(Câncer de pulmão) CLÍNICA MÉDICA - Goldman Cecil Medicina 26ed 2022(7)

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CÂNCER DE PULMÃO BRONCOGÊNICO
DEFINIÇÃO
O câncer de pulmão, ou carcinoma broncogênico, é uma neoplasia maligna proliferativa com origem no epitélio
respiratório primário. O câncer de pulmão em geral é dividido em dois grupos histológicos principais: câncer de
pulmão de não pequenas células (CPNPC), que representa aproximadamente 85% de todos os cânceres de pulmão,
e câncer de pulmão de pequenas células (CPPC). Existem diversas outras neoplasias pulmonares menos comuns,
incluindo tumores carcinoides, sarcomas de tecidos moles do pulmão primários, blastomas pulmonares e linfoma.
EPIDEMIOLOGIA
O câncer de pulmão é, sem dúvida, a principal causa de morte relacionada ao câncer globalmente, com uma
estimativa de 1,3 milhão de novos casos diagnosticados mundialmente a cada ano, representando quase 12% de
todos os cânceres e uma estimativa de 1,1 milhão de mortes a cada ano. Nos homens, o câncer de pulmão é a
neoplasia maligna mais comum (taxa de incidência de 35,5 por 100.000), enquanto nas mulheres, a incidência do
câncer de pulmão (12,1 por 100.000) se aproxima somente daquela dos cânceres de mama, colo do útero e cólon.
A incidência e a taxa de mortalidade relacionadas ao câncer de pulmão em homens declinaram durante as últimas
duas décadas nos países do Ocidente, mas continuam a aumentar no mundo em desenvolvimento; nas mulheres, as
mortes por câncer de pulmão estão aumentando na maior parte das regiões do mundo. Os aumentos mais
dramáticos na incidência e na morte por câncer de pulmão globalmente ocorrem na China, que apresentou um
aumento de 465% nas mortes relacionadas ao câncer de pulmão durante os últimos 30 anos.
Fatores de risco
O tabagismo é o fator de risco mais comum para o câncer de pulmão, com cerca de 85% dos pacientes com câncer
de pulmão apresentando histórico de tabagismo e aproximadamente 50% sendo ex-fumantes (definidos como
livres do tabagismo há no mínimo 12 meses antes do diagnóstico). O risco de desenvolvimento de câncer de
pulmão está correlacionado à quantidade de cigarros fumados ao dia e à duração cumulativa do tempo de
tabagismo.1 Os pacientes com história de tabagismo de no mínimo 20 a 30 maços-ano (definido como 1 maço de
cigarros ao dia por 20 a 30 anos) apresentam aumento substancial no risco de desenvolvimento de câncer de
pulmão. O sequenciamento de todo o genoma revelou que o ônus mutacional nas amostras de adenocarcinomas de
pulmão de pessoas que nunca fumaram é uma ordem do registro de magnitude inferior àquela dos pulmões dos
sempre-fumantes (pessoas que sempre fumaram). As características transversões de nucleotídios citosina-adenina
(C S A) estão associadas à exposição ao tabaco e são observadas predominantemente nos adenocarcinomas de
pulmão dos fumantes, e não naqueles que nunca fumaram.2 Desde a liberação do primeiro U.S. Surgeon General’s
Report of the Hazards of Smoking em 1964, a prevalência do tabagismo declinou consideravelmente nos EUA,
mas continua a aumentar de modo alarmante nos países em desenvolvimento e do terceiro mundo. Como
resultado, o número de casos de câncer de pulmão diagnosticados a cada ano provavelmente aumentará durante as
próximas décadas, e estima-se que a maioria dos casos de câncer de pulmão ocorrerá fora dos EUA e da Europa
aproximadamente no ano de 2030. O abandono do tabagismo está associado à redução gradual no risco de
desenvolvimento de câncer de pulmão, muito embora não alcance o risco das pessoas que nunca fumaram. A
exposição secundária à fumaça é outro fator de risco que contribui para quase 1% de todos os casos de câncer de
pulmão.
Tendo em vista que aproximadamente 11% dos fumantes compulsivos desenvolvem câncer de pulmão, a
suscetibilidade genética ao câncer de pulmão também parece ter uma participação. Os pacientes com história
familiar de câncer de pulmão precoce (antes dos 60 anos) correm um risco duas vezes maior de desenvolvimento
da doença. As mulheres aparentam ser de mais alto risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão no mesmo
nível de exposição ao tabagismo que aquele dos homens, mas os motivos por trás disto permanecem incertos. Nos
últimos anos, um número crescente de pessoas que nunca fumaram foi diagnosticado com câncer de pulmão. A
etiologia desse achado não está clara neste momento. Esses indivíduos apresentam maior probabilidade de ter
determinadas alterações genéticas no tumor, tais como mutações no gene que codifica o receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR) e um rearranjo no gene que codifica a quinase de linfoma anaplásico (ALK). A
exposição ocupacional ao amianto leva a um risco estimado quatro vezes mais alto de câncer de pulmão, com o
tabagismo tendo um efeito aditivo sobre o risco. Existe uma latência de diversas décadas entre a exposição ao
amianto e o desenvolvimento do câncer de pulmão, e o risco está relacionado à duração da exposição, bem como à
quantidade e ao tipo de fibras de amianto. A Environmental Protection Agency e a Organização Mundial da Saúde
consideram que todas as formas de amianto são carcinogênicas; diante disto, o uso de amianto está banido em
aproximadamente 50 países.
A exposição ao radônio também tem sido implicada no desenvolvimento de 5 a 8% dos casos de câncer de
pulmão. A exposição domiciliar ao radônio, que resulta do decaimento radioativo do urânio, é alta em
determinadas regiões geográficas. A Environmental Protection Agency recomenda que o nível de radônio
domiciliar seja inferior a 4 picocuries/litro de ar, e métodos simples de remediação estão disponíveis para reduzir
as exposições ao radônio acima deste limiar. A exposição à radiação ionizante na forma de radiação terapêutica ou
de exames radiográficos diagnósticos frequentes também está associada a um risco mais alto de desenvolvimento
de câncer de pulmão, assim como são, em menor grau, as exposições a metais como arsênico, níquel e cromo, bem
como à sílica e à poluição do ar em geral, incluindo combustíveis de biomassa como carvão e a fumaça de
madeira. Um estudo estimou que o vírus da imunodeficiência humana (HIV) está associado a um aumento do risco
de desenvolvimento de câncer de pulmão, com uma razão de risco (hazard ratio) de 3,6.
BIOPATOLOGIA
Histopatologia
O câncer de pulmão é amplamente subdividido em CPNPC e CPPC com base no comportamento biológico
distinto e na resposta à quimioterapia destes dois subconjuntos. O CPNPC abrange os subtipos adenocarcinoma,
carcinoma de células escamosas (carcinoma espinocelular) e carcinoma de grandes células. Nas últimas décadas,
foram reconhecidas diferenças distintas entre os diversos subtipos histológicos que compreendem o CPNPC, com a
inserção de um aumento na ênfase sobre a identificação do subtipo histológico a partir de amostras diagnósticas.
Atualmente o adenocarcinoma é o subtipo histológico mais comum de câncer de pulmão; as pessoas que nunca
fumaram e que desenvolvem câncer de pulmão apresentam com mais frequência um adenocarcinoma. Este
aumentou gradualmente em incidência, superando o câncer de células escamosas durante as últimas duas décadas,
e atualmente representa quase 50% de todos os casos recentemente diagnosticados de câncer de pulmão nos EUA.
O adenocarcinoma apresenta predileção maior pelas metástases a distância, em comparação à histologia de células
escamosas. Em 2011, foi desenvolvido um novo sistema de classificação para o adenocarcinoma de pulmão,
dividindo os adenocarcinomas nos tipos pré-invasivo, minimamente invasivo e invasivo. A hiperplasia
adenomatosa atípica se refere a uma lesão proliferativa localizada composta por pneumócitos do tipo II atípicos ou
células de Clara, que têm menos de 5 mm. O adenocarcinoma in situ se refere às lesões menores que 3 cm com
ausência de quaisquer características invasivas. Esta entidade foi anteriormente denominada carcinoma
bronquioalveolar ou adenocarcinoma não invasivo. Lesões de 3 cm ou menos, com um padrão predominantemente
lepídico e com invasão inferior a 5 mm na maior dimensão, são denominadas adenocarcinoma minimamente
invasivo. O adenocarcinoma in situ e o adenocarcinomaminimamente invasivo apresentam uma taxa de sobrevida
em 5 anos superior a 95% quando são tratados com ressecção cirúrgica, o que torna o estabelecimento de um
diagnóstico histopatológico preciso de grande significância. O adenocarcinoma invasivo representa quase 90% de
todos os casos de adenocarcinoma. Com base nos elementos característicos predominantes, ele é categorizado
como predominantemente lepídico, acinar, papilar, micropapilar ou sólido com produção de mucina.
A incidência do câncer de pulmão de células escamosas (CCE) está declinando nos EUA, mais provavelmente
em virtude da alteração dos hábitos de tabagismo da população. Os tumores escamosos de pulmão em geral estão
localizados centralmente e quase sempre são observados em pacientes com um histórico de tabagismo
significativo. A displasia escamosa e o CCE in situ são lesões pré-invasivas, que podem se tornar cânceres
invasivos.
Além das características morfológicas, estudos imuno-histoquímicos são importantes para estabelecer o
subtipo histológico de CPNPC. As amostras de adenocarcinoma normalmente apresentam coloração positiva para
citoqueratina 7, fator de transcrição tireóideo-1 (TTF-1) e napsina-A, e são negativas para citoqueratina 20. A
maioria dos tumores de células escamosas apresenta coloração positiva para p40 e p63, membros da família p53 de
proteínas, enquanto os adenocarcinomas ocasionalmente apresentam coloração positiva para p63. Com base nestes
achados, um painel de marcadores, incluindo TTF-1, p63 e p40, com frequência é avaliado nas amostras
diagnósticas de pacientes com câncer de pulmão para identificar com acurácia o subtipo histológico (Tabela
182.1). O carcinoma de grandes células representa 3 a 4% dos CPNPC e é caracterizado por uma alta taxa mitótica
e características morfológicas de CPNPC. Os tumores de grandes células apresentam coloração positiva para
marcadores neuroendócrinos, como cromogranina A e sinaptofisina. Tendo em vista que este subtipo histológico
com frequência é difícil de diagnosticar com acurácia em virtude da abundância de tecido necrótico e de um baixo
grau de diferenciação, o diagnóstico demanda uma amostra tecidual adequada. O carcinoma de grandes células
com frequência está associado a evolução clínica agressiva e taxas de sobrevida desfavoráveis, até mesmo quando
é encontrado na condição de doença em estágio inicial. O carcinoma de grandes células está fortemente associado
a história pregressa de tabagismo.
O CPPC é diagnosticado em aproximadamente 13% dos casos de câncer de pulmão nos EUA, e a sua
incidência declinou gradualmente durante as últimas três décadas. O CPPC está fortemente associado ao tabagismo
e é raro em pessoas que nunca fumaram. O diagnóstico histopatológico pode ser desafiador, em virtude da
abundância de tecido necrótico, mas é estabelecido por elementos caraterísticos, como um alto grau de mitose e
necrose. O exame diagnóstico do CPPC inclui a imunocoloração para TTF-1, cromogranina, sinaptofisina e CD56.
Aproximadamente 15% das amostras de CPPC apresentam morfologia mista, com componentes de CPNPC.
Patologia molecular
Nos últimos anos, diversas anormalidades moleculares foram identificadas no câncer de pulmão. Muitos destes
representam alvos inéditos para a terapia, fortalecendo a justificativa para a obtenção de um tecido tumoral
adequado para conduzir estudos moleculares como um componente essencial da investigação diagnóstica de
câncer de pulmão. Com as técnicas genômicas modernas, maior compreensão das características moleculares
responsáveis pela heterogeneidade clínica do câncer de pulmão há muito tempo reconhecida está levando a
abordagens de tratamento individualizadas.3
Oncogenes
No adenocarcinoma de pulmão, quase dois terços dos pacientes têm mutação oncogênica que possivelmente pode
representar um alvo molecular com agentes específicos (Figura 182.1A). As mais comuns são as mutações que
envolvem KRAS, EFGR, BRAF, HER2, MET e PIK3CA, e rearranjos de genes que envolvem ALK, RET e ROS1.
As mutações de KRAS são encontradas em aproximadamente 25% dos pacientes com adenocarcinoma de pulmão
e, habitualmente, estão associadas ao tabagismo (cigarros). Os locais mais comuns de mutação em KRAS incluem
os códons 12, 13 e 61, resultando em substituições de aminoácidos, que causam o comprometimento da atividade
da GTPase e a ativação constitutiva da sinalização de RAS. O valor prognóstico da mutação de KRAS nos
pacientes com câncer de pulmão é controverso.
São observadas mutações em EGFR em quase 15% dos pacientes brancos com adenocarcinoma de pulmão e
quase 40% dos pacientes asiáticos com adenocarcinoma de pulmão. As mutações de deleção no éxon 19 e uma
mutação pontual no éxon 21 estão localizadas no domínio de ligação à tirosinoquinase do receptor e resultam na
ativação constitutiva da via de sinalização, levando a proliferação, evasão da apoptose e intensificação da
angiogênese. Pacientes com mutações de ativação de EGFR podem obter um benefício clínico robusto e duradouro
do tratamento com inibidores da tirosinoquinase (TKIs) de EGFR. Entretanto, a maior parte do benefício é de
duração limitada, e em 12 a 24 meses, quase 60% desses pacientes desenvolverão mutação secundária no éxon 20
(T790M), que confere resistência à terapia com TKI de EGFR. Esta mutação também pode ser observada de novo
em determinados pacientes com adenocarcinoma de pulmão junto com uma mutação no éxon 19 ou 21 antes da
exposição à terapia com TKI de EGFR. Outro mecanismo comum de resistência adquirida à terapia com TKI de
EGFR é a amplificação do receptor do fator de crescimento c-Met. Em aproximadamente 5% dos pacientes com
adenocarcinoma de pulmão, é observado um rearranjo genético que envolve a ALK. As características clínicas
associadas ao rearranjo genético da ALK incluem pessoas que nunca fumaram, histologia do adenocarcinoma,
características de anel de sinete à avaliação histopatológica e idade mais jovem. O gene de fusão resulta da
inversão ou translocação de partes da proteína tipo 4 associada ao microtúbulo de equinoderme (EML4) com o
gene da ALK e leva à ativação dos sinais downstream, que podem ser inibidos por inibidores de ALK quinase
específicos. Crizotinibe, um inibidor de ALK, induz à resposta tumoral objetiva em quase dois terços dos
pacientes. O rearranjo do gene da ALK é detectado por meio de hibridização in situ fluorescente, com frequência
adicionalmente à imuno-histoquímica. Outras anormalidades de fusão que envolvem os genes RET e ROS1 são
observadas, cada, em 1% das amostras de adenocarcinoma de pulmão. Deve-se observar que as mutações de
EGFR e KRAS e os rearranjos do gene ALK em geral são mutuamente exclusivas. O carcinoma de células
escamosas apresenta um espectro de anormalidades moleculares totalmente diferente (Figura 182.1B). Estudos
recentes do projeto do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) indicam mutações comuns em p53, PTEN, PIK3CA,
KEAP1, DDR2 e RB1. A amplificação do gene do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR)
também é observada em 10 a 20% dos cânceres de pulmão de células escamosas. Muitas destas anormalidades
proporcionam possíveis oportunidades para as terapias com alvos moleculares. A disponibilidade do
sequenciamento genômico altamente sofisticado até agora já possibilitou a elucidação de anormalidades genéticas
não identificadas, revelando novos alvos moleculares terapêuticos para o câncer de pulmão. Cada vez mais, o
desempenho do exame multiplex para diversos marcadores moleculares simultaneamente, como o uso de
quantidades limitadas de tecido tumoral, está alterando o paradigma terapêutico para o CPNPC.4 As diretrizes da
International Association for the Study of Lung Cancer recomendam a pesquisa rotineira da mutação de EGFR e
da translocação de ALK para todos os pacientes com diagnóstico recente de adenocarcinoma de pulmão em
estágio avançado. Para os pacientes com tumores com histologia de células escamosas, o exame molecular de
rotina ainda não é recomendado, ainda que estudos clínicos randomizados que utilizam estaabordagem estejam em
andamento. Como não há terapias com alvo molecular aprovadas pela FDA para os CCE, no momento o uso de
quimioterapias padrão é recomendado.
Tabela 182.1 Marcadores histológicos no câncer de pulmão de não pequenas células.
 
PORCENTAGEM DE CASOS IHC-POSITIVOS
ENTRE OS SUBTIPOS HISTOLÓGICOS DE
CARCINOMA
VALORES PREDITIVOS POS
NEGATIVO DO PAINEL 
ANTICORPOS
ADENOCARCINOMA
(n = 215)
CARCINOMA
DE CÉLULAS
ESCAMOSAS
(n = 123)
CARCINOMA
DE
GRANDES
CÉLULAS (n
= 22) ADENOCARCINOMA
CARC
DE CÉ
ESCA
p63 7,0 99,2 52 88,9; 9
Citoqueratina
5/6
9,8 99,2 68 84,9; 9
TTF-1 83,5 3,4 23 97,7; 76,9 
Citoqueratina
7
97,2 23,5 77 88,4; 93,6 
Mucina 43,4 13,4 0 
Modificada de Sterlacci W, Savic S, Schmid T, et al. Tissue-sparing application of the newly proposed IASLC/ATS/ERS classification of
adenocarcinoma of the lung shows practical diagnostic and prognostic impact. Am J Clin Pathol. 2012;137:946-956. IHC = imuno-histoquímica; TTF-1
= fator de transcrição tireóideo-1.
FIGURA 182.1 Redes de sinalização alteradas no câncer de pulmão. A. Vias significativamente
mutadas no adenocarcinoma de pulmão. ALK = quinase de linfoma anaplásico; EGFR = receptor de
fator de crescimento epidérmico; EPHA/B = efrina A/B; FGFR = receptor de fator de crescimento de
fibroblastos; INSR = receptor de insulina; KRAS = vírus do sarcoma de Kristen em ratos; NTRK =
tirosinoquinase neutrófica; PIK3CA = subunidade alfa da fosfatidilinositol-4,5-bisfosfonato 3-quinase
catalítica; VEGF = fator de crescimento endotelial vascular. (Adaptada de Ding L, Getz G, Wheeler DA,
et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature. 2008;455:1069-1075.) B.
Perfis genéticos de acordo com o subtipo histológico. (De the Lung Cancer Mutation Consortium e
modificada de Sequist LV, Heist S, Shaw AT, et al. Implementing multiplexed genotyping of non-small-
cell lung cancers into routine clinical practice. Ann Oncol. 2011;22:2616-2624; Bergethon K, Shaw AT,
Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol.
2012;30:863-870; Weiss J, Sos ML, Seidel D, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification associates
with therapeutically tractable FGFR1 dependency on squamous cell lung cancer. Sci Transl Med.
2010;2:62ra93; Hammerman PS, Sos ML, Ramos AH, et al. Mutations in the DDR2 kinase gene identify
a novel therapeutical target in squamous cell lung cancer. Cancer Discov. 2011;1:78-89.)
Genes supressores tumorais
A função dos múltiplos genes supressores tumorais com frequência é perdida no câncer de pulmão, incluindo de
p53, Rb, LKB1 e diversos genes observados no braço curto do cromossomo 3 (3p). A mutação ou a perda de p53
está correlacionada ao tabagismo e foi detectada em algumas lesões pré-neoplásicas de pulmão. Mutações de p53
são comuns tanto no CPNPC (≈ 50%) quanto no CPPC (≈ 80%). Mutações em LKB1 também são comuns no
CPNPC. O gene STK11/LKB1, que codifica uma serino/treoninoquinase, regula a polaridade celular e atua como
um supressor tumoral. Uma das anormalidades genéticas mais precoces no câncer de pulmão ocorre durante a
deleção do material genético no cromossomo 3p (p14 para p23). A deleção ocorre em aproximadamente 50% dos
pacientes com CPNPC e 90% dos pacientes com CPPC. O gene FHIT (tríade da histidina frágil) (3p14.2), que é
anormal em muitos cânceres de pulmão, pode atuar como um gene supressor tumoral ao limitar o crescimento
tumoral e intensificar a apoptose. A proteína Rb não é expressada em 90% dos CPPC em virtude de mutação ou
deleção. No CPNPC, a Rb é expressada normalmente, mas quando a Rb é fosforilada, pode ocorrer divisão celular
descontrolada.
Epigenética
A epigenética se refere a uma alteração na expressão do gene que é hereditária, mas não envolve uma alteração na
sequência do DNA. As modificações epigenéticas que envolvem alterações na metilação do DNA são comuns no
câncer de pulmão e incluem a hipometilação, a desregulação da DNA metiltransferase I e a hipermetilação. Os
genes que são metilados no CPNPC incluem p16, RARB, RASSFIA, MGMT (metilguanina-metiltransferase) e
proteinoquinase associada à morte (DAP-quinase). A hipermetilação no câncer de pulmão com frequência pode
silenciar os genes supressores tumorais, deste modo promovendo o crescimento celular desregulado. O
silenciamento dos genes supressores tumorais em linfonodos histologicamente normais em pacientes com CPNPC
ressecável está associado a uma probabilidade mais alta de recaída da doença.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os cânceres de pulmão apresentam crescimento a partir de uma única célula anormal ou um pequeno grupo de
células anormais, até o desenvolvimento em massas macroscópicas maiores, que podem ter diversos centímetros
de diâmetro. A maior parte dos cânceres de pulmão tem origem no epitélio brônquico, que são denominados
carcinomas. Os cânceres de pulmão primários não carcinoma são menos comuns e incluem o carcinoide, os
blastomas pulmonares (mais comuns em pacientes mais jovens) e os sarcomas. Os cânceres de pulmão precoces
com frequência se manifestam como nódulos pulmonares, definidos com uma “opacidade arredondada, bem ou
mal definida, medindo até 3 cm de diâmetro” (ver Figura 182.2 para a avaliação de um paciente com um nódulo
pulmonar solitário). Os tecidos pulmonares anormais variam em grau histológico, desde células levemente atípicas
até cânceres agressivos. Lesões como a hiperplasia adenomatosa atípica são consideradas lesões pré-invasivas,
com um contínuo desde a atipia celular até o adenocarcinoma.
Atualmente, apenas 15% dos pacientes com câncer de pulmão são assintomáticos quando são diagnosticados
inicialmente. O diagnóstico nestes pacientes com frequência é realizado incidentalmente em uma radiografia
torácica obtida por outros motivos (p. ex., um exame pré-operatório). O exame de suspeita de câncer de pulmão
depende da probabilidade de que a lesão em questão seja maligna ou do estágio da doença à apresentação (Figura
182.2). Os nódulos pulmonares com frequência ocorrem em virtude de infecção atual ou anterior, ainda que
possam ser a manifestação do câncer inicial. Os resultados do National Lung Screening Trial demonstram que, de
todos os nódulos detectados, mais de 95% foram falso-positivos e eram não cancerosos. De fato, ainda que a
incidência de nódulos pulmonares detectados por meio de radiografias e TC de tórax esteja aumentando, a
incidência de câncer de pulmão não está.5 Entretanto, a maior parte dos pacientes apresenta sintomas e sinais que
são (1) causados pela própria lesão pulmonar – estes incluem crescimento tumoral local, invasão e obstrução; (2)
disseminação tumoral regional intratorácica em linfonodos e estruturas adjacentes; (3) disseminação da doença
extratorácica a distância; ou (4) síndromes paraneoplásicas.6 Os sintomas de câncer de pulmão comumente
apresentados incluem tosse, dispneia, dor, hemoptise e perda de peso; aproximadamente 30% dos pacientes
apresentam anorexia, um terço dos pacientes refere fadiga e 10 a 20% dos pacientes apresentam anemia e febre.
Mais de 80% dos pacientes apresenta, inicialmente, três ou mais sintomas ou sinais como resultado do câncer de
pulmão. Tendo em vista que a maioria dos pacientes com câncer de pulmão apresenta outras doenças
cardiopulmonares relacionadas ao tabaco, tais como enfisema/doença pulmonar obstrutiva crônica, cardiopatia
isquêmica e outras, estes sintomas que se sobrepõem com frequência resultam em adiamento no diagnóstico da
doença maligna de base. Os sintomas também podem resultar da invasão local ou da metástase do tumor, como
cefaleia, dor óssea, obstrução de vias respiratórias, tosse e hemoptise. As síndromes paraneoplásicas associadas ao
câncer de pulmão incluem a síndrome do hormônio antidiurético inadequado (Capítulo 108), hipercalcemia
(Capítulo 232), osteoartropatia hipertrófica pulmonar (Capítulo 259 e Figura 259.1), síndrome miastênica de
Eaton-Lambert (Capítulo 394) e síndrome de Cushing (Capítulos 169 e 214). A hipercalcemia é comum na
histologia de célulasescamosas, enquanto a síndrome do hormônio antidiurético inadequado, a síndrome
miastênica de Eaton-Lambert e a síndrome de Cushing são mais comumente associadas ao CPPC.
FIGURA 182.2 Avaliação de um paciente com um nódulo pulmonar solitário. *Paciente com
histórico de tabagismo mínimo ou ausente e outros fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento
de câncer de pulmão e um nódulo de 8 mm ou menor. †Paciente com histórico de tabagismo e outros
fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão e um nódulo de 8 mm ou mais. TC =
tomografia computadorizada; PAAF = punção aspirativa com agulha fina; PET = tomografia por
emissão de pósitrons.
DIAGNÓSTICO
Com o advento do rastreamento por TC, espera-se que um subconjunto maior de pacientes com câncer de pulmão
seja diagnosticado antes do início dos sintomas. Em pacientes com achados clínicos ou radiográficos sugestivos de
câncer de pulmão, TCs de tórax e abdome são indicadas para determinar a localização do tumor primário, o
envolvimento de linfonodos mediastinais (Figura 182.3) e a disseminação para outros locais anatômicos. Um perfil
de expressão de genes pode melhorar a acurácia diagnóstica da biopsia com broncoscopia para a detecção do
câncer de pulmão.7
Procedimentos diagnósticos
A caracterização diagnóstica acurada dos cânceres de pulmão é essencial, tendo em vista que a presença ou
ausência de metástases em linfonodos mediastinais é crucial para determinar o prognóstico, avaliar a
ressecabilidade e selecionar a estratégia de tratamento adequada para o câncer de pulmão primário. O aumento de
volume de linfonodos identificado por TC ou tomografia com emissão de pósitrons (PET) requer a confirmação
histológica. É questionável se todos os pacientes necessitam de estadiamento mediastinal invasivo antes da
ressecção cirúrgica ou outra modalidade de tratamento local, tal como radioterapia corporal estereotáxica (SBRT)
ou radioterapia ablativa estereotáxica (SABR). Apenas 5 a 15% dos pacientes com tumores T1 periféricos com TC
ou PET mediastinal negativas apresentam metástases em linfonodos mediastinais.
FIGURA 182.3 Mapa de linfonodos da International Association for the Study of Lung Cancer
(IASLC). Está incluso o proposto agrupamento das estações de linfonodos em “zonas” para fins de
análises do prognóstico. (De Rusch VW, Asamura H, Watanabe H. The IASCL lung cancer staging
Project. A proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the
TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4: 568-577.)
Procedimentos diagnósticos invasivos
Avanços importantes no diagnóstico cirúrgico foram estabelecidos e refinados nos últimos anos. A aspiração com
agulha transbrônquica (AATB) possibilita o estadiamento do mediastino durante a broncoscopia diagnóstica. A
sensibilidade do AATB depende do tamanho do linfonodo, da localização e do tamanho da agulha, sendo mais
adequada para linfonodos grandes e clinicamente positivos. A análise citopatológica no local aumenta a
probabilidade de obtenção de um diagnóstico maligno. A tecnologia de ultrassom com feixe linear, combinada
com a AATB, possibilita a punção aspirativa com agulha fina (PAAF) com ultrassom endobrônquico (USEB) das
estações de linfonodos mediastinais e hilares. A PAAF-USEB apresenta desempenho superior à AATB, com uma
sensibilidade geral que se aproxima de 90%. Entre as doenças que também estão associadas a linfonodos
mediastinais com aumento de volume e metabolicamente ativos estão sarcoidose, tuberculose e múltiplas causas
infecciosas, em geral de natureza fúngica, atípica ou viral (histoplasmose, tuberculose e coccidioidomicose entre
os diagnósticos diferenciais), o que torna mandatória a obtenção de amostras de tecido linfonodal.
A ultrassonografia endoscópica esofágica (UEE), ou PAAF-UEE, possibilita a amostragem das estações dos
linfonodos do ligamento pulmonar inferior, periesofágicos e subcarinais (9, 8 e 7). As estações 2 e 4 são de difícil
amostragem. A combinação de AAF-USEB e AAF-UEE podem exceder um resultado de 90% para a obtenção de
um diagnóstico tecidual de câncer de pulmão, quando este está presente.
A mediastinoscopia envolve a avaliação cirúrgica dos linfonodos mediastinais para a determinação do
envolvimento tumoral. A mediastinoscopia cervical é o padrão e possibilita a amostragem ou remoção das estações
de linfonodos 2, 4, 7, e com frequência 10. A taxa de complicações é de 2%, com poucas complicações de risco à
vida. Com a videomediastinoscopia, a sensibilidade e a especificidade excedem os 97%.
Uma mediastinotomia anterior (procedimento de Chamberlain) proporciona acesso às estações 5 e 6 (janela
aórtica e aortopulmonar), em geral não acessível com a mediastinoscopia cervical. Esta é realizada por meio de
uma incisão no segundo ou terceiro espaço intercostal esquerdo ou por meio de excisão da segunda cartilagem
costal.
É necessária uma biopsia para estabelecer o diagnóstico e, nos últimos anos, para conduzir exames moleculares
que podem orientar ainda mais a terapia. O local mais acessível com o método menos invasivo é a abordagem
preferida para a obtenção do tecido diagnóstico. Embora a PAAF seja, com frequência, adequada para estabelecer
o diagnóstico e possa ser realizada por via transtorácica ou por broncoscopia, o resultado com frequência é
inadequado para conduzir exames moleculares. Portanto, uma biopsia com agulha cilíndrica é recomendada para
obter tecido suficiente para os pacientes com suspeita de câncer de pulmão. O exame atualmente é a rotina para no
mínimo as mutações de EGFR e os rearranjos de ALK, uma vez que estão disponíveis agentes aprovados para
ambos estes direcionadores oncogênicos, e perfilagem amplo com abordagens de sequenciamento de nova geração
está rapidamente adotada para outros alvos moleculares “que podem ser atingidos por fármacos” (p. ex., ROS1,
RET, BRAF, etc.). Para os pacientes que apresentam efusões pleurais ou pericárdicas, a aspiração transtorácica do
líquido é suficiente para o diagnóstico e o estadiamento. Blocos celulares preparados a partir do líquido podem ser
utilizados para conduzir estudos moleculares, muito embora a taxa de sucesso dependa da quantidade de células
cancerosas viáveis na amostra. O resultado diagnóstico do líquido pleural nos pacientes com efusão maligna é de
aproximadamente 50 a 70%. Nos casos em que a aspiração repetida do líquido pleural não é diagnóstica, pode ser
necessário um procedimento de toracoscopia videoassistida para estabelecer o diagnóstico. Para os pacientes com
tumores de pulmão localizados que sejam sugestivos de câncer, é razoável proceder com a ressecção cirúrgica sem
uma biopsia diagnóstica se todas as outras possíveis causas forem excluídas.
Com o uso recente das terapias com alvos moleculares, a compreensão sobre os mecanismos de resistência é
um determinante importante das terapias subsequentes. Portanto, é recomendado obter amostras de biopsia tumoral
adicionais em diversos momentos durante a evolução do tratamento.
Exames de imagem
Em conjunto com procedimentos de imagem torácica padrão, locais adicionais de doença podem exigir avaliação
com base nas queixas apresentadas. Os locais mais comuns de metástase de câncer de pulmão incluem pulmão
contralateral, fígado, suprarrenais, ossos e cérebro. É recomendado o exame de imagem do cérebro para uma
avaliação em relação à metástase em pacientes com sintomas e sinais sugestivos ou aqueles com adenocarcinoma
de pulmão com mais de 3 cm e evidências de envolvimento nodal mediastinal. RM ou TC contrastada são
modalidades aceitáveis para investigação de metástase cerebral, embora a RM seja preferida em virtude de sua
sensibilidade superior. Cintilografia óssea é indicada para pacientes com dor óssea ou elevação inexplicada do
nível sérico de fosfatase alcalina.
A PET com [18F]fluorodesoxiglicose (FDG) é incluída como parte do estadiamento em pacientes com câncer
de pulmão localizado; entretanto, a solicitação de FDG-PET para avaliar a resposta à terapia anticâncer e navigilância após a terapia curativa atualmente é motivo de controvérsia, e não é recomendada. A RM de tórax pode
ser útil na determinação da invasão das estruturas adjacentes, tal como o plexo braquial, em pacientes com tumores
que envolvem o sulco superior do pulmão, mas o seu uso no estadiamento em geral é restrito às condições pré-
operatórias.
Nódulo pulmonar solitário
O manejo dos nódulos pulmonares difere conforme eles sejam sólidos (atenuação de tecidos moles) ou subsólidos
(inferior à atenuação dos tecidos moles, sem obscurecer a arquitetura pulmonar subjacente à TC).8 Para os nódulos
maiores, as características à TC sugestivas de malignidade incluem margens irregulares, formação de espículas,
invasão de estruturas adjacentes, linfadenopatia e metástases a distância. O nódulo pulmonar único assintomático,
com diâmetro inferior a 3 cm, o “nódulo solitário”, com arquitetura pulmonar adjacente normal, é encontrado
incidentalmente em até 0,2% das radiografias torácicas; 10 a 70% são malignos. O potencial de malignidade destas
lesões aumenta com a idade do paciente, o tamanho do nódulo (< 4 mm versus > 8 mm), a taxa de crescimento, o
histórico definitivo de tabagismo e as alterações do tamanho em comparação a exames de imagem anteriores. PET
podem ser úteis para definir os linfonodos mediastinais anormais nestes pacientes. Um nódulo pulmonar que não
mudou de tamanho por mais de 2 anos provavelmente é benigno. Para lesões maiores que 8 mm, TC de alta
resolução é apropriada. No futuro algoritmos de aprendizado profundo podem ser úteis na diferenciação de
nódulos benignos e malignos,8b mas atualmente nódulos suspeitos devem ser submetidos a biopsia definitivo (ver
Figura 182.2).
O Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial (NELSON) recentemente relatou que novos
nódulos sólidos foram detectados a cada rodada de rastreamento em 5 a 7% dos indivíduos que foram submetidos
ao rastreamento para o câncer de pulmão com TC com dose baixa. Foi observado que estes novos nódulos
apresentam uma alta probabilidade de malignidade, até mesmo em um tamanho pequeno, sugerindo que diretrizes
futuras devam considerar o acompanhamento mais agressivo de nódulos novos, que surgem em TC de
rastreamento seriadas, do que para aqueles detectados no exame de imagem basal.9
Estadiamento
O estágio é o determinante mais importante do prognóstico em pacientes com câncer de pulmão. Atualmente está
em uso a oitava edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual (Tabela 182.2).
Este sistema de estadiamento utiliza novos descritores T e M para determinar o estágio do câncer de pulmão com
base no perfil de TNM (tumor, linfonodo e metástase) do paciente. Os descritores T individuais são definidos com
base no tamanho do tumor de inferior a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6 e então 7 cm. No sistema anterior, os tumores
eram categorizados com base no tamanho inferior ou superior a 3 cm. Atualmente, nódulos satélites no mesmo
lobo do tumor primário são categorizados como T3 e os nódulos em outro lobo do pulmão ipsilateral como T4.
Efusão (derrame) pleural ou pericárdica maligna constitui a doença M1. A existência de metástases em tórax
constitui M1a e a doença extratorácica é classificada como M1b, tendo em vista que os pacientes com doença M1a
apresentam um prognóstico discretamente mais favorável do que aqueles com M1b. Os descritores nodais não
foram alterados desde o sistema anterior.
O sistema de estadiamento TNM atualmente também é recomendado para o CPPC, em virtude da sua
capacidade de determinar o prognóstico de maneira mais acurada. O CPPC anteriormente era classificado como
em estágio limitado ou extensivo, com base na capacidade de administrar radioterapia no tumor com um único
acesso (port). As diretrizes de tratamento para o CPPC localizado não foram afetadas.
Tabela 182.2 Tratamento de acordo com o estágio do American Joint Committee on
Cancer (AJCC).
 T M N CLINICAMENTE APTO CLINICAMENTE
INAPTO
Estágio IA e IB 1a,
1b,
1c, 2a
0 0 Cirurgia SBRT
Estágio IIA/B T1 a 3 0/1 0 Cirurgia mais
quimiorradioterapia
concomitante
adjuvante
Irradiação torácica
Estágio IIIA X a 3 1/2 0 Terapia
multimodalidades
 
 4 X 0 
Estágio IIIB X a 4 2/3 0 Quimiorradioterapia
concomitante e
imunoterapia
 
Estágio IIIC 1 a 4 3 Quimiorradioterapia
concomitante e
imunoterapia
Quimioterapia
sequencial
Estágio IVA X X 1a/b Terapia sistêmica 
Estágio IVB X X 1c Terapia sistêmica;
radioterapia para fins
paliativos
 
M = metástase; N = linfonodo; SBRT = radioterapia corporal estereotáxica; T = tumor.
(De AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer-Verlag; 2018.)
TRATAMENTO
Câncer de pulmão de não pequenas células
Cirurgia
O manejo cirúrgico desempenha um papel importante no tratamento dos pacientes com CPNPC em
estágio I, estágio II e estágio III selecionados. Entretanto, quase 40% dos pacientes com câncer de
pulmão em estágio inicial não são candidatos para a cirurgia, em virtude de condições de
comorbidade limitantes. Os parâmetros comumente utilizados em relação à inoperabilidade incluem
funções pulmonares, com volume expiratório forçado basal no primeiro segundo de expiração (FEV1)
inferior a 40%, FEV1 pós-operatório previsto inferior a 30% e capacidade de difusão gravemente
limitada. Os referidos pacientes são denominados clinicamente inoperáveis, apesar da presença de
doença localizada, e podem ser candidatos à radioterapia corporal estereotáxica (SBRT), conforme
discutido posteriormente.
