 
res. A dose inicial é de 10 mg/dia, sendo acrescida 
de 10 mg a cada quatro dias, até que o efeito 
terapêutico desejado se manifeste.
B. Agentes bloqueadores j3-adrenérgicos
Os fármacos mais amplamente utilizados 
desta classe estão relacionados na Tabela 18.2. 
Em geral, eles atuam sobre os receptores j8i e ^2- 
Todavia, acebutolol, atenolol, bucindolol, buni- 
trolol, butaxamina (butoxamina), metoprolol e 
nadolol, entre outros, atuam somente sobre o re­
ceptor Por provocar cegueira e psoríase irre­
versível, o practolol foi recentemente retirado do 
comércio.
Também disponíveis, alguns em fase expe­
rimental, estão os seguintes: afurolol, befunolol, 
betaxolol, bevantolol, bometolol, bopindolol, bu- 
cumolol, bufetolol, bufuralol, bunolol, buprano- 
lol, butidrina (Betabloc), butocrolol, butofilolol, 
carazolol, carpindolol, carteolol, celiprolol, 
clembuterol, crinolol, dexpropranolol, diacetolol, 
doberol, etoxamina, exaprolol, fembutol, idro- 
pranolol, indenolol, iprocrolol, labetalol, levobu- 
nolol, medroxalol, mepindolol, metalol, metipra- 
nolol, metoxamina (metoxamedrina), moprolol, 
morolol, nadoxolol, nafetolol, nifenalol, oxpreno- 
lol (Slow-Trasicor), pamatolol, pargolol, pembu-
AGENTES BLOQUEADORES ADRENERGICOS 339
Tabela 18.2 Agentes bloqueadores )8-adrenérgicos
Nome oficial Nome comercial Nome químico Estrutura
isoprenalina
(isoprotere-
nol)
Aleudrin
Isuprel
Medihaler-Iso
Neo-Epinine
Novadren
Veja Tabela 17.1
'
diclorisoprote-
renol
3,4-dicloro-a-[[( 1 -metiletil)ami- 
no] metil] benzenometanol
H
sotalol Sotacor N-(4-[ l-hidroxi-2- [(1 -metil- 
e til)ami no]eti 1 ]fenil ] meta- 
nossulfonamida
metoprolol Seloken (±)- I-[4-(2-metoxietil)feno- 
xi]-3-[(l-metiletil)amino]- 
-2-propanol V
OH
,OH
practolol
atenolol
Eraldin
Atenol
A^-[4-[2-hidroxi-3-[( 1-metil- 
etil)amino]propoxi ]fenil] - 
acetamida
4-[2'hidroxi-3-[( 1-metiJetil)- 
amino]propoxi]benzenoace- 
tamida H-,N
OH
aiprenolol
acebutolol
propranolol
Aptine
Inderal
Propranolol
I-[(l-metiletil)amino]-3-[2-(2-
-propenil)fenoxi]-2-propanol
N-[3-acetil-4-[2-hidroxi-3- 
- [(1 -metiletil)ami nojpropo- 
xí]fenii] butanamida
1 -(isopropilamino)-3-( 1 -nafti- 
loxi)-2-propanol
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340 QUÍMICA FARMACÊUTICA
Tabela 18.2 (cont.) Ágentes bloqueadores j3-adrenérgícos
Nome oficial Nome comercial Nome químico Estrutura
pindolol Visken
timolol
nadolol Corgard
l-(li/-indol-4-iloxi)-3-[( 1- 
metiletil)amino]-2-propanol
5-( —)- l-(ré>rí-butiIamino)-3-f(4- 
-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3- 
-il)oxi]-2-propanol
c/j-5-[3-[( 1, l-dimetiletil)ami- 
no]-2-hidroxipropoxi]-1,2,3,4- 
-tetraidro-2,3-naftalenodiol
OH .
tolol, primidolol, prinodolol, procinolol, proneta- 
lol (retirado do comércio por ser carcinogênico 
em camundongos), soquinolol, sulfinalol, tazolol, 
tiprenolol, tolamolol (retirado dos ensaios clíni­
cos por aumentar incidência de tumores em ani­
mais), toliprolol, trimepranol, tulobuterol, xipra- 
nolol. Quase todos estes bloqueadores adrenérgi- 
cos atuam sobre os receptores /3i e 8̂2.
