Tutorial 1 - Resposta endocri na e metabolica ao trauma

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CLARISSA DE LIMA - MED UCB - XXXIV
Bases da Cirurgia - Tutorial 1
Resposta endócrina e metabólica ao trauma 
a. Estresse cirúrgico 
b. Resposta neuro-endócrina 
c. Metabolismo carboidratos
d. Metabolismo protéico
e. Metabolismo de gorduras 
f. Catabolismo 
g. Anabolismo 
Caso Clínico I 
Sr. Raimundo Nonato, 54 anos, peso atual de 62Kg, altura 1,78 m, encontra-se no pós- operatório imediato. Foi submetido a duodenopancreatectomia para tratamento de neoplasia de cabeça de pâncreas. A duração do procedimento cirúrgico foi de 4 horas e sob geral inalatória. A perda sanguínea estimada foi de 1500 ml. 
Na sala de recuperação anestésica estava respirando espontaneamente, edema facial e conjuntival, com FC: 120, FR: 40, Sat.: 98%, T: 37,9 oC . Os exames pós-operatórios: glicemia: 220 mg%; Sódio: 135 mEq/L; Potássio: 5,6 mEq/L; Hemoglobina 9,8 g/dl e Hematócrito: 30 %. 
Objetivos de aprendizagem: 
1. Definir trauma cirúrgico.
Trauma é toda e qualquer injúria causada ao organismo que determinam alterações em seus processos endócrinos, metabólicos, nutricionais e imunológicos normais. Quando essas alterações são causadas por processos cirúrgicos ou intervenções médicas dá-se o nome de trauma cirúrgico, levando em conta o medo, incisões, contusões, dor, hemorragia, hipóxia tecidual, infecções, agentes anestésicos, etc. 
2. Definir resposta endócrina e metabólica ao trauma. 
A resposta endócrina e metabólica é uma reação de estresse que objetiva aumentar a probabilidade de um indivíduo sobreviver ao trauma. O resultado desta resposta coordenada envolve a manutenção do fluxo sanguíneo e da oferta de oxigênio para tecidos e órgãos e mobilização de substratos para utilização como fonte energética, cicatrização de feridas etc. A magnitude da resposta é mediada de acordo com a magnitude do trauma.
Os estímulos aferentes dos tecidos traumatizados e dos barorreceptores oriundos de componentes da lesão (dor, hemorragia, hipovolemia, lesão tecidual, hipoxia, infecção, agentes anestésicos e intercorrências perioperatórias) desencadeiam atividade do SNC com finalidade homeostática: 
1. Resposta Endócrina 
2. Resposta do SNS 
3. Resposta da Fase Aguda 
A ativação simultânea dos três eixos resulta em sucessão de respostas que atuam de forma integrada para recuperar o estado homeostático. 
1. A resposta endócrina é influenciada pela hipovolemia, o eixo hipotálamo - hipófise -adrenal é estimulado aumentando a secreção de corticotropina (CRH) e liberando o hormônio adrenocorticorófico (ACTH).Este na supra-renal promove elevação dos níveis plasmáticos de glicocorticóides. 
2. A Ativação do SNS libera adrenalina e noradrenalina, elevando força e freqüência cardíaca, permitindo a redistribuição sanguínea para o coração, cérebro e músculo esquelético e aumentando o débito cardíaco. 
Nos rins há diminuição da filtração vascular com menor fluxo urinário. A Hipotensão estimula a liberação de aldosterona (sistema renina-angiotensina-aldosterona que aumenta a reabsorção de sódio e água, restaurando o volume plasmático) e ADH (aumentando a reabsorção renal de água).
3. A Fase aguda inicia-se com a indução anestésica e se mantém até 5 dias, caracterizada por atividade endócrina máxima. Há intensa redução do fluxo urinário (alta osmolaridade, baixa concentração de sódio e alta de potássio), alcalose extracelular (reabsorção de bicarbonato e hipoventilação)
3. Explicar o mecanismo de desencadeamento da resposta metabólica ao trauma pelo estresse cirúrgico. Monitorização da resposta orgânica ao trauma e à sepse. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 5-17, jan./mar. 2001 
 Os neurorreceptores são sensibilizados pelo trauma a partir de estímulos como a hipovolemia, dor, inflamação e o jejum, a partir do local lesado; Esses impulsos são transmitidos ao hipotálamo por via aferente, hormonal e por citocinas. A partir do hipotálamo, é ativada a via autonômica adrenal, responsável pela liberação de catecolaminas, ADH e ativação do sistema RAA, desencadeando uma resposta metabólica de reajuste homeostático.
