Pólipos Intestinais: Tipos e Características

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SÍNTESE 1.4
OBJETIVOS
Entender a fisiopatologia, diagnóstico e prognóstico do pólipo
Muito mais frequentes do que os do intestino delgado, tumores do intestino grosso podem ser benignos (pólipos) ou malignos, sobretudo adenocarcinoma e, menos frequentemente, linfomas e tumores neuroendócrinos.
Pólipos
· Únicos ou múltiplos (polipose)
· Massas de tecido que se projetam na luz intestinal. 
· Frequentes na região colorretal (90%)
· Qualquer local do trato gastrointestinal. 
· Podem ser sésseis (base ampla) ou pediculados (base estreita); 
· Podem ser neoplásicos (adenomas) ou não neoplásicos (hamartomas, pólipos hiperplásicos e pólipos inflamatórios).
Pólipos não neoplásicos
Pólipos hiperplásicos
São os mais frequentes no cólon, geralmente pequenos (0,1 a 1,0 cm), sésseis e múltiplos; sua frequência aumenta com a idade, sendo mais comuns no retossigmoide e em indivíduos na sexta e sétima décadas de vida. 
Tais pólipos, que não têm potencial de evolução maligna, resultam da diminuição do turnover das células epiteliais nas criptas colônicas que leva ao empilhamento das células e ao aspecto serrilhado.(O turnover celular é o processo pelo qual células antigas são substituídas por novas células. Quando esse processo é reduzido, as células epiteliais se acumulam, resultando em um empilhamento das células nas criptas. Esse acúmulo celular cria um padrão histológico característico, conhecido como “aspecto serrilhado”, que é visualizado ao microscópio). Histologicamente, são constituídos por criptas bem definidas, alongadas e/ou ramificadas, com borda de aspecto serrilhado, revestidas por células caliciformes e absortivas com maturação preservada. Devem ser distinguidos de adenomas sésseis serrilhados, que apresentam potencial de malignidade.
Pólipos hamartomatosos
São lesões constituídas por tecidos próprios do local, com maturação preservada, mas em quantidade aumentada e com estrutura desorganizada. Podem ser isolados (esporádicos) ou múltiplos, associados a síndromes hereditárias. Inicialmente considerados malformações, sem potencial de malignidade, sabe-se hoje que podem ter mutações herdadas em oncogenes e genes supressores de tumor, com risco de evoluir para câncer no trato gastrointestinal e em outros órgãos. A identificação de um pólipo hamartomatoso é importante pois pode ser uma pista para o diagnóstico de uma síndrome hereditária de polipose, com risco de evoluir para câncer. 
Os principais pólipos hamartomatosos estão descritos a seguir:
Pólipo juvenil
Ocorre principalmente no reto de crianças menores de 5 anos, mas pode aparecer também em jovens ou adultos. As lesões são geralmente solitárias (esporádicas) e consideradas como malformações (pólipos de retenção), pode sofrer torção, infarto e autoamputação, podendo ser eliminado nas fezes. Pólipos juvenis múltiplos no cólon, intestino delgado e estômago caracterizam a síndrome da polipose juvenil, doença de herança autossômica dominante, com maior risco de evoluir para adenoma e adenocarcinoma.
A síndrome de Peutz-Jeghers
Rara e de herança autossômica dominante, caracteriza-se por: (1) pólipos hamartomatosos múltiplos no trato gastrointestinal: intestino delgado (100%), cólon e reto (30%) e estômago (25%) e, por vezes, nas vias respiratórias e na bexiga; (2) hiperpigmentação melânica cutaneomucosa semelhante a lentigo, na mucosa oral, face, genitália e palma das mãos. Os pólipos são em geral volumosos, pediculados e lobulados. Os pacientes têm maior risco de câncer fora do trato gastrointestinal, como útero, ovários, mama e pâncreas. Assim, enquanto os pólipos hamartomatosos podem causar problemas mecânicos (como obstrução ou intussuscepção), o principal risco em pacientes com síndrome de Peutz-Jeghers vem do aumento da predisposição genética para o câncer, e não de uma evolução direta dos pólipos para malignidade.
Pólipos inflamatórios (pseudopólipos)
 São lesões nodulares com 0,2 a 1,5 cm, associadas a inflamações no cólon, úlceras e reparo da mucosa. As lesões são constituídas por ilhas de mucosa preservada adjacentes às úlceras, as quais se projetam na luz intestinal. Tais pólipos formam-se em pacientes com colite ulcerativa de longa duração e em indivíduos com prolapso da mucosa retal. Pólipos linfoides representam uma variante dos pólipos inflamatórios; são constituídos por hiperplasia do tecido linfoide associado à mucosa colônica.
Pólipos neoplásicos (adenomas)
· Únicos ou múltiplos têm tamanho e aspecto variados
· Prevalência aumenta com a idade 
· Mais de 70% localizam-se no retossigmoide 
· 20% no sigmoide e 10% nas porções proximais do cólon
· Adenomas colônicos têm potencial de evoluir para adenocarcinoma.
Os adenomas são classificados em três tipos: viloso, tubular ou tubuloviloso, com base na proporção de estruturas papilíferas. 
É considerado adenoma viloso se mais de 50% de sua extensão é composta por essas estruturas e tubuloviloso se essa proporção for de 25 a 50%. Eles são formados pela proliferação de células epiteliais com displasia, que pode ser de baixo ou alto grau. Na displasia de baixo grau, os núcleos estão na porção basal da célula e a produção de mucinas é preservada. Na displasia de alto grau, há perda da orientação dos núcleos e da produção de mucinas, sendo mais comum em lesões maiores que 1 cm no reto e cólon esquerdo. Adenomas maiores, com estrutura vilosa ou alto grau de displasia, têm maior risco de conter adenocarcinoma. 