Os agentes bloqueadores /3-adrenérgicos são 
ariletanolaminas e ariloxipropanolaminas. Podem 
ser representados pela fórmula geral indicada na 
Fig. 18.1, na qual R pode ser outro anel ou substi- 
tuintes adequados, de forma a possibilitar a ocor­
rência de interações hidrofóbicas, ou outras, com 
o sítio receptor, enquanto R' é H ou CH 3. Em
R
. /CH3
-C H -C H 2 -N H -I-C -R '
Óh ‘
B
Fig. 18.1 Fórmula geral dos agentes bloqueadores
i-iircnérsicos.
resumo, a porção farmacofórica dos agentes blo­
queadores )8-adrenérgicos consiste em um sis­
tema aromático (substituído) (A) ligado direta- 
meiite ou através de ponte metilênica à porção 
a-hidroxietilamínica (B) e a um resíduo alquílico 
substituído no grupo amino (C).
Os /8-bloqueadores são usados principal­
mente em hipertensão e certas arritmias; são tam­
bém úteis no tratamento de ataques de enxa­
queca. Contudo, podem causar vários efeitos ad­
versos, entre os quais os seguintes; asma, insufi­
ciência cardíaca, hipoglicemia, bradicardia grave, 
claudicação intermitente e fenômeno de Ray- 
naud.
Clorídrato de propranolol
Pó cristalino branco ou esbranquiçado, ino­
doro, com sabor amargo, solúvel em água e em 
etanol. É agente antianginoso, antiarrítmico e va- 
sodilatador periférico de emprego generalizado. 
Tem a propriedade de reduzir a dor e aumentar a 
tolerância ao exercício em pacientes vítimas de 
angina do peito; contudo, pode provocar insufi­
ciência cardíaca congestiva. Na terapia antiarrít- 
mica sua utilidade é limitada, sendo particular-
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AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS 341
OH
+
(I)
Fig. 18.2 Síntese do propranolol.
mente recomendado nos casos de intoxicação di- 
gitálica. O isômero (-) é cerca de 60 a 80 vezes 
mais ativo do que o (+).
O propranolol é sintetizado mediante reação 
de 1-naftoI (I) com epicloridrina (II) e tratamento 
do intermediário (III) com isopropilamina (Fig.
18.2).
Maleato de timolol
É usado no tratamento de angina do peito por 
cardiopatia isquêmica e na hipertensão arterial 
essencial. Pesquisas recentes indicaram que é 
mais eficaz na redução da pressão intra-ocular 
que a pilocarpina e a epinefrina e causa menos 
efeitos adversos que estas. Daí estar sendo em­
pregado, com êxito, no tratamento de glaucoma 
de ângulo aberto.C. Agentes bloqueadores de neurônios 
adrenérgicos
Os mais empregados estão relacionados na 
Tabela 18.3. São quimicamente relacionados às 
aminas simpatomiméticas, mas sua porção termi­
nal é amidínica (na maioria deles) ou constituída de 
um nitrogênio quaternário (no bretílio). São co­
mercializados diversos outros derivados da gua- 
nidina, além dos incluídos na Tabela 18.3: espir- 
getina, guabenxano, guanabenzo, guanaclina, 
guanacloro, guanadrel, guanazodina, guancidina, 
guanclofina, guanfacina, guanisoquina, guanoc-
tina, guanoxabenzo, guanoxano, guanoxifeno. 
Estes derivados da guanidina são representados 
pela fórmula geral exposta na Fig. 18.3.
