Antivirais e Antifúngicos

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<p>AULA 2</p><p>FARMACOLOGIA APLICADA III</p><p>Prof.ª Adriana Christoff</p><p>2</p><p>QUIMIOTERÁPICOS: ANTIVIRAIS E ANTIFÚNGICOS</p><p>As infecções virais estão entre as principais causas de mortalidade e</p><p>morbidade no mundo. O arsenal básico usado para combater essas infeções é</p><p>formado principalmente pelo uso de soros e vacinas, além de medicamentos;</p><p>contudo, fazendo uma comparação com o número de antibióticos que temos</p><p>disponíveis, o número de agentes antivirais é muito baixo. A principal razão para</p><p>isso se deve à dificuldade de desenvolvimento desses agentes, pois o vírus é um</p><p>parasita obrigatório e, portanto, habita o interior das células dos eucariotos, o que</p><p>dificulta a ação de antivirais na célula infectada. Além disso, existem pequenas</p><p>diferenças entre a estrutura viral e da célula eucariota que podem ser exploradas</p><p>para o desenvolvimento de fármacos com toxicidade seletiva.</p><p>TEMA 1 – ESTRUTURA DA CÉLULA VIRAL E ALVOS PARA AÇÃO DOS</p><p>ANTIVIRAIS</p><p>Os vírus possuem material genético dentro de uma camada de proteína</p><p>codificada chamada capsídeo. Esse material genético pode ser uma fita de DNA</p><p>ou RNA. Em alguns vírus, o capsídeo é envolto por um envelope, membrana de</p><p>dupla camada lipídica que contém proteínas do envelope, usadas pelo vírus para</p><p>entrar na célula do hospedeiro. A Figura 1 a seguir mostra em destaque a proteína</p><p>presente no envelope do coronavírus. Essa proteína, denominada proteína S</p><p>(spike), é a que reconhece uma enzima da célula eucariota que se encontra</p><p>ancorada na membrana de algumas células, como as epiteliais do trato</p><p>respiratório, chamada de ECA II (enzima conversora de angiotensina tipo 2).</p><p>Figura 1 – Representação esquemática do envelope do coronavírus</p><p>Créditos: Marco Art/Shutterstock.</p><p>3</p><p>Quase todos os vírus apresentam um ciclo muito parecido. Como são</p><p>parasitas intracelulares obrigatórios, precisam entrar na célula do hospedeiro para</p><p>conseguir produzir suas proteínas. Assim, a primeira fase do ciclo consiste de um</p><p>processo chamado de fixação. Nele, as proteínas existentes na superfície do vírus</p><p>se ligam de forma seletiva em proteínas presentes na membrana da célula do</p><p>hospedeiro.</p><p>Um exemplo é o vírus HIV, que reconhece o linfócito T CD4 por meio da</p><p>proteína CD4, reconhecido pela proteína GP120 presente no vírus. Em seguida,</p><p>ocorre a entrada do vírus na célula e muitas vezes ele perde o capsídeo viral</p><p>nessa fase, justamente por não ser mais necessário (desnudamento). O material</p><p>genético viral torna-se disponível para ser transcrito e é traduzido em proteínas</p><p>virais. Essas proteínas organizam-se com os genomas virais dentro da célula do</p><p>hospedeiro em um processo conhecido como montagem, e em seguida ocorre a</p><p>maturação viral, na qual os vírions se tornam infecciosos, por meio da clivagem</p><p>de proteínas. O processo final ocorre com a saída desses vírus da célula do</p><p>hospedeiro, normalmente levando à sua morte (Golan et al.,2016).</p><p>Esse processo depende do tipo de material genético encontrado no vírus.</p><p>O processo para os vírus DNA é mais simples e envolve a produção da DNA</p><p>polimerase viral. Esta é responsável pela cópia das proteínas virais, que são</p><p>montadas no citosol por meio do uso dos ribossomos e dos aminoácidos</p><p>encontrados na célula do hospedeiro. Já os vírus RNA do tipo retrovírus são</p><p>incorporados no DNA da célula do hospedeiro.</p><p>TEMA 2 – INIBIDORES DE DNA POLIMERASE E AGENTES ANTI-INFLUENZA</p><p>A maioria dos vírus DNA penetra no núcleo da célula hospedeira, e é feita</p><p>a transcrição de um pequeno número de genes precoces envolvidos na replicação</p><p>do genoma, como a DNA polimerase – desse modo vão regular a sua própria</p><p>síntese e a de outros genes (Brunton et al., 2016). Após a replicação do DNA, a</p><p>maior parte dos genes é expressa e codifica proteínas que serão incorporadas</p><p>nos vírions ou ajudarão no processo de montagem viral.