Farmacologia do SNA colinérgico

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<p>AULA 5</p><p>FARMACOLOGIA APLICADA I</p><p>Profª Carina Mattedi</p><p>2</p><p>CONVERSA INICIAL</p><p>O Sistema Nervoso Autônomo (SNA) é responsável pela regulação de</p><p>funções corporais sem a participação consciente do cérebro, sendo responsável</p><p>por regular as funções neurovegetativas, como os sistemas respiratório,</p><p>cardiovascular, renal, digestório e endócrino. Este sistema é responsável por</p><p>manter a homeostase do organismo a cada momento diante de diferentes</p><p>situações às quais ele é exposto.</p><p>Os principais neurotransmissores autonômicos são acetilcolina (ACh) e</p><p>noradrenalina (NA) ou norepinefrina (NE).</p><p>Os neurônios ganglionares são essencialmente colinérgicos, liberam ACh,</p><p>e a transmissão ganglionar ocorre principalmente por meio de receptores</p><p>nicotínicos da ACh. Neurônios pós-ganglionares do SNA simpático são</p><p>principalmente noradrenérgicos, liberando NA, enquanto neurônios do SNA</p><p>parassimpático são principalmente colinérgicos e atuam sobre receptores</p><p>muscarínicos.</p><p>Esta aula aborda a farmacologia do SNA colinérgico, as principais drogas</p><p>que atuam neste sistema e suas aplicações clínicas.</p><p>TEMA 1 – SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA E RECEPTORES</p><p>COLINÉRGICOS</p><p>A ACh é o principal neurotransmissor do sistema nervoso autônomo. Este</p><p>neurotransmissor é liberado pelos neurônios pré-ganglionares simpáticos e</p><p>parassimpáticos, neurônios pós-ganglionares simpáticos que inervam a maioria</p><p>das glândulas sudoríparas e todos os neurônios pós-ganglionares</p><p>parassimpáticos.</p><p>A síntese desse neurotransmissor ocorre no neurônio pré-sináptico por</p><p>meio de colina e acetil-CoA pela ação da enzima acetiltransferase. A ACh</p><p>sintetizada é então armazenada em vesículas sinápticas. A figura 1 ilustra a</p><p>síntese de ACh.</p><p>Com a chegada de um potencial de ação, os canais de cálcio dependentes</p><p>de voltagem se abrem, e esse processo favorece a liberação do conteúdo das</p><p>vesículas por exocitose.</p><p>3</p><p>A ACh é então liberada na fenda sináptica, onde fica disponível para ligação</p><p>com seus receptores muscarínicos e nicotínicos nas células pós-ganglionares, ou</p><p>é metabolizada pela enzima acetilcolinesterase presente na fenda sináptica.</p><p>A ligação da ACh ao seu receptor induz uma resposta fisiológica, como o</p><p>início de um impulso nervoso na fibra pós-ganglionar ou a ativação de enzimas</p><p>específicas mediadas por segundos mensageiros.</p><p>A metabolização desse neurotransmissor ocorre de forma rápida pela ação</p><p>da enzima acetilcolinesterase. A acetilcolinesterase é a enzima responsável pela</p><p>hidrólise e inativação da ACh na fenda sináptica do SNA e do sistema nervoso</p><p>central (SNC), atuando ainda no sistema nervoso somático (SNS). Essa enzima</p><p>pode ser encontrada nas membranas pré e pós-sinápticas e no retículo</p><p>endoplasmático rugoso. Outras classes de colinesterases são chamadas de</p><p>pseudocolinesterases e estão localizadas em diversos órgãos, como cérebro e</p><p>fígado. Um exemplo de pseudocolinesterase é a butirilcolinesterase.</p><p>A acetilcolina, diferentemente de outros neurotransmissores, não sofre</p><p>recaptação. Depois de ser clivada em colina e acetato, a colina pode ser</p><p>recuperada por transporte ativo. Dessa forma, essa molécula pode participar de</p><p>um novo processo de síntese.