Sulfato de guanetidina
Pó cristalino branco, de odor característico, 
ligeiramente solúvel em água. É usado no trata­
mento de hipertensão moderada e grave. Seu 
efeito adverso é a acentuada hipotensão or- 
tostática. É contra-indicado nos casos de feocro- 
mocitoma.
IV. MECANISMO DE AÇÃO
A ação dos simpatolíticos compreende diver­
sos mecanismos de ação. Agentes bloqueadores 
a-adrenérgicos podem agir por um dos seguintes 
mecanismos:
1. Antagonistas competitivos do levartere- 
nol. Competem com este hormônio pelo receptor 
a-adrenérgico. Nesta classe estão incluídos os 
alcalóides indoletilamínicos (alcalóides do espo- 
rão do centeio, ioimbina), derivados da imidazo- 
lina (fentolamina, tolazolina), derivados do ben- 
zodioxano (butamoxano, piperoxano).
2. Antagonistas não-competitivos do levarte-
-NH.,
HN^
>
R-------
Fig. 18.3 Fórm ula geral dos derivados da guanidina.
342 QUÍMICA FARMACÊUTICA
Tabela 18.3 Agentes bloqueadores de neurônios adrenérgicos
Nome oficial Nome comercial Nome químico Estrutura
brometo de 
xilocolina
guanetidina
tosilato de 
bretflio
debrisoquina
betanidina
Ismelina
Declinax
Esbatal
brometo do éter 2,6-xilílico da colina
[2-(hexaidro-1 (2íí)-azocinil)etil]- 
guanidina
4*metilbenzenossulfonato de 2-bromo- 
-/V-etil-N,A-dimetilbenzenometana- 
mínio
3,4-diidro-2(l//)-isoquinolinocarboxi-
midamida
A^,A^'-dimetilW"-(fenilmetil)guanidina
Süj
5
CH,
renol. Este grupo é constituído das 
^-haloalquilaminas (fenoxibenzamina).
As jS-haloalquilaminas, cuja estrutura fun­
damental é RR'NCH2CH2X, contêm um grupo 
facilmente deslocável (Cl, Br, I, mesila, tosila) 
em posição ̂ em relação a uma função amínica de 
basicidade adequada. Elas perdem o grupo X e 
ciclizam formando um íon imônio. Este íon pode 
então alquilar um ânion carboxilato ou fosfato de 
macromoléculas diferentes, não necessariamente 
aquela que contém o grupo receptor 
a-adrenérgico, conforme ilustra a Fig. 18.4. 
Houve época em que tal alquilação foi conside­
rada irreversível, mas posteriormente verificou- 
se que, com o tempo, ela se desfaz. O efeito da 
fenoxibenzamina é descrito como sendo uma 
simpatectomia química, pois ela bloqueia seleti­
vamente as respostas excitatórias da musculatura 
lisa e cardíaca.
3. Mecanismo desconhecido. Este grupo é 
constituído das dibenzazepinas (azapetina) e hi- 
drazinoftalazinas (hidralazina).
Os agentes bloqueadores j8-adrenérgicos 
agem como antagonistas competitivos do levarte- 
renol no receptor )8. Segundo Belleau, eles devem 
seus efeitos inibitórios aos substituintes volumo-
R
R''
+ Rec
f c . ,xi-Rec
R = R' = -CHj-CôHs
R = -CH^-CôHs
R' = -CHCCHaj-CH.-O-CôHj
Rec
dibenamina
fenoxibenzamina
Fig. 18.4 Interação do intermediário cíclico das
3-haloetilaminas com a substância receptora.
AQENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS 343
SOS ligados ao átomo de nitrogênio (Fig. 17.10). 
Ao se ligarem ao anel da adenina do ATP, tais 
substituintes impedem os processos de transfe­
rência de próton, muito provavelmente por deslo­
carem 0 anel da adenina do seu local de ligação na 
superfície do receptor.
