Câncer de Pulmão

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<p>Câncer de Pulmão</p><p>Harrison</p><p>INCIDÊNCIA</p><p>Diagnosticou-se câncer de pulmão em cerca de 116.440 homens e 110.710 mulheres nos EUA em 2019, e 86% dos pacientes morrem no prazo de 5 anos. O câncer de pulmão, a principal causa de morte por câncer, é responsável por 26% das mortes por câncer nos homens e 25% nas mulheres. O pico de incidência ocorre entre as idades de 55 e 65 anos. A incidência está diminuindo nos homens e aumentando nas mulheres.</p><p>CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA</p><p>Os quatro principais tipos respondem por 88% dos cânceres primários de pulmão: carcinoma epidermoide (células escamosas), 29%; adenocarcinoma (incluindo o bronquioloalveolar), 35%; grandes células, 9%; e pequenas células (ou avenocelular), 18%. O diagnóstico histológico (pequenas células versus não de pequenas células) é um determinante importante para a abordagem terapêutica. O tumor de pequenas células em geral já se encontra amplamente disseminado à apresentação, enquanto os demais tipos podem estar localizados. O carcinoma epidermoide e o tumor de pequenas células costumam ser identificados como massas centrais, enquanto o adenocarcinoma e o tumor de grandes células apresentam-se como nódulos ou massas periféricas. Observa-se cavitação em 20 a 30% dos pacientes com carcinoma epidermoide e tumor de grandes células.</p><p>ETIOLOGIA</p><p>A principal causa do câncer de pulmão é o uso de tabaco, particularmente o consumo de cigarros. As células cancerígenas pulmonares podem ter ≥ 10 lesões genéticas adquiridas, na maioria das vezes mutações pontuais nos oncogenes ras; amplificação, rearranjos ou ativação transcricional de oncogenes da família myc; superexpressão de bcl-2, Her2/neu e telomerase; e deleções envolvendo os cromossomos 1p, 1q, 3p12-13, 3p14 (região do gene FHIT), 3p21, 3p24-25, 3q, 5q e 9p (inibidores da cinase dependentes de ciclina p16 e p15), 11p13, 11p15, 13q14 (gene rb), 16q e 17p13 (gene p53). Os eventos iniciais são as perdas de 3p e 9p, detectáveis inclusive no epitélio brônquico hiperplásico; as anormalidades em p53 e as mutações pontuais em ras em geral são encontradas apenas nos cânceres invasivos. Um pequeno mas significativo número de pacientes com adenocarcinoma apresenta mutações ativadoras no gene para o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), ou eventos de fusão ativadora envolvendo os genes alk ou ros. As mutações condutoras no câncer de pulmão estão mostradas:</p><p>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS</p><p>Apenas 5 a 15% dos cânceres de pulmão são detectados na fase assintomática. Os tumores endobrônquicos centrais causam tosse, hemoptise, sibilos, estridor, dispneia e pneumonite. As lesões periféricas provocam dor, tosse, dispneia ou sintomas de abscesso pulmonar produzido por cavitação. A disseminação metastática de um câncer de pulmão primário pode causar obstrução traqueal, disfagia, rouquidão e síndrome de Horner. São outros problemas relacionados com disseminação regional a síndrome da VCS, o derrame pleural e a insuficiência respiratória. As metástases extratorácicas afetam 50% dos pacientes com câncer epidermoide, 80% daqueles com adenocarcinoma e tumor de grandes células, bem como > 95% dos pacientes com tumor de pequenas células. Os quadros clínicos são causados por metástases cerebrais, fraturas patológicas, invasão hepática e compressão da medula espinal. As síndromes paraneoplásicas podem ser os quadros de apresentação de um câncer pulmonar primário ou de recorrência da doença (Cap. 78). Ocorrem sintomas sistêmicos em 30% dos casos, como perda de peso, anorexia ou febre. Observam-se síndromes endócrinas em 12% dos casos, incluindo hipercalcemia (carcinoma epidermoide), síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (pequenas células) e ginecomastia (grandes células). Entre as síndromes esqueléticas e do tecido conectivo, estão o baqueteamento em 30% dos casos (na maioria das vezes, tumor de pequenas células) e osteoartropatia hipertrófica pulmonar em 1 a 10% (na maioria dos casos, adenocarcinoma), com baqueteamento, dor e edema.</p><p>ESTADIAMENTO</p><p>As duas partes do estadiamento são: (1) localização (estadiamento anatômico) e (2) avaliação da capacidade do paciente de suportar o tratamento antineoplásico (estadiamento fisiológico) (Tabs. 70-1 e 70-2). O estadiamento dos tumores não de pequenas células é feito pelo sistema internacional de estadiamento TNM. As variáveis tumor (T), envolvimento de linfonodos regionais (N) e presença ou ausência de metástases (M) são consideradas em conjunto para definir os diferentes estágios da doença. O estadiamento dos tumores de pequenas células é feito em um sistema de dois estágios: doença limitada – restrita a um hemitórax e aos linfonodos regionais; doença avançada – em que há qualquer outro envolvimento além dos observados na doença limitada. Os procedimentos para estadiamento consistem no exame meticuloso da orelha, do nariz e da garganta; radiografia do tórax; TC do abdome e tórax; e tomografia por emissão de pósitrons. A TC pode indicar se há envolvimento de linfonodos no mediastino e extensão à pleura nos cânceres não de pequenas células, mas a avaliação definitiva sobre disseminação mediastinal depende do exame histológico. Nos pacientes assintomáticos, não há indicação de cintilografia rotineira. Se for detectada lesão de massa na radiografia de tórax e não houver contraindicações evidentes para uma abordagem cirúrgica curativa, o mediastino deverá ser investigado. Entre as principais contraindicações à cirurgia curativa, estão as metástases extratorácicas, a síndrome da veia cava superior, as paralisias da prega vocal e do nervo frênico, o derrame pleural maligno, a metástase para o outro pulmão e o diagnóstico histológico de câncer de pequenas células.</p><p>TRATAMENTO</p><p>1. A cirurgia é recomendada aos pacientes com doença localizada e tumor não de pequenas células; entretanto, a maioria dos que inicialmente se acreditava haverem tido ressecção curativa finalmente sucumbiram à doença metastática (Tab. 70-3). Nos pacientes submetidos à ressecção total de tumores nos estágios IIA e IIB, a quimioterapia adjuvante (cisplatina, 4 ciclos de 100 mg/m2 mais um segundo agente ativo [etoposídeo, vimblastina, vinorelbina, vindesina ou um taxano]) pode prolongar o tempo de vida.</p><p>PROGNÓSTICO</p><p>No momento do diagnóstico, apenas 20% dos pacientes têm doença localizada. De modo geral, a sobrevida em 5 anos para os pacientes com doença localizada é de 30% para os homens e de 50% para as mulheres, sendo de 5% para aqueles com doença avançada. A sobrevida em função do estágio é descrita:</p><p>RASTREAMENTO</p><p>O estudo do National Cancer Institute para rastreamento de câncer de pulmão em pacientes de alto risco (idade de 55 a 74 anos com história de tabagismo de mais de 30 maços-ano) com TC helicoidal de baixa dose mostrou redução de 20% na mortalidade por câncer de pulmão, mas apenas um pequeno efeito na mortalidade global.</p><p>ROBBINS</p><p>Em torno de 95% dos tumores primários de pulmão são carcinomas; os 5% restantes englobam um grupo heterogêneo que inclui carcinoides, neoplasias malignas mesenquimais (p. ex., fibrossarcomas, leiomiomas), linfomas e algumas poucas lesões benignas. O tumor benigno mais comum é um discreto “hamartoma”, esférico e pequeno (1 a 4 cm), que aparece frequentemente como “lesão em moeda” em radiografias torácicas. Consiste, principalmente, em cartilagem madura misturada com gordura, tecido fibroso e vasos sanguíneos, em proporções variadas. Identificaram-se anormalidades citogenéticas clonais relacionadas com esta lesão, indicando que se trata, na realidade, de neoplasia benigna, sendo o nome hamartoma (que implica anomalia de desenvolvimento), portanto, mal-empregado.</p><p>Carcinomas</p><p>O carcinoma de pulmão é a mais importante causa de morte relacionada com o câncer nos países industrializados. Esta posição tem sido mantida em homens nos Estados Unidos há muito tempo, e é responsável por um terço das mortes de homens por câncer, e a principal causa de morte por câncer em mulheres também. As estimativas da Sociedade Americana de Câncer para o ano de 2016 foram de 221.200 novos</p><p>e provavelmente proporcionará respostas definitivas para esta importante questão.</p><p>Uma comparação randomizada da dissecção dos linfonodos mediastinais à amostragem nodal demonstrou desfechos comparáveis para os pacientes com CPNPC. Outro estudo comparou a ressecção sublobar seguida da inserção de braquiterapia com I125 para o leito tumoral com cirurgia isoladamente em pacientes que não são candidatos para a lobectomia padrão. Não houve diferença na sobrevida em geral entre os dois grupos e, portanto, a abordagem com braquiterapia não é recomendada. Os tumores que envolvem o sulco superior são tratados com quimiorradioterapia pré-operatória para intensificar a ressecabilidade tumoral e para obter o controle tumoral local e a distância. A decisão de realizar a cirurgia para estes tumores anatomicamente desafiadores depende da extensão da invasão local, do envolvimento do plexo braquial e do envolvimento de linfonodos mediastinais.</p><p>O valor da cirurgia no manejo do CPNPC em estágio III com envolvimento de linfonodos mediastinais ainda é motivo de controvérsia. A cirurgia isoladamente está associada a um desfecho desfavorável. Em um estudo randomizado, pacientes com doença N2-positiva que foram submetidos à quimiorradioterapia seguida por cirurgia não apresentaram melhora da sobrevida, em comparação à quimiorradioterapia isoladamente, e apresentaram uma taxa inaceitavelmente alta (quase 30%) de mortalidade pós-operatória. Portanto, a terapia com três modalidades não é recomendada para os pacientes que necessitam de pneumonectomia. Para os pacientes com doença N2 multiestações ou doença nodal volumosa, a ressecção cirúrgica não é recomendada. A depuração dos linfonodos mediastinais após a terapia de indução pode ser o preditor mais importante do benefício da ressecção cirúrgica, que demanda o reestadiamento do mediastino após a terapia de indução, se a cirurgia for contemplada.</p><p>O papel da cirurgia nos pacientes com doença oligometastática pode ser considerado sob determinadas situações. A ressecção cirúrgica de metástase cerebral primária e de metástase solitária resultou em taxas de sobrevida em 5 anos de aproximadamente 20%. Também existem dados limitados com a doença oligometastática nas suprarrenais, mas abordagens semelhantes com metástases solitárias em outros locais distantes não é recomendada. Esta abordagem não pode ser recomendada para os pacientes com envolvimento de linfonodos mediastinais.</p><p>Radioterapia</p><p>A radioterapia é uma parte importante da terapia multimodalidades para o CPNPC. Ela desempenha um papel maior na terapia curativa para a doença em estágio III e a paliação da doença em estágio IV e tem sido testada com sucesso para os pacientes com doença em estágio I clinicamente não ressecável. Melhoras significativas na administração da RT nas últimas duas décadas possibilitam o uso de um campo de irradiação menor, reduzindo a exposição do tecido normal à radiação e facilitando o tratamento mais efetivo do tumor. As técnicas de gating respiratório (sincronização da radiação com o movimento respiratório) possibilitam a irradiação do tumor independentemente da fase respiratória. A SBRT envolve a administração da dose alta de radiação em um volume tumoral limitado após a localização estereotáxica. A SBRT ou radioterapia ablativa estereotáxica (SABR) para o CPNPC em estágio I inoperável demonstrou resultados promissores e pode se tornar uma opção (versus a lobectomia) até mesmo na doença em estágio I operável.11</p><p>CPNPC em estágio I e estágio II</p><p>A SBRT surgiu com uma opção de tratamento efetiva para os pacientes com tumores T1 e T2 que são linfonodo-negativos, mas que são clinicamente inoperáveis em virtude de comorbidades. Em um estudo, a administração de SBRT ao longo de três a cinco frações resultou em uma taxa de controle local de quase 90%, motivando estudos da SBRT em pacientes clinicamente aptos e em combinação com a terapia sistêmica para o CPNPC em estágio inicial. A SBRT demonstrou uma eficácia considerável para os tumores periféricos; encontram-se em andamento estudos para examinar o seu uso em tumores centralmente localizados.</p><p>A radioterapia é indicada para os pacientes com margens cirúrgicas positivas após a cirurgia para o CPNPC em estágio inicial, mas não para os pacientes com margens cirúrgicas negativas. Metanálise relatou um efeito detrimental para os pacientes tratados com radioterapia pós-operatória, especialmente para aqueles com doença N0 e N1. Para pacientes com comprometimento de linfonodos mediastinais (ou doença N2), alguns dados sugeriram benefício em termos de sobrevida com radioterapia pós-operatória, mas um estudo mais recente não o fez.</p><p>CPNPC em estágio III</p><p>Ainda que a cirurgia seja adequada para os pacientes com doença T3N1, a administração de radioterapia resulta na melhora dos desfechos para os pacientes com envolvimento de linfonodos mediastinais. Um subconjunto de pacientes N2-positivos pode se beneficiar da terapia multimodalidades que envolve a quimiorradiação neoadjuvante seguida pela ressecção cirúrgica, incluindo os pacientes em estágio IIIA com envolvimento de linfonodos em estação única ou microscópico e doença passível de ressecção com lobectomia ou bilobectomia. A radiação pré-operatória consiste em 45 Gy 1 vez/dia, e uma dose de 60 Gy foi testada com resultados de segurança aceitáveis.</p><p>Para os pacientes com doença em estágio III que não seja apropriada para a ressecção cirúrgica, a radioterapia torácica a uma dose de até 60 a 66 Gy em frações 1 vez/dia, com quimioterapia concomitante (em vez de sequencial), é o tratamento recomendado. Esta categoria inclui os pacientes com doença mediastinal volumosa, envolvimento de linfonodos contralaterais ou supraclaviculares (N3) e invasão direta de estruturas importantes, como vértebras, traqueia, vasos sanguíneos maiores ou esôfago, pelo tumor primário (T4). Tem sido relatada uma taxa de sobrevida em 5 anos de 20 a 25% com a quimiorradioterapia combinada nesta condição. Os principais eventos adversos incluem esofagite e pneumonite, a última dependente da extensão do tecido pulmonar normal e da dose de radiação recebida pelo tecido pulmonar normal. A pneumonite relacionada à radiação pode ocorrer imediatamente após a radioterapia ou após 6 a 9 meses.