A primeira etapa no manejo do câncer de pulmão localizado é realizar o estadiamento dos
linfonodos mediastinais. Para os tumores periféricos que não estão associados à adenopatia
mediastinal e que não apresentam captação de FDG em linfonodos, muitos cirurgiões defendem
prosseguir com a ressecção cirúrgica e a amostragem de linfonodos mediastinais no período
intraoperatório. Entretanto, para os pacientes com linfonodos que são positivos na PET, a
amostragem é fortemente recomendada antes da cirurgia. A taxa de falso-positivo da PET do
mediastino em pacientes com câncer de pulmão localizado é de aproximadamente 20%. A
probabilidade de envolvimento nodal nos pacientes com PET negativa é de aproximadamente 5 a
15%.
A lobectomia é o procedimento cirúrgico padrão para os pacientes com câncer de pulmão
localizado que são clinicamente aptos. Se a ressecção anatômica não puder ser realizada com a
lobectomia, pode ser necessária uma bilobectomia ou pneumonectomia. A ressecção em manga se
refere à remoção do tumor junto com o brônquio e a anastomose das extremidades remanescentes
da árvore brônquica. A ressecção cirúrgica pode ser alcançada com a realização de uma toracotomia
aberta ou por meio de cirurgia com toracoscopia videoassistida (VATS).10 A VATS está sendo cada
vez mais utilizada em virtude da mortalidade inferior, da recuperação mais rápida da cirurgia e da
melhor capacidade para administrar a terapia sistêmica pós-operatória.A1 A capacidade de realizar
uma ressecção R0 é crítica, e a cirurgia não deve ser tentada se isto não for considerado viável
durante os exames pré-operatórios. Para os pacientes com margens cirúrgicas positivas, deve ser
tentada uma nova ressecção sempre que esta for viável. Caso contrário, deve ser administrada
radioterapia pós-operatória. Tem aumentado o uso da ressecção robótica do câncer de pulmão,
incluindo da lobectomia e da pneumonectomia robóticas, mas ela não é tão amplamente empregada
quanto as abordagens VATS.
As ressecções sublobares não são recomendadas, em virtude do mais alto risco de recidiva local.
Uma exceção a esta regra ocorre para os pacientes com tumores periféricos inferiores a 2 cm, em
relação aos quais estudos demonstraram desfechos excelentes. Um estudo em andamento está
comparando a ressecção sublobar à lobectomia padrão e provavelmente proporcionará respostas
definitivas para esta importante questão.
Uma comparação randomizada da dissecção dos linfonodos mediastinais à amostragem nodal
demonstrou desfechos comparáveis para os pacientes com CPNPC.Outro estudo comparou a
ressecção sublobar seguida da inserção de braquiterapia com I125 para o leito tumoral com cirurgia
isoladamente em pacientes que não são candidatos para a lobectomia padrão. Não houve diferença
na sobrevida em geral entre os dois grupos e, portanto, a abordagem com braquiterapia não é
recomendada. Os tumores que envolvem o sulco superior são tratados com quimiorradioterapia pré-
operatória para intensificar a ressecabilidade tumoral e para obter o controle tumoral local e a
distância. A decisão de realizar a cirurgia para estes tumores anatomicamente desafiadores depende
da extensão da invasão local, do envolvimento do plexo braquial e do envolvimento de linfonodos
mediastinais.
O valor da cirurgia no manejo do CPNPC em estágio III com envolvimento de linfonodos
mediastinais ainda é motivo de controvérsia. A cirurgia isoladamente está associada a um desfecho
desfavorável. Em um estudo randomizado, pacientes com doença N2-positiva que foram submetidos
à quimiorradioterapia seguida por cirurgia não apresentaram melhora da sobrevida, em comparação
à quimiorradioterapia isoladamente, e apresentaram uma taxa inaceitavelmente alta (quase 30%) de
mortalidade pós-operatória. Portanto, a terapia com três modalidades não é recomendada para os
pacientes que necessitam de pneumonectomia. Para os pacientes com doença N2 multiestações ou
doença nodal volumosa, a ressecção cirúrgica não é recomendada. A depuração dos linfonodos
mediastinais após a terapia de indução pode ser o preditor mais importante do benefício da
ressecção cirúrgica, que demanda o reestadiamento do mediastino após a terapia de indução, se a
cirurgia for contemplada.
O papel da cirurgia nos pacientes com doença oligometastática pode ser considerado sob
determinadas situações. A ressecção cirúrgica de metástase cerebral primária e de metástase
solitária resultou em taxas de sobrevida em 5 anos de aproximadamente 20%. Também existem
dados limitados com a doença oligometastática nas suprarrenais, mas abordagens semelhantes com
metástases solitárias em outros locais distantes não é recomendada. Esta abordagem não pode ser
recomendada para os pacientes com envolvimento de linfonodos mediastinais.
Radioterapia
A radioterapia é uma parte importante da terapia multimodalidades para o CPNPC. Ela desempenha
um papel maior na terapia curativa para a doença em estágio III e a paliação da doença em estágio
IV e tem sido testada com sucesso para os pacientes com doença em estágio I clinicamente não
ressecável. Melhoras significativas na administração da RT nas últimas duas décadas possibilitam o
uso de um campo de irradiação menor, reduzindo a exposição do tecido normal à radiação e
facilitando o tratamento mais efetivo do tumor. As técnicas de gating respiratório (sincronização da
radiação com o movimento respiratório) possibilitam a irradiação do tumor independentemente da
fase respiratória. A SBRT envolve a administração da dose alta de radiação em um volume tumoral
limitado após a localização estereotáxica. A SBRT ou radioterapia ablativa estereotáxica (SABR)
para o CPNPC em estágio I inoperável demonstrou resultados promissores e pode se tornar uma
opção (versus a lobectomia) até mesmo na doença em estágio I operável.11
CPNPC em estágio I e estágio II
A SBRT surgiu com uma opção de tratamento efetiva para os pacientes com tumores T1 e T2 que
são linfonodo-negativos, mas que são clinicamente inoperáveis em virtude de comorbidades. Em um
estudo, a administração de SBRT ao longo de três a cinco frações resultou em uma taxa de controle
local de quase 90%, motivando estudos da SBRT em pacientes clinicamente aptos e em combinação
com a terapia sistêmica para o CPNPC em estágio inicial. A SBRT demonstrou uma eficácia
considerável para os tumores periféricos; encontram-se em andamento estudos para examinar o seu
uso em tumores centralmente localizados.
A radioterapia é indicada para os pacientes com margens cirúrgicas positivas após a cirurgia para
o CPNPC em estágio inicial, mas não para os pacientes com margens cirúrgicas negativas.
Metanálise relatou um efeito detrimental para os pacientes tratados com radioterapia pós-operatória,
especialmente para aqueles com doença N0 e N1. Para pacientes com comprometimento de
linfonodos mediastinais (ou doença N2), alguns dados sugeriram benefício em termos de sobrevida
com radioterapia pós-operatória, mas um estudo mais recente não o fez.
CPNPC em estágio III
Ainda que a cirurgia seja adequada para os pacientes com doença T3N1, a administração de
radioterapia resulta na melhora dos desfechos para os pacientes com envolvimento de linfonodos
mediastinais. Um subconjunto de pacientes N2-positivos pode se beneficiar da terapia
multimodalidades que envolve a quimiorradiação neoadjuvante seguida pela ressecção cirúrgica,
incluindo os pacientes em estágio IIIA com envolvimento de linfonodos em estação única ou
microscópico e doença passível de ressecção com lobectomia ou bilobectomia. A radiação pré-
operatória consiste em 45 Gy 1 vez/dia, e uma dose de 60 Gy foi testada com resultados de
segurança aceitáveis.
Para os pacientes com doença em estágio III que não seja apropriada para a ressecção cirúrgica,
a radioterapia torácica a uma dose de até 60 a 66 Gy em frações 1 vez/dia, com quimioterapia
concomitante (em vez de sequencial), é o tratamento recomendado. Esta categoria inclui os
pacientes com doença mediastinal volumosa, envolvimento de linfonodos contralaterais ou
supraclaviculares (N3) e invasão direta de estruturas importantes, como vértebras, traqueia, vasos
sanguíneos maiores ou esôfago, pelo tumor primário (T4). Tem sido relatada uma taxa de sobrevida
em 5 anos de 20 a 25% com a quimiorradioterapia combinada nesta condição. Os principais eventos
adversos incluem esofagite e pneumonite, a última dependente da extensão do tecido pulmonar
normal e da dose de radiação recebida pelo tecido pulmonar normal. A pneumonite relacionada à
radiação pode ocorrer imediatamente após a radioterapia ou após 6 a 9 meses.
Diversos esforços para melhorar a quimiorradioterapia padrão foram empreendidos nas últimas
duas décadas. A radioterapia hiperfracionada, com a administração de 2 ou 3 frações/dia,
demonstrou resultados favoráveis sobre o fracionamento 1 vez/dia, em particular no carcinoma de
células escamosas. Entretanto, restrições logísticas limitaram a adoção dessa abordagem. Estudos
de grupos únicos demonstraram que o uso de doses mais altas, de até 74 Gy, em frações 1 vez/dia,
é uma abordagem promissora. Contudo, estudos randomizados falharam em demonstrar o benefício
do aumento da dose até 70 Gy ou mais nesta população de pacientes. Portanto, 60 a 66 Gy
permanecem a dose de radiação padrão para o CPNPC em estágio III. Nos pacientes em estágio III,
a irradiação craniana profilática reduz significativamente o risco de desenvolvimento de metástases
cerebrais sintomáticas.A2
CPNPC em estágio IV
Em pacientes com CPNPC em estágio avançado, a RT pode ser efetiva para a paliação da
compressão da medula espinal, metástases cerebrais, obstrução de vias respiratórias, hemoptise e
dor.
A compressão raquimedular é uma situação de emergência, e a avaliação neurocirúrgica deve
ser iniciada para analisar se a cirurgia é recomendada, o que pode ser o caso quando existe grande
ônus do tumor e rápida deterioração da função motora e sensorial. A descompressão cirúrgica é
utilizada quando o comprometimento neurológico é precoce e o paciente apresenta doença sistêmica
bem controlada, e é seguida pela radioterapia. Em geral o manejo da compressão raquimedular
consiste em RT com feixe externo até 30 Gy e corticosteroides. Para as metástases cerebrais, a
ressecção da doença oligometastática tem sido associada a desfechos melhores. A radioterapia de
todo o cérebro até 30 a 37,5 Gy, em 10 a 15 frações, pode ser administrada quando existem
múltiplas metástases. A radiocirurgia estereotáxica pode ser utilizada em vez de irradiação de todo o
cérebro para os pacientes com metástase cerebral de volume baixo, limitadaa uma a três lesões e
lesões que progridem após a radioterapia de todo o cérebro. O controle da dor nos locais de
metástase óssea ou envolvimento da parede torácica pode ser alcançado por meio de um ciclo breve
de RT. A RT paliativa também é administrada a 30 a 45 Gy durante 2 a 3 semanas antes do início da
terapia sistêmica nos pacientes com doença sistêmica que apresentam hemoptise ou pneumonia
pós-obstrutiva.
Terapia sistêmica
A terapia sistêmica se refere ao uso de agentes citotóxicos, terapia com alvo molecular ou
imunoterapia. Ainda que tenha sido desenvolvida inicialmente para pacientes com câncer de pulmão
em estágio avançado, a alta propensão das células do câncer de pulmão à metástase estendeu o
uso da terapia sistêmica para os pacientes com estágios mais iniciais da doença. Diversos agentes
citotóxicos efetivos e bem tolerados foram desenvolvidos durante as últimas três décadas, os quais
são utilizados para os cuidados de rotina dos pacientes com câncer de pulmão.17 Além disso, muitos
agentes com alvo molecular substituíram a quimioterapia padrão como agentes de primeira linha
para os pacientes com mutações específicas, e outros estão em investigação clínica; Na Tabela
182.3 estão arrolados alguns agentes atualmente aprovados pela FDA que têm como alvo o EGFR,
o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e o MET.13,13b Atribui-se ao uso dessas terapias
moleculares um declínio substancial de 50% da taxa de mortalidade anual em pacientes com
diagnóstico de CPNPC, que atualmente tem 35% de chance de morrer de outra causa que não o
câncer de pulmão.13c
Terapia sistêmica no CPNPC em estágio inicial
Até mesmo na condição de cirurgia ideal, os pacientes com CPNPC em estágio inicial permanecem
de alto risco para a recaída da doença ou metástases, em virtude da presença de micrometástases,
que cada vez mais podem ser quantificadas pela avaliação das células tumorais circulantes ou do
DNA tumoral circulante. Um benefício consistente, de 5 a 15%, na taxa de sobrevida em 5 anos,
observado entre diversos estudos clínicos, resultou na adoção de quatro ciclos de regimes
adjuvantes de combinação de dois fármacos à base de cisplatina como o padrão de tratamento para
o CPNPC em estágio II e estágio IIIA. Na doença em estágio IA, contudo, os possíveis benefícios da
quimioterapia são amplamente superados pelos riscos, e existe um efeito detrimental em geral. Para
os pacientes com doença em estágio IB, análises post hoc revelaram que a melhora na sobrevida
com a terapia adjuvante foi restrita aos pacientes com tumores com mais de 4 cm, mas esta
observação ainda deve ser validada nos estudos clínicos prospectivos.
Ainda que a cisplatina e a vinorelbina tenham sido a combinação mais comumente utilizada em
estudos clínicos da terapia adjuvante, tem aumentado o uso de agentes mais novos e mais bem
tolerados, efetivos no tratamento do CPNPC avançado, como taxanos, gencitabina e pemetrexede.
Graças ao sucesso das terapias com alvos moleculares no estágio avançado do CPNPC, esforços
recentes focaram no estudo desses agentes no estágio precoce da doença. Osimertinibe consegue
prolongar a sobrevida sem doença de pacientes cujos tumores EGFR-mutadosA2b foram extirpados
cirurgicamente e submetidos a quimioterapia adjuvante. Esforços estão sendo envidados para avaliar
os inibidores de ALK e inibidores de ponto de controle imunológico como adjuvantes.
CPNPC localmente avançado
Para os pacientes com doença em estágio III que não seja passível de ressecção cirúrgica, a
administração concomitante de quimioterapia com radioterapia demonstrou consistentemente uma
eficácia superior àquela da terapia sequencial. Ambos os regimes à base de cisplatina e carboplatina
estão associados a resultados de sobrevida significativa, mas não foram comparados nesta
condição. A combinação de cisplatina e etoposídeo possibilita a administração da dose sistêmica
integral da quimioterapia com radioterapia. O regime de carboplatina e paclitaxel envolve a
administração de doses “radiossensibilizantes” inferiores dos dois agentes, com a radioterapia
seguida pela terapia de consolidação com dois ciclos nas doses regulares. Esta abordagem
apresenta um perfil de tolerância favorável, em comparação aos regimes à base de cisplatina. A
combinação de cisplatina e pemetrexede também é eficaz em combinação com radioterapia. O uso
da quimioterapia de indução ou consolidação em outras condições não resultou na melhora da
sobrevida. Com a quimiorradioterapia combinada moderna, taxas de cura de aproximadamente 20 a
25% são alcançadas no CPNPC localmente avançado, com a esofagite e a pneumonite sendo as
principais toxicidades. Mais recentemente foi constatado que 12 meses de terapia de consolidação
com durvalumabe, um inibidor de PD-L1, melhora a sobrevida em 48% em 4 anosA2c em pacientes
com doença não progressiva após quimiorradioterapia e essa abordagem se tornou o novo padrão
de cuidado.
O papel dos inibidores de EGFR e ALK em pacientes com o status molecular relevante está em
investigação para a doença localmente avançada.
CPNPC em estágio avançado
Em pacientes com CPNPC em estágio avançado, estudos clínicos randomizados demonstraram que
a terapia sistêmica à base de platina melhora a sobrevida em geral e a qualidade de vida, em
comparação aos cuidados de suporte isoladamente. O tratamento com cisplatina está associado a
náuseas, êmese, nefrotoxicidade e neurotoxicidade, ainda que a disponibilidade de agentes
antieméticos altamente efetivos tenha melhorado muito a sua tolerabilidade. A carboplatina é uma
alternativa à cisplatina mais bem tolerada, e está associada à facilidade de administração
ambulatorial. A toxicidade dose-limitante da carboplatina é a trombocitopenia. Os regimes de
combinação de dois fármacos comprovaram ser superiores à monoterapia com cisplatina
isoladamente ou um composto não platina, levando à adoção da quimioterapia de combinação como
o tratamento recomendado para o CPNPC avançado.
Metanálise de estudos clínicos randomizados comparou a eficácia da cisplatina à carboplatina no
CPNPC em estágio avançado e demonstrou sobrevida comparável, mas incidência numericamente
mais alta de mortes relacionadas ao tratamento com os regimes à base de cisplatina. Ainda que os
regimes à base de cisplatina apresentem uma estreita vantagem na eficácia, os regimes à base de
carboplatina obtiveram mais ampla adoção em virtude do seu índice terapêutico favorável.
Diversos agentes parceiros da platina demonstraram eficácia semelhante no CPNPC avançado
em estudos clínicos randomizados, incluindo etoposídeo, vimblastina, vindesina, vinorelbina,
taxanos, gencitabina, irinotecano e pemetrexede. Com base em diversos estudos randomizados, a
escolha do agente quimioterápico para o tratamento de linha de frente é realizada considerando-se a
toxicidade, a preferência do paciente, o cronograma e o custo. Estudos clínicos recentes, que
envolveram cuidados de suporte superiores, demonstraram sobrevida mediana para as combinações
de cisplatina com docetaxel, gencitabina ou pemetrexede na variação de 10 a 11 meses. As
combinações de três agentes citotóxicos não são recomendadas, em virtude de um mais alto ônus
da toxicidade e da ausência de benefício adicional significativo.
Terapias sistêmicas com alvos moleculares
Em estudos clínicos randomizados de pacientes com mutação de EGFR ativadora, o tratamento com
gefitinibe ou erlotinibe foi associado a melhoras na sobrevida livre de progressão e na qualidade de
vida, em relação à quimioterapia à base de platina e o acréscimo de gefitinibe à terapia a base de
platina prolonga a sobrevida em comparação com o uso apenas de gefitinibe.A2d,A2e Isto não se
traduziu em um benefício para a sobrevida, tendo em vista que a maioria dos pacientes tratados com
quimioterapia foi subsequentemente transferida para receber um inibidor de EGFR na progressão da
doença. A importância dos exames moleculares antes da terapia com inibidor de EGFR no
tratamento de primeira linha é destacada pelos desfechos inferiores nos pacientescom o tipo
selvagem tratados com a terapia com alvo molecular. Afatinibe, uma TKI de EGFR irreversível,
recentemente demonstrou sua superioridade sobre a quimioterapia e o erlotinibeA3 em pacientes com
mutação de EGFR ativadora, levando à sua aprovação nesta condição por parte da FDA.
Dacomitinibe e osimertinibe, que são agentes de segunda e terceira gerações, respectivamente,
parecem ser mais eficazes do que os agentes mais antigos.A4,A5 Osimertinibe, que inibe a mutação
de resistência T790M EGFR que se desenvolve em resposta a inibidores de primeira e segunda
gerações, foi aprovado inicialmente pela FDA no contexto de resistência adquirida. Mais
recentemente, melhorou a sobrevida global em comparação com erlotinibe ou gefitinibe em um
estudo de fase III.A5b Osimertinibe também está associado a efeitos favoráveis contra metástases
cerebrais, um evento clínico comum nos pacientes com CPNPC EGFR-mutado.
Os estudos iniciais do anticorpo de VEGF bevacizumabe para a terapia de primeira linha para o
CPNPC avançado foram promissores, ainda que a histologia escamosa estivesse associada a uma
incidência mais alta de hemoptise com risco à vida. Estudos adicionais, limitados aos pacientes com
histologia não escamosa, demonstraram melhora significativa na sobrevida em geral e na sobrevida
livre de progressão com a adição de bevacizumabe à quimioterapia com carboplatina e paclitaxel,
levando à aprovação do bevacizumabe nesta condição por parte da FDA. Os eventos adversos
importantes incluíram sangramento, hipertensão, proteinúria e neutropenia.
O TKI de MET, ALK e ROS1 crizotinibe demonstrou uma taxa de resposta de aproximadamente
60% e uma taxa de benefício clínico de 90% em pacientes com CPNPC em estágio avançado ALK-
positivo, com sobrevida livre de progressão mediana de 10 meses. Tendo em vista que ele melhora
significativamente a sobrevida mediana em comparação à terapia padrão à base de platina, de 7
meses para 11 meses no CPNPC ALK-positivo avançado,A6 crizotinibe foi usado como terapia de
primeira linha nesses pacientes. os inibidores de ALK de segunda geração ceritinibe,A7 alectinibeA8 e
brigatinibe49 também demonstraram resultados superiores como terapia de primeira linha. Alectinibe,
brigatinibe e lorlatinibe.A9b promoveram melhora significativa da sobrevida sem evolução em
comparação com crizotinibe em estudos clínicos randomizados de fase 3 e emergiram como novas
opções terapêuticas de primeira linha.A10 Lorlatinibe também é usado em pacientes que desenvolvem
resistência adquirida aos inibidores de ALK anteriores.
Mutações BRAF-V600E são observadas em 1 a 2% dos CPNPC. A combinação de dabrafenibe e
trametinibe demonstrou uma taxa de resposta superior a 60% e recebeu a aprovação da FDA.14
Papel da histologia na escolha da quimioterapia
Até recentemente, os regimes quimioterápicos eram considerados adequados para todos os subtipos
histológicos de CPNPC. Esta noção foi afastada em um estudo de fase III randomizado, que
demonstrou sobrevida superior para os pacientes com CPNPC não escamoso em estágio avançado
tratado com cisplatina e pemetrexede e sobrevida superior para os pacientes com histologia
escamosa que receberam cisplatina e gencitabina. O paclitaxel ligado à nanopartícula da albumina
(nab-paclitaxel) está associado a uma taxa de resposta favorável em pacientes com CPNPC
avançado, que é restrito aos pacientes com histologia escamosa. Além disso, o anticorpo monoclonal
necitumumabe adicionado à gencitabina e à cisplatina é melhor do que a gencitabina e a cisplatina
isoladamente para os pacientes com CPNPC escamoso avançado.A11 A base biológica para a
atividade terapêutica histologicamente específica destes fármacos não é conhecida no momento;
entretanto, a eficácia variável de pemetrexede e nab-paclitaxel com base na histologia deve ser
considerada quando a quimioterapia for selecionada para o tratamento de primeira linha do CPNPC
avançado.
Imunoterapia
A inibição da via ligante de morte programada (PD-1) com anticorpos monoclonais reverte a
exaustão dos linfócitos T e resulta na ativação das respostas imunes antitumorais do hospedeiro.
Nivolumabe e pembrolizumabe são anticorpos monoclonais contra o receptor PD-1, enquanto
atezolizumabe e durvalumabe são anticorpos monoclonais contra seu ligante (PD-L1).
Pembrolizumabe consegue proporcionar sobrevida global superior quando adicionado ou usado no
lugar da quimioterapia baseada em platina como opção de primeira linha para pacientes com um
nível de expressão de PD-L1 de 1%.A12-A14,A14b Para os pacientes com nível de expressão de PD-L1
>50%, a monoterapia com pembrolizumabe está associada com uma taxa de sobrevida em 5 anos é
de 32%. Cemiplimabe também é efetivo como monoterapia nessa situação,A14c enquanto
atezolizumabe é efetivo como opção de primeira linha, seja como monoterapiaA14d ou acrescido a
quimioterapia padrão.A15,A16 A associação de nivolumabe e ipilimumabe também é efetiva como
opção de primeira linha, com melhora da sobrevida global em comparação com a quimioterapia. 
A17,A17b,A17c  Com base nesses resultados, esses agentes são atualmente a terapia de primeira linha
para formas avançadas de CPNPC, representando portanto uma mudança importante do paradigma
terapêutico para formas avançadas de CPNPC. Especificamente, para pacientes com PD-1 >50%,
que representam aproximadamente 25 a 30% dos CPNPC, a monoterapia com inibidores do ponto
de controle imunológico é o padrão atual de cuidado; para pacientes com PD-L1 <50% ou doença
negativa, a combinação de quimioterapia e imunoterapia ou a combinação de ipilimumabe e
nivolumabe são consideradas opções aceitáveis como terapia de primeira linha. Nesses pacientes, a
imunoterapia é utilizada por um período máximo de 2 anos em pacientes que demonstram efeitos
clínicos benéficos. A principal toxicidade associada a esses agentes consiste em eventos
autoimunes, com os efeitos pulmonares sendo os mais graves; felizmente, a maioria desses eventos
são passíveis de tratamento com agentes imunossupressores e medidas de suporte apropriados.
Terapia de manutenção
No tratamento de primeira linha do CPNPC em estágio avançado, a continuação do tratamento de
combinação com fármacos multicitotóxicos além de quatro a seis ciclos está associada a toxicidades
cumulativas, mas não a um benefício tangível. Recentemente, a terapia de manutenção com agente
único comprovou ser útil em pacientes que apresentam benefício clínico demonstrado de quatro
ciclos de quimioterapia de combinação à base de platina. As estratégias terapêuticas atuais
empregam uma abordagem de “manutenção de troca”, que utiliza um agente citotóxico ou com alvo
molecular alternativo que não tenha sido administrado previamente, ou a “manutenção de
continuação”, que envolve a continuidade do agente não platina além dos quatro ciclos.
O pemetrexede é o único agente citotóxico que proporciona uma vantagem para a sobrevida
como terapia de manutenção no CPNPC avançado. Ele demonstrou benefício semelhante em ambas
as estratégias de manutenção contínua e de troca em estudos clínicos randomizados para pacientes
com histologia não escamosa avançada e, portanto, foi aprovado para a terapia de manutenção nos
EUA e na Europa. O uso da manutenção com bevacizumabe foi adotado para os pacientes que o
recebem como parte do seu regime de tratamento inicial, tendo em vista que todos os estudos
clínicos randomizados centrais realizados com bevacizumabe o utilizaram como terapia de
manutenção após seis ciclos de tratamento de combinação.
Terapia de salvamento
Virtualmente todos os pacientes com CPNPC avançado inevitavelmente apresentarão progressão da
doença, independentemente da extensão do benefício da quimioterapia de primeira linha. A terapia
de salvamento para estes pacientes proporciona melhora modesta, porém real, na sobrevida.
Docetaxel, a uma dose de 75 mg/m2 a cada 3 semanas, foi o primeiro agente nesta condição que
comprovadamente melhora a sobrevida, em comparação aos melhores cuidados de suporte ou aos
agentes citotóxicos de primeira geração.Pemetrexede apresenta eficácia como terapia de
salvamento semelhante àquela do docetaxel e um perfil de toxicidade mais favorável, mas o seu uso
é restrito aos pacientes com histologia não escamosa. Em geral, as opções de terapia de salvamento
atualmente disponíveis estão associadas a taxas de resposta inferiores a 10%, com sobrevida livre
de progressão mediana de 3 meses e sobrevida em geral de 8 meses.
Múltiplos inibidores do ponto de controle imunológico se mostraram superiores ao docetaxel como
terapia de salvamento, com uma taxa de resposta de aproximadamente 20%, uma sobrevida global
de 12 a 13 meses e perfil de toxicidade favorável.A18-A21 Como resultado existem atualmente agentes
preferidos para pacientes que não receberam antes inibidores do ponto de controle imunológico
como parte da terapia de primeira linha. Combinações de agentes citotóxicos ou moleculares não
resultaram em melhora da sobrevida, portanto, não são recomendados para terapia de salvamento.
Outros agentes com alvo molecular
Avanços na tecnologia genômica possibilitaram identificar prospectivamente mutações inéditas que
desempenham um papel crítico no crescimento dos cânceres de pulmão. No adenocarcinoma, um
gene de fusão que envolve ROS1, observado em 1% dos pacientes, também confere sensibilidade
ao tratamento com crizotinibe. Outra fusão que envolve o gene RET foi identificada em 0,5 a 1% dos
pacientes; nesses pacientes, selpercatinibe (um inibidor da RET quinase) consegue promover uma
taxa de resposta objetiva de aproximadamente 60%.15b Os adenocarcinomas pulmonares
apresentam elevada frequência de mutações do gene KRAS; o gene KRAS tem se mostrado difícil
de inibir, contudo, sotorasibe já mostrou resultados promissores em pacientes com uma mutação
G12C.15c A inibição de FGFR1 comprovadamente exacerba os efeitos do trametinibe (inibidor do
gene KRAS), proporcionando suporte para estudos de combinações.16 Para o CPNPC om mutações
de MET do tipo exon 14 skipping e amplificações de MET, capmatinibe (um inibidor seletivo do
receptor MET) consegue proporcionar duração mediana de resposta durante aproximadamente 12
meses em pacientes previamente não tratados e duração mediana de resposta durante
aproximadamente 11 meses em pacientes previamente tratados.16b Dados recentes do
sequenciamento do DNA do projeto Cancer Genome Atlas em uma coorte de pacientes com CCE de
pulmão, juntamente com os esforços do Lung Cancer Mutation Consortium, demonstraram diversas
mutações inéditas e possivelmente com alvos moleculares nesta doença. O exame de rotina de
amostras tumorais em relação aos alvos moleculares está sendo cada vez mais considerado como
uma estratégia para personalizar as opções de tratamento para o câncer de pulmão.
Manejo de populações de pacientes especiais
Os pacientes idosos representam um subconjunto crescente de pacientes com câncer de pulmão.
Nos EUA, a idade mediana ao diagnóstico do câncer de pulmão é de 70 anos. O envelhecimento
está associado a declínios na função fisiológica e de órgãos vitais, que afetam a tolerância do
paciente à terapia sistêmica, o que torna a atual função física e a qualidade de vida prospectiva
fatores de consideração importantes na escolha do tratamento sistêmico. A quimioterapia com
agente único já se mostrou benéfica em termos de sobrevida, em comparação aos cuidados de
suporte, em pacientes idosos; e para aqueles com estado de desempenho favorável, as
combinações à base de platina são superiores à terapia com agente único. O uso apropriado de
agentes com alvo molecular pode ter efeitos benéficos clínicos em idosos. A adição de
bevacizumabe à quimioterapia para os cânceres não escamosos em pacientes idosos, entretanto,
está associada a um índice terapêutico estreito e é recomendada somente com grande cautela.
Uma porcentagem substancial dos pacientes com CPNPC apresenta redução do estado de
desempenho (performance status), o que limita sua capacidade de tolerar a quimioterapia de
combinação. A sobrevida mediana dos pacientes com CPNPC avançado com estado de
desempenho de 2 ou pior (escala do Eastern Cooperative Oncology Group) é sombria, sendo inferior
a 4 meses; entretanto, estudos conduzidos exclusivamente em pacientes com desempenho
desfavorável indicam que a quimioterapia pode ser benéfica para pacientes altamente selecionados.
É importante considerar a causa do estado de desempenho desfavorável ao elaborar os planos de
tratamento para esta população de pacientes. Para aqueles com comorbidades limitantes, uma
abordagem menos agressiva, com quimioterapia com agente único, é mais apropriada. Para aqueles
com mutação que possa ser um alvo molecular, a terapia com alvo molecular apropriada pode ser
administrada independentemente do estado de desempenho, em virtude do maior potencial de
benefício.
Câncer de pulmão de pequenas células
O CPPC é caracterizado pela intensificação da sensibilidade inicial à quimioterapia sistêmica, ainda
que a recidiva da doença seja comum, independentemente da magnitude da resposta inicial.
Aproximadamente dois terços dos pacientes apresentam CPPC em estágio extensivo, definido como
doença metastática extratorácica ou doença torácica de grande volume, que não pode ser controlada
com radioterapia. A sobrevida mediana do CPPC em estágio extensivo não tratado é inferior a 2
meses, e a meta geral do tratamento é a paliação. A quimioterapia à base de platina resulta em taxas
de resposta de 50 a 70% e sobrevida mediana de 9 a 11 meses. O esquema de quatro a seis ciclos
de cisplatina e etoposídeo é considerado a abordagem padrão para o tratamento do CPPC, que se
estende até seis ciclos nos pacientes responsivos, sem valor comprovado da terapia de manutenção.
A carboplatina é considerada uma alternativa aceitável no tratamento da doença em estágio
extensivo. Recentemente, o acréscimo de inibidores do ponto de controle imunológico à
quimioterapia sistêmica resultou em melhora discreta da sobrevida global; durvalumabeA21b e
atezolizumabe, que inibem PD-L1, foram aprovados pela FDA em combinação com a quimioterapia
baseada em platina para o estágio extensivo do CPPC. Após 4 a 6 ciclos de terapia combinada, o
inibidor de PD-L1 é mantido como terapia de manutenção até a progressão da doença. Apesar da
magnitude da resposta inicial, ocorre recidiva da doença em uma mediana de 4 a 6 meses. A doença
que progride durante a ou dentro de 90 dias da administração da quimioterapia à base de cisplatina é
denominada recaída refratária. A recidiva fora deste intervalo de tempo representa um subgrupo
“sensível”, que pode se beneficiar do tratamento de resgate. Outras abordagens, como a dose alta
de quimioterapia, regimes quimioterápicos alternados, terapia com dose densa e regimes de
combinação de três fármacos, não têm obtido sucesso na melhora da sobrevida. Na população
japonesa, mas não em pacientes ocidentais, o regime de cisplatina e irinotecano demonstrou
resultados superiores sobre a cisplatina e o etoposídeo. Estudos clínicos forneceram dados
conflitantes sobre a utilidade de radioterapia torácica no estágio extensivo do CPPC, mas a
radioterapia de consolidação é benéfica para alguns pacientes.
A terapia de resgate produziu somente resultados modestos no CPPC recidivante. A topotecana
demonstrou benefício clínico na recaída do CPPC, com uma taxa de resposta de 20% e um perfil
favorável de melhora dos sintomas, mas sem melhora na sobrevida em geral em estudos
randomizados. Observou-se que a combinação de cisplatina, etoposídeo e irinotecano está
associada à sobrevida em geral significativamente mais longa do que o topotecana isoladamente,
mas com uma incidência mais alta de neutropenia febril.A22 Diversos agentes inéditos, incluindo
agentes com alvo molecular contra alvos conhecidos e imunoterapia com inibidores do ponto de
controle imune,17 estão sendo estudados atualmente em esforços para melhorar os desfechos para
os pacientes com CPPC. Pembrolizumabe, um inibidor da via PD-1, demonstrou ter atividade
anticancerosa nos casos de CPPC recidivante/recorrente e éapropriado para pacientes que não
foram previamente tratados com um inibidor de ponto de controle imunológico.
Para os pacientes com CPPC em estágio limitado, a RT é combinada com a quimioterapia e pode
alcançar a cura em aproximadamente 20 a 30% dos pacientes. O início precoce da RT parece ser
superior à abordagem tardia e tem sido adotado como padrão para os pacientes adequados. Um
estudo randomizado demonstrou a sobrevida superior de frações de RT 2 vezes/dia, em comparação
à mesma dose administrada 1 vez/dia, junto com a quimioterapia concomitante, e esta está sendo
adicionalmente avaliada em um estudo clínico em andamento.
A irradiação craniana profilática está associada a melhora modesta na sobrevida em 5 anos para
os pacientes com CPPC em estágio limitado que alcançam a remissão completa após a terapia de
modalidade combinada. Isto ocorre em virtude do alto risco de recidiva cerebral observado em
pacientes com CPPC. No CPPC em estágio extensivo, o valor da irradiação craniana profilática é
motivo de controvérsia, tendo em vista os resultados conflitantes de dois estudos clínicos de fase 3.
O papel da cirurgia é limitado aos menos de 5% dos pacientes com CPPC que apresentam
lesões pulmonares periféricas sem envolvimento nodal mediastinal. Em 10 a 15% dos pacientes com
CPPC, é observada uma histologia mista com características de CPNPC. Estes pacientes podem
demonstrar progressão local após a terapia de modalidade combinada resultante dos componentes
de CPNPC. Portanto, estes indivíduos poderiam ser considerados para a ressecção cirúrgica em
situações selecionadas.
Infelizmente, os avanços no tratamento do CPPC não acompanharam os aprimoramentos do
manejo do CPNPC durante as últimas duas décadas; consequentemente, os desfechos da sobrevida
para o CPPC não foram alterados consideravelmente. São necessários conjuntos para desenvolver
modelos pré-clínicos apropriados para testar novos agentes, a subcategorização genômica do CPPC
e a descoberta de novos agentes anticâncer sistêmicos para melhorar os desfechos para esta
doença agressiva.
Tabela 182.3 Agentes com alvo molecular na terapia do câncer de pulmão.
ALVO MOLECULAR AGENTES APROVADOS PELA FDA
EGFR Erlotinibe
Gefitinibe
Afatinibe
Osimertinibe
Necitumumabe
Dacomitinibe
Translocação de ALK Crizotinibe
Ceritinibe
Alectinibe
Brigatinibe
Lorlatinibe
Rearranjo de ROS1 Crizotinibe
Entrectinibe
VEGF Bevacizumabe
Ramucirumabe
B-Raf V600E Dabrafenibe/trametinibe
Fusão do gene NTRK Larotrectinibe
Entrectinibe
Mutação do tipo skipping do éxon 14
de MET
Capmatinibe
Fusão do gene RET Selpercatinibe
Pralsetinibe
SOBREVIDA E VIGILÂNCIA
Na medida em que os desfechos para o câncer de pulmão melhoraram nos últimos anos, com um aumento
concomitante na quantidade de sobreviventes após a cirurgia ou quimiorradioterapia, a definição da vigilância
ideal, o acompanhamento em relação a uma segunda doença primária e o manejo das consequências da
quimiorradioterapia a longo prazo se tornaram uma parte importante dos cuidados do câncer de pulmão. A
importância do abandono do tabagismo não pode ser excessivamente enfatizada, tendo em vista o alto risco da
intensificação das complicações da quimioterapia e a mais alta incidência de segundos tumores primários nos
sobreviventes do câncer de pulmão. Devem ser proporcionadas aos pacientes oportunidades apropriadas para
receber aconselhamento e terapia comportamental e outras modalidades de tratamento para auxiliar seus esforços
para abandonar o tabagismo (Capítulo 29).
Atualmente, não há uma abordagem padrão para o acompanhamento radiográfico e clínico ideal em pacientes
submetidos a ressecção cirúrgica ou quimiorradioterapia. A TC é comumente utilizada para o acompanhamento
desses pacientes. Entretanto, os méritos da TC em comparação com a radioterapia torácica, a frequência da
avaliação e o valor da FDG-PET não estão claros e serão respondidos somente por estudos clínicos prospectivos.
Para os pacientes com doença em estágio avançado, a TC visa avaliar a resposta à terapia a cada dois ou três ciclos
de tratamento. Em vista do comprovado valor da terapia de resgate, os pacientes que estão em acompanhamento
após a quimioterapia de combinação devem ser cuidadosamente observados em relação ao desenvolvimento de
novos sintomas ou deterioração clínica, além dos estudos radiográficos periódicos.
