Canabinoides

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Canabinoides
Considerações gerais
O atual interesse na farmacologia dos canabinoides começou com a descoberta de
que o Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC) é o princípio ativo principal da cannabis e cresceu
com a descoberta de receptores canabinoides específicos – denominados receptores CB
– e de ligantes endógenos (endocanabinoides), juntamente com os mecanismos
relativos à síntese e eliminação. Os fármacos que atuam nesse sistema
endocanabinoide possuem um potencial terapêutico considerável. Neste capítulo
vamos nos focar nos canabinoides derivados de plantas, receptores canabinoides,
endocanabinoides, funções fisiológicas, mecanismos patológicos, ligantes sintéticos e
potenciais aplicações clínicas. Informações mais detalhadas são fornecidas por Kano et
al. (2009). A farmacologia dos canabinoides no sistema nervoso central (SNC) é
discutida nos Capítulos 38, 48 e 49.
Canabinoides derivados de plantas e seus efeitos
farmacológicos
A Cannabis sativa, ou cânhamo, tem sido utilizada por suas propriedades psicoativas por
milhares de anos (Cap. 48). Seu uso medicinal era defendido na antiguidade, mas o
interesse somente voltou à tona em 1964, com a identificação do Δ9-tetra-hidrocanabinol
(THC, ver Fig 19.1) como o principal componente psicoativo. Os extratos de cannabis
contêm numerosos compostos relacionados, denominados canabinoides, a maioria dos
quais insolúveis em água. Os canabinoides mais abundantes são o THC, seu precursor
canabidiol, e o canabinol, um produto de decomposição formado espontaneamente a partir
do THC. O canabidiol e o canabinol não possuem as propriedades psicoativas do THC,
mas podem apresentar atividade anticonvulsivante e induzir o metabolismo hepático de
fármacos (Cap. 9).
FIG. 19.1 Estruturas do Δ9-tetra-hidrocanabinol e de dois endocanabinoides.
Efeitos farmacológicos
O THC atua principalmente no sistema nervoso central (SNC), produzindo uma mescla
de efeitos psicotomiméticos e depressores, juntamente com vários efeitos autonômicos
mediados centralmente. Os principais efeitos subjetivos em seres humanos consistem
nos seguintes:
• Sensações de relaxamento e bem-estar, similares ao efeito do etanol, mas sem a
imprudência e a agressividade associadas. (A insensibilidade ao risco é uma
característica importante da intoxicação pelo álcool e é frequentemente um fator nos
acidentes automibilísticos. Os usuários de cannabis são, em geral, menos propensos a
acidentes – apesar de seu desempenho motor ficar prejudicado de forma semelhante
– embora a cannabis contribua para um número significante de mortes na estrada a
cada ano.)
• Impressões de consciência sensorial aguçada, com sons e visões parecendo mais
intensos e fantásticos.
• Esses efeitos são similares, mas usualmente menos pronunciados que aqueles
produzidos por drogas psicotomiméticas, como a dietilamida do ácido lisérgico (LSD;
Cap. 48). Os indivíduos relatam que o tempo passa de forma extremamente lenta. As
sensações alarmantes e ilusões paranoides que frequentemente ocorrem com o LSD
raramente são experimentadas com a cannabis. No entanto, estudos epidemiológicos
apoiam uma associação entre o uso “pesado” da cannabis na adolescência e o
subsequente distúrbio psiquiátrico (Rubino et al., 2012).
Os efeitos centrais que podem ser diretamente mensurados nos estudos em seres
humanos e animais incluem:
• comprometimento da memória de curto prazo e de tarefas de aprendizagem simples –
as percepções subjetivas de autoconfiança e criatividade aumentada não se refletem
no desempenho real.
• prejuízo da coordenação motora (p. ex., desempenho na direção de veículos).
• catalepsia – adoção de posturas fixas não naturais.
• hipotermia.
• analgesia.
• ação antiemética (Cap. 30).
• aumento do apetite (Cap. 32).
Os principais efeitos periféricos da cannabis são:
• taquicardia, que pode ser evitada por fármacos que bloqueiam a transmissão
simpática.