</p><p>Diversos esforços para melhorar a quimiorradioterapia padrão foram empreendidos nas últimas duas décadas. A radioterapia hiperfracionada, com a administração de 2 ou 3 frações/dia, demonstrou resultados favoráveis sobre o fracionamento 1 vez/dia, em particular no carcinoma de células escamosas. Entretanto, restrições logísticas limitaram a adoção dessa abordagem. Estudos de grupos únicos demonstraram que o uso de doses mais altas, de até 74 Gy, em frações 1 vez/dia, é uma abordagem promissora. Contudo, estudos randomizados falharam em demonstrar o benefício do aumento da dose até 70 Gy ou mais nesta população de pacientes. Portanto, 60 a 66 Gy permanecem a dose de radiação padrão para o CPNPC em estágio III. Nos pacientes em estágio III, a irradiação craniana profilática reduz significativamente o risco de desenvolvimento de metástases cerebrais sintomáticas.A2</p><p>CPNPC em estágio IV</p><p>Em pacientes com CPNPC em estágio avançado, a RT pode ser efetiva para a paliação da compressão da medula espinal, metástases cerebrais, obstrução de vias respiratórias, hemoptise e dor.</p><p>A compressão raquimedular é uma situação de emergência, e a avaliação neurocirúrgica deve ser iniciada para analisar se a cirurgia é recomendada, o que pode ser o caso quando existe grande ônus do tumor e rápida deterioração da função motora e sensorial. A descompressão cirúrgica é utilizada quando o comprometimento neurológico é precoce e o paciente apresenta doença sistêmica bem controlada, e é seguida pela radioterapia. Em geral o manejo da compressão raquimedular consiste em RT com feixe externo até 30 Gy e corticosteroides. Para as metástases cerebrais, a ressecção da doença oligometastática tem sido associada a desfechos melhores. A radioterapia de todo o cérebro até 30 a 37,5 Gy, em</p><p>10 a 15 frações, pode ser administrada quando existem múltiplas metástases. A radiocirurgia estereotáxica pode ser utilizada em vez de irradiação de todo o cérebro para os pacientes com metástase cerebral de volume baixo, limitada a uma a três lesões e lesões que progridem após a radioterapia de todo o cérebro. O controle da dor nos locais de metástase óssea ou envolvimento da parede torácica pode ser alcançado por meio de um ciclo breve de RT. A RT paliativa também é administrada a 30 a 45 Gy durante 2 a 3 semanas antes do início da terapia sistêmica nos pacientes com doença sistêmica que apresentam hemoptise ou pneumonia pós-obstrutiva.</p><p>Terapia sistêmica</p><p>A terapia sistêmica se refere ao uso de agentes citotóxicos, terapia com alvo molecular ou imunoterapia. Ainda que tenha sido desenvolvida inicialmente para pacientes com câncer de pulmão em estágio avançado, a alta propensão das células do câncer de pulmão à metástase estendeu o uso da terapia sistêmica para os pacientes com estágios mais iniciais da doença. Diversos agentes citotóxicos efetivos e bem tolerados foram desenvolvidos durante as últimas três décadas, os quais são utilizados para os cuidados de rotina dos pacientes com câncer de pulmão.17 Além disso, muitos agentes com alvo molecular substituíram a quimioterapia padrão como agentes de primeira linha para os pacientes com mutações específicas, e outros estão em investigação clínica; Na Tabela 182.3 estão arrolados alguns agentes atualmente aprovados pela FDA que têm como alvo o EGFR, o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e o MET.13,13b Atribui-se ao uso dessas terapias moleculares um declínio substancial de 50% da taxa de mortalidade anual em pacientes com diagnóstico de CPNPC, que atualmente tem 35% de chance de morrer de outra causa que não o câncer de pulmão.13c</p><p>Terapia sistêmica no CPNPC em estágio inicial</p><p>Até mesmo na condição de cirurgia ideal, os pacientes com CPNPC em estágio inicial permanecem de alto risco para a recaída da doença ou metástases, em virtude da presença de micrometástases, que cada vez mais podem ser quantificadas pela avaliação das células tumorais circulantes ou do DNA tumoral circulante. Um benefício consistente, de 5 a 15%, na taxa de sobrevida em 5 anos, observado entre diversos estudos clínicos, resultou na adoção de quatro ciclos de regimes adjuvantes de combinação de dois fármacos à base de cisplatina como o padrão de tratamento para o CPNPC em estágio II e estágio IIIA. Na doença em estágio IA, contudo, os possíveis benefícios da quimioterapia são amplamente superados pelos riscos, e existe um efeito detrimental em geral. Para os pacientes com doença em estágio IB, análises post hoc revelaram que a melhora na sobrevida com a terapia adjuvante foi restrita aos pacientes com tumores com mais de 4 cm, mas esta observação ainda deve ser validada nos estudos clínicos prospectivos.</p><p>Ainda que a cisplatina e a vinorelbina tenham sido a combinação mais comumente utilizada em estudos clínicos da terapia adjuvante, tem aumentado o uso de agentes mais novos e mais bem tolerados, efetivos no tratamento do CPNPC avançado, como taxanos, gencitabina e pemetrexede. Graças ao sucesso das terapias com alvos moleculares no estágio avançado do CPNPC, esforços recentes focaram no estudo desses agentes no estágio precoce da doença. Osimertinibe consegue prolongar a sobrevida sem doença de pacientes cujos tumores EGFR-mutadosA2b foram extirpados cirurgicamente e submetidos a quimioterapia adjuvante. Esforços estão sendo envidados para avaliar os inibidores de ALK e inibidores de ponto de controle imunológico como adjuvantes.</p><p>CPNPC localmente avançado</p><p>Para os pacientes com doença em estágio III que não seja passível de ressecção cirúrgica, a administração concomitante de quimioterapia com radioterapia demonstrou consistentemente uma eficácia superior àquela da terapia sequencial. Ambos os regimes à base de cisplatina e carboplatina estão associados a resultados de sobrevida significativa, mas não foram comparados nesta condição. A combinação de cisplatina e etoposídeo possibilita a administração da dose sistêmica integral da quimioterapia com radioterapia. O regime de carboplatina e paclitaxel envolve a administração de doses “radiossensibilizantes” inferiores dos dois agentes, com a radioterapia seguida pela terapia de consolidação com dois ciclos nas doses regulares. Esta abordagem apresenta um perfil de tolerância favorável, em comparação aos regimes à base de cisplatina. A combinação de cisplatina e pemetrexede também é eficaz em combinação com radioterapia. O uso da quimioterapia de indução ou consolidação em outras condições não resultou na melhora da sobrevida. Com a quimiorradioterapia combinada moderna, taxas de cura de aproximadamente 20 a 25% são alcançadas no CPNPC localmente avançado, com a esofagite e a pneumonite sendo as principais toxicidades. Mais recentemente foi constatado que 12 meses de terapia de consolidação com durvalumabe, um inibidor de PD-L1, melhora a sobrevida em 48% em 4 anosA2c em pacientes com doença não progressiva após quimiorradioterapia e essa abordagem se tornou o novo padrão de cuidado.</p><p>O papel dos inibidores de EGFR e ALK em pacientes com o status molecular relevante está em investigação para a doença localmente avançada.</p><p>CPNPC em estágio avançado</p><p>Em pacientes com CPNPC em estágio avançado, estudos clínicos randomizados demonstraram que a terapia sistêmica à base de platina melhora a sobrevida em geral e a qualidade de vida, em comparação aos cuidados de suporte isoladamente. O tratamento com cisplatina está associado a náuseas, êmese, nefrotoxicidade e neurotoxicidade, ainda que a disponibilidade de agentes antieméticos altamente efetivos tenha melhorado muito a sua tolerabilidade. A carboplatina é uma alternativa à cisplatina mais bem tolerada, e está associada à facilidade de administração ambulatorial. A toxicidade dose-limitante da carboplatina é a trombocitopenia. Os regimes de combinação de dois fármacos comprovaram ser superiores à monoterapia com cisplatina isoladamente ou um composto não platina, levando à adoção da quimioterapia de combinação como o tratamento recomendado para o CPNPC avançado.</p><p>Metanálise de estudos clínicos randomizados comparou a eficácia da cisplatina à carboplatina no CPNPC em estágio avançado e demonstrou sobrevida comparável, mas incidência numericamente mais alta de mortes relacionadas ao tratamento com os regimes à base de cisplatina. Ainda que os regimes à base de cisplatina apresentem uma estreita vantagem na eficácia, os regimes à base de carboplatina obtiveram mais ampla adoção em virtude do seu índice terapêutico favorável.</p><p>Diversos agentes parceiros da platina demonstraram eficácia semelhante no CPNPC avançado em estudos clínicos randomizados, incluindo etoposídeo, vimblastina, vindesina, vinorelbina, taxanos, gencitabina, irinotecano e pemetrexede. Com base em diversos estudos randomizados, a escolha do agente quimioterápico para o tratamento de linha de frente é realizada considerando-se a toxicidade, a preferência do paciente, o cronograma e o custo. Estudos clínicos recentes, que envolveram cuidados de suporte superiores, demonstraram sobrevida mediana para as combinações de cisplatina com docetaxel, gencitabina ou pemetrexede na variação de 10 a 11 meses. As combinações de três agentes citotóxicos não são recomendadas, em virtude de um mais alto ônus da toxicidade e da ausência de benefício adicional significativo.</p><p>Terapias sistêmicas com alvos moleculares</p><p>Em estudos clínicos randomizados de pacientes com mutação de EGFR ativadora, o tratamento com gefitinibe ou erlotinibe foi associado a melhoras na sobrevida livre de progressão e na qualidade de vida, em relação à quimioterapia à base de platina e o acréscimo de gefitinibe à terapia a base de platina prolonga a sobrevida em comparação com o uso apenas de gefitinibe.A2d,A2e Isto não se traduziu em um benefício para a sobrevida, tendo em vista que a maioria dos pacientes tratados com quimioterapia foi subsequentemente</p><p>transferida para receber um inibidor de EGFR na progressão da doença. A importância dos exames moleculares antes da terapia com inibidor de EGFR no tratamento de primeira linha é destacada pelos desfechos inferiores nos pacientes com o tipo selvagem tratados com a terapia com alvo molecular. Afatinibe, uma TKI de EGFR irreversível, recentemente demonstrou sua superioridade sobre a quimioterapia e o erlotinibeA3 em pacientes com mutação de EGFR ativadora, levando à sua aprovação nesta condição por parte da FDA. Dacomitinibe e osimertinibe, que são agentes de segunda e terceira gerações, respectivamente, parecem ser mais eficazes do que os agentes mais antigos.A4,A5 Osimertinibe, que inibe a mutação de resistência T790M EGFR que se desenvolve em resposta a inibidores de primeira e segunda gerações, foi aprovado inicialmente pela FDA no contexto de resistência adquirida. Mais recentemente, melhorou a sobrevida global em comparação com erlotinibe ou gefitinibe em um estudo de fase III.A5b Osimertinibe também está associado a efeitos favoráveis contra metástases cerebrais, um evento clínico comum nos pacientes com CPNPC EGFR-mutado.</p><p>Os estudos iniciais do anticorpo de VEGF bevacizumabe para a terapia de primeira linha para o CPNPC avançado foram promissores, ainda que a histologia escamosa estivesse associada a uma incidência mais alta de hemoptise com risco à vida. Estudos adicionais, limitados aos pacientes com histologia não escamosa, demonstraram melhora significativa na sobrevida em geral e na sobrevida livre de progressão com a adição de bevacizumabe à quimioterapia com carboplatina e paclitaxel, levando à aprovação do bevacizumabe nesta condição por parte da FDA. Os eventos adversos importantes incluíram sangramento, hipertensão, proteinúria e neutropenia.</p><p>O TKI de MET, ALK e ROS1 crizotinibe demonstrou uma taxa de resposta de aproximadamente 60% e uma taxa de benefício clínico de 90% em pacientes com CPNPC em estágio avançado ALK-positivo, com sobrevida livre de progressão mediana de 10 meses. Tendo em vista que ele melhora significativamente a sobrevida mediana em comparação à terapia padrão à base de platina, de 7 meses para 11 meses no CPNPC ALK-positivo avançado,A6 crizotinibe foi usado como terapia de primeira linha nesses pacientes. os inibidores de ALK de segunda geração ceritinibe,A7 alectinibeA8 e brigatinibe49 também demonstraram resultados superiores como terapia de primeira linha. Alectinibe, brigatinibe e lorlatinibe.A9b promoveram melhora significativa da sobrevida sem evolução em comparação com crizotinibe em estudos clínicos randomizados de fase 3 e emergiram como novas opções terapêuticas de primeira linha.A10 Lorlatinibe também é usado em pacientes que desenvolvem resistência adquirida aos inibidores de ALK anteriores.</p><p>Mutações BRAF-V600E são observadas em 1 a 2% dos CPNPC. A combinação de dabrafenibe e trametinibe demonstrou uma taxa de resposta superior a 60% e recebeu a aprovação da FDA.14</p><p>Papel da histologia na escolha da quimioterapia</p><p>Até recentemente, os regimes quimioterápicos eram considerados adequados para todos os subtipos histológicos de CPNPC. Esta noção foi afastada em um estudo de fase III randomizado, que demonstrou sobrevida superior para os pacientes com CPNPC não escamoso em estágio avançado tratado com cisplatina e pemetrexede e sobrevida superior para os pacientes com histologia escamosa que receberam cisplatina e gencitabina. O paclitaxel ligado à nanopartícula da albumina (nab-paclitaxel) está associado a uma taxa de resposta favorável em pacientes com CPNPC avançado, que é restrito aos pacientes com histologia escamosa. Além disso, o anticorpo monoclonal necitumumabe adicionado à gencitabina e à cisplatina é melhor do que a gencitabina e a cisplatina isoladamente para os pacientes com CPNPC escamoso avançado.A11 A base biológica para a atividade terapêutica histologicamente específica destes fármacos não é conhecida no momento; entretanto, a eficácia variável de pemetrexede e nab-paclitaxel com base na histologia deve ser considerada quando a quimioterapia for selecionada para o tratamento de primeira linha do CPNPC avançado.