</p><p>O SNA parassimpático apresenta dois tipos de receptores, os chamados</p><p>receptores colinérgicos, nicotínicos e muscarínicos. Os receptores nicotínicos são</p><p>canais iônicos. Um canal iônico permite a passagem de sinais elétricos</p><p>provenientes de uma fibra motora para uma fibra muscular. Após a ligação da ACh</p><p>liberada na fenda pré-sináptica e sua ligação com o receptor nicotínico, ocorre</p><p>uma mudança na conformação do canal, induzindo sua abertura e permitindo a</p><p>passagem de moléculas de cargas positivas para o interior da célula.</p><p>A estrutura de um receptor nicotínico é formada por cinco subunidades:</p><p>duas alfa, uma beta, uma gama e uma ômega. Os sítios de ligação da ACh estão</p><p>localizados nas subunidades alfa. Existem dois tipos de receptores nicotínicos,</p><p>conhecidos por NN e NM, localizados nos corpos celulares da fibras pós-</p><p>ganglionares do SNA e nas junções neuromusculares, respectivamente.</p><p>São ações nicotínicas:</p><p> Estimulação dos gânglios simpáticos e parassimpáticos;</p><p> Estimulação da medula suprarrenal, com liberação de Adrenalina e</p><p>Noradrenalina;</p><p> Contração do músculo esquelético.</p><p>4</p><p>Figura 1 – Síntese, armazenamento e degradação de ACh</p><p>Crédito: Elias Dahlke.</p><p>Os receptores colinérgicos muscarínicos são receptores acoplados à</p><p>proteína G, e a estrutura consiste em sete segmentos helicoidais transmembrana,</p><p>unidos por pontes peptídicas intra e extracelulares.</p><p>A resposta tecidual após a ativação desses receptores depende do subtipo</p><p>de receptor e pode envolver diferentes sistemas de segundos mensageiros ou</p><p>sinalizações intracelulares. São inúmeros os mecanismos envolvidos na</p><p>transmissão de um sinal gerado pela ocupação de um receptor colinérgico.</p><p>A ativação de receptores M1, por exemplo, ativa uma proteína Gq, que, por</p><p>sua vez, ativa uma fosfolipase C. Na sequência, ocorre a produção dos segundos</p><p>mensageiros trifosfato de Inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). IP3 induz o aumento</p><p>de cálcio intracelular, que pode alterar a atividade de enzimas ou causar</p><p>hiperpolarização, secreção ou contração.</p><p>5</p><p>De forma diferente, a ativação de receptores M2 ativa uma proteína Gi, que</p><p>inibe adenilcilclase e aumenta a condutância de íons potássio, o que induz uma</p><p>resposta de redução da velocidade de contração no coração.</p><p>Já foram identificados cinco tipos de receptores muscarínicos, M1, M2, M3,</p><p>M4 e M5, que estão distribuídos em diversos órgãos, como glândulas, coração,</p><p>pulmões e SNC.</p><p>São ações muscarínicas:</p><p> Estimulação de glândulas exócrinas;</p><p> Estimulação das secreções;</p><p> Estimulação da contração muscular lisa;</p><p> Estimulação da musculatura circular da íris e dos músculos da acomodação</p><p>visual;</p><p> Relaxamento dos esfíncteres;</p><p> Redução dos batimentos cardíacos.</p><p>TEMA 2 – DROGAS COLINÉRGICAS DE AÇÃO DIRETA</p><p>Drogas colinérgicas são substâncias que imitam as ações do</p><p>neurotransmissor endógeno ACh. Estas moléculas causam ou acentuam os</p><p>efeitos decorrentes da estimulação parassimpática e, por isso, podem ser</p><p>chamadas de parassimpaticomiméticas.</p><p>Essas drogas podem ser classificadas em drogas de ação direta e de ação</p><p>indireta. As drogas de ação direta são chamadas de agonistas colinérgicos ou</p><p>agonistas colinomiméticos e apresentam ação direta sobre os receptores da ACh,</p><p>produzindo uma resposta farmacológica em um órgão efetor.</p><p>Agonistas colinérgicos estimulam o SNA parassimpático ao mimetizarem a</p><p>ação da ACh, principalmente sobre os receptores muscarínicos. Os seus efeitos</p><p>farmacológicos incluem efeitos nicotínicos e muscarínicos periféricos.</p><p>Essas drogas são classificadas de acordo com a origem e composição</p><p>química, sendo divididas em dois grupos: ésteres da colina e alcaloides naturais.