• vasodilatação, que é particularmente marcante nos vasos do olho (vasos da esclera e
conjuntiva), produzindo um aspecto de congestão sanguínea característico dos
fumantes de cannabis.
• redução da pressão intraocular.
• bronco dilatação.
Farmacocinética e aspectos analíticos
O efeito da cannabis ingerida pelo fumo leva cerca de 1 hora para se desenvolver
completamente e dura por 2 a 3 horas. Uma pequena fração do THC é convertida para 11-
hidroxi-THC, que é mais ativo que o THC em si e provavelmente contribui para o efeito
farmacológico do fumo de cannabis, mas a maior parte é convertida em metabólitos
inativos que são submetidos a conjugação e recirculação entero-hepática. Sendo
altamente lipofílicos, o THC e seus metabólitos são sequestrados na gordura do
organismo, e a eliminação detectável prossegue por várias semanas após uma única dose.
Efeitos adversos
Na superdosagem o THC é relativamente seguro, causando sonolência e confusão, mas
não uma depressão respiratória ou cardiovascular que tragam ameaça à vida. Nesse
aspecto, é mais seguro que a maioria das substâncias de abuso, particularmente os
opioides e o etanol. Mesmo em baixas doses, o THC e derivados sintéticos como a
nabilona (licenciada para as náuseas e vômitos causados por quimioterapia citotóxica)
causam euforia e sonolência, algumas vezes acompanhadas por distorção sensorial e
alucinações. Esses efeitos, juntamente com as restrições legais ao uso da cannabis, têm
impedido a ampliação do uso terapêutico dos canabinoides. No entanto, a recente
aprovação regulatória do extrato de cannabis como complemento do tratamento da
espasticidade na esclerose múltipla, em diversos países, pode antecipar uma expansão
das potenciais indicações clínicas, algumas das quais estão sendo investigadas.
 C annabis
• O principal componente ativo é o Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC) + um metabólito 11-
hidroxi farmacologicamente ativo.
• Os efeitos no sistema nervoso central incluem tanto efeitos depressores quanto
psicotomiméticos.
• As experiências subjetivas incluem euforia e uma sensação de relaxamento, com
consciência sensorial aguçada.
• Testes objetivos mostram comprometimento do aprendizado, da memória e do
desempenho motor, incluindo capacidade de direção prejudicada.
• O THC também mostra atividade analgésica e antiemética; causa ainda catalepsia e
hipotermia em testes com animais.
• Os efeitos periféricos incluem vasodilatação, redução da pressão intraocular e
broncodilatação.
• Os canabinoides são menos propensos a causar dependência do que os opioides, a
nicotina ou o álcool, porém podem apresentar efeitos psicológicos em longo prazo.
Em roedores, o THC produz efeitos teratogênicos e mutagênicos, tendo sido relatada
em seres humanos uma incidência aumentada de lesões cromossômicas em leucócitos
circulantes. Tais lesões não são, contudo, de maneira alguma, exclusivas da cannabis, não
tendo os estudos epidemiológicos mostrado aumento do risco de malformações fetais ou
de câncer entre usuários de cannabis.
Tolerância e dependência
A tolerância à cannabis e a dependência física ocorrem apenas em um grau menor e,
principalmente, em usuários persistentes. Os sintomas da abstinência são similares aos
da supressão de etanol ou opioides, como náuseas, agitação, irritabilidade, confusão,
taquicardia e sudorese, mas são relativamente suaves e não causam ânsia compulsiva de
consumir a droga. A dependência psicológica de fato ocorre com a cannabis, mas compele
menos que as principais drogas de abuso (Cap. 49), sendo discutível se a cannabis deve
ser classificada como viciante (Fattore et al., 2008).