</p><p>Como descrito anteriormente, a DNA polimerase viral é essencial para a</p><p>transcrição do vírus DNA, pois inibe o processo de transcrição e impede a</p><p>formação e liberação de novos vírus.</p><p>4</p><p>2.1 Aciclovir e derivados</p><p>O aciclovir é um análogo acíclico da guanina que inibe a DNA polimerase</p><p>por meio de uma interação direta com essa enzima e com outra proteína viral</p><p>chamada de HSV timidinacinase, a qual facilita a captação e a fosforilação do</p><p>fármaco que é requerida para torná-lo uma molécula com atividade. As enzimas</p><p>convertem o aciclovir em trifosfato de aciclovir, o qual é encontrado em grandes</p><p>quantidades nas células infectadas pelo herpes vírus. A forma ativa do aciclovir é</p><p>incorporada ao DNA viral, onde atua como um terminado de cadeia, o qual se liga</p><p>na DNA polimerase viral resultando em sua inativação reversível (Brunton et al.,</p><p>2016).</p><p>O aciclovir é absorvido em aproximadamente 1,7 horas, mas apresenta</p><p>baixa biodisponibilidade e tempo de meia vida, sendo excretado quase que</p><p>totalmente na urina por meio da produção de metabólitos inativos (Micromedex,</p><p>2021). Infelizmente existem muitos relatos de resistência ao aciclovir, sendo que</p><p>os mecanismos envolvem a ausência ou produção parcial da timidinacinase viral,</p><p>alteração da especificidade do substrato da timidinacinase ou alteração da DNA</p><p>polimerase viral. Os eventos adversos são mínimos e incluem náuseas, vômitos,</p><p>cefaleia e, mais raramente, insuficiência renal.</p><p>Existem outros congêneres do aciclovir que apresentam estrutura</p><p>semelhante ao aciclovir com melhor biodisponibilidade oral e tempo de meia vida.</p><p>O valaciclovir é convertido rapidamente em aciclovir dentro da célula e, desta</p><p>forma, inibe a DNA polimerase. O fanciclovir e penciclovir são outras opções. O</p><p>fanciclovir é uma pró-droga, e o penciclovir é um análogo da guanina e apresenta</p><p>atividade semelhante ao aciclovir. O ganciclovir é outro análogo da guanina cuja</p><p>estrutura assemelha-se ao aciclovir, mas possui atividade sobre todas as formas</p><p>de herpes vírus e muito ativo contra o citomegalovírus (CMV), sendo usado na</p><p>prevenção de CMV em pacientes pós-transplante e demais imunodeprimidos. O</p><p>valganciclovir é um pró-fármaco éster L valil do ganciclovir.</p><p>2.2 Agentes anti-influenza</p><p>Os fármacos aprovados para o tratamento da influenza são: oseltamivir,</p><p>zanamivir, amantadina e rimantadina. Esses últimos compartilham dois</p><p>mecanismos de ação antiviral: inibem a etapa inicial da replicação viral, o</p><p>desnudamento, e atuam na etapa final de montagem viral. O vírus H1N1, por</p><p>5</p><p>exemplo, no processo de entrada na célula do hospedeiro, precisa perder o</p><p>capsídeo viral para disponibilizar o material genético, o RNA, para ser transcrito e</p><p>traduzido. Durante esse processo, o vírus abre um canal, chamado de M2, o qual</p><p>é permeável a íons H+, que tornam o meio intracelular viral ácido e levam à ruptura</p><p>do capsídeo. Porém, na presença desses fármacos há um inibição do canal M2</p><p>reduzindo a entrada de íons H+, o que impede a acidificação viral e, portanto, a</p><p>perda do capsídeo.</p><p>O oseltamivir, que ficou conhecido durante a pandemia de gripe A em 2009,</p><p>possui ação efetiva para a saída do vírus da célula do hospedeiro. Durante esse</p><p>processo, o vírus precisa interagir com resíduos de ácido siálico presente na célula</p><p>do hospedeiro, por meio da ligação com a neuroaminidase. A neuroaminidade</p><p>cliva os resíduos de ácido siálico e destrói os receptores para a hemaglutinina</p><p>viral, que estão presentes na superfície celular em vírions da progênie e nas</p><p>secreções respiratórias, sendo essa ação essencial para a liberação do vírus das</p><p>células infectadas (Brunton et al., 2016).