Carcinoma intramucoso: Este tipo de câncer permanece confinado à camada da mucosa e tem baixo risco de metástase
Carcinoma invasivo: O câncer ultrapassa a camada muscular da mucosa, podendo se espalhar para outras partes do corpo (metástase).
Adenoma tubular
É o tipo mais comum e compreende 75% dos pólipos neoplásicos. A lesão pode ser solitária (esporádica) ou múltipla, está associada à síndrome de polipose familiar. Adenoma tubular é mais frequente no cólon e no reto (90%), mas pode ocorrer em outros locais, como estômago e intestino delgado. As lesões são geralmente pequenas (menores que 1 cm) e sésseis; quando crescem, tornam-se pediculadas. 
Adenoma viloso 
Maior e menos frequente do que o adenoma tubular, compreende 10% dos pólipos neoplásicos e tem pior prognóstico: o risco de transformação maligna é dez vezes maior do que o do adenoma tubular. Adenoma viloso localiza-se nos 25 cm distais do cólon e manifesta-se em indivíduos após a sexta década. A lesão é geralmente única, tem base de implantação larga. Cerca de 10% dos casos apresentam displasia de alto grau; transformação maligna com invasão do estroma ocorre em 30 a 50% dos casos. Em geral, o tumor é descoberto por sangramento retal; pode apresentar também hipersecreção de muco, com perda de proteínas e potássio.
Adenoma tubuloviloso
Compreende 15 a 20% dos pólipos neoplásicos, tem a mesma localização do adenoma tubular e apresenta-se como tumoração séssil ou pediculada, com características histológicas de estruturas tubulares e vilosas. O risco de transformação maligna é proporcional à quantidade do componente viloso.
Síndromes de polipose familial
A polipose familial do cólon é doença genética de herança autossômica dominante, com alta penetrância, causada por mutações no gene APC (adenomatous polyposis coli), situado no braço longo do cromossomo 5 (5q21-22). Este gene supressor de tumor controla a proliferação celular da mucosa do cólon pela via de sinalização WNT/β-catenina. A doença caracteriza-se por grande número de pólipos, variando de dezenas a milhares, que recobrem a mucosa do cólon. Histologicamente, os pólipos são representados por adenomas com diferentes graus de displasia.
A polipose familiar, dependendo do tipo de mutação, inclui as formas clássica, atenuada, síndrome de Gardner e síndrome de Turcot. 
Forma Clássica: Caracterizada por 500 a 2.500 adenomas, localizados principalmente no cólon descendente e sigmoide, podendo afetar outras regiões como reto e intestino delgado. A doença surge na segunda ou terceira década de vida, com 100% de risco de câncer de cólon em pacientes nãotratados. O tratamento é a colectomia total.
Forma Atenuada: Apresenta cerca de 50 adenomas, localizados preferencialmente no cólon proximal. O risco de transformação maligna é de cerca de 50%.
Síndrome de Gardner: Variante rara e autossômica dominante, associada a adenomas e lesões extraintestinais (osteomas, cistos epidérmicos, fibromatose), além de anormalidades dentárias e maior incidência de tumores de tireoide e duodeno.
Síndrome de Turcot: Variante rara em que pólipos associam-se a tumores do sistema nervoso central, especialmente gliomas. A polipose familiar do cólon representa cerca de 1% dos cas
Caracterizar a fisiopatologia do câncer de colorretal, etiologia, epidemiologia e fatores de risco
O adenocarcinoma do cólon é a neoplasia maligna mais comum do trato gastrointestinal e uma importante causa de morbidade e mortalidade global. 
Patogenia
Estudos sobre a carcinogênese colorretal elucidaram dois mecanismos principais para o desenvolvimento do adenocarcinoma do cólon, envolvendo anormalidades genéticas e epigenéticas: a via APC/β-catenina e a via de instabilidade de microssatélites. Ambas resultam em um acúmulo progressivo de mutações, mas diferem nos genes afetados e nos mecanismos de mutação.
1. Via APC/β-catenina: Responsável por até 80% dos tumores de cólon esporádicos, inicia-se com mutações no gene supressor de tumor APC, levando à inativação funcional de ambas as cópias do gene. A perda de função do APC resulta na acumulação de β-catenina, que ativa genes promotores de proliferação celular (como MYC e ciclina D1). Mutações adicionais, como em KRAS (envolvidas em estágios tardios da neoplasia), SMAD2, SMAD4, e TP53 (mutado em 70-80% dos cânceres de cólon), contribuem para o crescimento celular descontrolado. A instabilidade cromossômica é uma característica dessa via, e eventos epigenéticos, como a metilação de ilhas CpG, também desempenham um papel na inativação de genes supressores de tumor.
2. Via de instabilidade de microssatélites: Caracteriza-se pelo acúmulo de mutações em sequências repetitivas (microssatélites) devido à deficiência no reparo de erros de pareamento de DNA(base errada). Embora muitas mutações sejam silenciosas, algumas ocorrem em genes importantes para a regulação do crescimento celular, como o receptor TGF-β tipo II e a proteína BAX, contribuindo para a proliferação descontrolada e sobrevivência de clones geneticamente alterados.
3. Fenótipo de hipermetilação da ilha CpG: Em alguns cânceres colorretais com instabilidade de microssatélites, não há mutações nos genes de reparo de erros de pareamento de DNA, mas há hipermetilação do promotor do gene MLH1, reduzindo sua expressão e função de reparo. Esses tumores frequentemente têm mutações ativadoras no oncogene BRAF, enquanto KRAS e TP53 geralmente não estão mutados. A combinação de instabilidade de microssatélites, mutação de BRAF, e metilação de MLH1 caracteriza essa via de carcinogênese. 