Receptores canabinoides
Originalmente concebeu-se que os canabinoides, sendo altamente lipossolúveis,
atuariam de forma similar aos anestésicos gerais. Todavia, em 1988, demonstrou-se uma
ligação saturável de alta afinidade de um canabinoide marcado com trítio em membranas
preparadas a partir de homogeneizados de cérebro de rato. Isso levou à identificação de
receptores canabinoides específicos no cérebro. Estes são atualmente denominados
receptores CB1, para distingui-los dos receptores CB2, subsequentemente identificadosem tecidos periféricos. Os receptores canabinoides são membros típicos da família dos
receptores acoplados à proteína G (Cap. 3). Os receptores CB1 são vinculados, via Gi/o, à
inibição da adenilil ciclase e de canais de cálcio operados por voltagem, e à ativação de
canais de potássio retificadores de entrada sensíveis à proteína G (GIRK, do inglês, G-
protein-sensitive inward-rectifying potassium channels), causando hiperpolarização da
membrana (Fig. 19.2). Esses efeitos são similares àqueles mediados por receptores
opioides (Cap. 42). Os receptores CB1 estão localizados na membrana plasmática das
terminações nervosas e inibem a liberação de transmissor pelas terminações pré-
sinápticas, que é causada pela despolarização e pela entrada de Ca2+ (Cap. 4). Os
receptores CB também influenciam a expressão gênica, tanto diretamente, pela ativação
da proteína quinase ativada por mitógenos, quanto indiretamente, pela redução da
atividade da proteína quinase A, em consequência da atividade reduzida da adenilil
ciclase (Cap. 3).
FIG. 19.2 Ações celulares dos canabinoides.
A ativação do receptor CB1 inibe a liberação de neurotransmissor via inibição da entrada de Ca2+ e
hiperpolarização em função da ativação dos canais de potássio. Ocorre também alteração da
expressão gênica. GIRK, canal de potássio sensível à proteína G; MAPK, proteína quinase ativada
por mitógenos; PKA, proteína quinase A; CCV, canal de cálcio controlado por voltagem. (Redesenhado
de Devane et al., 1992.)
Os receptores CB1 são abundantes no cérebro, em número semelhante ao dos
receptores do glutamato e GABA – os principais neurotransmissores centrais, excitatório
e inibitório respectivamente (Cap. 38). Eles não estão homogeneamente distribuídos, mas
concentrados no hipocampo (relevante para os efeitos dos canabinoides sobre a
memória), cerebelo (relevante para a perda de coordenação), hipotálamo (importante no
controle do apetite e da temperatura corporal; Cap. 32 e adiante), substância negra, vias
dopaminérgicas mesolímbicas que foram implicadas na “recompensa” psicológica (Cap.
49) e em áreas de associação do córtex cerebral. Existe uma relativa escassez de
receptores CB1 no tronco encefálico, consistente com o fato de não haver depressão grave
da função respiratória ou cardiovascular com os canabinoides. Em nível celular, os
receptores CB1 estão localizados pré-sinapticamente e inibem a liberação de
transmissores, conforme explicado na Figura 19.2. Assim como os opioides, eles podem,
contudo, aumentar a atividade de algumas vias neuronais pela inibição de conexões
inibitórias, incluindo interneurônios GABAérgicos no hipocampo e na amídala.
Além de sua bem identificada localização no SNC, os receptores CB1 também são
expressos em tecidos periféricos, incluindo células endoteliais, adipócitos e nervos
periféricos. Os canabinoides promovem lipogênese por meio de ativação dos receptores
CB1, uma ação que pode contribuir para o seu efeito sobre o peso corporal (DiPatrizio &
Piomele, 2012).
O receptor CB2 possui apenas cerca de 45% de homologia de aminoácidos com o CB1 e
está localizado principalmente no tecido linfoide (baço, tonsilas e timo, bem como
linfócitos e monócitos circulantes e mastócitos dos tecidos). Os receptores CB2 também
estão presentes na micróglia – células imunológicas do SNC que, quando ativadas,
contribuem para a dor crônica (Cap. 37). A localização de receptores CB2 nas células do
sistema imunológico era inesperada, mas pode responder pelos efeitos inibitórios da
cannabis sobre a função imunológica. Os receptores CB2 diferem dos receptores CB1 em
relação à sua responsividade aos ligantes canabinoides (Tabela 19.1). Eles estão
vinculados via Gi/o à adenilil ciclase, canais GIRK e proteína quinase ativada por
mitógenos similarmente aos receptores CB1, mas não aos canais de cálcio operados por
voltagem (que não são expressos em células imunológicas). Até o momento, pouco se
conhece sobre sua função. Eles estão presentes em lesões ateroscleróticas (Cap. 22), e os
agonistas CB2 possuem efeitos antiateroscleróticos (Mach & Steffens, 2008).