A terapia respiratória deve ser ofertada e fortemente recomendada para os pacientes com dispneia após a
cirurgia ou quimiorradioterapia. Tendo em vista que uma alta proporção destes pacientes também apresenta
doenças pulmonares relacionadas ao tabagismo, o encaminhamento para um pneumologista deve ser aventado para
pacientes sintomáticos. Em geral, uma abordagem em equipe, que inclua uma equipe de cuidados de suporte,
psiquiatras oncológicos, nutricionistas, oncologistas e especialistas adicionais apropriados, deve ser utilizada para
assegurar o retorno dos sobreviventes do câncer de pulmão à normalidade na maior medida possível.
CUIDADOS DE SUPORTE
Os pacientes com câncer de pulmão apresentam uma taxa de cura de somente 16%, até mesmo nos mais avançados
sistemas de saúde ocidentais, tendo em vista que a maioria dos pacientes apresenta doença localmente avançada ou
metastática. A discussão precoce e a instituição de cuidados paliativos e de suporte são, portanto, críticas para o
paciente, para assegurar a máxima qualidade de vida. Estudos indicam que a integração precoce dos cuidados de
suporte ajuda a manter e a melhorar a qualidade de vida, com um estudo clínico randomizado observando que a
adição precoce dos cuidados paliativos à quimioterapia para os pacientes com doença avançada pode ter um
impacto significativo sobre a sobrevida em geral, um achado surpreendente, porém reafirmador. Um estudo
multirregional, prospectivo, de observação, identificou que, entre os familiares de pacientes idosos que morreram
por câncer de pulmão em estágio avançado, as percepções sobre os melhores cuidados ao fim da vida foram
associadas à admissão mais precoce em unidades de cuidados paliativos, evitando admissões em UTI, e morte fora
do hospital, apoiando o avanço do planejamento dos cuidados consistente com as preferências dos pacientes.18
DETECÇÃO PRECOCE E PREVENÇÃO
Décadas de pesquisas a respeito do rastreamento dos indivíduos de alto risco em relação à detecção mais precoce
do câncer de pulmão recentemente obtiveram algum sucesso.19 O National Lung Screening Trial randomizou mais
de 50.000 indivíduos entre 55 e 74 anos com histórico de tabagismo de no mínimo 30 anos-maço para o
rastreamento com TC de dose baixa ou radiografias torácicas no período basal e em 1 e 2 anos após a admissão. A
taxa de adesão aos exames foi superior a 90% nos dois grupos. Foram observados resultados positivos em quase 25
e 7% dos indivíduos submetidos a rastreamento com TC e radiografia de tórax, respectivamente. Entre os
pacientes com TC positiva, 96,4% foram considerados falso-positivos após a avaliação adicional. Os eventos
adversos foram incomuns. O rastreamento com TC com dose baixa em indivíduos de alto risco foi associado a
20% de redução da taxa de mortalidade por câncer de pulmão e 6,7% da taxa de mortalidade por todas as causas.
Quase 80% dos pacientes diagnosticados com câncer de pulmão por TC com dose baixa apresentaram doença em
estágio I, II ou IIIA, passível de terapia curativa.A23 A análise subsequente demonstrou que o rastreamento por TC
com dose baixa preveniu o maior número de mortes por câncer de pulmão dos pacientes que eram de mais alto
risco e preveniu pouquíssimas mortes dos indivíduos com risco mais baixo.A24 Em um uso subsequente nos Países
Baixos, esse rastreamento reduziu o número de mortes por câncer de pulmão em homens e mulheres de alto risco
em 24%.A24b Apesar de estudos negativos de menor porte, a TC com dose baixa de radiação de indivíduos de alto
risco consegue reduzir significativamente a taxa de mortalidade por câncer de pulmão (em aproximadamente
16%), mas a redução de 4% da taxa de mortalidade global nãofoi estatisticamente significativa.A25b,A25c Estes
resultados levaram à adoção da TC com dose baixa para a detecção do câncer de pulmão por parte das principais
organizações de saúde, incluindo a U.S. Preventive Services Task Force.20,20b Para os nódulos pulmonares
detectados no rastreamento com TC com dose baixa, foi demonstrado que as ferramentas preditivas com base nas
características do paciente e do nódulo podem ser utilizadas para estimar, com acurácia, a probabilidade de que
eles sejam malignos.21
Comparativamente, um estudo clínico randomizado dinamarquês de cinco TC com dose baixa anuais, em
comparação a nenhum rastreamento, entre 4.000 participantes com 50 a 70 anos e com um tabagismo de no
mínimo 20 anos-maço, não observou diferenças na taxa de mortalidade por câncer de pulmão ou por todas as
causas 5 anos após a conclusão do rastreamento. É interessante observar que foram observadas duas vezes mais
cânceres, incluindo 5 vezes mais cânceres em estágio inicial e estágio IIIA, no grupo de rastreamento.A25 O
resultado negativo pode ter sido uma função do tamanho do estudo (um décimo do tamanho do National Lung
Screening Trial).
Portanto, as atuais diretrizes de prática clínica não necessariamente encorajam uma abordagem centrada no
paciente.22 Mais recentemente, observou-se que a seleção dos indivíduos para o rastreamento com TC que sejam de
mais alto risco para o câncer de pulmão, conforme determinado por cálculos do risco individual (i. e., seleção com
base no risco), em vez de realizar uma avaliação do risco com base no histórico de tabagismo, é mais efetiva e
mais eficiente.23 Tendo em vista que o rastreamento excessivamente frequente apresenta prejuízos correlatos,
poderia ser recomendado o aumento do intervalo entre os exames de rastreamento nas pessoas com prevalência de
rastreamento negativo com TC em dose baixa.
A prevenção primária do câncer de pulmão enfoca nas maneiras para prevenir o tabagismo nos indivíduos e na
promoção da cessação do tabagismo, que permanecem o meio mais efetivo para prevenir o câncer de pulmão. Os
esforços para a cessação do tabagismo com frequência são esporádicos, mas a maior parte dos estudos indica que
os pacientes que obtêm sucesso na cessação do tabagismo se beneficiam do suporte farmacológico, psicológico e
médico.
Estudos sobre a suplementação com betacaroteno e vitamina E, estimulados pelas evidências epidemiológicas
de níveis séricos mais baixos destes antioxidantes em pacientes com câncer de pulmão, não somente não obtiveram
sucesso como de fato produziram um risco mais alto de câncer de pulmão nos fumantes. Altas concentrações de
selênio no sangue estão associadas a um risco mais baixo de câncer de pulmão, mas um estudo clínico de fase III
em pacientes com câncer de pulmão em estágio I ressecado falhou em demonstrar qualquer benefício da
suplementação de selênio. Estes e outros estudos clínicos indicaram que os pacientes com câncer de pulmão que
continuam a fumar apresentam a mais alta incidência de recidiva e desenvolvimento de um segundo tumor
primário.
OUTRAS NEOPLASIAS PULMONARES
Mesotelioma maligno
Os mesoteliomas pleurais malignos24 em geral estão relacionados à exposição ao amianto, com pico do risco para o
desenvolvimento da doença 30 a 35 anos após a exposição inicial. Possíveis fatores de risco adicionais incluem a
radiação e o vírus SV40. O mesotelioma em geral é diagnosticado na quinta à sétima década de vida (idade
mediana, 60 anos), com preponderância do sexo masculino para o feminino de 5:1. Os sintomas comuns incluem
dispneia (60%) e dor ou desconforto na parede torácica (60%). As radiografias torácicas em geral revelam efusão
(derrame) pleural unilateral. A progressão tumoral e os sintomas em geral são o resultado da progressão local, com
metástases a distância sintomáticas sendo uma ocorrência tardia. A avaliação citológica do líquido pleural para
estabelecer o diagnóstico é difícil e com frequência inexata. O diagnóstico em geral é obtido por meio de um
procedimento de biopsia guiada por TC ou toracoscopia, incluindo VATS, se necessário. Diversos sistemas de
estadiamento foram propostos, mas nenhum alcançou aceitação completa.
O tratamento, dependendo da extensão da doença, inclui cirurgia (toracoscopia com esclerose, pleurectomia,
pneumectomia extrapleural), radioterapia e, com frequência, quimioterapia.25 Com raras exceções, estas três
modalidades individualmente não melhoraram significativamente as taxas de sobrevida, e a quimioterapia ou RT
não proporcionam a paliação ou o alívio dos sintomas a longo prazo. Mais recentemente, a adição de
bevacizumabe a pemetrexede mais cisplatina melhorou significativamente a sobrevida em geral, de 16,1 para 18,8
meses no mesotelioma pleural maligno, à custa dos esperados efeitos tóxicos tratáveis; portanto, deve ser
considerada um tratamento adequado para a doença.A26 A combinação de nivolumabe e ipilimumabe consegue
aumentar a sobrevida de pacientes com mesotelioma não ressecável, de aproximadamente 14 meses para cerca de
18 meses.A26b A quimioterapia de combinação com pemetrexede e cisplatina está associada ao alívio sintomático
nos pacientes com mesotelioma maligno avançado e não ressecável, e a uma taxa de resposta significativa na
doença avançada. Ela é ocasionalmente utilizada como quimioterapia pré-operatória ou de indução antes da
pneumectomia extrapleural, seguida por radioterapia. Estão sendo avaliados agentes multimodalidades e com alvo
molecular. Nem a sobrevida livre de progressão nem a sobrevida em geral foi melhorada com defactinibe após a
A1.
A2.
A2b.
quimioterapia de primeira linha em pacientes com mesotelioma pleural maligno.A27 O mesotelioma infelizmente
ainda é uma doença quase universalmente fatal, com sobrevida mediana inferior a 18 meses a partir do momento
do diagnóstico.
Tumores neuroendócrinos e outros tumores pulmonares
Os tumores pulmonares neuroendócrinos são classificados em quatro tipos: tumores carcinoides, carcinoides
atípicos, CPPC e carcinomas neuroendócrinos de grandes células. Os tumores carcinoides (Capítulo 219) são
tumores neuroendócrinos de grau baixo, com uma taxa de sobrevida em 10 anos superior a 90%. Os tumores
carcinoides atípicos são tumores de grau intermediário, significativamente mais agressivos que o carcinoide, com
sobrevida em 10 anos inferior a 20%. O carcinoma neuroendócrino de grandes células é um tumor
neuroendócrino agressivo, que não atende os critérios de carcinoide, carcinoide atípico ou CPPC. A atividade
considerável do everolimo e outros inibidores do alvo em mamíferos da rapamicina (mTOR) foi demonstrada nos
tumores carcinoides de grau baixo.
Os tumores carcinoides de pulmão representam 1 a 2% de todas as neoplasias de pulmão. Estes tumores
neuroendócrinos se originam na célula de Kulchitsky encontrada no epitélio brônquico. Os carcinoides típico e
atípico diferem no número de mitoses (< 2 por 10 campos de alta potência versus 2 a 10 por 10 campos de alta
potência, respectivamente), no pleomorfismo nuclear (ausente versus presente) e nas metástases em linfonodos
regionais (5 a 15% versus 20 a 28%). As metástases a distância na avaliação inicial são raras (< 20%). Os
pacientes com tumores carcinoides típicos vivem, habitualmente, muitos anos, enquanto os pacientes com tumores
carcinoides atípicos apresentam uma taxa de mortalidade em 5 anos de 61 a 88%. Os tumores carcinoides não
estão associados ao tabagismo, são duas vezes mais comuns nas mulheres do que nos homens, ocorrem geralmente
em pacientes com menos de 40 anos, e têm origem na área peri-hilar do pulmão. O tratamento dos tumores
carcinoides brônquicos é baseado no estadiamento da doença. O estadiamento mediastinal é, habitualmente,
seguido por ressecção cirúrgica. Quando há envolvimento dos linfonodos mediastinais, a RT é recomendada para
os tumores carcinoides típicos se a cirurgia não puder ser realizada. Para o carcinoide atípico ou a doença
metastática, a quimioterapia (etoposídeo mais cisplatina a cada 3 semanas por quatro ciclos) mais radioterapiaé
comumente utilizada, mas não existem evidências do benefício de uma terapia sobre a outra.
Os carcinomas de glândulas salivares incluem o carcinoma mucoepidermoide e o carcinoma cístico adenoide,
que representam aproximadamente 0,2% dos cânceres de pulmão. Estas neoplasias de crescimento lento têm
origem nas glândulas brônquicas e, em geral, são tratadas com cirurgia.
Os sarcomas de pulmão primários são muito raros e incluem histiocitoma fibroso maligno, fibrossarcoma,
liomiossarcoma, rabdomiossarcoma, hemangioendotelioma epiteloide, angiossarcoma e lipossarcoma (Capítulo
192). O tratamento primário é a cirurgia mas, dependendo das dimensões e do grau do tumor e do fato de as
margens estarem limpas, também podem ser administradas radioterapia ou quimioterapia. Um subconjunto de
carcinomas sarcomatoides do pulmão provavelmente ancora mutações skipping no éxon de MET 14, que podem
ser passíveis de terapia com alvo molecular. Os linfomas primários do pulmão também são muito raros,
responsáveis por aproximadamente 0,3% de todos os cânceres de pulmão primários. O tipo mais comum é um
linfoma linfocítico de pequenas células de grau baixo, para o qual a cirurgia e a quimioterapia são as opções
habituais (Capítulo 176).
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Para qual dos seguintes indivíduos não deve ser considerado o rastreamento com
tomografia computadorizada (TC) à procura de câncer de pulmão, em virtude de ausência
de aumento do risco?
Concluir questão
Qual das seguintes opções não é mais consistente com um diagnóstico tecidual de
adenocarcinoma de pulmão?
A. Indivíduos com mais de 55 anos e que apresentam tabagismo de no mínimo 35 maços-anos.
B. Mulher com histórico de tabagismo compulsivo (mais de 50 maços-ano) e evidências de
enfisema/doença pulmonar obstrutiva crônica.
C. Um ex-fumante de 70 anos, com um histórico de 60 maços-ano, mas que deixou de fumar há 5
anos.
D. Um paciente com história pregressa de câncer laríngeo submetido a quimioterapia e radioterapia,
com histórico de 40 maços-ano, que diminuiu para um ou dois cigarros ao dia.
E. Um homem de 35 anos cujo pai morreu de câncer de pulmão após tabagismo de longa data.
Concluir questão
Mulherde 63 anos, com histórico de tabagismo compulsivo, apresenta um diagnóstico de
câncer de células escamosas de pulmão, radiograficamente estadiado como T3N2M0. Ela
foi encaminhada para um cirurgião torácico, que está planejando realizar uma
mediastinoscopia. Se a mediastinoscopia confirmar a existência de células tumorais nos
linfonodos mediastinais, a melhor recomendação para a clínica multidisciplinar é:
Concluir questão
Um homem de 70 anos com adenocarcinoma de pulmão, diagnosticado como em estágio
IVB (T2N2M1) com metástases em linfonodos, nas duas glândulas suprarrenais e no
fígado, apresenta um excelente estado de desempenho, ou seja, estado 1 do Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG). Ele nunca recebeu quimioterapia anteriormente
para o seu câncer de pulmão. Na análise genômica do seu tumor, não há evidências de
mutação direcionadora. O nível de expressão de PD-L1 dele é 5%. Qual das seguintes
opções não é uma abordagem aceitável para o seu manejo?
A. TTF-1-positivo, CK7-positivo, mutação direcionadora de EGFR e CK20-negativo e p63-
negativo.
B. TTF-1-negativo, p63-positivo, p40-positivo, amplificação de FGFR e EGFR do tipo selvagem.
C. Sinaptofisina e cromogranina positivas, mutação de p53, e mutação de Rb.
D. Tumor positivo para vimentina e melanina, negativo para TTF-1 e para todas as citoqueratinas.
E. CD20-positivo, negativo para TTF-1 e para todas as citoqueratinas.
A. Ressecção cirúrgica do tumor por pneumectomia e limpeza do mediastino, seguida por
radioterapia em quaisquer margens positivas.
B. Quimioterapia de indução ou pré-operatória, seguida por radioterapia, seguida por cirurgia.
C. Quimioterapia e radioterapia concomitantes seguidas por inibição do ponto de controle
imunológico.
D. Quimioterapia de indução, seguida por radioterapia.
E. Quimioterapia paliativa, seguida por encaminhamento para clínica de cuidados paliativos.
A. Quimioterapia de combinação com carboplatina, paclitaxel e pembrolizumabe.
B. Terapia de combinação com carboplatina e pemetrexede.
Concluir questão
Mulher de 50 anos, que nunca fumou, apresenta cefaleia seguida por uma convulsão. Seu
exame no setor de emergência revela uma lesão cerebral solitária, que é ressecada e revela
adenocarcinoma de pulmão com mutação direcionadora de EGFR no éxon 19. Após a
consideração da radioterapia para o cérebro, a abordagem de tratamento ideal seria:
Concluir questão
C. Poliquimoterapia e pembrolizumabe com cuidados de suporte iniciados no momento da primeira
visita.
D. O agente único paclitaxel mais erlotinibe, o inibidor da tirosinoquinase de EGFR.
E. Uma segunda opinião, seguida pela participação em um estudo clínico de linha de frente que
combine quimioterapia e imunoterapia.
A. Quimioterapia de combinação com carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe.
B. Terapia de combinação com carboplatina e pemetrexede.
C. Quimioterapia de combinação com cuidados de suporte iniciados no momento da primeira visita.
D. Início de osimertinibe, o inibidor da tirosinoquinase de EGFR.
E. Uma segunda opinião, seguida pela participação em um estudo clínico de linha de frente com
combinação da quimioterapia e inibidor de EGFR.
NEOPLASIAS DE ESÔFAGO
DEFINIÇÃO
O esôfago é um órgão tubular oco, com funções fisiológicas primárias
relacionadas à contração, que possibilita a propulsão do conteúdo alimentar
sólido e líquido para o estômago. A mucosa é o epitélio escamoso
estratificado que recobre a submucosa e o músculo – na parte proximal do
esôfago o músculo é esquelético e nas partes média e distal do esôfago o
músculo é liso. Os cânceres de esôfago podem ser amplamente classificados
em epiteliais e não epiteliais. Existem determinados tumores epiteliais
benignos, denominados papilomas de células escamosas. Os tumores
epiteliais malignos são classificados em dois subtipos principais: carcinoma
de células escamosas (CCE) esofágico e adenocarcinoma esofágico. Outros
cânceres derivados do epitélio esofágico menos comuns incluem CCE
verrucoso, carcinoma adenoescamoso, carcinoma cístico adenoide e
carcinoma mucoepidermoide. Os tumores não epiteliais benignos incluem
liomioma, tumores de células granulares, pólipo fibrovascular,
hemangioma, linfangioma, lipoma e fibroma. Os tumores não epiteliais
malignos incluem o liomiossarcoma e outros sarcomas, o carcinoma
metastático (com origem em mama, pulmão) e o linfoma.
Carcinoma de células escamosas esofágico
EPIDEMIOLOGIA
O CCE esofágico é o tipo mais comum de câncer esofágico mundialmente e
uma causa importante de morte relacionada ao câncer em homens. O CCE
esofágico tem taxas de até 100 por população de 100.000 na região que,
com frequência, é denominada Cinturão Asiático Central, incluindo regiões
ao redor do Mar Cáspio, do Irã, da Índia e da China; outras áreas de alta
incidência incluem alguns países do Mediterrâneo e a África do Sul. Nos
EUA, o CCE esofágico é mais comum em homens afro-americanos do que
em homens brancos, com riscos de 15,1 por 100.000, em comparação a 2,9
por 100.000, respectivamente. Em geral, ainda que a incidência do CCE
esofágico nos EUA seja baixa em homens ou mulheres com menos de 50
anos, ela aumenta com o avanço da idade.
Fatores de risco
Os cânceres em geral são considerados no contexto das formas hereditárias
versus esporádicas ou aparentemente aleatórias, que estão relacionadas à
idade, a exposições ambientais e às alterações genéticas (Tabela 183.1). A
base hereditária do CCE esofágico é excessivamente rara, consistindo em
uma condição descamativa denominada tilose palmar e plantar. A
descamação afeta mais dramaticamente as mãos e os pés, mas também se
estende até o esôfago. Outra condição incomum, a síndrome de Plummer-
Vinson ou síndrome de Paterson-Brown Kelly, inclui glossite, redes
esofágicas cervicais e anemia ferropriva. Nas duas condições, é provável
que a inflamação crônica acione a cascata de eventos que culminam na
displasia escamosa esofágica e no carcinoma de células escamosas
esofágico.
A maioria dos casos de CCE esofágicos é atribuível ao aumento do
tabagismo ou etilismo, mas especialmente à sua combinação,1 porque
aparentemente existem efeitos deletérios sinérgicos de diversos
carcinógenos químicos em ambos, incluindo compostos N-nitrosos,
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e aminas aromáticas. O risco
relativo do CCE esofágico é de 6,2 em pessoas que fumam mais de 25
cigarros diariamente. O abandono do tabagismo reduz o risco após 10 anos
de abstinência. Os fumantes que consomem cerveja e uísque correm risco
de 10 a 25 vezes maior de desenvolver CCE esofágico. De fato, é o tipo de
álcool etílico e o modo de destilação que são os fatores mais críticos. Em
áreas endêmicas do mundo, deficiências de vitaminas A, B12, C e ácido
fólico e determinados minerais (zinco, selênio, molibdênio) são fatores de
risco importantes. Todas estas vitaminas e minerais exercem efeitos
antioxidantes diretos ou indiretos, e as suas deficiências comprometem a
homeostasia e a regeneração epitelial e tecidual.
Outros fatores de risco para o CCE esofágico2 incluem a acalasia (ver
Capítulo 129), um distúrbio que inclui agangliose do plexo de Auerbach,
resultando em disfagia, dor torácica e perda de peso, entre outros
sinais/sintomas. O surgimento do CCE esofágico pode ser observado 10 a
20 anos após a identificação da acalasia nos pacientes. Tendo em vista que o
carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP) (Capítulo
181) compartilha muitos dos fatores de risco ambientais e do estilo de vida
com o CCE esofágico, em particular o etilismo e o tabagismo, o CCECP e o
CCE esofágico podem ocorrer de maneira síncrona ou metacrônica. Em
diferentes partes do mundo, o CCE esofágico também está associado ao
estreitamento esofágico crônico em virtude da ingestão de lixívia, ao
consumo de chá-mate quente, ao espru celíaco, à infecção pelo
papilomavírus humano (HPV) (especialmente aos genótipos HPV-16, HPV-
18 e HPV-33) e à lesão por radiação.
BIOPATOLOGIA
O CCE esofágico envolve a transição do epitélio escamoso normal em
displasiaescamosa, até o câncer. O início, a progressão e a metástase do
CCE esofágico estão associadas a diversas alterações genéticas. Entre estas
alterações genéticas estão a expressão excessiva do receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR) e os oncogenes da ciclina D1 e a
inativação dos genes supressores tumorais TP53, p161NK4A, E-caderina e
p120-catenina (p120ctn). Com base em diversos estudos, a frequência
destas alterações varia muito, mas as alterações oncogênicas em geral
surgem precocemente na displasia e no CCE esofágico precoce, enquanto a
inativação dos genes supressores tumorais surge como eventos tardios no
CCE esofágico primário e metastático. Do ponto de vista genômico, o fator
de transcrição SOX-2, importante na capacidade pluripotente das células
somáticas, demonstrou ser um gene importante envolvido na patogênese e
na transformação do CCE esofágico em virtude da amplificação de SOX-2.
A capacidade de modelar o CCE esofágico in vitro e in vivo passou por
grandes progressos nos últimos anos, por meio do advento e da
caracterização de modelos de cultura organotípica tridimensionais, modelos
de transplante de xenoenxertos em camundongos e modelos em
camundongos geneticamente modificados. Por exemplo, o knockout
condicional do gene supressor tumoral p120ctn no esôfago de camundongos
resulta no CCE esofágico invasivo. Esforços recentes no sequenciamento
profundo do DNA confirmaram as alterações genéticas observadas
anteriormente e revelaram a baixa frequência de outras alterações.
Tabela
183.1
Fatores de risco para o câncer esofágico.
Câncer de células escamosas esofágico
Tilose palmar e plantar
Acalasia
Síndrome de Plummer-Vinson
Tabagismo
Etilismo
Ingestão crônica de lixívia
Deficiências alimentares (minerais, vitaminas)
Infecção pelo papilomavírus humano (HPV)
Lesão por radiação
Espru celíaco
Adenocarcinoma esofágico
Refluxo gastresofágico de ácido gástrico
Refluxo biliar
Obesidade
Esôfago de Barrett
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sintomas e sinais
Ainda que a displasia escamosa esofágica tipicamente não esteja associada
a sintomas, o CCE esofágico, que apresenta predileção pela parte proximal
à média do esôfago, pode estar associado a disfagia, odinofagia, dor
torácica atípica ou típica, sangramento gastrintestinal, náuseas, vômito,
perda de peso e desnutrição. O CCE esofágico pode metastatizar em
linfonodos locais, pulmão, fígado e ossos. Os sintomas atribuíveis ao CCE
esofágico podem incluir dor relacionada aos ossos, dispneia e evidências de
icterícia e insuficiência hepática, dependendo da extensão da doença
metastática.
Exame físico
O paciente deve ser avaliado em relação a alterações em pelos/cabelo,
integridade da pele e leitos ungueais, como reflexo da desnutrição. A perda
de peso pode resultar em caquexia geral e atrofia muscular. Pode haver
linfadenopatia nas regiões cervical anterior e supraclavicular.
Hepatomegalia e complicações de hepatopatia podem anunciar a doença
metastática em fígado.
Exames laboratoriais
Pode haver anemia ferropriva progressiva em virtude de hemorragia
digestiva alta crônica e de evolução arrastada. Anormalidades adicionais
podem ser refletidas em distúrbios metabólicos, tais como alcalose
metabólica secundária a vômitos e hipernatremia em virtude de
desidratação. As anormalidades enzimáticas hepáticas, tanto
hepatocelulares quanto colestáticas, podem refletir metástases em fígado.
Não existem marcadores específicos para o CCE esofágico, mas uma
elevação no nível do antígeno carcinoembrionário (CEA) pode ser utilizada
para auxiliar no monitoramento da recidiva da doença após a terapia.
DIAGNÓSTICO
A seriografia esôfago-estômago-duodeno (SEED) é útil para o diagnóstico
do CCE esofágico; esse exame contrastado com bário demonstra um defeito
de preenchimento em virtude da lesão da mucosa ou comprometimento do
trânsito do contraste em virtude do crescimento luminal (Capítulo 124).
Entretanto, o diagnóstico definitivo envolve a visualização direta com
endoscopia digestiva alta (EDA) (Capítulo 125); após a visualização da
massa, são necessárias biopsias para a confirmação por meio de
histopatologia e imuno-histoquímica para citoqueratinas associadas à
proliferação e à diferenciação. O CCE esofágico pode envolver os
linfonodos locais, que são mais bem detectados por meio de ultrassom
endoscópico (USE); em seguida, conforme o necessário, amostras podem
ser analisadas por meio de citopatologia após punção aspirativa com agulha
fina (PAAF). Em centros com alto volume nos EUA, o citopatologista
estará na sala de procedimentos com o gastroenterologista para fornecer
uma avaliação inicial das amostras obtidas PAAF. A avaliação da doença
metastática envolve tomografia computadorizada (TC) torácica e
abdominal. A cintilografia óssea pode ser útil nos pacientes que são
sintomáticos com dor relacionada aos ossos. A tomografia com emissão de
pósitrons (PET) está sendo cada vez mais utilizada em algumas situações.
Na totalidade, estas modalidades diagnósticas também possibilitam o
estadiamento do CCE esofágico (Tabela 183.2), que é importante para
orientar as opções terapêuticas.3
Tabela
183.2
Sistema de estadiamento TNM para o câncer de
esôfago (American Joint Committee on Cancer
Criteria).
TUMOR PRIMÁRIO (T)*
TX O tumor primário não pode ser avaliado
T0 Nenhuma evidência de tumor primário
Tis Displasia de alto grau†
T1 O tumor invade a lâmina própria, a muscular da
mucosa ou a submucosa
T1a O tumor invade a lâmina própria ou a muscular da
mucosa
T1b O tumor invade a submucosa
T2 O tumor invade a muscular própria
T3 O tumor invade a adventícia
T4 O tumor invade as estruturas adjacentes
T4a O tumor ressecável invade a pleura, o pericárdio ou
o diafragma
T4b O tumor ressecável invade outras estruturas
adjacentes, tais como aorta, corpos vertebrais,
traqueia etc.
*(1) No mínimo a dimensão máxima do tumor deve ser registrada e (2) tumores múltiplos requerem
o sufixo T(m).
† A displasia de grau alto inclui todo o epitélio neoplásico não invasivo que anteriormente era
denominado carcinoma in situ.
LINFONODOS (N)*
NX Os linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Nenhuma metástase em linfonodos regionais
N1 Metástases em 1 a 2 linfonodos regionais
N2 Metástases em 3 a 6 linfonodos regionais
N3 Metástases em 7 ou mais linfonodos regionais
*A quantidade deve ser registrada em relação à quantidade total de linfonodos regionais amostrados e
à quantidade total de linfonodos com metástases relatada.
METÁSTASE A DISTÂNCIA (M)
MX A metástase não pode ser avaliada
M0 Nenhuma metástase a distância
M1 Metástase a distância
De AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. New York: Springer-Verlag; 2010.
TRATAMENTO
A maior parte dos estudos clínicos de fase III randomizados de
cânceres gástricos e esofágicos locais e localmente avançados,
nos quais as evidências de nível um para as diretrizes são
baseadas, incluiu histologias heterogêneas e diferentes
localizações anatômicas dos tumores. Entretanto, as suas
diferentes etiologias, biologia molecular e padrões de recidiva
sugerem a necessidade de dividir estes cânceres, e não de
coalescer.4
Terapia cirúrgica
A cirurgia é o pilar da terapia com intenção curativa.5 Avanços
técnicos levaram a melhoras na mortalidade operatória e na
morbidade pós-operatória. As diferentes técnicas cirúrgicas
incluem ressecções transtorácicas, trans-hiatais e radicais em
bloco. Dependendo da localização do CCE esofágico, busca-se a
esofagectomia total ou esofagectomia subtotal. Para a última,
pode ser realizada a interposição jejunal ou colônica. O ganho na
proficiência cirúrgica na realização da esofagectomia tem
demonstrado melhorar os resultados da mortalidade a curto
prazo, bem como a longo prazo, no câncer esofágico.6 Ainda que
atualmente haja ausência de estudos de alta qualidade que
comparem a esofagectomia minimamente invasiva às abordagens
convencionais, as últimas podem alcançar desfechos de
mortalidade, morbidade e oncológicos peroperatórios
equivalentes ou melhores, em comparação à cirurgia aberta em
pacientesselecionados.A1,A2,A2b,7
Tem sido demonstrado que a esofagectomia de resgate após a
quimiorradioterapia definitiva pode oferecer desfechos aceitáveis
em curto e longo prazo em pacientes selecionados com câncer
esofágico em centros com experiência.8
Terapia clínica
Dependendo do estágio da doença, existe alguma variação na
possibilidade de proceder com a quimiorradioterapia pré-
operatória (neoadjuvante) (preferida para o estágio precoce) ou a
quimiorradioterapia pós-operatória (adjuvante).
Um estudo no qual os pacientes foram randomizados para
receber cirurgia isoladamente ou cirurgia mais quimioterapia pós-
operatória com 5-fluoruracila e leucovorina e radioterapia
concomitante relevou que a sobrevida mediana foi de 36 meses
para os pacientes no grupo adjuvante, em comparação a 26
meses para aqueles no grupo cirurgia isoladamente. As taxas de
sobrevida em geral em 3 anos foram de 50% (cirurgia mais
terapia adjuvante), em comparação a 40% (cirurgia
isoladamente), respectivamente.A3 Dados de acompanhamento a
longo prazo em pacientes com cânceres clinicamente
ressecáveis, localmente avançados (células escamosas ou
adenocarcinoma) de esôfago ou da junção gastresofágica
demonstraram um aumento significativo na sobrevida em geral
em 5 anos com a quimiorradioterapia neoadjuvante (uso de
radioterapia concomitante com carboplatina mais paclitaxel) antes
da cirurgia, em comparação à cirurgia isoladamente.A4 Metanálise
de redes de estudos clínicos randomizados controlados
demonstrou que a quimiorradioterapia de combinação
neoadjuvante ou adjuvante, em comparação à quimioterapia ou à
radioterapia isoladamente, é mais efetiva do que a quimioterapia
ou radioterapia isoladamente para a melhora da sobrevida dos
pacientes com câncer esofágico ressecável.A5
PROGNÓSTICO
A sobrevida em 5 anos para o CCE esofágico tratado depende do estágio e
dos tipos de terapia utilizados. Para os estágios T1 e T2 sem envolvimento
de linfonodos a cirurgia isoladamente pode ser curativa em mais de 60%
dos casos. A ocorrência de complicações pós-operatórias importantes, que
acometem aproximadamente um terço dos pacientes, exerce um efeito
negativo duradouro sobre a qualidade de vida relacionada à saúde nos
pacientes que sobrevivem por 5 anos após a esofagectomia para o câncer.
Dispneia, fadiga, restrição alimentar, dificuldades de sono e refluxo
gastresofágico pioram progressivamente mais durante o acompanhamento
naqueles que sofrem com complicações pós-operatórias importantes, em
comparação àqueles sem complicações cirúrgicas importantes. Para os
pacientes com doença não ressecável ou metastática, a terapia é paliativa,
com o envolvimento de stents protéticos expansíveis inseridos por meio de
endoscopia para abrir o lúmen quase obstruído para a passagem do
conteúdo alimentar, tubos de gastrotomia endoscópica percutânea para a
administração de nutrição na parte do estômago distal à lesão em massa,
nutrição parenteral total, controle da dor e quimioterapia sistêmica.9
Adenocarcinoma esofágico
EPIDEMIOLOGIA
O adenocarcinoma esofágico afeta os brancos mais do que os afro-
americanos e os homens muito mais do que as mulheres (3:1 e 5,5:1); e
aumenta em incidência após os 40 anos. A incidência ajustada para a idade
anualmente é de 1,3 por 100.000. Neste capítulo, o adenocarcinoma
esofágico é discutido como uma entidade separada dos adenocarcinomas
gastresofágicos (assim denominado câncer juncional gastresofágico) e dos
adenocarcinomas da cárdia gástrica, ainda que tenha havido uma tendência
crescente de pensar nestes em conjunto. A incidência do adenocarcinoma
esofágico está aumentando significativamente nos países desenvolvidos, em
especial nos EUA (em 4 a 10% anualmente) e na Europa Ocidental/do
Norte.10
Etiologia
A obesidade (central) é um fator de risco importante para o adenocarcinoma
esofágico. Isto pode estar relacionado a fatores mecânicos que estimulam o
refluxo gastresofágico maior (RGE) ou mais provavelmente a liberação de
adipocinas, citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, que seguem até o
esôfago. O principal precursor reconhecido do adenocarcinoma esofágico é
o esôfago de Barrett (Capítulo 129). O esôfago de Barrett é a substituição
do epitélio escamoso estratificado normal por um epitélio de intestino
delgado incompleto (metaplasia) na parte distal do esôfago, que se projeta a
partir da junção gastresofágica em um gradiente distal-proximal (Capítulo
129). Por sua vez, tem sido demonstrado que o esôfago de Barrett é
estimulado pelo RGE, mas também por uma mistura de ácidos biliares no
refluxo ácido. Um pequeno subconjunto de pacientes com esôfago de
Barrett pode progredir para o adenocarcinoma esofágico por meio de
estágios intermediários de displasia de grau baixo e grau alto. No esôfago
de Barrett, estima-se que um caso de adenocarcinoma esofágico ocorra em
55 a 441 pacientes-ano, o que corresponde a um aumento de
aproximadamente 125 vezes do risco de adenocarcinoma esofágico, em
comparação àquele da população em geral.
BIOPATOLOGIA
O esôfago de Barrett envolve a metaplasia do epitélio esofágico normal até
um epitélio de intestino delgado, com enterócitos colunares e células
caliciformes secretoras, mas sem células de Paneth e células
enteroendócrinas – portanto, a designação de metaplasia intestinal
incompleta.11 Por si própria, a metaplasia do esôfago de Barrett não pode se
tornar um adenocarcinoma esofágico. Entretanto, se e quando o esôfago de
Barrett sofre uma transição até a displasia de grau baixo e grau alto, existe o
risco de adenocarcinoma esofágico mencionado anteriormente. O esôfago
de Barrett está associado a ploidia anormal do DNA e determinadas
alterações genéticas na sinalização do receptor do fator de crescimento
epidérmico, TP53 e p161NK4A. Também pode ser observada instabilidade
de microssatélites. Abordagens de todo o genoma estão revelando ganhos e
perdas de regiões cromossômicas que podem levar à identificação de genes
conhecidos e anteriormente desconhecidos críticos na patogênese do
adenocarcinoma esofágico. Avanços recentes em modelos em camundongos
geneticamente modificados possibilitaram a realização de fenocópias do
esôfago de Barrett e do adenocarcinoma esofágico por meio do
direcionamento direto do alvo molecular da interleucina (IL)-1β no esôfago.
Em outra abordagem, por meio do knockout global de p63 (um marcador
importante das células-tronco e das células progenitoras), o esôfago de
Barrett é evidente no período pós-natal.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sintomas e sinais
Estima-se que 5 a 15% dos pacientes com RGE podem desenvolver esôfago
de Barrett, mas os referidos estudos com base em população são difíceis de
conduzir, tendo em vista que milhões de pessoas são afetadas pelo RGE, e a
maior parte dos pacientes com RGE não realiza EDA. Os pacientes com
esôfago de Barrett podem ou não apresentar sintomas relacionados ao RGE.
O RGE crônico com esôfago de Barrett pode estar associado a
estreitamentos esofágicos distais. Com o adenocarcinoma esofágico, os
pacientes podem sofrer de disfagia, odinofagia, hemorragia digestiva alta,
dor torácica, náuseas, vômitos, saciedade precoce, perda de peso e
desnutrição.
Exame físico
O exame do paciente pode revelar sinais consistentes com desnutrição e
perda de peso. A linfadenopatia deve ser explorada. Pode haver
hepatomegalia. É incomum haver síndromes paraneoplásicas com o
adenocarcinoma esofágico (bem como com o CCE esofágico). É importante
assegurar que o adenocarcinoma esofágico não seja confundido com uma
entidade benigna, como um distúrbio primário da motilidade esofágica.