Há duas fases distintas de resposta metabólica ao trauma: uma fase inicial, ou “Ebb”, e uma fase tardia, ou “Flow”. A fase “Ebb”, com duração de dois a três dias, ocorre imediatamente após a agressão, caracterizando-se por uma franca instabilidade hemodinâmica após esse período, inicia-se a fase hiperdinâmica da resposta à agressão ou fase “FLow”. Passado o estresse cirúrgico, o paciente recupera suas funções vitais em 5 dias.
4. Explicar a interação do sistema imunológico (inflamação), nervoso e endócrino na resposta orgânica ao trauma. 
 Durante a fase aguda do trauma, um grande número de monócitos e neutrófilos deixa a corrente sanguínea e migra em direção aos locais onde há lesão tecidual. Neste contexto, sobressaem as interleucinas (IL) IL-1 e IL-6 produzidas pelos macrófagos, linfócitos e leucócitos aderidos ao endotélio, e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), sintetizado preferencialmente por macrófagos ativados. Estes agentes pró-inflamatórios iniciam as reações em cadeia da inflamação, sendo as responsáveis pela ativação do complemento, levando às seguintes alterações: maior aderência leucocitária ao endotélio vascular, ativação de macrófagos e linfócitos, aumento da capacidade do neutrófilo em gerar radicais livres de oxigênio, elevação dos níveis de prostaglandinas (PGE2 e PGI2), aumento da síntese de proteínas da fase aguda pelo fígado, aumento da degradação protéica muscular e da lipólise sistêmica, estímulo a proliferação de células hematopoiéticas e incremento na produção de fibroblastos e colágeno. Além disso, As interleucinas 1 e 6 e o TNF-alfa ativam o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, aumentando a liberação de ACTH e cortisol.
Os glicocorticóides geralmente aumentam a síntese e a liberação de IL-10, uma citocina que regula e diminui a intensidade da resposta inflamatória. 
O óxido nítrico e a prostaciclina (PGI2) possuem ação vasodilatadora e diminuem a função plaquetária, estando ambas as substâncias aumentadas no trauma e no choque séptico.
Monitorização da resposta orgânica ao trauma e à sepse. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 5-17, jan./mar. 2001. 
5. Descrever os eventos que ocorrem na resposta sistêmica ao trauma. 
A resposta geral envolve: alterações cardiovasculares (PA,FC e DC), hipercoagulabilidade (aumento de fibrinogênio, agregação plaquetária e diminuição da fibrinólise), descarga hormonal (catecolaminas, ACTH, ADH, Aldosterona, GH, prolactina, endorfina, REnina/Angiotensina, Insuilna) e liberação de proteínas de fase aguda.
Os estímulos provenientes da ferida operatória, já no momento da incisão, são os deflagradores iniciais da resposta endócrina. Eles caminham por fibras aferentes e alcançam o hipotálamo, que através do hormônio liberador da corticotrofina (CRF) estimula a síntese e secreção de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). A corticotrofina atua no nível da suprarrenal estimulando a produção de cortisol, hormônio fundamental no trauma. Este glicocorticóide é responsável pelas seguintes alterações: 
(1) Promoção de um efeito generalizado sobre catabolismo tecidual, mobilizando aminoácidos (AA) da musculatura esquelética por meio da proteólise. Os AA servirão de combustível para a síntese hepática de nova glicose (gliconeogênese), funcionarão como substratos para a cicatrização de feridas e como precursores para a síntese hepática de proteínas de fase aguda (fibrinogênio, ceruloplasmina, PTN C reativa etc). 