Tabela 19.1
Endocanabinoides definidos e possíveis
Endocanabinoide Seletividade
Endocanabinoides definidos
Anandamida CB1 > CB2
2-Araquidonoil glicerol CB1 = CB2
Candidatos endocanabinoides menos bem estabelecidos
Virodamina CB2 > CB1
Noladina CB1 >> CB2
N-Araquidonoil dopamina CB1 >> CB2
Surpreendentemente,1 alguns endocanabinoides mostraram capacidade de ativar
receptores vaniloides, que são receptores ionotrópicos que estimulam terminações
nervosas nociceptivas (Cap. 42). Outros receptores acoplados à proteína G, não
identificados até o momento, também estão envolvidos, pois os canabinoides exibem
ações analgésicas e ativam proteínas G no cérebro de camundongos “nocaute” para CB1,
apesar da ausência de receptores CB1.
Endocanabinoides
A descoberta de receptores canabinoides específicos levou à busca de mediadores
endógenos. O primeiro sucesso foi registrado por uma equipe que avaliou frações de
extratos de cérebro de porco quanto à capacidade de deslocar um ligante radiomarcado
de receptor canabinoide (Devane et al., 1992). Isto levou à purificação da N-
araquidoniletanolamida, um mediador eicosanoide (Cap. 18), cuja estrutura é mostrada na
Figura 19.1, e batizada como anandamida.2 A anandamida não só deslocou o canabinoide
marcado das membranas sinaptossômicas no ensaio de ligação (binding), como também
inibiu contrações evocadas eletricamente no canal deferente de camundongos, um
bioensaio para canabinoides psicotrópicos (Fig. 19.3). Poucos anos após, foi identificado
um segundo endocanabinoide, o 2-araquidonoil glicerol (2-AG, Fig. 19.1) e, mais
recentemente, três novos candidatos endocanabinoides com seletividades distintas para
os receptores CB1/CB2 (Fig. 19.1) foram adicionados à lista (Tabela 19.1). Os
endocanabinoides são produzidos “sob demanda”, à semelhança dos eicosanoides (Cap.
18), em vez de serem pré-sintetizados e armazenados para liberação quando necessário.
FIG. 19.3 Anandamida como um endocanabinoide.
A anandamida é um canabinoide endógeno. [A] Inibição competitiva da ligação do HU-243 tritiado
(um ligante de receptor canabinoide) a membranas sinaptossômicas de cérebro de rato pela
anandamida natural (círculos vermelhos, ordenados à esquerda). [B] Inibição da resposta de
contração do ducto deferente (um bioensaio para canabinoides) pela anandamida natural. Observe a
similaridade entre a ligação e a bioatividade (símbolos azuis, ordenados à direita). (Redesenhado de
Devane et al., 1992.)
Biossíntese dos endocanabinoides
A Figura 19.4 resume a biossíntese da anandamida e do 2-AG. Um relato mais completo
da biossíntese e da degradação foi realizado por Di Marzo (2008).
FIG. 19.4 Biossíntese e inativação dos endocanabinoides.
2-AG, 2-araquidonoil glicerol; A, ácido araquidônico; DAGL, diacilglicerol lipase; E, etanolamina; TEM,
transportador endocanabinoide de membrana; FAAH, ácido graxo amida hidrolase; GFL,
glicerofosfolipídeo; MAGL, monoacil glicerol lipase; NAPE, N-acil-fosfatidiletanolamina; NAPE-PLD,
fosfolipase D específica da N-acil-fosfatidiletanolamina; NAT, N-acil-transferase; FE,
fosfatidiletanolamina; FLC, fosfolipase C; G, glicerol.
 A anandamida é formada por uma fosfolipase D (PLD) distinta, seletiva para a N-
acil-fosfatidiletanolamina (NAPE, do inglês, N-acyl-phosphatidylethanolamine), mas
com uma baixa afinidade por outros fosfolipídeos de membrana, sendo conhecida
como NAPE-PLD. Esta enzima é uma zinco-metalo-hidrolase estimulada pelo Ca2+ e
também por poliaminas. Procuram-se inibidores seletivos para a NAPE-PLD. Os
precursores são produzidos por uma transacilase não caracterizada até o momento,
mas sensível ao Ca2+, que transfere um grupamento acil da posição sn-1 dos
fosfolipídeos para o átomo de nitrogênio da fosfatidiletanolamina.