Exames laboratoriais
Os pacientes com adenocarcinoma esofágico podem apresentar anemia
ferropriva (em virtude de sangramento GI alto oculto), desequilíbrios
metabólicos e exames de enzimas hepáticas anormais em virtude da doença
metastática. O CEA pode estar elevado com marcador sorológico tumoral,
embora não confirme o diagnóstico.
DIAGNÓSTICO
A radiografia de tórax com ingestão de bário pode levar à suspeita de
esôfago de Barrett e diagnosticar lesões expansivasluminais consistentes
com adenocarcinoma esofágico na parte distal do esôfago. Entretanto, o
diagnóstico se baseia na EDA. Na EDA é visualizada mucosa com
coloração salmão característica na junção gastresofágica, com projeções
ramificadas na direção proximal. Se a extensão do esôfago de Barrett tiver 3
cm ou menos, ele é denominado esôfago de Barrett de segmento curto; se
tiver mais de 3 cm, é denominado esôfago de Barrett de segmento longo.
Esta distinção é importante, porque o risco de adenocarcinoma esofágico no
esôfago de Barrett de segmento longo é maior do que no esôfago de Barrett
de segmento curto. Ao observar que a mucosa esofágica normal tem uma
tonalidade mais rosado-esbranquiçada, pode-se distinguir visualmente os
dois tipos diferentes de epitélio, com a ressalva de que a mucosa da cárdia
gástrica na junção gastresofágica não deve ser confundida com o esôfago de
Barrett. São necessárias biopsias endoscópicas da mucosa da região do
esôfago de Barrett (com biopsias de controle do esôfago e da cárdia gástrica
normais) para o diagnóstico histopatológico. As características da displasia
são mais bem apreciadas na ausência da esofagite relacionada ao refluxo
que pode levar à distorção da arquitetura nuclear; portanto, é necessária a
supressão da produção de ácido com a terapia com inibidor da bomba de
prótons por 6 a 8 semanas, com consideração de repetição das biopsias.
Se o paciente apresenta metaplasia do esôfago de Barrett, a EDA deve
ser repetida a cada 3 anos. Entretanto, a displasia de grau baixo (com
confirmação por parte de um patologista especialista) requer a endoscopia
de vigilância a cada 6 a 12 meses. A displasia de grau alto, se avaliada
adequadamente pelo patologista, pode exigir reconfirmação, mas em
seguida leva à intervenção clínica (ablação com radiofrequência [ARF],
ressecção endoscópica da mucosa) ou cirúrgica, em virtude da possibilidade
de perda de um adenocarcinoma esofágico contíguo. A USE pode ser útil
para diferenciar a displasia de grau alto e o adenocarcinoma intramucoso
esofágico.
TRATAMENTO
Os princípios são muito semelhantes àqueles aplicados para o
CCE esofágico em termos de cirurgia. A quimiorradioterapia pré-
operatória (neoadjuvante) (p. ex., carboplatina titulada para
alcançar uma área sob a curva de 2 mg/mℓ /min e 50 mg/m2 de
paclitaxel por 5 semanas) e a radioterapia concomitante (a 41,4
Gy em 23 frações, 5 dias por semana) melhoram
significativamente a sobrevida mediana, de aproximadamente 24
a 27 meses para aproximadamente 43 a 49 meses entre os
pacientes com câncer esofágico ou da junção gastresofágica
possivelmente curável.A6 O prognóstico em geral para o
adenocarcinoma esofágico é semelhante àquele do CCE
esofágico. A ablação com radiofrequência (ARF) reduz a
progressão do esôfago de Barrett com displasia de grau baixo ou
possivelmente da displasia de grau alto até o câncer.A7 A
ressecção da mucosa endoscópica (RME) é utilizada para a
displasia de grau alto relacionada ao esôfago de Barrett ou o
esôfago de Barrett associado ao adenocarcinoma esofágico
intramucoso. Para os tumores avançados e não ressecáveis,
stents autoexpansíveis, com frequência com braquiterapia
localizada, pode proporcionar a paliação.12
As terapias sistêmicas para os adenocarcinomas esofágicos
avançados e metastáticos (ver também a seção Tratamento sob
Adenocarcinomas de estômago), incluindo abordagens com alvos
moleculares, em geral também se aplicam para o
adenocarcinoma gástrico avançado e metastático. O status de
desempenho (performance status) com frequência declina após a
terapia de primeira linha. Os pacientes com cânceres esofágicos
geralmente apresentam comorbidades sérias, como obesidade,
cardiopatia, enfisema, bem como desnutrição em virtude de
disfagia, que limitam as oportunidades de tratamento após a
terapia de primeira linha.13
NEOPLASIAS DE ESTÔMAGO
DEFINIÇÃO
As neoplasias gástricas são predominantemente malignas, e quase 90 a 95%
destes tumores são adenocarcinomas. As doenças malignas observadas com
menos frequência incluem linfomas, em especial o linfoma não Hodgkin, e
sarcomas, como o liomiossarcoma. As neoplasias gástricas benignas
incluem os liomiomas, tumores carcinoides e lipomas.
Adenocarcinoma de estômago
EPIDEMIOLOGIA
A maior variação geográfica na incidência do câncer gástrico mundialmente
indica que fatores ambientais influenciam a patogênese da carcinogênese
gástrica. O apoio adicional a esta noção advém de observações de que
grupos que emigram de áreas de risco alto para áreas de risco baixo, como
os indivíduos japoneses que se mudam para o Havaí ou o Brasil, adquirem
o risco baixo da área para a qual emigram, presumivelmente em virtude da
adoção do estilo de vida endógeno e da exposição a fatores ambientais
diferentes.
O adenocarcinoma gástrico foi a doença maligna mais frequentemente
observada no mundo até meados da década de 1980, e permanece
extremamente comum entre os homens em determinadas regiões como a
América do Sul tropical, algumas partes do Caribe e do Leste Europeu.
Independentemente do sexo, ele permanece uma das malignidades mais
comuns no Japão e na China.
Ainda que o câncer gástrico tenha sido o câncer mais comum nos EUA
na década de 1930, a sua incidência anual diminuiu de modo estável. A
incidência anual no momento é inferior a 10.000 novos casos ao ano.
Entretanto, embora a incidência de adenocarcinoma gástrico localizado na
parte distal do estômago tenha declinado, a incidência de adenocarcinomas
gástricos proximais e juncionais gastresofágicos tem aumentado
estavelmente nos EUA, um achado que talvez reflita diferenças nos fatores
patogênicos. Tipicamente, o câncer gástrico ocorre entre os 50 e 70 anos e é
incomum antes dos 30 anos. As taxas são mais altas nos homens do que nas
mulheres, em 2:1. A sobrevida em 5 anos é inferior a 20%.
Fatores de risco
Os fatores de risco para o desenvolvimento do adenocarcinoma gástrico14
podem ser divididos em fatores ambientais e genéticos, bem como
condições precursoras (Tabela 183.3). Por exemplo, a infecção pelo
Helicobacter pylori é significativamente mais comum em pacientes com
câncer gástrico do que nos grupos de controle correspondentes. A
erradicação do H. pylori efetivamente reduz a incidência de câncer gástrico,
e a magnitude deste efeito protetor é maior entre os indivíduos com um
risco de câncer gástrico basal mais alto.15 Estudos epidemiológicos de
populações de risco alto também sugeriram que agentes genotóxicos, como
compostos N-nitrosos, podem desempenhar um papel na tumorigênese
gástrica. Os compostos N-nitrosos podem ser formados no estômago
humano por meio da nitrosação de nitratos ingeridos, que são constituintes
comuns da dieta. Altas concentrações de nitratos no solo e na água de
bebida têm sido observadas em áreas com altas taxas de morte em virtude
de câncer gástrico. A gastrite atrófica (Capítulo 130), com ou sem
metaplasia intestinal, é observada em associação ao câncer gástrico,
especialmente em áreas endêmicas. A anemia perniciosa (Capítulo 155)
está associada a um aumento de diversas vezes no câncer gástrico. A
gastrite atrófica e o câncer gástrico apresentam determinados fatores de
risco ambiental em comum. É provável que a gastrite atrófica e a metaplasia
intestinal representem etapas intermediárias até o câncer gástrico. A
acloridria associada à gastrite relacionada à infecção pelo H. pylori, a
anemia perniciosa ou outras causas favorecem o crescimento de bactérias
capazes de converter nitratos em nitritos. A nitrosamina N-metil-N’-
nitrosoguanidina causa alta taxa de indução de adenocarcinoma no
estômago glandular de ratos. Ao mesmo tempo, a maior parte dos pacientes
com gastrite atrófica não desenvolve câncer gástrico, um achado que sugere
que nem a gastrite atrófica nem a acloridria isoladamente sejam
responsáveis. Todavia, sua incidência está diminuindo em todo o planeta,
tanto em países de baixa incidência como nos de baixa incidência.13b
As úlceras gástricas benignas não aparentam predispor os pacientes ao
câncer gástrico. A incidênciaé aproximadamente 1,8 vezes mais elevada
em não brancos e é mais elevada em norte-americanos de origem coreana.13c
Os pacientes que apresentam um remanescente gástrico após a gastrectomia
subtotal em virtude de distúrbios benignos apresentam um aumento do risco
relativo de câncer gástrico de 1,5 a 3,0 em 15 a 20 anos após a cirurgia.
Tabela
183.3
Condições que predispõem ou que estão
associadas ao câncer gástrico.
AMBIENTAIS
Infecção por Helicobacter pylori
Alimentares: excesso de sal (alimentos em picles em salmoura),
nitratos/nitritos, carboidratos; deficiência de frutas frescas,
vegetais, vitaminas A e C, refrigeração
Baixo status socioeconômico
Tabagismo
GENÉTICOS
Câncer gástrico familiar (raro)
Associados ao câncer colorretal não poliposo hereditário
Grupo sanguíneo A
CONDIÇÕES PREDISPONENTES
Gastrite crônica, especialmente a gastrite atrófica com ou sem
metaplasia intestinal
Anemia perniciosa
Metaplasia intestinal
Pólipos adenomatosos gástricos (> 2 cm)
Tocos pós-gastrectomia
Displasia epitelial gástrica
Doença de Ménétrier (gastropatia hipertrófica)
Úlcera péptica crônica
BIOPATOLOGIA
Os adenocarcinomas gástricos podem ser divididos em dois tipos, com base
na classificação de Lauren:16 intestinal e difuso. O tipo intestinal ocorre
tipicamente na parte distal do estômago com ulcerações, com frequência é
precedido por lesões pré-malignas e a sua incidência está declinando nos
EUA. Contrariamente, o tipo difuso envolve o espessamento difuso do
estômago, especialmente na cárdia, e com frequência afeta pacientes mais
jovens; esta forma pode se apresentar como linite plástica, um estômago
não distensível com ausência de pregas e estreitamento do lúmen causado
pela infiltração da parede do estômago pelo tumor. Os cânceres gástricos do
tipo difuso ancoram células produtoras de mucina. Outras condições podem
resultar na linite plástica, como linfoma (Capítulo 176), tuberculose
(Capítulo 308), sífilis (Capítulo 303) e amiloidose (Capítulo 179). O
prognóstico em geral é mais desfavorável no tipo difuso.
As principais características histopatológicas do câncer gástrico incluem
o seu grau de diferenciação, a invasão pela parede gástrica, o envolvimento
de linfonodos e a presença ou a ausência de células em anel de sinete no
interior do próprio tumor. Outras manifestações patológicas incluem massa
polipoide, que pode ser difícil de diferenciar de um pólipo benigno. O
câncer gástrico precoce, uma condição que é comum no Japão e que
apresenta um prognóstico relativamente favorável, consiste em lesões
superficiais com ou sem o envolvimento de linfonodos. Neste caso, o
esquema da classificação de Borrmann é útil: grupo I, polipoide; grupo II,
úlcera fungante com margens agudas elevadas; grupo III, úlcera com
margens infiltrativas pouco diferenciadas; e grupo IV, lesão infiltrativa, na
maior parte intramural, não bem demarcada.
A principal hipótese que explica o modo como o H. pylori predispõe ao
risco de câncer gástrico é a indução de uma resposta inflamatória, na qual a
IL-1β pode ser central. A infecção crônica pelo H. pylori também leva à
gastrite atrófica crônica, com a resultante acloridria, que por sua vez
favorece o crescimento bacteriano, que pode converter os nitratos
alimentares em nitrito. Estes nitritos, em combinação com fatores genéticos,
promovem a proliferação celular anormal, as mutações genéticas e,
finalmente, o câncer. Em um modelo de câncer gástrico em camundongos, a
infecção pelo H. pylori pode desempenhar um papel no recrutamento das
células-tronco derivadas da medula óssea que facilita a carcinogênese
gástrica. Modelos em animais atualmente podem recapitular as
características fundamentais do adenocarcinoma gástrico, seja por meio do
uso de carcinógenos ou por meio de abordagens genéticas.
Genética
Está claro que fatores genéticos desempenham um papel no câncer
gástrico16b. Por exemplo, o grupo sanguíneo A está associado a uma taxa
mais alta de incidência de câncer gástrico, até mesmo em áreas não
endêmicas. Um aumento de três vezes no câncer gástrico tem sido relatado
entre parentes em primeiro grau de pacientes com a doença. Além disso,
mutações de linhagens germinativas e hereditárias nos genes em relação à
E-caderina e alfacatenina, ainda que raras, têm sido descritas no câncer
gástrico hereditário difuso, que é observado em pacientes jovens. Mais
ainda, na síndrome de Lynch (ver Capítulo 184), os pacientes apresentam
cânceres extracolônicos associados, incluindo câncer gástrico. Os pacientes
com polipose adenomatosa familiar (PAF) apresentam aumento do risco de
adenocarcinoma gástrico na parte distal (do antro).
Dados sobre a expressão genética identificaram subtipos moleculares
ligados a padrões distintos de alterações moleculares que estão associados a
diferenças na progressão e no prognóstico da doença: relacionados ao vírus
Epstein-Barr, instabilidade de microssatélites, instabilidade genômica
(especialmente com mutações e fusões de RhoA) e instabilidade
genômica.17 Diversos mecanismos genéticos são importantes no câncer
gástrico: ativação de oncogenes, inativação de genes supressores tumorais e
instabilidade de microssatélites do DNA. Por exemplo, a perda da
heterozigosidade do gene APC (polipose adenomatosa do cólon) tem sido
observada nos cânceres gástricos. O produto do gene supressor tumoral p53
regula o ciclo celular na transição das fases G1-S e provavelmente também
atua no reparo do DNA e na apoptose (morte celular programada). O gene
p53 está mutado não somente no câncer gástrico, mas também em lesões
pré-cancerosas gástricas, um achado que sugere que a mutação do gene p53
seja um evento precoce na carcinogênese gástrica. Alterações de
microssatélites do DNA ou instabilidade em repetições de dinucleotídios
ocorrem com frequência no carcinoma gástrico esporádico. As mutações
nos genes podem se acumular como resultado da instabilidade de
microssatélites do DNA.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sintomas e sinais
Em seus estágios iniciais, o câncer gástrico pode ser assintomático ou
produzir somente sintomas inespecíficos, que dificultam o diagnóstico
precoce. Os sintomas tardios incluem inchaço, disfagia, dor epigástrica ou
saciedade precoce. A saciedade precoce ou o vômito podem sugerir a
obstrução parcial da saída gástrica, ainda que a dismotilidade gástrica possa
contribuir para o vômito em pacientes com casos não obstrutivos. A dor
epigástrica reminiscente daquela associada à úlcera péptica ocorre em
aproximadamente um quarto dos pacientes mas, na maior parte dos
pacientes com câncer gástrico, a dor não é aliviada com alimentos ou
antiácidos. A dor que irradia até as costas pode indicar que o tumor
penetrou no pâncreas. Quando a disfagia está associada ao câncer gástrico,
este sintoma sugere um tumor gástrico mais proximal na junção
gastresofágica ou no fundo.
Os sinais de câncer gástrico incluem sangramento, que pode resultar em
anemia ferropriva e que provoca os sintomas de fraqueza, fadiga e mal-
estar, bem como em consequências cardiovasculares e cerebrovasculares
mais sérias e raras. É incomum haver perfuração relacionada ao câncer
gástrico. O câncer gástrico com metástases hepáticas pode levar a dor no
quadrante superior direito do abdome, icterícia e febre. As metástases
pulmonares podem causar tosse, soluço e hemoptise. A carcinomatose
peritoneal pode levar à ascite maligna não responsiva a diuréticos. O câncer
gástrico também pode metastatizar para os ossos.
Exame físico
Nos estágios mais iniciais do câncer gástrico, o exame físico não encontra
achados dignos de nota. Nos estágios mais tardios, os pacientes se tornam
caquéticos e massa epigástrica pode ser palpada. Se o tumor tiver
metastatizado para o fígado, o paciente pode apresentar hepatomegalia
associada a icterícia e ascite. A invasão da veia porta ou esplênica e a
trombose podem causar esplenomegalia. O envolvimento de linfonodos na
área supraclavicular esquerda é denominado linfonodo de Virchow, e o
envolvimento de linfonodos periumbilicais é denominado nódulo da irmã
Maria José.A pesquisa de sangue oculto nas fezes pode ser positiva. A
metástase em ovário é denominada tumor de Krukenberg.
As síndromes paraneoplásicas podem preceder ou ocorrer
concomitantemente ao câncer gástrico. Exemplos incluem os seguintes:
síndrome de Trousseau (ver Capítulo 73), que é a tromboflebite superficial
migratória recidivante, indicando um possível estado de hipercoagulação;
acantose nigricans, que surge como lesões cutâneas elevadas e
hiperpigmentadas de áreas flexoras, pescoço, axilas, virilha e membranas
mucosas; neuromiopatia com envolvimento das vias sensoriais e motoras; e
síndromes do sistema nervoso central, com alteração do status mental e
ataxia.
Exames laboratoriais
Os exames laboratoriais podem revelar anemia ferropriva. Tem sido
relatada anemia hemolítica microangiopática. As anormalidades nas provas
de função hepática indicam, em geral, doença metastática. A
hipoalbuminemia é um marcador da desnutrição. A enteropatia com perda
proteica é rara, mas pode ser observada na doença de Ménétrier, outra
condição predisponente. Os resultados de exames sorológicos, tais como
CEA e CA72.4 (não utilizados tipicamente), podem estar anormais. Ainda
que estes exames não sejam recomendados para o diagnóstico inicial,
podem ser úteis para o monitoramento da doença após a ressecção cirúrgica.
DIAGNÓSTICO
A acurácia do diagnóstico por EDA com biopsia e exame citológico é de
quase 95 a 99% para ambos os tipos de câncer gástrico.18 O câncer pode
surgir como pequena ulceração na mucosa, pólipo ou massa (Figura 183.1).
Em alguns pacientes, a ulceração gástrica é observada pela primeira vez na
SEED. Uma úlcera gástrica benigna está associada a base lisa e regular,
enquanto uma úlcera maligna está associada a massa adjacente, pregas
irregulares e base irregular. Ainda que estas e outras características
radiográficas historicamente tenham ajudado a predizer a doença benigna
versus maligna, a EDA com biopsia e exame citológico é obrigatória
sempre que uma úlcera gástrica é observada no exame radiológico, mesmo
se a úlcera apresentar características benignas.
A ultrassonografia endoscópica (USE) é muito útil tanto para o
diagnóstico quanto para o estadiamento do câncer gástrico (Tabela 183.4).
A extensão do tumor, incluindo a invasão da parede gástrica e o
envolvimento de linfonodos locais, pode ser avaliada por meio da USE
(Figura 183.2), que fornece informações complementares àquelas obtidas
na TC.19 A USE pode ajudar a orientar as biopsias aspirativas de linfonodos
para determinar o envolvimento maligno. A TC de tórax, abdome e pelve
deve ser realizada para documentar a linfadenopatia e o envolvimento de
órgãos extragástricos (especialmente pulmão e fígado). Em alguns centros,
o estadiamento do câncer gástrico envolve cintilografias ósseas, em virtude
da propensão de metástases do câncer gástrico para os ossos.
FIGURA 183.1 Úlcera gástrica benigna (esquerda) e maligna
(direita). Observe as bordas irregulares, espessadas e pendentes
do câncer. (Cortesia do Dr. Pankaj Jay Pasricha).
Tabela
183.4
Estadiamento TNM do câncer de estômago.
TUMOR PRIMÁRIO (T)
TX O tumor primário não pode ser avaliado
T0 Nenhuma evidência de tumor primário
Tis Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sem invasão
da lâmina própria
T1 O tumor invade a lâmina própria, a muscular da
mucosa ou a submucosa
T1a O tumor invade a lâmina própria ou a muscular da
mucosa
T1b O tumor invade a submucosa
T2 O tumor invade a muscular própria*
T3 O tumor penetra o tecido conjuntivo subseroso sem
invasão do peritônio visceral ou das estruturas
adjacentes†,‡
T4 O tumor invade a serosa (peritônio visceral) ou as
estruturas adjacentes†,‡
T4a O tumor invade a serosa (peritônio visceral)
T4b O tumor invade as estruturas adjacentes
LINFONODOS REGIONAIS (N)
NX O(s) linfonodo(s) regional(is) não pode(m) ser
avaliado(s)
N0 Nenhuma metástase em linfonodos regionais§
N1 Metástases em 1 a 2 linfonodos regionais
N2 Metástases em 3 a 6 linfonodos regionais
N3 Metástases em 7 ou mais linfonodos regionais
N3a Metástases em 7 a 15 linfonodos regionais
N3b Metástases em 16 ou mais linfonodos regionais
METÁSTASE A DISTÂNCIA (M)
M0 Nenhuma metástase a distância
M1 Metástase a distância
*Observação: um tumor pode penetrar a muscular própria, com extensão até os ligamentos
gastrocólico ou gastro-hepático, ou até o omento maior ou menor, sem perfuração do peritônio
visceral que recobre estas estruturas. Neste caso, o tumor é classificado como T3. Se houver
perfuração do peritônio visceral que recobre os ligamentos gástricos ou o omento, o tumor deve ser
classificado como T4. †As estruturas adjacentes do estômago incluem baço, cólon transverso, fígado,
diafragma, pâncreas, parede abdominal, glândula suprarrenal, rim, intestino delgado e retroperitônio.
‡A extensão intramural até o duodeno ou esôfago é classificada pela profundidade da maior invasão
em quaisquer destes locais, incluindo o estômago. §Observação: A designação pN0 deve ser utilizada
se todos os linfonodos examinados forem negativos, independentemente do número total removido e
examinado. (De AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer-Verlag, 2010.)
FIGURA 183.2 Massa gástrica. Ultrassonografia endoscópica
demonstrando uma grande massa gástrica, que está comprimindo o
fígado e a parede da vesícula biliar (A) e, em uma vista diferente, o
lobo esquerdo do fígado (B).
TRATAMENTO
Terapia cirúrgica
A única chance de cura do câncer gástrico é a ressecção
cirúrgica, que é possível em 25 a 30% dos casos.19b Se o tumor
estiver confinado à parte distal do estômago, é realizada
gastrectomia subtotal, com ressecção dos linfonodos porta
hepáticos e da cabeça do pâncreas. Os tumores da parte
proximal do estômago exigem gastrectomia total para a obtenção
de margem adequada e para remover os linfonodos; a
pancreatectomia distal e a esplenectomia em geral também são
realizadas como parte deste procedimento, que implica taxas de
mortalidade e morbidade mais altas.20 A adição da dissecção dos
linfonodos para-aórticos não melhora a sobrevida. Até mesmo se
um procedimento curativo não for possível em virtude de
metástases, a ressecção gástrica limitada pode ser necessária
para os pacientes com sangramento excessivo ou obstrução.
Entretanto, a gastrectomia seguida por quimioterapia não é
melhor do que a quimioterapia isoladamente para o câncer
gástrico avançado que não é curável cirurgicamente.A8 Se o
câncer recidivar no remanescente gástrico, pode ser novamente
necessária ressecção limitada para a paliação. A maior parte das
recidivas de qualquer tipo de câncer gástrico ocorrem no local ou
na área regional do tumor original.
Terapia clínica
O câncer gástrico é um dos poucos cânceres gastrintestinais que
é razoavelmente responsivo à quimioterapia.21 A quimioterapia
com agente único, que proporciona taxas de resposta parcial de
20 a 30%, é reservada para os pacientes com estado de
desempenho desfavorável. Por outro lado, a quimioterapia de
combinação aumenta a sobrevida em geral, em comparação à
quimioterapia com agente único na doença metastática, bem
como no tratamento adjuvante da doença não metastática.A9
Em pacientes com câncer gástrico que são submetidos à
gastrectomia e à dissecção de linfonodos estendida com intenção
curativa, S-1 (uma fluoropirimidina oral, 80 mg/dia durante 4
semanas, seguidos por 2 semanas de intervalo, repetidos em
ciclos de 6 semanas por 1 ano com início dentro de 6 semanas
após a cirurgia) melhora significativamente a sobrevida em 3
anos, de 70 para 80%. A quimioterapia com combinação de
epirrubicina, cisplatina e fluoruracila, administrada tanto no pré-
operatório quanto no pós-operatório, melhora significativamente a
sobrevida em 5 anos, de 23 para 36% nos pacientes com câncer
gastresofágico ressecável, mas a combinação de fluoruracila,
leucovorina, oxaliplatina e docetaxel pode prolongar a sobrevida
mediana até 50 meses sem aumentar os efeitos colaterais do
tratamento.A9b De modo semelhante, a combinação de
quimioterapia (fluoruracilae leucovorina) com radioterapia
demonstrou melhorar a sobrevida mediana de 27 para 36 meses,
em comparação à cirurgia isoladamente em pacientes com
adenocarcinoma de estômago ou da junção gastresofágica. Com
um acompanhamento mediano de mais de 10 anos, a sobrevida
em geral e a sobrevida livre de recaídas demonstram um forte
benefício contínuo da radioquimioterapia pós-operatória.
Entretanto, a quimiorradioterapia pós-operatória não melhora a
sobrevida em geral, em comparação à quimioterapia pós-
operatória nos pacientes cujos cânceres gástricos ressecáveis
são tratados com quimioterapia pré-operatória adequada e
cirurgia.A10
Para a doença avançada ou metastática, os regimes de
combinação podem produzir taxas de resposta parcial de 35 a
50%, mas a maior parte dos pacientes ainda apresenta sobrevida
mediana inferior a 1 ano e a sobrevida por mais de 2 anos é rara.
Estes incluem os seguintes: ECF, que é mais popular na Europa
(50 mg/m2 de epirrubicina no dia 1; 60 mg/m2 de cisplatina no dia
1; 200 mg/m2/dia de 5-fluoruracila como uma infusão contínua por
meio de um dispositivo de acesso venoso central [DAVC]
administrada durante todo o tratamento, repetidos a cada 21 dias
para um máximo de 8 ciclos); CF (infusão de 1.000 mg/m2/dia de
5-fluoruracila por 4 dias; 75 a 100 mg/m2 de cisplatina no dia 1, a
cada 4 semanas); ou TFC (75 mg/m2 de docetaxel no dia 1; 75
mg/m2 de cisplatina no dia 1; e 750 mg/m2/dia de 5-fluoruracila por
5 dias, a cada 3 semanas), ou capecitabina mais cisplatina. Um
estudo clínico randomizado de quimioterapia tripla para o câncer
esofagogástrico avançado demonstrou que a capecitabina oral é
no mínimo tão efetiva quanto a fluoruracila infundida, e que a
oxaliplatina (que não necessita de hidratação) é no mínimo tão
efetiva quanto a cisplatina (que não necessita de hidratação) em
relação à sobrevida em geral. Observou-se que bevacizumabe,
um anticorpo monoclonal com alvo molecular no fator de
crescimento endotelial vascular A (VEGF-A), administrado a uma
dose de 7,5 mg/kg por meio de infusão intravenosa a cada 3
semanas, aumenta a sobrevida livre de progressão e a taxa de
resposta em geral quando foi administrado junto com a
quimioterapia com capecitabina e cisplatina como tratamento de
primeira linha do câncer gástrico avançado.A11 Ramucirumabe
(um antagonista de receptores de VEGF), administrado a 8 mg/kg
por via intravenosa a cada 2 semanas, pode melhorar a sobrevida
mediana de 3,8 para 5,2 meses no câncer gástrico avançado.A12
Trastuzumabe, um anticorpo anti-HER2 monoclonal humanizado
(8 mg/kg por via intravenosa uma vez, em seguida 6 mg/kg a
cada 3 semanas) pode aumentar a sobrevida do câncer gástrico
HER2-positivo ou do câncer da junção gastresofágica de 11,1
meses para 13,8 meses e trastuzumabe deruxtecana, um
conjugado de anticorpo-fármaco constituído por um ligante de
base tetrapeptídica clivável (trastuzumabe) e um inibidor
citotóxico de topoisomerase I (na dose de 6,4 mg/kg a cada 3
meses), consegue aumentar a sobrevida mediana em
aproximadamente 4 meses.A12b A radioterapia isoladamente é
inefetiva e em geral é empregada somente para fins paliativos na
condição de sangramento, obstrução ou dor. A terapia genética e
a terapia com base imune atualmente estão em investigação em
modelos em animais.
Os inibidores do ponto de controle imune que apresentam
atividade no adenocarcinoma gástrico avançado e metastático
incluem os anticorpos de PD-L1 durvalumabe, nivolumabeA13b e
pembrolizumabe. O uso de imunoterapia (inibidores do ponto de
controle) para o adenocarcinoma gástrico metastático é racional,
tendo em vista que um subconjunto é do subtipo com EBV que
está associado ao enriquecimento de PD-L1 e PD-1, e o subtipo
com instabilidade de microssatélites que está associado a uma
carga mutacional mais alta e presumivelmente aumento do
recrutamento das células imunes. Infelizmente, o pembrolizumabe
não aparenta ser melhor do que o paclitaxel para os pacientes
com câncer gástrico avançado tratado anteriormente.A14 Dois
agentes com alvo molecular na via de sinalização de MET,
rilotumumabe e onartuzumabe, estão em estudos clínicos de fase
tardia para o tratamento do câncer gástrico avançado.
Outro manejo
Cristicos para o manejo do paciente com câncer gástrico são a
atenção meticulosa à nutrição (alimentações enterais jejunais ou
nutrição parenteral total), a correção de anormalidades
metabólicas que surgem a partir do vômito ou da diarreia e o
tratamento da infecção em virtude de aspiração ou peritonite
bacteriana espontânea. Os pacientes com câncer gástrico
precoce que recebem tratamento para a erradicação do H. pylori
apresentam redução do risco de carcinoma gástrico
metacrônico.A15 Para manter a permeabilidade do lúmen, pode ser
utilizado o tratamento a laser endoscópico ou inserção de prótese
de maneira paliativa.
PREVENÇÃO
Nos pacientes com história familiar de câncer gástrico em um
parente de primeiro grau e infecção por H. pylori, a erradicação do
H. pylori reduz o risco de câncer gástrico em aproximadamente
75%.A15b Esse tratamento também diminui o risco em cerca de 40%
em pacientes com lesões gástricas pré-cancerosasA15c e em
aproximadamente 50% em indivíduos saudáveis.A15d
PROGNÓSTICO
Aproximadamente um terço dos pacientes que são submetidos à ressecção
curativa estão vivos em 5 anos. No conjunto, a taxa de sobrevida em geral
em 5 anos nos pacientes com câncer gástrico é inferior a 10%. Os fatores
prognósticos incluem a localização anatômica e o status de linfonodos. Os
cânceres gástricos da parte distal sem o envolvimento de linfonodos
apresentam um prognóstico melhor do que os cânceres gástricos da parte
proximal, com ou sem envolvimento de linfonodos. Outros fatores
prognósticos incluem profundidade da penetração e aneuploidia do DNA
celular tumoral. A linite plástica e as lesões infiltrativas apresentam um
prognóstico muito mais desfavorável do que a doença com polipose ou
massas exofíticas. No subconjunto de pacientes principalmente japoneses
com câncer gástrico precoce que está confinado a mucosa e submucosa, a
ressecção cirúrgica pode ser curativa e melhora a taxa de sobrevida em 5
anos para mais de 50%. De fato, quando o câncer gástrico inicial está
confinado à mucosa, a ressecção endoscópica da mucosa pode ser uma
alternativa.
Linfoma de estômago
EPIDEMIOLOGIA
O linfoma gástrico representa aproximadamente 5% de todos os tumores
gástricos malignos e está aumentando em incidência. A maioria dos
linfomas gástricos é de linfomas não Hodgkin (LNH) (Capítulo 176), e o
estômago é o local extralinfonodal mais comum para os LNH. Os pacientes
com linfoma gástrico em geral são mais jovens do que aqueles com
adenocarcinoma gástrico, mas a predominância do sexo masculino
permanece.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os pacientes comumente apresentam sintomas e sinais semelhantes aos do
adenocarcinoma gástrico. O linfoma no estômago pode ser um tumor
primário, ou pode ser secundário ao linfoma disseminado.
Os linfomas de células B (Capítulo 176) do estômago são mais
comumente de células grandes, com um tipo de grau alto. Variantes de grau
baixo são observadas na condição da gastrite crônica e são denominados
linfomas do tecido linfoide associado à mucosa (MALT). As lesões do
MALT estão fortemente associadas à infecção por H. pylori.
DIAGNÓSTICO
Nas radiografias, os linfomas gástricos primários surgem geralmente como
úlceras ou massas exofíticas; o linfoma com infiltração difusa é mais
sugestivo de linfoma secundário. Portanto, a SEED demonstra, em geral,
múltiplos nódulos e úlceras no caso de linfoma gástrico primário e
tipicamente apresenta o aspecto de linite plástica (ver anteriormente) no
caso de linfoma secundário. Entretanto, como no adenocarcinoma gástrico,
a EDA com biopsia e o exame citológico são necessários para o diagnóstico
e apresentam acurácia de quase 90%. À parte da análise histopatológica
convencional, a coloração com imunoperoxidase para os marcadores de
linfócitos é útil no diagnóstico. Assim como com o adenocarcinoma
gástrico, o estadiamentoadequado do linfoma gástrico envolve USE, TC
torácica e abdominal/pélvica e biopsia de medula óssea, conforme o
necessário.
TRATAMENTO
O tratamento do linfoma difuso de grandes células B gástrico é
mais bem realizado com a quimioterapia de combinação, com ou
sem radioterapia22 (Capítulo 176). Para as lesões de MALT, a
erradicação da infecção por H. pylori com antibióticos deve ser
tentada23 (Capítulo 130), mas os pacientes com lesões refratárias
que estejam confinadas ao estômago algumas vezes podem ser
curados com quimiorradioterapia (Capítulo 176).
Outros tumores malignos de estômago
O liomiossarcoma, que representa aproximadamente 1% de todos os
cânceres gástricos, ocorre habitualmente como massa intramural com
ulceração central. Os sinais/sintomas podem incluir sangramento
acompanhado por massa palpável. Os liomiossarcomas com frequência são
relativamente indolentes; a ressecção cirúrgica promove uma taxa de
sobrevida em 5 anos de aproximadamente 50%. Pode ocorrer metástase em
linfonodos e fígado. Outros sarcomas gástricos incluem os lipossarcomas,
fibrossarcomas, miossarcomas e sarcomas neurológicos.
A maioria dos tumores estromais gastrintestinais (GIST)24 foi associada
a mutações de ativação no gene C-kit; um subconjunto desses tumores está
associado a mutações no gene do receptor do fator de crescimento derivado
de plaquetas (PDGFR). As mutações de C-kit também são encontradas nas
leucemias mieloides crônica e aguda (Capítulos 173 e 175), e
aproximadamente 50% dos GISTs respondem ao mesilato de imatinibe, que
deve ser continuado por no mínimo 3 anos.A16 Se o imatinibe não obtiver
sucesso, o sunitinibe aumenta a sobrevida. Se ambos falharem,
regorafenibe, um inibidor de múltiplas quinases, pode ser tentado.25 Os
tumores carcinoides (Capítulo 219) podem ter origem no estômago e ser
curados por meio de remoção, caso não tenham se disseminado para o
fígado.
Outros tumores primários podem se disseminar para o estômago. Além
dos linfomas, os cânceres primários de pulmão (Capítulo 182) e de mama
(Capítulo 188), bem como o melanoma maligno (Capítulo 193) podem
metastatizar para o estômago.
Liomiomas e tumores benignos
Os liomiomas, que são tumores do músculo liso de origem benigna,
ocorrem com igual frequência em homens e mulheres e estão tipicamente
localizados nas partes média e distal do estômago. Os liomiomas podem
crescer para o lúmen, com ulceração secundária e consequente
sangramento. Eles também podem se expandir para a serosa, com
compressão extrínseca. A EDA pode revelar massa que apresenta mucosa
sobrejacente ou mucosa substituída pela ulceração. Na SEED, os liomiomas
são habitualmente lisos, com um defeito de preenchimento intramural, com
ou sem ulceração central. Entretanto, pode ser difícil diferenciar
radiográfica ou endoscopicamente os liomiomas benignos de suas
contrapartes malignas, e o diagnóstico tecidual é imperativo. Os liomiomas
sintomáticos devem ser removidos, mas aqueles sem sinais/sintomas
associados não necessitam de terapia.
Outros tumores gástricos benignos incluem lipoma, neurofibroma,
linfangioma, ganglioneuroma e hamartoma, o último associado à síndrome
de Peutz-Jeghers (Capítulo 184) ou à polipose juvenil (quando restrita ao
estômago).
Adenomas
Os adenomas gástricos e os pólipos hiperplásicos são incomuns, mas podem
ser encontrados em pacientes de meia-idade e idosos. Os pólipos podem ser
sésseis ou pedunculados. Ainda que os pólipos adenomatosos gástricos
isolados em geral sejam assintomáticos, alguns pacientes apresentam
A1.
A2.
A2b.
A3.
A4.
A5.
dispepsia, náuseas ou sangramento. Os adenomas gástricos e os pólipos
hiperplásicos são lisos e regulares nas SEED, mas o diagnóstico deve ser
confirmado por meio de EDA com biopsia. Os pólipos pedunculados com
mais de 2 cm ou que apresentam sinais/sintomas associados devem ser
removidos por meio de polipectomia endoscópica com alça de cautério,
enquanto grandes pólipos adenomatosos gástricos sésseis justificam
ressecção cirúrgica segmentar. Se os pólipos progredirem até um estágio
intermediário de displasia grave ou culminarem em câncer, o tratamento é o
mesmo do adenocarcinoma gástrico.
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Qual das seguintes opções é o principal fator de risco para
o desenvolvimento do esôfago de Barrett e do
adenocarcinoma esofágico?
Concluir questão
Qual das seguintes opções é fator de risco importante para
o desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico?