</p><p>O zanamivir é um análogo do ácido siálico que atua como inibidor seletivo</p><p>da neuroaminidase dos vírus da influenza A e B, incluindo as cepas resistentes à</p><p>amantadina e à rimantadina e diversas variantes resistentes ao oseltamivir. A sua</p><p>biodisponibilidade é muito baixa pela via oral e por essa razão está</p><p>disponível</p><p>apenas em inalação oral com dispositivo apropriado. Também é importante</p><p>salientar que seu uso deve ser iniciado o quanto antes, pois, após 48 horas dos</p><p>primeiros sintomas, sua eficácia reduz consideravelmente (Costa, 2018).</p><p>TEMA 3 – ANTIRRETROVIRAIS</p><p>Os medicamentos antirretrovirais são utilizados em combinação para o</p><p>tratamento da infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana, HIV. É</p><p>sabido que a terapia prolonga a vida e impede a progressão da doença, no</p><p>entanto, também traz inúmeros problemas para o paciente, incluindo várias</p><p>reações adversas e colaterais graves. A farmacocinética da terapia associada não</p><p>é muito favorável, o que demanda a tomada de vários medicamentos ao longo do</p><p>dia, e todos esses eventos são traduzidos em baixa adesão. Dessa forma. é</p><p>importante que os profissionais da saúde, como os farmacêuticos, desempenhem</p><p>trabalho de informação, educação em saúde, manejo das reações adversas e</p><p>estudos de interações para garantir a adesão.</p><p>6</p><p>O impacto dessa epidemia sobre a saúde pública, desde a sua chegada</p><p>até os dias atuais, atinge cada vez mais as regiões com menos condições de</p><p>oferecer tratamento gratuito, o que não ocorre no Brasil, já que toda a terapia é</p><p>fornecida pelo Sistema Único de Saúde (SUS).</p><p>O vírus HIV são lentivírus, uma família de retrovírus que afeta células de</p><p>humanos e primatas. Existem duas grandes famílias de HIV, sendo que no Brasil</p><p>o grande responsável pelas infecções é o HIV 1. Como todo retrovírus, o HIV</p><p>apresenta no interior da célula RNA como material genético, a enzima</p><p>transcriptase reversa, protease e integrasse (veja a videoaula). O tropismo do HIV</p><p>é predeterminado pela proteína GP 160 presente no envelope viral. Essa proteína</p><p>reconhece o CD4 presente na membrana nos linfócitos T e macrófagos, mas a</p><p>fusão também depende da interação com outra proteína de membrana, a CCR5,</p><p>um receptor de quimiocinina (Brunton et al., 2016). Após a fusão, o RNA penetra</p><p>no citoplasma da célula-alvo e a transcriptase reversa transforma o RNA em DNA</p><p>de fita dupla, o qual passa para o núcleo e é integrado ao DNA da célula</p><p>hospedeira por meio da ação da integrase. Dessa forma, o vírus usa toda a</p><p>maquinaria genética da célula do hospedeiro para produzir suas próprias</p><p>proteínas. Um grande polipeptídeo viral é produzido, e a enzima viral chamada de</p><p>protease cliva esse polipeptídeo, gerando as proteínas funcionais. O vírus, então,</p><p>deixa a célula por brotamento, levando o linfócito T CD4 à morte.</p><p>Os medicamentos antirretrovirais são inibidores desse processo. São</p><p>usados combinados para que se possa atingir mais de um mecanismo de ação,</p><p>com intenção de potencializar os efeitos, reduzir as doses, burlar os mecanismos</p><p>de resistência e garantir efetividade no tratamento.</p><p>3.1 Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa</p><p>Constituem o primeiro grupo de tratamento do HIV, sendo que seu protótipo</p><p>foi o AZT (azidovudina), lançado em 1987. Atualmente muitos outros fármacos</p><p>foram desenvolvidos e estão disponíveis: abacavir, didanosina, estavudina,</p><p>lamivudina e tenofovir. Todos esses são inibidores da enzima transcriptase</p><p>reversa por mecanismo competitivo. Após entrarem na célula, são fosforilados até</p><p>a sua forma trifosfato, que possui similaridade com os nucleotídeos utilizados na</p><p>síntese de DNA, e passam a ser utilizados pela transcriptase reversa para formar</p><p>a fita dupla de DNA viral. As ligações formadas por ambos são estáveis, o que</p><p>7</p><p>bloqueia a enzima para ligar-se com os nucleotídeos normais, além de promover</p><p>a interrupção da atividade da enzima (Costa, 208).