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Analgésicos 
opioides
PROF. EUZÉBIO GUIMARÃES
Busca antiga
Há tempo se busca uma estrutura analgésica 
opioide via oral que não cause dependência.
Sem sucesso. 
Busca antiga
Opiato: Analgésico narcótico relacionado com a 
morfina.
opioide: Todas as molécula naturais, 
semissintéticas ou sintéticas que interagem com o 
receptor opioide. 
Ópio 
Medicamento natural mais 
antigo e utilizado para diversos 
fins.
Ópio 
Tintura de ópio 1% de morfina e 
codeína.
Usado contra dor, mas também 
para fins recreativos.
Ópio 
Consumo de ópio para fim 
recreativos.
China.
Parafernália para fumar
Ópio
O ópio provoca dependência no organismo. O 
dependente fica magro, com a cor amarela e tem sua 
resistência às infecções diminuída.
Deterioração intelectual, irritabilidade crescente, apatia, 
mente letárgica, indisposição, declínio dos hábitos 
sociais, diminuição da capacidade de vigília (provoca o 
sono), alteram os centros da dor, causam depressão geral 
do cérebro ocasionando uma perda de contato com a 
realidade e mente obnubilada (sem rumo).
O usuário pode morrer em razão da síndrome de 
abstinência.
Regulação do uso: proibição. 
Morfina: o princípio ativo.
Mistura complexa de 20 alcaloides, principal é a morfina efeito 
analgésico.
Purificação
Firma de Macfarlane and Co em 
Edinburgh 1833
Isolamento comercial da morfina.
Pouco absorvida via oral. 
Invenção da seringa hipodérmica 
1853
Injeção na corrente 
sanguínea revelou que era 
um analgésico sedativo.
Analgésico potente
Analgésico potente. Dor constante (Não é bom para 
dor aguda e ocasional)
Sedativo.
Dependência, tolerância e depressão respiratória.
Morte por sufocamento em overdose. 
Abstinência apresenta sintomas severos.
Estrutura
Estrutura extremamente complexa para os padrões 
da época.
Isolamento de 1881  1925 foi elucidada a 
estrutura  1952 foi realizada a síntese total 
1968 foi confirmada por cristalografia de raios-X. 
(164 anos depois!) 
Estrutura 
Conformações da N-metila
Relação estrutura e atividade
Estereoquímica
Mofina natural Imagem especular
Sem atividade analgésica
Epimerização
10 % da atividade original
Farmacóforo opioide
O receptor opioide 
Função analgésica
Sedação
Depressão respiratória
Euforia e dependência.
Butorfanol
Nalbufina
Menos analgesia
Menos efeitos adversos.
Psicose, ansiedade e depressão
Ativação do receptor opioide diminui o 
influxo de Ca2+ em resposta a vinda do 
potencial de ação. Isto diminui a 
liberação de neurotransmissores 
excitatórios, como o glutamato. 
Ativação do receptor opioide 
aumenta o efluxo de K+ e diminui a 
resposta do neurônio pós-sináptico 
à neurotransmissão excitatória.
Farmacodinâmica 
Farmacocinética
Injetável
Pequena porção atravessa a Barreira hematoencefálica
Não atravessa a barreira, sem atividade
Ativa se injetada diretamente no cérebro
Farmacocinética
Acessa o SNC
pKa ideal: 7,8 a 8,9
Normorfina mais básica
25% da atividade
Mascaramento de grupos 
polares
Diamorfina
Heroína
2x mais ativa
6-acetil-morfina
4x mais ativa que a morfina
Mais perigosa
Cruza a BHE mais facilmente, 
mas deve ser de-acetilada.
Cruza facilmente a BHE e age 
imediatamente
A síntese é banida em 
vários países 
Meia vida
90% metabolizada e 
excretada em 24 h
Reações de conjugação
Fase II 
Meia vida
Codeína
Afinidade pelo receptor 0,1% 
da morfina.
Atividade analgésica 
surpreendente alta (20%),
Por que?
O-demetilação.
Pró-fármaco.
Tosse, dor e diarréia
Análogos da morfina
1. Extensão molecular
2. Variação de substituintes.
3. Simplificação molecular (Strip-tease)
4. Restrição conformacional
Extensão molecular
Hidroxila na posição 14
Oximorfona
4,5x mais ativa
Oxicodona
Variação de substituintes
Morfinas N-alquiladas
cloreto viniloxicarbonila
Diversos análogos
Variação de substituintes
Morfinas N-alquiladas
Atividade agonista menor
Inativa
Extensão
14x mais potente que a morfina
N-fenetilmorfina
Variações interessantes
Naloxona Naltrexona Nalorfina
Antagonistas
Tratar uma overdose
Não funcionam bem para tratar dependência 
Variações interessantes
Nalmefene
Testes clínicos para tratar 
alcoolismo 
Liga-se fortemente e impede a 
ação de opioides naturais 
liberados com o consumo de 
álcool 
Busca do analgésico ideal
Nalorfina
Antagonista µ
Agonista parcial κ
Analgesia suave
Sem os efeitos indesejáveis
Efeitos alucinógenos e psicológicos
Simplificação molecular
Remoção do anel E, remove completamente a atividade
Remoção do anel D
Morfinano
Morfinanos
Levorfanol
5x
Levalorfano
5x (nalorfina)
antagonista
N-fenetil-levorfanol
15x que a morfina
Morfinanos
Levorfanol
5x mais potente 
que a morfina
Pode ser usado via oral
Tempo de meia vida muito 
maior
Maior incidência de efeitos 
adversos 
Mais simples de sintetizar
Remoção do anel C e D
Benzomorfanos
Benzomorfanos
Metazocina, mesma potencia 
da morfina
Boa analgesia 
Causa menos dependência 
Busca do analgésico ideal
Pentazocina
Antagonista µ
Agonista TOTAL κ
Efeitos alucinógenos e psicológicos
Remoção do anel B, C e D
4-fenilpiperidinas
Descobertos por acaso, nem se sabia da 
semelhança com a mofina.