</p><p>Imunoterapia</p><p>A inibição da via ligante de morte programada (PD-1) com anticorpos monoclonais reverte a exaustão dos linfócitos T e resulta na ativação das respostas imunes antitumorais do hospedeiro. Nivolumabe e pembrolizumabe são anticorpos monoclonais contra o receptor PD-1, enquanto atezolizumabe e durvalumabe são anticorpos monoclonais contra seu ligante (PD-L1). Pembrolizumabe consegue proporcionar sobrevida global superior quando adicionado ou usado no lugar da quimioterapia baseada em platina como opção de primeira linha para pacientes com um nível de expressão de PD-L1 de 1%.A12-A14,A14b Para os pacientes com nível de expressão de PD-L1 >50%, a monoterapia com pembrolizumabe está associada com uma taxa de sobrevida em 5 anos é de 32%. Cemiplimabe também é efetivo como monoterapia nessa situação,A14c enquanto atezolizumabe é efetivo como opção de primeira linha, seja como monoterapiaA14d ou acrescido a quimioterapia padrão.A15,A16 A associação de nivolumabe e ipilimumabe também é efetiva como opção de primeira linha, com melhora da sobrevida global em comparação com a quimioterapia. A17,A17b,A17c  Com base nesses resultados, esses agentes são atualmente a terapia de primeira linha para formas avançadas de CPNPC, representando portanto uma mudança importante do paradigma terapêutico para formas avançadas de CPNPC. Especificamente, para pacientes com PD-1 >50%, que representam aproximadamente 25 a 30% dos CPNPC, a monoterapia com inibidores do ponto de controle imunológico é o padrão atual de cuidado; para pacientes com PD-L1 <50% ou doença negativa, a combinação de quimioterapia e imunoterapia ou a combinação de ipilimumabe e nivolumabe são consideradas opções aceitáveis como terapia de primeira linha. Nesses pacientes, a imunoterapia é utilizada por um período máximo de 2 anos em pacientes que demonstram efeitos clínicos benéficos. A principal toxicidade associada a esses agentes consiste em eventos autoimunes, com os efeitos pulmonares sendo os mais graves; felizmente, a maioria desses eventos são passíveis de tratamento com agentes imunossupressores e medidas de suporte apropriados.</p><p>Terapia de manutenção</p><p>No tratamento de primeira linha do CPNPC em estágio avançado, a continuação do tratamento de combinação com fármacos multicitotóxicos além de quatro a seis ciclos está associada a toxicidades cumulativas, mas não a um benefício tangível. Recentemente, a terapia de manutenção com agente único comprovou ser útil em pacientes que apresentam benefício clínico demonstrado de quatro ciclos de quimioterapia de combinação à base de platina. As estratégias terapêuticas atuais empregam uma abordagem de “manutenção de troca”, que utiliza um agente citotóxico ou com alvo molecular alternativo que não tenha sido administrado previamente, ou a “manutenção de continuação”, que envolve a continuidade do agente não platina além dos quatro ciclos.</p><p>O pemetrexede é o único agente citotóxico que proporciona uma vantagem para a sobrevida como terapia de manutenção no CPNPC avançado. Ele demonstrou benefício semelhante em ambas as estratégias de manutenção contínua e de troca em estudos clínicos randomizados para pacientes com histologia não escamosa avançada e, portanto, foi aprovado para a terapia de manutenção nos EUA e na Europa. O uso da manutenção com bevacizumabe foi adotado para os pacientes que o recebem como parte do seu regime de tratamento inicial, tendo em vista que todos os estudos clínicos randomizados centrais realizados com bevacizumabe o utilizaram como terapia de manutenção após seis ciclos de tratamento de combinação.</p><p>Terapia de salvamento</p><p>Virtualmente todos os pacientes com CPNPC avançado inevitavelmente apresentarão progressão da doença, independentemente da extensão do benefício da quimioterapia de primeira linha. A terapia de salvamento para estes pacientes proporciona melhora modesta, porém real, na sobrevida.</p><p>Docetaxel, a uma dose de 75 mg/m2 a cada 3 semanas, foi o primeiro agente nesta condição que comprovadamente melhora a sobrevida, em comparação aos melhores cuidados de suporte ou aos agentes citotóxicos de primeira geração. Pemetrexede apresenta eficácia como terapia de salvamento semelhante àquela do docetaxel e um perfil de toxicidade mais favorável, mas o seu uso é restrito aos pacientes com histologia não escamosa. Em geral, as opções de terapia de salvamento atualmente disponíveis estão associadas a taxas de resposta inferiores a 10%, com sobrevida livre de progressão mediana de 3 meses e sobrevida em geral de 8 meses.</p><p>Múltiplos inibidores do ponto de controle imunológico se mostraram superiores ao docetaxel como terapia de salvamento, com uma taxa de resposta de aproximadamente 20%, uma sobrevida global de 12 a 13 meses e perfil de toxicidade favorável.A18-A21 Como resultado existem atualmente agentes preferidos para pacientes que não receberam antes inibidores do ponto de controle imunológico como parte da terapia de primeira linha. Combinações de agentes citotóxicos ou moleculares não resultaram em melhora da sobrevida, portanto, não são recomendados para terapia de salvamento.</p><p>Outros agentes com alvo molecular</p><p>Avanços na tecnologia genômica possibilitaram identificar prospectivamente mutações inéditas que desempenham um papel crítico no crescimento dos cânceres de pulmão. No adenocarcinoma, um gene de fusão que envolve ROS1, observado em 1% dos pacientes, também confere sensibilidade ao tratamento com crizotinibe. Outra fusão que envolve o gene RET foi identificada em 0,5 a 1% dos pacientes; nesses pacientes, selpercatinibe (um inibidor da RET quinase) consegue promover uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 60%.15b Os adenocarcinomas pulmonares apresentam elevada frequência de mutações do gene KRAS; o gene KRAS tem se mostrado difícil de inibir, contudo, sotorasibe já mostrou resultados promissores em pacientes com uma mutação G12C.15c A inibição de FGFR1 comprovadamente exacerba os efeitos do trametinibe (inibidor do gene KRAS), proporcionando suporte para estudos de combinações.16 Para o CPNPC om mutações de MET do tipo exon 14 skipping e amplificações de MET, capmatinibe (um inibidor seletivo do receptor MET) consegue proporcionar duração mediana de resposta durante aproximadamente 12 meses em pacientes previamente não tratados e duração mediana de resposta durante aproximadamente 11 meses em pacientes previamente tratados.16b Dados recentes do sequenciamento do DNA do projeto Cancer Genome Atlas em uma coorte de pacientes com CCE de pulmão, juntamente com os esforços do Lung Cancer Mutation Consortium, demonstraram diversas mutações inéditas e possivelmente com alvos moleculares nesta doença. O exame de rotina de amostras tumorais em relação aos alvos moleculares está sendo cada vez mais considerado como uma estratégia para personalizar as opções de tratamento para o câncer de pulmão.</p><p>Manejo de populações de pacientes especiais</p><p>Os pacientes idosos representam um subconjunto crescente de pacientes com câncer de pulmão. Nos EUA, a idade mediana ao diagnóstico do câncer de pulmão é de 70 anos. O envelhecimento está associado a declínios na função fisiológica e de órgãos vitais, que afetam a tolerância do paciente à terapia sistêmica, o que torna a atual função física e a qualidade de vida prospectiva fatores de consideração importantes na escolha do tratamento sistêmico. A quimioterapia com agente único já se mostrou benéfica em termos de sobrevida, em comparação aos cuidados de suporte, em pacientes idosos; e para aqueles com estado de desempenho favorável, as combinações à base de platina são superiores à terapia com agente único. O uso apropriado de agentes com alvo molecular pode ter efeitos benéficos clínicos em idosos. A adição de bevacizumabe à quimioterapia para os cânceres não escamosos em pacientes idosos, entretanto, está associada a um índice terapêutico estreito e é recomendada somente com grande cautela.</p><p>Uma porcentagem substancial dos pacientes com CPNPC apresenta redução do estado de desempenho (performance status), o que limita sua capacidade de tolerar a quimioterapia de combinação. A sobrevida mediana dos pacientes com CPNPC avançado com estado de desempenho de 2 ou pior (escala do Eastern Cooperative Oncology Group) é sombria, sendo inferior a 4 meses; entretanto, estudos conduzidos exclusivamente em pacientes com desempenho desfavorável indicam que a quimioterapia pode ser benéfica para pacientes altamente selecionados. É importante considerar a causa do estado de desempenho desfavorável ao elaborar os planos de tratamento para esta população de pacientes. Para aqueles com comorbidades limitantes, uma abordagem menos agressiva, com quimioterapia com agente único, é mais apropriada. Para aqueles com mutação que possa ser um alvo molecular, a terapia com alvo molecular apropriada pode ser administrada independentemente do estado de desempenho, em virtude do maior potencial de benefício.</p><p>Câncer de pulmão de pequenas células</p><p>O CPPC é caracterizado pela intensificação da sensibilidade inicial à quimioterapia sistêmica, ainda que a recidiva da doença seja comum, independentemente da magnitude da resposta inicial. Aproximadamente dois terços dos pacientes apresentam CPPC em estágio extensivo, definido como doença metastática extratorácica ou doença torácica de grande volume, que não pode ser controlada com radioterapia. A sobrevida mediana do CPPC em estágio extensivo não tratado é inferior a 2 meses, e a meta geral do tratamento é a paliação. A quimioterapia à base de platina resulta em taxas de resposta de 50 a 70% e sobrevida mediana de 9 a 11 meses. O esquema de quatro a seis ciclos de cisplatina e etoposídeo é considerado a abordagem padrão para o tratamento do CPPC, que se estende até seis ciclos nos pacientes responsivos, sem valor comprovado da terapia de manutenção. A carboplatina é considerada uma alternativa aceitável no tratamento da doença em estágio extensivo. Recentemente, o acréscimo de inibidores do ponto de controle imunológico à quimioterapia sistêmica resultou em melhora discreta da sobrevida global; durvalumabeA21b e atezolizumabe, que inibem PD-L1, foram aprovados pela FDA em combinação com a quimioterapia baseada em platina para o estágio extensivo do CPPC. Após 4 a 6 ciclos de terapia combinada, o inibidor de PD-L1 é mantido como terapia de manutenção até a progressão da doença. Apesar da magnitude da resposta inicial, ocorre recidiva da doença em uma mediana de 4 a 6 meses. A doença que progride durante a ou dentro de 90 dias da administração da quimioterapia à base de cisplatina é denominada recaída refratária. A recidiva fora deste intervalo de tempo representa um subgrupo “sensível”, que pode se beneficiar do tratamento de resgate. Outras abordagens, como a dose alta de quimioterapia, regimes quimioterápicos alternados, terapia com dose densa e regimes de combinação de três fármacos, não têm obtido sucesso na melhora da sobrevida. Na população japonesa, mas não em pacientes ocidentais, o regime de cisplatina e irinotecano demonstrou resultados superiores sobre a cisplatina e o etoposídeo. Estudos clínicos forneceram dados conflitantes sobre a utilidade de radioterapia torácica no estágio extensivo do CPPC, mas a radioterapia de consolidação é benéfica para alguns pacientes.</p><p>A terapia de resgate produziu somente resultados modestos no CPPC recidivante. A topotecana demonstrou benefício clínico na recaída do CPPC, com uma taxa de resposta de 20% e um perfil favorável de melhora dos sintomas, mas sem melhora na sobrevida em geral em estudos randomizados. Observou-se que a combinação de cisplatina, etoposídeo e irinotecano está associada à sobrevida em geral significativamente mais longa do que o topotecana isoladamente, mas com uma incidência mais alta de neutropenia febril.A22 Diversos agentes inéditos, incluindo agentes com alvo molecular contra alvos conhecidos e imunoterapia com inibidores do ponto de controle imune,17 estão</p><p>sendo estudados atualmente em esforços para melhorar os desfechos para os pacientes com CPPC. Pembrolizumabe, um inibidor da via PD-1, demonstrou ter atividade anticancerosa nos casos de CPPC recidivante/recorrente e é apropriado para pacientes que não foram previamente tratados com um inibidor de ponto de controle imunológico.</p><p>Para os pacientes com CPPC em estágio limitado, a RT é combinada com a quimioterapia e pode alcançar a cura em aproximadamente 20 a 30% dos pacientes. O início precoce da RT parece ser superior à abordagem tardia e tem sido adotado como padrão para os pacientes adequados. Um estudo randomizado demonstrou a sobrevida superior de frações de RT 2 vezes/dia, em comparação à mesma dose administrada 1 vez/dia, junto com a quimioterapia concomitante, e esta está sendo adicionalmente avaliada em um estudo clínico em andamento.</p><p>A irradiação craniana profilática está associada a melhora modesta na sobrevida em 5 anos para os pacientes com CPPC em estágio limitado que alcançam a remissão completa após a terapia de modalidade combinada. Isto ocorre em virtude do alto risco de recidiva cerebral observado em pacientes com CPPC. No CPPC em estágio extensivo, o valor da irradiação craniana profilática é motivo de controvérsia, tendo em vista os resultados conflitantes de dois estudos clínicos de fase 3.</p><p>O papel da cirurgia é limitado aos menos de 5% dos pacientes com CPPC que apresentam lesões pulmonares periféricas sem envolvimento nodal mediastinal. Em 10 a 15% dos pacientes com CPPC, é observada uma histologia mista com características de CPNPC. Estes pacientes podem demonstrar progressão local após a terapia de modalidade combinada resultante dos componentes de CPNPC. Portanto, estes indivíduos poderiam ser considerados para a ressecção cirúrgica em situações selecionadas.</p><p>Infelizmente, os avanços no tratamento do CPPC não acompanharam os aprimoramentos do manejo do CPNPC durante as últimas duas décadas; consequentemente, os desfechos da sobrevida para o CPPC não foram alterados consideravelmente. São necessários conjuntos para desenvolver modelos pré-clínicos apropriados para testar novos agentes, a subcategorização genômica do CPPC e a descoberta de novos agentes anticâncer sistêmicos para melhorar os desfechos para esta doença agressiva.</p><p>SOBREVIDA E VIGILÂNCIA</p><p>Na medida em que os desfechos para o câncer de pulmão melhoraram nos últimos anos, com um aumento concomitante na quantidade de sobreviventes após a cirurgia ou quimiorradioterapia, a definição da vigilância ideal, o acompanhamento em relação a uma segunda doença primária e o manejo das consequências da quimiorradioterapia a longo prazo se tornaram uma parte importante dos cuidados do câncer de pulmão. A importância do abandono do tabagismo não pode ser excessivamente enfatizada, tendo em vista o alto risco da intensificação das complicações da quimioterapia e a mais alta incidência de segundos tumores primários nos sobreviventes do câncer de pulmão. Devem ser proporcionadas aos pacientes oportunidades apropriadas para receber aconselhamento e terapia comportamental e outras modalidades de tratamento para auxiliar seus esforços para abandonar o tabagismo (Capítulo 29).