Essas vias distintas refletem a complexidade da evolução do câncer colorretal e os múltiplos fatores genéticos e epigenéticos envolvidos em sua progressão.
 Alterações morfológicas e moleculares na sequência adenoma-carcinoma. 
Postula-se que a perda de uma cópia normal do gene supressor tumoral APC ocorra mais cedo. As pessoas podem nascer com um alelo mutante, tornando-se extremamente propensas ao desenvolvimento de câncer de cólon, ou a inativação de APC pode ocorrer mais tarde na vida. Esse é o “primeiro evento”, segundo a hipótese de Knudson. A perda da cópia intacta do APC ocorre em seguida (“segundo evento”). Outras mutações que envolvem KRAS e SMAD2, e SMAD4, e o gene supressor tumoral TP53 resultam em mutações adicionais levando ao surgimento do carcinoma. Embora possa haver uma sequência temporal preferida para essas alterações, é o efeito agregado das mutações, em vez da sua ordem de ocorrência, que parece mais crítico. LOH, perda de heterozigosidade.
O carcinoma do cólon é mais comum no reto/sigmoide (70% dos casos), seguido do ceco e cólon ascendente (22%), e do cólon transverso e descendente. As formas macroscópicas das lesões são: polipoide (vegetante), ulceroinfiltrativa e anular-constritiva.
Lesões polipoides (vegetantes): mais comuns no cólon direito, crescem em direção à luz como massas em forma de couve-flor, geralmente de grandes dimensões. O diagnóstico tende a ser tardio devido ao crescimento lento e por manifestações clínicas ocorrerem apenas quando o tumor já se espalhou.
Tipo ulceroinfiltrativo: o mais frequente, infiltra a parede do cólon, leva à estenose da luz intestinal e forma grandes úlceras com bordas irregulares.
Forma anular-constritiva: comum no reto e sigmoide, infiltra a parede de maneira circular, causando estenose e comprometendo o trânsito intestinal, o que facilita o diagnóstico precoce.
Histologicamente, são adenocarcinomas bem diferenciados, formados por glândulas revestidas por células colunares com diferentes graus de atipia. Cerca de 15% dos casos produzem mucinas, sendo denominados adenocarcinomas mucinosos. O exame histopatológico não é suficiente para identificar a via molecular envolvida na carcinogênese.
A Síndrome de Lynch, ou CCHNP, é um tipo de câncer hereditário que ocorre em diversas partes do corpo, como cólon, endométrio, estômago e ovário, e afeta pessoas mais jovens. Este câncer tende a se localizar no cólon direito e, ao contrário da polipose adenomatosa familiar (PAF), não apresenta um grande número de pólipos, mas pode estar associado a adenomas serrilhados sésseis.
A síndrome é causada por mutações herdadas nos genes MSH2 e MLH1, que codificam proteínas responsáveis pela correção de erros na replicação do DNA. Quando a segunda cópia funcional desses genes é perdida, ocorre um acúmulo de mutações em microssatélites (sequências de DNA propensas a erros). Esse defeito de reparo resulta em instabilidade de microssatélites, promovendo o desenvolvimento do câncer.
EPIDEMIOLOGIA E HEREDITARIEDADE
O câncer colorretal (CCR) é o terceiro mais diagnosticado em homens e o segundo em mulheres. As taxas de incidência e mortalidade são mais altas em homens, com um risco estimado de 26,6 casos por 100 mil homens globalmente. No Brasil, estima-se que entre 2020 e 2022 ocorreram cerca de 20.520 casos em homens e 20.470 em mulheres, com riscos de 19,63 e 19,03 casos por 100 mil, respectivamente.
A incidência de CCR varia significativamente entre regiões: é maior na Austrália, Nova Zelândia, Europa e América do Norte, e menor na África e centro-sul da Ásia, devido a fatores dietéticos, ambientais e suscetibilidade genética. A idade é um fator de risco importante; a incidência aumenta significativamente após os 40 anos. 
Nos EUA, a incidência de CCR está crescendo em menores de 50 anos a uma taxa de 2% ao ano desde 1995, enquanto diminui nos mais velhos. A maioria dos casos de CCR é esporádica, mas há distúrbios genéticos hereditários, como a polipose adenomatosa familiar (PAF) e a síndrome de Lynch, que representam cerca de 5% dos casos.
Fatores de risco para desenvolvimento de câncer colorretal
Dieta: gordura animal
Síndromes hereditárias
Polipose adenomatosa colônica
Polipose associada a MYH
Síndromes não polipose (síndrome de Lynch)
Doença inflamatória intestinal
Bacteremia por Streptococcus bovis
? Tabagismo
Dieta
 A etiologia do câncer de cólon está relacionada, em sua maioria, a fatores ambientais. A doença é mais comum em populações de nível socioeconômico elevado e em áreas urbanas. O risco aumenta com o consumo elevado de calorias, carnes, gorduras, além de estar associado ao colesterol alto e à mortalidade por doenças cardíacas. Estudos mostram que imigrantes adquirem a mesma incidência de câncer colorretal dos países para onde se mudam, o que indica que fatores ambientais, e não genéticos, são predominantes. Grupos com estilos de vida específicos, como mórmons e adventistas do sétimo dia, apresentam menor incidência da doença.