Estes agentes são análogos estruturais da 
isoprenalina e podem, portanto, ocupar o mesmo 
sítio receptor j8. Ademais, os grupos ligados ao 
anel aromático fornecem pontos de complexação 
adicional com aquele receptor através de intera­
ções hidrofóbicas e de van der Waals.
Agentes bloqueadores de neurônios adrenér- 
gicos impedem a liberação do transmissor quí­
mico levarterenol de seus locais de armazena­
mento.
REFERÊNCIAS
ASPECTOS GERAIS
N. MACHADO,F. Méd., 80, 295 (1980).
P. KIELHOZ, Ed., Beta-blockers and the Central Ner\’ous 
System, University Park Press, Baltimore, 1977.
R. P. AHLQUIST, Frog. Drug Res., 20, 27 (1976).
M. E. CONOLLY et al., Prog- Cardiovasc. Dis., 19, 203 
(1976).
P. R. SAXENA e R. P. FORSYTH, Eds., Beta- 
adrenoceptor Blocking Agents, Elsevier, Amsterdam, 
1976.
W. SCHWEIZER, Ed., Beta-blockers — Present Statns and 
Future Prospects, University Park Press, Baltimore, 
1974.
A. M. BARRETT, “ Design of ̂ -Blocking Drugs” ,//z E. J.
A.K\E1^S,Ed., Drug Design, Vol. III, Academic, New 
York, 1972, pp. 205-228.
J. CHEYMOL, Ed., Neuromuscular Blocking and Stimula- 
ting Agents, Vol. I, Pergamon, Oxford, 1972.
A. M. ROE,A«««. Rep. Med. Chem., 7, 59(1972).
A. M. KAROW et al., Prog. Drug Res., 15, 103 (1971).
P. SOMANI e A. R. LADDU, F«r. J. PharmacoL, 14, 209 
(1971).
O. SCHIERe A. MARXER,Prog. Drug Res., 13, 101 (1969). 
E.SCHLITTLER, Ed.,AntihypertensiveAgents, Academic,
New York, 1967.
HISTÓRICO
D. BOVET e F. BOVET-NITTI, MédícamcrtW du Système
Nerveau Végétatif, Karger, Basel, 1948.
E. FOURNEAU e D. BOVET, Arch. Int. Pharmacodyn.
Thér., 46, 178 (1933).
H. H. DMJE,J.Physiol. (London),34, 163(1906). 
CLASSIFICAÇÃO
B. BERDE e H. O. SCHILD, Eds., Ergot Alkaloids and
Related Compounds, Springer, Berlin, 1978. /
R. GREEN, Ed., Current Concepts in Migraine Research, 
Raven, New York, 1978.
H. J. WAAL-MANNING, 12, 412(1976).
J. R. FOZARD,y. Pharm. PharmacoL, 27. 297 (1975).
G. D. AURBACH et al.. Science, 186, 1223 (1974).
R. M. KOSTRZEWAe D. M. JACOBOWITZ,F/itír/-/Maco/.
Rev., 26, 199 (1974).
B. G. EEnEE^i, Br. J. PharmacoL, 48, 132(1973).
A. M. KAROW et al., Prog. Drug Res., 15, 103 (1971).
C. T. DOLLERY et al., Clin. PharmacoL Ther.. 10, 765
(1969).
R. P. AHLQUIST, Aaj/jm. Rev. PharmacoL, 8, 259 (1968).
C. I. FURST, Aí/v. Drug Res., 4, 133 (1967).
J. H. BIELeB . K. B. E\5U, Prog. Drug Res., 70,46(1966).
MECANISMO DE AÇÃO
C. MUKHERJEE et al., MoL PharmacoL. 12, 16 (1976).
M. ROCHA e SILVA e F. FERNANDES,F«r. 7 .F/jar/na- 
coL, 25, 231 (1974).
A. KOROLKOVAS,Fé>v. Bras. Clin. Ter., 2. 333 (1973).
	Parte 3: Fármacos que Atuam Sobre o Sistema Nervoso Periférico
	18. Agentes Bloqueadores Adrenérgicos