</p><p>São medicamentos bem tolerados, mas podem causar sintomas</p><p>gastrointestinais nas primeiras semana de uso. Seu uso prolongado promove</p><p>danos ao metabolismo lipídico, lipodistrofia e problemas no metabolismo</p><p>mitocondrial (Micromedex, 2021).</p><p>3.2 Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa</p><p>Diferentemente da primeira classe citada, esses medicamentos não são</p><p>semelhantes aos nucleotídeos naturais e agem por meio de uma interação direta</p><p>com a transcriptase reversa, por meio da ligação em sítios não catalíticos, o que</p><p>promove mudanças conformacionais na enzima e, assim, uma perda da afinidade</p><p>pelo substrato. São representantes dessa classe efavirens, nevirapima e</p><p>etravirina. São externamente potentes e, quando combinados aos análogos</p><p>nucleosídeos, conseguem controlar a replicação viral – por isso são a primeira</p><p>opção no tratamento.</p><p>Essa classe é teratogênica e tem reações adversas mais intensas, como</p><p>sintomas neurológicos (parestesias) e síndrome de Steven-Jonhson. Também</p><p>está envolvida em uma série de reações de interações medicamentosas, pelo fato</p><p>de alguns representantes serem indutores ou inibidores das CYPs.</p><p>3.3 Inibidores da protease</p><p>São representados por lopinavir, saquinavir, ritonavir, darunavir,</p><p>fosamprenavir e tipranavir. Como o nome da classe sugere, são inibidores da</p><p>enzima viral protease, a qual cliva o grande polipeptídeo, e viram em proteínas</p><p>funcionais. São fármacos que possibilitam zerar a carga viral de pacientes</p><p>tratados, mesmo quando há mutações virais, portanto permitem uma completa</p><p>remissão imunológica (Costa, 2018).</p><p>O ritonavir, quando associado aos demais, em doses menores, consegue</p><p>inibir a metabolização das outras drogas associadas, o que eleva as suas</p><p>concentrações, permitindo o uso de doses menores. No plano atual do Ministério</p><p>da Saúde, os representantes dessa classe deixaram de compor o esquema inicial,</p><p>sendo prescritos no resgate, quando há falha no tratamento.</p><p>8</p><p>Em relação aos efeitos adversos, os mais incidentes são as consequências</p><p>da interferência no metabolismo da glicose e de lipídeos. Há uma elevação do</p><p>colesterol total que pode chegar a 20% além de poder estar associado com a</p><p>presença de diabetes tipo II (Costa, 2018; Micromedex, 2021). Devido a esses</p><p>achados, os pacientes tratados com essa classe apresentam risco aumentado</p><p>para doença cardiovascular e devem ser tratados para diminuir esse risco.</p><p>3.4 Inibidores de fusão</p><p>A enfuvirtida liga-se à GP 41 viral e impede a mudança conformacional</p><p>requerida para a fusão. Dessa forma, há um controle da entrada do vírus nas</p><p>células. Não é absorvido pela via oral, estando disponível apenas na forma de pó</p><p>liofilizado, que deve ser administrado pela via subcutânea. Sua principal reação</p><p>adversa está relacionada à dor e eritema no local da aplicação.</p><p>O outro representante dessa classe é o maraviroc, um inibidor do CCR5.</p><p>Em virtude de seu mecanismo de ação, só é efetivo em populações virais que</p><p>necessitam da ligação ao CCR5 para que ocorra a fusão viral. Tem sido usado na</p><p>terapia de resgate quando há falhas no uso de outros agentes (Costa, 2018).</p><p>3.5 Inibidores da integrase</p><p>O raltegravir e dolutegravir são os representantes dessa classe. São</p><p>inibidores da enzima integrase, que, como já comentado aqui, é responsável pela</p><p>integração do DNA viral ao DNA da célula do hospedeiro. Apresentam alta eficácia</p><p>e segurança, por isso passaram a compor o esquema inicial de tratamento. O</p><p>dolutegravir é o antirretroviral de maior potência até o momento, com resposta</p><p>ótima no tratamento. Já o raltegravir terá seu uso restrito para pacientes com TB</p><p>(tuberculose) associado ao HIV com sintomas, o que representado pela contagem</p><p>de linfócitos TCD4≤100 células/mm, presença de infecção oportunista, internação</p><p>hospitalar e presença de doença grave (Costa, 2018).