</p><p>Atualmente, não há uma abordagem padrão para o acompanhamento radiográfico e clínico ideal em pacientes submetidos a ressecção cirúrgica ou quimiorradioterapia. A TC é comumente utilizada para o acompanhamento desses pacientes. Entretanto, os méritos da TC em comparação com a radioterapia torácica, a frequência da avaliação e o valor da FDG-PET não estão claros e serão respondidos somente por estudos clínicos prospectivos. Para os pacientes com doença em estágio avançado, a TC visa avaliar a resposta à terapia a cada dois ou três ciclos de tratamento. Em vista do comprovado valor da terapia de resgate, os pacientes que estão em acompanhamento após a quimioterapia de combinação devem ser cuidadosamente observados em relação ao desenvolvimento de novos sintomas ou deterioração clínica, além dos estudos radiográficos periódicos.</p><p>A terapia respiratória deve ser ofertada e fortemente recomendada para os pacientes com dispneia após a cirurgia ou quimiorradioterapia. Tendo em vista que uma alta proporção destes pacientes também apresenta doenças pulmonares relacionadas ao tabagismo, o encaminhamento para um pneumologista deve ser aventado para pacientes sintomáticos. Em geral, uma abordagem em equipe, que inclua uma equipe de cuidados de suporte, psiquiatras oncológicos, nutricionistas, oncologistas e especialistas adicionais apropriados, deve ser utilizada para assegurar o retorno dos sobreviventes do câncer de pulmão à normalidade na maior medida possível.</p><p>CUIDADOS DE SUPORTE</p><p>Os pacientes com câncer de pulmão apresentam uma taxa de cura de somente 16%, até mesmo nos mais avançados sistemas de saúde ocidentais, tendo em vista que a maioria dos pacientes apresenta doença localmente avançada ou metastática. A discussão precoce e a instituição de cuidados paliativos e de suporte são, portanto, críticas para o paciente, para assegurar a máxima qualidade de vida. Estudos indicam que a integração precoce dos cuidados de suporte ajuda a manter e a melhorar a qualidade de vida, com um estudo clínico randomizado observando que a adição precoce dos cuidados paliativos à quimioterapia para os pacientes com doença avançada pode ter um impacto significativo sobre a sobrevida em geral, um achado surpreendente, porém reafirmador. Um estudo multirregional, prospectivo, de observação, identificou que, entre os familiares de pacientes idosos que morreram por câncer de pulmão em estágio avançado, as percepções sobre os melhores cuidados ao fim da vida foram associadas à admissão mais precoce em unidades de cuidados paliativos, evitando admissões em UTI, e morte fora do hospital, apoiando o avanço do planejamento dos cuidados consistente com as preferências dos pacientes.18</p><p>DETECÇÃO PRECOCE E PREVENÇÃO</p><p>Décadas de pesquisas a respeito do rastreamento dos indivíduos de alto risco em relação à detecção mais precoce do câncer de pulmão recentemente obtiveram algum sucesso.19 O National Lung Screening Trial randomizou mais de 50.000 indivíduos entre 55 e 74 anos com histórico de tabagismo de no mínimo 30 anos-maço para o rastreamento com TC de dose baixa ou radiografias torácicas no período basal e em 1 e 2 anos após a admissão. A taxa de adesão aos exames foi superior a 90% nos dois grupos. Foram observados resultados positivos em quase 25 e 7% dos indivíduos submetidos a rastreamento com TC e radiografia de tórax, respectivamente. Entre os pacientes com TC positiva, 96,4% foram considerados falso-positivos após a avaliação adicional. Os eventos adversos foram incomuns. O rastreamento com TC com dose baixa em indivíduos de alto risco foi associado a 20% de redução da taxa de mortalidade por câncer de pulmão e 6,7% da taxa de mortalidade por todas as causas. Quase 80% dos pacientes diagnosticados com câncer de pulmão por TC com dose baixa apresentaram doença em estágio I, II ou IIIA, passível de terapia curativa.A23 A análise subsequente demonstrou que o rastreamento por TC com dose baixa preveniu o maior número de mortes por câncer de pulmão dos pacientes que eram de mais alto risco e preveniu pouquíssimas mortes dos indivíduos com risco mais baixo.A24 Em um uso subsequente nos Países Baixos, esse rastreamento reduziu o número de mortes por câncer de pulmão em homens e mulheres de alto risco em 24%.A24b Apesar de estudos negativos de menor porte, a TC com dose baixa de radiação de indivíduos de alto risco consegue reduzir significativamente a taxa de mortalidade por câncer de pulmão (em aproximadamente 16%), mas a redução de 4% da taxa de mortalidade global não foi estatisticamente significativa.A25b,A25c Estes resultados levaram à adoção da TC com dose baixa para a detecção do câncer de pulmão por parte das principais organizações de saúde, incluindo a U.S. Preventive Services Task Force.20,20b Para os nódulos pulmonares detectados no rastreamento com TC com dose baixa, foi</p><p>demonstrado que as ferramentas preditivas com base nas características do paciente e do nódulo podem ser utilizadas para estimar, com acurácia, a probabilidade de que eles sejam malignos.21</p><p>Comparativamente, um estudo clínico randomizado dinamarquês de cinco TC com dose baixa anuais, em comparação a nenhum rastreamento, entre 4.000 participantes com 50 a 70 anos e com um tabagismo de no mínimo 20 anos-maço, não observou diferenças na taxa de mortalidade por câncer de pulmão ou por todas as causas 5 anos após a conclusão do rastreamento. É interessante observar que foram observadas duas vezes mais cânceres, incluindo 5 vezes mais cânceres em estágio inicial e estágio IIIA, no grupo de rastreamento.A25 O resultado negativo pode ter sido uma função do tamanho do estudo (um décimo do tamanho do National Lung Screening Trial).</p><p>Portanto, as atuais diretrizes de prática clínica não necessariamente encorajam uma abordagem centrada no paciente.22 Mais recentemente, observou-se que a seleção dos indivíduos para o rastreamento com TC que sejam de mais alto risco para o câncer de pulmão, conforme determinado por cálculos do risco individual (i. e., seleção com base no risco), em vez de realizar uma avaliação do risco com base no histórico de tabagismo, é mais efetiva e mais eficiente.23 Tendo em vista que o rastreamento excessivamente frequente apresenta prejuízos correlatos, poderia ser recomendado o aumento do intervalo entre os exames de rastreamento nas pessoas com prevalência de rastreamento negativo com TC em dose baixa.</p><p>A prevenção primária do câncer de pulmão enfoca nas maneiras para prevenir o tabagismo nos indivíduos e na promoção da cessação do tabagismo, que permanecem o meio mais efetivo para prevenir o câncer de pulmão. Os esforços para a cessação do tabagismo com frequência são esporádicos, mas a maior parte dos estudos indica que os pacientes que obtêm sucesso na cessação do tabagismo se beneficiam do suporte farmacológico, psicológico e médico.</p><p>Estudos sobre a suplementação com betacaroteno e vitamina E, estimulados pelas evidências epidemiológicas de níveis séricos mais baixos destes antioxidantes em pacientes com câncer de pulmão, não somente não obtiveram sucesso como de fato produziram um risco mais alto de câncer de pulmão nos fumantes. Altas concentrações de selênio no sangue estão associadas a um risco mais baixo de câncer de pulmão, mas um estudo clínico de fase III em pacientes com câncer de pulmão em estágio I ressecado falhou em demonstrar qualquer benefício da suplementação de selênio. Estes e outros estudos clínicos indicaram que os pacientes com câncer de pulmão que continuam a fumar apresentam a mais alta incidência de recidiva e desenvolvimento de um segundo tumor primário.</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image8.png</p><p>image9.png</p><p>image10.png</p><p>image11.png</p><p>image12.png</p><p>image13.png</p><p>image14.png</p><p>image15.png</p><p>image16.png</p><p>image17.png</p><p>image18.png</p><p>image19.png</p><p>image20.png</p><p>image21.png</p><p>image22.png</p><p>image23.png</p><p>image24.png</p><p>image25.png</p><p>image26.png</p><p>image27.png</p><p>image1.png</p><p>image2.png</p><p>image3.png</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p><p>casos de câncer de pulmão e 158.040 mortes. A incidência entre homens tem diminuído gradualmente, contudo vem aumentando entre mulheres que, desde 1987, têm morrido mais em virtude do câncer de pulmão do que do câncer de mama. Estes dados estatísticos refletem o fato de que a incidência de tabagismo aumentou significativamente entre as mulheres nos últimos 50 anos. O pico de incidência de câncer de pulmão se dá em indivíduos na sexta e na sétima décadas de vida. No momento do diagnóstico, mais de 50% dos pacientes já apresentam metástases distantes, ao passo que um quarto apresenta doença em linfonodos regionais. O prognóstico se mantém sombrio: a taxa de sobrevida de 5 anos para todos os estágios de câncer de pulmão é de cerca de 16%, valor este que não se alterou nos últimos 35 anos; mesmo para a doença restrita ao pulmão, a taxa de sobrevida de 5 anos é de somente 45%.</p><p>Os quatro principais tipos histológicos de carcinomas de pulmão são adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de pequenas células (um subtipo de carcinoma neuroendócrino) e carcinoma de grandes células (Tabela 13.6). Em alguns casos, existe uma combinação de padrões histológicos (p. ex., carcinoma de pequenas células e adenocarcinoma). Os carcinomas de células escamosas e de pequenas células possuem a associação mais forte ao tabagismo, porém também há associação ao adenocarcinoma. De fato, devido às alterações dos padrões do tabagismo nos Estados Unidos, o adenocarcinoma substituiu o carcinoma de células escamosas como sendo o tumor primário de pulmão mais comum nos últimos anos. Os adenocarcinomas também têm sido, de longe, os tumores primários mais frequentes em mulheres, em indivíduos que nunca fumaram e naqueles com menos de 45 anos de idade.</p><p>Até pouco tempo, os carcinomas de pulmão eram classificados em dois grandes grupos: câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), sendo o último composto do adenocarcinoma, carcinomas de grandes células, de células escamosas, e neuroendócrino de grandes células. Esta classificação foi substituída recentemente por uma classificação da OMS, em 2015 (uma versão simplificada dela encontra-se na Tabela 13.6). A razão para esta separação é que, essencialmente, todos os CPPCs terão sofrido metástase no momento do diagnóstico. Diante disso, o melhor tratamento para estes casos é a quimioterapia sistêmica, com ou sem radioterapia. Por outro lado, é mais provável que os CPNPCs sejam ressecáveis, e geralmente respondam mal à quimioterapia convencional. Contudo, terapias tendo como alvo oncoproteínas específicas encontradas em subgrupos de CPNPC, principalmente adenocarcinomas, mas também carcinomas de células escamosas, já estão disponíveis. Portanto, caso haja disponibilidade de tecido adequado, o CPNPC pode ser submetido à análise molecular para determinar se pode ser utilizada a terapia-alvo. Além disso, novas abordagens de imunoterapia (bloqueio de ponto de verificação, discutido no Cap. 6) foram agora aprovadas para um subgrupo de CPNPC e estão sendo testadas para CPPCs.</p><p>Etiologia e Patogenia</p><p>Assim como ocorre com outros cânceres, os carcinomas de pulmão relacionados com o tabagismo surgem a partir de acúmulos graduais de mutações condutoras que resultam em transformação maligna de células progenitoras benignas no pulmão em células neoplásicas, que possuem as características típicas do câncer. A sequência de alterações moleculares não é aleatória, mas tende a seguir uma sequência caminhando paralelamente à progressão histológica em direção ao câncer. Desta forma, a inativação pontual dos genes supressores de tumor localizados no braço curto do cromossomo 3 (3p) é um evento inicial muito comum, ao passo que mutações no gene supressor de tumor TP53 e no oncogene KRAS ocorrem de forma relativamente tardia. Determinadas alterações genéticas, como a perda de material cromossômico no 3p, são encontradas no epitélio brônquico benigno de tabagistas sem câncer de pulmão, o que sugere que grandes áreas da mucosa respiratória sofrem mutação pela exposição aos carcinógenos (“efeito de campo”). Neste solo fértil, as células que acumulam mutações adicionais eventualmente progridem para o câncer.</p><p>Um subgrupo de adenocarcinomas (cerca de 10% em brancos e 30% em asiáticos), especialmente os que surgem em mulheres não tabagistas, apresenta mutações que ativam o receptor do fator de crescimento epidérmico (epidermal growth factor receptor – EGFR), que é um receptor tirosina cinase que estimula as vias pró-crescimento envolvendo RAS, PI3K e outras moléculas de sinalização. Cabe observar que estes tumores são sensíveis a medicamentos que inibem a sinalização do EGFR, embora a resposta seja, geralmente, de curta duração. As mutações de EGFR e KRAS (em 30% dos adenocarcinomas) são mutuamente exclusivas, o que é esperado, visto que a KRAS está presente no final da via do EGFR. Outras mutações que podem ser alvos em potencial foram descritas em uma pequena proporção dos adenocarcinomas (4%-6%, ao todo), e incluem mutações que ativam outras tirosina cinases, como ALK, ROS1, HER2 ou c-MET. Cada uma destas cinases é alvo de diferentes medicamentos, o que acelerou uma nova era de tratamento “personalizado” do câncer de pulmão, onde as características genéticas do tumor guiam a terapia.</p><p>Com relação às influências carcinogênicas, há fortes indícios de que o tabagismo e, em grau bem menor, outros carcinógenos ambientais, sejam os principais responsáveis pelas mutações que originam os cânceres de pulmão. Cerca de 90% dos cânceres de pulmão ocorrem em tabagistas ativos ou naqueles que interromperam o hábito recentemente. Além disso, existe uma correlação quase linear entre a frequência de câncer de pulmão e maços/anos de tabagismo. O risco é 60 vezes maior nos fumantes inveterados habituais (dois maços por dia durante 20 anos) do que nos não fumantes. Por motivos ainda desconhecidos, as mulheres são mais suscetíveis aos carcinógenos da fumaça do tabaco do que os homens. Embora a interrupção do hábito reduza o risco de desenvolvimento de câncer de pulmão ao longo do tempo, ele nunca retorna ao nível basal, e as alterações genéticas que antecedem o desenvolvimento do câncer de pulmão podem persistir durante muitos anos no epitélio brônquico de ex-fumantes. O fumo passivo (proximidade a tabagistas) também aumenta o risco de desenvolvimento de câncer de pulmão, assim como o fumo de cachimbo e de charuto, embora mais discretamente.