O Japão teve um aumento de casos após adotar uma dieta ocidentalizada. Foram propostas três hipótesessobre o papel da dieta no desenvolvimento do câncer de cólon:
1. Gorduras Animais: A ingestão de gorduras animais, especialmente de carnes vermelhas e processadas, pode aumentar as bactérias anaeróbias no intestino, convertendo ácidos biliares em carcinógenos. Essas dietas estão associadas ao aumento do colesterol, que pode elevar o risco de adenomas e carcinomas colorretais.
2. Resistência à Insulina: Dietas ricas em calorias e a inatividade física contribuem para a obesidade e resistência à insulina, elevando os níveis de insulina e IGF-I, que estimulam a proliferação da mucosa intestinal.
3. Fibras: Estudos não conseguiram demonstrar que dietas ricas em fibras, frutas e vegetais previnem adenomas colorretais ou câncer.
Apesar das lacunas em algumas hipóteses, as evidências epidemiológicas indicam que dietas ricas em gorduras animais e calorias são os principais fatores de risco para o câncer colorretal.
SÍNDROMES E FATORES HEREDITÁRIOS
Até 25% dos pacientes com câncer colorretal apresentam história familiar da doença, o que sugere predisposição hereditária. As neoplasias hereditárias do intestino grosso podem ser divididas em dois grupos principais: as síndromes de polipose bem-estudadas, porém raras, e as síndromes não polipose mais comuns 
Polipose Adenomatosa Colônica (Polipose Familiar do Cólon): Doença rara caracterizada pelo surgimento de milhares de pólipos adenomatosos no intestino grosso. Tem herança autossômica dominante, podendo resultar de mutações espontâneas. Está associada à supressão do gene APC no cromossomo 5. Se não tratada, evolui para câncer colorretal em quase todos os casos até os 40 anos. A colectomia total é o principal tratamento, com AINEs e inibidores seletivos da COX-2 oferecendo apenas alívio temporário. Descendentes de pacientes têm 50% de chance de desenvolver a doença e devem ser avaliados com sigmoidoscopia flexível anual até os 35 anos. Testes genéticos podem confirmar a mutação APC antes do desenvolvimento dos pólipos.
Síndromes Associadas:
· Síndrome de Gardner: Polipose adenomatosa colônica associada a tumores de tecidos moles, ossos, hipertrofia do epitélio pigmentar da retina, tumores desmoides e neoplasias ampulares.
· Síndrome de Turcot: Polipose adenomatosa colônica associada a tumores malignos do sistema nervoso central.
Polipose Associada a MYH (MAP): Síndrome autossômica recessiva causada por mutação no gene MUT4H. Apresenta quadro clínico similar à polipose adenomatosa colônica, mas sem diretrizes de triagem bem definidas. Recomenda-se colonoscopia de vigilância a partir dos 25-30 anos.
Câncer de Cólon Hereditário Sem Polipose (HNPCC ou Síndrome de Lynch): Herança autossômica dominante, com câncer colorretal surgindo geralmente antes dos 50 anos, frequentemente no cólon proximal. Associada a múltiplas neoplasias, incluindo câncer de endométrio, ovário e outros. Está ligada a mutações nos genes hMSH2 e hMLH1, resultando em defeitos no reparo de DNA. Recomenda-se colonoscopia anual a partir dos 25 anos, com exames adicionais para mulheres.
Doença Inflamatória Intestinal (DII): Pacientes com DII de longa duração, especialmente retocolite ulcerativa, apresentam risco aumentado de câncer colorretal após 10 anos de doença. A colectomia pode reduzir significativamente o risco. As estratégias de vigilância são limitadas devido à semelhança dos sintomas com exacerbações da doença.
Outras Condições de Alto Risco:
· Bacteremia por Streptococcus bovis: Associada a uma alta incidência de tumores colorretais ocultos, recomendando-se triagem endoscópica.
· Tabagismo: O uso prolongado de tabaco está ligado ao surgimento de adenomas colorretais, embora a causa biológica ainda não seja clara.
Descrever sinais clínicos, rastreamento, diagnóstico e estadiamento do câncer colorretal
SINAIS CLÍNICOS
Pacientes com CCR podem se apresentar de três maneiras:
Sinais e sintomas suspeitos; ou Indivíduos assintomáticos descobertos por triagem de rotina; ou
Admissão de emergência com obstrução intestinal, perfuração ou, raramente, sangramento gastrointestinal agudo.
A maioria dos pacientes com câncer de cólon em estágio inicial não apresentam sintomas e esses pacientes são diagnosticados como resultado da triagem. Embora o aumento do diagnóstico de CCR na triagem tenha levado a mais casos sendo diagnosticados em um estágio assintomático, 70-90% dos CCRs são diagnosticados após o início dos sintomas.8
Sinais/sintomas típicos associados ao CCR incluem hematoquezia ou melena, dor abdominal, anemia por deficiência de ferro inexplicada e/ou mudança nos hábitos intestinais. Os sintomas menos comuns incluem distensão abdominal e/ou náuseas e vômitos, que podem ser indicadores de obstrução.9
Entre os pacientes sintomáticos, as manifestações clínicas também diferem dependendo da localização do tumor:10
Mudança nos hábitos intestinais é um sintoma de apresentação mais comum para CCR do lado esquerdo do que do lado direito.
A hematoquezia é mais frequentemente causada por doença hemorroidária do que pelo câncer de cólon direito.
A anemia por deficiência de ferro decorrente de perda de sangue não reconhecida é mais comum no CCR do lado direito.
A dor abdominal pode ocorrer com tumores surgindo em todos os locais; pode ser causada por obstrução parcial, disseminação peritoneal ou perfuração intestinal levando a peritonite generalizada.