Concluir questão
A terapia do câncer esofágico ou gástrico pode envolver
todas as modalidades a seguir, exceto:
A. Obesidade.
B. Deficiências nutricionais.
C. Refluxo gastresofágico da infância.
D. Dieta com alto teor de fibras.
A. Obesidade.
B. Infecção pelo Helicobacter pylori.
C. História pregressa de câncer pancreático.
D. Grupo sanguíneo 0.
Concluir questão
Qual condição hereditária predispõe ao adenocarcinoma
gástrico?
Concluir questão
Qual é uma provável opção de tratamento para o esôfago
de Barrett com displasia de grau alto e sem
adenocarcinoma esofágico adjacente?
A. Cirurgia.
B. Quimiorradioterapia.
C. Quimioterapia paliativa.
D. Transplante de medula óssea.
A. Mutação de E-cadherin da linhagem germinativa.
B. Mutação de TP53 da linhagem germinativa.
C. Mutação de p161NK4a da linhagem germinativa.
D. Mutação de p12 da catenina da linhagem germinativa.
A. Quimiorradioterapia neoadjuvante.
Concluir questão
B. Terapia com laser.
C. Ressecção da mucosa por via endoscópica.
D. Colocação de stent por via endoscópica.
NEOPLASIAS DE INTESTINO DELGADO
EPIDEMIOLOGIA
As malignidades do intestino delgado são relativamente raras e representam aproximadamente 3% de todos os
cânceres do sistema digestório e menos de 0,5% de todos os cânceres nos EUA. Em 2019, havia uma estimativa de
que 10.000 novos casos de cânceres do intestino delgado seriam diagnosticados, e esta doença é responsável por
quase 1.400 mortes anualmente.1 Existem quatro subtipos histológicos principais, que compõem mais de 90% dos
cânceres de intestino delgado: carcinoide, adenocarcinoma, linfoma e tumores estromais gastrintestinais (GISTs).
Nos últimos 15 a 20 anos, a incidência dos tumores do intestino delgado, e em particular dos tumores carcinoides,
aumentou significativamente, em parte como resultado do aprimoramento das técnicas diagnósticas.
A idade média por ocasião do diagnóstico dos tumores de intestino delgado é de 65 anos. Sarcomas e linfomas
se manifestam um pouco maiscedo, na faixa dos 60 aos 62 anos, enquanto a idade média de aparecimento dos
adenocarcinomas e tumores carcinoides é de 68 anos. Estes cânceres são discretamente mais comuns nos homens,
em comparação às mulheres, e em afro-americanos, em comparação aos brancos.
BIOPATOLOGIA
Os adenocarcinomas tipicamente têm origem em adenomas, e o processo adenoma-carcinoma é impulsionado por
alterações genéticas específicas. Originalmente acreditava-se que os eventos moleculares nos adenocarcinomas de
intestino delgado eram semelhantes aos eventos bem estabelecidos do câncer colorretal. Entretanto, um estudo de
associação genômica ampla (GWAS) recente do adenocarcinoma de intestino delgado e do câncer colorretal
identificou diferenças genômicas bem-definidas entre estes dois cânceres.2 Mutações pontuais de HER2,
instabilidade de microssatélites e alta carga mutacional tumoral foram, todas, enriquecidas no adenocarcinoma de
intestino delgado, e foram detectadas mutações em PIK3CA e MEK1, possivelmente alvos moleculares. Os
adenocarcinomas de intestino delgado constituem aproximadamente 37% de todos os tumores malignos de
intestino delgado, e o duodeno é o local de apresentação mais comum no intestino delgado. A revisão
histopatológica revela que a maioria destes adenocarcinomas é moderadamente ou bem diferenciada.
Os carcinoides do intestino delgado (Capítulo 219), que são derivados de células enterocromafins nas criptas
de Lieberkühn, representam até 44% dos cânceres com origem no intestino delgado. Eles são tipicamente cânceres
bem diferenciados e, ao contrário dos adenocarcinomas, tendem a ocorrer na parte distal do íleo. Até 30% dos
casos são multifocais. Outros tumores neuroendócrinos do intestino delgado menos comuns incluem gastrinomas e
somatostatinomas (Capítulo 219). Os cânceres de pequenas células raramente ocorrem no intestino delgado.
Aproximadamente 15% dos cânceres de intestino delgado são tumores malignos no tecido conjuntivo. Os
GISTs, que são derivados das células de Cajal intestinais, são responsáveis por aproximadamente 85% dos tumores
do tecido conjuntivo no intestino delgado (Figura 184.1). Os GISTs são encontrados mais comumente no duodeno
e, em termos morfológicos, com frequência se assemelham aos sarcomas de tecidos moles (Figura 184.2).
Entretanto, ao contrário dos sarcomas clássicos, os GISTs expressam a proteína c-Kit (CD117). Os sarcomas de
tecidos moles, tais como os liomiossarcomas, são encontrados mais comumente no estômago e raramente no
intestino delgado (Capítulo 192).
FIGURA 184.1 Tumor estromal gastrintestinal de intestino delgado com ulcerações.
FIGURA 184.2 Histopatologia do tumor estromal gastrintestinal (GIST).
Os linfomas gastrintestinais (GI) primários representam a localização mais comum dos linfomas
extralinfonodais; o segundo local mais comum no sistema digestório é o intestino delgado. Estes linfomas de
intestino delgado são mais comumente do subtipo histopatológico não Hodgkin, e são responsáveis por
aproximadamente 10% de todos os cânceres de intestino delgado. O íleo é a região mais comum destes linfomas
GI extranodais, presumivelmente em virtude de esta região do intestino delgado ser rica em folículos linfoides
submucosos. A natureza destes cânceres pode ser de grau baixo ou alto. Ainda que a sua origem seja mais
comumente nas células B (ver Capítulo 176), podem surgir também a partir de linfócitos T precursores.
O intestino delgado também pode atuar como um local metastático de cânceres sólidos avançados. A
disseminação metastática pode ocorrer por meio da invasão direta, disseminação hematógena ou extensão de
metástases peritoneais. Por exemplo, o intestino delgado é o local GI mais comum para o melanoma maligno
metastático (Capítulo 193). Os cânceres ovariano (Capítulo 189), de mama (Capítulo 188), de pulmão (Capítulo
182) e outros cânceres GI (Capítulo 183) também podem se disseminar até o intestino delgado.
Os tumores benignos que podem ter origem no intestino delgado incluem os adenomas, lipomas e liomiomas.
Desmoides, hamartomas e hemangiomas são outros tumores benignos, mas são relativamente raros. Estes tumores
benignos são encontrados habitualmente na parte distal do intestino delgado.
Condições predisponentes
A idade é um fator de risco importante para os cânceres de intestino delgado, assim como para o câncer colorretal.
Estes cânceres ocorrem na população mais idosa, com idade média de 66 anos. Existe uma conexão bem
documentada entre as condições inflamatórias crônicas da mucosa e o desenvolvimento de adenocarcinomas de
intestino delgado e linfoma. A doença intestinal inflamatória (DII; Capítulo 132), em particular a doença de Crohn,
está associada a aumento do risco de adenocarcinoma na região do intestino delgado envolvida. Conforme será
descrito posteriormente neste capítulo, o risco de adenocarcinoma de intestino delgado aumenta com a extensão e a
duração do envolvimento do intestino delgado. Pacientes com imunodeficiência crônica e distúrbios autoimunes,
tais como doença celíaca (Capítulo 131), apresentam aumento do risco de desenvolvimento de adenocarcinomas de
intestino delgado e linfoma de intestino delgado. Diversos estudos de controle de casos identificaram vários fatores
alimentares, incluindo carne vermelha, alimentos em salmoura e defumados, açúcar refinado e álcool etílico, que
estão associados a aumento do risco de adenocarcinomas de intestino delgado. Ainda que a exposição ao tabaco e a
obesidade possam aumentar o risco de cânceres de intestino delgado, os dados sobre o possível papel destes dois
fatores são conflitantes.
Existem diversas síndromes de polipose familiar que estão associadas a neoplasias de intestino delgado. Assim
como será descrito posteriormente neste capítulo, a síndrome de polipose adenomatosa familiar está associada a
um risco de 100% de desenvolver câncer colorretal, e os pacientes com esta síndrome de câncer colorretal familiar
apresentam um risco vitalício de 4 a 12% de desenvolver cânceres no duodeno ou na região periampular. O risco
de câncer está relacionado ao número de pólipos e ao seu tamanho, ao tipo histológico e ao grau de displasia. O
câncer de cólon hereditário não poliposo3 está associado a um risco vitalício de 80% de câncer colorretal, e existe
um risco vitalício de 1 a 4% de câncer de intestino delgado, que representa um aumento de 100 vezes do risco, em
comparação à população geral. Os cânceres de intestino delgado associados ao câncer colorretal hereditário não
poliposo tendem a ser apresentados 10 a 20 anos antes do que a idade habitual ao início do câncer de intestino
delgado. A síndrome de Peutz-Jeghers está associada a um risco vitalício de 57% de cânceres GI, sendo o câncer
colorretal o tumor mais comum, seguido pelo adenocarcinoma de intestino delgado.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A maior parte dos tumores malignos de intestino delgado está associada a sintomas, enquanto os tumores benignos
são tipicamente assintomáticos em até 50% dos pacientes. O sintoma mais comumente apresentado é a dor
abdominal. Os pacientes também podem apresentar perda de peso, náuseas e vômitos, redução do apetite, fadiga,
sangramento GI e sinais/sintomas relacionados à obstrução GI. Os tumores primários duodenais, e especialmente
aqueles na região periampular, podem estar associados à icterícia obstrutiva. Os tumores carcinoides de intestino
delgado normalmente são assintomáticos. Com a doença avançada e especialmente na presença de metástase
hepática, eles secretam aminas bioativas que podem levar a sintomas tipicamente associados à síndrome
carcinoide: ruborização, chiados, diarreia e insuficiência cardíaca direta (relacionada à fibrose vascular) (Capítulo
219). Os sintomas sistêmicos são mais frequentes com os tumores com origem no jejuno ou no íleo.
Os pacientes com linfoma também podem apresentar evidências de linfadenopatia, hepatomegalia e obstrução
intestinal (p. ex., distensão abdominal e hiperperistaltismo). Os linfomas GI também podem apresentar sintomas
constitucionais, como febre,sudorese noturna e perda de peso. Os tumores benignos normalmente são achados
incidentais, ainda que os tumores maiores possam ocasionalmente causar obstrução ou sangramento.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico do câncer de intestino delgado com frequência é tardio, em virtude de sua apresentação rara e
inespecífica. A duração média dos sintomas antes da obtenção de um diagnóstico definitivo de câncer de intestino
delgado pode variar de 8 a 10 meses. Nos pacientes com tumores de intestino delgado, o exame físico é
tipicamente nada digno de nota, ainda que alguns pacientes desenvolvam massa palpável, distensão abdominal ou
ascite. Os pacientes com um tumor duodenal primário podem apresentar icterícia escleral e icterícia resultante da
obstrução biliar.
Os achados laboratoriais podem incluir anemia ferropriva ou elevações em enzimas hepáticas (aspartato
aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], fosfatase alcalina). O nível sérico de bilirrubina pode
estar elevado nos pacientes que apresentam metástases hepáticas ou obstrução biliar. No adenocarcinoma de
intestino delgado, os níveis séricos do antígeno carcinoembrionário (CEA) podem estar elevados, em especial nos
casos avançados, mas este marcador não é nem sensível, nem específico para o diagnóstico de rotina, tendo em
vista que diversos tipos tumorais podem apresentar níveis elevados. Nos pacientes com tumores neuroendócrinos,
níveis elevados de serotonina, cromogranina A, aminas bioativas específicas tumorais (p. ex., gastrina) ou ácido 5-
hidroxi-indoleacético (5-HIAA) urinário são comumente observados.
Exames de imagem são necessários tanto para o diagnóstico quanto para o estadiamento dos tumores do
intestino delgado, mas não existe modalidade de imagem ideal.4 As técnicas de imagem padrão incluem séries GI
altas (UGI) com acompanhamento do intestino delgado (SBFT), enteróclise, ultrassom (US) transabdominal,
tomografia computadorizada (TC), ou ressonância magnética (RM). A enteróclise é um exame de imagem com
contraste duplo, que é superior a UGI/SBFT, e apresenta maior sensibilidade para detectar tumores malignos do
intestino delgado. Uma limitação importante da enteróclise é a incapacidade de detectar lesões planas. O exame de
TC do abdome é a modalidade de imagem mais comumente utilizada na prática clínica diária, e esta modalidade de
imagem é apropriada para o diagnóstico de tumores primários, bem como da doença metastática. A RM aparenta
ser superior à TC, especialmente no que se refere à detecção de metástases hepáticas, bem como para a
caracterização de sarcomas de tecidos moles.
Os carcinoides e os tumores neuroendócrinos primários apresentam imagens melhores nos exames de
cintilografia com octreotida indío-111 e/ou meta-iodobenzilguanidina (MIBG).5 Mais de 90% dos tumores
carcinoides expressam receptores de somatostatina, e o exame com octreotida com o uso do traçador índio-111
apresenta alta sensibilidade (80 a 100%). Uma ampla variedade de cânceres de intestino delgado, incluindo os
adenocarcinomas, linfomas e GISTs, podem demonstrar absorção em um exame de tomografia com emissão de
pósitrons (PET). Entretanto, o PET não é útil para o diagnóstico de tumores carcinoides, tendo em vista que eles
tipicamente não apresentam avidez por FDG.
A endoscopia com cápsula de vídeo utiliza um dispositivo endoscópico sem fio para a visualização de todo o
intestino delgado. As indicações primárias para a endoscopia com cápsula de vídeo são avaliar o sangramento GI
de uma fonte desconhecida e possível doença de Crohn. Em aproximadamente 2 a 3% dos pacientes que são
submetidos à endoscopia com cápsula para o sangramento GI, é observado um tumor. A endoscopia com cápsula
também pode avaliar o intestino delgado nos pacientes que apresentam polipose adenomatosa familiar e síndrome
de Peutz-Jeghers, mas a sua utilidade clínica como exame de rastreamento de rotina nos referidos pacientes não é
conhecida.
Técnicas de enteroscopia profunda facilitam a intubação do intestino delgado com o uso de endoscópios
longos. O intestino delgado pode ser examinado pela via anterógrada (a partir da boca) ou retrógrada (a partir do
cólon), desta maneira possibilitando o exame direto da maior parte do intestino delgado. Este métodos são mais
invasivos do que a endoscopia com cápsula, mas apresentam possíveis vantagens para a biopsia tecidual, a
polipectomia imediata e o controle direto do sangramento.
Vigilância
Em pacientes que apresentam quaisquer das diversas síndromes do câncer de cólon familiar (incluindo polipose
adenomatosa familiar, câncer colorretal hereditário não poliposo e síndrome de Peutz-Jeghers), é necessária a
vigilância regular do intestino delgado. Os pacientes com polipose adenomatosa familiar também devem ser
submetidos à esofagogastroduodenoscopia de rastreamento regular como parte de seus exames diagnósticos
iniciais, com repetição em intervalos de 1 a 5 anos, dependendo da presença e do grau da polipose duodenal. Os
pacientes que apresentam câncer colorretal hereditário não poliposo também exibem aumento do risco de
carcinomas do intestino delgado, os quais, de fato, podem ser a primeira manifestação da sua doença. O câncer de
intestino delgado associado ao câncer colorretal hereditário não poliposo manifesta-se tipicamente em uma idade
mais jovem (mediana, 39 anos), e o duodeno é o local de doença mais comum (aproximadamente 50% dos casos).
O rastreamento deve ser considerado com início aos 30 anos. Os pacientes que apresentam adenomas de intestino
delgado esporádicos e os pacientes que apresentam tumores carcinoides devem ser submetidos a colonoscopia,
tendo em vista o seu risco mais alto de neoplasia colônica. Atualmente, não existem diretrizes específicas para a
vigilância de rotina dos pacientes com carcinomas de intestino delgado ressecados.
Estadiamento
O estadiamento dos tumores de intestino delgado varia de acordo com a sua histologia. Os adenocarcinomas,
GISTs e cânceres neuroendócrinos são estadiados com o uso de classificações específicas no sistema TNM do
American Joint Committee on Cancer (AJCC). Os linfomas não Hodgkin (LNH) (Capítulo 176) são estadiados de
acordo com um sistema de Ann Arbor modificado, utilizado originalmente para o estadiamento da doença de
Hodgkin (Capítulo 177).
TRATAMENTO
A remoção cirúrgica em geral é o tratamento de escolha preferido para os tumores de intestino
delgado localizados, com a extensão da ressecção cirúrgica dependente da histologia e da
localização do tumor.6 No caso de adenocarcinomas nas primeiras duas partes do duodeno,
habitualmente é necessário realizar pancreaticoduodenectomia extensiva, enquanto os carcinomas
de intestino delgado exigem ressecção segmentar ou local ampla do tumor e dos linfonodos
regionais. A ressecção em blocos é recomendada para os tumores endócrinos de grau baixo,
incluindo os linfonodos regionais. Por outro lado, os GISTs não necessitam de linfadenectomia, a
menos que os linfonodos sejam macroscopicamente anormais no momento da cirurgia. A cirurgia
não é, geral, uma abordagem de tratamento primária para os linfomas, mas pode ser considerada
para os linfomas em estágio baixo, e também pode ser necessária para tratar complicações como
obstrução ou perfuração. Os tumores benignos do intestino delgado (como os lipomas incidentais)
podem ser simplesmente observados. Adenomas pequenos podem ser removidos (polipectomia) por
via endoscópica, mas os adenomas vilosos periampulares podem exigir pancreaticoduodenectomia
(Vídeo 184.1).
Terapia adjuvante
O papel da terapia adjuvante depende do tipo específico de câncer do intestino delgado. Os tumores
benignos completamente ressecados não necessitam de terapia adicional. Os adenocarcinomas de
intestino delgado em geral são tratados de modo semelhante ao câncer colorretal, e a recomendação
habitual é administrar 6 meses de quimioterapia sistêmica à base de fluoropirimidina para os
pacientes com envolvimento de linfonodos. Os cânceres neuroendócrinos moderadamente
diferenciados e completamente ressecados não necessitamde terapia adjuvante. Para os GISTs de
risco alto, imatinibe pós-operatório reduz a recidiva, e 3 anos de tratamento melhoram a sobrevida,
em comparação a 1 ano de tratamento, especialmente nos pacientes com determinadas deleções de
Kit do éxon 11, bem como deleções que envolvem os códons 557 ou 558 do éxon 11. A
quimioterapia sistêmica pós-operatória é recomendada para ambos os linfomas de grau baixo e alto
(Capítulo 176). Para outros sarcomas de tecidos moles, a terapia adjuvante não apresenta um papel
definitivo após a ressecção cirúrgica.
Doença metastática
Os carcinomas de intestino delgado metastáticos normalmente são tratados com regimes
quimioterápicos sistêmicos sabidamente efetivos contra o câncer colorretal, mas nenhum dado
favorece qualquer tratamento específico. Quando os pacientes com GISTs metastáticos são tratados
com imatinibe, a sobrevida mediana é de aproximadamente 4 anos, com uma taxa de sobrevida em
10 anos estimada de aproximadamente 20%.A1 Se os pacientes desenvolverem resistência ao
imatinibe, sunitinibe e/ou regorafenibe podem ser tratamentos de segunda linha efetivos.A2 Para os
carcinoides metastáticos que não são cirurgicamente ressecáveis, análogos à somatostatina, tais
como octreotida e lanreotida, são as principais opções de tratamento, mas agentes como fluoruracila,
estreptozocina e doxorrubicina têm sido utilizados com uma atividade clínica modesta (Tabela 169.4).
PROGNÓSTICO
O prognóstico geral para os cânceres de intestino delgado depende do subtipo patológico específico. Para os
carcinomas de intestino delgado, a sobrevida em 5 anos é de 50 a 85% para os pacientes em estágios I a III, mas de
somente 5% para o estágio IV. O local do tumor também é um determinante importante do prognóstico, com as
taxas de sobrevida sendo mais desfavoráveis para os tumores duodenais primários, em comparação aos tumores
primários ileais ou jejunais. Outros fatores associados a um prognóstico desfavorável incluem pouca diferenciação,
envolvimento de linfonodos, metástases a distância e invasão linfovascular. Os carcinoides (Capítulo 219) são
tipicamente indolentes e as taxas de sobrevida em 5 anos variam entre 50 e 95%, dependendo do estágio da
doença. O prognóstico dos GISTs de intestino delgado depende do local do tumor (tumores distais apresentam um
prognóstico mais desfavorável), do tamanho e da atividade mitótica, bem como da adequação da ressecção
cirúrgica. Entretanto, as taxas de sobrevida em 5 anos são de aproximadamente 80% com a terapia com imatinibe,
até mesmo quando a ressecção cirúrgica completa não é possível. Para os linfomas de intestino delgado, a taxa de
sobrevida em 5 anos é superior a 60%, mas varia de acordo com o subtipo histológico.
NEOPLASIAS DE INTESTINO GROSSO
Nos EUA, o câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum, com uma incidência anual de aproximadamente
135.000.7 Ele também é a segunda causa líder de morte por câncer, com quase 50.000 mortes a cada ano.
Mundialmente, uma estimativa de 1,2 milhão de casos novos de câncer colorretal são diagnosticados a cada ano, e
aproximadamente 600.000 pacientes morrem em virtude do mesmo. No indivíduo médio, o risco vitalício de
desenvolvimento de câncer colorretal é alto, de aproximadamente 1 em 20.
EPIDEMIOLOGIA
Aproximadamente 75% dos cânceres de intestino grosso têm origem na parte proximal do cólon. O câncer
colorretal é mais comum em idosos, com uma idade mediana de aproximadamente 73 anos, mas cerca de 10% dos
casos ocorrem em pacientes com menos de 50 anos. A incidência geral e a taxa de mortalidade do câncer colorretal
declinaram significativamente ao longo das últimas 2 décadas, especialmente para os pacientes com mais de 50
anos. Entretanto, a incidência do câncer colorretal em adultos com menos de 50 anos aumentou em mais de 20%
desde 2000, com aquela elevação direcionada por tumores na parte distal do cólon e no reto. A incidência geral do
câncer de cólon do lado esquerdo ou na parte distal diminuiu, provavelmente graças ao rastreamento da parte distal
do intestino grosso, mas a incidência do câncer de cólon do lado direito ou da parte proximal tem aumentado de
maneira estável nos EUA.
O câncer colorretal é mais comum nos homens do que nas mulheres, e os homens o desenvolvem, em média,
quando têm 5 a 10 anos a menos do que as mulheres. A taxa de mortalidade em virtude do câncer colorretal
também é 25% mais alta nos homens. De todos os grupos étnicos nos EUA, os afro-americanos apresentam as
mais altas taxas de câncer colorretal, e a sua doença ocorre em média 5 a 10 anos antes do que nos pacientes
brancos, com uma frequência especialmente aumentada em indivíduos com menos de 50 anos. A taxa de
mortalidade associada ao câncer colorretal é 20% mais alta na população afro-americana do que em brancos.
BIOPATOLOGIA
Os adenocarcinomas representam mais de 90% dos cânceres colorretais. Outros subtipos histológicos
relativamente raros incluem os cânceres neuroendócrinos, carcinomas epidermoides, hamartomas, linfomas e
sarcomas (incluindo os GISTs). Também são observados tumores compostos, mais comumente adenocarcinomas
com características neuroendócrinas.
Os adenocarcinomas colorretais têm origem a partir do epitélio glandular colunar da mucosa.
Aproximadamente 20% dos adenocarcinomas não produzem mucina, e os cânceres mucinosos tendem a se
desenvolver no lado direito do cólon, onde estão associados a um prognóstico geral mais desfavorável do que os
subtipos não mucinosos. O subtipo do carcinoma medular, que é caracterizado por grandes células eosinofílicas,
apresenta substancial infiltração de linfócitos infiltrantes tumorais. Estes tumores exibem um grau alto de
instabilidade de microssatélites, tendo em vista que apresentam deficiência em uma ou mais das proteínas de
reparo de incompatibilidades. Os carcinomas medulares surgem mais comumente do lado direito do cólon, são
observados em mulheres mais idosas e apresentam menos probabilidade de disseminação em linfonodos. Em geral,
o subtipo medular apresenta um prognóstico relativamente favorável. O câncer em anel de sinete é caracterizado
por numerosas células tumorais únicas, com deslocamento nuclear pela mucina intracitoplasmática. Os tumores em
anel de sinete são agressivos na sua apresentação clínica e estão associados a um prognóstico mais desfavorável.
Os cânceres neuroendócrinos incluem os tumores carcinoides (Capítulo 219) e os carcinomas de pequenas
células. Os tumores carcinoides, que são as segundas neoplasias colorretais mais comuns após os
adenocarcinomas, são mais comuns em não brancos e estão associados a um prognóstico favorável. Na parte distal
do intestino, os carcinoides raramente são inativos em termos hormonais. Os cânceres neuroendócrinos pouco
diferenciados, tais como o carcinoma de pequenas células verdadeiro, são os mais agressivos, comumente
apresentam metástases hepáticas e outras a distância e apresentam um prognóstico geral desfavorável.
Contrariamente aos carcinoides, entretanto, os cânceres neuroendócrinos pouco diferenciados são mais
responsivos, ao menos inicialmente, à quimioterapia sistêmica.
Os carcinomas epidermoides são, habitualmente, do subtipo de células escamosas. Eles tendem a ser mais
comuns nas mulheres e em pacientes hispânicos. Mais de 90% dos carcinomas epidermoides estão localizados no
reto, e são, de modo geral, moderadamente a pouco diferenciados.
Os linfomas primários de intestino grosso representam cerca de 10 a 20% de todos os linfomas GI, mas menos
de 1% de todos os cânceres colorretais. O ceco é o local mais comum, e eles são mais comuns nos homens e em
idosos. A maioria destes linfomas do intestino grosso tem origem nas células B.
Os sarcomas do intestino delgado são relativamente raros, e a maioria é de liomiossarcomas (Capítulo 192).
Esses tumores ocorrem comumente no reto, onde habitualmente são localizados por ocasião do diagnóstico,
independentemente do seu grau. Os GISTs e os sarcomas de Kaposi (Capítulo 366) ocorrem no intestino grosso.
Fatores de risco
Para o câncer colorretalesporádico, que representa 80 a 85% dos casos, os fatores de risco incluem idade mais
avançada, sexo masculino, ancestralidade afro-americana, história familiar, doença intestinal inflamatória,
obesidade, diabetes melito e resistência à insulina, consumo de tabaco e etilismo. O consumo de carne vermelha ou
alimentos processados e a redução da ingestão de fibras, vegetais folhosos verdes e frutas também contribuem para
o risco de câncer colorretal. Determinados elementos da microbiota intestinal, incluindo bactérias (Streptococcus
bovis, Fusobacterium e diversas cepas de E. coli) e vírus (papilomavírus humano), são fatores de risco. Os fatores
associados a redução do risco de câncer colorretal incluem maior atividade física e prática de exercícios físicos;
maior ingestão alimentar de fibras, frutas e vegetais; uso regular de ácido acetilsalicílico (AAS) e anti-
inflamatórios não esteroides (AINEs) e suplementação de ácido fólico, cálcio e vitamina D.
A idade é o fator de risco mais forte para o câncer colorretal esporádico, com o risco aumentando a partir dos
50 anos. A história familiar é importante, até mesmo na ausência de síndromes de câncer de cólon familiar
definidas. Se um parente de primeiro grau apresentar câncer colorretal, o risco de uma pessoa de desenvolver um
câncer colorretal é 2 a 3 vezes mais alto, com o risco aumentando para 5 ou 6 vezes quando dois parentes em
primeiro grau apresentam um câncer colorretal. Até mesmo se um parente em primeiro apresentar um adenoma, o
risco de câncer colorretal aumenta em 2 vezes. Os pacientes com história pregressa de colite ulcerativa ou doença
de Crohn (Capítulo 132) correm risco 60% mais alto de câncer colorretal,7b em comparação à população geral, e o
risco está relacionado à extensão e à duração do envolvimento do intestino grosso.
Síndromes de câncer colorretal familiar
Diversas síndromes familiares bem definidas estão associadas a aumento do risco de câncer colorretal. Estas
síndromes incluem o câncer colorretal hereditário não poliposo (CCHNP), a síndrome de Muir-Tore, a polipose
adenomatosa familiar, a síndrome de Gardner, a síndrome de Turcot, a polipose associada a MUTYH, a síndrome
de Peutz-Jeghers e a polipose juvenil (Tabela 184.1).
Tabela 184.1 Características gerais das síndromes de câncer colorretal hereditárias.
SÍNDROME
HISTOLOGIA
DO PÓLIPO
DISTRIBUIÇÃO
DO PÓLIPO
IDADE DE
INÍCIO
RISCO DE
CÂNCER DE
CÓLON LESÃO GENÉTICA
Polipose
adenomatosa
familiar
Adenoma Intestino
grosso,
duodeno
16 anos
(variação,
8 a 34
anos)
100% 5q (gene APC)
Síndrome de
Peutz-
Jeghers
Hamartoma Intestino grosso
e delgado
Primeira
década
Discretamente
superior à
média
19p (STK11)
Polipose
associada a
Adenoma Intestino
grosso,
45 a 50
anos
75% (variação,
50 a 100%)
1p (gene MUTYH)
MUTYH duodeno (variação,
13 a 60
anos)
Polipose
juvenil
Hamartoma
(raramente
adenoma)
Intestino grosso
e delgado
Primeira
década
≈ 9% PTEN, SMAD4,
BMPR1
Câncer de
cólon
hereditário
não poliposo
Adenoma Intestino grosso 40 anos
(variação,
18 a 65
anos)
30% Genes de reparo de
incompatibilidades*
*Incluindo hMSH2, hMSH3, hMSH6 e hPMS2. MVA = malformação arteriovenosa; HCEPR = hipertrofia congênita do epitélio pigmentado retiniano.
A HCEPR, também conhecida como síndrome de Lynch, é a síndrome de câncer colorretal hereditária mais
comum, sendo responsável por aproximadamente 2% de todos os casos de cânceres colorretais. A causa é a
mutação de linhagem germinativa de perda de função, altamente penetrante, dominante autossômica, em genes
(MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) que reparam incompatibilidades de pares de bases do DNA que ocorrem durante a
replicação do DNA. Os critérios de Amsterdam definem a HCEPR: (1) um câncer associado à HCEPR (câncer
colorretal ou cânceres de estômago, intestino delgado, pelve renal, ureter ou endométrio) foi diagnosticado em três
ou mais parentes, um dos quais é um parente em primeiro grau dos outros dois, na ausência de polipose
adenomatosa familiar; (2) o câncer colorretal se desenvolveu em no mínimo duas gerações sucessivas; e (3) um ou
mais familiares foram diagnosticados antes dos 50 anos, com um sendo um parente em primeiro grau dos outros
dois. Os critérios de Bethesda revisados definem a HCEPR quando: (1) o câncer colorretal é diagnosticado em um
paciente com menos de 50 anos; (2) um câncer colorretal síncrono ou metácrono ou outros tumores associados à
síndrome e Lynch são diagnosticados, independentemente da idade; (3) o câncer colorretal apresenta um alto grau
de instabilidade de microssatélites em um paciente com menos de 60 anos; (4) um câncer colorretal é
diagnosticado em um ou mais parentes em primeiro grau com um câncer da síndrome de Lynch, com um dos
cânceres diagnosticados a uma idade inferior aos 50 anos; (5) um câncer colorretal é diagnosticado em dois ou
mais parentes em primeiro grau ou segundo grau com um câncer da síndrome de Lynch, independentemente da
idade.
A idade mediana em relação ao diagnóstico de HCEPR é na metade da quinta década de vida, o que é 25 a 30
anos mais cedo do que a idade da apresentação do câncer colorretal esporádico. Ainda que os pacientes possam
apresentar diversos adenomas, não é observada a polipose difusa característica da polipose adenomatosa familiar.
É comum haver tumores síncronos e metácronos. Os cânceres de cólon associados ao CCHNP apresentam
predominância do lado direito (antes da flexura esplênica). Estes cânceres com frequência são pouco
diferenciados, mas em geral apresentam um prognóstico mais favorável do que os cânceres colorretais esporádicos
típicos. Os pacientes com CCHNP também apresentam um risco mais alto de outros tumores sólidos,
especialmente de carcinoma endometrial, bem como de cânceres de ovário (ver Capítulo 189), estômago (ver
Capítulo 183), intestino delgado, pâncreas (ver Capítulo 185), trato hepatobiliar (ver Capítulo 186) e ureter (ver
Capítulo 187).
A síndrome de Muir-Torre é uma síndrome dominante autossômica rara, que é um subtipo do CCHNP. Assim
como com o CCHNP, a síndrome de Muir-Torre tem origem em mutações nos genes de reparo de
incompatibilidades de DNA (hMLH1, hMSH2 e MSH6), e os pacientes apresentam câncer colorretal, cânceres do
sistema geniturinário e lesões cutâneas, incluindo ceratoacantomas e tumores sebáceos.
A polipose adenomatosa familiar, que é uma condição dominante autossômica com penetrância incompleta, é o
resultado de mutação no gene da polipose adenomatosa de cólon (APC). Os pacientes apresentam centenas a
milhares de pólipos adenomatosos (Figura 184.3), que ocorrem de maneira relativamente uniforme e que surgem,
habitualmente, no início da segunda década de vida. De modo geral, os sinais/sintomas GI se desenvolvem na
terceira ou na quarta década, e quase todo paciente não tratado desenvolve câncer colorretal aproximadamente aos
40 anos. Adenomas de intestino delgado, geralmente no duodeno, são observados em 45 a 90% dos casos, e ocorre
desenvolvimento de câncer duodenal periampular em aproximadamente 10% dos pacientes. Os pacientes com uma
forma atenuada da polipose adenomatosa familiar apresentam menos de 100 adenomas colônicos, com
predominância no cólon direito, e desenvolvem câncer colorretal aproximadamente 10 anos mais tarde.
FIGURA 184.3 Cólon ressecado de um paciente com polipose adenomatosa familiar.
A síndrome de Gardner, que é um subtipo da polipose adenomatosa familiar e que também é causada por
mutações no gene APC, é caracterizada por características clínicas extraintestinais, incluindo tumores de tecidos
moles (incluindo lipomas, cistos sebáceos e fibrossarcomas), dentição supranumerária, tumores desmoides,
osteomas (particularmente submandibulares), fibromatose mesentérica e hipertrofia congênita do epitélio
pigmentado retiniano. A síndrome de Gardner e a polipose adenomatosa familiar diferem em virtude de variações
na localização da mutação de APC, nos genes modificadores e nos fatores ambientais. Entretanto, os pólipos
adenomatosos na síndrome de Gardner e na polipose adenomatosa familiar apresentamum potencial maligno
semelhante, de modo que as recomendações sobre o rastreamento e o tratamento também são semelhantes.
A síndrome de Turcot é a combinação da polipose colorretal, do câncer colorretal e da malignidade do sistema
nervoso central. As mutações no gene APC causam dois terços dos casos, enquanto o outro terço resulta das
mesmas mutações nos genes de reparo de incompatibilidades do DNA que são observadas no CCHNP. As
malignidades do sistema nervoso central incluem meduloblastomas, glioblastomas e ependimomas.
A polipose associada a MUTYH, que é uma síndrome recessiva autossômica, é causada por mutações no gene
MUTYH (também denominado MYH [homólogo de mutY]). Os defeitos de base no reparo da excisão de bases,
bem como as mutações adquiridas no gene APC e em outros genes (p. ex., KRAS) levam à polipose colônica e a
um aumento do risco de desenvolvimento de câncer colorretal. Aproximadamente 0,4 a 0,7% dos pacientes que
desenvolvem câncer colorretal apresentam mutação de MUTYH homozigota. O fenótipo é semelhante ao da
polipose adenomatosa familiar atenuada. Os pacientes apresentam até centenas de adenomas por todo o cólon, e
também pode apresentar múltiplos pólipos hiperplásicos, bem como adenomas serrilhados. Em comparação à
polipose adenomatosa familiar, os cânceres colorretais da polipose associada ao MUTYH mais provavelmente
estão do lado direito, com idade média ao início de 45 a 50 anos. As características extracolônicas incluem pólipos
gastroduodenais, carcinoma duodenal, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de bexiga, câncer de pele,
osteomas, e hipertrofia congênita do epitélio pigmentado retiniano.
A síndrome de Peutz-Jeghers é uma síndrome dominante autossômica rara, porém altamente penetrante,
causada por mutação no gene da serino-treoninoquinase (STK11), localizado no cromossomo 19p. Quase todos os
pacientes apresentam manchas de melanina características em seus lábios, mucosa bucal e pele. A idade média ao
diagnóstico ocorre na terceira década. A síndrome é caracterizada por pólipos hamartomatosos benignos
predominantemente no intestino delgado, estômago e cólon, ocasionalmente acompanhados por pólipos
adenomatosos e hiperplásicos. As manifestações mais comuns são intussuscepção de intestino delgado, obstrução e
sangramento GI. Quase 50% dos pacientes desenvolvem malignidade aproximadamente aos 65 anos, mais
comumente em intestino delgado, estômago, cólon, pâncreas, testículos, mamas, ovário, colo do útero ou útero.
Como o exame genético não está amplamente disponível, parentes em primeiro grau devem ser rastreados
anualmente a partir do nascimento, com observação especial em relação a manchas melanóticas, puberdade
precoce e tumores testiculares.
A polipose juvenil familiar (não neoplásica, hamartomatosa) é uma síndrome rara (< 1 em 100.000
nascimentos), na qual os pacientes desenvolvem 10 ou mais pólipos hamartomatosos e não neoplásicos
(histologicamente distintos daqueles observados na síndrome de Peutz-Jeghers) por todo o seu sistema digestório.
A causa é mutação dominante autossômica altamente penetrante no gene SMAD4, PTEN ou BMPR1A. Os
sintomas e sinais incluem dor abdominal, sangramento retal, obstrução intestinal e anemia no início da
adolescência. Também são observadas malformações arteriovenosas pulmonares. O risco de malignidade pode ser
tão alto quanto 20%, com idade mediana de 37 anos.
Pólipos de cólon
Um pólipo é a massa de células epiteliais visível macroscopicamente, que se projeta a partir da superfície da
mucosa intestinal até o interior do seu lúmen. Um pólipo pode ser plano, séssil ou pedunculado (anexado por uma
haste). Os pólipos podem ser não neoplásicos ou neoplásicos (adenomatosos). Geralmente são assintomáticos, mas
ocasionalmente provocam sangramento, prolapso ou obstrução. Os pólipos não neoplásicos não são pré-malignos,
mas os pólipos neoplásicos podem se tornar um câncer verdadeiro.
