Química Farmacêutica I Antifúngicos, Antimicobacterianos, Antivirais e Antineoplásicos

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Capítulo 1: Antifúngicos 
 
Contexto sobre Fungos e Infecção Fúngica 
 
● Infecções Fúngicas Invasivas (IFIs) 
Fungos são microrganismos eucarióticos capazes de 
causar infecções invasivas, as quais representam uma 
ameaça contínua e grave à saúde humana e estão 
associadas a pelo menos 1,5 milhão de mortes por ano em 
todo o mundo. 
 
Tais infecções são muito comuns em pacientes 
imunocomprometidos como resultado de terapias 
agressivas (por exemplo, quimioterapia anticâncer, 
tratamento prolongado com corticosteroides ou 
transplante de órgãos) e infecções imunossupressoras, 
como HIV/AIDS. 
 
Doença Microrganismo 
Aspergilose Aspergillus fumigatus, niger, flavus 
Blastomicose Blastomyces 
Candidíase Candida albicans 
Coccidioidomimcose Coccidioides immitis 
Criptococose Cryptococcus neoformans 
Histoplasmose Histoplasma capsulatum 
Mucormicose Rhyzopus 
Pneumocistose 
 
Estima-se que as IFIs sejam responsáveis por 
aproximadamente 1,5 a 2 milhões de mortes todos os anos. 
As taxas de mortalidade podem variar de 20-95%, 
dependendo da espécie. Mais de 90% das IFIs com risco de 
vida são causadas por espécies de Candida, Cryptococcus e 
Aspergillus. 
 
● Dermatofitoses (Infecções superficiais) 
Os fungos também podem causar infecções superficiais 
(envolvendo pele, cabelos, unhas e mucosas) que apresentam 
maior incidência que as infecções invasivas, diminuindo a 
qualidade de vida dos indivíduos afetados. 
 
Planejamento de fármacos antifúngicos 
 
Em vista do fato dos fungos serem organismos 
eucarióticos, assim como os seres humanos, as 
possibilidades de alvos moleculares que podem ser 
seletivamente explorados para o desenvolvimento de 
fármacos que não causem toxicidade tornam-se limitadas. A 
maioria dos antifúngicos tem como alvo a membrana 
fúngica, mais especificamente o ergosterol ou sua 
biossíntese, existindo, ainda, fármacos que atuam na 
síntese da parede celular fúngica e de ácidos nucleicos. 
 
 
 
 
Griseofulvina 
 
● Contexto Inicial 
A griseofulvina foi isolada na década de 1930, 
representando o primeiro agente com atividade 
antifúngica, embora sua introdução na terapêutica tenha 
ocorrido somente 20 anos mais tarde. 
 
● Mecanismo de Ação da Griseofulvina 
O fármaco causa interrupção do fuso mitótico por 
interagir com microtúbulos polimerizados. Embora os 
efeitos sejam similares aos da colchicina, os sítios de 
ligação da griseofulvina na proteína microtubular parecem 
ser distintos. 
 
● Relação estrutura-atividade da Griseofulvina 
A griseofulvina é um benzofurano fundido a uma ciclo-
hexanona. A substituição do átomo de cloro por flúor 
mantém a atividade, enquanto a substituição do átomo de 
cloro por bromo ou, até mesmo, hidrogênio resulta em 
compostos inativos. 
 
 
 
 
Polienos (‘’várias duplas ligações’’) 
 
● Contexto Inicial 
Compreendem um grupo complexo de compostos que 
apresentam várias ligações duplas conjugadas, fato que 
nomeia a classe. São Caracterizados por uma porção com 
duplas ligações conjugadas lipofílicas e outra região 
hidrofílica, além da presença de uma micosamina (açúcar) 
também hidrofílica. 
 
 
● Mecanismo de Ação dos Polienos 
O mecanismo de ação mais aceito dos antifúngicos 
poliênicos envolve a formação de poros na membrana 
celular fúngica, alterando a permeabilidade da membrana, 
com consequente perda de constituintes celulares 
essenciais, como íons e pequenas moléculas orgânicas, o que 
eventualmente causa a morte celular. 
 
Acredita-se que moléculas do poliênico se agrupam de tal 
maneira que a região hidrofóbica do fármaco interage 
favoravelmente com o centro hidrofóbico das membranas 
celulares, enquanto os grupos hidroxila, polares, dos 
poliênicos são localizados no lado oposto às duplas ligações, 
formando um canal. 
 
Os antibióticos poliênicos possuem toxicidade humana 
tolerável, pois apresentam maior seletividade pelo 
ergosterol, presente no fungo, quando comparado ao 
colesterol, constituinte da membrana celular humana, o que 
está relacionado com a diferença de conformação entre as 
duas moléculas. 
 
 
 
➥ Anfotericina B 
A anfotericina B foi o primeiro representante da classe dos 
antifúngicos poliênicos. 
 
✱ Via de administração e foco do tratamento 
É administrada por infusão intravenosa lenta. Apresenta 
atividade contra várias espécies de fungos, sendo útil no 
tratamento de IFIS como aspergilose, blastomicose, 
candidíase, coccidioidomicose, criptococose, 
histoplasmose, mucormicose e esporotricose. 
 
Durante a administração de Anfotericina B, não se deve 
usar Soro fisiológico 0,9%, pois tal combinação pode gerar 
bolhas na pele do paciente, o que é denominado combinação 
vesicante. 
 
✱ Efeitos colaterais e Toxicidade 
A anfotericina B se liga com uma força aproximadamente 10 
vezes maior ao ergosterol das células fúngicas do que ao 
colesterol das células dos mamíferos. No entanto, a 
interação com células de mamíferos pode causar graves 
efeitos adversos, especialmente nefrotoxicidade, anemia 
hemolítica e anormalidades eletrolíticas. 
 
✱ Preparações farmacotécnicas alternativas da 
Anfotericina B 
Visando diminuir a toxicidade da anfotericina B, algumas 
preparações farmacotécnicas foram formuladas com 
transportadores lipídicos. A razão para o uso de 
formulações lipídicas baseia-se na ideia de que o fármaco se 
complexaria mais intensamente com o veículo lipídico do que 
com colesterol das membranas celulares e, portanto, a 
toxicidade do fármaco poderia ser reduzida. 
 
Lipases fúngicas e humanas poderiam liberar o fármaco do 
seu veículo lipídico, tornando-o disponível para se ligar ao 
ergosterol nas membranas celulares fúngicas e exercendo 
a atividade anti-fúngica. 
 
Existem atualmente quatro formulações de anfotericina B 
disponíveis: anfotericina B convencional (C-AMB), 
anfotericina B lipossomal (L-AMB), complexo lipídico de 
anfotericina B (ABLC) e dispersão coloidal de anfotericina B 
(ABCD). 
 
➥ Nistatina 
✱ Via de administração e foco do tratamento 
É utilizada de forma tópica (dermatofitoses), intravaginal 
para infecções mucocutâneas por Candida sp e suspensão 
oral, especialmente para candidíase oral (‘’sapinho’’). O 
fármaco não é absorvido pelo trato gastrintestinal, sendo 
a suspensão oral, portanto, empregada para infecções da 
cavidade oral e trato digestório superior. 
 
✱ Efeitos colaterais e Toxicidade 
O uso clínico da nistatina por via parenteral é 
impossibilitado devido a problemas de toxicidade 
(tromboflebite e febre) quando administrada por via 
intravenosa. 
 
➥ Natamicina 
✱ Via de administração e foco do tratamento 
Região ocular, usada como suspensão oftálmica a 5%. 
 
✱ Efeitos colaterais e Toxicidade 
Poucas duplas conjugadas, muito tóxico. 
 
● Relação estrutura-atividade 
Os antifúngicos poliênicos são lactonas macrocíclicas, 
possuindo até 38 átomos de carbono. Esses compostos 
apresentam região hidrofóbica, formada por ligações 
duplas conjugadas na configuração trans, conferindo 
certa rigidez às moléculas. 
 
A outra região é constituída por vários grupos hidroxila, 
conferindo caráter bastante hidrofílico à molécula. Os 
fármacos ainda possuem um aminoaçúcar (micosamina) 
conectado ao anel principal por uma ligação glicosídica, e um 
grupo carboxílico livre. O caráter anfotérico, pelo qual a 
anfotericina é denominada, deriva da presença deste grupo 
carboxílico no anel principal e do grupo amínico primário na 
micosamina. Esses dois grupos conferem hidrossolubilidade 
apenas em pH extremos. 
 
➥ Lactona macrocílica 
A lactona macrocíclica é porção instável cuja hidrólise 
resulta em perda completa de atividade. 
 
➥ Região poliênica 
A região poliênica (ligações duplas), porção lipofílica e rígida 
da molécula, é essencial para a atividade, pois a partir das 
interações hidrofóbicas formadas com os anéis da 
molécula do ergosterol é possívelestabelecer interação 
entre duplas ligações do fármaco e as do ergosterol. 
➥ Cabeça Polar 
contendo a porção aminoaçúcar e o grupo carboxílico, é 
muito importante para a atividade antifúngica. Essa região 
fornece o caráter anfotérico do fármaco. 
A presença de um átomo de nitrogênio carregado 
positivamente no resíduo de açúcar é indispensável para a 
atividade. Alta atividade é observada em compostos nos 
quais o nitrogênio está carregado positivamente em pH 
fisiológico. Um decréscimo drástico da atividade é 
observado quando o nitrogênio é acilado, impossibilitando, 
dessa maneira, a ionização e consequente aquisição de 
carga, que parece importante para a atividade antifúngica. 
 
Inibição da biossíntese do ergosterol 
 
 
● Alil-aminas 
Os representantes da classe alil-amina são a butenafina, a 
terbinafina e a naftifina, agentes dermatológicos tópicos 
de amplo espectro. 
 
Seu caráter lipofílico gera alta hepatotoxicidade. 
 
➥ Mecanismo de ação 
As alil-aminas são inibidoras da esqualeno epoxidase, enzima 
que catalisa uma etapa crucial na biossíntese de esteroides 
em fungos. O acúmulo do substrato esqualeno nas células 
fúngicas e falhas na formação da membrana são fatores 
responsáveis pela morte celular. 
 
1. Butenafina 
A butenafina é disponível apenas para uso tópico, no 
tratamento de infecções dermatofíticas. 
 
2. Terbinafina 
É ativa por via tópica e via oral contra infecções 
dermatofíticas, afetando particularmente unhas. A 
afinidade da terbinafina pela enzima esqualeno epoxidase 
humana é baixa, sendo o fármaco bem tolerado. 
 
Dentre os antifúngicos, a Terbinafina é a que melhor 
apresenta eficácia para tratar onicomicose, devido sua 
capacidade em se acumular/concentrar nas unhas. 
 
3. Nafitifina 
Foi a primeira alil-amina descoberta e comercializada. Por 
apresentar problemas de metabolismo de primeira 
passagem, não é administrada por via oral. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
As alil-aminas apresentam um sistema naftalênico ligado a 
uma porção alil-amina, que dá nome à classe, por meio de um 
metileno. Embora a butenafina não seja uma alil-amina, 
acredita-se que o anel benzílico presente no fármaco seja 
bioisóstero do grupo alil presente nos representantes 
clássicos. 
 
Um composto alílico é um tipo de composto orgânico que contém um grupo funcional chamado 
grupo alila (-CH2-CH=CH2). 
 
 
● Tiocarbamatos 
➥ Mecanismo de ação 
Os tiocarbamatos também são potentes e seletivos 
inibidores da esqualeno epoxidase. A inibição dessa enzima 
resulta em acúmulo de esqualeno e, consequentemente, 
redução da síntese de ergosterol no fungo. 
 
 
 
Tolnaftato, fármaco bastante antigo, é o principal 
representante dessa classe. Apresenta boa atividade 
quando administrado topicamente contra dermatófitos, 
sendo encontrado em formulações contendo corticoides e 
antibacterianos. 
 
● Azóis 
Os derivados azóis, totalmente sintéticos, descobertos no 
final da década de 1960, são o grupo de compostos 
antifúngicos que se expandiu. Enquanto o espectro 
antifúngico e as propriedades físicas e farmacológicas 
diferem entre as diversas classes de fármacos 
antifúngicos, azóis são notadamente uma classe de 
fármacos com amplo espectro, biodisponibilidade oral 
satisfatória e baixa toxicidade. 
 
 
 
➥ Mecanismo de ação 
Antifúngicos azóis inibem a lanosterol 14-alfa-demetilase 
(CYP51), que catalisa a remoção do grupo 14-alfa-metílico do 
lanosterol. Em princípio, a inibição da CYP51 provoca acúmulo 
de lanosterol e, consequentemente, depleção de ergosterol, 
interferindo com a função deste esteroide como 
componente da membrana. Baixos níveis de ergosterol e 
excesso de lanosterol tornam a membrana celular mais 
vulnerável, provocando o rompimento dela. 
 