</p><p>TEMA 4 – ESTRUTURA DA CÉLULA FÚNGICA E ALVOS PARA AÇÃO DOS</p><p>ANTIFÚNGICOS</p><p>Os residentes do reino fungi são bastante variados, incluindo as leveduras,</p><p>mofos, cogumelos, pragas, plantas e agentes patógenos, como o Aspergillus</p><p>fumigatus, Candida albicans, entre outros. Felizmente, das 200.000 espécies de</p><p>9</p><p>fungos já conhecidas, apenas 400 causam infecções significativas em humanos e</p><p>outros animais. O que preocupa é que essas</p><p>infecções estão se tornando comuns,</p><p>especialmente em pacientes que apresentam deficiência do sistema imune, como</p><p>pacientes com AIDS, e os mecanismos de resistência desenvolvidos por eles</p><p>tornam a terapia antifúngica complicada (Brunton et al., 2016).</p><p>O reino fungi abrange organismos uni ou pluricelulares, mas ambos</p><p>eucariotos. Isso significa que eles possuem material genético constituído por DNA</p><p>envolto por carioteca. Além disso, são seres mais complexos que as bactérias,</p><p>pois apresentam outras organelas em sua estrutura, como mitocôndrias, retículo</p><p>endoplasmático e complexo de Golgi (Costa, 2018).</p><p>Um ponto bastante interessante sobre a sua fisiologia é que os fungos,</p><p>apesar de serem seres eucariotos, apresentam parede celular formada por</p><p>quitina, local onde atuam muitos dos antifúngicos. Os fungos são seres aeróbios,</p><p>heterótrofos e desprovidos de cloroplastos e clorofila, portanto incapazes de</p><p>realizar fotossíntese. Além disso, nutrem-se a partir de absorção e armazenam</p><p>glicogênio (Golan et al., 2018; Costa, 2018).</p><p>Os fungos unicelulares, que crescem em colônias, são denominados</p><p>leveduras, e os pluricelulares, que formam filamentos de células, são conhecidos</p><p>como hifas. O conjunto de hifas constitui o micélio, o qual pode ser classificado</p><p>como filamentoso. Por fim, algumas espécies se caracterizam por apresentarem</p><p>a forma dismórfica, quando no ambiente mantém a forma filamentosa e a forma</p><p>de levedura quando em parasitismo (Brunto et al., 2016; Golan et al., 2016).</p><p>Os fungos são microrganismos de vida livre e, em virtude de sua</p><p>semelhança filogenética, os fungos e os seres humanos possuem algumas vias</p><p>metabólicas parecidas, como os mecanismos de produção de energia, síntese</p><p>proteica e a própria divisão celular. Em função disso, existe maior dificuldade na</p><p>ação de agentes antifúngicos e no desenvolvimento de novos agentes que</p><p>obedeçam ao critério de toxicidade seletiva.</p><p>A grande maioria dos fungos é de origem ambiental e infecta seres</p><p>humanos por inalação, ingestão ou inoculação direta. Certas populações</p><p>mostram-se particularmente mais susceptíveis a infecções fúngicas. Pacientes</p><p>imunocompetentes, em geral, dificilmente desenvolvem infecções fúngicas</p><p>sistêmicas importantes, enquanto estas se tornam importantes em pacientes</p><p>imunodeprimidos. Isso porque o sistema atua de forma eficiente na eliminação</p><p>dos fungos patogênicos. Além disso, pacientes cirúrgicos e internados na unidade</p><p>10</p><p>de terapia intensiva, pacientes com próteses e aqueles em terapia com agentes</p><p>imunossupressores ou imunodeprimidos em consequência de uma doença são os</p><p>alvos mais comuns.</p><p>Outra questão importante é que, em mulheres, a Candida albicans habita a</p><p>flora vaginal, em condições de controle do seu crescimento por bactérias</p><p>presentes no local. Algumas mulheres em períodos pré-menstruais ou em uso de</p><p>antibióticos podem apresentar redução da imunidade ou redução da presença de</p><p>bactérias presentes na flora normal vaginal. Ambas as situações provocam o</p><p>crescimento da Candida albicans a ponto de gerar uma infecção local, conhecida</p><p>como candidíase. Em muitos casos, a equipe de saúde deve avaliar o caso de se</p><p>realizar quimioprofilaxia com antifúngicos em determinados tipos de pacientes.