PÓLIPOS NÃO NEOPLÁSICOS
Aproximadamente 50% de todos os pólipos de intestino grosso em indivíduos de risco médio com mais de 50 anos
são pólipos não neoplásicos (não adenomatosos). Os pólipos não adenomatosos podem ser hiperplásicos,
inflamatórios, linfoides ou juvenis. Os pólipos hiperplásicos normalmente são causados pela maturação anormal
das células epiteliais da mucosa. Os pólipos hiperplásicos em geral são pequenos e na maior parte observados na
parte distal do cólon sigmoide e no reto. Os pólipos hiperplásicos não são pré-malignos.
Os pacientes com doença intestinal inflamatória (Capítulo 132) com frequência apresentam pseudopólipos
inflamatórios, que podem ser diferenciados dos pólipos neoplásicos somente por meio de uma biopsia. Os pólipos
linfoides contêm tecido linfoide intramucoso exagerado. Os pólipos juvenis são malformações hamartomatosas
focais, que são causadas pelo desenvolvimento anormal da lâmina própria e normalmente são observados no reto
de crianças jovens. Necessitam de tratamento somente se forem sintomáticos (p. ex., obstrução, sangramento
grave).
PÓLIPOS ADENOMATOSOS
Os pólipos crônicos adenomatosos (adenomas) são tumores glandulares benignos, com um potencial maligno. Ao
exame patológico, podem apresentar displasia de grau baixo ou alto. Os pólipos adenomatosos apresentam uma
distribuição anatômica semelhante ao adenocarcinoma colorretal, podem variar em tamanho e podem ser sésseis,
planos ou pedunculados. Evidências contundentes indicam que são lesões precursoras do adenocarcinoma
colorretal. Além disso, o rastreamento, a detecção precoce e a remoção dos pólipos adenomatosos reduzem
substancialmente o risco de um câncer colorretal subsequente.
EPIDEMIOLOGIA
Os pólipos adenomatosos são relativamente comuns e se tornam mais comuns com a idade: mais de 15% das
mulheres saudáveis e mais de 25% dos homens saudáveis com mais de 50 anos apresentam adenomas. A
prevalência dos adenomas tende a ser mais alta nos países do Ocidente e em quaisquer locais onde o câncer
colorretal é mais comum. Além dos riscos genéticos definidos observados anteriormente nas síndromes de câncer
colorretal familiar, atém mesmo os adenomas esporádicos apresentam uma agregação familiar; por exemplo, se um
parente em primeiro grau positivo apresenta um pólipo adenomatoso, o risco do indivíduo aumenta. Nos EUA,
afro-americanos correm um risco mais alto, em relação aos brancos de ascendência europeia, cujo risco, por sua
vez, é semelhante ao de indivíduos asiáticos e hispânicos.
BIOPATOLOGIA
As células epiteliais do intestino grosso são submetidas a uma autorrenovação contínua, com renovação completa a
cada 3 a 8 dias. Os pólipos adenomatosos são causados pela aquisição específica da sequência de mutações que
favorecem a proliferação celular em vez da morte celular. As células indiferenciadas se acumulam na superfície
luminal, continuam a se dividir e finalmente formam massa tecidual adenomatosa.
Os adenomas podem ser tubulares, vilosos ou tubulovilosos. A maior parte dos adenomas (70 a 85%)
removidos à colonoscopia são tubulares; eles são tipicamente pequenos, pedunculados e compostos por glândulas
displásicas que se dividem e se ramificam a partir da superfície mucosa. Os adenomas tubulares raramente
apresentam displasia de grau alto ou carcinoma in situ. Comparativamente, os adenomas vilosos (< 5% de todos os
adenomas) em geral são grandes, sésseis e compostos por epitélio displásico, que se projeta para o interior do
lúmen intestinal. Os adenomas vilosos com frequência apresentam displasia de grau alto ou até mesmo carcinoma
in situ. Os adenomas tubulovilosos (10 a 25% de todos os adenomas) incluem ambos os componentes tubular e
viloso. Um adenoma é considerado “avançado” se ele tiver um tamanho de no mínimo 1 cm ou apresentar
histologia vilosa ou displasia de grau alto. Os pacientes que apresentam adenomas avançados ou três ou mais
adenomas exibem um risco muito mais alto de desenvolver um câncer colorretal síncrono ou metácrono. Em um
paciente que apresenta um primeiro adenoma documentado, o risco de um adenoma adicional é de 30 a 50%.
MANIFESTAÇÕESCLÍNICAS
A maior parte dos pólipos adenomatosos é assintomática e descoberta por rastreamento colorretal. Alguns
pacientes, entretanto, podem apresentar pesquisa de sangue oculto nas fezes positiva e assintomática, ou evidências
óbvias de sangramento GI baixo. Menos de 5% de todos os adenomas acabam se tornando carcinomas: 1 a 3% dos
pólipos com menos de 1 cm, 10% dos pólipos entre 1 e 2 cm, e 40% dos pólipos com mais de 2 cm. Todos os
adenomas contêm alguma displasia, e a displasia de grau mais alto implica um risco de aproximadamente 30% de
sofrer transformação maligna.
DIAGNÓSTICO
O câncer colônico e retal pode ser diagnosticado por meio de diversos métodos, incluindo endoscopia, radiografia
com bário, ou colografia com TC (colonoscopia virtual). A colonoscopia é o método preferido, em virtude de sua
alta acurácia e da capacidade de biopsiar e remover a maior parte dos pólipos imediatamente. Contudo, a
colonoscopia pode não detectar 6 a 12% dos pólipos grandes (≥ 1 cm) e 5% dos cânceres. Comparativamente, os
enemas de bário não detectam aproximadamente 50% dos pólipos com mais de 1 cm. A colografia com TC é
sensível para a detecção de pólipos grandes (> 1 cm) (> 85%) e para a detecção de cânceres (95%), mas muito
menos sensível e específica para pólipos com menos de 1 cm. Ainda que a colografia com TC seja não invasiva e
relativamente rápida, ainda requer o preparo intestinal e expõe o paciente à radiação ionizante. Deve-se observar
que as neoplasias colorretais sem pólipos (planas e deprimidas), que mais provavelmente são lesões
carcinomatosas do que poliposas, são observadas à colonoscopia em quase 10% dos adultos assintomáticos e
sintomáticos, mas são muito menos provavelmente diagnosticadas por meio de radiografia com bário ou TC.
A retossigmoidoscopia flexível, que pode ser utilizada para fins de rastreamento de indivíduos assintomáticos
de risco médio, detecta somente 50 a 60% de todos os pólipos e cânceres. Os pacientes com pólipos detectados por
meio de radiografia com bário, colografia com TC ou retossigmoidoscopia flexível devem ser submetidos à
colonoscopia para a remoção da lesão e para a busca de pólipos ou lesões expansivas adicionais. Quando os
pacientes com pólipos descobertos por meio de retossigmoidoscopia flexível também são submetidos à
colonoscopia subsequente, a incidência do câncer colorretal pode ser reduzida em aproximadamente 80%. Esta
necessidade de colonoscopia subsequente explica a atratividade da sua utilização como a modalidade de
rastreamento inicial.
PÓLIPOS SERRILHADOS
Os adenomas serrilhados sésseis, que são uma lesão neoplásica recentemente reconhecida, com predominância no
cólon direito e potencial maligno no mínimo tão alto quanto dos carcinomas convencionais,8 apresentam um
padrão de crescimento das criptas desorganizado e distorcido. Como são sésseis ou planos, podem ser difíceis de
observar à endoscopia. A sua patogênese ocorre por meio da hipermetilação de ilhotas de CpG (“CIMP-alto”) e do
gene de reparo de incompatibilidades MLH1, quando existem mutações de BRAF. Como resultado, os pólipos
serrilhados exibem um alto grau de instabilidade de microssatélites.
Os adenomas serrilhados tradicionais são raros e histologicamente distintos dos adenomas serrilhados sésseis.
Eles comumente exibem displasia de grau alto e, muitas vezes, carcinoma in situ.
O exame dos pacientes à procura de CCHNP pode ocorrer por meio do exame do tumor para a instabilidade de
microssatélites e da coloração para os produtos proteicos dos genes de reparo de incompatibilidades (MLH1,
MSH2, MSH6 e PMS2). O rastreamento positivo não diagnostica definitivamente o CCHNP, tendo em vista que até
15% dos cânceres colorretais esporádicos podem apresentar estas características. O exame de linhagens
germinativas do sangue periférico em geral é o preferido, mas a saliva ou um swab bucal também podem ser
examinados para confirmar a presença de mutações em um dos genes de reparo de incompatibilidades e para a
obtenção do diagnóstico definitivo de CCHNP.
TRATAMENTO
Os pólipos neoplásicos devem ser removidos pela via endoscópica para reduzir o risco de um câncer
colorretal subsequente. Um adenoma pedunculado normalmente pode ser removido intacto por meio
de polipectomia com laçada (Vídeo 184.2), enquanto os pólipos sésseis podem necessitar de
ressecção com laçada fragmentada. A avaliação patológica deve avaliar a presença ou a ausência
de um câncer; se for identificado um tecido maligno, ele deve ser avaliado em relação ao seu grau
histológico, à disseminação vascular e linfática e às margens livres de adenoma. Os fatores
histopatológicos desfavoráveis que necessitam de ressecção cirúrgica imediata após a polipectomia
endoscópica incluem a histologia pouco diferenciada, invasão vascular, invasão linfática e ressecção
incompleta.9 Os pólipos pedunculados malignos podem ser tratados com a ressecção endoscópica
isoladamente, se o câncer estiver confinado à submucosa e se não estiverem presentes
características histológicas desfavoráveis. Quando um pólipo séssil maligno é removido pela via
endoscópica, o possível risco de recidiva ou o envolvimento de linfonodos devem ser ponderados em
face dos riscos da cirurgia definitiva em cada paciente individual.
PROGNÓSTICO
Os pacientes que foram submetidos à remoção endoscópica de um pólipo adenomatoso ou denteado séssil
diagnosticado anteriormente apresentam aumento do risco de subsequente desenvolvimento de adenomas e câncer
colorretal. A vigilância pós-ressecção recomendada depende das lesões primárias, do tamanho e da histologia, bem
como do número de adenomas (Tabela 184.2).9b Se um paciente de risco baixo apresentar somente 1 ou 2 pequenos
adenomas tubulares, a colonoscopia de vigilância pode ser adiada por 5 a 10 anos. Comparativamente, os pacientes
que apresentam múltiplos adenomas (> 2), adenomas grandes (≥ 1 cm), adenomas com histologia vilosa ou de grau
alto ou numerosos adenomas (> 10) devem ser submetidos à colonoscopia de repetição dentro de 3 anos. Após a
remoção de um adenoma grande (≥ 2 cm) ou a ressecção fragmentada de qualquer adenoma, a colonoscopia deve
ser repetida após 6 meses para determinar se a ressecção original foi completa. Para os pólipos serrilhados sésseis
com menos de 10 mm sem displasia, a colonoscopia de vigilância é recomendada aos 5 anos, mas o intervalo
recomendado é de 3 anos se o pólipo denteado tiver apresentado displasia de grau alto ou se tratava-se de um
adenoma denteado tradicional (Vídeo 184.3).
Adenocarcinoma de cólon e reto
BIOPATOLOGIA
O câncer colorretal é causado por um processo multietapas, quando múltiplas alterações genéticas ocorrem ao
longo do tempo (Figura 184.4) em uma ou mais de três vias: instabilidade cromossômica, instabilidade de
microssatélites e fenótipo metilador de ilhotas de CpG. A via da instabilidade cromossômica, que é responsável
por até 70% dos casos de câncer colorretal esporádico, está mais comumente relacionada a mutações no gene APC
(gene supressor tumoral) e no gene KRAS (proto-oncogene que regula a transdução de sintais mitogênicos entre as
membranas celulares). Na polipose adenomatosa familiar, as mutações de linhagens germinativas no APC são o
resultado da instabilidade cromossômica que leva à aneuploidia (desequilíbrio no número de cromossomos),
amplificações genômicas e perda da heterozigosidade (as células apresentam apenas um alelo no gene, em virtude
•
•
da perda de cromossomos individuais durante a mitose). Diversas outras mutações genéticas levam ao câncer
colorretal, incluindo o gene do câncer de cólon (MCC) (um gene supressor tumoral), p53 (um importante regulador
do ciclo celular), VEGF, MYC, MET, LYN e PTEN. Muitos dos eventos mutacionais apresentam defeitos
downstream na via de sinalização de Wnt.
A via da instabilidade de microssatélites é o resultado de defeitos no reparo de incompatibilidades do DNA. Os
microssatélites, que são curtas sequências de nucleotídios repetidos, são propensos a erros, em virtude da sua
natureza repetitiva. Os tumores comaltas instabilidades de microssatélites são causados por defeitos na função dos
genes de reparo de incompatibilidades, especialmente MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. As mutações em linhagens
germinativas nestes genes causam o CCHNP (síndrome de Lynch), mas o silenciamento de MLH1 pela
hipermetilação é o mecanismo molecular de base mais comum dos defeitos no reparo de incompatibilidades no
câncer colorretal esporádico. Os tumores com altas instabilidades em microssatélites, que são mais comuns nas
mulheres e no lado direito do cólon, com frequência são pouco diferenciados e estão associados a uma infiltração
linfocítica. Quando os pacientes apresentam doença em estágio II, os cânceres de cólon com altas instabilidades de
microssatélites estão associados à melhora da sobrevida.
Tabela 184.2 Intervalos de vigilância da colonoscopia.
ACHADO MAIS AVANÇADO INTERVALO
Nenhum pólipo ou pólipos hiperplásicos pequenos (< 10 mm) 10 anos
1 a 2 adenomas, < 1 cm 5 a 10 anos
3 a 10 adenomas ou adenoma com características vilosas, ≥ 1 cm, ou
com displasia de grau alto
3 anos
> 10 adenomas < 3 anos
Adenoma séssil ≥ 2 cm, excisão fragmentada 2 a 6 meses
Lesões denteadas: 
< 10 mm, nenhuma displasia 5 anos
≥ 10 mm ou displasia 3 anos
FIGURA 184.4 A base molecular do câncer colorretal. Resultado das alterações genéticas de
sequências específicas na transição do epitélio do intestino grosso normal até o câncer invasivo. FAC =
focos aberrantes em criptas; BAX = proteínas relacionadas à apoptose; CCR = câncer colorretal;
CCHNP = câncer colorretal hereditário não poliposo; IIR = receptor do tipo II; PDH = perda de
heterozigosidade; RIM = reparo de incompatibilidades de mutações; MSI = instabilidade de
microssatélites; TGF-β = fator transformador de crescimento β.
Na via do fenótipo de metilador de ilhotas de CpG, a hipermetilação das regiões promotoras do DNA silencia
os genes supressores tumorais, levando, desta maneira, à carcinogênese. No câncer colorretal, os genes
hipermetilados incluem APC, MCC, MLH1 e MGMT. Os tumores com fenótipo com altos metiladores de ilhotas
de CpG com frequência apresentam mutações de BRAF, são pouco diferenciados, exibem morfologia mucinosa ou
em anel de sinete e altas instabilidades de microssatélites. O precursor provavelmente é um adenoma denteado
séssil.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os pacientes com câncer de cólon em estágio inicial são tipicamente assintomáticos, e o câncer é, em geral,
descoberto no rastreamento de rotina. Se houver sintomas, isto ocorre quando o tumor cresce para o lúmen ou
quando o tumor invade as estruturas anatômicas adjacentes. Os sinais/sintomas comuns relacionados ao câncer
colorretal incluem dor abdominal baixa, alteração na função intestinal, sangramento GI (Capítulo 126), anemia e
alterações no calibre das fezes. Os pacientes podem apresentar anorexia, perda de peso e fadiga, e as metástases
hepáticas podem ser manifestadas por hepatomegalia, icterícia, distensão abdominal ou ascite. Os sinais/sintomas
dependem do local primário (Figura 184.5). As lesões proximais mais frequentemente se manifestam como anemia
ferropriva (Capítulo 150) resultante da perda de sangue oculto. O câncer colorretal na parte distal do cólon provoca
tipicamente alteração nos hábitos intestinais, como constipação intestinal ou diarreia, e hematoquezia. Os tumores
com origem no reto provocam habitualmente alterações do calibre das fezes, sangramento retal e dor retal. Em
alguns casos, quando o tumor retal envolve o plexo dos nervos sacrais, o paciente sente dor neuropática
significativa.
DIAGNÓSTICO
A anamnese, o exame físico e a avaliação radiológica cuidadosos são importantes para a obtenção do diagnóstico.
O paciente deve ser indagado a respeito de ocorrência anterior de pólipos adenomatosos ou câncer colorretal,
história pregressa de doença intestinal inflamatória e história familiar de câncer colorretal ou de outros tumores
sólidos. Ao exame físico, podem ser observadas lesões extraintestinais características da síndrome de Peutz-
Jeghers ou síndrome de Gardner. A doença metastática em fígado ou linfonodos pode ser sugerida por
hepatoesplenomegalia ou linfadenopatia, e distensão abdominal ou ascite podem refletir o envolvimento
peritoneal. O toque retal pode revelar massa na região retal distal ou a disseminação do tumor para a “prateleira”
retal ou a pelve. O exame das fezes revela sangue franco ou oculto em até 80% dos casos avançados. A anemia
ferropriva e a elevação de enzimas hepáticas (AST, ALT e fosfatase alcalina) e da bilirrubina sérica podem auxiliar
no diagnóstico. Os níveis de marcadores tumorais (CEA e CA19-9) no sangue periférico podem estar elevados,
mas estes marcadores séricos são relativamente insensíveis e podem estar elevados em outros tumores sólidos.
FIGURA 184.5 Locais de desenvolvimento de adenocarcinoma de intestino grosso.
As abordagens para a obtenção do diagnóstico definitivo do câncer colorretal são semelhantes àquelas
utilizadas para detectar pólipos adenomatosos. A colonoscopia é considerada o padrão para todos os pacientes com
sangue oculto nas fezes, anemia ferropriva inexplicada ou sintomas e sinais que sugiram um câncer colorretal
(Figura 184.6).
Para o câncer retal, a ultrassonografia endoscópica (que combina ultrassonografia de alta frequência com a
videoendoscopia) é superior à TC para o estadiamento do tumor, ao determinar com acurácia o grau de invasão,
bem como detectar e coletar amostras de quaisquer linfonodos aumentados. Este procedimento também é
altamente sensível para detectar o câncer retal recidivante após ressecção baixa anterior. A RM também pode
realizar o estadiamento do câncer retal com acurácia e pode ser preferível ao ultrassom endoscópico.
Diretrizes de consenso recomendam TCs de tórax, abdome e pelve, tendo em vista que metástases hepáticas
avançadas ou o tumor que envolve estes outros locais com frequência impedem a ressecção cirúrgica imediata do
tumor primário. PET, que pode confirmar a doença sistêmica, é útil antes da ressecção de um local metastático
solitário e em pacientes que apresentam elevação de CEA ou novos sintomas sugestivos de doença progressiva,
apesar da ausência de alterações na TC. PET também pode ser utilizada para avaliar lesões anormais observadas à
TC. Entretanto, a PET não tem papel específico na avaliação de rotina de pacientes com câncer colorretal.
Radiografias de tórax simples não são suficientemente sensíveis para detectar a presença de lesões metastáticas em
pulmões, e as radiografias de abdome simples são úteis somente para auxiliar no diagnóstico de obstrução
intestinal.
A análise histopatológica é crítica para a obtenção do diagnóstico de câncer colorretal. Estudos adicionais para
avaliar a expressão imuno-histoquímica de determinadas proteínas celulares importantes podem ser úteis para
identificar adenocarcinomas com origem no câncer colorretal. Por exemplo, a citoqueratina 20 (CK20) e o
homeobox do tipo caudal 2 (CDX2) são dois dos marcadores mais sensíveis e específicos utilizados para auxiliar
no diagnóstico do câncer colorretal. A imuno-histoquímica também pode ser útil para a obtenção do diagnóstico de
defeitos no reparo de incompatibilidades por meio do teste em relação à expressão proteica dos quatro genes MMR
principais: MLH1, MSH2, PMS2 e MSH6.
Estadiamento
O estadiamento acurado é crítico para a determinação do prognóstico e do tratamento. Ao contrário de outros
tumores sólidos, o câncer colorretal não é estadiado de acordo com suas dimensões, mas sim por meio do sistema
de classificação de tumor, linfonodo e metástase (TNM), com base em exame físico, radiografia, endoscopia,
cirurgia e estágio histopatológico: os cânceres em estágio I penetram a parede intestinal, mas não a atravessam
(T1-2N0 M0); os cânceres em estágio II penetram e atravessam a parede intestinal e podem envolver os órgãos
próximos, mas não se disseminam até os linfonodos regionais; os cânceres em estágio III envolvem os linfonodos
regionais (Figura 184.7); e a doença em estágio IV se disseminaaté fígado, pulmão, linfonodos e peritônio. Nos
EUA, aproximadamente 50% dos pacientes apresentam doença em estágio I ou II, 30% apresentam a doença em
estágio III, 20% apresentam a doença avançada e metastática. Até 40 a 50% dos pacientes que inicialmente exibem
doença em estágio inicial apresentarão uma recidiva com envolvimento metastático. Em geral, os tumores
primários com origem no cólon seguem uma disseminação ordenada até os linfonodos regionais, em seguida até o
fígado, e então até os pulmões e outros locais distantes. Contrariamente, em virtude da drenagem venosa dupla do
reto para a veia porta e a veia cava inferior, os tumores retais primários podem se disseminar por meio da
disseminação hematógena até os pulmões antes que ocorra qualquer envolvimento do fígado.
PREVENÇÃO
Rastreamento
O papel do rastreamento é reduzir a taxa de mortalidade relacionada ao câncer colorretal por meio da remoção de
quaisquer adenomas precursores e detecção de cânceres verdadeiros em um estágio mais precoce e mais curável.
Para os indivíduos de risco médio, a latência relativamente longa entre o desenvolvimento do adenoma e o
desenvolvimento do câncer é da ordem de 8 a 12 anos, desta maneira tornando o câncer colorretal uma doença
altamente prevenível com o uso da colonoscopia com polipectomia. Para o câncer colorretal esporádico, a idade é
o principal fator de risco; por este motivo, a maior parte dos pacientes deve iniciar o rastreamento aos 45 anos. A
ampla variedade de opções para os indivíduos de risco médio (Tabela 184.3) pode ser dividida em duas categorias
distintas: exames fecais à procura de sangue oculto ou DNA anormal; e exames estruturais, que incluem
colonoscopia, retossigmoidoscopia flexível, colografia com TC e clister opaco duplo, utilizados isoladamente ou
em combinação.10,11,11b Em um estudo clínico randomizado de adultos assintomáticos de 50 a 69 anos, a
colonoscopia isolada e o exame imuno-histoquímico fecal foram igualmente efetivos na identificação do câncer
colorretal, embora um número maior de adenomas tenha sido identificado por meio da colonoscopia (Capítulo
125). As atuais diretrizes de sociedades profissionais reconhecem múltiplas opções de rastreamento, mas
recomendam exames estruturais que possam tanto detectar quanto prevenir o câncer colorretal. Por exemplo, o
American College of Physicians recomenda o rastreamento de adultos de risco médio em relação ao câncer
colorretal com início aos 50 anos e, em indivíduos de risco alto, com início aos 40 anos (ou 10 anos antes da idade
em que o parente mais jovem foi diagnosticado com câncer colorretal). A colonoscopia, a retossigmoidoscopia
flexível ou um exame fecal são recomendados nos pacientes de risco médio, mas a retossigmoidoscopia flexível ou
colonoscopia é recomendada em pacientes de risco alto. A recomendação geral é descontinuar o rastreamento do
câncer colorretal em indivíduos com mais de 75 anos, ou que tenham uma expectativa de vida inferior a 10 anos.
•
•
FIGURA 184.6 Aspecto de adenocarcinomas de intestino grosso à colonoscopia. A. Crescimento
exofítico no lúmen intestinal. B. Lesão com estreitamento em caráter de “maçã mordida”.
Tabela 184.3 Métodos de rastreamento em relação ao câncer colorretal.*
EXAME INTERVALO
EXAMES QUE DETECTAM PÓLIPOS ADENOMATOSOS OU CÂNCER
Colonoscopia A cada 10 anos
Retossigmoidoscopia flexível† A cada 5 anos
Colografia com TC† A cada 5 anos
Clister opaco duplo† A cada 5 anos
EXAMES QUE DETECTAM O CÂNCER PRIMARIAMENTE†
Pesquisa de sangue oculto nas fezes 
Pesquisa de sangue oculto nas fezes com base em guáiaco de alta
sensibilidade
Anualmente
Exame imuno-histoquímico fecal Anualmente
DNA fecal Intervalo incerto
*Com início aos 50 anos para os indivíduos de risco médio. †O exame positivo deve motivar a colonoscopia total. TC = tomografia computadorizada.
Os pacientes com colite ulcerativa (Capítulo 132) apresentam 10 a 20 vezes mais probabilidade de desenvolver
um câncer colorretal do que a população em geral, com uma incidência cumulativa em 25 anos de
aproximadamente 12%. O risco é até mesmo mais alto nos pacientes que apresentam tanto colangite esclerosante
primária (Capítulo 146) quanto colite ulcerativa. Se a doença de Crohn (Capítulo 132) envolver mais de um terço
do cólon, o risco de câncer colorretal aumenta em 6 a 8 vezes. Os pacientes com colite ulcerativa ou doença de
Crohn extensiva devem realizar uma colonoscopia de rastreamento a cada 1 a 2 anos, com início 8 a 10 anos após
a doença ser diagnosticada pela primeira vez. O principal objetivo é identificar a presença de displasia. A displasia
de grau baixo multifocal ou qualquer displasia que não possa ser excisada pela via endoscópica é uma indicação
para a colectomia. Na polipose adenomatosa familiar, a mutação do gene APC é identificada em até 85% dos
indivíduos afetados e é útil para o rastreamento.
As pesquisas de sangue oculto nas fezes, sejam à base de guáiaco ou imuno-histoquímicos, detectam a
hemoglobina dos tumores com sangramento. As sensibilidades dos exames à base de guáiaco para a detectar o
câncer colorretal variam de 35 a 80%. O exame de guáiaco deve ser realizado em duas amostras de cada uma de
três defecações consecutivas dos indivíduos instruídos a evitar AAS, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs),
vitamina C e carne vermelha, frango e peixe por 2 dias antes do exame. Em estudos clínicos randomizados, o
exame à base de guáiaco diminui a taxa de mortalidade por câncer colorretal em 15 a 33%, com o benefício para a
mortalidade persistindo por 30 anos. Os exames à base de imuno-histoquímica, que apresentam sensibilidades e
especificidades mais altas do que os exames de guáiaco, são realizados de maneira semelhante ao exame de
guáiaco tradicional, mas não requerem quaisquer restrições alimentares e necessitam de somente uma amostra
fecal. Como resultado da melhor adesão, os exames imuno-histoquímicos identificam 2,5 vezes mais adenomas
avançados e cânceres colorretais do que os exames à base de guáiaco e, atualmente, são os exames preferidos para
pesquisa de sangue oculto. A pesquisa de sangue oculto nas fezes deve ser repetida anualmente, e qualquer exame
positivo justifica a realização de colonoscopia.
A justificativa para os exames de DNA fecal é que tanto os adenomas quanto os carcinomas contêm DNA
alterado, que é continuadamente eliminado nas fezes. Estes exames de DNA fecal contêm um painel desenhado
para detectar marcadores do DNA esfoliados, incluindo mutação de KRAS, NDRG4 aberrante e metilação de
BMP3, e beta-actina. O exame de DNA fecal identifica até aproximadamente 90% dos pacientes com câncer
colorretal e 40% dos pacientes com adenomas avançados. Em um estudo clínico randomizado, a sensibilidade do
exame de DNA fecal com multialvos moleculares foi de 92% com o exame do DNA fecal, em comparação a 74%
com o exame imuno-histoquímico fecal, e a sensibilidade para detectar lesões pré-cancerosas avançadas e pólipos
com displasia de grau alto também foi significativamente mais alta com o exame de DNA fecal.A3 Entretanto, o
exame de DNA fecal é mais dispendioso e está associado a uma taxa mais alta de falso-positivos. O intervalo de
rastreamento ideal para o exame de DNA fecal não foi claramente definido.
A retossigmoidoscopia flexível (Capítulo 125) é um procedimento endoscópico que examina o reto e a parte
distal do cólon até a flexura esplênica. Ela é realizada com preparo intestinal mínimo, não exige sedação e pode ser
realizada no consultório do proctologista. Este procedimento detecta os cânceres distais ou pólipos com a mesma
acurácia que a colonoscopia. Se um adenoma for observado à retossigmoidoscopia, a colonoscopia é necessária,
tendo em vista o alto risco de pólipos síncronos ou câncer na parte mais proximal do cólon. Em um estudo clínico
randomizado, o rastreamento com retossigmoidoscopia flexível (com colonoscopia subsequente, conforme
indicado) reduziu a incidência do câncer colorretal tanto distal quanto proximal em aproximadamente 30%, com
diminuição significativade 50% da taxa de mortalidade do câncer colorretal distal. Em um recente estudo clínico
randomizado, a retossigmoidoscopia flexível, realizada uma vez entre os 55 e os 64 anos, reduziu a incidência do
câncer colorretal em 28% e a mortalidade em 27%.A4 Em uma análise agrupada de estudos clínicos randomizados,
a retossigmoidoscopia comprovou ser efetiva para o rastreamento do câncer colorretal em homens e mulheres mais
jovens, e reduz a taxa de mortalidade por câncer colorretal em homens mais jovens e idosos e em mulheres com
menos de 60 anos.A5 Por outro lado, o benefício da retossigmoidoscopia em oportunidade única foi menor e não
estatisticamente significativo para mulheres com mais de 60 anos.
A colonoscopia possibilita a visualização completa do cólon e a remoção de quaisquer pólipos visualizados.
Como tal, a colonoscopia é tanto diagnóstica quanto preventiva. Nos EUA, este procedimento é realizado por
médicos especificamente treinados em um paciente sedado após preparo intestinal por via oral. A colonoscopia
com fins de rastreamento encontra câncer em aproximadamente 1% dos pacientes, adenoma avançado (tamanho >
10 mm, histologia vilosa ou displasia de grau alto) em 5 a 10%, e 1 ou mais adenomas em no mínimo 20% dos
pacientes. A principal taxa de complicação é inferior a 5%, com mais da metade das referidas complicações
relacionadas à polipectomia. O National Polyp Study, que acompanhou os pacientes após uma polipectomia
colonoscópica, relatou uma incidência 76 a 90% mais baixa de câncer colorretal, em comparação a três populações
de referência.12 Nos pacientes cujos adenomas são detectados e removidos por meio de colonoscopia, o risco
subsequente de morte em virtude de câncer colorretal é 50% mais baixo do que seria esperado de outro modo, com
a maior parte do benefício atribuível à remoção dos adenomas de risco baixo. O risco mais elevado de câncer
colorretal subsequente é o de pacientes cujos adenomas removidos tinham 20 mm de diâmetro ou mais ou
apresentavam grau alto de displasia.12b,12c O benefício da colonoscopia é maior se for realizada por um
gastroenterologista experiente, quando o ceco é intubado (indicando um exame completo), e quando ela é realizada
por um médico que remove mais pólipos por exame. Se a colonoscopia de rastreamento inicial for completamente
normal, o rastreamento seguinte pode ser adiado por 10 anos. A repetição do rastreamento é preconizada mais
frequentemente para pacientes com achados positivos (Tabela 184.3A).12d
Tabela 184.3A Vigilância recomendada para adenomas encontrados na colonoscopia.
PRIMEIRA
COLONOSCOPIA
PRIMEIRA
VIGILÂNCIA
ACHADO NA PRIMEIRA
VIGILÂNCIA
PRÓXIMA VIGILÂNCIA
RECOMENDADA
1 a 2 adenomas
tubulares
pequenos*
7 a 10 anos Colonoscopia normal
1 a 2 adenomas tubulares
pequenos*
3 a 4 adenomas tubulares
pequenos*
5 adenomas tubulares
pequenos*, qualquer
adenoma grande+,
adenoma tubuloviloso ou
viloso ou adenoma com
displasia de alto grau
10 anos
7 a 10 anos
3 a 5 anos
3 anos
3 a 4 adenomas
tubulares
pequenos*
3 a 5 anos Colonoscopia normal
1 a 2 adenomas tubulares
pequenos*
3 a 4 adenomas tubulares
pequenos*
5 adenomas tubulares
pequenos*, qualquer
adenoma grande+,
adenoma tubuloviloso ou
viloso ou adenoma com
displasia de alto grau
10 anos
7 a 10 anos
3 a 5 anos
3 anos
5 adenomas
tubulares
pequenos*,
qualquer
adenoma grande+,
adenoma
tubuloviloso ou
viloso ou
adenoma com
displasia de alto
grau
3 anos Colonoscopia normal
1 a 2 adenomas tubulares
pequenos*
3 a 4 adenomas tubulares
pequenos*
5 adenomas tubulares
pequenos*, qualquer
adenoma grande+,
adenoma tubuloviloso ou
viloso ou adenoma com
displasia de alto grau
5 anos
5 anos
3 a 5 anos
3 anos
*pequeno: <10 mm.
†grande: ≥10 mm.
Adaptado de Gupta S, Lieberman D, Anderson JC, et al. Recommendations for follow-up after colonoscopy and polypectomy: a consensus update by the
US multi-society task for on colorectal cancer.
Gastroenterology. 2020;158:1131-1153.
O clister opaco duplo (Capítulo 124) consegue avaliar a superfície da mucosa de todo o cólon. Este exame
apresenta sensibilidade de 85 a 97% para a detecção de cânceres colorretais, mas de apenas 48 a 73% para a
detecção de grandes adenomas. Ele raramente é recomendado para o rastreamento de rotina, tendo em vista a sua
baixa sensibilidade e o risco pequeno, ainda que real, da radiação ionizante.
A colonografia com TC (colonoscopia virtual) obtém imagens bidimensionais e tridimensionais de todo o
cólon por TC com multidetectores (Capítulo 124). Um tubo retal é utilizado para infundir gás e distender o
intestino para a obtenção de imagens melhores. A sensibilidade é de 85 a 92% para grandes pólipos (≥ 10 mm),
com especificidade de 83 a 89%, e de aproximadamente 65% para pólipos de 5 mm ou mais. A sua sensibilidade
de 96% para o câncer colorretal é semelhante à da colonoscopia. Tendo em vista que a colonografia com TC é
menos sensível que a colonoscopia para a detecção de lesões com menos de 10 mm e substancialmente menos
sensível para a detecção de pólipos serrilhados sésseis de risco alto,13 em geral a colonoscopia permanece o
procedimento de rastreamento preferido. O rastreamento por colografia com TC, se for instituído, deve ter início
aos 50 anos e repetido a cada 5 anos. A descoberta de um pólipo com mais de 5 mm exige a realização de
colonoscopia.
Estadiamento
O estadiamento acurado é crítico para a determinação do prognóstico e do tratamento. Ao contrário de outros
tumores sólidos, o câncer colorretal não é estadiado de acordo com suas dimensões, mas sim por meio do sistema
de classificação de tumor, linfonodo e metástase (TNM), com base em exame físico, radiografia, endoscopia,
cirurgia e estágio histopatológico: os cânceres em estágio I penetram a parede intestinal, mas não a atravessam
(T1-2N0 M0); os cânceres em estágio II penetram e atravessam a parede intestinal e podem envolver os órgãos
próximos, mas não se disseminam até os linfonodos regionais; os cânceres em estágio III envolvem os linfonodos
regionais (Figura 184.7); e a doença em estágio IV se dissemina até fígado, pulmão, linfonodos e peritônio. Nos
EUA, aproximadamente 50% dos pacientes apresentam doença em estágio I ou II, 30% apresentam a doença em
estágio III, 20% apresentam a doença avançada e metastática. Até 40 a 50% dos pacientes que inicialmente exibem
doença em estágio inicial apresentarão uma recidiva com envolvimento metastático. Em geral, os tumores
primários com origem no cólon seguem uma disseminação ordenada até os linfonodos regionais, em seguida até o
fígado, e então até os pulmões e outros locais distantes. Contrariamente, em virtude da drenagem venosa dupla do
reto para a veia porta e a veia cava inferior, os tumores retais primários podem se disseminar por meio da
disseminação hematógena até os pulmões antes que ocorra qualquer envolvimento do fígado.
Quimioprevenção
Os AINEsA6 e o ácido acetilsalicílicoA7,A7b reduzem a formação e inibem o desenvolvimento do câncer de cólon ao
inibir a ciclo-oxigenase (COX) e a subsequente geração de prostaglandinas. Nos pacientes com polipose
adenomatosa familiar, sulindaco (150 mg/dia) e celecoxibe podem causar a regressão dos adenomas existentes e
inibir a formação de novos adenomas. Em estudos epidemiológicos, usuários regulares de AINEs correm risco
mais baixo de desenvolver um câncer colorretal. Em estudos clínicos randomizados, o AAS também reduziu a
recorrência de adenomas em até 20 a 40%, com dados agrupados sugerindo redução de até 70% na incidência do
câncer colorretal quando no mínimo 75 mg de AAS são administrados por 5 anos ou mais. Com um
acompanhamento mediano de 10 anos, o Women’s Health Study conduzido nos EUA demonstrou redução de 42%
na incidência do câncer colorretal, principalmente em virtude de redução do câncer de cólon proximal; entretanto,
não foi observado um efeito prolongado sobre as mortes por câncer ou a incidência de pólipos, e a suplementação
de ácido acetilsalicílico foi associada a incidência mais alta de eventos adversos, incluindo úlcera péptica e
sangramentoGI. A suplementação de cálcio diminui a taxa de adenomas metacrônicos em 20%,14 e a ingestão de
cálcio total (> 1.400 versus < 600 mg/dia) está associada a risco significativamente mais baixo de câncer de cólon.
Estudos de observação sugerem que níveis mais altos de 25-hidroxivitamina D3 (25[OH]D) estão associados a
redução do risco de câncer colorretal, e também melhorou a sobrevida após o seu diagnóstico. Em pacientes com
câncer de cólon em estágio III, a suplementação de vitamina D adjuvante está associada a melhora significativa na
sobrevida livre de recidivas e na sobrevida em geral.15 Atualmente, AAS, AINEs ou cálcio não são recomendados
de modo rotineiro para prevenir o câncer colorretal, mas podem ser considerados individualmente.
Prevenção alimentar
Estudos epidemiológicos identificaram correlação do câncer colorretal com dietas com alto teor de gorduras e
baixo teor de fibras, vegetais folhosos verdes e frutas; inatividade física; tabagismo; e consumo excessivo de
álcool.16 Relatos também sugerem que o aumento do consumo de peixes reduz a incidência do câncer colorretal e
que a suplementação com o ácido graxo ômega-3 ácido eicosapentaenoico pode diminuir a carga de pólipos na
polipose adenomatosa familiar. Entretanto, três estudos clínicos randomizados de alterações alimentares modestas
(10% menos gorduras, 25 a 75% mais fibras, 50% mais frutas e vegetais) não reduziram a incidência de adenomas
ou câncer colorretal ao longo de 3 a 8 anos de acompanhamento. É possível que seja necessária modificação
alimentar prolongada para efetuar alterações significativas nos eventos moleculares que medeiam o
desenvolvimento de adenomas e/ou câncer colorretal.