O câncer retal pode causar tenesmo, dor retal e diminuição do calibre das fezes.
Oncologia: princípios e prática clínica(livro)
Os sintomas variam de acordo com a localização anatômica do tumor. Como as fezes ainda estão relativamente líquidas ao passarem pela valva ileocecal e entrarem no cólon direito, os tumores do ceco e do cólon ascendente podem crescer bastante antes de causarem sintomas obstrutivos ou outras alterações nos hábitos intestinais. As lesões do cólon direito costumam ulcerar, causando perda sanguínea crônica e insidiosa, mas que não altera o aspecto das fezes. Portanto, os pacientes com tumores do cólon direito apresentam, muitas vezes, sintomas como fadiga, palpitação ou até angina pectoris, além de anemia hipocrômica e microcítica, indicando deficiência de ferro. Como os cânceres podem apresentar um padrão de sangramento intermitente, uma pesquisa aleatória de sangue oculto nas fezes pode ser negativa. Assim, a presença inexplicada de anemia ferropriva em qualquer adulto (com a possível exceção de uma mulher multípara na pré-menopausa) exige uma avaliação endoscópica e/ou radiológica detalhada de todo o intestino grosso. s neoplasias que surgem no retossigmoide estão muitas vezes associadas a hematoquezia, tenesmo e diminuição do calibre das fezes. Anemia é um achado incomum. Tais sintomas podem levar o paciente ou o médico a suspeitar de hemorroidas, porém o surgimento de sangramento retal ou de alteração dos hábitos intestinais exige investigação imediata com toque retal e proctossigmoidoscopia. Harrison(livro)
PREVENÇÃO PRIMÁRIA
Foi proposta a utilização de vários medicamentos de uso oral para inibir o câncer de cólon. Os mais eficazes na quimioprevenção são o ácido acetilsalicílico e outros AINEs. Acredita-se que eles inibam a proliferação celular ao bloquearem a síntese de prostaglandinas. O uso regular de ácido acetilsalicílico reduz o risco de adenomas e carcinomas de cólon, bem como o de morte por câncer do intestino grosso. Esses medicamentos parecem diminuir também a possibilidade do surgimento de outros adenomas pré-malignos após o tratamento com sucesso de um carcinoma de cólon. Esse efeito do ácido acetilsalicílico na carcinogênese colônica aumenta de acordo com a duração do uso e a dosagem do medicamento. Dados recentes que associam a presença de níveis plasmáticos adequados de vitamina D a uma redução do risco de pólipos adenomatosos e câncer colorretal parecem ser promissores. O valor da vitamina D, como forma de quimioprevenção, ainda está sendo investigado. As vitaminas antioxidantes, como o ácido ascórbico, os tocoferóis e o β-caroteno, são inefetivos em reduzir a incidência de adenomas subsequentesem pacientes nos quais se removeu um adenoma colônico. A terapia de reposição com estrogênio foi associada a uma redução no risco de câncer colorretal em mulheres, provavelmente por seu efeito na síntese e na composição de ácidos biliares ou pela diminuição da síntese de IGF-I.
RASTREAMENTO
A justificativa para programas de rastreamento para o câncer colorretal baseia-se no fato de que a remoção de pólipos adenomatosos prevenirá o câncer colorretal e de que a detecção precoce de neoplasias superficiais e localizadas, em pacientes assintomáticos, aumentará a taxa de cura cirúrgica. Esses programas de rastreamento são particularmente importantes para indivíduos com uma história familiar de doença em parentes de primeiro grau. O risco relativo para o desenvolvimento de câncer colorretal aumenta para 1,75 nesses indivíduos e pode ser ainda maior se seu parente tiver sido afetado pela doença antes dos 60 anos. Anteriormente, o rastreamento era feito com a proctossigmoidoscopia rígida, uma vez que 60% das lesões precoces se localizam no retossigmoide. No entanto, por motivos desconhecidos, a proporção de neoplasias do intestino grosso que surgem no reto tem diminuído nas últimas décadas, com um correspondente aumento da proporção de neoplasias no cólon descendente, mais proximal. Por isso, tem-se questionado se a proctossigmoidoscopia rígida é capaz de detectar um número suficiente de neoplasias ocultas para tornar a razão custo/benefício do procedimento favorável.
As estratégias de rastreamento para o câncer colorretal utilizadas há várias décadas estão listadas na Tabela 77-3.
Os programas de detecção precoce do câncer colorretal tradicionalmente incluíam o toque retal e a pesquisa de sangue oculto nas fezes. Embora o toque retal faça parte do exame físico de rotina para adultos acima de 40 anos, seu valor para rastreamento de câncer colorretal diminuiu devido à migração dos tumores para o cólon proximal. A pesquisa de sangue oculto nas fezes, apesar de facilitar a detecção, tem limitações, como uma alta taxa de falsos negativos, pois apenas 50% dos pacientes com câncer colorretal documentado têm resultado positivo, e muitos resultados positivos não indicam câncer. No entanto, ensaios mostraram que essa triagem pode reduzir a mortalidade, embora a um custo elevado devido ao grande número de falsos positivos, o que leva à necessidade de colonoscopias.
Alternativas, como a pesquisa de DNA fecal e exames de imagem como a colonografia virtual, também foram avaliadas, mas mostraram limitações em termos de sensibilidade e praticidade. A pesquisa de DNA fecal demonstrou maior detecção de adenomas avançados, mas com sensibilidade global inferior a 50%.