(2) Estímulo à lipólise. O Cortisol facilita a ação das catecolaminas na mobilização de gorduras do tecido adiposo. Haverá liberação a partir da gordura de glicerol, que servirá de substrato para a gliconeogênese, e de ácidos graxos livres, que serão utilizados como fonte energética direta por alguns tecidos gerando corpos cetônicos (Cetose). 
O desajuste na circulação, mesmo que transitório, somado a estímulos provenientes da ferida, fazem com que o sistema nervoso simpático fique hiperativo, ocorrendo estimulação da medula adrenal, com liberação de epinefrina. A epinefrina tambémpossui ações outras ações além da simples vasoconstrição. Este hormônio também estimula a degradação do glicogênio hepático (glicogenólise), a gliconeogênese e a lipólise. 
O hormônio antidiurético tem sua secreção também aumentada. Ele é produzido pelo núcleo supraóptico do hipotálamo e armazenado pela neurohipófise. As alterações da osmolaridade plasmática, da volemia (perdas de 10% ou mais), o ato anestésico, ação da angiotensina II e estímulos provenientes da ferida cirúrgica, encontram-se entre as causas principais envolvidas em sua liberação. Essa vasopressina promove uma reabsorção de água dos túbulos distais e ductos coletores. Desta forma, sobrevém uma retenção hídrica natural no pós-operatório. O ADH estimula também a glicogenólise e a gliconeogênese. 
A Aldosterona, um mineralocorticóide sintetizado na zona glomerulosa da supra-renal, é liberada pela ação da angiotensina II (ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona pela hipovolemia), pelo aumento do potássio no soro (lesões teciduais) e principalmente pela ação do ACTH. Este hormônio tem como função a manutenção do volume intravascular, conservando o sódio e eliminando hidrogênio e potássio. Dessa forma, uma discreta alcalose metabólica é observada no período pós-operatório.
Os níveis de glucagon encontram-se elevados e os de insulina, baixos, ocasionados provavelmente pelo estímulo da epinefrina circulante, constituindo-se em um potente sinal para início e manutenção da gliconeogênese. 
O Hormônio do Crescimento (GH) eleva-se também durante procedimentos cirúrgicos, anestesia e trauma. Este peptídeo tem ação conjunta com o neuro-hormônio adrenérgico em mobilizar gorduras do tecido adiposo, isto é, promover lipólise. 
6. Descrever os eventos que ocorrem na resposta local ao trauma. 
 Inicialmente, ocorre o início do processo de hemostasia com a adesão de plaquetas, pela ação do Tromboxano A, em locais nos vasos sanguíneos lesados onde houve exposição de colágeno. Prostaciclinas produzidas pelas células endoteliais não lesadas impedem que as plaquetas se agregam ao epitélio não lesado. Em seguida há liberação de serotonina e outros vasoconstritores pelas plaquetas, ocorrendo a cascata da coagulação, que resulta na formação de trombos. As prostaglandinas aumentam a permeabilidade vascular, levando ao edema e permitindo a melhor diapedese das células de defesa, além de estimular terminações nervosas, aumentando a dor. 
Juntamente a isso, o trauma tecidual desencadeia uma série de alterações relacionadas com a reação inflamatória aguda, o que ativa células e elementos celulares. Há liberação de grandes quantidades de mediadores químiotáticos, citocinas (histaminas, caninas, prostaglandinas, complemento sérico) e vasodilatadores para aumentar a chegada de células do sistema imunológico no local. 
 A fase inflamatória dura até 6 dias após o trauma. Quando há permanência dos sinais de inflamação, é sugestiva a presença de infecção na ferida e/ou problemas na cicatrização. Complemento, IL-1, TNF-α, fator plaquetário e outras substâncias atraem rapidamente os neutrófilos (que não são necessários à cicatrização quando não há infecção). Após 72h, os macrófagos tornam-se as células predominantes no local, fagocitando células mortas e bactérias, além de recrutar linfócitos, predominantes no 6º dia. Estes estimulam os fibroblastos a produzirem colágeno (importante na cicatrização).