</p><p>Outras influências carcinogênicas associadas a exposições ocupacionais atuam em conjunto com o tabagismo e podem ser, por vezes, responsáveis pelo câncer de pulmão sozinhas; como exemplos, têm-se o trabalho em minas de urânio, o trabalho com asbesto e a inalação de poeiras contendo arsênio, cromo, níquel ou cloreto de vinil. Um exemplo comum da interação sinérgica entre dois carcinógenos é o asbesto e o tabagismo. A exposição ao asbesto em não fumantes aumenta o risco de desenvolvimento de câncer de pulmão em cinco vezes, ao passo que, em fumantes inveterados expostos ao asbesto, este risco se eleva a aproximadamente 55 vezes.</p><p>Embora o tabagismo e outras influências ambientais sejam fundamentais para a origem do câncer de pulmão, nem todos os indivíduos expostos à fumaça do tabaco desenvolvem câncer de pulmão (cerca de 11% dos fumantes inveterados o desenvolvem). É bastante provável que o efeito mutagênico dos carcinógenos seja modificado por fatores hereditários (genéticos). Cabe lembrar que muitos químicos requerem a ativação metabólica através do sistema da enzima monoxigenase do P-450 para a conversão em carcinógenos efetivos (Cap. 6). Os indivíduos que possuem determinados polimorfismos envolvendo os genes do P-450 apresentam maior capacidade de ativar pró-carcinógenos, encontrados na fumaça do cigarro, e assim são expostos a doses mais altas destes carcinógenos, o que aumenta o risco de desenvolvimento do câncer de pulmão. De maneira semelhante, indivíduos cujos linfócitos do sangue periférico sofrem quebras cromossômicas após exposição</p><p>a carcinógenos relacionados com o tabagismo (genótipo sensível a mutagênicos) possuem risco mais de 10 vezes maior para o desenvolvimento de câncer de pulmão do que indivíduos do controle.</p><p>Pela analogia da sequência de adenoma-carcinoma no cólon, acredita-se que alguns adenocarcinomas pulmonares invasivos surgem por meio de uma sequência de hiperplasia adenomatosa atípica – adenocarcinoma in situ – adenocarcinoma invasivo. Estudos de modelos murinos de lesões pulmonares identificaram uma população de células multipotentes na junção do ducto bronquioalveolar, denominadas células-tronco bronquioalveolares (BASCs). Após o dano ao pulmão, as BASCs multipotentes proliferam e renovam os tipos celulares normais (células de Clara bronquiolares e células alveolares) encontrados no local, facilitando, assim, a regeneração epitelial. Postula-se que as BASCs sofrem um evento desencadeador (p. ex., uma mutação somática do KRAS) que permite que estas células escapem dos mecanismos de pontos de verificação, resultando em adenocarcinomas pulmonares.</p><p>As alterações sequenciais que levam ao desenvolvimento de carcinomas de células escamosas estão bem documentadas; existe uma correlação linear entre a intensidade de exposição à fumaça do cigarro e o aparecimento de alterações epiteliais cada vez mais graves, que se iniciam com hiperplasias basais relativamente inócuas e metaplasia escamosa, progredindo para displasia escamosa e carcinoma in situ, até, finalmente, chegarem ao câncer invasivo.</p><p>Morfologia</p><p>Os carcinomas de pulmão iniciam-se como pequenas lesões tipicamente firmes e de cor cinza-esbranquiçada. Podem surgir como massas intraluminais, que invadem a mucosa brônquica, ou formar grandes massas avançando em direção ao parênquima pulmonar adjacente. Os adenocarcinomas são, de modo geral, localizados perifericamente, mas também podem ocorrer próximos ao hilo. Em geral, os adenocarcinomas crescem lentamente, formando massas menores do que outros subtipos, porém tendem a metastatizar amplamente, mesmo nos estágios iniciais. Podem assumir uma variedade de padrões de crescimento, como os tipos acinar (formador de glândulas) (Fig. 13.43C); papilar; mucinoso (frequentemente multifocal e pode se manifestar como consolidação semelhante à pneumonia); e sólido. A variante sólida geralmente requer a evidenciação de mucina intracelular por colorações especiais para identificar sua diferenciação adenocarcinomatosa.</p><p>FIGURA 13.43 Adenocarcinoma e lesões associadas.</p><p>(A) Hiperplasia adenomatosa atípica com epitélio cuboidal e fibrose intersticial leve.</p><p>(B) Adenocarcinoma in situ, subtipo mucinoso, com o característico crescimento ao longo de septos alveolares preexistentes, sem invasão.</p><p>(C) Adenocarcinoma formador de glândulas; o detalhe mostra marcação positiva para o fator de transcrição da tireoide (TTF-1), observado na maioria dos adenocarcinomas pulmonares.</p><p>O suposto precursor responsável pela origem do adenocarcinoma é a hiperplasia adenomatosa atípica (HAA) (Fig. 13.43A); considera-se que ela progride gradualmente para o adenocarcinoma in situ, seguido do adenocarcinoma minimamente invasivo (<3 cm de diâmetro com componente invasivo <5 mm), para então se tornar o adenocarcinoma invasivo (um tumor de qualquer tamanho com área de invasão >5mm). A HAA aparece como um foco bem-delimitado de proliferação epitelial (com diâmetro de 5 mm ou menos) composto de células cuboidais a colunares baixas, que apresentam hipercromasia nuclear, pleomorfismo e nucléolos proeminentes. Análises genéticas mostraram que a HAA é monoclonal e compartilha muitas aberrações moleculares com os adenocarcinomas (p. ex., mutações do KRAS).</p><p>O adenocarcinoma in situ (AIS) (conhecido anteriormente como carcinoma bronquioalveolar) geralmente envolve porções periféricas do pulmão como um único nódulo. As principais características do AIS são: diâmetro de 3 cm ou menos, crescimento ao longo de estruturas preexistentes, e preservação da arquitetura alveolar (Fig. 13.43B). As células tumorais, que podem ser não mucinosas, mucinosas ou mistas, crescem em uma monocamada, ao longo dos septos alveolares, que servem de suporte. Por definição, o AIS não apresenta destruição da arquitetura alveolar, nem invasão estromal com desmoplasia – achados que receberiam o diagnóstico de adenocarcinoma invasivo.</p><p>Os carcinomas de células escamosas são mais comuns em homens do que em mulheres, e estão fortemente relacionados com um histórico de tabagismo; tendem a surgir no centro dos brônquios principais, podendo eventualmente se disseminar para nódulos hilares locais; contudo, disseminam-se para fora do tórax mais tardiamente do que outros tipos histológicos. Lesões de grandes dimensões podem sofrer necrose central, levando à formação de cavitação. As lesões pré-neoplásicas que os antecedem, e que geralmente os acompanham, são bem-caracterizadas. Os carcinomas de células escamosas costumam ser precedidos pelo desenvolvimento, durante anos, de metaplasia ou displasia escamosa do epitélio brônquico, a qual, então, transforma-se em carcinoma in situ. Esta fase pode durar muitos anos (Fig. 13.44). Neste momento, as células atípicas podem ser identificadas em raspados citológicos de escarro ou em fluido de lavado brônquico, embora a lesão seja assintomática e indetectável por meio de radiografias. Eventualmente, a pequena neoplasia alcança um estágio sintomático, quando uma massa tumoral bem-definida começa a obstruir a luz de um brônquio principal, frequentemente produzindo atelectasia distal e infecção. Simultaneamente, a lesão invade o parênquima pulmonar adjacente (Fig. 13.45A). O exame histológico revela uma variação destes tumores, desde neoplasias de células escamosas bem diferenciadas, com a presença de pérolas de queratina (Fig. 13.45B) e pontes intercelulares, até neoplasias pobremente diferenciadas, que exibem somente mínimas características de células escamosas.</p><p>FIGURA 13.44 Lesões precursoras de carcinomas de células escamosas. (A a C) Dentre algumas das alterações mais iniciais (e “leves”) do epitélio respiratório que sofreu injúria pelo tabaco, encontram-se a hiperplasia de células caliciformes</p><p>(A), hiperplasia de células basais (ou de reserva)</p><p>(B), e metaplasia escamosa (C).</p><p>(D) Dentre as alterações mais preocupantes, inclui-se a displasia escamosa, caracterizada pela presença de epitélio escamoso desordenado, com perda de polaridade nuclear, hipercromasia nuclear, pleomorfismo e figuras mitóticas.</p><p>(E e F) A displasia epitelial pode, por sua vez, progredir através dos estágios leve, moderado e acentuado. O carcinoma in situ (CIS) (E) é o estágio que imediatamente antecede o carcinoma de células escamosas invasivo (F). Fora a ausência de ruptura da membrana basal no CIS, suas características citológicas são semelhantes às do carcinoma.</p><p>Os carcinomas de grandes células são tumores epiteliais malignos indiferenciados que não possuem as características citológicas do carcinoma neuroendócrino, nem qualquer evidência de diferenciação glandular ou escamosa. As células tipicamente apresentam núcleos aumentados, nucléolos proeminentes e quantidades moderadas de citoplasma.</p><p>Os carcinomas de pulmão de pequenas células (CPPC) geralmente aparecem como massas localizadas centralmente, de cor cinza-pálida, estendendo-se para o interior do parênquima pulmonar. Estes cânceres são compostos de células tumorais relativamente pequenas, com formato redondo a fusiforme, citoplasma escasso e cromatina finamente granular, com aparência de “sal e pimenta”. Há presença de numerosas figuras de mitose (Fig. 13.46). A necrose é invariavelmente encontrada, e pode tomar grandes proporções. As células tumorais são frágeis e frequentemente apresentam fragmentação e artefato de “esmagamento” em espécimes de biópsia pequenos. Outro achado, que é mais bem visualizado em espécimes citológicos, é o amoldamento nuclear, em virtude da aposição das células tumorais com citoplasmas escassos. Estes tumores expressam vários marcadores neuroendócrinos (Tabela 13.7) e podem secretar uma gama de hormônios</p><p>polipeptídicos que podem resultar em síndromes paraneoplásicas (ver adiante). No momento do diagnóstico, a maior parte terá se metastatizado para linfonodos hilares e mediastinais. Na classificação de 2015 da OMS, o CPPC está agrupado juntamente com o carcinoma neuroendócrino de grandes células, que é outro tumor bastante agressivo que exibe morfologia neuroendócrina e expressa marcadores neuroendócrinos (sinaptofisina, cromogranina e CD56). Podem ser observados padrões mistos (p. ex., carcinoma adenoescamoso, adenocarcinoma misto, carcinoma de pequenas células) em 10% (ou menos) dos carcinomas de pulmão.</p><p>Cada um destes subtipos de câncer de pulmão tende a se disseminar para linfonodos na carina, no mediastino, e nas regiões de pescoço (nódulos escalenos) e clavícula, para, em seguida, disseminarem-se para sítios distantes. O envolvimento do nódulo supraclavicular esquerdo (nódulo de Virchow) é particularmente característico, por vezes chamando a atenção para um tumor primário oculto. Estes cânceres, quando avançados, frequentemente se estendem para os espaços pleural ou pericárdico, gerando inflamação e efusões. Podem comprimir ou infiltrar a veia cava superior, levando à congestão venosa ou à síndrome da veia cava. Neoplasias apicais podem invadir os plexos simpáticos braquial ou cervical, causando dor intensa na distribuição do nervo ulnar ou a síndrome de Horner (enolftalmia ipsilateral, ptose, miose e anidrose). Estas neoplasias apicais são, por vezes, denominadas tumores de Pancoast, e a combinação dos achados clínicos é chamada síndrome de Pancoast. O tumor de Pancoast é frequentemente acompanhado pela destruição da primeira e da segunda costelas e, ocasionalmente, das vértebras torácicas. Assim como para outros cânceres, as categorias de tumor-nódulo-metástase (TNM) são utilizadas para indicar o tamanho e a disseminação da neoplasia primária.</p><p>Características Clínicas</p><p>Os carcinomas de pulmão são lesões insidiosas que, com frequência, disseminam-se a tal ponto que não podem ser ressecadas, antes mesmo de produzirem sintomas. Em alguns casos, tosse e expectoração crônicas podem chamar a atenção para a doença quando ela ainda está localizada e ressecável. Quando outros sintomas, como rouquidão, dor no peito, síndrome da veia cava superior, efusão pericárdica ou pleural, ou atelectasia segmental persistente ou pneumonite, aparecem, o prognóstico é sombrio. É comum que o tumor se apresente com sintomas causados pela disseminação metastática para sítios como cérebro (alterações mentais ou neurológicas), fígado (hepatomegalia) ou ossos (dor). Embora as glândulas adrenais possam ser quase obliteradas pela doença metastática, a insuficiência adrenal (doença de Addison) é incomum, visto que ilhas de células corticais suficientes para a manutenção da função adrenal costumam ser mantidas.</p><p>De uma forma geral, o carcinoma de células escamosas e o adenocarcinoma possuem prognóstico mais favorável do que o CPPC. Quando se detecta carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma antes de haver metástase ou disseminação local (como em pacientes de alto risco, sob acompanhamento imaginológico), a cura é possível, por meio de lobectomia ou pneumonectomia. Adenocarcinomas não ressecáveis associados a mutações em tirosina cinases que podem ser alvos em potencial, como EGFR, podem apresentar respostas notáveis a inibidores específicos. Alguns destes pacientes apresentam remissões em longo prazo, no entanto, é mais comum haver recidiva dentro de alguns meses a cerca de um ano. Inevitavelmente, em tumores resistentes, são encontradas novas mutações que alteram o alvo da medicação (p. ex., uma mutação adicional no EGFR que previne a ligação da medicação) ou que contornam a dependência do tumor pelo alvo da medicação. Atualmente, muitos esforços têm sido dirigidos para a compreensão dos mecanismos de resistência aos fármacos-alvo, de forma a desenvolver estratégias para sua prevenção. Os inibidores imunológicos de checkpoints (pontos de verificação) conseguem produzir respostas em um subgrupo de tumores, especialmente aqueles relacionados com o tabagismo (possivelmente em decorrência da alta carga de neoantígenos), e representam um novo e promissor caminho para a terapia.</p><p>Em contrapartida, o quadro para o CPPC, infelizmente, sofreu poucas alterações. Os CPPCs encontram-se invariavelmente disseminados no momento da detecção, mesmo quando o tumor primário parece pequeno e localizado; portanto, a ressecção cirúrgica não é uma opção viável. Os CPPCs são muito sensíveis à quimioterapia, porém quase sempre recidivam e, até o momento, ainda não estão disponíveis terapias-alvo. A média de sobrevida, mesmo com tratamento, é de somente um ano, e apenas 5% sobrevivem após 10 anos. Como estes tumores possuem alta incidência de metástase, é provável que sejam imunogênicos. Diante disso, terapias imunológicas direcionadas para checkpoints têm produzido respostas encorajadoras em pacientes com CPPC avançado.