</p><p>2.1 Ésteres da colina</p><p>A classe ésteres da colina inclui a ACh e seus congêneres sintéticos. São</p><p>exemplos de drogas deste grupo:</p><p>6</p><p> Acetilcolina;</p><p> Metacolina;</p><p> Carbacol;</p><p> Betanecol.</p><p>Essas drogas apresentam na sua estrutura química uma amônia</p><p>quaternária, o que confere baixa lipossolubilidade. A figura 2 apresenta a estrutura</p><p>química da ACh. O parâmetro lipossolubilidade tem uma influência importante no</p><p>processo de absorção. Drogas lipossolúveis atravessam facilmente as barreiras</p><p>biológicas e são facilmente absorvidas. Os ésteres da colina apresentam carga</p><p>elétrica, são altamente hidrofílicos, são fracamente absorvidos e não atingem o</p><p>SNC.</p><p>Figura 2 – Estrutura da ACh</p><p>Fonte: Mattedi, 2021, com base em Golan, 2012.</p><p>Ainda com relação à farmacocinética, são drogas que sofrem hidrólise no</p><p>trato gastrointestinal (TGI) pela ação da acetilcolinesterase, sendo a ação dessa</p><p>enzima maior sobre a ACh, atuando de maneira mais resistente sobre as outras</p><p>drogas desse grupo.</p><p>musculares competitivos. Por causar uma estimulação colinérgica</p><p>generalizada, os efeitos adversos incluem redução da pressão arterial, salivação,</p><p>náusea, dor abdominal e rubor.</p><p>A tacrina foi o primeiro anticolinesterásico utilizado como adjuvante no</p><p>tratamento da doença de Alzheimer. Pacientes nesta condição apresentam uma</p><p>deficiência de neurônios colinérgicos no SNC e essa informação instigou os</p><p>farmacologistas no desenvolvimento de fármacos que pudessem contribuir no</p><p>tratamento.</p><p>A tacrina, um anticolinesterásico reversível de ação mais prolongada, foi</p><p>inicialmente aprovada para o tratamento paliativo das formas mais leves e</p><p>moderadas do Alzheimer. No entanto, foi substituída por outros fármacos em</p><p>função da sua hepatotoxicidade. É importante ainda considerar que esses fármacos</p><p>podem retardar o avanço da doença, mas não evitam a progressão.</p><p>3.2 Anticolinesterásicos irreversíveis</p><p>Os anticolinesterásicos irreversíveis correspondem aos inseticidas</p><p>organofosforados e gases químicos desenvolvidos para guerras como armas</p><p>químicas.</p><p>São chamados de irreversíveis, pois não recuperam a enzima. A ligação que</p><p>ocorre é covalente e há a formação de uma enzima fosforilada, que não pode ser</p><p>regenerada por hidrólise. O resultado é um aumento de longa duração nos níveis</p><p>de ACh em todos os locais onde ela é liberada. Muitas dessas drogas são</p><p>extremamente tóxicas. Entre os organofosforados estão o paration; o isofluorato e</p><p>o ecotiofato.</p><p>Os agrotóxicos são compostos por substâncias químicas ou produtos</p><p>biológicos que são desenvolvidos para matar ou dificultar o crescimento de pragas.</p><p>Agindo sobre processos vitais, eles também afetam a saúde humana, podendo</p><p>apresentar efeitos agudos ou crônicos.</p><p>Os efeitos dos inseticidas organofosforados podem durar semanas e até</p><p>meses. São drogas que apresentam alta lipossolubilidade, o que favorece o</p><p>processo de absorção pelo TGI, mucosas e pulmões. A metabolização ocorre no</p><p>plasma ou pelo sistema microssomal hepático e a excreção é predominantemente</p><p>renal nas 24 primeiras horas.</p><p>12</p><p>Os inibidores da colinesterase produzem efeitos muscarínicos semelhantes</p><p>aos induzidos pelos agonistas colinérgicos de ação direta, uma vez que apenas</p><p>estimulam uma maior reposta parassimpática, mantendo uma maior concentração</p><p>de ACh. Podem, ainda, estimular os receptores nicotínicos de forma indireta nos</p><p>gânglios, induzindo vasodilatação.</p><p>Algumas ações centrais dessas drogas são confusão, ataxia, convulsões e</p><p>problemas respiratórios.