7. Descrever os fatores que interferem na magnitude da resposta metabólica ao trauma. 
 
 A intensidade do trauma, duração de cirurgia, fatores como sepse, drogas utilizadas e doenças associadas (HAS, tabagismo, DM) são alguns deles. Além disso, a idade do paciente (crianças e idosos apresentam respostas menores), sexo, estado nutricional (paciente debilitados, com baixa massa corporal magra e gorda têm menor resposta ao trauma) ou tratamento ao qual o paciente está sendo submetido.
8. Explicar as medidas necessárias para atenuar a resposta ao trauma. 
Controle adequado da temperatura, dor e fluidos corporais do paciente, minimização de incisões (reduzir a magnitude da “lesão” inicial a fim de diminuir a resposta natural que, apesar de ser normalmente para proteção, pode ser prejudicial), aperfeiçoamento de técnicas, anestesia adequada, nutrição e hidratação adequados no pós-operatório. Deve-se sempre evitar a infecção, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, choque séptico e síndrome da disfunção múltipla de órgãos. Para tal deve-se manter DC, PA, perfusão tecidual, temperatura, metabolismo, manter a glicemia, controlar balanço negativo de potássio e nitrogênio, manter o controle ácido/básico e realizar antibioticoterapia profilática.
9. Descrever e correlacionar os padrões de resposta hormonal na reação ao trauma.
Corticosteroides: o glicocorticoide (cortisol), por ser lipofílico, se difunde através da membrana citosólica de células e se liga a um receptor citosólico. O complexo transloca-se para o núcleo, onde interage com elementos responsivos aos glicocorticoides nas regiões reguladoras de centenas de genes. Sua produção é regulada pelo SNC, através do eixo hipotálamo-hipófise. Tem atuação principal no fígado (promove gliconeogênese a partir de AA), músculos (libera lactato e inibe a captação e uso da glicose), tecido adiposo (promove lipólise, liberando ác. Graxos na circulação), pâncreas (estimula liberação de glucagon, antagonizando a insulina) e sistema cardiovascular (induz a síntese de catecolaminas e atua no tônus vascular).
Catecolaminas: são a norepinefrina e epinefrina. São os principais mediadores neuroendócrinos do eixo simpático-adrenal. A norepinefrina é liberada pelos terminais de neurônios pós-ganglionares simpáticos, enquanto a epinefrina é um hormônio secretado pelas células cromafins da medula adrenal, por meio da estimulação das adrenais por aferência via fibras pré-ganglionares simpáticas. Ambas as catecolaminas podem se ligar e ativas receptores β2-adrenérgicos em macrófagos e monócitos, estimulando secreção de IL-10 e diminuindo TNF. Essa ativação tem efeito anti-inflamatório (SABISTON). Outros efeitos provocados: piloereção, taquicardia, vasoconstrição, broncodilatação, relaxamento esfincteriano, sudorese, glicogenólise, gliconeogênese, lipólise. 
GH: Produzido pelo hipotálamo e armazenado na hipófise. Tem efeito hiperglicemiante, estimula a liberação de ADH e ACTH. Além disso, estimula a síntese hepática do fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF-1), resultando em síntese de proteínas. Na fase inicial após o trauma, o GH não apresenta suas funções anabólicas, pois nessa fase os níveis de IGF-1 são baixos. 
Somatostatina: tem secreção hipotalâmica. Compete com GH no combate ao catabolismo. Promove também resistência à insulina. 
T3 e T4: Os níveis de TSH estão baixos. T3 e T4 estão normais ou aumentados, havendo aumento de conversão de T4 em T3 em tecidos periféricos. Aumentam o consumo de O2 e a termogênese. Aumentam a oxidação de glicose, gliconeogênese, glicogenólise, proteólise, lipólise, cetogênese.
Insulina: como o trauma gera hipoglicemia, há diminuição da insulina. As catecolaminas, GH, somatostatina, T3 e T4 e glucagon atuam promovendo a diabetes pós-cirúrgica. 
Glucagon: liberado na presença de hipoglicemia. Produz glicogenólise e gliconeogênese. Corresponde a 75% da glicose produzida pelo fígado. A ativação do simpático (catecolaminas) estimula a secreção de glucagon. 