O 2-AG é também produzido pela hidrólise de precursores derivados do
metabolismo fosfolipídico. As enzimas-chave são duas diacilglicerol lipases sn-1-
seletivas (DAGL-α e DAGL-β), que pertencemà família das serina-lipases. Ambas as
enzimas, assim como a NAPE-PLD, são sensíveis ao Ca2+, o que é coerente com a
atividade do Ca2+ intracelular agindo como estímulo fisiológico para a síntese de
endocanabinoides. As DAGLs estão localizadas em axônios e terminações axônicas
pré-sinápticas durante o desenvolvimento, mas localizam-se pós-sinapticamente em
dendritos e corpos celulares de neurônios adultos, em conformidade com o papel do 2-
AG no crescimento neuronal e com o papel de mediador retrógrado (pág. 235) no
cérebro adulto.
Pouco se conhece, até o momento, sobre a biossíntese dos mais recentes candidatos
endocanabinoides noladina, virodamina e N- araquidonoil-dopamina. É possível a
existência de interconversão não enzimática, pH-dependente, entre virodamina e
anandamida, o que poderia resultar em uma alternância entre as respostas mediadas
por CB2 e CB1 (Tabela 19.1).
Término do sinal endocanabinoide
Os endocanabinoides são rapidamente captados do espaço extracelular. Sendo
lipossolúveis, difundem-se através das membranas plasmáticas a favor do gradiente de
concentração. Há também evidências de um mecanismo de transporte facilitado,
saturável, dependente da temperatura, para a anandamida e o 2-AG, denominado
“transportador de membrana de endocanabinoide”, para o qual já foram desenvolvidos
inibidores seletivos da captação (p. ex., UCM-707). As vias do metabolismo dos
canabinoides estão resumidas na Figura 19.4. A enzima-chave para a anandamida é uma
serina hidrolase microssômica conhecida como ácido graxo amida hidrolase (FAAH, do
inglês, fatty acid amide hydrolase). A FAAH converte a anandamida em ácido araquidônico
mais etanolamina e também hidrolisa o 2-AG, produzindo ácido araquidônico e glicerol.
O fenótipo de camundongos “nocaute” para FAAH fornece alguns indícios da
fisiologia dos endocanabinoides; tais camundongos possuem maior conteúdo de
anandamida cerebral e um aumentado limiar de dor. Inibidores seletivos da HAAG
possuem propriedades analgésicas e ansiolíticas em camundongos (o Cap. 44 explica
como os medicamentos são testados em roedores com relação a propriedades
ansiolíticas). Ao contrário da anandamida, o conteúdo de 2-AG no cérebro não aumenta
em animais “nocaute” para FAAH, indicando a provável importância de outra rota do
metabolismo do 2-AG. Outras possíveis rotas do metabolismo incluem esterificação,
acilação e oxidação pela ciclo-oxigenase-2, originando prostaglandina-etanolamidas
(“prostamidas”), ou pela 12 ou 15-lipoxigenase (Cap. 18).
Mecanismos fisiológicos
Os estímulos que liberam endocanabinoides, levando à ativação dos receptores CB1, e sua
vinculação com eventos posteriores, incluindo efeitos comportamentais ou psicológicos,
não estão completamente definidos. A concentração aumentada de Ca2+ intracelular é,
provavelmente, um importante gatilho celular porque, como mencionado na pág. 233 o
Ca2+ ativa a NAPE-PLD e outras enzimas envolvidas na biossíntese de endocanabinoides.