↑ Permeabilidade da membrana celular fúngica → lise celular 
As enzimas do complexo citocromo P450 envolvidas no 
mecanismo de ação dos antifúngicos azóis são 
responsáveis também pelo metabolismo de vários outros 
fármacos. Dessarte, o emprego dos azóis necessita de 
conhecimento sobre possíveis interações fármaco-
fármaco, a fim de evitar danos à saúde do paciente. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
Os antifúngicos azóis são classificados como imidazóis ou 
triazóis com base na presença de dois ou três nitrogênios, 
respectivamente, no anel de cinco membros. O anel azólico 
foi demonstrado como um dos mais importantes grupos 
para atividade antifúngica em extensos estudos de relação 
estrutura-atividade. Tal farmacóforo é formado pelo anel 
fenílico ligado a uma cadeia alquílica metilênica ou etilênica, e 
esta ao nitrogênio do anel azólico. 
 
 
 
O átomo de nitrogênio nas posições 4 (triazol) ou 3 
(imidazol) é extremamente importante para a atividade, 
pois esse átomo se liga covalentemente ao ferro do grupo 
heme do alvo. 
 
Visão estérica do sítio ativo da lanosterol 14-alfa-desmetilase de Candida albicans ligada ao 
itraconazol (magenta), destacando sua interação com o grupo heme (ciano). 
 
 
✱ Imidazóis 
1. Cetoconazol (tópico e sistêmico, raramente 
utilizado de forma sistémica devido à maior 
toxicidade/menor eficácia do que os triazóis) – 
INIBE CYP3A4, CYPA2 e CYPC19. 
2. Miconazol (somente tópico); 
3. Clotrimazol (somente tópico); 
4. tioconazol (somente tópico); 
5. Oxiconazol. 
 
✱ Triazóis 
Graças à maior seletividade, eficácia e menor toxicidade, os 
triazóis superaram os antigos imidazóis para tratamento 
de infecções invasivas. 
1. Voriconazol; 
2. Posaconazol; 
3. Itraconazol ➜ pode ser utilizado para 
tratamento de onicomicoses por via oral, 
normalmente aliado à terbinafina; 
4. Fluconazol; 
5. Terconazol; 
6. Isavuconazol. 
 
Voriconazol. , embora normalmente não seja um tratamento 
de primeira linha; ela tem melhor atividade contra um amplo 
espectro de Candida sps do que o fluconazol. Os efeitos 
adversos que devem ser monitorados incluem 
hepatotoxicidade, distúrbios visuais (comuns), alucinações e 
reações dermatológicas. 
 
 
 
CONTRAINDICAÇÕES DO AZÓIS 
Uma contraindicação para o uso dos azóis é a 
coadministração de fármacos que afetam enzimas CYP 
relevantes. Como existem inúmeras interações 
medicamentosas para os azóis, os fármacos devem ser 
avaliados cuidadosamente para evitar a toxicidade ou 
subdosagem. Além disso, o uso dos azóis não é recomendado 
durante a gravidez e pacientes que possuem doença 
hepática prévia (alta hepatoxicidade). 
 
➥ Sulfato de Isavuconazônio 
 
● Morfolinas 
➥ Mecanismo de ação 
Amorolfina, de uso tópico, é o único representante da 
classe em uso clínico. Esse fármaco tem sua ação baseada 
na inibição das enzimas delta14-redutase e delta8-delta7-
isomerase, resultando na incorporação de esteróis com 
ligação dupla delta14 e/ou delta8 na membrana fúngica, com 
propriedades físico-químicas distintas do ergosterol, bem 
como função comprometida. 
 
Pode ser usada apenas para o tratamento tópico de 
micoses superficiais, como onicomicose. 
 
Estrutura química da amorolfina, destacando a porção morfolina (em vermelho). 
 
 
Ciclopirox olamina 
 
● Mecanismo de ação 
Ciclopirox é um antifúngico de uso tópico, utilizado para 
tratamento de micoses na pele e unhas e de dermatite 
seborreica no couro cabeludo. Seu mecanismo de ação 
baseia-se na quelação de cátions polivalentes, como Fe3+, de 
modo a inibir metaloenzimas fúngicas. 
 
 
 
Equinocandinas: Inibição da biossíntese de parede celular 
 
● Mecanismo de ação 
Equinocandinas são inibidores da síntese de parede celular. 
Especificamente, são inibidores não competitivos da beta-
(1,3)-D-glicana sintase, enzima complexa que forma 
polímeros de glicana na parede celular fúngica. 
 
➥ Anidulafungina 
➥ Caspofungina 
➥ Micafungina 
➥ Aminocandina 
 
● Relação estrutura-atividade 
Quimicamente, as moléculas dessa classe são hexapeptídeos 
cíclicos anfifílicos com cadeia lateral lipídica N-acilada. Arigidez do hexapeptídeo também é importante, e 
modificações no núcleo peptídico podem interferir nas 
ligações de hidrogênio intramoleculares e reduzir a 
atividade antifúngica. 
Todas as preparações de 
equinocandinas usadas atualmente 
são apenas de uso intravenoso e, em 
função da longa meia-vida (10-12h), podem ser 
administradas uma vez ao dia. 
 
 
 
Interferência na replicação do material genético e 
formação do mRNA: Análogos de Pirimidina 
 
A flucitosina é uma pirimidina 
fluorada que foi obtida por 
isosterismo a partir de 
substituição do hidrogênio 
na posição 5 da base citosina 
por átomo de flúor. 
 
É administrada por via oral, com uso clínico limitado às 
infecções sistêmicas causadas por cepas sensíveis de 
Aspergillus sp., Candida sp., Cladosporium sp. e meningites 
causadas por Cryptococcus sp. 
 
● Mecanismo de ação = PRÓ-FÁRMACO 
O fármaco é captado pelas células fúngicas através da 
enzima citosina permease. No meio intracelular, este é 
convertido em fluorouracil e depois em monofosfato de 5-
fluoruridina, que, respectivamente, inibem a síntese do DNA e 
do RNA dos fungos. 
 
Os efeitos adversos da flucitosina resultam de seu 
metabolismo no agente citotóxico, 5-fluoruracila. A 
toxicidade de medula óssea, como anemia, leucopenia e 
trombocitopenia, constitui o efeito adverso mais comum. 
 
A sinergia entre a flucitosina e a anfotericina foi 
demonstrada in vitro e in vivo, visto que como a 
anfotericina B lesa a membrana fúngica tem-se facilitada a 
entrada da flucitosina. 
 
Ácido undecilênico 
 
Ácido undecilênico é um agente fungistático que tem sua 
ação baseada em interação inespecífica com componentes 
da membrana da célula fúngica. Esse composto se constitui 
em um ácido 10-undecenoico insaturado (Figura 16), utilizado 
principalmente no tratamento de Tinea pedis, e apresenta 
atividade frente a diversos fungos. Geralmente é utilizado 
na forma de sal de zinco. 
 
Ácido Undecilênico + Associações é indicado para o 
tratamento de infecções micóticas superficiais de pele e 
unha. 
CLASSE FÁRMACOS CARACTERÍSTICAS GERAIS INDICAÇÃO CLÍNICA MECANISMO DE AÇÃO 
POLIENOS 
Anfotericin
a B 
● Espectro de atividade amplo 
● Toxicidade relativamente ↑ 
(sobretudo nefrotoxicidade) 
Indicada no tratamento de 
infeções fúngicas com risco de 
vida 
 
Nistatina 
Apenas uso tópico: pele, membranas 
mucosas, lúmen GI 
 
Natamicina 
ALIL-AMINAS 
BUtenafina 
Inibe a enzima esqualeno epoxidase → bloqueia a 
produção de epóxido de esqualeno, um precursor do 
ergosterol e um componente essencial da membrana 
celular 
Terbinafina 
● Toxicidade relativamente baixa ● Trata dermatofitoses do 
cabelo, pele e unhas 
● Agente de primeira linha na 
onicomicose 
 
Naftifina 
AZÓIS 
Cetoconazol 
● O mais hepatotóxico; 
● Insuficiência adrenal; 
Sintomas ● gastrointestinais 
 
Inibem a lanosterol 14-α-desmetilase → inibe a 
produção de ergosterol. 
 
Os fungos são incapazes de manter a membrana 
celular ou criar novas membranas. 
↑ Permeabilidade da membrana celular fúngica → lise 
celular 
Miconazol Apenas uso tópico ● Candidíase vaginal 
Clotrimazol 
Apenas uso tópico ● Candidíase (incluindo candidíase 
vaginal) por Candida albicans; 
● Tinea pedis; 
● Tinea cruris; 
● Tinea corporis; 
Tioconazol 
Oxiconazol 
Voriconazol 
 ● Aspergilose (agente de 1ª linha) 
● Infeções por Candida 
(incluindo infeções devido a 
espécies resistentes ao 
fluconazol): 
● Candidíase mucocutânea 
● Candidemia 
Posaconazol 
 Indicado p/ profilaxia de IFIs em 
pacientes imunodeprimidos; 
● Candidíase orofaríngea; 
● TOlêrancia ao fluconazol e 
itraconazol; 
Itraconazol 
 ● Candidíase vaginal quando 
resistente à fluconazol 
Fluconazol ● Candidíase vaginal 
Terconazol 
Isavuconaz
ol 
 
EQUINO- 
CANIDNAS 
Caspafungin
a 
A caspofungina é administrada por 
via endovenosa, em períodos de uma 
hora 
●Trata infeções por Candida e 
Aspergillus em pacientes 
criticamente doentes e 
neutropénicos 
● Toxicidade mínima 
●Interações medicamentosas 
mínimas 
Inibem a β-glucano sintetase (enzima que sintetiza β-
glucano e que constitui um componente estrutural 
importante da parede celular fúngica) → parede 
celular frágil → lise celular 
Micafungina 
 
Anidulafungi
na 
 
Amincandina 
Griseo- 
fulvina 
Griseofulvin
a 
 Trata dermatofitoses do 
cabelo, pele e unhas 
Apenas disponível em via oral (via 
tópica não ativa) 
Afeta o sistema CYP450 (mais 
interações medicamentosas) 
Substituída por agentes mais 
novos (por exemplo, terbinafina 
Inibe a organização de microtúbulos em 
dermatófitos → inibe a replicação de células 
fúngicas 
Flucitosina Flucitosina 
 Principais indicações: 
Meningite criptocócica 
Cromoblastomicose 
Toxicidade: mielossupressão 
Um análogo de pirimidina com metabolitos: 
Compete com o uracilo e interrompe a síntese de RNA 
Inibe irreversivelmente a timidilato sintetase → o 
fungo é incapaz de sintetizar ou corrigir o DNA 
Morfolinas Amorolfina 
Ciclopirox 
Olamina 
Ciclopirox 
Olamina 
 
Tio 
carbamatos 
Tolnaftato 
 
 
 
 
 
Capítulo 2: Antimicobacterianos 
 
 
Micobactérias são bacilos aeróbios, não esporulados, não 
móveis e resistentes ao descoloramento por solventes 
orgânicos acidificados, daí a denominação bacilo álcool-
ácido resistente (BAAR). 
 
A presença de grande quantidade de moléculas lipídicas na 
constituição do esqueleto básico da parede celular 
micobacteriana torna esses microrganismos únicos em 
complexidade estrutural, principalmente pela presença dos 
ácidos micólicos, daí a classificação especial de 
micobactérias. 
 
→ Para permear essa barreira lipofílica 
especializada, os fármacos devem apresentar alta 
lipofilia, ou, ao contrário, devem ser moléculas 
pequenas e hidrofílicas, para serem absorvidos 
através de canais transmembranares aquosos 
denominados porinas. 
 
 
 
Em 1882, Robert Koch identificou o M. tuberculosis como o 
agente etiológico da tuberculose. 
 
Entre as doenças infecciosas causadas por um agente 
microbiano, a tuberculose é a que mais causa mortes em 
todo mundo. É provocada por bactérias de espécies M. 
tuberculosis, M. bovis, M. africanum e M. microti. 
 
Transmissão da Tuberculose 
 
A doença é transmitida pela inalação de perdigotos 
infectados advindos da aerolização das secreções 
respiratórias pela tosse, espirro e fala de pacientes com 
pulmões acometidos pelo bacilo. 
 
Prevenção contra Tuberculose 
 
- vacina BCG previne tuberculose (somente quando 
administrada em crianças. 
 
Etiopatogenia da Tuberculose 
 
M. tuberculosis é parasito intracelular obrigatório, e os 
fatores que determinam a instalação da infecção envolvem 
inter-relações complexas entre o sistema imune do 
hospedeiro e os fatores de virulência do bacilo. Após evadir 
as defesas mecânicas da árvore respiratória superior, M. 
tuberculosis alcança os alvéolos pulmonares e é fagocitado, 
preferencialmente, pelos macrófagos, mas, também, por 
células dendríticas e neutrófilos. 
 
O primeiro estágio da infecção é ditado pela patogenicidade 
do M. tuberculosis, que está relacionada à sua habilidade em 
se manter viável no interior dos macrófagos e induzir 
reações de hipersensibilidade retardada. No segundo 
estágio, a instalação de infecção vai depender da resposta 
imunológica do hospedeiro. 
 
O terceiro estágio da infecção é marcado pela 
manifestação clínica da tuberculose e é consequência do 
avanço das lesões caseosas. Enquanto a infecção preserva-
se localizada nos pulmões, o paciente desenvolve a forma 
pulmonar da doença. Porém, quando ocorre a ruptura dos 
granulomas pela liquefação de seu interior, as 
micobactérias podem ser disseminadas para todo o 
organismo, pelas vias intrabrônquica ou linfo-
hematogênica, e causar um ou mais quadros de tuberculose 
extrapulmonar, além de serem expelidas pela tossee espirro 
e infectar outros indivíduos. 
 