Vasopressina (ADH): produzido no hipotálamo e armazenado na hipófise. Os estímulos que desencadeiam sua liberação são: aumento do sódio no sangue, dor, cortisol, catecolaminas, hipovolemia, ato anestésico, angiotensina 2. Promove vasoconstrição dos vasos esplâncnicos, promovendo oligúria e edema, quando em excesso. Aumente aquaporinas no túbulo contorcido distal e ducto coletor (único hormônio que atua ali). 
Renina: liberada pelas células justaglomerulares no rim (mácula densa, localizada no túbulo contorcido distal). Promove a liberação de angiotensinogênio hepático e sua conversão em angiotensina I.Posteriormente, a ECA nos alvéolos pulmonares converte Angiotensina I em II, que por sua vez, estimula a secreção de aldosterona (mineralocorticoide) pelas adrenais. A aldosterona promove reabsorção de Na+, perda de H+ e K+. Sua secreção ocorre quando há diminuição de Na na circulação, débito cardíaco, fluxo renal e aumento de K. 
10. Explicar o metabolismo da glicose durante a fase catabólica da resposta metabólica ao trauma. 
Os níveis elevados de glicose estão frequentemente presentes no trauma. A gliconeogênese acelerada tende a relacionar-se com a extensão da lesão. O glicogênio (fonte de armazenamento de glicose) é consumido em média, nas primeiras 12 a 24 horas, através da glicogenólise. A glicemia inicialmente cai, assim como os níveis de insulina. Em resposta a esta alteração, elevam-se hormônios como o glucagon e o GH (de forma transitória) e, em menor intensidade, a epinefrina, ADH e angiotensina II. O cortisol e o glucagon promovem a gliconeogênese e a epinefrina, o glucagon, a angiotensina II e o ADH, a glicogenólise. 
A gliconeogênese tem como substratos a alanina e a glutamina (derivadas do músculo), o glicerol (do tecido adiposo) e o lactato. Diante do trauma, o organismo se mobiliza para produzir glicose, devido à grande demanda de energia, as reservas de glicogênio e O2 se esgotam rapidamente, iniciando-se o metabolismo anaeróbio com produção de lactato. No jejum, o lactato é produzido em pequenas quantidades no músculo esquelético, hemácias e leucócitos. Esta substância é convertida em glicose pelo fígado pelo processo de gliconeogênese (ciclo de Cori). 
11. Explicar o mecanismo da intolerância a glicose na resposta metabólica ao trauma e as 
consequências da hiperglicemia apresentado pelo paciente. 
 Dessa forma, Há estímulos para a gliconeogênese, o que aumenta a glicemia sérica, mas como não há insulina circulante, ocorre uma incapacidade orgânica em metabolizar essa glicose, levando a um a intolerância. A supressão insulínica permite o efeito da adrenalina e do cortisol no tecido adiposo, promovendo a liberação de ácidos graxos (lipólise), que serão utilizados como principal substrato metabólico para o músculo esquelético. 
 O mecanismo da intolerância a insulina ainda não é muito bem elucidado, mas acredita-se que o excesso de ácidos graxos circulantes inibe a resposta celular à presença de insulina, não havendo captação adequada de glicose nos tecidos periféricos, causando uma hiperglicemia. 
 O problema da hiperglicemia é a diurese osmótica (com glicemia acima de 300 mg/dL inicia o processo). Quando muito intensa, pode gerar edema cerebral (valores próximos de 500 por um tempo extenso também). 
12. Discutir o papel dos aminoácidos na resposta metabólica ao trauma. 
 Na resposta geral ao trauma há proteólise proveniente da degradação muscular, gerando aminoácidos (mais comum é a alanina e glutamina). Os AA servirão de combustível para a síntese hepática de nova glicose (gliconeogênese), funcionarão como substratos para a cicatrização de feridas e como precursores para a síntese hepática de proteínas de fase aguda (fibrinogênio, ceruloplasmina, PTN C reativa etc). 
 Pode-se dizer que no pós-trauma existe liberação ativa de substratos endógenos que são importantes na regulação da homeostase. A glutamina é captada no trato intestinal e no rim, utilizada como combustível oxidativo, gerando amônia, e eliminada na urina. Assim, o nitrogênio é transferido do músculo para os órgãos viscerais e eliminado. Em resposta ao trauma, há um aumento desse mecanismo, gerando um balanço nitrogenado negativo. 