</p><p>Além dos efeitos diretos das células tumorais, estima-se que 3% a 10% dos pacientes com câncer de pulmão desenvolvam síndromes paraneoplásicas (Cap. 6). Estas incluem (1) hipercalcemia causada pela secreção de um peptídeo relacionado com o hormônio paratireoidiano; (2) síndrome de Cushing (pelo aumento da produção de hormônio adrenocorticotrópico); (3) síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético; (4) síndromes neuromusculares, tais como síndrome miastênica, neuropatia periférica e polimiosite; (5) baqueteamento dos dedos e osteoartropatia pulmonar hipertrófica; e (6) anormalidades de coagulação, como tromboflebite migratória, endocardite não bacteriana e coagulação intravascular disseminada. A hipercalcemia é mais encontrada em neoplasias de pequenas células; as síndromes hematológicas, em adenocarcinomas; e as síndromes neurológicas, em neoplasias de pequenas células; contudo, pode haver exceções.</p><p>Resumo - Carcinoma de pulmão</p><p>• Os três principais subtipos histológicos são adenocarcinoma (mais comum), carcinoma de células escamosas e carcinoma de pequenas células, cada um dos quais é clínica e geneticamente distinto. Os adenocarcinomas são os cânceres mais frequentes, em geral, e são especialmente comuns em mulheres e não fumantes.</p><p>• O tabagismo é o fator de risco mais importante para o câncer de pulmão.</p><p>• Dentre as lesões precursoras, encontram-se a hiperplasia adenomatosa atípica e o adenocarcinoma in situ para os adenocarcinomas, e displasia escamosa para o câncer escamoso.</p><p>• Tumores com 3 cm de diâmetro ou menos caracterizados pelo crescimento pleno ao longo de estruturas preexistentes, sem invasão estromal, são denominados adenocarcinoma in situ.</p><p>• Os CPPCs são tratados de forma mais eficiente pela quimioterapia, pois praticamente todos são metastáticos no momento do diagnóstico. Os demais carcinomas podem ser curados por cirurgia se estiverem restritos ao pulmão. Terapias direcionadas, como a terapia com inibidores de EFGR para adenocarcinomas com mutações de EGFR, podem ser efetivas, sendo excelentes exemplos de terapia personalizada contra o câncer. Atualmente, estão sendo desenvolvidas imunoterapias, com perspectivas promissoras.</p><p>• Os cânceres de pulmão causam, frequentemente, várias síndromes paraneoplásicas.</p><p>Tumores Carcinoides</p><p>Os tumores carcinoides são neoplasias malignas compostas de células que contêm grânulos neurossecretores com centro denso em seu citoplasma e podem, raramente, secretar polipeptídeos hormonalmente ativos. São considerados carcinomas neuroendócrinos de baixo grau e subclassificados como típicos ou atípicos; ambos são, geralmente, ressecáveis e curáveis. Podem, ocasionalmente, ocorrer como parte da síndrome da neoplasia endócrina múltipla (Cap. 20). Os carcinoides brônquicos acometem adultos jovens (média de 40 anos) e representam cerca de 5% de todas as neoplasias pulmonares.</p><p>Morfologia</p><p>A maior parte dos carcinoides origina-se nos brônquios principais e crescem em dois padrões: (1) uma massa intraluminal polipoide obstrutiva e com formato esférico (Fig. 13.47A); ou (2)</p><p>uma placa mucosa que penetra na parede brônquica, e se dispersa no tecido peribrônquico – a lesão conhecida como lesão em “botão de colarinho”. Mesmo as lesões penetrantes crescem empurrando o tecido pulmonar ao longo de uma larga frente e são bem-demarcadas. Os carcinoides periféricos são menos comuns. Embora 5 a 15% dos carcinoides tenham metastatizado para os nódulos hilares no momento do diagnóstico, são raras as metástases à distância. Histologicamente, os carcinoides típicos, assim como seus homólogos no trato intestinal, são compostos de ninhos de células uniformes, que possuem núcleos redondos e regulares, com cromatina em padrão “sal e pimenta”, mitoses poucas ou ausentes, e pouco pleomorfismo (Fig. 13.47B). Já os tumores carcinoides atípicos apresentam altas taxas de mitose e pequenos focos de necrose. Estes tumores possuem maiores incidências de metástases distantes e em linfonodos do que os carcinoides típicos. E, ao contrário dos carcinoides típicos, os tumores atípicos apresentam mutações do TP53 em 20 a 40% dos casos. Os carcinoides típicos e atípicos, e o carcinoma neuroendócrino de grandes células e carcinoma de pequenas células podem ser vistos como um grupo de crescente agressividade histológica e potencial maligno dentro do espectro de neoplasias neuroendócrinas pulmonares.</p><p>A maioria dos tumores manifesta-se com sinais e sintomas relacionados com seu crescimento intraluminal, dentre eles tosse, hemoptise e infecções brônquicas e pulmonares recorrentes. Os tumores periféricos costumam ser assintomáticos e são descobertos incidentalmente em radiografias torácicas. Apenas em raras ocasiões, os carcinoides pulmonares induzem a síndrome carcinoide, caracterizada por episódios intermitentes de diarreia, rubor e cianose. As taxas de sobrevida de 5 e 10 anos relatadas para os carcinoides típicos são acima de 85%, ao passo que, para carcinoides atípicos, elas caem para 56 e 35%, respectivamente.</p><p>CECIL</p><p>DEFINIÇÃO</p><p>O câncer de pulmão, ou carcinoma broncogênico, é uma neoplasia maligna proliferativa com origem no epitélio respiratório primário. O câncer de pulmão em geral é dividido em dois grupos histológicos principais: câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), que representa aproximadamente 85% de todos os cânceres de pulmão, e câncer de pulmão de pequenas células (CPPC). Existem diversas outras neoplasias pulmonares menos comuns, incluindo tumores carcinoides, sarcomas de tecidos moles do pulmão primários, blastomas pulmonares e linfoma.</p><p>EPIDEMIOLOGIA</p><p>O câncer de pulmão é, sem dúvida, a principal causa de morte relacionada ao câncer globalmente, com uma estimativa de 1,3 milhão de novos casos diagnosticados mundialmente a cada ano, representando quase 12% de todos os cânceres e uma estimativa de 1,1 milhão de mortes a cada ano. Nos homens, o câncer de pulmão é a neoplasia maligna mais comum (taxa de incidência de 35,5 por 100.000), enquanto nas mulheres, a incidência do câncer de pulmão (12,1 por 100.000) se aproxima somente daquela dos cânceres de mama, colo do útero e cólon. A incidência e a taxa de mortalidade relacionadas ao câncer de pulmão em homens declinaram durante as últimas duas décadas nos países do Ocidente, mas continuam a aumentar no mundo em desenvolvimento; nas mulheres, as mortes por câncer de pulmão estão aumentando na maior parte das regiões do mundo. Os aumentos mais dramáticos na incidência e na morte por câncer de pulmão globalmente ocorrem na China, que apresentou um aumento de 465% nas mortes relacionadas ao câncer de pulmão durante os últimos 30 anos.</p><p>Fatores de risco</p><p>O tabagismo é o fator de risco mais comum para o câncer de pulmão, com cerca de 85% dos pacientes com câncer de pulmão apresentando histórico de tabagismo e aproximadamente 50% sendo ex-fumantes (definidos como livres do tabagismo há no mínimo 12 meses antes do diagnóstico). O risco de desenvolvimento de câncer de pulmão está correlacionado à quantidade de cigarros fumados ao dia e à duração cumulativa do tempo de tabagismo.1 Os pacientes com história de tabagismo de no mínimo 20 a 30 maços-ano (definido como 1 maço de cigarros ao dia por 20 a 30 anos) apresentam aumento substancial no risco de desenvolvimento de câncer de pulmão. O sequenciamento de todo o genoma revelou que o ônus mutacional nas amostras de adenocarcinomas de pulmão de pessoas que nunca fumaram é uma ordem do registro de magnitude inferior àquela dos pulmões dos sempre-fumantes (pessoas que sempre fumaram). As características transversões de nucleotídios citosina-adenina (C S A) estão associadas à exposição ao tabaco e são observadas predominantemente nos adenocarcinomas de pulmão dos fumantes, e não naqueles que nunca fumaram.2 Desde a liberação do primeiro U.S. Surgeon General’s Report of the Hazards of Smoking em 1964, a prevalência do tabagismo declinou consideravelmente nos EUA, mas continua a aumentar de modo alarmante nos países em desenvolvimento e do terceiro mundo. Como resultado, o número de casos de câncer de pulmão diagnosticados a cada ano provavelmente aumentará durante as próximas décadas, e estima-se que a maioria dos casos de câncer de pulmão ocorrerá fora dos EUA e da Europa aproximadamente no ano de 2030. O abandono do tabagismo está associado à redução gradual no risco de desenvolvimento de câncer de pulmão, muito embora não alcance o risco das pessoas que nunca fumaram. A exposição secundária à fumaça é outro fator de risco que contribui para quase 1% de todos os casos de câncer de pulmão.</p><p>Tendo em vista que aproximadamente 11% dos fumantes compulsivos desenvolvem câncer de pulmão, a suscetibilidade genética ao câncer de pulmão também parece ter uma participação. Os pacientes com história familiar de câncer de pulmão precoce (antes dos 60 anos) correm um risco duas vezes maior de desenvolvimento da doença. As mulheres aparentam ser de mais alto risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão no mesmo nível de exposição ao tabagismo que aquele dos homens, mas os motivos por trás disto permanecem incertos. Nos últimos anos, um número crescente de pessoas que nunca fumaram foi diagnosticado com câncer de pulmão. A etiologia desse achado não está clara neste momento. Esses indivíduos apresentam maior probabilidade de ter determinadas alterações genéticas no tumor, tais como mutações no gene que codifica o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e um rearranjo no gene que codifica a quinase de linfoma anaplásico (ALK). A exposição ocupacional ao amianto leva a um risco estimado quatro vezes mais alto de câncer de pulmão, com o tabagismo tendo um efeito aditivo sobre o risco. Existe uma latência de diversas décadas entre a exposição ao amianto e o desenvolvimento do câncer de pulmão, e o risco está relacionado à duração da exposição, bem como à quantidade e ao tipo de fibras de amianto. A Environmental Protection Agency e a Organização Mundial da Saúde consideram que todas as formas de amianto são carcinogênicas; diante disto, o uso de amianto está banido em aproximadamente 50 países.</p><p>A exposição ao radônio também tem sido implicada no desenvolvimento de 5 a 8% dos casos de câncer de pulmão. A exposição domiciliar ao radônio, que resulta do decaimento radioativo do urânio, é alta em determinadas regiões geográficas. A Environmental Protection Agency recomenda que o nível de radônio domiciliar seja inferior a 4 picocuries/litro de ar, e métodos simples de remediação estão disponíveis para reduzir as exposições ao radônio acima deste limiar. A exposição à radiação ionizante na forma de radiação terapêutica ou de exames radiográficos diagnósticos frequentes também está associada a um risco mais alto de desenvolvimento de câncer de pulmão, assim como são, em menor grau, as exposições a metais como arsênico, níquel e cromo, bem como à sílica e à poluição do ar em geral, incluindo combustíveis de biomassa como carvão e a fumaça de madeira. Um estudo estimou que o vírus da imunodeficiência humana (HIV) está associado a um aumento do risco de desenvolvimento de câncer de pulmão, com uma razão</p><p>de risco (hazard ratio) de 3,6.</p><p>BIOPATOLOGIA</p><p>Histopatologia</p><p>O câncer de pulmão é amplamente subdividido em CPNPC e CPPC com base no comportamento biológico distinto e na resposta à quimioterapia destes dois subconjuntos. O CPNPC abrange os subtipos adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas (carcinoma espinocelular) e carcinoma de grandes células. Nas últimas décadas, foram reconhecidas diferenças distintas entre os diversos subtipos histológicos que compreendem o CPNPC, com a inserção de um aumento na ênfase sobre a identificação do subtipo histológico a partir de amostras diagnósticas.</p><p>Atualmente o adenocarcinoma é o subtipo histológico mais comum de câncer de pulmão; as pessoas que nunca fumaram e que desenvolvem câncer de pulmão apresentam com mais frequência um adenocarcinoma. Este aumentou gradualmente em incidência, superando o câncer de células escamosas durante as últimas duas décadas, e atualmente representa quase 50% de todos os casos recentemente diagnosticados de câncer de pulmão nos EUA. O adenocarcinoma apresenta predileção maior pelas metástases a distância, em comparação à histologia de células escamosas. Em 2011, foi desenvolvido um novo sistema de classificação para o adenocarcinoma de pulmão, dividindo os adenocarcinomas nos tipos pré-invasivo, minimamente invasivo e invasivo. A hiperplasia adenomatosa atípica se refere a uma lesão proliferativa localizada composta por pneumócitos do tipo II atípicos ou células de Clara, que têm menos de 5 mm. O adenocarcinoma in situ se refere às lesões menores que 3 cm com ausência de quaisquer características invasivas. Esta entidade foi anteriormente denominada carcinoma bronquioalveolar ou adenocarcinoma não invasivo. Lesões de 3 cm ou menos, com um padrão predominantemente lepídico e com invasão inferior a 5 mm na maior dimensão, são denominadas adenocarcinoma minimamente invasivo. O adenocarcinoma in situ e o adenocarcinoma minimamente invasivo apresentam uma taxa de sobrevida em 5 anos superior a 95% quando são tratados com ressecção cirúrgica, o que torna o estabelecimento de um diagnóstico histopatológico preciso de grande significância. O adenocarcinoma invasivo representa quase 90% de todos os casos de adenocarcinoma. Com base nos elementos característicos predominantes, ele é categorizado como predominantemente lepídico, acinar, papilar, micropapilar ou sólido com produção de mucina.</p><p>A incidência do câncer de pulmão de células escamosas (CCE) está declinando nos EUA, mais provavelmente em virtude da alteração dos hábitos de tabagismo da população. Os tumores escamosos de pulmão em geral estão localizados centralmente e quase sempre são observados em pacientes com um histórico de tabagismo significativo. A displasia escamosa e o CCE in situ são lesões pré-invasivas, que podem se tornar cânceres invasivos.