A ativação dos receptores CB está envolvida em um fenômeno conhecido como
supressão da inibição induzida por despolarização (DSI, do inglês, depolarisation-induced
suppression of inhibition). A DSI ocorre em células piramidais do hipocampo; quando estas
são despolarizadas por um estímulo excitatório, ocorre supressão do estímulo inibitório
mediado pelo GABA para as células piramidais, gerando um fluxo retrógrado de
informações da célula piramidal despolarizada para os axônios inibitórios que terminam
nesta. Tal fluxo reverso de informações da célula pós-sináptica para a célula pré-sináptica
é uma característica de outros casos de plasticidade neuronal, tais como a “sonação
temporal” (wind-up) nas vias nociceptivas (Fig. 42.3) e a potencialização a longo prazo no
hipocampo (Fig. 38.7). A DSI é bloqueada pelo antagonista CB1 rimonabanto. A
localização pré-sináptica dos receptores CB1 e as distribuições celulares das enzimas
DAGL e MAGL (Fig. 19.4) compatibilizam-se bem com a ideia de que o endocanabinoide
2-AG poderia ser um mensageiro “retrógrado” na DSI (Fig. 39.8).
As ações neuromoduladoras dos endocanabinoides poderiam influenciar uma ampla
gama de atividades fisiológicas, incluindo a nocicepção e as funções cardiovascular,
respiratória e gastrointestinal. Acredita-se que as interações dos endocanabinoides com
hormônios hipotalâmicos influenciam a ingestão de alimentos e a função reprodutiva. Os
modelos de camundongos “nocaute” para os receptores CB apoiam a proposta de papéis
importantes e balanceados da sinalização endocanabinoide na fertilidade em homens e
mulheres e estão implicados na espermatogênese, fertilização, desenvolvimento pré-
implantação do embrião recém-formado, e crescimento durante a implantação e pós-
implantação do embrião (Battista et al., 2012). Os efeitos dos endocanabinoides sobre a
ingestão de alimentos são de particular interesse, devido à importância da obesidade
(Cap. 32).
Envolvimento patológico
Há evidências, tanto em animais experimentais quanto em tecidos humanos, de que a
sinalização endocanabinoide está alterada em várias doenças neurodegenerativas (Cap.
40). Outras doenças em que têm sido verificadas anomalias da sinalização canabinoide
em tecidos humanos, bem como em modelos experimentais, incluem choque hipotensivo
(tanto hemorrágico quanto séptico; Cap. 22), cirrose avançada do fígado (em que há
evidências de que a vasodilatação é mediada por endocanabinoides atuando em
receptores CB1 vasculares – ver Batkai et al., 2001), aborto (Battista et al., 2012) e
neoplasias malignas. Parece provável que, em alguns distúrbios, a atividade
endocanabinoide constitui um mecanismo compensatório que limita a progressão da
doença ou a manifestação dos sintomas, ao passo que, em outras, ela pode ser um
“excesso de coisa boa” e em realidade contribui para a progressão da doença.
Consequentemente, pode haver um lugar na terapêutica para medicamentos que
potencializem ou inibam o sistema canabinoide (ver Di Marzo & Petrosino, 2007, para
uma discussão mais completa).
Canabinoides sintéticos
Os agonistas de receptores canabinoides foram desenvolvidos nos anos 1970 na
expectativa de que eles se provassem úteis analgésicos não opioides/não AINEs (Caps. 42
e 26, respectivamente, sobre as limitações dos opioides e dos AINEs), mas efeitos
adversos, particularmente sedação e prejuízo da memória, eram problemáticos. Não
obstante, um desses fármacos, a nabilona, é algumas vezes utilizado clinicamente para as
náuseas e vômitos causados pela quimioterapia citotóxica, caso estes não respondam aos
antieméticos convencionais (Cap. 30). Além disso, os agonistas canabinoides sintéticos
(p. ex., especiarias) têm sido usados para “curtir ondas” de modo permitido por lei.
Foram introduzidas mais de 20 dessas substâncias no Reino Unido, em 2012-13, em uma
tentativa de contornar a lei da posse de cannabis. A clonagem dos receptores CB2 e a sua
ausência em células neuronais cerebrais normais levaram à síntese de agonistas CB2
seletivos, na expectativa de que estes não apresentassem os efeitos adversos relacionados
ao SNC dos canabinoides de plantas. Vários desses fármacos estão sendo investigados
quanto ao possível uso na dor inflamatória e neuropática.
 S istema endocanabinoide
• Os receptores canabinoides (CB1, CB2) são acoplados à proteína G (Gi/o).