Contexto Epidemiológico 
 
Dentre os países com maior incidência, o Brasil figura na 19ª 
posição, com 0,95% dos casos mundiais. A estimativa da OMS 
é de que, a cada ano, ocorram 130 novos casos a cada 100 mil 
habitantes. No Brasil, em 2019, foram diagnosticados 73.864 
novos casos de tuberculose, o que corresponde a uma 
incidência de 35 casos a cada 100 mil habitantes,4 valor este 
bem abaixo da média mundial, mas que, ainda assim, consolida 
um grave problema de saúde pública. 
 
 
 
 
 
O esquema básico de tratamento para tuberculose no 
Brasil envolve uma quimioterapia combinada, que pode 
variar conforme o estágio da doença no paciente. 
 
O tratamento da tuberculose, para ser efetivo, tem que 
atender a três grandes objetivos: 
→ Apresentar atividade bactericida precoce para 
reduzir rapidamente a carga bacilar e interromper 
a transmissão; 
→ Prevenir a seleção de cepas resistentes; 
→ Possuir atividade esterilizante sobre as cavidades 
pulmonares, tanto no interior das lesões caseosas 
quanto no dos macrófagos, o que significa dizer 
que deve exterminar formas não replicantes da 
micobactéria. 
 
Medicamentos de primeira linha são aqueles que, quando 
associados e usados corretamente, cumprem os três 
objetivos mencionados e alcançam o sucesso terapêutico. 
medicamentos de segunda linha são empregados 
alternativamente para a substituição dos fármacos de 
primeira linha, no caso de falha no tratamento inicial ou 
desenvolvimento de resistência. 
 
Esquema básico (EB) de tratamento contra tuberculose (novos casos e 
retratamento) para pacientes > 10 anos. 
Esquema Fármacos 
Fase intensiva/de ataque RHZE 
Fase manutenção RH 
R = Rifampicina, H = Isoniazida, Z = Pirazinamida, E = Etambutol 
 
É importante destacar que existem EB específicos para 
pacientes com condições especiais, como gestação, 
hepatopatias, nefropatias, diabetes e coinfecção por HIV. 
 
Agentes/Fármacos de Primeira Linha 
 
 
 
● Isoniazida (INH) 
A observação de que a nicotinamida (Vitamina B3) possuía 
modesta atividade tuberculostática levou à descoberta 
não somente da isoniazida, mas também da pirazinamida. 
 
A isoniazida é o fármaco de primeira escolha no 
tratamento da tuberculose graças à alta seletividade para 
micobactérias do complexo tuberculoso, baixo custo do 
tratamento, completa biodisponibilidade por via oral e boa 
tolerabilidade, produzindo efeitos adversos em apenas 5% 
dos pacientes. Possui atividade bactericida contra formas 
replicantes de crescimento rápido, mas é bacteriostática 
para formas de crescimento lento e formas não 
replicantes. 
 
Por ser molécula pequena com característica hidrofílica 
(log P = -0,70), penetra a parede celular micobacteriana por 
difusão através das porinas. 
 
➥ Mecanismo de Ação 
A isoniazida é um pró-fármaco que requer ativação 
oxidativa catalisada pela enzima katG, uma catalase-
peroxidase com grupo heme no sítio ativo, que transforma 
isoniazida no acil-isonicotínico-NADH pela formação do 
intermediário radicalar acil-isonicotínico. 
 
 
 
Essas espécies radicalares são capazes de acilar a posição 
4 do anel nicotinamídico da molécula de NADH, formando uma 
hemiamida estável. Este último atua como inibidor da enzima 
enoil-redutase (inhA) envolvida na biossíntese de ácidos 
micólicos. 
 
Consequentemente, gera-se uma redução da espessura da 
parede celular pela interrupção da síntese de ácidos 
micólicos. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
A isoniazida possui uma característica muito particular. A 
substituição do grupamento amida (no Hidrogenio) inibe a 
sua ativação, enquanto no N-2 pode acarretar em derivados 
menos potentes. Portanto, hidrazonas são ativas, atuando 
como pró-fármacos, mas sempre com menor atividade 
quando comparado a isoniazida. 
 
 
 
➥ Metabolismo 
As enzimas N-acetiltransferases (NATs) participam da 
segunda fase do metabolismo de xenobióticos. N-
acetiltransferase, esta localizada no citoplasma de 
hepatócitos e enterócitos. 
 
Assim sendo, a principal reação metabólica é a acetilação do 
fármaco, formando diacetil-hidrazida, que possui efeitos 
hepatotóxicos (radical acetil se liga covalentemente a 
proteínas hepáticas causando necrose hepática). 
 
A inibição do sistema enzimático hepático do citocromo P 
(CYP) pela INH leva a interações farmacológicas. 
(↑ concentração de outros fármacos). 
 
Indivíduos com alta concentração da N-acetiltransferase 
são acetiladores rápidos, enquanto aqueles com baixa 
concentraçãoo são acetiladores lentos. A consequência é a 
menor ou maior formação de diacetil-hidrazida. Ajuste de 
dose e monitoramento de hepatotoxicidade em 
acetiladores rápidos é comumente necessário. 
 
● Rifamicinas 
As rifamicinas B, O, S e SV, produzidas pelo Streptomyces 
mediterranei, constituem o grupo de antibióticos 
macrocíclicos complexos. Rifampicina, rifapentina e 
rifabutina, derivados semissintéticos da rifamicina SV, 
possuem eficácia clínica no tratamento da tuberculose. 
 
Entretanto, não estão indicadas para tratamento da 
meningite tuberculosa devido à pobre distribuição para o 
sistema nervoso central (SNC), decorrente do alto peso 
molecular, da ionização em pH fisiológico e da alta taxa de 
ligação às proteínas plasmáticas. 
 
 
 
→ Dentre as rifamicinas, apenas a rifampicina está 
entre os fármacos de primeira escolha e é o segundo 
fármaco mais efetivo contra a tuberculose, por ser 
altamente ativo contra as formas intracelulares e 
extracelulares de bacilos replicantes e não 
replicantes; 
 
→ Potente indutor de CYP3A4 e CYP2C (Rifapentina não 
possui efeitos na CYP); Aumento da atividade do 
citocromo P450 leva a ↓ biodisponibilidade de 
fármacos coadministrados; 
 
→ Atenção em pacientes co-infectados com HIV, pois a 
rifampicina provoca redução da meia-vida dos 
inibidores de protease (saquinavir, ritonavir, 
indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir e 
atazanavir) e dos inibidores não nucleosídicos da 
transcriptase reversa (nevirapina, efavirenz e 
delavirdina); 
o Os inibidores nucleosídicos da transcriptase 
reversa (zidovudina, didanosina, zalcitabina, 
estavudina, lamivudina e abacavir), bem como 
o tenofovir, não são metabolizados pelo 
CYP450 e, por isso, a associação destes com 
rifampicina não é contraindicada; 
o Ao contrário da rifampicina e rifapentina, a 
rifabutina tem menor efeito indutor sobre 
as enzimas CYP450, motivo pelo qual é 
recomendada pela OMS para o tratamento 
de pacientes coinfectados com HIV. 
 
→ A combinação de rifampicina e isoniazida pode 
aumentar o risco de hepatotoxicidade em pacientes 
com problemas hepáticos preexistentes; 
 
→ A Rifampicina provoca coloração alaranjada da urina. 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Ligação irreversível à RNA-Polimerase DNA-Dependente, 
impedindo a produção de mRNA e consequentemente a 
síntese de proteínas. Não se ligam a RNA-polimerase 
eucariótica, não afetando a síntese de RNA em mamíferos. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
 
 
→ Hidroxila livre em C-1, C-8, C-21 e C-23 são essenciais 
pois permitem as interações na subunidade beta da 
RNA-polimerase DNA-dependente; 
→ Acetilação em C-21 e/ou C-23 produz compostos 
inativos; 
→ Redução das ligações duplas do macrociclo reduz a 
atividade; 
→ Abertura do anel macrocíclico leva à compostos 
inativos; 
→ Substituição em C-3 e/ou C-4 altera atividade 
antibacteriana pois parece afetar o transporte 
pela parede bacteriana. 
 
➥ Metabolismo 
Deve ser administrada com estômago vazio. 
 
 
● Pirazinamida 
→ Análogo estrutural da nicotinamida (bioisóstero); 
→ É um bactericida contra bacilos intracelulares não 
replicantes, que persistem em ambientes ácidos e 
anaeróbicos (granuloma). 
→ Apresenta atividade somente em pH’s ácidos, sendo 
o pH 5.5 considerado ótimo – granuloma; 
→ Efeitos tóxicos mais comuns incluem neuropatiaóptica, hiperurecemia (contraindicada para 
pacientes com artrite gotosa/ gota) e 
hepatotoxicidade (transaminase); 
→ A pirazinamida é bem absorvida pelo trato 
gastrintestinal (biodisponibilidade de 92%) e, 
apesar da polaridade (log P = -0,60), é bem 
distribuída para as meninges, o que indica afinidade 
por algum transportador para permear a 
barreira hematoencefálica (BHE). 
 
➥ Mecanismo de Ação 
A captação da pirazinamida pelo 
M. tuberculosis se dá por difusão 
passiva e por competição com 
nicotinamida pela proteína de transporte ativo. 
 
No citoplasma, o pró-fármaco é ativado pela ação da 
nicotinamidase (PncA) ao ácido pirazinoico (13), que assume 
a forma ionizada (em função do pKa 2,9) e tende a se 
acumular no citoplasma, uma vez que o mecanismo de efluxo 
é deficiente. 
 
No entanto, quando a molécula ionizada é bombeada para o 
meio extracelular, encontra o ambiente extremamente 
ácido dos macrófagos infectados e volta à sua forma 
molecular, que é reabsorvida pela micobactéria. O 
movimento cíclico de entrada e saída do ácido pirazinoico e 
sua forma ionizada carreia prótons do meio extracelular 
para o citoplasma. 
 
 
 
Dessa forma, a amplitude do gradiente de hidrogênio é 
diminuída, provocando a interrupção da força próton 
motriz, com consequente paralisação da geração de 
energia pela ATP sintase. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
 
 
 
● Etambutol 
 
→ É o menos ativo entre os de primeira linha - 
apresenta atividade bacteriostática contra 
cepas replicantes, não atua nas formas 
latentes/dormentes; 
→ O estereoisômero (S,S) é 600 vezes mais ativo que 
(R,R), e este último pode causar cegueira; 
→ Efeitos tóxicos mais comuns: neuropatia óptica e 
hepatopatia. Contraindicado para insuficiência 
renal (73% excretado de forma inalterada). 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Inibe competitivamente a enzima arabinosiltransferase, 
que catalisa a polimerização de arabinofuranose, levando 
ao composto arabinogalactano (AG) na parede celular. 
 
Seu efeito prático é a interrupção da síntese de parede 
celular micobacteriana. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
 
 
Agentes/Fármacos de Segunda Linha 
 
Os agentes de segunda linha são normalmente menos 
tolerados e com mais efeitos adversos. São usados em 
casos de resistência (MDR-TB), re-tratamento e intolerância 
aos fármacos de primeira linha. 
 
● Fluorquinolonas 
Fluorquinolonas, que são antimicrobianos de amplo 
espectro contra patógenos gram-positivos e gram-
negativos, têm sido utilizadas desde 1992 (ofloxacino (17)) 
(Figura 19) como reserva terapêutica no tratamento da 
tuberculose. Entretanto, com o advento das terceira e 
quarta gerações, as fluorquinolonas tornaram-se a classe 
mais importante no tratamento de cepas 
multirresistentes. 
 
O moxifloxacino (19) é a fluorquinolona mais ativa contra M. 
tuberculosis. 
 
 
➥ Mecanismo de Ação 
O mecanismo de ação da classe envolve a inibição da DNA 
girase (ou topoisomerase II), o que bloqueia a duplicação 
do DNA e, consequentemente, a replicação micobacteriana. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
 
● Diarilquinolinas: BEDAQUILINA 
Testes in vitro com M. tuberculosis demonstraram que a 
molécula era ativa tanto em cepas suscetíveis quanto em 
cepas resistentes à estreptomicina, fluorquinolonas e aos 
fármacos de primeira linha. 
 
Nos ensaios in vivo (em modelo murino de infecção), o 
composto apresentou atividades bactericida e 
esterilizante superiores às observadas para isoniazida e 
rifampicina, e isso fez com que o fármaco recebesse rápida 
aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) em 2012, 
sob o nome de Bedaquilina. 
→ Considerada bactericida contra formas não 
replicantes do bacilo, e bacteriostática para 
formas replicantes; 
→ É uma molécula altamente lipofílica (clog P = 7,25), o 
que explica algumas de suas características, como 
alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas 
(99,9%) + meia-vida terminal com tendência ao 
acúmulo tecidual (fosfolipidólise); 
→ Outro efeito adverso grave da bedaquilina é a 
inibição do canal de potássio cardíaco humano, 
descodificado pelo gene hERG, provocando 
arritmias; 
→ Sua descoberta trouxe, além de um novo 
protótipo, um mecanismo de ação bactericida 
inédito. 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Provoca interrupção da síntese de ATP ao se ligar de forma 
seletiva à ATPSINTASE micobacteriana. A bedaquilina é capaz de 
bloquear a síntese de ATP sem interferir no gradiente de 
íons H+. Isso acontece porque a ligação à subunidade c 
provoca a paralisação da rotação sem impedir a entrada de 
prótons, em uma circulação de íons H+ que não catalisa a 
formação de ATP. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
 
 
● Oxazolidinonas 
Antibacteriano totalmente sintético, com boa 
biodisponibilidade por via oral e potente atividade contra 
bactérias gram-positivas e M. tuberculosis. 
 