</p><p>Além das características morfológicas, estudos imuno-histoquímicos são importantes para estabelecer o subtipo histológico de CPNPC. As amostras de adenocarcinoma normalmente apresentam coloração positiva para citoqueratina 7, fator de transcrição tireóideo-1 (TTF-1) e napsina-A, e são negativas para citoqueratina 20. A maioria dos tumores de células escamosas apresenta coloração positiva para p40 e p63, membros da família p53 de proteínas, enquanto os adenocarcinomas ocasionalmente apresentam coloração positiva para p63. Com base nestes achados, um painel de marcadores, incluindo TTF-1, p63 e p40, com frequência é avaliado nas amostras diagnósticas de pacientes com câncer de pulmão para identificar com acurácia o subtipo histológico (Tabela 182.1). O carcinoma de grandes células representa 3 a 4% dos CPNPC e é caracterizado por uma alta taxa mitótica e características morfológicas de CPNPC. Os tumores de grandes células apresentam coloração positiva para marcadores neuroendócrinos, como cromogranina A e sinaptofisina. Tendo em vista que este subtipo histológico com frequência é difícil de diagnosticar com acurácia em virtude da abundância de tecido necrótico e de um baixo grau de diferenciação, o diagnóstico demanda uma amostra tecidual adequada. O carcinoma de grandes células com frequência está associado a evolução clínica agressiva e taxas de sobrevida desfavoráveis, até mesmo quando é encontrado na condição de doença em estágio inicial. O carcinoma de grandes células está fortemente associado a história pregressa de tabagismo.</p><p>O CPPC é diagnosticado em aproximadamente 13% dos casos de câncer de pulmão nos EUA, e a sua incidência declinou gradualmente durante as últimas três décadas. O CPPC está fortemente associado ao tabagismo e é raro em pessoas que nunca fumaram. O diagnóstico histopatológico pode ser desafiador, em virtude da abundância de tecido necrótico, mas é estabelecido por elementos caraterísticos, como um alto grau de mitose e necrose. O exame diagnóstico do CPPC inclui a imunocoloração para TTF-1, cromogranina, sinaptofisina e CD56. Aproximadamente 15% das amostras de CPPC apresentam morfologia mista, com componentes de CPNPC.</p><p>Patologia molecular</p><p>Nos últimos anos, diversas anormalidades moleculares foram identificadas no câncer de pulmão. Muitos destes representam alvos inéditos para a terapia, fortalecendo a justificativa para a obtenção de um tecido tumoral adequado para conduzir estudos moleculares como um componente essencial da investigação diagnóstica de câncer de pulmão. Com as técnicas genômicas modernas, maior compreensão das características moleculares responsáveis pela heterogeneidade clínica do câncer de pulmão há muito tempo reconhecida está levando a abordagens de tratamento individualizadas.3</p><p>Oncogenes</p><p>No adenocarcinoma de pulmão, quase dois terços dos pacientes têm mutação oncogênica que possivelmente pode representar um alvo molecular com agentes específicos (Figura 182.1A). As mais comuns são as mutações que envolvem KRAS, EFGR, BRAF, HER2, MET e PIK3CA, e rearranjos de genes que envolvem ALK, RET e ROS1. As mutações de KRAS são encontradas em aproximadamente 25% dos pacientes com adenocarcinoma de pulmão e, habitualmente, estão associadas ao tabagismo (cigarros). Os locais mais comuns de mutação em KRAS incluem os códons 12, 13 e 61, resultando em substituições de aminoácidos, que causam o comprometimento da atividade da GTPase e a ativação constitutiva da sinalização de RAS. O valor prognóstico da mutação de KRAS nos pacientes com câncer de pulmão é controverso.</p><p>São observadas mutações em EGFR em quase 15% dos pacientes brancos com adenocarcinoma de pulmão e quase 40% dos pacientes asiáticos com adenocarcinoma de pulmão. As mutações de deleção no éxon 19 e uma mutação pontual no éxon 21 estão localizadas no domínio de ligação à tirosinoquinase do receptor e resultam na ativação constitutiva da via de sinalização, levando a proliferação, evasão da apoptose e intensificação da angiogênese. Pacientes com mutações de ativação de EGFR podem obter um benefício clínico robusto e duradouro do tratamento com inibidores da tirosinoquinase (TKIs) de EGFR. Entretanto, a maior parte do benefício é de duração limitada, e em 12 a 24 meses, quase 60% desses pacientes desenvolverão mutação secundária no éxon 20 (T790M), que confere resistência à terapia com TKI de EGFR. Esta mutação também pode ser observada de novo em determinados pacientes com adenocarcinoma de pulmão junto com uma mutação no éxon 19 ou 21 antes da exposição à terapia com TKI de EGFR. Outro mecanismo comum de resistência adquirida à terapia com TKI de EGFR é a amplificação do receptor do fator de crescimento c-Met. Em aproximadamente 5% dos pacientes com adenocarcinoma de pulmão, é observado um rearranjo genético que envolve a ALK. As características clínicas associadas ao rearranjo genético da ALK incluem pessoas que nunca fumaram, histologia do adenocarcinoma, características de anel de sinete à avaliação histopatológica e idade mais jovem. O gene de fusão resulta da inversão ou translocação de partes da proteína tipo 4 associada ao microtúbulo de equinoderme (EML4) com o gene da ALK e leva à ativação dos sinais downstream, que</p><p>podem ser inibidos por inibidores de ALK quinase específicos. Crizotinibe, um inibidor de ALK, induz à resposta tumoral objetiva em quase dois terços dos pacientes. O rearranjo do gene da ALK é detectado por meio de hibridização in situ fluorescente, com frequência adicionalmente à imuno-histoquímica. Outras anormalidades de fusão que envolvem os genes RET e ROS1 são observadas, cada, em 1% das amostras de adenocarcinoma de pulmão. Deve-se observar que as mutações de EGFR e KRAS e os rearranjos do gene ALK em geral são mutuamente exclusivas. O carcinoma de células escamosas apresenta um espectro de anormalidades moleculares totalmente diferente (Figura 182.1B). Estudos recentes do projeto do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) indicam mutações comuns em p53, PTEN, PIK3CA, KEAP1, DDR2 e RB1. A amplificação do gene do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) também é observada em 10 a 20% dos cânceres de pulmão de células escamosas. Muitas destas anormalidades proporcionam possíveis oportunidades para as terapias com alvos moleculares. A disponibilidade do sequenciamento genômico altamente sofisticado até agora já possibilitou a elucidação de anormalidades genéticas não identificadas, revelando novos alvos moleculares terapêuticos para o câncer de pulmão. Cada vez mais, o desempenho do exame multiplex para diversos marcadores moleculares simultaneamente, como o uso de quantidades limitadas de tecido tumoral, está alterando o paradigma terapêutico para o CPNPC.4 As diretrizes da International Association for the Study of Lung Cancer recomendam a pesquisa rotineira da mutação de EGFR e da translocação de ALK para todos os pacientes com diagnóstico recente de adenocarcinoma de pulmão em estágio avançado. Para os pacientes com tumores com histologia de células escamosas, o exame molecular de rotina ainda não é recomendado, ainda que estudos clínicos randomizados que utilizam esta abordagem estejam em andamento. Como não há terapias com alvo molecular aprovadas pela FDA para os CCE, no momento o uso de quimioterapias padrão é recomendado.</p><p>Redes de sinalização alteradas no câncer de pulmão. A. Vias significativamente mutadas no adenocarcinoma de pulmão. ALK = quinase de linfoma anaplásico; EGFR = receptor de fator de crescimento epidérmico; EPHA/B = efrina A/B; FGFR = receptor de fator de crescimento de fibroblastos; INSR = receptor de insulina; KRAS = vírus do sarcoma de Kristen em ratos; NTRK = tirosinoquinase neutrófica; PIK3CA = subunidade alfa da fosfatidilinositol-4,5-bisfosfonato 3-quinase catalítica; VEGF = fator de crescimento endotelial vascular. (Adaptada de Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature. 2008;455:1069-1075.) B. Perfis genéticos de acordo com o subtipo histológico. (De the Lung Cancer Mutation Consortium e modificada de Sequist LV, Heist S, Shaw AT, et al. Implementing multiplexed genotyping of non-small-cell lung cancers into routine clinical practice. Ann Oncol. 2011;22:2616-2624; Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012;30:863-870; Weiss J, Sos ML, Seidel D, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency on squamous cell lung cancer. Sci Transl Med. 2010;2:62ra93; Hammerman PS, Sos ML, Ramos AH, et al. Mutations in the DDR2 kinase gene identify a novel therapeutical target in squamous cell lung cancer. Cancer Discov. 2011;1:78-89.)</p><p>Genes supressores tumorais</p><p>A função dos múltiplos genes supressores tumorais com frequência é perdida no câncer de pulmão, incluindo de p53, Rb, LKB1 e diversos genes observados no braço curto do cromossomo 3 (3p). A mutação ou a perda de p53 está correlacionada ao tabagismo e foi detectada em algumas lesões pré-neoplásicas de pulmão. Mutações de p53 são comuns tanto no CPNPC (≈ 50%) quanto no CPPC (≈ 80%). Mutações em LKB1 também são comuns no CPNPC. O gene STK11/LKB1, que codifica uma serino/treoninoquinase, regula a polaridade celular e atua como um supressor tumoral. Uma das anormalidades genéticas mais precoces no câncer de pulmão ocorre durante a deleção do material genético no cromossomo 3p (p14 para p23). A deleção ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com CPNPC e 90% dos pacientes com CPPC. O gene FHIT (tríade da histidina frágil) (3p14.2), que é anormal em muitos cânceres de pulmão, pode atuar como um gene supressor tumoral ao limitar o crescimento tumoral e intensificar a apoptose. A proteína Rb não é expressada em 90% dos CPPC em virtude de mutação ou deleção. No CPNPC, a Rb é expressada normalmente, mas quando a Rb é fosforilada, pode ocorrer divisão celular descontrolada.</p><p>Epigenética</p><p>A epigenética se refere a uma alteração na expressão do gene que é hereditária, mas não envolve uma alteração na sequência do DNA. As modificações epigenéticas que envolvem alterações na metilação do DNA são comuns no câncer de pulmão e incluem a hipometilação, a desregulação da DNA metiltransferase I e a hipermetilação. Os genes que são metilados no CPNPC incluem p16, RARB, RASSFIA, MGMT (metilguanina-metiltransferase) e proteinoquinase associada à morte (DAP-quinase). A hipermetilação no câncer de pulmão com frequência pode silenciar os genes supressores tumorais, deste modo promovendo o crescimento celular desregulado. O silenciamento dos genes supressores tumorais em linfonodos histologicamente normais em pacientes com CPNPC ressecável está associado a uma probabilidade mais alta de recaída da doença.</p><p>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS</p><p>Os cânceres de pulmão apresentam crescimento a partir de uma única célula anormal ou um pequeno grupo de células anormais, até o desenvolvimento em massas macroscópicas maiores, que podem ter diversos centímetros de diâmetro. A maior parte dos cânceres de pulmão tem origem no epitélio brônquico, que são denominados carcinomas. Os cânceres de pulmão primários não carcinoma são menos comuns e incluem o carcinoide, os blastomas pulmonares (mais comuns em pacientes mais jovens) e os sarcomas. Os cânceres de pulmão precoces com frequência se manifestam como nódulos pulmonares, definidos com uma “opacidade arredondada, bem ou mal definida, medindo até 3 cm de diâmetro” (ver Figura 182.2 para a avaliação de um paciente com um nódulo pulmonar solitário). Os tecidos pulmonares anormais variam em grau histológico, desde células levemente atípicas até cânceres agressivos. Lesões como a hiperplasia adenomatosa atípica são consideradas lesões pré-invasivas, com um contínuo desde a atipia celular até o adenocarcinoma.</p><p>Atualmente, apenas 15% dos pacientes com câncer de pulmão são assintomáticos quando são diagnosticados inicialmente. O diagnóstico nestes pacientes com frequência é realizado incidentalmente em uma radiografia torácica obtida por outros motivos (p. ex., um exame pré-operatório). O exame de suspeita de câncer de pulmão depende da probabilidade de que a lesão em questão seja maligna ou do estágio da doença à apresentação (Figura 182.2). Os nódulos pulmonares com frequência ocorrem em virtude de infecção atual ou anterior, ainda que possam ser a manifestação do câncer inicial. Os resultados do National Lung Screening Trial demonstram que, de todos os nódulos detectados, mais de 95% foram falso-positivos e eram não cancerosos. De fato, ainda que a incidência de nódulos pulmonares detectados por meio de radiografias e TC de tórax esteja aumentando, a incidência de câncer de pulmão não está.5 Entretanto, a maior parte dos pacientes apresenta sintomas e sinais que são (1) causados pela própria lesão pulmonar – estes incluem crescimento tumoral local, invasão e obstrução; (2) disseminação tumoral regional intratorácica em linfonodos e estruturas adjacentes; (3) disseminação da doença extratorácica a distância; ou (4) síndromes paraneoplásicas.6 Os sintomas de câncer de pulmão comumente apresentados incluem tosse, dispneia, dor, hemoptise e perda de peso; aproximadamente 30% dos pacientes apresentam anorexia, um terço</p><p>dos pacientes refere fadiga e 10 a 20% dos pacientes apresentam anemia e febre. Mais de 80% dos pacientes apresenta, inicialmente, três ou mais sintomas ou sinais como resultado do câncer de pulmão. Tendo em vista que a maioria dos pacientes com câncer de pulmão apresenta outras doenças cardiopulmonares relacionadas ao tabaco, tais como enfisema/doença pulmonar obstrutiva crônica, cardiopatia isquêmica e outras, estes sintomas que se sobrepõem com frequência resultam em adiamento no diagnóstico da doença maligna de base. Os sintomas também podem resultar da invasão local ou da metástase do tumor, como cefaleia, dor óssea, obstrução de vias respiratórias, tosse e hemoptise. As síndromes paraneoplásicas associadas ao câncer de pulmão incluem a síndrome do hormônio antidiurético inadequado (Capítulo 108), hipercalcemia (Capítulo 232), osteoartropatia hipertrófica pulmonar (Capítulo 259 e Figura 259.1), síndrome miastênica de Eaton-Lambert (Capítulo 394) e síndrome de Cushing (Capítulos 169 e 214). A hipercalcemia é comum na histologia de células escamosas, enquanto a síndrome do hormônio antidiurético inadequado, a síndrome miastênica de Eaton-Lambert e a síndrome de Cushing são mais comumente associadas ao CPPC.</p><p>FIGURA 182.2 Avaliação de um paciente com um nódulo pulmonar solitário. *Paciente com histórico de tabagismo mínimo ou ausente e outros fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de câncer de pulmão e um nódulo de 8 mm ou menor. †Paciente com histórico de tabagismo e outros fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão e um nódulo de 8 mm ou mais. TC = tomografia computadorizada; PAAF = punção aspirativa com agulha fina; PET = tomografia por emissão de pósitrons.