</p><p>O ecotiofato se liga covalentemente à colinesterase por meio do seu grupo</p><p>fosfato, inativando a enzima de tal forma que o restabelecimento da sua atividade</p><p>necessita da síntese de novas moléculas. Após a modificação covalente da enzima,</p><p>ocorre a liberação de um de seus grupos etila. Este processo é conhecido como</p><p>“envelhecimento” e torna impossível a reativação enzimática por agentes como a</p><p>pralidoxima, que são usados para quebrar a ligação entre o fármaco e a enzima.</p><p>As ações do ecotiofato incluem estimulação colinérgica generalizada,</p><p>paralisia da função motora e convulsões. O ecotiofato provoca miose, com uso</p><p>clínico para o tratamento do glaucoma, e tem uso terapêutico para isso. É pouco</p><p>utilizado em função dos efeitos adversos associados.</p><p>A intoxicação por drogas anticolinesterásicas ocorre em função do uso de</p><p>doses excessivas ou da exposição a quantidades tóxicas de organofosforados. Os</p><p>sintomas de intoxicação podem ser muscarínicos, nicotínicos e centrais e variam</p><p>desde cefaleia, visão borrada e salivação até taquicardia, queda da pressão arterial,</p><p>colapso respiratório e morte.</p><p>TEMA 4 – DROGAS ANTICOLINÉRGICAS</p><p>Antagonista colinérgico é um termo geral para os fármacos que se ligam</p><p>aos colinoceptores muscarínicos ou nicotínicos e previnem os efeitos da ACh ou</p><p>de outros agonistas colinérgicos.</p><p>Os fármacos deste grupo apresentam maior aplicação clínica,</p><p>especialmente os inibidores de receptores muscarínicos. Por essa razão, são</p><p>também conhecidos por fármacos antimuscarínicos ou parassimpaticolíticos. O</p><p>termo “anticolinérgicos” não é o mais apropriado para este grupo, embora seja</p><p>muito utilizado por diferentes autores.</p><p>Os antagonistas da ACh podem ser:</p><p>13</p><p> Drogas antimuscarínicas;</p><p> Bloqueadores ganglionares;</p><p> Bloqueadores neuromusculares.</p><p>Os antimuscarínicos interrompem os efeitos de uma inervação</p><p>parassimpática, deixando as ações da estimulação simpática sem oposição. Os</p><p>bloqueadores ganglionares atuam nos gânglios e ligam-se preferencialmente aos</p><p>receptores nicotínicos nos gânglios simpáticos e parassimpáticos. Os</p><p>bloqueadores neuromusculares são drogas que interferem com a transmissão dos</p><p>impulsos eferentes aos músculos esqueléticos, sendo empregados como</p><p>adjuvantes para indução de relaxamento durante anestesia.</p><p>Ao bloquear os receptores muscarínicos, os fármacos antimuscarínicos</p><p>causam inibição das funções ligadas à ativação desses receptores. Podem, ainda,</p><p>bloquear os poucos neurônios simpáticos colinérgicos. Apresentam pouca ação</p><p>sobre as JNMs ou gânglios autonômicos, uma vez que não atuam sobre</p><p>receptores nicotínicos.</p><p>A atropina é um dos principais representantes desse grupo. É uma amina</p><p>terciaria da beladona com alta afinidade pelos receptores muscarínicos. Essa</p><p>droga atua central e perifericamente, competindo com a ACh pelo seu receptor e</p><p>impedindo a sua ligação.</p><p>Nos olhos, a atropina causa midríase persistente e cicloplegia, que é a</p><p>incapacidade de focar a visão para perto. No TGI, pode ser usada como</p><p>antiespasmódico. No sistema cardiovascular, atua de forma dose dependente, em</p><p>que baixas doses reduzem a frequência cardíaca, enquanto doses mais altas</p><p>aumentam. Ao bloquear receptores muscarínicos nas glândulas, a atropina produz</p><p>xerostomia. Tem uso clínico para tratamento de intoxicação por organofosforados.</p><p>A escopolamina produz efeitos periféricos similares aos da atropina.</p><p>Contudo, essa droga tem maior ação no SNC, bem como duração de ação mais</p><p>longa. É um dos fármacos anticinetóticos mais eficazes e pode induzir sedação.