→ A Linezolida foi aprovada pela FDA em 2000 para o 
tratamento de infecções causadas por bactérias 
gram-positivas e contra cepas de M. tuberculosis, 
inclusive as resistentes; 
→ Sutezolida é um bioisóstero da linezolida que se 
encontra nos estudos de fase clínica II. 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Atua inibindo a fase inicial da síntese proteica bacteriana, 
ligando-se ao RNAr de 23S, que compõe a subunidade 50S do 
ribossomo. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
 
 
● Riminofenazinas 
A clofazimina foi primeira 
representante da classe das 
riminofenazinas. Em 1962, foi 
introduzida apenas para o 
tratamento de hanseníase, uma vez 
que não mostrou atividade contra 
M. tuberculosis. Entretanto, com o 
surgimento de cepas resistentes, a 
clofazimina foi ensaiada em camundongos e apresentou 
atividade para cepas sensíveis e para cepas MDR e XDR, sendo 
atualmente reservada como última opção no tratamento 
de cepas XDR por sua ação bactericida e potencial 
esterilizante. 
 
→ Seu uso leva à pigmentação marrom-avermelhada 
da pele; 
→ Acumula-se no tecido adiposo e possui longa meia 
vida - 65h (logP = 5,4); 
→ Estudos da REA da clofazimina levaram ao 
desenvolvimento do TBI-166, que se encontra na 
fase clínica I e possui maior atividade. 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Seu mecanismo de ação ainda não foi totalmente elucidado, 
mas a hipótese mais aceita é a de que a oxirredução cíclica 
da clofazimina produz várias espécies reativas de oxigênio 
(ROS), que atacam e desnaturam os componentes celulares 
do bacilo. Isso se dá pela intermediação da enzima 
micobacteriana NADH-desidrogenase tipo II (NDH-2), que 
catalisa a redução do composto, o qual é espontaneamente 
reoxidado pelo oxigênio celular, gerando ROS como 
subproduto da reação continuamente. 
 
 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
 
● Ciclosserina e Terizidona 
Como a maioria dos fármacos de segunda escolha, a 
Ciclosserina é raramente é empregada no combate à 
tuberculose, exceto quando a associação entre os agentes 
de primeira linha não é eficaz, como ocorre para as formas 
multirresistentes dos bacilos. 
 
Terizidona, que consiste em um anel benzênico para-
substituído por duas moléculas de ciclosserina (pró-
fármaco da ciclosserina), foi desenvolvida com o intuito de 
diminuir os efeitos adversos sobre o SNC.55 De fato, a 
terizidona é mais bem tolerada e isso se deve à sua 
conversão lenta à ciclosserina, uma vez que apenas 29% de 
uma dose oral reconstitui moléculas de ciclosserina nas 
primeiras 24 horas da administração. 
 
 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Na síntese normal da camada de peptideoglicano, M. 
tuberculosis converte L-alanina, de ocorrência natural, a D-
alanina, pela ação da D-alanina racemase (Alr). Em seguida, a 
enzima D-alanil-D-alanina ligase (Ddl) catalisa a construção 
da porção peptídica terminal, pela ligação entre duas D-
alaninas. 
 
 
 
A ciclosserina, por ser análogo estrutural rígido da D-
alanina, compete com o substrato pela ligação às enzimas, 
provocando inibição daatividade catalítica e bloqueio da 
síntese do peptideoglicano (PG) ainda dentro do citoplasma. 
O fragmento de PG que é exteriorizado para o espaço 
periplasmático é incapaz de formar ligações cruzadas sem 
as alaninas terminais, fragilizando e aumentando a 
permeabilidade da parede celular. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
 
● Etionamida e Protionamida 
A síntese e o estudo de derivados da tioisonicotinamida deu 
origem à etionamida e seu análogo propílico, a 
protionamida, que são fármacos de segunda escolha no 
tratamento da tuberculose. 
 
→ Exercem ação bacteriostática contra formas 
replicantes, mas podem exercer efeito bactericida 
em doses mais elevadas contra formas 
intracelulares; 
→ Etionamida aumenta os níveis séricos de isoniazida 
e ciclosserina, potencializando seus efeitos; 
→ É extensivamente metabolizada no fígado 
(somente 1% da dose é excretada in natura na 
urina), o que pode explicar seus efeitos 
hepatotóxicos. 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Sugere-se que o mecanismo de ação dessas moléculas seja o 
mesmo descrito para a isoniazida, pois mutações na enzima 
inhA provocam resistência a ambos os fármacos. 
 
Entretanto, foi constatado que mutações na enzima katG 
conferem resistência à isoniazida, mas não à etionamida. 
Essa observação indica que a etionamida é ativada por 
mecanismo independente da atividade catalítica da katG. De 
fato, a ativação da etionamida se dá pela ação da 
monoxigenase EthA dependente de NADPH, que converte a 
tioamida ao sulfóxido acilante da enzima inhA. 
 
 
 
● Nitroimidazóis 
Apesar de ter desenvolvimento posterior à pretomanida, a 
delamanida foi registrada primeiro, em 2014, na Agência 
Europeia de Medicamentos (EMA, em inglês, European 
Medicines Agency) para o tratamento da tuberculose, mas 
ainda aguarda aprovação pela FDA. A delamanida é uma 
excelente opção para o tratamento de pacientes 
coinfectados com HIV, uma vez que não é substrato, 
inibidora ou indutora das enzimas CYP450. 
 
 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Tem sido proposto que a pretomanida atua por diferentes 
mecanismos de ação. 
 
Em condições aeróbicas de bacilos replicantes, interfere na 
síntese de ácidos micólicos. Sob condições anaeróbicas, 
interrompe a cadeia respiratória, sendo bioativada pela 
enzima nitrorredutase dependente de flavina (ou cofator 
F420) e a desidrogenase dependente de F420. Após ativação, 
há formação de metabólitos reativos de oxigênio e 
nitrogênio interferindo em muitos alvos, como DNA e 
proteínas essenciais, além de interferir na síntese de ATP. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
 
 
● Ácido p-aminosalicílico 
O ácido paraminossalicílico foi o segundo fármaco a ser 
introduzido no tratamento da tuberculose. A grande 
frequência de episódios de irritação gástrica limitava a 
adesão dos pacientes ao tratamento e, na década de 1960, 
foi substituído pelo etambutol. 
 
→ Apesar de ser bacteriostático, sua associação se 
torna importante porque diminui o 
desenvolvimento de resistência a outros 
fármacos, especialmente isoniazida e 
estreptomicina. 
 
➥ Mecanismo de Ação 
O mecanismo de ação do ácido paraminossalicílico ainda não 
foi completamente elucidado. Sabe-se que o fármaco 
interfere na biossíntese de folato. A primeira hipótese para 
explicar esse mecanismo de ação veio da sua similaridade 
estrutural com o ácido para-aminobenzoico (PABA). 
 
● Outros antibióticos 
Os aminoglicosídeos (estreptomicina, canamicina e 
amicacina), beta-lactâmicos (amoxicilina, imipenem, 
meropenem e ácido clavulânico) e o peptídeo cíclico 
capreomicina também são empregados como segunda 
escolha no tratamento da tuberculose. 
 
 
Paucibacilar 
Multibacilar Presença de 6 ou mais lesões de pele 
 
Adulto 
Rifampicina 
Clofazimina 
Dapsona 
Talidomina só é usada para eritema nodoso 
leproso (ñ tem efeito direto no 
microrganismo) 
Criança ‘’ 
Duração do 
tratamento 
Paucibacilar: 6 meses 
Multibacilar: 12 meses 
 
● Dapsona 
Baixa solubilidade em água, pode causar irritação gástrica. 
 
- Pode causar anemia 
 
Atua como inibidor competitivo do ácido para-
aminobenzoico (PABA), substrato da síntese de folatos, e 
inibe a enzima diidropteroato sintase. 
 
Tetraidrofolato é necessário p/ síntese de DNA. 
 
● Clofazimina 
Usado como agente de segunda linha para tratamento de 
hanseníase e cepas MDR-TB e XDR-TB. 
Usado em casos de má tolerância da dapsona. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Capítulo 3: Antivirais 
 
 
Virus são organismos que agem como 
parasitas intracelulares obrigatórios. 
 
Estrutura dos Vírus 
 
Apesar da baixa complexidade estrutural, os vírus podem 
causar grandes danos à célula hospedeira, mesmo 
apresentando morfologicamente apenas o material 
genético, um capsídeo e, em alguns vírus, um envelope. 
 
→ Material Genético + Capsídeo 
O capsídeo consiste em um envoltório proteico composto 
por capsômeros que contém o genoma viral. Os capsômeros 
são subunidades proteicas (monômeros) que, agregadas, 
constituem o capsídeo. Ao conjunto dos ácidos nucleicos 
com o capsídeo denomina-se nucleocapsídeo. 
 
 
 
→ Envelope + Espículas/Peplômeros 
O envelope é uma estrutura rica em lipídeos que envolve a 
partícula viral externamente. É derivado da membrana 
celular do hospedeiro, quando da saída do vírus ao final do 
ciclo de replicação. As espículas, por outro lado, são 
glicoproteínas expostas na superfície do envelope. Muitos 
vírus utilizam as espículas para ancorarem na célula 
hospedeira, atuando como ligantes que interagem com 
receptores localizados na membrana das células a serem 
infectadas. 
 
 
 
Replicação Viral 
 
Inicialmente, vírus podem ser separados entre vírus de DNA 
ou RNA. 
● RNAfs(+) 
Vírus de RNA fita simples senso positivo apresentam genoma 
com sequência idêntica à do mRNA, e podem ser utilizados 
prontamente para a síntese de proteínas. 
 
Ainda, ocorre a síntese de novas cópias positivas do 
genoma, mediante a ação de uma RNA Polimerase dependente 
de RNA (RdRp), que produz uma fita negativa que serve como 
molde para a síntese de novas fitas positivas (mRNAs). 
 
 
● RNAfs(-) 
Vírus de RNA fita simples senso negativo, por possuírem 
genoma com sequência complementar ao mRNA, servem 
diretamente como molde para a produção de fitas senso 
positivo. 
Tipos 
de vírus
Virus DNA
• Herpes
• Adenovírus
• Hepatite B
Vírus RNA
• Retrovírus (HIV; HTLV)
• Influenza
• Hepatite A, C e D
• Vírus da raiva
• Febre hemorrágica 
(dengue, hentavírus, ebola)
 
 
● ssRNA-RT 
Vírus de RNA com transcrição reversa apresentam genoma 
de senso positivo. Por meio de uma enzima denominada 
transcriptase reversa (uma DNA polimerase RNA-
dependente), os retrovírus produzem uma fita simples de 
DNA senso negativo que posteriormente serve de molde à 
síntese de uma fita positiva de DNA. Ao final, este processo 
gera uma fita dupla de DNA, que poderá ser integrada ao 
genoma do hospedeiro no núcleo, e utilizada para a síntese 
de mRNA viral. 
 
 
 
Qualquer vírus que use materiais genéticos diferentes de 
dfDNA ou (+)ssRNA trará consigo as enzimas necessárias 
para a sua replicação/transcrição. 
 
 
 
O ciclo celular de um vírus envolve passos definidos: 
adsorção a superfície da célula do hospedeiro, entrada e 
desnudamento das proteínas do capsídeo, transcrição e 
tradução de novas proteínas, replicação do genoma viral, 
montagem de uma nova partícula, que é seguida da liberação. 
 
Vacinação 
 
Vacinação e controle vetorial são as melhores formas de 
proteção e prevenção contra infecções virais. Contudo, 
vacinação não é uma opção disponível para todas as 
infecções conhecidas e ainda permanece um desafio para 
pacientes imunodeprimidos. Nesse sentido, para infecções já 
estabelecidas,o uso de antivirais ainda é o tratamento 
padrão. 
 
 
 
 
Os primeiros compostos com atividades antivirais sugiram 
na década de 1960, mas difundiram-se na clínica apenas nos 
anos 1980, com o uso da idoxuridina e da vidarabina, para 
infecções por herpes, e da amantadina para o tratamento 
de influenza A. 
 
A pandemia de AIDS, na década de 1980, impulsionou a 
pesquisa e o desenvolvimento de antirretrovirais. Apesar 
desses avanços, o desenvolvimento de antivirais ainda é 
desafiador, haja vista que os vírus permanecem 
majoritariamente intracelulares e usam maquinarias 
celulares do hospedeiro, limitando o número de alvos 
terapêuticos disponíveis. 
 
 
 
Interferonas 
 
As interferonas são uma família de glicoproteínas 
induzíveis, de ocorrência natural, que interferem na 
capacidade dos vírus de infectarem as células. O mecanismo 
de ação antivirótico das interferonas não é 
completamente entendido. Ele parece envolver a indução de 
enzimas nas células do hospedeiro que inibem a translação 
do RNA viral, o que acaba causando a degradação do RNAm e 
do RNA transportador (RNAt) do vírus. 
 