</p><p>O diagnóstico das infecções fúngicas depende, muitas vezes, de métodos</p><p>baseados em culturas de amostras por microscopia ótica. Muitas vezes a cultura</p><p>é ineficiente e o exame microscópico direto pode não ser confiável. Essas</p><p>desvantagens provocam implicações clinicas importantes, visto que, com</p><p>frequência, o prognóstico correlaciona-se inversamente com o tempo decorrido</p><p>entre a manifestação clínica da doença e o correto diagnóstico. Atualmente, o que</p><p>se tem feito para melhorar os resultados é o desenvolvimento de novas técnicas,</p><p>como PCR e western blott, que detectam antígenos ou a presença de metabólitos</p><p>fúngicos (Brunto et al., 2016; Golan et al., 2016).</p><p>TEMA 5 – ANTIFÚNGICOS</p><p>Toda infecção fúngica gera micoses, as quais são classificadas em</p><p>superficiais, cutâneas, subcutâneas, sistêmicas ou primárias, de acordo com o</p><p>sítio inicial da infecção. Para alguns autores, as micoses cutâneas estão restritas</p><p>a tecidos queratinizados, como as unhas, cabelos, pelos e pele, e, na grande</p><p>maioria, são causadas por dermatófitos, leveduras e fungos filamentosos. As</p><p>micoses superficiais são causadas por fungos que colonizam as camadas mais</p><p>superficiais como a córnea da pele e hastes dos pelos (Brunton et al., 2016).</p><p>Quando infectam os tecidos, os fungos estabelecem ligações específicas</p><p>com receptores por meio de ligações químicas como Van der Waals. Após</p><p>aderirem, os fungos patógenos invadem a superfície colonizada e proliferam nos</p><p>tecidos profundos, podendo alcançar a circulação sistêmica. A disseminação</p><p>sistêmica normalmente ocorre quando há lesão no tecido, isquemia, processo</p><p>inflamatório ou presença de prótese. Alguns tipos de fungos produzem enzimas</p><p>11</p><p>láticas que propiciam o crescimento e a disseminação fúngica. Um exemplo é o</p><p>C. Immitis, que pode romper a mucosa respiratória por meio da produção de uma</p><p>proteinase alcalina que digere proteínas estruturais no tecido pulmonar (Golan et</p><p>al., 2016; Brunton et al., 2016; Rang; Dale et al., 2016).</p><p>5.1 Antifúngicos sistêmicos</p><p>Os antifúngicos, assim como os antibióticos, devem apresentar algumas</p><p>características específicas que determinam o seu uso, como: serem de amplo</p><p>espectro, ou seja, eficazes contra uma variedade enorme de fungos patogênicos,</p><p>de baixa toxicidade farmacológica, com múltiplas vias de administração e boa</p><p>penetração no LCR, urina e ossos. Os antifúngicos sistêmicos devem ser</p><p>utilizados no tratamento de infecções fortemente invasivas.</p><p>O primeiro a ser tratado será a anfotericina B. Esse medicamento pertence</p><p>a uma família de macrolídeos poliênicos. É uma molécula lipofílica produzida a</p><p>partir do Streptomyces nodosos, e é considerado o antifúngico com maior</p><p>espectro de ação, agindo sobre um grande número de espécies de fungos de</p><p>importância clínica. Pode ser utilizado no tratamento de micoses sistêmicas e</p><p>superficiais (Costa, 2018).</p><p>Atualmente existem quatro formulações disponíveis. Essas diferentes</p><p>formulações têm o objetivo de reduzir a toxicidade renal provocada por ela e por</p><p>isso são formulações em suspensão lipídica. São elas: a anfotericina B</p><p>convencional, a lipossomal, complexo lipídico e dispersão coloidal. Todas</p><p>reduzem a probabilidade de aumentar a creatinina sérica do paciente (Brunton et</p><p>al., 2016; Golan et al, 2016). A nefrotoxicidade e a hipocalemia são</p><p>significativamente menores, mas também devem ser consideradas (Costa, 2018).</p><p>Em relação às propriedades farmacocinéticas e dinâmicas, sua atividade</p><p>depende da ligação com um tipo de colesterol de membrana do fungo, o</p><p>ergosterol. A ligação estabelecida entre o ergosterol e a anfotericina é irreversível.</p><p>Essa interação gera a formação de poros na membrana do fungo, o que aumenta</p><p>a permeabilidade de membrana levando ao extravasamento do conteúdo</p><p>intracelular.