13. Explicar o mecanismo da mobilização de gorduras durante a resposta metabólica ao trauma. 
 A principal reserva do organismo para fornecimento de calorias é o tecido adiposo, degradado através do catabolismo de triglicerídeos nos adipócitos, acarretando no aumento de ácidos graxos na circulação e diminuição do peso. Ocorre oxidação desses ácidos graxos gerando corpos cetônicos pelo fígado (cetose), gerando uma complicação: a depleção de reserva alcalina sangüínea. Para controlar a cetose no pós-trauma deve-se administrar soro glicosado (2.000mL de soro 5% por dia). 
14. Calcular a perda muscular diária em um paciente submetido à operação de grande porte com perda urinária diária de 20 g de uréia.
Fórmula
46,7% da ureia corresponde a Nitrogênio
1g de Nitrogênio — 6,25g Proteína — 31,25g Músculo
R: 291,875g Músculo diário
15. Discutir sobre as conseqüências clínicas em um paciente com perda > 40% da massa muscular.
Uma perda de mais de 40% da proteína corporal, geralmente é fatal. Isso se deve ao fato de que, abaixo desse valor, o organismo tem prejudicada a capacidade de cicatrização (perda de colágeno), diminuída a imunocompetência (grave queda de imunoglobulinas), comprometida a cascata de coagulação (dim. de enzimas metabólicas) e os receptores na borda em escova das vilosidades das mucosas intestinais (baixa absorção) e reduzida a força ventilatória. Além disso, há aumento da liberação e perda urinária de nitrogênio e potássio (balanço negativo), assim como uma perda de 30% da água total no organismo pela perda muscular, uma vez que o tecido muscular é majoritariamente constituído por água (75%). 
Assim, somando-se todas as consequências clínicas, o paciente fica imensamente suscetível a infecções graves, podendo vir a óbito.
16. Explicar o significado de balanço nitrogenado negativo durante a fase de catabolismo da 
resposta metabólica ao trauma. 
A resposta metabólica ao trauma exige uma gênese de calorias, essa ocorre por meio da lipólise e proteólise.A segunda gera aumento da liberação de nitrogênio e potássio com consequente aumento da excreção urinaria dos mesmos. 
Na presença de jejum prolongado, lesões acidentais, sepse e cirurgias de grande porte, existe todo um ambiente hormonal direcionado à produção de glicose. Os aminoácidos musculares (alanina e glutamina) são substratos essenciais para a gliconeogênese. Na sua utilização pelo fígado, os aminoácidos são desaminados e há aumento da liberação de nitrogênio e potássio com consequente aumento da excreção urinária de amônia. Dizemos então que o balanço nitrogenado é negativo, isto é, mais proteínas estão sendo consumidas do que sintetizadas. 
17. Explicar o significado clínico do balanço nitrogenado positivo durante a fase de anabolismo 
da resposta metabólica ao trauma. 
A fase anabólica precoce (“retirada do corticóide”) tem como característica um declínio na excreção de nitrogênio, tendendo a um balanço em equilíbrio. Existe também uma restauração do balanço de potássio, uma vez que este era inicialmente positivo (destruição tecidual), e depois tendia a negatividade no decorrer de horas a dias (efeito da aldosterona). Os níveis de IGF-1 começam a subir. A diminuição dos teores de ADH promove diurese de água retida. O paciente manifesta desejo de se alimentar, fenômeno que reflete uma redução do TNF-alfa.
Após um período variável, os pacientes entram em um balanço nitrogenado positivo, representado por síntese protéica e ganho de massa corporal magra (até lOOg/dia) e peso. Alguns consideram esta fase de balanço nitrogenado positivo (que pode durar de semanas a meses) como fazendo parte da fase anabólica precoce, outros autores discordam. 
Referências: 
Monitorização da resposta orgânica ao trauma e à sepse. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 5-17, jan./mar. 2001. 
MENDELSSONH, P. Controle Clínico do Paciente Cirúrgico. 7o ed, São Paulo: Atheneu, 2009. 
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