Atualmente, as diretrizes de rastreamento recomendam a pesquisa anual de sangue oculto nas fezes, combinada com sigmoidoscopia flexível a cada 5 anos ou colonoscopia a cada 10 anos, começando aos 50 anos para indivíduos assintomáticos sem histórico familiar de câncer colorretal. Ensaios clínicos mostram que a sigmoidoscopia flexível periódica reduz a incidência e a mortalidade por câncer colorretal em mais de 20%. Ela é considerada uma opção prática, com menos preparativos do que a colonoscopia, e pode ser realizada por médicos não especialistas. Embora a sigmoidoscopia visualize apenas a metade distal do cólon, os estudos sugerem que ela é eficaz na redução da mortalidade.
A colonoscopia, que se tornou mais popular nos EUA, ainda está sendo avaliada em termos de superioridade clínica e econômica em relação à sigmoidoscopia. Embora mais informativa, a colonoscopia pode ser menos eficaz para o rastreamento do cólon proximal devido a dificuldades técnicas e à presença de pólipos serrilhados no cólon direito, que são mais difíceis de detectar. Harrison(livro)
DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO
A colonoscopia é o exame de eleição para o diagnóstico de CCR, pois pode localizar e biopsiar lesões em todo o intestino grosso, detectar neoplasias sincrônicas e remover pólipos.
O estadiamento do CCR é mais bem realizado por exame físico (com atenção especial para ascite, hepatomegalia e linfadenopatia); tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve; e ressonância magnética da pelve para câncer retal.12 O uso da tomografia por emissão de pósitron (PET-CT) não parece adicionar informações significativas aos exames anteriores, e pode ser considerado para a avaliação de pacientes que são candidatos à ressecção de metástases hepáticas de CCR isolada.13
A Tabela 1 mostra a distribuição do estadiamento pelos critérios TNM, conforme proposto pela 8ª versão do manual da AJCC (American Joint Comitee on Cancer).
O prognóstico dos pacientes com câncer colorretal depende da profundidade da invasão tumoral na parede intestinal, do acometimento dos linfonodos regionais e de metástases a distância. Essas variáveis são incorporadas em um método de classificação TNM, em que T representa a profundidade de penetração do tumor. Na presença de comprometimento de linfonodos, e M, a presença ou ausência de metástases a distância.
As lesões superficiais que não envolvem os linfonodos regionais e não penetram a submucosa (T1) ou a muscular (T2) são denominadas doença em estágio I (T1-2N0M0); os tumores que penetram a muscular, mas não se disseminam para os linfonodos, são chamados de doença em estágio II (T3-4N0M0); o envolvimento de linfonodos regionais define a doença em estágio III (TXN1-2M0); e a disseminação metastática para locais como fígado, pulmões ou ossos indica doença em estágio IV (TXNXM1). Não é possível determinar com precisão o estágio da doença antes da ressecção cirúrgica e do estudo histopatológico das peças cirúrgicas, exceto nos casos em que há doença metastática evidente. 
A maioria das recidivas de câncer colorretal ocorre nos primeiros 4 anos após a cirurgia, tornando a sobrevida de 5 anos um bom indicador de cura. A sobrevida em 5 anos está fortemente associada ao estadiamento do tumor e melhorou nas últimas décadas, principalmente devido a uma avaliação cirúrgica e patológica mais detalhada. O prognóstico depende não apenas da presença de linfonodos comprometidos, mas também do número deles (1-3 linfonodos [N1] vs. 4 ou mais [N2]) e da quantidade de linfonodos examinados, com um mínimo de 12 amostras sendo recomendado.
Fatores que indicam um pior prognóstico após a cirurgia incluem: penetração do tumor na gordura pericólica, histologia pouco diferenciada, perfuração ou aderência a órgãos adjacentes, e invasão venosa. Níveis elevados de antígeno carcinoembrionário (CEA) pré-operatórios também estão associados a maior risco de recidiva.
Aberrações cromossômicas, como a mutação no gene BRAF, indicam maior risco de metástase, enquanto a instabilidade de microssatélites sugere um melhor prognóstico. Tumores no cólon esquerdo tendem a ter um prognóstico mais favorável que os do cólon direito, provavelmente devido a diferenças moleculares. O tamanho da lesão primária não é um fator prognóstico importante quando ajustado para o comprometimento linfonodal e a diferenciação histológica.