</p><p>A anfotericina possui toxicidade seletiva, uma vez que apresenta</p><p>seletividade cerca de 500 vezes maior para se ligar ao ergosterol do que no</p><p>colesterol, mas, ainda assim, sua toxicidade está relacionada à capacidade de</p><p>interagir com o esteróis de membrana (Golan et al., 2016). A capacidade da</p><p>12</p><p>anfotericina de ser fungicida ou fungiostática depende da quantidade de ergosterol</p><p>presente na membrana do fungo. Em relação aos aspectos farmacocinéticos, a</p><p>anfotericina apresenta uma absorção oral insignificante, mas ainda assim pode</p><p>ser utilizada por essa via para tratamento de infecções fúngicas no TGI. Como</p><p>apresentado acima, as propriedades farmacocinéticas diferem de acordo com o</p><p>tipo de apresentação da anfotericina, sendo que a forma lipossomal é a que</p><p>apresenta maior concentração plasmática em doses terapêuticas (Brunton et al.,</p><p>2016). Sofre</p><p>excreção renal e biotransformação in situ e possui uma meia vida de</p><p>eliminação de cerca de 7,2 horas (Micromedex, 2021). Há boa distribuição e</p><p>penetração tecidual, inclusive em fluidos orgânicos e em sítios inflamados, onde</p><p>a concentração gira em torno de 2/3 da plasmática (Costa, 2018).</p><p>Estudos mostram que 80% dos pacientes que utilizam anfotericina</p><p>desenvolvem azotemia, ou seja, aumento da concentração sérica de nitrogênio.</p><p>Isso porque a anfotericina é nefrotóxica e provoca a redução da filtração</p><p>glomerular em consequência da redução do fluxo sanguíneo renal provocado pela</p><p>vasoconstrição da arteríola aferente renal. A consequência é a redução da</p><p>excreção de metabólitos como a creatinina e ureia, o que leva à azotemia e à</p><p>hipocalemia. Cerca de 30% dos pacientes tratados precisam de reposição de</p><p>potássio. Doses altas podem provocar necrose por ação excessiva de</p><p>vasoconstrição e perda da função renal (Brunton et al., 2016; Costa, 2018). As</p><p>reações agudas envolvem o aparecimento de calafrio e febre e alguns pacientes</p><p>podem apresentar anemia normocítica durante o tratamento.</p><p>Todo paciente tratado com anfotericina deve ser acompanhado, e</p><p>dosagens de ureia, creatinina, potássio e hemograma devem ser feitos</p><p>rotineiramente. Caso a concentração de ureia for superior a 3mg/dl, o fármaco</p><p>deve ser suspendido. Ainda, pacientes que estejam realizando terapia com outros</p><p>medicamentos nefrotóxicos, como AINES (antiinflamatórios não esteroidais) e</p><p>aminoglicosídeos, devem ser avaliados devido à potencialização do efeito nefro</p><p>tóxico, e o ajuste de dose deve ser considerado (Brunton et al., 2016; Micromedex,</p><p>2020).</p><p>Outro antifúngico sistêmico é a flucitosina, que atua sobre a síntese de</p><p>ácidos nucleicos dos fungos, sendo classificada como um agente antimetabólito.</p><p>É uma pirimidina fluorada conhecida como 5-fluorocitosina, captada pelas células</p><p>fúngicas por meio da ação de permeases específicas presentes na membrana do</p><p>fungo. A flucitosina, quando dentro da célula fúngica, sofre alteração de sua</p><p>13</p><p>estrutura. Ocorre uma desaminação dando origem à fluoracila, que curiosamente</p><p>é o mesmo agente usado como antineoplásico. Esse fármaco apresenta um alto</p><p>volume de distribuição com excelente penetração no SNC, olhos e TGU (trato</p><p>geniturinário). Diferentemente da anfotericina, tem boa absorção oral.</p><p>Aproximadamente 80% da flucitosina é excretada de forma inalterada na urina, e</p><p>sua meia vida gira em torno de 3 a 6 horas. A dose deve ser ajustada em pacientes</p><p>com insuficiência renal devido ao possível acúmulo do fármaco na corrente</p><p>sanguínea.</p><p>Os efeitos incluem náuseas, vômitos e distúrbios hematológicos como</p><p>leucopenia e trombocitopenia. Os pacientes que apresentam distúrbios</p><p>hematológicos são aqueles que já possuem uma comorbidade relacionada a</p><p>problemas sanguíneos (Brunton et al., 2016; Golan et al., 2016). Os</p><p>medicamentos pertencentes a essa classe possuem a mesma farmacodinâmica</p><p>com diferentes padrões cinéticos. Alguns estão disponíveis para uso sistêmico,</p><p>como fluconazol voriconazol, e outros em apresentação tópica, como cetoconazol.