</p><p>O uso terapêutico é limitado à prevenção da cinetose e de náuseas e emeses pós-</p><p>cirúrgicas.</p><p>14</p><p>TEMA 5 – JUNÇÃO NEUROMUSCULAR</p><p>Junção neuromuscular (JNM) é uma estrutura localizada na junção de um</p><p>axônio motor e fibras musculares esqueléticas, local em que ocorrem sinapses. O</p><p>terminal pré-sináptico contém várias zonas ativas. A membrana pós-sináptica é</p><p>chamada de placa motora terminal, apresenta dobras na superfície e alta</p><p>quantidade de receptores nicotínicos.</p><p>A ACh liberada pelas vesículas da membrana pré-sináptica induz um</p><p>aumento na permeabilidade da membrana pós-sináptica, por meio do influxo de</p><p>íons sódio ou potássio. A despolarização de membrana mediada pela ACh é</p><p>chamada de potencial de placa terminal ou PPT. O PPT se dissemina para as</p><p>partes adjacentes da fibra, e quando sua amplitude atinge o limiar de excitação,</p><p>inicia-se um potencial de ação, que se propaga para o restante da fibra e</p><p>desencadeia uma contração muscular.</p><p>Os fármacos são capazes de bloquear a transmissão neuromuscular, os</p><p>quais agem na região pré-sináptica, inibindo a síntese e liberação de ACh, ou na</p><p>região pós-sináptica, que é o local de ação de grande parte das drogas dessa</p><p>classe com indicação clínica.</p><p>Essas drogas com ação pós-sináptica são estruturalmente parecidas com a</p><p>ACh e atuam como antagonistas tipo não despolarizantes ou como agonistas tipo</p><p>despolarizantes nos receptores da placa motora da JNM.</p><p>As drogas com ação pós-sináptica têm maior importância clínica, sendo o</p><p>curare o primeiro fármaco conhecido capaz de bloquear a JNM. Ele era utilizado</p><p>durante a caça com objetivo de paralisar a presa. Trata-se de uma preparação com</p><p>muitos elementos, incluindo venenos de plantas e animais. A mistura era fervida</p><p>em água e depois evaporada até formar uma pasta escura e espessa. A potência</p><p>do veneno era então testada contando o número de saltos que um sapo daria</p><p>depois de ser flechado.</p><p>Entre os fármacos não despolarizantes podemos citar pancurônio,</p><p>vecurônio, rocurônio, atracúrio e o cisatracúrio. Eles bloqueiam competitivamente a</p><p>ACh nos receptores nicotínicos. Esses fármacos impedem a despolarização da</p><p>membrana da célula muscular e inibem a contração muscular. São drogas</p><p>empregadas como estratégia para diminuir a duração do bloqueio neuromuscular</p><p>durante a anestesia.</p><p>15</p><p>São administrados por via intravenosa ou intramuscular, não sendo eficazes</p><p>por via oral. Esses fármacos possuem duas ou mais aminas quaternárias na sua</p><p>estrutura, que dificultam a absorção.</p><p>Entre os efeitos adversos podemos citar redução da pressão arterial,</p><p>liberação de histamina, taquicardia e depressão respiratória. As drogas</p><p>bloqueadores despolarizantes atuam por despolarização da membrana plasmática</p><p>da fibra muscular, de forma semelhante à ACh. São mais resistentes à degradação</p><p>pela acetilcolinesterase, e, por isso, a despolarização das fibras musculares é mais</p><p>persistente. Um representante desse grupo é o suxametônio ou succinilcolina, que</p><p>lentamente se difunde para a placa terminal e persiste por tempo suficiente para</p><p>provocar perda da excitabilidade elétrica.</p><p>O mecanismo envolve inicialmente a abertura de canais de sódio associados</p><p>ao receptor nicotínico, resultando na despolarização do receptor e induzindo as</p><p>chamadas fasciculações, que são contrações musculares transitórias. A</p><p>despolarização contínua origina uma repolarização gradual quando o canal de</p><p>sódio se fecha. Em função disso, ocorre resistência à despolarização e paralisia.