Abordar os tratamentos do câncer colorretal
FATORES PROGNÓSTICOS: CLÍNICOS E MOLECULARES
O estadiamento da neoplasia colônica inicial é cirúrgico e define os grupos prognósticos.15 A sobrevida é inversamente relacionada com o estágio; pacientes com estágio I têm taxa em cinco anos de 95%; os com estágio III, 60%; e os em estágio IV, 10%.16
Muitos estudos demonstraram que o tumor primário no lado esquerdo foi associado a um risco significativamente reduzido de morte e isso era independente do estágio (embora o tamanho do efeito fosse maior para doença metastática), raça, uso de quimioterapia adjuvante, ano de estudo e qualidade dos estudos incluídos.17
Algumas características clínicas têm um impacto adverso na sobrevida, incluindo altos níveis pré-operatórios do antígeno carcinoembrionário (CEA), um marcador tumoral sérico, e a presença de obstrução ou perfuração.18
Entre os pacientes com CCR localizado, os tumores que são deficientes do sistema de reparo de malpareamento de DNA (doinglês “deficient MisMatch Repair” – dMMR) e, por consequência, possuidores de alta instabilidade de microssatélites (do inglês “microsatellite instability-high” – MSI-H) estão associados a uma sobrevida mais longa do que tumores MMR proficientes (pMMR) que têm baixa instabilidade de microssatélites (MSI-L) ou com estabilidade de microssatélites (MSS), tanto em casos relacionados a Lynch quanto em casos esporádicos.19
As mutações RAS e BRAF são de valor prognóstico e preditivo no CCR metastático. A maioria dos estudos demonstraram que a presença dessas mutações está associada a pior prognóstico.20
PRINCÍPIOS GERAIS DO TRATAMENTO
A ressecção cirúrgica é a única modalidade de tratamento curativo para o câncer de cólon localizado. O objetivo dela é a remoção completa do tumor, dos pedículos vasculares principais e da drenagem linfática do segmento colônico afetado.21
A linfadenectomia regional fornece informações prognósticas e orienta o manejo pós-operatório. Desta forma, existe uma correlação direta entre o número de linfonodos avaliados após a ressecção cirúrgica e a sobrevida.22 A avaliação de menos de 12 linfonodos é uma característica de alto risco para câncer de cólon em estágio II, o que aumenta o risco de recorrência para a doença em estágio IIIA.23 Como tal, as diretrizes recomendam que pelo menos 12 linfonodos sejam avaliados para o estadiamento adequado.24,25 A quimioterapia adjuvante pode ser oferecida para aqueles que têm menos de 12 linfonodos ressecados, mesmo se eles não tiverem doença metastática nos linfonodos examinados.26,27 A pesquisa de linfonodo sentinela não é considerada uma abordagem ideal para o estadiamento linfonodal no câncer de cólon e não substitui a linfadenectomia padrão.28
Após a ressecção cirúrgica, a restauração do trânsito intestinal usando uma anastomose primária pode ser realizada na maioria dos pacientes submetidos a uma colectomia não complicada. No entanto, procedimentos derivativos podem ser requeridos em situações não eletivas ou em pacientes instáveis.24
TRATAMENTO SISTÊMICO ESPECIALIZADO
Doença localizada
Para pacientes submetidos à ressecção potencialmente curativa do câncer de cólon, o objetivo da quimioterapia pós-operatória (adjuvante) é erradicar as micrometástases, reduzindo assim a probabilidade de recorrência da doença e aumentando a taxa de cura.
Os benefícios da quimioterapia adjuvante foram mais claramente demonstrados em pacientes com doença em estágio III (linfonodo positivo), que apresentam uma redução de aproximadamente 30% no risco de recorrência e uma redução de 22 a 32% na mortalidade, tornando-se uma abordagem padrão neste cenário.29 O regime de tratamento recomendado para esses pacientes deve ser a associação de oxaliplatina e fluoropirimidina (fluorouracil ou capecitabina). Essa conduta é respaldada pelos dados de pelo menos três estudos de fase III que demostraram ganho de sobrevida a favor da combinação em comparação a monoterapia com fluoropirimidina.30-32 Em relação à duração da quimioterapia adjuvante neste cenário, um consórcio global chamado IDEA (The International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) analisou prospectivamente dados de 6 estudos randomizados sugerindo 6 meses de terapia adjuvante para indivíduos de alto risco (T4N2) e 3 meses em pacientes com doença de baixo risco (T1-3N1).33
Para os pacientes com doença estádio I não é recomendada a administração de quimioterapia adjuvante, pela ausência de benefício clínico.
Para os pacientes com doença em estádio II, os benefícios da quimioterapia adjuvante são menos certos, e o uso nesse grupo é variável. Com base nos dados disponíveis, a quimioterapia adjuvante não pode ser considerada como um padrão de tratamento para todos os pacientes. Desta forma, torna-se importante realizar a pesquisa de instabilidade de microssatélites em todos os pacientes com câncer de cólon em estágio II. A avaliação de estabilidade ou instabilidade de microssatélites (MSS ou MSI) é realizada por imuno-histoquímica. São avaliadas as expressões de quatro proteínas de reparo de dano: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. A perda de expressão de pelo menos uma delas se correlaciona com deficiência de reparo de dano (dMMR), a qual está associada com fenótipo de MSI. Quando há integridade da expressão de todas as proteínas, classifica-se como proficiência de reparo de dano (pMMR), que representa o fenótipo MSS. A dMMR parece estar associada a uma resistência relativa às fluoropirimidinas.34
Sugere-se administrar quimioterapia adjuvante para os pacientes com doença estádio II com proficiência das enzimas de reparo do DNA (pMMR) e características clínico-patológicas de alto risco, sendo elas:35-37
Tumor T4.
Amostra linfonodal inadequada (direcionados à via do EGFR.47 As mutações BRAF (a maioria das quais são mutações V600E) têm sido consistentemente associadas a um mau prognóstico.48 As evidências apoiam cada vez mais que a resposta aos agentes direcionados ao EGFR (sozinhos ou em combinação com quimioterapia) é improvável em pacientes cujos tumores possuem mutações BRAF V600E, mesmo se eles forem do tipo RAS selvagem.49
Outro fator a ser levado em consideração para a escolha do tratamento é a lateralidade do tumor. Para pacientes que não têm mutações em RAS ou BRAF V600E e cujo tumor primário localiza-se do lado esquerdo sugere-se o uso do cetuximabe ou regime contendo panitumumabe como terapia inicial, embora um regime contendo bevacizumabe também seja uma opção. Já para os pacientes RAS/BRAF selvagem com tumor primário localizado do lado direito sugere-se bevacizumabe em vez de cetuximabe ou panitumumabe em conjunto com quimioterapia de primeira linha.50,51
Identificar os principais sítios de metástase do câncer colorretal
Características Clínicas
• A profundidade de invasão de um tumor se refere à extensão até a qual ele penetrou nas diferentes camadas da parede de um órgão, como o intestino ou o estômago. Essa profundidade é um fator crucial na determinação do prognóstico de um paciente, especialmente em relação à sobrevida a longo prazo.