Vírus da Gripe (Influenza) 
 
Gripe é uma denominação genérica para um grupo de vírus 
influenza (A, B e C) que usa (-)ssRNA como material genético e 
é transmitido por via aérea. 
 
O nucleocapsídeo desse vírus é coberto por um envelope 
com duas glicoproteínas permeadas em sua membrana: a 
neuraminidase (NA) e a hemaglutinina (HA). 
 
A neuraminidase é responsável pela digestão das 
glicoproteínas no muco que protege as células epiteliais no 
trato respiratório. Uma vez que o vírus ultrapassa essa 
camada, ele consegue aderir à superfície celular, onde a HA é 
reconhecida pelo ácido siálico das glicoproteínas do 
hospedeiro e incorporada por endocitose, levando consigo 
o vírus. 
 
 
Forma-se, então, o endossomo, uma partícula celular 
composta por partes da membrana do hospedeiro e do 
vírus contendo um vírion dentro. A acidificação do meio 
endossomal é necessária para induzir mudanças 
conformacionais nas proteínas do capsídeo, o que leva à 
dissolução do mesmo, ao mesmo tempo que o RNA viral é 
expelido para o meio citoplasmático. 
 
● Inibidores de canais iônicos (Agentes que inibem a entrada 
do vírus) – Derivados de Adamantano 
Fármacos denominados amantadina e Rimantadina são 
indicados contra o vírus influenza A, sem atividade contra 
Influenza B. Deve ser usado em até 48h do início dos 
sintomas. 
 
➥ Mecanismo de ação 
O canal M2 é responsável pelo 
controle do fluxo de prótons no 
endossomo, promovendo a 
desorganização do vírus 
necessária para a replicação 
viral. 
 
Amantadina e Rimantadina 
bloqueiam a abertura desse 
canal iônico (M2), não havendo liberação do material 
genético viral para a replicação, mesmo quando 
administrados em baixas doses. Adicionalmente, em 
concentrações mais altas, os seus grupos substituintes 
amina, de característica básica, permitem que eles atuem 
como tampões, prevenindo a acidificação do meio 
endossomal e a dissolução do capsídeo. 
 
 
 
Infelizmente, nenhum desses fármacos é eficiente contra o 
vírus influenza B, que se vale dos canais iônicos do 
hospedeiro. Além disso, resistência contra adamantanas é 
comumente adquirida. 
 
● Inibidores da Neuramidase (Inibidores da Saída Viral) 
A saída do vírus não depende do seu desligamento com o 
ácido siálico, promovido pela enzima Neuramidase. O 
rompimento da ligação entre ácido siálico e hemaglutinina é 
feita pela proteína Neuramidase. 
 
• Digestão das glicoproteínas componentes do
muco produzido por células epiteliais do trato
respiratório;
• Quebra da interação entre ácido siálico e
hemaglutinina para saída viral.
NEURAMIDASE
• Reconhecida pelo ácido siálico presente na
membrana do hospedeiro;
• Após reconhecimento é incorporada à célula por
endocitose.
HEMAGLUTININA
Os fármacos inibidores da neuramidase mimetizam a o 
estado de transição do ácido siálico, sendo considerados 
bioisósteros. 
 
 
 
➥ Zanamivir 
→ Substituição do 4-OH (DANA) por amino ou grupos 
maiores (guanidina), aumenta ligação com 
neuramidase; 
→ Ativo contra influenza A e B; 
→ Inativo quando usado por via oral, usado como 
inalação (pó) e intravenoso (alta solubilidade em 
água); 
→ Reduz sintomas virais (de 7 dias sem tratamento 
para 4 dias com tratamento); 
→ 70% excretado na urina. 
→ Não indicado para gestantes. 
 
➥ Peramivir 
→ Recurso terapêutico de resgate (casos graves) 
→ Anel de 5 membros reduz os estados de 
conformação (número de confôrmeros menor; 
tensão do anel facilita reconhecimento pela 
neuramidase). 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
→ Mimetiza o estado de transição do ácido siálico com 
neuramidase; 
→ Pró-fármaco: Presença do éster em C-2 aumenta a 
biodisponibilidade ora -> ácido carboxílico é essencial 
para atividade, mas são grupos ionizáveis, o que diminui 
absorção. O grupamento éster passa livre por difusão, 
mas ao chegar no plasma esse grupamento éster é 
clivado por esterases, gerando o ácido carboxílico; 
→ Cadeia 3-pentilóxi em C-6 aumenta as interações com 
Glu-277; Arg-224; Ile-222. 
 
Vírus de DNA 
 
Os fármacos que atuam em vírus de DNA são principalmente 
utilizados para combater os vírus da herpes simplex 1 e 2 
(HSV-1 e HSV-2), varicela-zoster vírus (VZV), citomegalovírus 
humano (HCMV) e Epstein-Barr vírus (EBV). Eles conseguem 
permanecer na célula hospedeira em estágio latente e ser 
reativados apenas em condições específicas, causando 
diversos tipos de patologias, principalmente em pacientes 
imunocomprometidos. 
 
● Análogo de nucleosídeo inibidor da DNA-Polimerase Viral 
(acíclicos) -‘’CLOVIR’’ 
 
 
 
O aciclovir, principal representante da classe dos inibidores 
da DNA polimerase viral, é um pró-fármaco análogo 
nucleosídeo, contendo em sua estrutura química a guanina 
como base nitrogenada, porém, a pentose está na forma 
acíclica e não apresenta a hidroxila na posição 3 (3’-OH). 
 
 
 
ACICLOVIR TEM BAIXA BIODISPONIBILIDADE DEVIDO À SUA ALTA POLARIDADE -> TRANSPORTE ATIVO; 
 
➥ Mecanismo de ação 
No interior da célula hospedeira o aciclovir é convertido na 
sua forma ativa trifosfatada, sendo o primeiro grupo 
fosfato inserido preferencialmente pela enzima viral 
denominada timidina quinase, com cerca de 100 vezes mais 
eficiência em relação à mesma enzima humana, fato esse que 
confere sua alta seletividade para células humanas 
infectadas em relação às sadias. 
 
 
 
Na sequência, as outras duas fosforilações são realizadas 
pela enzima timidilato quinase da célula hospedeira e, após a 
inserção dos três grupos fosfatos, o aciclovir se liga à DNA 
polimerase viral, podendo inibi-la diretamente (competindo 
com o substrato natural) ou atuando como um terminador 
de cadeia. A ausência do grupo 3’-OH é a principal 
característica estrutural para o segundo mecanismo, uma 
vez que haverá continuidade na construção da dupla fita de 
DNA devido à falta do grupo 3’-OH. 
 
➥ Valaciclovir e Farmacocinética 
Aciclovir possui baixa biodisponibilidade pela via oral, cerca 
de 15-30%. Para contornar esse problema, a estratégia de 
latenciação de fármacos foi utilizada no planejamento do 
valaciclovir. 
 
O valaciclovir é um pró-fármaco do aciclovir, no qual este 
está ligado por ligação covalente (pela função éster) ao 
aminoácido valina que, nesse caso, é o grupo 
transportador. A absorção do valaciclovir pelas células 
intestinais é realizada principalmente através de 
transporte ativo que reconhecem a valina do valaciclovir e 
conduzem o fármaco ao interior da corrente sanguínea. 
Após a absorção, a função éster é clivada pelas esterases, 
liberando o aciclovir para efetuar sua ação. Essa 
estratégia faz com que o valaciclovir tenha uma 
biodisponibilidade de 54% por via oral. 
 
 
 
→ Aciclovir i.v. e oral ativo para herpes genital e pacientes 
imunocomprometidos;→ Valaciclovir oral usado para tratamento de herpes 
zoster em imunocomprometidos 
 
➥ Fanciclovir -> Penciclovir e Farmacocinética 
→ Alternativa ao aciclovir p/ pacientes imunossuprimidos 
ou com problemas hepáticos; 
→ Grupos éster aumentam a lipossolubilidade e, 
consequentemente, aumentam a biodisponibilidade. Em 
seguida, esses grupos são hidrolisados por esterases, 
sendo considerado um pró-farmaco do penciclovir (de 
menor disponibilidade); 
→ Ao contrário do aciclovir, o penciclovir não produz 
interrupção da cadeia, ocorre somente inibição 
competitiva da DNA Polimerase. 
 
➥ Vanganciclovir -> Ganciclovir 
→ Efetivos para casos sérios de imunossupressão em 
pessoas infectadas pelo citomegalovírus -> retinite 
 
 
➥ Cidofovir 
→ Análogo pirimidínico; 
→ Empregado para infecções por vírus que não possuem 
a enzima timidina quinase; 
→ O cidofovir por via intravenosa é efetivo no 
tratamento da retinite por CMV; 
→ Nefrotoxicidade. 
 
● Análogos de nucleosídeo ‘’convencionais’’ - inibidor da DNA-
Polimerase Viral (cíclicos) 
 
→ Análogo de guanosina de amplo espectro de atividade 
antiviral contra vírus de RNA e DNA; 
→ Precisa ser trifosfato pela adenosina quinase, 
inibindo a RNA e/ou a DNA polimerase. 
→ Espectro: influenza A e B, herpes genital, zoster, 
hepatite aguda A, B e C, HIV e virus respiratório 
sincial; 
→ Uso clínico: tratamento de hepatite viral C crônica em 
associação com alfa interferona. Dose: 1200 mg/dia 
em duas administrações. 
→ Biodisponibilidade oral: 45% e meia vida 
de 9h. 
→ Efeitos adversos: disturbios do trato 
gastrintestinal, náusea, vomito, 
diarréia, cansaço, dor de cabeça, dor 
muscular, hemólise 
 
A ribavirina, um análogo sintético da guanosina, é eficaz 
contra um amplo espectro de vírus RNA e DNA. 
 
 
● Análogos não-nucleosídeos inibidores da DNA-Polimerase 
Viral 
➥ Letermovir 
➥ Foscarnete 
O foscarnete é um análogo do íon 
pirofosfato inorgânico que inibe 
a DNA polimerase do herpes 
vírus, a RNA polimerase e a 
transcriptase reversa do 
HIV diretamente, sem exigir 
ativação por fosforilação. 
O fármaco age impedindo a 
incorporação dos 
nucleosídeos trifosfatos no DNA. 
 
Antirretrovirais 
 
O HIV é um vírus com duas fitas idênticas de (+)ssRNA dentro 
de um capsídeo (composto pelas proteínas p6 e p7), 
contendo as enzimas transcriptase reversa (TR) e 
integrase. 
 
O genoma viral é processado em uma fita dupla de DNA pela 
transcriptase reversa, uma enzima multifuncional da família 
das DNA polimerases que utiliza RNA como molde. Nesse 
momento, a enzima integrase utiliza sua atividade 
recombinante para integrar o DNA pró-viral no genoma da 
célula do hospedeiro. 
 
 
● Análogo de nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa 
Após sua descoberta, no início da década de 1970, a enzima 
Transcriptase Reversa teve seu primeiro inibidor 
identificado (1975), o derivado polissulfonato suramina. 
Entretanto, devido à alta toxicidade para uso terapêutico 
anti-HIV da suramina, outra molécula mais eficaz e menos 
tóxica denominada azidotimidina/Zidovudina (AZT), tornou-
se em 1987 o primeiro fármaco anti-HIV aprovado pela Food 
and Drug Administration (FDA). 
 
 
Outros análogos existentes na terapêutica são: lamivudina 
e entricitabina (ambos apresentam a substituição do 
carbono na posição 3’ do anel da ribose pelo átomo de 
enxofre); o derivado de guanosina abacavir; e os pró-
fármacos monofosfatados tenofovir, disoproxil, e 
adefovir dipivoxil. 
 
Aspectos clínicos do uso de antirretrovirais e o uso do PrEP 
Atualmente, a PrEP no Brasil se baseia no uso diário e 
contínuo da combinação de fármacos como tenofovir e 
entricitabina. A PrEP não deve ser confundida com a PEP 
(profilaxia pós-exposição), que é definida como o uso após 
uma situação de risco, por apenas 28 dias, e baseada no uso 
combinado de zidovudina com lamivudina. 
 
 
➥ Mecanismo de Ação 
O mecanismo de ação está intimamente relacionado com a 
substituição bioisostérica do 3’-OH para 3’-N da pentose. 
Nesse sentido, o AZT também ser convertido na sua forma 
trifosfatada para exercer sua atividade inibitória, 
entretanto, nesse caso, as três fosforilações são 
realizadas por enzimas quinases das células hospedeiras, 
uma vez que os retrovírus não produzem esse tipo de 
enzimas. Assim, apenas após essa biotransformação, o AZT 
poderá atuar como um terminador de cadeia, evitando a 
transcrição reversa do material genético viral de RNA para 
DNA. 
➥ Relação estrutura-atividade 
O AZT um derivado da desoxitimidina, tendo em sua 
estrutura química a timidina como base nitrogenada, 
porém, na posição 3’ do anel da pentose, apresenta um 
grupo azida (3’-N3) em vez do grupo hidroxila (3’-OH) como no 
substrato natural. 
 