TRATAMENTO
Cirurgia
A ressecção cirúrgica é o tratamento primário para o câncer de cólon em estágio inicial, localmente
confinado. Pacientes altamente selecionados, com doença metastática limitada ao local, também
podem ser submetidos à cirurgia com intenção curativa. A cirurgia curativa tem por objetivo remover
o tumor primário com margens livres de tumor, bem como remover o vaso arterial da alimentação
primária e os vasos linfáticos correspondentes em bloco. Um mínimo de 12 linfonodos deve ser
removido e examinado microscopicamente para o estadiamento acurado. Os cânceres de cólon
sincrônicos podem ser removidos individualmente (colectomia subtotal). Quaisquer estruturas
aderentes adjacentes devem ser ressecadas em bloco. A ooforectomia profilática não é
recomendada, mas se um ovário estiver macroscopicamente envolvido, o outro também deve ser
removido, em virtude do risco de envolvimento contralateral. A ressecção laparoscópica é tão segura
e efetiva quanto a ressecção a céu aberto e seu tempo de recuperação é um pouco menor.A8
Para o câncer retal, uma consideração importante é tentar preservar a função do esfíncter anal.
Para os cânceres distais, a recomendação é a excisão mesorretal total, com a remoção em bloco do
envelope linfovascular e adiposo que circunda o reto. Para os tumores retais superiores,
comparativamente, a excisão mesorretal específica do tumor (remoção em bloco do mesorreto 5 cm
distal ao tumor) é suficiente. Para os cânceres retais baixos de risco mínimo (doença T1, tamanho <
3 cm, bem diferenciado, dentro de 8 cm da borda anal, sem invasão linfovascular, e menos de um
terço da circunferência), a excisão transanal local é aceitável. No pós-operatório, é comum haver
aumento da frequência intestinal, e alguns pacientes desenvolvem incontinência fecal ou disfunção
da defecação (ver Capítulo 136). Portanto, o principal foco nos pacientes com câncer retal é
preservar a função do esfíncter anal.
Os tumores que causam obstrução devem ser imediatamente ressecados com reanastomose
intestinal. O desvio proximal pode ser a única opção inicial para um câncer não ressecável
avançado, com a ressecção futura seguida por fechamento da ostomia se o tumor primário
responder até o ponto em que possa ser removido posteriormente. A inserção de stents por
endoscopia algumas vezes alivia a obstrução aguda. A perfuração intestinal deve ser ressecada,
com ou sem desvio antes da reanastomose. Nos pacientes que apresentam câncer colorretal
síncrono e metástases não ressecáveis, um tumor primário assintomático pode ser tratado com
segurança com a terapia clínica sistêmica, sem cirurgia, com baixa probabilidade de que
complicações sérias exijam intervenção cirúrgica imediata.
Radioterapia
De modo geral, a radioterapia (RT) não é considerada para o câncer de cólon em estágio inicial
cirurgicamente ressecado, nem para o câncer de cólon primário quando existe doença metastática.
Um uso importante da RT é no manejo do câncer retal localmente avançado, e isto está descrito a
seguir na seção Adenocarcinoma retal. Determinados cânceres colorretais de alto risco para a
recidiva local da doença, como aqueles com tumores T4 com penetração em uma estrutura fixa, em
especial na região pélvica, podem ser considerados para a RT pós-operatória. Entretanto, até o
momento, não existem estudos clínicos randomizados para documentar o benefício da RT nesta
condição. A RT paliativa também pode ser considerada para controlar os sinais/sintomas
relacionados ao tumor quando o câncer de cólon metastático se dissemina para os ossos, o cérebro,
o fígado e os pulmões.
Existe um crescente interesse no uso da RT estereotáxica para os pacientes com câncer
colorretal metastático com metástases hepáticas. As taxas de controle local em 1 e 2 anos são de
aproximadamente 90%, com poucos relatos de toxicidade importante. Esta abordagem é uma
alternativa razoável e segura para os pacientes que apresentam menos de 4 lesões metastáticas
hepáticas e que não podem ser submetidos a uma cirurgia ou a quaisquer outras opções de
tratamento.
Terapias sistêmicas e de combinação
O tratamento do câncer colorretal se baseia, tanto na doença adjuvante como na doença
metastática, na fluoropirimidina 5-fluoruracila. Dois agentes fluoropirimidínicos orais são aprovados
pela FDA para uso nos EUA: capecitabina e TAS-102. Embora a 5-fluoruracila apresente atividade
modesta como agente único, a sua eficácia clínica pode ser intensificada pela infusão prolongada e
pela coadministração com o folato reduzido leucovorina. Dois outros agentes citotóxicos comumente
utilizados para tratar o câncer colorretal metastático são o irinotecano (um inibidor da topoisomerase
I) e a oxaliplatina (um análogo à platina de terceira geração) (Tabela 169.4). Estão disponíveis
agentes biológicos com alvo molecular na via de sinalização do fator de crescimento endotelial
vascular (VEGF) (bevacizumabe, aflibercepte e ramucirumabe), na via do receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR) (cetuximabe e panitumumabe), e nas tirosinoquinases que estão
envolvidas no crescimento celular, na proliferação, na angiogênese, na invasão e na metástase
(regorafenibe).
Os pacientes com câncer de cólon em estágio I ressecado apresentam taxa de cura
extremamente alta, que se aproxima de 95%, com a cirurgia isoladamente, e não necessitam de
terapia sistêmica adjuvante. Para os pacientes em estágio II, o risco de recidiva é mais alto
(aproximadamente 25% em 3 anos), e o tratamento combinado com 5-fluoruracila e leucovorina
proporciona benefício clínico modesto.17 Entretanto, os tumores em estágio II que expressam níveis
altos de instabilidade de microssatélites apresentam um prognóstico melhor do que os tumores com
doença com microssatélites estáveis, e a sobrevida nos referidos pacientes é mais desfavorável com
o tratamento com 5-fluoruracila. Portanto, a quimioterapia adjuvante não é recomendada para a
doença com alta instabilidade de microssatélites em estágio II. Para a doença em estágio II de risco
alto (definido por obstrução, perfuração, invasão linfovascular, invasão perineural e menos de 12
linfonodos na amostra da ressecção cirúrgica), o benefício da quimioterapia adjuvante é semelhante
ao observado para o câncer de cólon em estágio III. Os pacientes com doença em estágio II de risco
alto devem receber 6 meses de terapiaadjuvante com quimioterapia de combinação que inclua 5-
fluoruracila, leucovorina e oxaliplatina (FOLFOX) ou um esquema de combinação alternativo de
capecitabina e oxaliplatina (XELOX/CAPOX). Tanto FOLFOX quanto XELOX/CAPOX prolongam
significativamente a sobrevida sem doença e a sobrevida em geral, em comparação à monoterapia
com fluoropirimidina. Alguns dados sugerem desfechos ainda melhores com protocolos FOLPOX ou
CAPOX neoadjuvantes e radioterapia em comparação com terapia adjuvante pós-operatória para
doença localmente avançada.A8b Para os pacientes que não conseguem tolerar a quimioterapia de
combinação agressiva, a monoterapia com fluoropirimidina com infusão de 5-fluoruracila ou
capecitabina oral é uma alternativa razoável.
Nos pacientes com câncer de cólon em estágio III, as taxas de sobrevida da doença em 5 anos
variam de 25 a 85%, dependendo do número de linfonodos positivos na amostra da ressecção
cirúrgica. A recomendação habitual para os pacientes com doença em estágio III linfonodo-positiva é
receber a terapia sistêmica adjuvante. Para os pacientes com um estado de desempenho favorável e
sem comorbidades, o tratamento agressivo com o regime FOLFOX melhora significativamente as
taxas de sobrevida a longo prazo e representa o tratamento padrão atual.A9 XELOX/CAPOX
aparentam ser tão bons quanto FOLFOX em pacientes de todas as idades. Para os pacientes que
não são candidatos para a quimioterapia citotóxica agressiva, a monoterapia com fluoropirimidina
com infusão de 5-fluoruracila ou capecitabina oral é uma opção apropriada. Com base em diversos
estudos, 3 meses de terapia adjuvante são tão favoráveis quanto 6 meses de terapia no caso de
pacientes com risco mais baixo com doença T1 a 3 e somente 1 a 3 linfonodos positivos. Para os
pacientes em estágio III com mais de 4 linfonodos, 6 meses de terapia adjuvante padrão
proporcionam um benefício clínico maior do que 3 meses de terapia, ainda que ao custo mais alto de
eventos adversos.A10
Adenocarcinoma retal
O risco de recidiva local é muito maior para o câncer retal, de modo que a abordagem terapêutica
para os pacientes com adenocarcinoma retal primário é distinta daquela para o câncer de cólon
primário. Os pacientes com câncer retal necessitam de um estadiamento pré-operatório acurado com
ultrassom retal endoscópico ou RM retal para definir com precisão o tamanho, a extensão e a
profundidade da invasão do tumor retal, bem como o envolvimento de linfonodos. Para os pacientes
com câncer retal em estágio I, a ressecção cirúrgica é suficiente, sem necessidade de tratamento
adjuvante adicional com radiação ou quimioterapia. Entretanto, os pacientes de risco mais alto
(doença T2, T1 com histologia pouco diferenciada, invasão perineural ou linfovascular, ou margens
próximas) devem receber irradiação pélvica pós-operatória com ou sem quimioterapia com 5-
fluoruracila.
A RT é considerada a conduta padrão para os pacientes com adenocarcinomas retais em estágio
II e localmente avançados em estágio III para diminuir as taxas de recaída local, melhorar a chance
de preservação do esfíncter e, possivelmente, melhorar a sobrevida. A principais questões a serem
consideradas estão relacionadas ao momento (pré-operatório ou pós-operatório) e à duração (breve
ou longa), bem como sobre a sua combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina. A
irradiação pré-operatória com ciclo breve de 5 dias sem quimioterapia, conforme praticada em
determinados países na Europa, pode ser considerada quando a diminuição do tamanho do tumor
não for necessária. Quando o ciclo breve de radiação for utilizado, a terapia sistêmica adjuvante pós-
operatória é recomendada com uma fluoropirimidina isoladamente (estágio II) ou um regime de
combinação de fluoropirimidina e oxaliplatina (doença linfonodo-positiva).
Nos EUA, um ciclo de 6 semanas de radiação pré-operatória é a abordagem recomendada no
câncer retal localmente avançado para possibilitar a ressecção cirúrgica, preservar a função do
esfíncter anal e reduzir as toxicidades agudas e crônicas. A capecitabina oral pode ser substituída
pela infusão de 5-fluoruracila no tratamento pré-operatório com modalidades combinadas do câncer
retal em estágios II/III, para proporcionar o mesmo controle local e regional, a mesma sobrevida livre
de doença e a mesma sobrevida em geral.A11 A adição do análogo à platina oxaliplatina a uma
infusão de 5-fluoruracila ou à capecitabina oral não melhora a eficácia clínica e foi associada a uma
incidência significativamente mais alta de diarreia.
Embora a quimioterapia adjuvante seja habitualmente administrada após a ressecção cirúrgica, o
esquema ideal para a doença em estágios II/III ainda precisa ser determinado. A monoterapia com
fluoropirimidina (infusão de 5-fluoruracila ou capecitabina oral) é habitualmente recomendada se não
houver evidências de envolvimento de linfonodos na amostra da ressecção cirúrgica e se houver
diminuição significativa do estadiamento do tumor primário. Entretanto, se houver envolvimento
linfonodal na amostra ressecada ou se houver poucas evidências de diminuição significativa do
estadiamento do tumor, geralmente são recomendados esquemas quimioterápicos à base de
oxaliplatina com FOLFOX ou XELOX/CAPOX.
Câncer colorretal metastático
O câncer colorretal metastático é tratado com a mesma abordagem, independentemente do local de
origem (cólon versus reto).17b Os pacientes com doença metastática apresentam sobrevida mediana
de aproximadamente 6 a 8 meses com os melhores cuidados de suporte isoladamente. Entretanto,
ao longo dos últimos 20 anos, novas quimioterapias citotóxicas sistêmicas em combinação com
diversos agentes biológicos (Capítulo 33) melhoraram a sobrevida em geral para 30 a 32 meses (e-
Figura 184.1).18,19 No tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático, estudos clínicos
randomizados demonstram que os esquemas quimioterápicos citotóxicos FOLFOX e FOLFIRI
proporcionam sobrevida livre de progressão e sobrevida em geral virtualmente idênticas,A12 com
sobrevida em geral mediana de quase 23 meses. É interessante observar que os resultados a longo
prazo aparentam ser semelhantes, independentemente de qual fármaco (oxaliplatina ou irinotecano)
é combinado primeiro com 5-fluoruracila. Entretanto, o padrão de toxicidade varia, dependendo de
qual fármaco é administrado; o irinotecano está comumente associado a efeitos colaterais GI,
enquanto o tratamento com oxaliplatina pode levar à neuropatia sensorial periférica. O câncer
colorretal metastático atualmente está se tornando uma doença crônica, e a principal questão é
assegurar que os pacientes sejam tratados em uma abordagem de cuidados contínuos, com
exposição a todos os agentes ativos no arsenal terapêutico.
E-FIGURA 184.1 Evolução da terapia sistêmica para o câncer colorretal metastático. Bev = bevacizumabe; Cmab = cetuximabe;
FOLFIRI = 5-fluoruracila, ácido folínico (leucovorina), irinotecano; FOLFOX = 5-fluoruracila, leucovorina, oxaliplatina; 5-FU = 5-
fluoruracila; IFL = irinotecano, 5-fluoruracila, leucovorina; Pmab = panitumumabe; RAS wt = RAS do tipo selvagem; SG = sobrevida
geral.
A adição do anticorpo anti-VEGF bevacizumabe ou do anticorpo anti-EGFR cituximabe à
quimioterapia citotóxica, seja FOLFOX ou FOLFIRI, proporciona o mesmo nível de benefício clínico
nos pacientes com câncer colorretal metastático com RAS do tipo selvagem – sobrevida livre de
progressão mediana de 10,6 meses e sobrevida geral mediana de 30 meses. Entre os agentes anti-
VEGF, bevacizumabe apresenta pouca atividade como agente único contra o câncer colorretal
metastático, mas melhora significativamente a atividade clínica dos regimes à base de irinotecano
(FOLFIRI) ou oxaliplatina (FOLFOX) e atualmente é o tratamento de primeira linha para os referidos
pacientes. Se a doença progredir, o bevacizumabe pode ser continuado em combinação com a
quimioterapia citotóxica de segunda linha. Aflibercepte mais FOLFIRI melhora a sobrevida, em
comparação a FOLFIRI isoladamente, nos pacientes que progridem apesardo tratamento com
oxaliplatina. Ramucirumabe é aprovado pela FDA para uso em combinação com FOLFIRI no
tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático. Comparações entre estudos clínicos
sugerem uma eficácia clínica equivalente entre bevacizumabe, aflibercepte e ramucirumabe, mas o
aflibercepte é significativamente mais tóxico e o ramucirumabe é muito mais dispendioso do que o
bevacizumabe.
Cetuximabe e panitumumabe são os dois anticorpos monoclonais direcionados contra o receptor
do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Ambos os anticorpos apresentam atividade quase
idêntica como agentes únicos contra o câncer colorretal metastático quimiorrefratário,A13 e ambos os
agentes podem ser efetivamente combinados com a quimioterapia com FOLFIRI ou FOLFOX na
condição do tratamento de primeira linha para melhorar as taxas de resposta em geral e da
sobrevida livre de progressão. Entretanto, esses anticorpos anti-EGFR somente devem ser utilizados
em pacientes cujos tumores albergam RAS do tipo selvagem e BRAF. Infelizmente, mesmo nos
tumores com RAS do tipo selvagem, apenas aproximadamente 30% dos pacientes responderão à
terapia anti-EGFR, desta maneira destacando a necessidade de identificar outros biomarcadores
para predizer, com mais acurácia, a responsividade a estes anticorpos.
Os pacientes com tumores primários do lado esquerdo apresentam sobrevida geral melhor do
que aqueles com tumores primários do lado direito, independentemente do tipo de quimioterapia e do
agente biológico. Os tumores do lado direito obtêm pouco benefício do cetuximabe, enquanto os
tumores do lado esquerdo obtêm um benefício clínico significativamente maior do cetuximabe, em
comparação ao bevacizumabe. Embora o bevacizumabe seja efetivo nos tumores do lado esquerdo
e direito, a sua eficácia clínica também é muito maior nos tumores do lado esquerdo.20,21
Regorafenibe e a fluoropirimidina oral TAS-102 são aprovados pela FDA nos EUA para o
tratamento do câncer colorretal metastático quimiorrefratário, com atividade clínica quase idêntica.
Ainda que nenhum dos agentes apresente um impacto significativo sobre as taxas de resposta,
ambos melhoram a sobrevida livre de progressão e a sobrevida em geral medianas nos pacientes
com progressão da doença, apesar de múltiplos regimes de tratamento anteriores. Regorafenibe é
um inibidor oral de determinadas importantes tirosinoquinases angiogênicas, estromais e
oncogênicas. As suas toxicidades incluem fadiga e a síndrome mão-pé dermatológica, e reduções da
dose e adiamentos no tratamento normalmente são indicados para reduzir ou prevenir o
desenvolvimento de efeitos colaterais. TAS-102, que é uma combinação de trifluridina, um análogo à
timidina citotóxico, e tipiracil, melhora significativamente a sobrevida em geral e a sobrevida livre de
progressão medianas, em comparação aos melhores cuidados de suporte.A14 A sua principal
toxicidade é a mielossupressão, com neutropenia grave em quase 40% dos pacientes e neutropenia
febril de 4%. Em geral, o TAS-102 apresenta um perfil de segurança mais tratável, quando
comparado ao regorafenibe, e não necessita de tantas reduções da dose ou adiamentos do
tratamento. Sotorasibe é uma terapia experimental para tumores com a mutação KRAS P-G12C.21b
A imunoterapia com um inibidor de ponto de controle imunológico contra morte programada (PD-
1) (pembrolizumabe ou nivolumabe) é benéfica para pacientes com câncer colorretal metastático
com defeito do reparo e instabilidade de microssatélites, seja como opção de primeira linhaA14b ou
para doença que evoluiu apesar do tratamento com um fluoropirimidina, oxaplatina e irinotecano.22
Estes anticorpos intensificam a resposta imune das células T, levando, assim, à ativação e à
proliferação das células T.
Tratamento localmente direcionado da doença metastática
Para os pacientes selecionados com câncer colorretal metastático, a ressecção completa das
metástases hepáticas ou pulmonares algumas vezes pode proporcionar a sobrevida a longo prazo e
se tornou o padrão de tratamento.23 Para a metastasectomia hepática, as taxas de sobrevida em 5
anos encontram-se na variação de 30 a 50%, com cirurgia laparoscópica ou a céu abertoA14c mas
recaídas posteriores sugerem que a sobrevida em 5 anos pode não ser um reflexo acurado da cura
verdadeira. Nos pacientes inicialmente considerados portadores de doença metastática não
ressecável cirurgicamente, a terapia sistêmica pré-operatória melhora as taxas de resposta. Para os
pacientes com doença com RAS do tipo selvagem, por exemplo, a quimioterapia citotóxica com
FOLFOX ou FOLFIRI em combinação com cetuximabe ou panitumumabe oferece a melhor chance
de citorredução da doença hepática metastática e de ressecção cirúrgica de sucesso. Na condição
do câncer colorretal metastático com RAS mutante, o anticorpo anti-VEGF bevacizumabe combinado
com quimioterapia proporciona uma taxa de resposta objetiva que se aproxima de 70%, com uma
ressecção cirúrgica de sucesso que se aproxima de 30%.24 Após os pacientes terem se recuperado
do seu procedimento de metastasectomia, o que em geral demora de 4 a 5 semanas, normalmente
são recomendados 6 meses de quimioterapia adjuvante com FOLFOX.
A ablação por radiofrequência é um possível tratamento para os pacientes cujas metástases
hepáticas são consideradas não ressecáveis cirurgicamente em virtude de sua localização
anatômica ou em virtude de o paciente estar muito debilitado para ser submetido à ressecção
hepática. A sua eficácia provavelmente é inferior à da ressecção cirúrgica. Uma estratégia alternativa
é administrar quimioterapia com fluoropirimidina via artéria hepática por meio de um cateter intra-
arterial. A radioterapia interna seletiva emboliza esferas radiomarcadas na artéria hepática para o
tratamento das metástases hepáticas.A15 A radioterapia corporal estereotáxica também é uma
alternativa razoável e segura para os pacientes que apresentam câncer colorretal metastático
limitado ao fígado e que não podem ser submetidos à cirurgia ou a outras opções de tratamento.
Infelizmente, o benefício destas abordagens, em comparação à quimioterapia, é incerto e o
transplante de fígado (Capítulo 145) é, provavelmente, preferido para pacientes com metástases
hepáticas extensas e não ressecáveis.24b
Vigilância
É recomendada a vigilância ativa após a ressecção cirúrgica do câncer de cólon e retal em estágio
inicial, em virtude de o risco de recidiva da doença ser mais alto dentro dos primeiros 2 a 3 anos
após a cirurgia e a quimioterapia adjuvante para os pacientes com câncer em estágio II ou III. A
American Society of Clinical Oncology recomenda um histórico e exame físico a cada 3 a 6 meses
por 5 anos, exames de TC torácica e abdominal anuais por 3 anos após a ressecção de tumores
primários de risco alto, e a adição de exame de TC pélvica para o câncer retal primário.25 Entretanto,
o rastreamento com TC mais CEA em 12 e 36 meses aparenta ser tão favorável quanto o
rastreamento mais frequente para a doença em estágios II e III.A16 A colonoscopia deve ser realizada
1 ano após a conclusão da quimioterapia adjuvante, e caso seja completamente negativa, a cada 5
anos posteriormente. Os níveis séricos de CEA devem ser medidos a cada 3 a 6 meses por 5 anos.
FIGURA 184.7 Estágio da doença no momento da apresentação inicial.
PROGNÓSTICO
O prognóstico geral para os pacientes com câncer colorretal depende principalmente do estágio (Figura 184.8). A
sobrevida em 5 anos é de aproximadamente 90 a 95% para a doença em estágio I e diminui consideravelmente,
para menos de 10%, para a doença metastática em estágio IV. O prognóstico para os pacientes em estágio III pode
variar de 65 a 70% para os pacientes com apenas 1 ou 2 linfonodos e até menos de 25% para aqueles com doença
de risco alto e mais de quatro linfonodos positivos. As taxas correspondentes para o câncer retal são discretamente
inferiores àquelas para o câncer de cólon. Além do estágio, outros fatores que são prognósticos de desfechos mais
desfavoráveis nos pacientes com câncer decólon em estágio inicial submetidos à ressecção possivelmente curativa
incluem histologia em anel de sinete, grau tumoral alto, invasão linfovascular e perineural, ausência de resposta
linfoide do hospedeiro, evidências de obstrução ou perfuração no pré-operatório, níveis séricos de CEA pré-
operatórios altos, margens cirúrgicas positivas e doença com microssatélites estáveis. É interessante observar que o
prognóstico dos cânceres colorretais não depende do tamanho do tumor primário. Entretanto, a localização do
tumor primário é um fator prognóstico importante, com os tumores primários do lado esquerdo associados a um
prognóstico significativamente mais favorável, em comparação aos tumores do lado direito.24 Além disso, o efeito
da localização do tumor independe de outros fatores clínicos importantes, incluindo estágio, raça e uso de
quimioterapia adjuvante.
FIGURA 184.8 Sobrevida do câncer de cólon em 5 anos, de acordo com o estágio da doença.
Os biomarcadores moleculares também estão correlacionados ao prognóstico de todos os estágios do câncer
colorretal. As mutações de KRAS, que estão presentes em 30 a 40% dos cânceres colorretais, estão associadas a um
prognóstico mais desfavorável. Além disso, estas mutações levam à ativação constitutiva da via de sinalização de
A1.
A2.
A3.
A4.
A5.
A6.
A7.
A7b.
A8.
A8b.
A9.
A10.
A11.
RAS-RAF-MAPK downstream do EGFR, o que torna os tumores resistentes à terapia com anticorpos anti-EGFR
com cetuximabe ou panitumumabe. Mutações de NRAS ocorrem somente em cerca de 5% dos pacientes com
câncer colorretal, e estas mutações também conferem resistência à terapia anti-EGFR. As mutações de BRAF, que
são observadas em 5 a 10% dos pacientes com câncer colorretal, também predizem a resistência à terapia anti-
EGFR e estão associadas a um desfecho clínico mais desfavorável.
Uma subtipificação molecular mais detalhada pode ser até mais preditiva. Uma abordagem agrupa os cânceres
colorretais em quatro tipos – imune com instabilidade de microssatélites, canônico, metabólico e mesenquimal –
com base na referida caracterização. Espera-se que estas outras abordagens possam orientar com sucesso a seleção
de terapias específicas e possibilitar que o tratamento do câncer colorretal progrida a partir de uma abordagem
puramente empírica para a medicina de precisão mais personalizada.
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26.
Tomasello G, Petrelli F, Ghidini M, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as conversion therapy
for patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer: a systematic review and
pooled analysis. JAMA Oncol. 2017;3:1-6.
Dueland S, Yaqub S, Syversveen T, et al. Survival outcomes after portal vein embolization and
liver resection compared with liver transplant for patients with extensive colorectal cancer liver
metastases. JAMA Surg. 2021. [Epub ahead of print.]
Steele SR, Chang GJ, Hendren S, et al. Practice guideline for the surveillance of patients after
curative treatment of colon and rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2015;58:713-725.
Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Prognostic survival associated with left-sided vs
right-sided colon cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3:211-219.
Mulher de 40 anos comparece ao seu consultório com câncer de cólon metastático em
estágio IV recentemente diagnosticado. A mãe dela teve câncer de cólon aos 42 anos, e uma
das irmãs da mãe foi diagnosticada com câncer de cólon aos 38 anos. Ela não apresenta
outras comorbidades e está assintomática. Quais das mutações genéticas a seguir é a causa
mais provável do câncer de cólon desta mulher?
Concluir questão
Qual dos seguintes é o fator de risco mais importante para o desenvolvimento do câncer
colorretal esporádico?
Concluir questão
Um homem de 58 anos apresenta câncer retal localmente avançado (T3N1M0). O exame
físico não revela qualquer anormalidade significativa. Ele não apresenta sintomas
significativos secundários ao seu câncer, não existem evidências de sangramento retal ou de
alteração em suas defecações, e ele continua a ser fisicamente ativo. Ele não apresenta
A. MLH1.
B. KRAS.
C. BRAF.
D. APC.
A. Histórico familiar.
B. Dieta.
C. Idade.
D. Sexo.
outros problemas clínicos. Qual dos seguintes é o tratamento imediato mais apropriado
para este paciente?
Concluir questão
Qual dos cânceres a seguir não está associado à síndrome de câncer colorretal hereditário
não poliposo?
Concluir questão
Qual das características a seguir não está associada a um câncer de cólon primário do lado
direito?
A. Ressecção cirúrgica, seguida por terapia com modalidades combinadas com infusão de 5-FU e
radioterapia.
B. Terapia com modalidades combinadas neoadjuvantes com quimioterapia à base de oxaliplatina e
radioterapia seguida por cirurgia.
C. Terapia com modalidades combinadas neoadjuvantes com quimioterapia com 5-FU,
bevacizumabe e radioterapia seguida por cirurgia.
D. Terapia com modalidades combinadas neoadjuvantes com capecitabina oral e radioterapia
seguida por cirurgia.
E. Quimioterapia com FOLFOX neoadjuvante seguida por cirurgia.
A. Câncer endometrial.
B. Câncer de intestino delgado.
C. Câncer de pulmão.
D. Câncer ureteral.
E. Câncer da pelve renal.
A. Sexo feminino.
B. Alta instabilidade de microssatélites.
C. Mutações de BRAF.
D. Aumento da infiltração por células imunes.
Concluir questão
E. Redução do risco de morte por câncer, quando comparado ao câncer de cólon primário do lado
esquerdo.
DEFINIÇÃO
O termo câncer pancreático se refere, habitualmente, aos adenocarcinomas ductais do
pâncreas porque mais de 90% dos tumores pancreáticos têm origem no epitélio ductal.
Outros tumores de pâncreas importantes são malignidades endócrinas (Capítulo 219),
tumores carcinoides (Capítulo 219), linfomas (Capítulo 176) e diversos sarcomas raros.
EPIDEMIOLOGIA
O adenocarcinoma ductal pancreático apresenta uma das razões incidência/mortalidade
mais altas.1 Ainda que represente a décima causa de câncer nos EUA,é a quarta causa de
mortes relacionadas ao câncer, uma vez que a vasta maioria dos pacientes morrerá em
virtude da sua doença. Anualmente, cerca de 40.000 indivíduos morrerão nos EUA em
razão do adenocarcinoma pancreático ou de suas complicações. A incidência de câncer
pancreático está aumentando lentamente, com base nas alterações dos dados
demográficos da população norte-americana. O risco de desenvolvimento de um
adenocarcinoma pancreático aumenta com a idade, com uma idade média ao início de 71
anos; o risco é equivalente nos homens e nas mulheres. O risco vitalício mínimo de
desenvolvimento de um adenocarcinoma pancreático é de aproximadamente 1 em 78,
tanto para os homens quanto para as mulheres. Globalmente, 70% de todos os casos de
câncer pancreático ocorrem em pessoas que vivem em economias avançadas, com mais
de 270.000 mortes por ano em todo o mundo.1b Alguns adenocarcinomas pancreáticos
ocorrem em associação a outros cânceres ou doenças, mas a maioria não ocorre em
associação a uma síndrome definida. A maioria dos casos de adenocarcinoma
pancreático é esporádica – ou seja, ocorre sem história da doença nos parentes em
primeiro grau. Entretanto, as mutações em linhagens germinativas nos genes de
suscetibilidade ao câncer pancreático são comumente identificadas nos pacientes com
câncer pancreático sem um histórico familiar de câncer significativo.2 O tabagismo, bem
como a exposição passiva à fumaça do tabaco no ambiente, contribui significativamente
para o desenvolvimento do adenocarcinoma pancreático, e também está associado à
redução na sobrevida entre os pacientes com câncer pancreático.3 Os riscos ocupacionais
que têm sido associados a aumento do risco de desenvolvimento de adenocarcinoma
pancreático incluem a exposição a solventes de hidrocarboneto clorados e metais
pesados.
Aproximadamente 10% dos adenocarcinomas pancreáticos ocorrem em pessoas com
história familiar de adenocarcinoma pancreático; nestes pacientes, o risco de
desenvolvimento de um adenocarcinoma pancreático aumenta sete vezes, em
comparação à população em geral. As lesões císticas pré-malignas do pâncreas também
ocorrem em pessoas com história familiar de câncer pancreático. Além da recente
descoberta do gene PALB2 em 3% destas famílias, mutações em ATM ou BRCA2,
parceiros críticos na via do reparo do dano do DNA, bem como em p16, também foram
descobertos.
A inflamação pancreática crônica em virtude do uso abusivo de álcool etílico ou de
anomalias genéticas aumenta significativamente o risco de um diagnóstico de
adenocarcinoma pancreático. Ainda que a associação entre a pancreatite crônica e o
desenvolvimento de um adenocarcinoma pancreático seja reconhecida há décadas,4
apenas recentemente estudos esclareceram como as citocinas pró-inflamatórias
contribuem para a progressão de uma lesão pré-maligna até um tumor avançado. Além
da pancreatite crônica, o papel do diabetes melito e da obesidade no desenvolvimento do
adenocarcinoma pancreático tem sido enfatizado. O diabetes melito do tipo 1 e do tipo 2
de longa duração pode representar o aumento do risco de um adenocarcinoma
pancreático, mas a relação de causa e efeito entre o câncer pancreático e o diabetes é
complexa. Recentemente, estudos epidemiológicos enfocaram no desenvolvimento do
adenocarcinoma pancreático em pacientes com diabetes melito do tipo 3c (diabetes
relacionado à doença pancreática, ou diabetes pancreatogênico), um subconjunto
importante do diabetes, caracterizado por deficiência significativa de todos os hormônios
glicorreguladores (Capítulo 216). Os pacientes com diabetes melito do tipo 3 c parecem
correr o mais alto risco associado de desenvolvimento de adenocarcinoma pancreático,
especialmente na condição de pancreatite crônica coexistente. O diabetes melito do tipo
3c também é uma consequência do adenocarcinoma pancreático em aproximadamente
30% dos pacientes. O aumento da obesidade na população norte-americana e o aumento
concomitante no diabetes melito associado estão fortemente associados ao aumento do
risco vitalício de desenvolver um adenocarcinoma pancreático.
BIOPATOLOGIA
A compreensão sobre as características moleculares dos cânceres do pâncreas exócrino é
crítica para o desenvolvimento de terapias com alvos moleculares.5 O câncer pancreático
é causado por mutações hereditárias (linhagens germinativas) e adquiridas (somáticas)
nos genes causadores do câncer.6 Tem sido demonstrado que diversos oncogenes e genes
supressores tumorais estão envolvidos no desenvolvimento do câncer pancreático, tanto
ao contribuir para o crescimento do próprio tumor, quanto para o microambiente que o
circunda. Os oncogenes, tipicamente inativos nas células normais, causam a proliferação
celular descontrolada ao inibir a apoptose e ativar o ciclo celular quando mutações os
tornam constitutivamente ativos. O oncogene KRAS, localizado no cromossomo 12, é o
oncogene mutado com mais frequência no câncer pancreático (em > 90% dos tumores).
Ele codifica uma proteína ligada à membrana que apresenta atividade de GTP-ase e está
envolvida na transdução de sinais. Quando ativado por mutação, tipicamente a mutação
pontual no códon 12, as funções do KRAS são independentes do controle do fator de
crescimento, levando à ativação crônica de seus parceiros de sinalização downstream,
PIK3, MAPK e RAF, causando a inibição da apoptose e a ativação do ciclo celular, da
migração, da angiogênese, do remodelamento do citoesqueleto e da proliferação não
verificada. A variação da dose oncogênica de KRAS é importante na tumorigênese, na
progressão e na metástase do câncer pancreático.7 Os genes supressores tumorais,
quando funcionam normalmente, atuam de maneira oposta, ao intensificar a apoptose e
inibir a proliferação celular. O supressor tumoral CDKN2A/TP12, um gene de controle
do ciclo celular, está comumente inativado no câncer pancreático, com 80 a 95% de
perda a atividade, levando ao aumento da progressão do ciclo celular. O TP53 é ativado
pela lesão do DNA para interromper a progressão do ciclo celular e reparar o DNA
danificado ou iniciar a apoptose. Mutações neste gene supressor tumoral são comumente
observadas em 50 a 75% dos tumores pancreáticos. A inativação de SMAD4 (DPC4),
envolvido na regulação da progressão do ciclo celular por meio da via do fator
transformador do crescimento (TGF)-b, é observada em mais de 50% dos cânceres
pancreáticos e está associada a um prognóstico mais desfavorável e ao desenvolvimento
de metástases. Também é observada inativação de RB1 (em < 10% dos cânceres
pancreáticos) e STK11 (responsável pela síndrome de Peutz-Jeghers).
Existem diversas vias de sinalização importantes envolvidas na tumorigênese
pancreática. A sinalização de hedgehog (Hh), crítica na embriogênese, regula o ciclo
celular e a apoptose, auxilia na formação do estroma tumoral e, com frequência, sofre
regulação ascendente e está anormal nos cânceres pancreáticos. A via de NOTCH,
também importante na embriogênese normal para prevenir a diferenciação terminal das
células até que seja apropriado, pode estar anormalmente ativada no câncer pancreático,
possibilitando que as células permaneçam em um estado indiferenciado, que contribui
para o crescimento tumoral. Quando a via Wnt está ativada, a betacatenina é estabilizada
e migra para o núcleo, onde ativa os seus genes-alvo. Também foi observado que as vias
do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), TGF-β e JAK/STAT são
anormais nas células do câncer pancreático, levando à promoção do crescimento, da
proliferação, da diferenciação celular e da sobrevida das células. A modificação
epigenética, o processo por meio do qual a expressão genética é alterada por outros
mecanismos além de alterações na sequência real do DNA, também desempenha um
papel na tumorigênese do câncer pancreático.8 O encurtamento dos telômeros e a
expressão excessiva dos microRNAs levam à instabilidade cromossômica e à
desregulação da expressão genética, respectivamente, e também são observados.
Além das próprias células cancerosas, o microambientetumoral é composto por
células estromais, células inflamatórias e células endoteliais, todas as quais
desempenham um papel particularmente importante no crescimento do câncer
pancreático. As células cancerosas secretam fatores de crescimento, incluindo fator de
crescimento semelhante à insulina (IGF)-1, fator de crescimento de fibroblastos (FGF),
TGF-β, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e fator de crescimento derivado
de plaquetas (PDGF), que estimulam as células estreladas pancreáticas (também
denominadas miofibroblastos) a secretar quantidades excessivas de matriz extracelular.
A matriz e as suas células estromais, por sua vez, secretam citocinas e fatores de
crescimento que promovem o crescimento das células cancerosas, a invasão e a
disseminação e protegem as células do câncer pancreático contra a apoptose, bem como
geram uma reação desmoplásica que interfere na administração da quimioterapia no
local do tumor.9 A presença local de TGF-β também leva à diminuição da atividade dos
linfócitos T helper, que suprime a reação imune do corpo contra as células do câncer
pancreático.
Lesões precursoras
Um avanço importante na compreensão do desenvolvimento do câncer pancreático foi a
apreciação de que a maioria dos adenocarcinomas pancreáticos progride
sequencialmente a partir do epitélio ductal histologicamente normal para a neoplasia
intraepitelial pancreática de grau baixo, até a neoplasia intraepitelial pancreática de grau
alto e até o carcinoma invasivo. Este processo está associado ao acúmulo de alterações
genéticas específicas (Figura 185.1).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As manifestações do adenocarcinoma pancreático inicial com frequência são sutis e
incluem queixas gastrintestinais inespecíficas (náuseas, dor abdominal vaga), fadiga e
perda de peso de etiologia indeterminada. A dor epigástrica e a icterícia obstrutiva com
frequência motivam o exame diagnóstico inicial da árvore biliar, mas com frequência são
os sintomas tardios que estão associados à doença local avançada ou regionalmente
disseminada. Tendo em vista que aproximadamente 75% dos carcinomas pancreáticos
estão localizados na cabeça do pâncreas, as apresentações clínicas com frequência estão
relacionadas à compressão ou à invasão da árvore biliar ou dos ductos pancreáticos. Não
é infrequente haver trombose venosa profunda ou superficial (síndrome de Trousseau),
seja inicial ou tardiamente na apresentação do adenocarcinoma pancreático (Capítulo
73). O achado de uma vesícula biliar distendida palpável (em virtude da obstrução do
ducto biliar comum distal), ou sinal de Courvoisier, é incomum.