-Tumores limitados à submucosa: Quando um tumor está restrito à submucosa (a camada abaixo da mucosa, que é a camada mais interna do órgão), as chances de sobrevivência são muito altas, chegando perto de 100% em 5 anos. Isso acontece porque o tumor ainda não invadiu as camadas mais profundas, onde há maior probabilidade de alcançar vasos sanguíneos e linfáticos, o que facilitaria a disseminação para outras partes do corpo.
Tumores que invadem a submucosa ou a muscular própria**: Se o tumor invade a submucosa (mas sem passar da camada muscular) ou se estende para a muscular própria (a camada de músculo responsável pelas contrações do órgão), a taxa de sobrevivência de 5 anos cai para cerca de 95%. Essa redução ocorre porque a invasão mais profunda aumenta a chance de o tumor se espalhar.
- **Tumores que invadem a muscular própria**: Se o tumor avança ainda mais, atingindo a camada muscular, a taxa de sobrevivência de 5 anos diminui para entre 70% e 90%. Isso reflete a maior probabilidade de que o tumor já esteja mais avançado, podendo invadir estruturas adjacentes e se espalhar para outras partes do corpo.
- **Invasão da superfície visceral serosa ou órgãos adjacentes**: Quando o tumor invade a camada mais externa do órgão (a serosa) ou chega até órgãos e tecidos vizinhos, a taxa de sobrevivência se reduz significativamente. Nesse estágio, a doença é considerada localmente avançada, e o risco de metástase é maior.
Em resumo, quanto mais profundo o tumor invade as camadas do órgão e estruturas adjacentes, pior é o prognóstico, pois aumenta a chance de disseminação para outras áreas, reduzindo a sobrevida a longo prazo.
• A presença de metástases nos linfonodos (Fig. 15.40A) compromete ainda mais a sobrevivência. Como resultado, a maioria dos casos com metástases de linfonodos recebem radioterapia ou quimioterapia. Em alguns casos, esses tratamentos podem ser administrados antes da ressecção do tumor primário, um processo denominado terapia neoadjuvante. A caracterização molecular do tumor pode ser útil na orientação da abordagem terapêutica específica.
• As metástases à distância nos pulmões (Fig. 15.40B), fígado, ou outros locais também limitam a sobrevivência, e apenas 15% dos pacientes, ou menos, com tumores nesta fase estarão vivos 5 anos após o diagnóstico. Por causa da drenagem via porta, o fígado é o local mais comum de lesões metastáticas. No entanto, o reto não drena através da circulação porta e as metástases dos carcinomas da região anorretal geralmente desviam-se do fígado.
Carcinoma colorretal metastático. (A) Metástase em linfonodo. Observe as estruturas glandulares dentro do seio subcapsular. (B) Nódulo subpleural solitário de carcinoma colorretal metastático no pulmão. (C) Fígado contendo duas grandes metástases e muitas outras pequenas. Observe a necrose central dentro das metástases.
Independentemente do estágio, no entanto, alguns pacientes com pequeno número de metástases permanecem bem anos após a ressecção dos nódulos tumorais distantes. Isto é particularmente verdadeiro para as metástases no fígado ou pulmão e enfatiza a heterogeneidade clínica e molecular dos carcinomas colorretais.
Morfologia
Em geral, os adenocarcinomas estão distribuídos de maneira aproximadamente igual ao longo de todo o comprimento do cólon do intestino. Os tumores na região proximal do cólon crescem como massas polipoides, exofíticas, que se estendem ao longo da parede de grande calibre do ceco e cólon ascendente; esses tumores raramente causam obstrução (Fig. 15.38A). Em contrapartida, os carcinomas da parte distal do cólon tendem a ser lesões anulares que produzem constrições em “anel de guardanapo” e estreitamento luminal (Fig. 15.38B), às vezes até o ponto de obstrução. Ambas as formas crescem na parede do intestino com o passar do tempo e podem ser palpáveis como massas sólidas (Fig. 15.38C). As características microscópicas gerais dos adenocarcinomas do cólon dos lados direito e esquerdo são semelhantes. A maioria dos tumores é composta por células colunares altas que se assemelham ao epitélio displásico encontrado em adenomas (Fig. 15.39A). O componente invasivo desses tumores desencadeia uma resposta desmoplásica estromal forte, que é responsável pela sua característica consistência firme. Alguns tumores pouco diferenciados formam algumas glândulas (Fig. 15.39B). Outros podem produzir mucina abundante que se acumula na parede intestinal, e estes apresentam prognóstico sombrio. Os tumores também podem ser compostos por células em anel de sinete, que são semelhantes àquelas dos cânceres gástricos (Fig. 15.39C).
 Carcinoma colorretal. (A) Visão endoscópica do adenocarcinoma do cólon ascendente ulcerado. (B) Câncer retal circunferencial ulcerado. Observe a mucosa anal na parte inferior da imagem. (C) Câncer do cólon sigmoide que invadiu a muscular própria e está presente no tecido adiposo subseroso (à esquerda). Áreas de necrose “calcáreas” estão presentes dentro da parede do cólon (seta)
Aspecto histológico do carcinoma colorretal. (A) Adenocarcinoma bem diferenciado. Observe os núcleos alongados e hipercromáticos. Debris necróticos, presentes no lúmen da glândula, são característicos. (B) Adenocarcinoma pouco diferenciado forma algumas glândulas, mas é composto em grande parte por ninhos infiltrativos de células tumorais. (C) Adenocarcinoma mucinoso com células em anel de sinete e aglomerados de mucina extracelular.
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