 
 
● Análogos não-nucleosídeos inibidores da transcriptase 
reversa 
O estudo da estrutura 
tridimensional da TR 
permitiu a descoberta de 
sítios de regulação 
alostérica, por meio de uma 
pequena cavidade 
hidrofóbica entre as 
superfícies das 
subunidades que compõem essa enzima, e próximo ao sítio de 
interação ao substrato. 
 
 Inibidores não nucleosídeos da 
transcriptase reversa (INNTR) 
de primeira geração, nevirapina 
e delaviridina, assim como os de 
segunda geração, sendo o 
efavirenz o mais conhecido, são capazes de ocupar e 
interagir com essa cavidade, principalmente por meio de 
interações hidrofóbicas. 
 
→ Análogos não-nucleosídeos da TR apresentam 
menos toxicidade quando comparados com 
inibidores nucleosídicos de TR, graças à maior 
especificidade contra polimerases virais em 
relação à humana. 
→ Adicionalmente, os tratamentos que combinam 
ambas as classes reduzem o surgimento de cepas 
resistentes 
 
➥ Mecanismo de Ação 
São substâncias que atuam como moduladores alostéricos 
próximo ao sítio de interação do substrato, gerando 
mudança conformacional na TR que diminui ou bloqueia a 
afinidade aos substratos Desoxinucleotídeos. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
Para a Nevirapina, Um de seus anéis piridínicos ocupa a 
cavidade hidrofóbica (Leu100, Val106 e Val179), enquanto o 
PREP
•Tenofovir
•Entricitabina
• ''Tenho Entranhas''
PEP
•Zidovudina (AZT)
•Lamiduvina
• ''Zé Louco''
outro interage com os anéis aromáticos das tirosinas 181 
e 188 por meio dos elétrons π dos sistemas anelares. 
 
De maneira semelhante, delavirdina tem seus grupos piridina 
e isopropilamina interagindo com a cavidade hidrofóbica, 
mas, adicionalmente, com um contato polar estável entre o 
anel indólico e a Pro236, fazendo com que mutações nesse 
resíduo gerem resistência a esse fármaco. 
 
● Inibidores da Integrase (-‘’GRAVIR’’) 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Ligam-se seletivamente ao complexo integrase-DNA VIRAL no 
domínio catalítico (core domain), interagindo com metais 
chaves (magnésio está no sítio ativo) do sítio catalítico, o 
que interfere com a integração do DNA viral com o DNA do 
hospedeiro. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
As porções circuladas na imagem abaixo representam 
porções com capacidade de quelar o magnésio presente no 
sítio ativo da Integrase. O núcleo farmacofórico está 
localizado na porção responsável pela quelação com o 
Magnésio: 
 
Também apresentam porções hidrofóbicas responsáveis 
por interagir com aminoácidos apolares no sítio ativo. 
 
● Inibidores da Protease do HIV (- ‘’NAVIR’’) 
A HIV-protease é um dímero contendo dois aspartatos 
conservados no sítio ativo. A protease do HIV é capaz de 
reconhecer sítios de clivagem contendo uma prolina seguido 
de um aminoácido aromático. A presença de prolinas em 
sítios de reconhecimento de proteases é incomum e não 
ocorre em proteases de mamíferos, o que oferece uma 
oportunidade para o desenho de inibidores específicos. 
 
 
 
A simetria entre as duas metades do sítio catalítico, algo 
único da protease viral e incomum em proteases de 
mamíferos, inspirou cientistasa desenvolver compostos 
simétricos. 
✓ Também são capazes de inibir a protease humana, o 
que acarreta em efeitos colaterais como diarreia 
e aumento da síntese de lipídeos (gerando 
dislipidemia). 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
Como a protease poderia ser reconhecida por enzimas 
digestivas, faz-se modificações isostéricas. A iddeia é 
melhorar a estabilidade da molécula frente à reações 
hidrolíticas. 
 
Muitos fármacos dessa classe também apresentam 
grupamentos volumosos ao redor da amida, evitando sua 
rápida hidrólise do organismo, o que acarretaria no não-
funcionamento do efeito terapêutico. 
 
● Inibidores De Fusão Viral (HIV) 
 
➥ Maraviroc 
→ Metabolizado pela CYP3A4 - espera-se que seja 
afetado por medicamentos que inibam ou induzam 
estas vias, como o cetoconazol; 
→ Reações alérgicas e hepatotóxico; 
→ Bloqueia a interação entre os CO-receptores na 
membrana do hospedeiro (CCR5) e as 
glicoproteínas virais; 
→ O maraviroc se liga ao CCR5, mas não em 
receptores CXCR4 também presente em células T; 
→ Recomenda-se realizar o ensaio de tropismo viral 
antes do início da terapia (saber se o vírus tem + 
tropismo por CCR5 ou CXCR4) 
✓ CCR5 -> Expresso + em Monócito e 
macrófagos 
✓ CXCR4 -> Expresso + em Linfócitos 
 
 
➥ Enfivurtida 
→ Oligopeptídeo contendo 36 aminoácidos que 
mimetiza o fragmento HR2 da proteína GP41 viral, 
bloqueando a fusão viral. 
 
 
 
● Inibidores do Capsídeo do HIV 
O fármaco Lenacapavir, indicado para o tratamento de 
adultos com infecção por VIH-1 multirresistentes à 
fármacos, para os quais não é possível, de outra forma, 
construir um regime supressivo antiviral. 
 
O Tratamento de HIV em adultos no Brasil 
 
A 
 
 
 
Hepatite C 
 
Os principais alvos são duas proteínas: NS4A e NS4B + NS5A e 
NS5B. 
 
Inibidores de NS5a são simétricos (alvo é proteína 
homodimérica) 
 
Fármacos para Covid-19 
 
aaaap 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Capítulo 4: Antineoplásicos 
A
N
T
I
V
I
R
A
I
S
Inibidores da entrada 
de vírus
Amantadina e 
Rimantadina
Deve ser usado em até 
48h após início dos 
sintomas
Bloqueiam a liberação 
do genoma viral do 
interior do capsídeo
Inibidores da saída de 
vírus
Inibidores da 
Neuramidase
Zanamivir, Oseltamivir 
e Peramivir
Inibidores da fusão 
viral
Inibidores de DNA-
Polimerase em vírus de 
DNA
Alvos terapêuticos p/ 
retrovírus
 
 
Neoplasias são formações anormais de massa tecidual no 
organismo (tumores), podendo ser classificadas como 
benignas ou malignas. 
 
A quimioterapia consiste no tratamento de um tumor com 
compostos químicos de origem natural ou sintética, 
denominados agentes antineoplásicos ou antitumorais. 
 
Neoplasia: Benigna e Maligna 
 
A neoplasia benigna (ou tumor benigno) tem, geralmente, 
crescimento lento, ordenado, apresenta bordas e/ou limites 
bem definidos e a remoção pode levar à cura. 
 
A neoplasia maligna (ou tumor maligno), ou câncer, é 
caracterizada por desvios nos mecanismos de controle de 
proliferação e diferenciação celular, levando ao 
crescimento acelerado, descontrolado e autônomo de um 
dado tecido. Ademais, a neoplasia maligna apresenta bordas 
irregulares, de difícil remoção, e pode atingir tecidos 
vizinhos (processo conhecido como metástase). 
Os desvios nos mecanismos normais de controle e 
proliferação são provocados, essencialmente, por 
mutações genéticas, infecções virais, exposição à radiação 
e substâncias químicas, dentre outros fatores. 
 
Carcinomas, sarcomas e Blastomas 
 
TUMORES SÓLIDOS 
Tecido de origem Nome do tumor 
Tecido epitelial, mucosa ou 
glândulas 
Carcinoma 
Tecido conjuntivo Sarcoma 
Células indiferenciadas 
imaturas 
Blastoma 
TUMORES HEMATOLÓGICOS 
Tecido de origem Nome do tumor 
células sanguíneas Leucemia 
Células do sistema imunológico Linfoma 
 
 
 
 
 
Geralmente, a quimioterapia é feita de forma combinada, 
com quimioterápicos que apresentam mecanismos de ação 
diferentes, uma vez que melhores resultados são 
alcançados em detrimento à monoterapia. 
Fármacos que atuam no DNA 
 
● Agentes Alquilantes 
Os agentes alquilantes são compostos reativos e 
eletrofílicos que reagem com grupos nucleofílicos do DNA 
por meio de ligações covalentes. Dessa forma, realizam 
ligação cruzada com o material genético e interrompem a 
replicação e/ou transcrição gênica, levando à morte celular. 
 
→ São extremamente reativos, e a ligação a 
outros substratos (principalmente 
proteicos) torna-os pouco seletivos e 
bastante tóxicos. 
 
➥ Haloalquilaminas (Mostardas Nitrogenadas) 
 R = alquílicos ou aromáticos 
✱ Mecanismo de ação 
Terapia 
Hormonal
Cirurgia
Transplante de 
medula
Quimioterapia Radioterapia Imunoterapia
Terapia celular 
e direcionada
Resistência 
aos 
fármacos
Efluxo da célula
Inativação do 
fármaco
Epigenética 
(downregulation 
alvos)
Reparo do dano 
ao material 
genético
Alterações nas 
estruturas dos 
alvos
Inibição da 
morte celular
O par de elétrons do nitrogênio do agente alquilante sofre 
uma reação intramolecular, atacando o carbono com 
deficiência de elétrons (ligado ao halogênio), removendo-se 
o grupo abandonador de cloro. Esse processo forma o íon 
aziridínio, o qual sofre ataque de uma guanina advinda do 
DNA, formando-se uma ligação cruzada com o material 
genético. 
 
 
 
✱ Relação Estrutura-Atividade 
A principal característica estrutural é a presença de um 
átomo de nitrogênio (R-substituído) separado de um 
halogênio (cloro), por meio de uma ponte etilênica. 
 
 
 
A reatividade desses compostos está intimamente 
relacionada ao substituinte R das haloalquilaminas, que pode 
influenciar uma maior ou menor nucleofilicidade do 
nitrogênio terciário e, assim, favorecer ou desfavorecer a 
reação de formação do íon aziridínio e posterior alquilação 
das bases do DNA. 
 
→ Melflano: Substituinte mimetiza a estrutura do 
aminoácido fenilalanina (usado como 
transportador pois promove absorção por 
transporte ativo), além de reduzir a 
reatividade, pois o par de elétrons do 
nitrogênio entra em ressonância com o anel 
aromático; 
 
→ Bendamustina: Substituição por um anel 
aromático purino-like foi idealizada para 
promover efeito antimetabólito, junto da 
alquilação do DNA; 
 
→ Estramustina: possui o grupo alquilante ligado 
ao hormônio estradiol, visando aumentar sua 
lipofilicidade e facilitar a passagem do 
composto através da membrana plasmática; 
→ Ciclofosfamida: Utilizado como pró-fármaco, 
pois é oxidado no fígado pelas enzimas do 
citocromo P450, seguido da abertura do anel e 
liberação do agente alquilante na forma ativa, 
além de acroleína; 
 A acroleína resultante é responsável, 
pelo menos em parte, pela toxicidade 
(uro e nefrotoxicidade) observada pelo 
uso da ciclofosfamida. Em vista disso, 
desenvolveu-se a 2-
mercaptoetanosulfona sódica, 
substância polar com elevado poder 
nucleofílico, que reage com a acroleína 
originando um produto hidrossolúvel, 
não tóxico e facilmente eliminado. 
 
 
 
 
 
➥ Nitrosaminas / Nitrosureias 
Dentre as nitrosureias tradicionais podem ser citadas 
carmustina, lomustina, semustina e estreptozocina. 
 
→ Carmustina e Lomustina são lipofílicas e, portanto, 
indicadas para tratamento de tumores no SNC – 
Usado IV ou implantes diretos no encéfalo; 
→ Lomustina é mais estável e pode ser usada por via 
oral – apenas 1 grupamento haloalquílico; 
→ Normalmente associadas com agentes metilantes; 
→ Efeitos adversos: leucopenia, trombocitopenia, 
hemorragias, imunossupressão, favorecimento do 
surgimento de infeções. 
 
✱ Mecanismo de ação = Ligação cruzada tanto em purinas e 
pirimidinas 
As nitrosureias sofrem decomposição espontânea no meio 
biológico, gerando duas espécies responsáveis pelos 
efeitos antitumorais.O isocianato formado reage com o nitrogênio da cadeia 
lateral de resíduos de lisina em proteínas, podendo inativar 
proteínas importantes para o reparo de DNA ou para o 
ciclo celular. 
 
O segundo produto formado é o cloroetil-hidroxidiazeno, 
que culmina na formação de uma espécie altamente reativa 
(carbocátion), que pode ser atacado por nucleófilos, como 
as bases nitrogenadas do DNA, alquilando-os. 
 
Menor toxicidade devido ressonância com carbonila 
 
✱ Relação Estrutura-Atividade = Bases purínicas 
As nitrosureias são agentes alquilantes constituídos por 
uma função cloroetilureia ligada a um grupo nitroso. 
 
 
 
Diferentemente dos demais compostos, a estreptozocina 
não possui o grupo cloroetil, implicando menor reatividade 
como agente alquilante. Adicionalmente, pela presença da 
glicopiranose, é molécula altamente hidrossolúvel. Essas 
características fazem com que ela seja administrada 
exclusivamente por via intravenosa para o tratamento de 
tumores pancreáticos. 
 