Tramadol
Análogo da codeína.
Sofre uma demetilação
Agonista 𝜇
O outro isômero inibe a 
receptação de noradrenalina.
Efeito 
sinérgico
4-fenilpiperidinas
Cetobemidona.
6x mais ativo que a 
morfina.
Meperidina.
Menos ativo, mas mais 
rápida a ação.
Grupo fenol
Não necessário
Dúvidas sobre o local de ação
30 x mais potente que meperidina
Não é antagonista!
Inativo
Flexíveis, modo de interação 
diferente. 
Fentanila
4-anilinopiperidinas
Agonistas µ mais potentes conhecidos.
100 x mais potente que a 
morfina.
Acesso ao SNC muito facilitado.
Grave depressão respiratória.
Agentes de curta duração
Alfentanila
Remifentanila
Usando em cirurgia para conferir analgesia e ajudar a anestesia
Metabolização muito rápida.
Remoção do anel B, C, D e E
Metadona
Efeitos constipante e emético 
menores.
Sedação, euforia e abstinência 
menos severa.
Tratamento da dependência.
(Trocar um vício pelo outro).
R
Isômero S é inativo
Remoção do anel B, C, D e E
Dipipanona L-α-acetilmetadol
Antidiarreicos 
Híbrido estrutural
Loperamida
Metadona
4-fenilpiperidina
Fracamente absorvido.
Fácil metabolização
Agonista seletivo dos 
receptores opioides
gastrointestinais 
Difenoxilato
Antidiarreicos
Ação no sistema 
nervoso entérico
Loperamida
Plexo mioentérico
Restrição conformacional
Orvinois ou oripavinas
Etorfina
10 000 x mais potente que a mofina
Restrição conformacional
Etorfina
Cruza a Barreira 
hematoencefálica
300x mais facilmente.
Afinidade 20x maior pelo 
receptor opioide.
Diidroetorfina
20x mais potente.
Que a etorfina!
Antagonistas
Diprenorfina
Reverte os efeitos da 
etorfina
100x mais potente que a 
nalorfina
Busca do analgésico ideal
Buprenorfina
Agonista parcial µ
Antagonista κ e δ
Pouquíssimo efeito respiratório.
Não causa sufocamento em 
overdoses.
Tratamento de dependência química, injetável.
Analgesia leve, alta afinidade
Agonistas v.s. antagonistas 
Por que a adição de um grupo tão simples no 
nitrogênio gera uma mudança tão dramática na 
atividade?
Conformações do receptor 
Conformação ativa Conformação inativa
Sinalização celular 
Ligação do agonista
Conformação ativa Conformação inativa
Sinalização celular 
Ligação do antagonista
Conformação ativa Conformação inativa
Sinalização celular 
Modo de interação
Região de 
interação 
hidrofóbica 
Conformação ativa Conformação inativa
Modo de interação
Região de 
interação 
hidrofóbica 
Conformação ativa Conformação inativa
Agonistas v.s. antagonistas 
Por que certos opioides são agonistas de um tipo 
de receptor e antagonistas de outro?
Pentazocina
Antagonista µ
Agonista TOTAL κ
Porção hidrofóbica são 
diferentes nestes receptores.
Peptídeos 
opioides
endógenos
Analgésicos naturaisBusca de muitos anos 
Encefalinas
Met-encefalina Leu-encefalina
Ligeira preferência por δ
Endorfinas
Endorfinas
Dinorfinas
Opiomelanocortina
Pró-endorfinas
Pró-dinorfinas
Pró-opiomelanocortina
MET - LEU
Comparação
Interação 
adicional com 
o receptor
Met-Encefalina
Tirosina de grande importância
O conceito 
mensagem-endereço
Afinidade diferenciada 
pelos receptores opioides
Mensagem Endereço
Encefalinas δ
Dinorfinas κ
β-endorfinas  β e µ
Novas encefalinas
Nociceptina
Orfanina-FQ
Fenilalanina ao invés da tirosina
receptor ORL1
Afinidade desprezível por µ, κ ou δ
Endomorfinas
Endomorfina-1 Endomorfina-2
Grande afinidade pelos receptores µ
Dúvidas sobre a origem.
Pode ser acidental
Análogos das ancefalinas
Leu-encefalina Endereço
Mensagem 
Espaçador 
Ótima 
seletividade δ
Análogos das ancefalinas
Naltrindol
Inibidor δ
240x mais seletivo
Análogos de peptídeos
Agonistas 
Teoria da ligação das 
encefalinas
Região de 
interação 
iônica
Região de 
interação T
Região de 
interação P
Teoria da ligação das 
encefalinas
Região de 
interação P
Teoria da ligação das 
encefalinas
Região de 
interação P
Região de 
interação T
Meperidina
ou pitidina
O santo graal dos opioides
Analgésico potente
Ativo via oral
Sem efeitos adversos
Entender como os receptores opioides
funcionam 
Dímero 
Ligação do ligante de um lado
influencia a conformação do 
receptor adjacente.
Heterodímeros
Heterodímero κ-δ
Antagonismo Mudança de conformação
Dímeros
Heterodímero δ-µ
Pode ser a causa da 
tolerância.
Não ocasionada 
com µ puro
Dímeros
MDAN-21
Antagonista δ
Naltrindol
Oximorfona
Agonista µ 
seletivo
50x mais potente que a morfina sem 
causar tolerância nem dependência.