</p><p>DIAGNÓSTICO</p><p>Com o advento do rastreamento por TC, espera-se que um subconjunto maior de pacientes com câncer de pulmão seja diagnosticado antes do início dos sintomas. Em pacientes com achados clínicos ou radiográficos sugestivos de câncer de pulmão, TCs de tórax e abdome são indicadas para determinar a localização do tumor primário, o envolvimento de linfonodos mediastinais (Figura 182.3) e a disseminação para outros locais anatômicos. Um perfil de expressão de genes pode melhorar a acurácia diagnóstica da biopsia com broncoscopia para a detecção do câncer de pulmão.7</p><p>Procedimentos diagnósticos</p><p>A caracterização diagnóstica acurada dos cânceres de pulmão é essencial, tendo em vista que a presença ou ausência de metástases em linfonodos mediastinais é crucial para determinar o prognóstico, avaliar a ressecabilidade e selecionar a estratégia de tratamento adequada para o câncer de pulmão primário. O aumento de volume de linfonodos identificado por TC ou tomografia com emissão de pósitrons (PET) requer a confirmação histológica. É questionável se todos os pacientes necessitam de estadiamento mediastinal invasivo antes da ressecção cirúrgica ou outra modalidade de tratamento local, tal como radioterapia corporal estereotáxica (SBRT) ou radioterapia ablativa estereotáxica (SABR). Apenas 5 a 15% dos pacientes com tumores T1 periféricos com TC ou PET mediastinal negativas apresentam metástases em linfonodos mediastinais.</p><p>FIGURA 182.3 Mapa de linfonodos da International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). Está incluso o proposto agrupamento das estações de linfonodos em “zonas” para fins de análises do prognóstico. (De Rusch VW, Asamura H, Watanabe H. The IASCL lung cancer staging Project. A proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4: 568-577.)</p><p>Procedimentos diagnósticos invasivos</p><p>Avanços importantes no diagnóstico cirúrgico foram estabelecidos e refinados nos últimos anos. A aspiração com agulha transbrônquica (AATB) possibilita o estadiamento do mediastino durante a broncoscopia diagnóstica. A sensibilidade do AATB depende do tamanho do linfonodo, da localização e do tamanho da agulha, sendo mais adequada para linfonodos grandes e clinicamente positivos. A análise citopatológica no local aumenta a probabilidade de obtenção de um diagnóstico maligno. A tecnologia de ultrassom com feixe linear, combinada com a AATB, possibilita a punção aspirativa com agulha fina (PAAF) com ultrassom endobrônquico (USEB) das estações de linfonodos mediastinais e hilares. A PAAF-USEB apresenta desempenho superior à AATB, com uma sensibilidade geral que se aproxima de 90%. Entre as doenças que também estão associadas a linfonodos mediastinais com aumento de volume e metabolicamente ativos estão sarcoidose, tuberculose e múltiplas causas infecciosas, em geral de natureza fúngica, atípica ou viral (histoplasmose, tuberculose e coccidioidomicose entre os diagnósticos diferenciais), o que torna mandatória a obtenção de amostras de tecido linfonodal.</p><p>A ultrassonografia endoscópica esofágica (UEE), ou PAAF-UEE, possibilita a amostragem das estações dos linfonodos do ligamento pulmonar inferior, periesofágicos e subcarinais (9, 8 e 7). As estações 2 e 4 são de difícil amostragem. A combinação de AAF-USEB e AAF-UEE podem exceder um resultado de 90% para a obtenção de um diagnóstico tecidual de câncer de pulmão, quando este está presente.</p><p>A mediastinoscopia envolve a avaliação cirúrgica dos linfonodos mediastinais para a determinação do envolvimento tumoral. A mediastinoscopia cervical é o padrão e possibilita a amostragem ou remoção das estações de linfonodos 2, 4, 7, e com frequência 10. A taxa de complicações é de 2%, com poucas complicações de risco à vida. Com a videomediastinoscopia, a sensibilidade e a especificidade excedem os 97%.</p><p>Uma mediastinotomia anterior (procedimento de Chamberlain) proporciona acesso às estações 5 e 6 (janela aórtica e aortopulmonar), em geral não acessível com a mediastinoscopia cervical. Esta é realizada por meio de uma incisão no segundo ou terceiro espaço intercostal esquerdo ou por meio de excisão da segunda cartilagem costal.</p><p>É necessária uma biopsia para estabelecer o diagnóstico e, nos últimos anos, para conduzir exames moleculares que podem orientar ainda mais a terapia. O local mais acessível com o método menos invasivo é a abordagem preferida para a obtenção do tecido diagnóstico. Embora a PAAF seja, com frequência, adequada para estabelecer o diagnóstico e possa ser realizada por via transtorácica ou por broncoscopia, o resultado com frequência é inadequado para conduzir exames moleculares. Portanto, uma biopsia com agulha cilíndrica é recomendada para obter tecido suficiente para os pacientes com suspeita de câncer de pulmão. O exame atualmente é a rotina para no mínimo as mutações de EGFR e os rearranjos de ALK, uma vez que estão disponíveis agentes aprovados para ambos estes direcionadores oncogênicos, e perfilagem amplo com abordagens de sequenciamento de nova geração está rapidamente adotada para outros alvos moleculares “que podem ser atingidos por fármacos” (p. ex., ROS1, RET, BRAF, etc.). Para os pacientes que apresentam efusões pleurais ou pericárdicas, a aspiração transtorácica do líquido é suficiente para o diagnóstico e o estadiamento. Blocos celulares preparados a partir do líquido podem ser utilizados para conduzir estudos moleculares, muito embora a taxa de sucesso dependa da quantidade de células cancerosas viáveis na amostra. O resultado diagnóstico do líquido pleural nos pacientes com efusão maligna é de aproximadamente 50 a 70%. Nos casos em que a aspiração repetida do líquido pleural não é diagnóstica, pode ser necessário um procedimento de toracoscopia videoassistida para estabelecer o diagnóstico. Para os pacientes com tumores de pulmão localizados que sejam sugestivos de câncer, é razoável proceder com a ressecção cirúrgica sem uma biopsia diagnóstica se todas as outras possíveis causas forem excluídas.</p><p>Com o uso recente das terapias com alvos moleculares, a compreensão sobre os mecanismos de resistência é um determinante importante das terapias subsequentes. Portanto, é recomendado obter amostras de biopsia tumoral adicionais em diversos momentos</p><p>durante a evolução do tratamento.</p><p>Exames de imagem</p><p>Em conjunto com procedimentos de imagem torácica padrão, locais adicionais de doença podem exigir avaliação com base nas queixas apresentadas. Os locais mais comuns de metástase de câncer de pulmão incluem pulmão contralateral, fígado, suprarrenais, ossos e cérebro. É recomendado o exame de imagem do cérebro para uma avaliação em relação à metástase em pacientes com sintomas e sinais sugestivos ou aqueles com adenocarcinoma de pulmão com mais de 3 cm e evidências de envolvimento nodal mediastinal. RM ou TC contrastada são modalidades aceitáveis para investigação de metástase cerebral, embora a RM seja preferida em virtude de sua sensibilidade superior. Cintilografia óssea é indicada para pacientes com dor óssea ou elevação inexplicada do nível sérico de fosfatase alcalina.</p><p>A PET com [18F]fluorodesoxiglicose (FDG) é incluída como parte do estadiamento em pacientes com câncer de pulmão localizado; entretanto, a solicitação de FDG-PET para avaliar a resposta à terapia anticâncer e na vigilância após a terapia curativa atualmente é motivo de controvérsia, e não é recomendada. A RM de tórax pode ser útil na determinação da invasão das estruturas adjacentes, tal como o plexo braquial, em pacientes com tumores que envolvem o sulco superior do pulmão, mas o seu uso no estadiamento em geral é restrito às condições pré-operatórias.</p><p>Nódulo pulmonar solitário</p><p>O manejo dos nódulos pulmonares difere conforme eles sejam sólidos (atenuação de tecidos moles) ou subsólidos (inferior à atenuação dos tecidos moles, sem obscurecer a arquitetura pulmonar subjacente à TC).8 Para os nódulos maiores, as características à TC sugestivas de malignidade incluem margens irregulares, formação de espículas, invasão de estruturas adjacentes, linfadenopatia e metástases a distância. O nódulo pulmonar único assintomático, com diâmetro inferior a 3 cm, o “nódulo solitário”, com arquitetura pulmonar adjacente normal, é encontrado incidentalmente em até 0,2% das radiografias torácicas; 10 a 70% são malignos. O potencial de malignidade destas lesões aumenta com a idade do paciente, o tamanho do nódulo (< 4 mm versus > 8 mm), a taxa de crescimento, o histórico definitivo de tabagismo e as alterações do tamanho em comparação a exames de imagem anteriores. PET podem ser úteis para definir os linfonodos mediastinais anormais nestes pacientes. Um nódulo pulmonar que não mudou de tamanho por mais de 2 anos provavelmente é benigno. Para lesões maiores que 8 mm, TC de alta resolução é apropriada. No futuro algoritmos de aprendizado profundo podem ser úteis na diferenciação de nódulos benignos e malignos,8b mas atualmente nódulos suspeitos devem ser submetidos a biopsia definitivo (ver Figura 182.2).</p><p>O Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial (NELSON) recentemente relatou que novos nódulos sólidos foram detectados a cada rodada de rastreamento em 5 a 7% dos indivíduos que foram submetidos ao rastreamento para o câncer de pulmão com TC com dose baixa. Foi observado que estes novos nódulos apresentam uma alta probabilidade de malignidade, até mesmo em um tamanho pequeno, sugerindo que diretrizes futuras devam considerar o acompanhamento mais agressivo de nódulos novos, que surgem em TC de rastreamento seriadas, do que para aqueles detectados no exame de imagem basal.9</p><p>Estadiamento</p><p>O estágio é o determinante mais importante do prognóstico em pacientes com câncer de pulmão. Atualmente está em uso a oitava edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual (Tabela 182.2). Este sistema de estadiamento utiliza novos descritores T e M para determinar o estágio do câncer de pulmão com base no perfil de TNM (tumor, linfonodo e metástase) do paciente. Os descritores T individuais são definidos com base no tamanho do tumor de inferior a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6 e então 7 cm. No sistema anterior, os tumores eram categorizados com base no tamanho inferior ou superior a 3 cm. Atualmente, nódulos satélites no mesmo lobo do tumor primário são categorizados como T3 e os nódulos em outro lobo do pulmão ipsilateral como T4. Efusão (derrame) pleural ou pericárdica maligna constitui a doença M1. A existência de metástases em tórax constitui M1a e a doença extratorácica é classificada como M1b, tendo em vista que os pacientes com doença M1a apresentam um prognóstico discretamente mais favorável do que aqueles com M1b. Os descritores nodais não foram alterados desde o sistema anterior.</p><p>O sistema de estadiamento TNM atualmente também é recomendado para o CPPC, em virtude da sua capacidade de determinar o prognóstico de maneira mais acurada. O CPPC anteriormente era classificado como em estágio limitado ou extensivo, com base na capacidade de administrar radioterapia no tumor com um único acesso (port). As diretrizes de tratamento para o CPPC localizado não foram afetadas.</p><p>TRATAMENTO</p><p>Câncer de pulmão de não pequenas células</p><p>Cirurgia</p><p>O manejo cirúrgico desempenha um papel importante no tratamento dos pacientes com CPNPC em estágio I, estágio II e estágio III selecionados. Entretanto, quase 40% dos pacientes com câncer de pulmão em estágio inicial não são candidatos para a cirurgia, em virtude de condições de comorbidade limitantes. Os parâmetros comumente utilizados em relação à inoperabilidade incluem funções pulmonares, com volume expiratório forçado basal no primeiro segundo de expiração (FEV1) inferior a 40%, FEV1 pós-operatório previsto inferior a 30% e capacidade de difusão gravemente limitada. Os referidos pacientes são denominados clinicamente inoperáveis, apesar da presença de doença localizada, e podem ser candidatos à radioterapia corporal estereotáxica (SBRT), conforme discutido posteriormente.</p><p>A primeira etapa no manejo do câncer de pulmão localizado é realizar o estadiamento dos linfonodos mediastinais. Para os tumores periféricos que não estão associados à adenopatia mediastinal e que não apresentam captação de FDG em linfonodos, muitos cirurgiões defendem prosseguir com a ressecção cirúrgica e a amostragem de linfonodos mediastinais no período intraoperatório. Entretanto, para os pacientes com linfonodos que são positivos na PET, a amostragem é fortemente recomendada antes da cirurgia. A taxa de falso-positivo da PET do mediastino em pacientes com câncer de pulmão localizado é de aproximadamente 20%. A probabilidade de envolvimento nodal nos pacientes com PET negativa é de aproximadamente 5 a 15%.</p><p>A lobectomia é o procedimento cirúrgico padrão para os pacientes com câncer de pulmão localizado que são clinicamente aptos. Se a ressecção anatômica não puder ser realizada com a lobectomia, pode ser necessária uma bilobectomia ou pneumonectomia. A ressecção em manga se refere à remoção do tumor junto com o brônquio e a anastomose das extremidades remanescentes da árvore brônquica. A ressecção cirúrgica pode ser alcançada com a realização de uma toracotomia aberta ou por meio de cirurgia com toracoscopia videoassistida (VATS).10 A VATS está sendo cada vez mais utilizada em virtude da mortalidade inferior, da recuperação mais rápida da cirurgia e da melhor capacidade para administrar a terapia sistêmica pós-operatória.A1 A capacidade de realizar uma ressecção R0 é crítica, e a cirurgia não deve ser tentada se isto não for considerado viável durante os exames pré-operatórios. Para os pacientes com margens cirúrgicas positivas, deve ser tentada uma nova ressecção sempre que esta for viável. Caso contrário, deve ser administrada radioterapia pós-operatória. Tem aumentado o uso da ressecção robótica do câncer de pulmão, incluindo da lobectomia e da pneumonectomia robóticas, mas ela não é tão amplamente empregada quanto as abordagens VATS.</p><p>As ressecções sublobares não são recomendadas, em virtude do mais alto risco de recidiva local. Uma exceção a esta regra ocorre para os pacientes com tumores periféricos inferiores a 2 cm, em relação aos quais estudos demonstraram desfechos excelentes. Um estudo em andamento está comparando a ressecção sublobar à lobectomia padrão</p>