• A ativação de CB1 inibe a adenilil ciclase e os canais de cálcio, e ativa canais de
potássio, inibindo a transmissão sináptica.
• O receptor periférico (CB2) é expresso principalmente em células do sistema
imunológico.
• Agonistas e antagonistas seletivos foram desenvolvidos.
• Os ligantes endógenos para os receptores CB são conhecidos como
endocanabinoides. São chamados de mediadores eicosanoides (Cap. 18).
• Os endocanabinoides mais bem estabelecidos são a anandamida e o 2-araquidonoil
glicerol (2-AG) com muitas funções, entre as quais atuação como mediadores
“retrógrados”, passando informações dos neurônios pós-sinápticos para os pré-
sinápticos.
• A principal enzima que inativa a anandamida é a ácido graxo amidahidrolase
(FAAH).
• Um suposto “transportador endocanabinoide de membrana” pode transportar
canabinoides a partir de neurônios pós-sinápticos, onde são sintetizados, para a
fenda sináptica, onde têm acesso aos receptores CB1, e para o interior dos terminais
pré-sinápticos, onde o 2-AG é metabolizado.
• Camundongos “nocaute” para FAAH possuem conteúdo cerebral aumentado de
anandamida e maior limiar de dor; inibidores seletivos da FAAH possuem
propriedades analgésicas e ansiolíticas, o que vincula os endocanabinoides com
nocicepção e ansiedade.
O primeiro antagonista seletivo do receptor CB1, o rimonabanto, também possui
propriedades de agonista inverso em alguns sistemas. Foi licenciado na Europa para o
tratamento da obesidade e havia expectativas de que ajudasse a promover a abstinência
do tabaco, mas foi retirado por ter causado problemas psiquiátricos, incluindo depressão.
Inibidores sintéticos da captação e/ou do metabolismo dos endocanabinoides têm
apresentado efeitos potencialmente úteis em modelos animais de dor, epilepsia,
esclerose múltipla, doença de Parkinson, ansiedade e diarreia.
Aplicações clínicas
Os usos clínicos dos medicamentos que atuam no sistema canabinoide permanecem
controversos, mas, tanto no Reino Unido quanto nos Estados Unidos, os canabinoides
têm sido utilizados como antieméticos e para favorecer o ganho de peso em pacientes
com doenças crônicas, como HIV-AIDS e neoplasias malignas. O extrato de cannabis
(sativex) é usado para tratar a espasticidade em pacientes com esclerose múltipla
(Borgelt et al., 2013). Os eventos adversos foram geralmente suaves nas doses usadas –
ver UK MS Research Group (2003). Os endocanabinoides foram implicados em choque e
hipotensão na doença hepática (Malinowska et al., 2008) e a modulação deste sistema é
um alvo terapêutico em potencial. Outros potenciais usos clínicos são fornecidos no
quadro clínico a seguir.
Para além dos receptores centrais CB1, a pesquisa continua para os receptores CB1 do
hepatócito, implicados também na obesidade e na esteatose hepática não alcoólica, e
para os antagonistas periféricos seletivos (Klumpers et al., 2013).
 U sos clínicos potenciais e reais dos agonistas e
antagonistas canabinoides
Os agonistas e antagonistas canabinoides estão sendo submetidos à avaliação para
uma ampla gama de possíveis indicações, incluindo as seguintes.
• Agonistas:
- glaucoma (para reduzir a pressão intraocular)
- náuseas/vômitos associados à quimioterapia do câncer
- câncer e AIDS (para reduzir a perda de peso)
- dor neuropática
- traumatismo craniano
- síndrome de Tourette (para reduzir os tiques – movimentos involuntários rápidos que são uma característica
desta doença)
- doença de Parkinson (para reduzir os movimentos involuntários causados por efeito adverso da levodopa; Cap.
40).
• Antagonistas:
- obesidade
- dependência de tabaco
- dependência de drogas
- alcoolismo.
Referências e leitura complementar
	Seção 2: Mediadores químicos
	Capítulo 19: Canabinoides
	Considerações gerais
	Canabinoides derivados de plantas e seus efeitos farmacológicos
	Receptores canabinoides
	Endocanabinoides
	Canabinoides sintéticos
	Aplicações clínicas