</p><p>Outro grupo de antifúngicos que podem ser usados de forma sistêmica são</p><p>os compostos azólicos, fármacos sintéticos caracterizados pela presença de um</p><p>anel imidazólico que confere a atividade antifúngica (Costa, 2018). Em ordem</p><p>cronológica, o primeiro da classe foi o cetoconazol, fluconazol, itraconozol,</p><p>voriconazol e posoconazol. Os azólicos chamados de imidazois são: cetoconazol,</p><p>miconazol e clotrimazol. Já os triazóis são: fluconazol, itraconazol, voriconazol e</p><p>posoconazol. Todos os representantes dessa classe são inibidores competitivos</p><p>da enzima 14α desmetilase, uma CYP mitocondrial. Essa enzima está envolvida</p><p>na biossíntese do ergosterol na membrana citoplasmática. Ainda, alguns azóis</p><p>aumentam a permeabilidade da membrana citoplasmática do fungo.</p><p>O fato de os azóis inibirem uma enzima do complexo do citocromo</p><p>mitocondrial reflete em seus efeitos relacionados à interação medicamentosa. Os</p><p>azóis podem interferir na atividade das enzimas do citocromo P450, reduzindo a</p><p>sua atividade, especialmente da CYP 3A4, 2C9, 2C19. O voriconazol e o</p><p>fluconazol são os representantes que mais afetam o padrão dessas enzimas. Isso</p><p>acarreta em interação medicamentosa grave quando os azóis são administrados</p><p>junto com outros medicamentos metabolizados por essas enzimas.</p><p>Dentre todos os azóis, o fluconazol é um dos mais utilizados. A sua</p><p>biodisponibilidade após a administração oral pode chegar a 100%. Apresenta</p><p>menos efeitos adversos e é o fármaco de escolha usado no tratamento da</p><p>14</p><p>candidíase sistêmica. O voriconazol apresenta estrutura semelhante ao fluconazol</p><p>com maior atividade, e o posoconazol é estruturalmente relacionado ao</p><p>itraconazol, mas apresenta atividade 4x maior.</p><p>Muitos hospitais apresentam protocolos de profilaxia de infecções fúngicas</p><p>com o posoconazol, como profilaxia de aspergilose invasiva e candidíase</p><p>disseminada em pacientes gravemente imunodeprimidos. Também pode ser</p><p>utilizado no tratamento de candidíase orofaríngea, incluindo casos refratários a</p><p>fluconazol e itraconazol (Costa, 2018).</p><p>A incidência de efeitos adversos é baixa. O fluconazol, por exemplo, pode</p><p>causar náusea, vômitos e dores de cabeça. Ainda, pode prolongar o intervalo QT</p><p>e raramente provoca reações de hipersensibilidade, agranulocitose e tonturas</p><p>(Micromedex, 2020). Todavia, foi comprovado ser teratogênico em ratos e</p><p>associado a deformidades esqueléticas e cardíacas em lactentes nascidos de</p><p>mulheres que usaram o fluconazol (Brunton et al., 2016). O itraconazol pode</p><p>provocar edema, hipertensão, dores abdominais, fadiga, febre, congestão</p><p>cardíaca, edema pulmonar e reações de hipersensibilidade (Micromedex, 2020).</p><p>Já o posoconazol pode provocar hipocalemia em 30% dos pacientes tratados,</p><p>diarreia, náuseas, vômitos, dores de cabeça, febre e o aparecimento de</p><p>candidíase refratária (ibidem). O voriconazol, por sua vez, é teratogênico em</p><p>animais, portanto seu uso não deve ser indicado durante a gravidez (categoria D).</p><p>Há relatos de hatotoxicidade, e a função hepática deve ser monitorada em</p><p>pacientes, especialmente aqueles que apresentam algum tipo de comorbidade</p><p>hepática (Brunton et al., 2016).</p><p>15</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L.; GILMA, A. As bases</p><p>farmacológicas da terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw Hill, 2016.</p><p>COSTA, D. L. G. Guia de antibióticos. Medcel, 2018.</p><p>GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG, J. E.; AEMSTRONG, A. W.</p><p>Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed. Rio</p><p>de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.</p><p>MICROMEDEX. Disponível em:</p><p><www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/ssl/true>. Acesso em: 30</p><p>abr. 2020.</p><p>RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J. Farmacologia. 8. ed.</p><p>Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p>