 
 
➥ Complexos Organometálicos (Derivados de Platina) 
Os derivados de platina são agentes que contêm um metal 
(Pt) elétron-deficiente (orbital livre) que atrai grupos 
nucleofílicos ricos em elétrons do DNA (bases nitrogenadas, 
como a guanina). 
 
✱ Mecanismo de ação 
De maneira geral, a cisplatina e seus derivados agem 
produzindo ligações cruzadas intrafita e interfita no DNA, 
levando à parada do ciclo e morte celular. A cisplatina entra 
na célula e sofre ataque da água presente no citosol, 
levando à formação de espécies carregadas e 
extremamente reativas contra regiões do DNA contendo 
unidades de guanina adjacentes. 
 
 
 
A carboplatina forma o mesmo intermediário di-hidratado 
que a cisplatina, mas em uma taxa 10 vezes menor, fazendo 
com que a substância seja 20-40 vezes menos potente, mas 
também tenha efeitos adversos mais leves. 
 
✱ Relação Estrutura-Atividade 
São complexos de Pt(II), apresentam geometria quadrática 
planar. A falta de atividade do isômero trans da cisplatina é 
explicada por questões estéricas, resultantes da formação 
do aduto intrafita, necessário ao efeito antitumoral do 
fármaco. 
 
 
 
Existem algumas estratégias utilizadas para reduzir a 
toxicidade inerente induzida pela cistplatina: 
→ Hidratação intensa com soluções contendo 
cloreto e suplementação de magnésio; 
→ Uso de manitol como diurético para aumentar a 
excreção da cisplatina; 
→ Uso de solução de tiossulfato de sódio para 
neutralizar a cisplatina nos túbulos renais (mesmo 
papel da água citolósica). 
→ Para ototoxicidade, o antídoto utilizado é a 
amifostina, responsável por liberar um derivado 
tiol capaz de neutralizar a reatividade da 
cisplatina, formando um metabólito solúvel e 
inerte. 
 
A cisplatina, quando transportada por transporte ativo, 
induz a formação de compostos reativos de oxigênio, 
induzindo a morte das células renais por apoptose. 
 
Em termos de ototoxicidade, promove a produção de ROS, 
sendo o estresse oxidativo responsável por culminar na 
morte dos receptores audititivos, além de induzir a 
produção de citocinas inflamatórias, também gerando dano 
otológico 
 
. 
➥ Metiladores de DNA 
Espécies que geram carbocátions extremamente reativos, 
promovendo a metilação do DNA. Normalmente são indicados 
para o tratamento de tumores no SNC. A molécula em 
solução fisiológica se decompõe devido a reatividade, 
resultando em carbocátions que atuam de maneira 
inespecíficas, alquilando tanto as bases pirimídicas quanto 
as purínicas. 
 
 
A anelação da temozolamida objetiva a maior estabilidade 
do composto, resultando em menor toxicidade. 
 
 
O derivado diazometano gera o nucleófilo metilado. 
 
Fármacos Inibidores de Topoisomerases 
 
Topoisomerases são enzimas que controlam o grau de 
superenovelamento do DNA, relaxando sua estrutura 
durante a replicação do DNA e a transcrição ao RNA. 
 
A topoisomerase II (TopII) quebra a fita dupla de DNA 
durante a fase de replicação e repara o dano após a 
replicação completa. A topoisomerase I (TopI) atua 
essencialmente da mesma forma, mas corta e religa a fita 
simples de DNA. 
 
Agentes antineoplásicos que funcionam como inibidores de 
topoisomerase estimulam a clivagem do DNA, mas inibem a 
atividade de conserto do DNA pelas enzimas, deixando-o 
irreversivelmente danificado e incapaz de se replicar. 
 
● Antraciclinas 
 
 
Devido aos efeitos quelantes das antraciclinas, a forte 
interação com íons di e trivalentes pode gerar radicais 
livres (espécies reativas de oxigênio, ou ERO) altamente 
tóxicos, o que contribui para a atividade citotóxica, mas 
também se relaciona com a cardiotoxicidade aguda 
provocada por esses compostos. 
 
Corroborando essas informações, algumas antraciclinas 
podem sofrer ação de aldocetoredutases e provocar 
efeitos cardiotóxicos crônicos, primariamente, pela 
formação do metabólito rubicinol. Este se concentra nos 
cardiomiócitos (por questões de 
farmacocinética/distribuição), provocando aumento 
intracelular de cálcio e promovendo a apoptose. 
 
 
→ Outros efeitos tóxicos das antraciclinas incluem 
severa mielossupressão, mucosite, alopecia, 
severa náusea e vômito; 
→ Causam severa necrose em contato com a pele; 
→ Antídoto = Dexrazoxana é utilizada p/ reduzir 
cardiotoxicidade, atuando como antioxidante e 
quelante de ferro. 
 
• Epirrubicina tem -OH com isomeria invertida (p/ 
trás do plano), o que promove menor 
cardiotoxicidade!!!!!!!!!! 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Fármacos inibidores das Topoisomerases agem inibindo 
essas enzimas e impedindo a reparação do DNA, 
favorecendo a clivagem. 
 
➥ Relação Estrutura-Atividade 
São antibióticos tetracíclicos (anéis A, B, C e D) que contêm 
um núcleo antraciclinona (porção aglicona) e uma porção 
glicosídica (daunosamina), ambos essenciais para a 
atividade antitumoral. Para que as antraciclinas possam se 
inserir no DNA, é necessário que o sistema anelar (B, C e D) 
fusionado seja coplanar, facilitando as interações com as 
bases nitrogenadas do tipo empilhamento-pi. 
 
→ Acredita-se que o anel A, junto da porção 
glicosídica (daunosamina), preencha a lacuna entre 
o DNA e a enzima (TopII), formando eficazmente o 
complexo fármaco-TopII-DNA e provocando, assim, 
os efeitos inibitórios no processo de replicação e 
transcrição do DNA. 
 
→ Modificações na posição C13 podem resultar em 
alterações farmacocinéticas importantes, 
reduzindo a formação de metabólitos tóxicos. 
Presença de grupos volumosos em C13 como CH2OH 
retarda a formação do rubicinol e aumenta a 
duração da ação; 
 
 
● Podofilotoxinas 
Etoposido e teniposido são glicosídeos semissintéticos 
obtidos por modificação da podofilotoxina, substância 
isolada da planta Podophyllum peltatum. 
 
➥ Mecanismo de Ação 
As podofilotoxinas agem de forma semelhante às 
antraciclinas, uma vez que estabilizam o intermediário 
covalente formado no complexo fármaco-TopII-DNA. O 
acúmulo desse complexo leva à fragmentação do DNA que 
sinaliza para ativação dos mecanismos de morte celular por 
apoptose. 
 
Têm um mecanismo de ação adicional, relacionada à 
capacidade de se ligar á tubulina e inibir a mitose. 
➥ Relação Estrutura-Atividade 
Apresenta o núcleo nafto-dioxol-tetraidrofuranona (anéis 
A, B, C e D) ligado por substituinte trimetoxi-fenil (anel E), 
essencial para a atividade antitumoral. Os análogos 
semissintéticos diferem, essencialmente, pela natureza do 
substituinte beta-D-glicopiranosil (metil ou tiofenil) e pela 
baixa solubilidade em água. Porém, dada a maior lipofilicidade 
do teniposido em comparação com o etoposido, sua 
passagem através da membrana plasmática é facilitada, 
tornando-o cerca de 10 vezes mais potente. 
 
 
 
Etoposídeo-fosfato é um pró-fármaco que promove maior 
solubilidade do fármaco. 
 
● Camptotecinas =Top1 
A camptotecina é um alcaloide citotóxico natural isoladodo 
caule da planta Camptotheca acuminata. 
 
➥ Relação Estrutura-Atividade 
Possui em sua estrutura um anel pentacíclico, planar, que 
inclui a porção pirrolo-quinolina (anéis A, B e C) e uma lactona 
(anel E) substituída por um grupo alfa-hidroxi. Nessa 
molécula, o sistema de anéis pentacíclicos planares (anel A-E) 
foi sugerido como uma das características estruturais 
mais importantes para a inibição de topoisomerases, uma 
vez que a retirada do anel A, A-B, ou A-C resultou em 
compostos de anel tetracíclico, tricíclico e bicíclico 
desprovidos de atividade, respectivamente. 
 
 
 
A lactona presente na camptotecina é extremamente 
importante para sua ação citotóxica, e sua abertura, pela 
influência do pH do meio, leva a um intermediário ácido 
menos ativo. Devido à baixa estabilidade, mas principalmente 
devido à baixa solubilidade da camptotecina em meio aquoso, 
dois derivados semissintéticos (topotecano e irinotecano) 
foram desenvolvidos, por meio da inserção em sua 
estrutura de grupos ionizáveis e que possam ser 
transformados em sais (espécies mais hidrossolúveis). O 
irinotecano é um pró-fármaco carbamato convertido, 
vagarosamente, no metabólito ativo após metabolização 
hepática. 
 
 
 
Fármacos Antimetabólitos 
 
Os antimetabólitos, que são falsos substratos, 
interrompem a síntese do DNA pela inibição da formação de 
nucleotídeos essenciais. 
 
 
As enzimas da biossíntese de nucleotídeos são os principais 
alvos para os antimetabólitos, e estas substâncias são 
mais ativas na fase S (síntese) do ciclo celular, na qual 
ocorre a duplicação do DNA e a síntese de proteínas. Os 
agentes antineoplásicos antimetabólitos são classificados 
segundo o tipo de substrato que é por eles inibido de 
produzir. 
 
 
 
 
→ Síntese de bases púricas 
 
 
 
→ Síntese de bases pirimidínicas: 
 
 
 
● Antagonistas de Folato / Antifolatos 
 
O tetraidrofolato é convertido em ácido N,N-
metilenotetraidrofolato, que age como fonte de carbono 
na biossíntese das bases púricas (adenina e guanina) e na 
conversão de deoxiuridina monofosfato (dUMP) em 
desoxitimidina monofosfato (dTMP) 
 
A falta de folato leva à diminuição da síntese de 
nucleotídeos. 
As 2 consequências importantes do défice de ácido fólico 
são a anemia megaloblástica e a espinha bífida em recém-
nascidos (devido ao défice materno de folato). 
 
Entre os fármacos aprovados, análogos ao metotrexato, 
podem ser citados ainda o pemetrexede, raltitrexede e o 
pralatrexato. 
 
 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Os fármacos antagonistas de folato são análogos muito 
similares aos folatos endógenos. Dessa forma, há alta 
afinidade pelo sítio de ligação do substrato 7,8-di-
idrofolato na enzima di-hidrofolato-redutase, impedindo, 
assim, a formação de tetraidrofolato e consequentemente 
de N,N-metilenotetraidrofolato. Como consequência, a 
biossíntese das bases púricas e de dTMP é interrompida, 
prejudicando o processo de síntese de DNA e a replicação 
celular. 
 
 
 
O metrotrexato também inibe a enzima glicinamida-
ribonucleotídeo-formiltransferase, enzima chave na 
síntese de nucleotídeos purínicos. 
 
A nova geração de fármacos inibidores da timidilato 
sintase, como o pemetrexede e o raltitrexede, possui a 
capacidade de interagir com o sítio de ligação do N,N-
metilenotetraidrofolato, impedindo a transferência da 
metila ao dUMP e, consequentemente, formação de TMP. 
 
 
 
→ A cadeia do glutamato permite transporte ativo 
(RFC1); 
→ Na célula, o fármaco sofre ação da enzima 
folilpoliglutamato, em que se adiciona vários 
grupos glutamatos na estrutura. Estas, possuindo 
carga, ‘sequestram’ a substância no interior das 
células – principalmente as tumorais que possuem 
alta expressão dessa enzima. No interior da célula, 
outra enzima denominada gamaglutamil-hidrolase 
cliva os glutamatos adicionados, e 
reestabelecendo o fármaco; 
→ Pode induzir doença pulmonar grave e reações na 
pele, severos efeitos gastrointestinais 
(estomatite ulcerativa, enterite hemorrágica e 
até perfuração do intestino); 
→ Nefropatia por precipitação no túbulo renal -> 
basificar a urina (>7,5) para evitar formação de 
precipitados. Também é administrado antídoto 
Leucovorin. 
 
- Pemetrexede 
→ Apresenta 2x mais afinidade aos transportadores 
RFC1, refletindo em aumento de 20 vezes na 
concentração intracelular – também sofrem 
poliglutamação; 
→ Suplementação com ácido fólico e vitamina B12 
reduz risco de supressão medular e efeitos 
gastrointestinais. O uso de corticoides reduz as 
reações cutâneas. 
 
 
- Pralatrexato 
ü Apresenta 1-14x mais afinidade aos transportadores 
RFC1 (sem cinética de saturação) o que reflete aumento da 
vezes na concentração intracelular; também sofre 
poliglutamação e esses derivados possuem alta afinidade 
pela DHFR; ü Suplementação com ácido fólico (400ug/dia) e 
vitamina B12 reduz o risco de supressão medular e efeitos 
gastrintestin 
 
 
● Antagonistas de Pirimidinas / Antimetabólitos 
pirimidínicos 
 
➥ Mecanismo de Ação 
Essa classe de antimetabólitos é representada por 
substâncias análogas às bases pirimidínicas. A 5-
fluoruracila (5-FU), por exemplo, é um bioisóstero não 
clássico da uracila, e age como um pró-fármaco na síntese 
de 5-fluorodesoxiuridina monofosfato (5-F-dUMP), 
antimetabólito de dUMP que inibe direta e irreversivelmente 
a timidilato sintase. Também atua na incorporação como 
falso substrato no RNA (terminador de cadeia), 
inviabilizando a síntese deste ácido nucleico. 
 