</p><p>A duração de ação da succinilcolina irá depender da sua difusão na placa</p><p>motora e hidrólise pela colinesterase plasmática. A deficiência dessa enzima pode</p><p>levar o paciente a um quadro de paralisia prolongada.</p><p>A succinilcolina é administrada por via endovenosa, tem curta duração de</p><p>ação, pois é distribuída e hidrolisada rapidamente. Seu efeito desaparece</p><p>rapidamente após ser descontinuada. É utilizada para intubação endotraqueal</p><p>durante indução da anestesia e para tratamento de choque eletroconvulsivo. Entre</p><p>os efeitos adversos dessa droga estão: hiperpotassemia, bradicardia, aumento da</p><p>pressão intraocular, paralisia prolongada e hipertermia maligna.</p><p>16</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia. Rio de Janeiro: Guanabara</p><p>Koogan, 2012.</p><p>SILVERTHORN, D. U. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. Porto</p><p>Alegre: ArtMed, 2017.</p><p>WHALEN, K. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.</p>do veneno era então testada contando o número de saltos que um sapo daria 
depois de ser flechado. 
Entre os fármacos não despolarizantes podemos citar pancurônio, 
vecurônio, rocurônio, atracúrio e o cisatracúrio. Eles bloqueiam competitivamente a 
ACh nos receptores nicotínicos. Esses fármacos impedem a despolarização da 
membrana da célula muscular e inibem a contração muscular. São drogas 
empregadas como estratégia para diminuir a duração do bloqueio neuromuscular 
durante a anestesia. 
 
 
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São administrados por via intravenosa ou intramuscular, não sendo eficazes 
por via oral. Esses fármacos possuem duas ou mais aminas quaternárias na sua 
estrutura, que dificultam a absorção. 
Entre os efeitos adversos podemos citar redução da pressão arterial, 
liberação de histamina, taquicardia e depressão respiratória. As drogas 
bloqueadores despolarizantes atuam por despolarização da membrana plasmática 
da fibra muscular, de forma semelhante à ACh. São mais resistentes à degradação 
pela acetilcolinesterase, e, por isso, a despolarização das fibras musculares é mais 
persistente. Um representante desse grupo é o suxametônio ou succinilcolina, que 
lentamente se difunde para a placa terminal e persiste por tempo suficiente para 
provocar perda da excitabilidade elétrica. 
O mecanismo envolve inicialmente a abertura de canais de sódio associados 
ao receptor nicotínico, resultando na despolarização do receptor e induzindo as 
chamadas fasciculações, que são contrações musculares transitórias. A 
despolarização contínua origina uma repolarização gradual quando o canal de 
sódio se fecha. Em função disso, ocorre resistência à despolarização e paralisia. 
A duração de ação da succinilcolina irá depender da sua difusão na placa 
motora e hidrólise pela colinesterase plasmática. A deficiência dessa enzima pode 
levar o paciente a um quadro de paralisia prolongada. 
A succinilcolina é administrada por via endovenosa, tem curta duração de 
ação, pois é distribuída e hidrolisada rapidamente. Seu efeito desaparece 
rapidamente após ser descontinuada. É utilizada para intubação endotraqueal 
durante indução da anestesia e para tratamento de choque eletroconvulsivo. Entre 
os efeitos adversos dessa droga estão: hiperpotassemia, bradicardia, aumento da 
pressão intraocular, paralisia prolongada e hipertermia maligna. 
 
 
 
 
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REFERÊNCIAS 
GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 2012. 
SILVERTHORN, D. U. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. Porto 
Alegre: ArtMed, 2017. 
WHALEN, K. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.