 
O 5-fluouracila é um pró-fármaco (bioprecursor) que 
precisa ser bioativado pela enzima orotato fosforibosil 
transferase antes de ser reconhecido pela timidilato 
sintase. 
 
 
 
 
 
- Capecitabina 
→ A capecitabina é um pró-fármaco (misto = clássico 
+ bioprecursor) do 5-FU, administrado por via oral 
e convertido por várias reações metabólicas ao 
metabólito ativo 5-F-dUMP (antimetabólito da 
dUMP); 
→ Hidrólise + lenta, promovendo liberação plasmática 
mais sustentada; 
→ A timidina fosforilase é uma das enzimas envolvidas 
na biotransformação da capecitabina, sendo sua 
concentração 3,5 vezes maior nas células tumorais 
que nas sadias - o que reduz os efeitos adversos da 
5-FU; 
→ Primeira linha de tratamento de câncer de mama. 
 
- 5-FU 
→ Tumores do trato gastrointestinal, mama, 
pâncreas, fígado, útero/ovário e bexiga; 
→ Efeitos adversos: mielossupressão, 
estomatites/esofagofaringites, potencial 
gastroulceração, náuseas e vômitos. Lesão na 
mucosa pode promover casos infecciosos; 
→ Cerca de 5% da população é deficiente da enzima 
diidropirimidino (responsável pela degradação da 
5-FU), apresentando acentuada toxicidade. Afro-
americanos, principalmente mulheres, apresentam 
maior prevalência de deficiência dessa enzima – 
TESTES FARMACOCINÉTICOS  AJUSTE DE DOSE. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
A presença do átomo de flúor em C5 gera um ponto 
altamente eletrofílico no carbono C5 da 5-F-dUMP e aumenta 
a facilidade de ataque nucleofílico da Cys195 da timidilato 
sintase, resultando na rápida formação do complexo 
ternário timidilato-(5-F-dUMP)-N,N-metilenotetraidrofolato. 
O passo seguinte, que seria a abstração do hidrogênio em 
C5, não é mais possível, pois não somente a ligação carbono-
flúor é altamente estável como a presença do halogênio, 
rico em elétrons, repele a aproximação do cofator que 
retiraria o átomo desta posição. Assim, o complexo 
formado não pode ser quebrado e a enzima não consegue 
ser regenerada, prejudicando a síntese de DNA. 
 
 
 
● Antagonistas de Purinas 
 
➥ Mecanismo de ação 
Os derivados da vinca (Cantharantus roseus) são 
complexos alcaloides 
 
Fármacos Inibidores da Mitose 
 
● Inibidores da Polimerização da Tubulina (Alcaloides da 
Vinca) 
A tubulina é uma proteína estrutural envolvida no processo 
de sustentação estrutural citoplasmática e, em especial, na 
organizaçãodas organelas durante o processo de divisão 
celular, pela formação de microtúbulos. 
 
Esse fenômeno, de polimerização e despolimerização, 
acontece por meio de processos dependentes de guanosina 
trifosfato (GTP) e cálcio. Uma vez que as células 
tumorigênicas apresentam intensa frequência mitótica, a 
atuação de fármacos sobre a tubulina e/ou microtúbulos se 
torna atraente. 
 
Os principais representantes dessa classe são vincristina, 
vimblastina e vinorelbina. 
 
➥ Mecanismo de ação 
Os derivados da vinca (Cantharantus roseus) são 
complexos alcaloides naturais que se ligam à beta-tubulina, 
solúvel no citoplasma, interferindo no processo de 
polimerização e formação dos microtúbulos. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
Esses alcaloides apresentam estrutura química constituída 
por dois seguimentos conhecidos como catarantina e 
vindolina, ambos essenciais para a alta afinidade de ligação 
à tubulina. Pequenas variações estruturais são permitidas 
e, quando possíveis, regem afinidade e toxicidade. 
 
 
 
 
- vincristina 
→ Usado no tratamento de leucemia linfocítica 
aguda, neuroblastoma, câncer de mama, pulmão, 
cervical, colorretal, linfomas, entre outros; 
→ Efeitos adversos: Neuropatia periférica, 
constipação, mielossupressão pode ocorrer em 
altas doses. Vesicante na administração, pode 
causar necrose e tromboflebite; 
→ Meia-vida: poucos minutos – grupamento aldeído é 
rapidamente metabolizado (metabólito com menor 
atividade possui meia-vida de 85h - trifásico). Sua 
farmacocinética é mais irregular. 
 
- Vinblastina 
→ Espectro menor: Usado para o tratamento de 
vários tipos de câncer, linfomas, sarcoma de 
Kaposi, câncer de mama ou dos testículos; 
→ Efeitos adversos: Leucopenia, constipação, 
mielossupressão; 
→ Meia-vida: 25h (esquema único, monofásico). 
 
● Inibidores da Despolimerização da Tubulina (Taxanos) 
 
➥ Mecanismo de ação 
Ligam-se à subunidade beta da tubulina, acelerando o 
processo de polimerização e estabilizando fortemente a 
ligação após a formação dos microtúbulos. Como o 
processo natural de divisão celular envolve a polimerização 
e, em seguida, a despolimerização da tubulina, os taxanos 
promovem um ciclo celular defeituoso e a morte celular 
espontânea, por apoptose. 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
Quimicamente, os taxanos consistem em um sistema 
tricíclico de 15 membros fundido a um anel oxetano. 
Extensos estudos de relação estrutura-atividade (REA) 
revelaram, de forma geral, que o anel oxetano e a cadeia 
lateral em C13 são de extrema importância para a atividade, 
interagindo profundamente nos bolsos hidrofóbicos da 
beta-tubulina. 
 
Ademais, os grupos benzoíla e acetila, respectivamente em 
C2 e C4, são também importantes para o aprimoramento da 
atividade. 
 
O docetaxel apresenta maior hidrossolubilidade devido à 
presença da hidroxila livre em C10. 
 
 
OXETANO (C4-C5) É ESSENCIAL P/ ATIVIDADE, APESAR DA TENSÃO ANELAR. 
CARBONO 13 = MODIFICAÇÕES FARMACOCINÉTICAS. 
HIDROXILA NA POSIÇÃO 2 É IMPORTANTE POIS REALIZA LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO NO SÍTIO ATIVO 
INVERSÕES NA CONFIGURAÇÃO LEVAM À REDUÇÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA 
C7 PODE SER MODIFICADO OU REMOVIDO 
C10 E C13 POSSUI AS MAIORES MODIFICAÇÕES POSSÍVEIS 
 
- Paclitaxel 
→ Baixa solubilidade em água, formulado de uma 
maneira (Kolliphor FL) que pode gerar complicações 
– normalmente se administra anti-histamínicos + 
corticoides para reduzir reações anafiláticas; 
→ Sofrem alto efluxo pela PGP (resistência); 
→ Indicação: câncer ovariano + pulmão; 
→ Efeitos adversos: mielossupressão 
(particularmente neutropenia), neuropatia 
periférica, disturbios gastrintestinais e alopecia. 
Causa teratogenicidade e severa irritação da pele 
– hialuronidade deve ser administrada caso ocorra 
extravasamento. 
- Docetaxel 
→ Indicado para câncer de mama, próstata, cabeça e 
pescoço, pulmão e adenocarcinomas gástricos; 
→ Devido a maior solubilidade em água (C10-OH) pode 
ser formulado em polisorbato (Tween 80), 
diminuindo as reações de hipersensibilidade. 
→ Mesmos efeitos adversos que paclitaxel, ainda 
causa edema (retenção de líquidos) e ganho de peso 
(~2Kg). 
 
- Cabazitaxel 
→ a presença do dimetoxi em C-7 e C10 diminui 
drasticamente a afinidade pela Pgp, aumentando a 
retenção do fármaco no tecido tumoral (2x mais 
que docetaxel); 
→ Indicado para câncer de próstata. 
→ Apresenta melhor nargem de Segurança que os 
outros taxanos. 
 
Fármacos Inibidores de Proteínas Quinases (-‘’ibe’’) – 
MIMETIZADORES DE ATP (NEM TDS) 
 
As proteínas quinases são enzimas fundamentalmente 
envolvidas no controle de praticamente todos os 
processos biológicos do organismo, por meio de sua 
atividade catalítica de transferência de um grupo fosfato 
do ATP para substratos proteicos. A ativação de quinases 
culmina com a transcrição gênica, que leva à proliferação, 
diferenciação e sobrevivência celulares. 
 
 
SÍTIO DE LIGAÇÃO DO ATP ALTAMENTE CONSERVADO; 
ATP INTERAGE COM REGIÃO DE DOBRADIÇA (ABRE E FECHA, INTERAÇÃO COM ADENINA); 
SELETIVIDADE DOS FÁRMACOS SÃO EXPLORADAS A PARTIR DAS REGIÕES HIDROFÓBICAS. 
 
Fármacos inibidores de proteínas quinases podem ser do 
tipo I e II (sítio ativo do ATP) e tipo III e IV (alostéricos 
não competitivos com o ATP). 
 
 Estudos sugerem que, em diversos tumores, há um excesso 
de ativação dessas proteínas, levando a uma sustentada 
sinalização para crescimento tumoral. São exemplos de 
fármacos o pazopanibe e o gefitinibe, sorafenibe, imatinibe 
(Tipo I), erlotinibe e idelasilibe. 
 
Algumas das quinases podem existir na forma de enzimas 
citoplasmáticas, enquanto outras estão inseridas na 
membrana plasmática, atuando como receptores 
extracelulares. 
 
→ São todos metabolizados pela CYP3A4, e a eficácia 
pode ser reduzida por mutações no ’gatekeeper’ 
→ Efeitos adversos + LEVES: cãibras musculares, 
dores nas articulações (artralgia) 
 
➥ Relação estrutura-atividade 
Em termos estruturais, praticamente todos os fármacos 
inibidores de quinases aprovados recentemente contêm 
núcleos heterocíclicos. Esses núcleos, em sua maioria, 
servem como arcabouços para garantir a ligação dos 
fármacos na região do ATP. 
 
Dada a natureza hidrofílica dos bolsões da ribose e de 
ligação do trifosfato, bem como da região das quinases 
exposta ao solvente, grande parte dos inibidores costuma 
apresentar grupos polares e volumosos. 
 
Outros agentes antineoplásicos 
 
● Terapias Hormonais 
Os hormônios esteroides, constituídos pelo núcleo 
ciclopentanoperidrofentantreno, têm variadas utilidades 
terapêuticas. 
 
Cabe destacar que alguns hormônios glicocorticoides, como 
prednisona e metilprednisolona, são agentes utilizados no 
câncer para garantir a supressão da atividade linfocítica 
em leucemias e linfomas. 
 
Ademais, hormônios sexuais (progestógenos, estrógenos e 
andrógenos, por exemplo) são substâncias que garantem a 
viabilidade de alguns tumores, como o de mama, de 
endométrio, dentre outros. Desta maneira, na terapia 
antineoplásica pode-se utilizar hormônios com ação oposta 
ao hormônio requerido pelo tumor. Antagonistas 
esteroides ou inibidores da síntese de esteroides são 
também agentes importantes na quimioterapia de cânceres 
hormônio-dependentes e muitas vezes utilizados após 
radioterapia e/ou cirurgias. 
 
As principais substâncias utilizadas na terapia 
antineoplásica são: 
→ estrogênios (etinilestradiol, dietilestilbestrol); 
→ androgênios (fluoximesterona); 
→ antiestrogênicos (tamoxifeno, toremifeno, 
raloxifeno e fulvestranto); 
→ antiandrogênicos (flutamida e ciproterona); 
→ progestogênios (medroxiprogesterona e 
megestrol); 
→ inibidores de aromatase (exemestano, anastrazol 
e letrozole); 
→ entre outros. 
 
● Inibidores de Histona Desacetilases 
O conceito de epigenética surgiu visando à investigação de 
mecanismos celulares que regulam a transcrição gênica. 
Dentreas modificações pós-translacionais (acetilação, 
metilação, fosforilação, ubiquitinação, entre outras), a 
acetilação de lisinas, presentes nas histonas, apresenta 
papel fundamental na transcrição do material genético e 
está amplamente envolvida na gênese tumoral. 
 
A acetilação de histonas está intimamente relacionada com 
o balanço entre duas classes de enzimas antagônicas, as 
histonas acetilases (HAT) e as histonas desacetilases 
(HDAC). De maneira geral, a acetilação das histonas pelas HAT 
torna a cromatina mais acessível aos mecanismos de 
transcrição gênica, enquanto a remoção do grupo acetil 
pelas HDAC está associada a uma cromatina mais 
compactada e à supressão do processo transcricional. 
 
Dentre os fármacos aprovados para uso clínico que 
pertencem a esta classe podem ser citados vorinostate 
(também chamado SAHA, do inglês suberoylanilide 
hydroxamic acid), belinostate, romidepsina (pró-fármaco 
peptídico cíclico), panobinostate e chidamida.