As anormalidades laboratoriais que acompanham o adenocarcinoma pancreático à
apresentação incluem anemia e elevações de bilirrubina sérica, fosfatase alcalina e
aminotransferases. A maioria dos pacientes acaba apresentando sinais de icterícia
obstrutiva, bem como hiperglicemia, que reflete o diabetes melito associado. As lesões
da neoplasia intraepitelial pancreática precoce são assintomáticas.
As lesões císticas pré-neoplásicas do câncer com frequência permanecem
assintomáticas. Algumas são descobertas em exames de imagem abdominais realizados
por outros motivos, com algumas estimativas de que 2 a 15% dos pacientes submetidos a
uma ressonância magnética (RM) abdominal podem apresentar cistos pancreáticos sem
haver suspeitas. A maioria das lesões pequenas não provoca sinais/sintomas e
permaneceria indetectável, exceto se posteriormente causassem sintomas agudos que
precipitassem uma tomografia computadorizada (TC) abdominal. Os cistos grandes
podem causar sintomas vagos, mas é incomum haver icterícia obstrutiva.
FIGURA 185.1 Modelo da progressão genética do adenocarcinoma
pancreático. As alterações moleculares no desenvolvimento do
adenocarcinoma ductal pancreático têm início com alterações precoces, que
incluem o encurtamento do telômero e o desenvolvimento de mutações em
KRAS; estes são seguidos pela perda da função de p16 e pela expressão da
ciclina D1. As alterações tardias incluem a expressão de p53 e a perda de
SMAD4/DPC4. PanIN = neoplasia intraepitelial pancreática.
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial do adenocarcinoma pancreático inclui condições que com
frequência se apresentam como massa pancreática sólida, incluindo pancreatite aguda
(ou uma exacerbação da pancreatite crônica) (Capítulo 135), colangiocarcinoma ampular
ou distal com obstrução e icterícia associadas (Capítulo 186) e neoplasias pancreáticas
císticas não adenocarcinomatosas (Capítulo 135).
Uma alta proporção de cistos incidentais entre os pacientes sem histórico de
pancreatite é neoplásica. A TC de alta resolução pode proporcionar um diagnóstico
presuntivo quando estão presentes elementos característicos. A RM consegue identificar
qualquer comunicação entre o cisto e o ducto pancreático. A ultrassonografia
endoscópica pode diferenciar as lesões benignas das malignas se for observada massa
sólida ou tumor invasivo.
Neoplasias císticas
As lesões císticas do pâncreas podem ser categorizadas em lesões císticas não
neoplásicas (p. ex., pseudocistos [Capítulo 135]) e neoplásicas.10,11As neoplasias císticas
podem ser subcategorizadas em neoplasias císticas produtoras de mucina e não
produtoras de mucina.12,12b As neoplasias císticas que não produzem mucina incluem os
cistadenomas serosos, que não apresentam aumento do risco de câncer, neoplasias
císticas papilares e tumores neuroendócrinos pancreáticos císticos.
Os cistadenomas serosos ocorrem mais comumente nas mulheres e quase sempre são
benignos. Embora costumem ser assintomáticos, podem ser sintomáticos quando seu
volume aumenta. O exame anatomopatológico revela uma cápsula fibrosa bem
circunscrita, que contém numerosos pequenos cistos preenchidos por líquido.
As neoplasias císticas mucinosas, que quase sempre ocorrem no corpo do pâncreas
ou na cauda em mulheres, compreendem aproximadamente 50% dos tumores
pancreáticos removidos em séries cirúrgicas contemporâneas. Aproximadamente um
terço é descoberto incidentalmente em exames de imagem realizados por outros motivos,
mas os pacientes também podem apresentar dor, massa abdominal ou perda de peso.
Uma cápsula fibrosa espessa contém cistos revestidos por células semelhantes a ductos
produtoras de mucina. Cerca de 30% das neoplasias císticas mucinosas apresentam
evidências de adenocarcinoma invasivo com um prognóstico variável.
As neoplasias mucinosas papilares intraductais são lesões produtoras de mucina que,
ao contrário das neoplasias císticas mucinosas, se comunicam com o ducto pancreático
principal. O seu epitélio displásico intraductal se assemelha aos adenomas vilosos
colorretais, com as papilas recobertas por epitélio colunar e as ocasionais células
caliciformes com extensiva produção de mucina. As lesões, que com frequência são
confinadas à cabeça do pâncreas, ocorrem tipicamente em homens de meia-idade. Os
sinais/sintomas podem incluir pancreatite inexplicada recidivante. Estas neoplasias
sempre contêm no mínimo displasia de grau baixo e são sempre pré-malignas.
Exames de imagem
A TC contrastada dinâmica com cortes finos de todo o pâncreas é o procedimento de
imagem de escolha quando há suspeita de adenocarcinoma pancreático. A TC pode
proporcionar informações a respeito de doença metastática, invasão vascular e potencial
de ressecção. A malignidade é mais comum quando o cisto tem mais de 3 cm, apresenta
um componente sólido ou está associado a um ducto pancreático dilatado, mas está
menos claramente associada à sua taxa de crescimento em diversos exames de imagem.
As recomendações de consenso13 incluem RM de cistos pancreáticos identificados na
TC; ultrassonografia endoscópica e aspiração com agulha fina para os cistos pancreáticos
com características preocupantes à RM; e avaliação citológica e de biomarcador do
líquido aspirado.14
A ultrassonografia endoscópica (USE) pode proporcionar informações adicionais
úteis para a avaliação pré-operatória, incluindo a biopsia aspirativa com agulha fina
guiada por endoscopia.É importante ressaltar que a reação desmoplásica típica que pode
encapsular os adenocarcinomas pancreáticos aumenta a possibilidade de achados de
biopsia falso-negativos. Os pacientes com doença localmente avançada ou metastática
devem ter o seu diagnóstico confirmado por patologia por meio da biopsia com agulha
fina do local primário ou de uma metástase.
Biomarcadores e rastreamento
A análise do líquido dos cistos consegue identificar corretamente até 90% dos cistos
pancreáticos que não necessitam de cirurgia.15 Entretanto, até o momento, não foram
estabelecidos biomarcadores com base no soro ou no tumor ou perfis de biomarcadores
que sejam tanto sensíveis quanto específicos o suficiente para a detecção precoce
acurada na prática clínica, muito embora existam relatos promissores de exames de
sangue (múltiplos analitos) que conseguem detectar e localizar os cânceres
cirurgicamente ressecáveis, incluindo os cânceres pancreáticos.16 O CA19.9 é o
biomarcador tumoral mais comumente utilizado para o monitoramento do progresso
terapêutico no adenocarcinoma pancreático, mas ausência de especificidade do ensaio é
uma preocupação e, portanto, o CA19.9 não pode ser utilizado para a detecção precoce.
A USE é útil para a avaliação das lesões císticas e possibilita a amostragem do líquido
cístico em relação a marcadores genéticos associados ao desenvolvimento do
adenocarcinoma pancreático em famílias propensas ao câncer, bem como para estudos
citológicos. Alguns dados sugerem um possível benefício do rastreamento anual com o
uso de RM, colangiopancreatografia por ressonância magnética ou USE em adultos
assintomáticos que são portadores da mutação CDNK2A de risco alto.17
TRATAMENTO
Neoplasias císticas
Comumente a ressecção cirúrgica é oferecida aos pacientes com cistos
pancreáticos que apresentam características preocupantes (Tabela 185.1),18,19
enquanto os pacientes sem características que recomendam a ressecção
devem ser submetidos à vigilância com RM, provavelmente a cada 2 anos,
por até 5 anos.19b,19c Apesar dos cistadenomas serosos sejam anormalidades
benignas que não se conectam aos ductos pancreáticos e a cirurgia seja
recomendada somente se eles forem sintomáticos, os cistadenomas
mucinosos são precursores do adenocarcinoma pancreático e com frequência
ocorrem na cauda do pâncreas, com mais frequência em mulheres ao redor
dos 40 anos; eles são manifestamente malignos em 15% dos pacientes e
necessitam de ressecção cirúrgica. As neoplasias mucinosas papilares
intraductais do pâncreas ocorrem na cabeça do órgão, com frequência são
policísticos e contêm elementos malignos em aproximadamente 40% dos
pacientes; todos os pacientes com esta lesão necessitam de cirurgia.
Câncer pancreático ressecável
A cirurgia oferece a única chance para a cura do câncer pancreático.20,20b Os
tumores são considerados ressecáveis se houver um plano adiposo bem-
definido ao redor das artérias celíaca e mesentérica superior, e se as veias
mesentérica e porta estiverem pérvias. Infelizmente, o tumor recidivará na
maioria dos pacientes que são submetidos à ressecção. A terapia adjuvante é
indicada para diminuir o risco e adiar o momento da recidiva locorregional e
metastática. Ela é tipicamente iniciada 1 a 2 meses após a cirurgia para
possibilitar que o paciente se recupere das complicações associadas ao
câncer de base, bem como da própria cirurgia. Nos pacientes que foram
submetidos à remoção completa macroscópica do câncer pancreático, a
gencitabina adjuvante por 6 meses aumenta a sobrevida livre de doença (de
6,7 meses para 13,4 meses) e a sobrevida em geral (para 21% em 5 anos e
12% em 10 anos), em comparação à ausência de quimioterapia.A1 Dados do
Japão sugerem que uma combinação de tegafur (um profármaco do
fluoruracila), gimeracila e oteracila pode até mesmo ser melhor.A2 Mais
recentemente, o estudo clínico ESPAC-4 demonstrou que gencitabina mais
capecitabina adjuvantes melhoram a sobrevida geral mediana (de 25,5 meses
para 28,0 meses), em comparação à monoterapia com gencitabina.A3 O
esquema FOLFIRINOX (oxaliplatina, irinotecano, fluoruracila e leucovorina)
pode proporcionar sobrevida significativamente mais longa (livre da doença
em 63% versus 49% em 3 anos) do que a gencitabina entre os pacientes com
câncer pancreático ressecado, mas a taxa de efeitos colaterais sérios
também é significativamente mais alta.A4 Quimiorradiação mais quimioterapia
é menos efetiva no prolongamento da sobrevida e é mais tóxica do que a
quimioterapia.A5,A6
A terapia (pré-cirúrgica) neoadjuvante ainda é uma opção para o câncer
pancreático.21 Ela apresenta o potencial de reduzir o estágio dos pacientes de
ressecabilidade limítrofe que alcançam uma resposta parcial com a terapia,
possibilitando a realização de cirurgia com probabilidade mais alta de
ressecção completa.A7 De fato, 15 a 40% dos pacientes que inicialmente
apresentam tumores limítrofes ou não ressecáveis podem ao fim ser
considerados apropriados para a cirurgia. Além disso, a terapia neoadjuvante
poupa alguns pacientes dos riscos e do estresse de um procedimento
cirúrgico complexo, tendo em vista que a doença metastática em rápido
desenvolvimento pode ser detectada pelo reestadiamento de rotina após a
conclusão do tratamento neoadjuvante. Infelizmente, câncer resistente à
quimioterapia pode ser demonstrado em 15 a 35% dos pacientes inicialmente
considerados para a cirurgia nesta condição. O uso do tratamento
neoadjuvante também garante que quase todos os pacientes receberão
alguma forma de quimioterapia ou quimiorradiação, tendo em vista que eles
não apresentam quaisquer complicações pós-operatórias das quais tenham
que se recuperar. Estudos demonstram que 73 a 100% dos pacientes têm
capacidade para concluir a maioria dos seus regimes neoadjuvantes. O
componente da quimiorradiação da terapia neoadjuvante também diminui as
taxas de recidiva local em pacientes que são submetidos à cirurgia.
Entretanto, a cirurgia é necessária para a cura, e a terapia neoadjuvante
adia a cirurgia possivelmente curativa. Ainda que a mesma porcentagem de
pacientes ao fim seja submetida à cirurgia, não existem estudos clínicos
randomizados que favoreçam o tratamento neoadjuvante em relação ao
tratamento adjuvante. Portanto, neste momento a terapia neoadjuvante é
geralmente reservada para os pacientes com tumores ressecáveis limítrofes,
enquanto os pacientes com tumores ressecáveis são encaminhados
imediatamente para a cirurgia, com a terapia adjuvante administrada após a
recuperação. Os pacientes que recebem terapia adjuvante ou neoadjuvante
apresentam taxas de sobrevida semelhantes quando a ressecção pode ser
concluída com sucesso. As decisões a respeito do tratamento devem, se
possível, ser tomadas de maneira multidisciplinar, para alcançar a terapia
mais oportuna e coordenada.
Doença metastática
A terapia de primeira linha para o câncer pancreático metastático22,22b é o
esquema FOLFIRINOXA8 ou gencitabina mais NAB-paclitaxelA9 (Tabela
185.2). O irinotecano nanopolissômico em combinação com fluoruracila e
ácido folínico prolonga a sobrevida com um perfil de segurança tratável nos
pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático que receberam
terapia à base de gencitabina anteriormente.A10 A gencitabina também tem
sido combinada com terapias com alvos moleculares, como o inibidor de
EGFR erlotinibe, mas com efeitos inconsistentesA11 sobre a sobrevida em
geral. Na pequena porcentagem de pacientes com mutações na linhagem
germinativa em BRCA1 ou BRCA2, olaparibe (300 mg 2 vezes/dia) pode
prolongar a sobrevida livre de progressão em aproximadamente 3,5
meses.A11b Para pacientes com mutações do gene KRAS, sotorasibe é uma
terapia experimental promissora.22c
Tabela
185.1
Diretrizes para os cistos pancreáticos incidentais
assintomáticos.
CISTO ESTRATÉGIA DE MANEJO
(a) Um componente sólido e dilatação
do ducto pancreático principal ou (b)
achados suspeitos na PAAF guiada
por USE
Cirurgia: se displasia de grau alto ou
câncer, acompanhamento com RM
a cada 2 anos pós-cirurgia; se
benigno,não é necessário o
acompanhamento
≥ 2 de (a) tamanho ≥ 3 cm, (b)
componente sólido, (c) dilatação do
ducto pancreático principal
PAAF guiada por USE; se positiva,
cirurgia; se negativa, RM a cada 2
anos
Tamanho < 3 cm, nenhum
componente sólido, sem dilatação
do ducto pancreático principal
RM em 1, 3 e 5 anos; se houver
alterações, PAAF guiada por USE;
se estável em 5 anos, descontinuar
o rastreamento
USE = ultrassonografia endoscópica; PAAF = punção aspirativa com agulha fina; RM = ressonância magnética. (De
Vege SS, Ziring B, Jain R, et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Diagnosis and
Management of Asymptomatic Neoplastic Pancreatic Cysts. Gastroenterology. 2015;148:819-822.)
PREVENÇÃO
Muito embora os adenomas císticos pré-malignos possam ser detectados por meio de
exames de imagem, o rastreamento não é recomendado para adultos assintomáticos.22d,22e
Rastreamento é recomendado para pacientes com história familiar forte ou com uma
síndrome genética associada a risco elevado (p. ex., síndrome de Peutz-Jeghers ou
síndrome de Lynch; mutações de BRCA) geralmente com ressonância magnética e
ultrassonografia endoscópica a partir dos 50 anos de idade.22f
PROGNÓSTICO
Nos pacientes com uma neoplasia cística serosa acompanhados por mais de 1 ano em um
grande estudo, o tamanho aumentou em aproximadamente 40%, esteve estável em
aproximadamente 55% e diminuiu em aproximadamente 5%. Cistadenocarcinomas
serosos se desenvolveram em somente 0,1% dos pacientes em um acompanhamento
médio de 3 anos.23
A sobrevida em geral em 5 anos para todos os pacientes com câncer pancreático é
inferior a 5%. Isto ocorre, em parte, porque não existe um exame de rastreamento
apropriado para a população em geral, e as manifestações iniciais são vagas. A
imunidade mediada por linfócitos T foi ligada ao desfecho excepcional dos poucos
sobreviventes a longo prazo, e recentemente a qualidade de neoantígenos foi identificada
como um biomarcador para os tumores imunogênicos, que pode orientar as
imunoterapias futuras.24 Após o diagnóstico dos pacientes, somente 15 a 20% apresentam
doença ressecável e, portanto, potencialmente curável. Nesses pacientes, o análogo à
somatostatina pasireotida (900 mg por via subcutânea 2 vezes/dia durante 7 dias, com
início na manhã da cirurgia) consegue reduzir o risco de extravasamento em fístulas com
abscesso em 50%.A12 Entretanto, até mesmo nos pacientes com doença em estágio
inicial, a sobrevida mediana é de 20 a 24 meses, com sobrevida em 5 anos de apenas 15 a
20%, tendo em vista que a maioria inevitavelmente recidivará, apesar da cirurgia e da
terapia adjuvante ou neoadjuvante. Os pacientes com doença localmente avançada (≈ 25
a 30% à apresentação) e metastática (≈ 50 a 60% à apresentação) apresentam sobrevidas
medianas de 8 a 14 meses e de 4 a 6 meses, respectivamente. O câncer pancreático
avançado está associado a risco alto de complicações tromboembólicas venosas, e a
tromboprofilaxia com enoxaparina é comprovadamente muito efetiva e viável nesses
pacientes.A13 Tendo em vista que muitos pacientes sofrem de obstrução biliar, diarreia,
dor e desnutrição, os cuidados paliativos proporcionam um grande benefício. A cirurgia
também tem papel paliativo importante; os pacientes com tumores irressecáveis podem
apresentar melhora sintomática com um procedimento de bypass biliar ou gástrico,
dependendo do local da obstrução. A inserção de stents biliares e duodenais sem
abordagem cirúrgica também melhora o prurido, a dor ou outras complicações da
obstrução das vias biliares. Os cuidados paliativos para os pacientes com
adenocarcinoma pancreático exigem atenção escrupulosa ao manejo da dor que, com
frequência, demanda abordagem multidisciplinar, bem como a manutenção da hidratação
e do estado nutricional adequado.
Tabela
185.2
Estudos sobre o câncer pancreático metastático
selecionados.
ESTUDO QUIMIOTERAPIA
TAXA DE
RESPOSTA
(% DE
RESPOSTA
PARCIAL)
SOBREVIDA
MEDIANA
(ME)
SOBREVIDA
EM 1 ANO
(%)
Burris (1997)*
N = 126
5-FU versus gen NR 4,4 versus
5,6 (P =
0,0025)
2 versus 18
A1.
A2.
A3.
A4.
A5.
A6.
Cunningham
(2009)†
N = 533
Gen ±
capecitabina
14 versus 7
(P =
0,008)
7,4 versus 6
(P < 0,05)
26 versus 19
Conroy
(2011)‡
N = 344
Gen versus
FOLFIRINOX
9 versus 32 6,8 versus
11,1 (P <
0,0001)
17 versus 36
Van Hoff
(2013)§
N = 861
Gen ± nab-
paclitaxel
23 versus 7 8,5 versus
6,7 (P <
0,001)
35 versus 22
(P < 0,001)
5-FU = 5-fluoruracila; FOLFIRINOX = quimioterapia de combinação com oxaliplatina, irinotecano, fluoruracila e
leucovorina; gen = gencitabina; NR = não relatada. *Burris H, Storniolo AM. Assessing clinical benefit in the
treatment of pancreas cancer: gemcitabine compared to 5-fluorouracil. Eur J Cancer. 1997;33 Suppl 1:S18-S22.
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Qual das seguintes opções não é um fator de risco conhecido de
câncer pancreático?
Concluir questão
Qual das seguintes opções não é reconhecida como manifestação
clínica do câncer pancreático?
A. Terapia crônica com inibidor de bomba de prótons.
B. História familiar positiva.
C. Tabagismo.
D. Obesidade.
E. Pancreatite crônica.
A. Diabetes melito.
B. Sinal de Courvoisier.
C. Tromboflebite superficial.
D. Infarto esplênico.
E. Icterícia obstrutiva.
Concluir questão
Qual das abordagens a seguir proporciona os melhores resultados
para o aumento da sobrevida após a cirurgia para o câncer
pancreático?
Concluir questão
A. Radioterapia.
B. Combinação de quimiorradioterapia e quimioterapia.
C. Gencitabina ou 5-fluoruracila.
D. Agentes biológicos.
E. Infelizmente, nenhuma terapia atual aumenta a sobrevida após a cirurgia.
Os processos malignos com origem no parênquima hepático e no epitélio
ductal biliar são um grupo de cânceres heterogêneos, com um prognóstico
em geral desfavorável, cujo tratamento é complicado pela lesão hepática de
base, pela cirrose ou pela obstrução biliar na maioria dos casos. Estes
cânceres representam, coletivamente, a segunda causa líder de morte por
câncer em todo o mundo e estão aumentando em incidência, o que requer a
conscientização dos clínicos a respeito da sua apresentação, avaliação e do
tratamento.
DEFINIÇÃO
Os cânceres com origem no fígado e nas vias biliares incluem carcinoma
hepatocelular (CHC), colangiocarcinoma e adenocarcinoma da vesícula
biliar, bem como outras histologias malignas menos comuns (e-Tabela
186.1, Figura 186.1). Os colangiocarcinomas são subclassificados de
acordo com a sua localização anatômica ao longo das vias biliares: intra-
hepáticos (também conhecidos como periféricos) ou extra-hepáticos, o que
inclui as localizações hilar (também conhecidos como tumores de Klatskin)
e distais. O fígado é um local frequente de metástases de outros cânceres
primários, o que requer a consideração da doença metastática no
diagnóstico diferencial dos tumores hepáticos. Este capítulo enfoca nos
tumores malignos primários do fígado e das vias biliares; a doença
metastática do fígado é apresentada em outros capítulos, de acordo com o
local de origem primário.
e-Tabela
186.1
Tumores malignos primários de fígado e das vias
biliares.
TIPO DE TUMOR INCIDÊNCIA ANUAL
APROXIMADA
Carcinoma hepatocelular 782.000 casos/ano
mundialmente*
Carcinoma de vesícula biliar 145.000 casos/ano
mundialmente
Colangiocarcinoma 9.810 casos/ano nos EUA†
Hepatocelular-
colangiocarcinoma misto
Raro
Carcinoma hepatocelular
fibrolamelar
RaroCistadenocarcinoma Raro
Hemangioendotelioma
endotelioide hepático
Raro
Angiossarcoma e outros
sarcomas
Raro
*Inclui casos de colangiocarcinoma intra-hepático. †Inclui casos de câncer de vesícula biliar
e exclui casos de colangiocarcinoma intra-hepático.
EPIDEMIOLOGIA
Carcinoma hepatocelular
O CHC1 é o tumor primário mais comum do fígado e a segunda causa de
morte por câncer mundialmente,2,3 representando aproximadamente 728.000
novos casos e 746.000 mortes a cada ano, com base nas estimativas de
2012. Mais de 80% dos casos de CHC ocorrem nos países em
desenvolvimento (Figura 186.2), em virtude de aumento da prevalência dos
fatores de risco de CHC, em particular do vírus da hepatite B (HBV) e do
vírus da hepatite C (HCV), ainda que as taxas também estejam aumentando
nas nações desenvolvidas (Capítulos 139 e 140, e-Tabela 186.2).3b
Historicamente, o HBV e o HCV eram responsáveis por mais de 80% de
todos os casos de CHC mundialmente, embora fatores de risco de esteatose
hepática não alcóolica (EHNA), incluindo diabetes melito e obesidade,
sejam atualmente responsáveis pela maior proporção de CHCs nos EUA,4 à
frente dos distúrbios relacionados ao álcool etílico5 e ao HCV.
e-Tabela
186.2
Fatores de risco para carcinoma hepatocelular.
FATOR DE RISCO INCIDÊNCIA DE CARCINOMA
HEPATOCELULAR*
Homens asiáticos com mais de
40 anos portadores de HBV
0,4 a 0,6%/ano
Mulheres asiáticas com mais
de 50 anos portadoras de
HBV
0,3 a 0,6%/ano
Portador de HBV com história
familiar de CHC
Incidência mais alta do que nas
pessoas sem história familiar
Negros africanos/norte-
americanos com HBV
O CHC ocorre em pessoas
mais jovens
Portadores de HBV com cirrose
hepática
3 a 8%/ano
Cirrose hepática por HCV 3 a 5%/ano
Cirrose biliar primária em
estágio 4
3 a 5%/ano
Hemocromatose hereditária
com cirrose
Desconhecida
Deficiência de α1-antitripsina
com cirrose
Desconhecida
Cirrose por outras causas Desconhecida
*Dados de Nordenstedt H, White DL, El-Serag HB. The changing pattern of epidemiology in
hepatocellular carcinoma. Digest Liver Dis. 2010;42(Suppl 3):S206-S214. HBV = vírus da
hepatite B; HCV = vírus da hepatite C; CHC = carcinoma hepatocelular. (Adaptada de Bruix
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A obesidade, o diabetes melito e a síndrome metabólica são fatores de
risco de EHNA, uma condição com incidência crescente, sobretudo nas
populações ocidentais, que pode levar à esteato-hepatite, à cirrose e ao
CHC.6 Os CHCs associados à EHNA e à doença hepática alcóolica
apresentam evolução clínica semelhante, embora os elementos subjacentes
característicos destas duas doenças sejam diferentes. O CHC nos pacientes
com doença hepática não alcóolica antes do desenvolvimento da cirrose
mais provavelmente se manifesta mais tardiamente, com carga tumoral
maior e taxas mais altas de recidiva do tumor do que nos pacientes que já
têm cirrose.7
O HBV é endêmico em regiões que incluem a Ásia e a África
Subsaariana e pode ser transmitido verticalmente da mãe para o feto in
utero. O HCV, que pode ser adquirido por meio do abuso de substâncias
psicoativas intravenosas ou de transfusão de sangue, é outro fator de risco
importante para o CHC, resultando em uma incidência estimada de CHC de
2 a 8% ao ano entre os pacientes com cirrose causada pelo HCV. Outros
fatores de risco para o CHC incluem o vírus da hepatite D (que exige
coinfecção pelo HBV para a patogenicidade), hemocromatose hereditária,
deficiência de α1-antitripsina, cirrose biliar primária, hepatite autoimune,
sexo masculino e exposição alimentar às aflatoxinas fúngicas.
Cânceres das vias biliares
Embora seja classificado como um câncer raro, o colangiocarcinoma é a
malignidade das vias biliares primária mais comum e o segundo câncer de
fígado primário mais comum, após o CHC. A incidência do
colangiocarcinoma intra-hepático parece estar aumentando. Embora a
maioria dos casos seja esporádica, o risco de colangiocarcinoma aumenta
com as condições ou exposições a seguir: colangite esclerosante primária,
doença intestinal inflamatória, hepatite viral, cistos do colédoco congênitos
ou outras anormalidades estruturais das vias biliares, pancreatite crônica,
obesidade, infecções por Fasciola e outras causas de colangite crônica,
adenomas do ducto biliar, doença de Caroli e diabetes melito.
Os adenocarcinomas de vesícula biliar são raros nos EUA,8 mas são
responsáveis por 178.100 casos ao ano em todo o mundo, com base em
estimativas de 2012. Existe uma variação regional significativa na
incidência, com a incidência mais alta relatada na Índia e em áreas da
América do Sul e da Ásia. Os fatores de risco para um adenocarcinoma de
vesícula biliar incluem sexo feminino, colelitíase crônica, colecistite
crônica, história pregressa de pólipos na vesícula biliar e anormalidades do
ducto biliar comum. A calcificação da vesícula biliar (“vesícula biliar de
porcelana”) com frequência é considerada um fator de risco, mas está
apenas fracamente associada ao desenvolvimento de câncer.9
Outros cânceres de fígado primários
Outros tumores primários de fígado são muito menos comuns, com fatores
de risco mal compreendidos. Condições inflamatórias crônicas, inclusive
hepatite viral, podem estar associadas ao desenvolvimento de tumores de
fígado de histologia combinada. A exposição ao cloreto de polivinil tem
sido implicada no desenvolvimento de angiossarcomas hepáticos. A
variante fibrolamelar do CHC pode ocorrer mais comumente nas mulheres.
Os hepatoblastomas ocorrem em lactentes e crianças, mas quase nunca em
adultos.
FIGURA 186.1 Anatomia do fígado e das vias biliares. O
carcinoma hepatocelular tem origem no parênquima hepático e os
colangiocarcinomas têm origem no epitélio ductal biliar intra-
hepático (ou periférico) ou extra-hepático. Os tumores com origem
na confluência do ducto biliar direito e esquerdo no hilo hepático são
denominados colangiocarcinomas ou tumores de Klatskin.
FIGURA 186.2 Incidência global do câncer de fígado. A
incidência do câncer de fígado é mais alta nas regiões menos
desenvolvidas, sobretudo no leste da Ásia, no Sudeste Asiático, na
África Central e na África Ocidental.
BIOPATOLOGIA
Carcinoma hepatocelular
O CHC é uma neoplasia epitelial com origem na transformação maligna dos
hepatócitos hepáticos (Figura 186.3A e B). Acredita-se que a patogênese do
CHC seja um processo com múltiplas etapas acionado por lesão hepática
subjacente (p. ex., hepatite viral, esteato-hepatite, etilismo, sobrecarga de
ferro ou exposição à aflatoxina) na maioria dos casos. As subsequentes
inflamação, necrose, regeneração, renovação celular e proliferação10
resultam no acúmulo progressivo de danos genéticos e mutações somáticas
(adquiridas). Pode ocorrer a ativação de oncogenes ou a inativação de genes
supressores tumorais, displasia e, subsequentemente, carcinoma. A análise
de uma coorte de 363 casos de CHC como parte do Cancer Genome Atlas
identificou mutações promotoras que resultam na ativação do gene TERT,
que codifica a transcriptase reversa da telomerase em aproximadamente
44% dos casos; a inativação do supressor tumoral TP53 em 31% dos casos;
ou a ativação do oncogene betacatenina (CTNNB1) em 27% dos casos. Já
foram descritas aberrações em Wnt, no ciclo celular e nas vias de
remodelação da cromatina.
FIGURA 186.3 Histologia do carcinoma hepatocelular e do
colangiocarcinoma. A. Carcinoma hepatocelular (40×) com claras
características celulares e inclusões hialinas de Mallory (setas). B.
Carcinoma hepatocelular (40×) com padrão trabecular e pequena
alteração celular. C. Colangiocarcinoma hilar (20×) com reação
estromal fibrosa densa. (Cortesia da Dra. Linda Ferrell,
Departamento de Patologia, University of California, São Francisco.)
No CHC associado ao HBV, um mecanismo único de transformação
maligna é a integração direta do DNA viral ao genoma do hospedeiro, que
parece favorecer loci específicos, incluindo o promotor do gene TERT,
resultando em ativação do TERT de modo semelhante a eventos demutação
de promotor.
Cânceres das vias biliares
Os colangiocarcinomas são um grupo histologicamente diverso dos
cânceres epiteliais, que podem ter origem em múltiplos diferentes tipos
celulares no fígado, incluindo células epiteliais biliares ou células
precursoras hepáticas, e com frequência são circundados por um estroma
denso, com fibroblastos associados ao câncer (Figura 183.6C). Os
colangiocarcinomas estão associados à inflamação de base e à colestase,
que ativam fatores de crescimento e uma resposta proliferativa. A expressão
excessiva de Notch1 e AKT tem sido implicada em um processo de
conversão dos hepatócitos em precursores de colangiócitos do
colangiocarcinoma intra-hepático. Os subtipos moleculares e genômicos
dos cânceres das vias biliares também podem ser definidos pelo estado
mutacional (tais como mutação do gene da isocitrato desidrogenase-1
[IDH1] e fusões do gene do receptor do fator de crescimento de fibroblastos
2 [FGFR2], com cada um ocorrendo em aproximadamente 15% dos
colangiocarcinomas intra-hepáticos) e dos perfis de expressão dos genes.11
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Considerações gerais
Independentemente do subtipo histológico, os tumores primários de fígado
podem se manifestar com dor no quadrante superior direito, efeito de massa
que causa saciedade precoce ou sintomas obstrutivos, náuseas, sangramento
e obstrução biliar. Todos estes tumores apresentam potencial metastático;
portanto, também é possível haver apresentação com sintomas
constitucionais (tais como perda de peso, febre ou sudorese noturna) e
sinais e sintomas de doença metastática (tais como dor óssea ou fratura
patológica), ainda que sejam menos comuns. As síndromes paraneoplásicas
são raras nos cânceres hepatobiliares, mas podem incluir eritrocitose em
virtude da produção de eritropoetina pelo tumor e hipercalcemia da
malignidade (Capítulo 169).
Carcinoma hepatocelular
A apresentação clínica do CHC pode variar de acordo com a extensão do
tumor e a disfunção hepática de base. Alguns pacientes podem ser
assintomáticos, em particular quando diagnosticados por meio de exames
de imagem de vigilância e/ou elevação do marcador tumoral
alfafetoproteína (AFP). Em alguns casos, os pacientes apresentam sintomas
de agravamento da função hepática e hipertensão portal (Capítulo 144), tais
como início de ascite, encefalopatia, sangramento gastrintestinal ou
icterícia, como resultado da descompensação hepática acionada pelo
crescimento de um tumor. Esta apresentação é mais comum se houver
trombose da veia porta associada. Em outros casos, pode haver dor
abdominal alta progressiva crônica, em virtude do envolvimento, pelo
tumor, da cápsula hepática sensível, início súbito de dor aguda em virtude
do sangramento ou da ruptura do tumor, ou massa palpável que leve ao
diagnóstico de CHC. Sintomas constitucionais, tais como caquexia, fadiga e
perda de peso, podem estar presentes com os estágios avançados. Ao exame
físico, os pacientes com CHC podem apresentar aumento de volume do
fígado com sensibilidade. Em particular em tumores grandes e de
crescimento rápido, pode ser auscultado um ruído sobre a superfície do
fígado. Ascite, icterícia, sinais de hipertensão portal, tais como “cabeça de
Medusa” e esplenomegalia, e asterixe podem estar variavelmente presentes
se houver descompensação na função hepática. O marcador tumoral AFP
está elevado em aproximadamente 70% dos casos, mas não é diagnóstico
(ver a discussão a seguir).
Cânceres das vias biliares
Os colangiocarcinomas extra-hepáticos se manifestam com mais frequência
com sinais e sintomas de obstrução biliar, tais como icterícia, prurido,
acolia, colúria, anorexia, náuseas e perda de peso. Os colangiocarcinomas
intra-hepáticos também podem causar obstrução, mas em geral somente
quando a doença está disseminada. Menos comumente, ocorrem
complicações como fístulas biliares e hemobilia. Com frequência os
cânceres de vesícula biliar são diagnosticados incidentalmente durante a
colecistectomia, mas em alguns casos estão associados a dor no quadrante
superior direito do abdome, cólica biliar ou massa palpável e dolorosa à
palpação. A obstrução biliar pode levar a infecções das vias biliares, ou
colangite, com sintomas que incluem dor no quadrante superior direito do
abdome, febre, calafrios, náuseas, vômitos e icterícia. A colangite pode
levar a complicações como abscesso, bacteriemia (mais comumente por
patógenos entéricos gram-negativos) e síndrome da sepse.
DIAGNÓSTICO
Considerações gerais
A abordagem dos pacientes com massa hepática exige avaliação dos fatores
de risco e da extensão de qualquer doença hepática subjacente. A avaliação
diagnóstica, o estadiamento e as opções de tratamento são guiados pela
existência de doença subjacente, bem como por sua extensão. O diagnóstico
diferencial do CHC e dos cânceres das vias biliares inclui lesões hepáticas
benignas (tais como hemangiomas, adenomas, abscessos e nódulos
regenerativos), tumores malignos de outras histologias hepáticas primárias,
tumores de histologia mista e doença metastática. É recomendado que a
avaliação diagnóstica e os procedimentos em pacientes com tumores
hepatobiliares sejam realizados em centros especializados, em virtude da
interação única da doença hepática subjacente, dos achados de exames de
imagem específicos da doença e do estadiamento, e dos riscos da biopsia do
tumor de fígado no subconjunto possivelmente curável de pacientes com
tumores localizados.
Carcinoma hepatocelular
Em alguns pacientes, as manifestações clínicas, conforme descrito
anteriormente, promovem a solicitação de exames de imagem que
identificam massa hepática, levando à biopsia para o diagnóstico
histológico ou, em alguns casos, a um diagnóstico radiográfico, se os
achados de imagem do tumor atenderem aos critérios descritos adiante. Nos
pacientes com cirrose conhecida ou outros fatores de risco para o CHC (e-
Tabela 186.2), um tumor de fígado também pode ser identificado na
ausência de outros sinais ou sintomas de câncer nos pacientes com fatores
de risco para o CHC que são submetidos à vigilância por meio de
monitoramento com exames de imagem e/ou AFP sérica. Um estudo clínico
controlado e randomizado da vigilância por meio de ultrassonografia e AFP
a cada 6 meses, em comparação a nenhuma vigilância, em uma grande
população chinesa predominantemente HBV-positiva, mostrou efeitos
benéficos em termos de sobrevida a partir da vigilância, ainda que o
benefício não tenha sido comprovado em estudos clínicos randomizados em
outras populações. Revisão sistemática e metanálise de pacientes com
cirrose observaram que a vigilância regular em relação ao CHC com
monitoramento com ultrassonografia e/ou AFP foi associada ao
prolongamento da sobrevida e a um estágio mais inicial do CHC ao
diagnóstico, em comparação a nenhuma vigilância.A111b
O CHC é único na oncologia, no sentido em que o diagnóstico pode ser
realizado por exames de imagem sem a amostragem do tecido tumoral no
contexto clínico apropriado.12 Recomenda-se ressonância magnética (RM)
ou tomografia computadorizada (TC) para investigação diagnóstica dos
tumores de fígado com fases múltiplas de administração de contraste
(incluindo as fases arterial, venosa portal e tardia). Nos pacientes com
fatores de risco para o CHC (e-Tabela 186.2), um nódulo de no mínimo 1
cm realçado na fase arterial com diminuição do realce durante a fase venosa
porta do contraste (conhecida como washout) é suficiente para um
diagnóstico de CHC por exame de imagem. O realce arterial brilhante das
lesões do CHC nos exames de imagem contrastados ocorre em razão da
propensão deste tumor de parasitar o suprimento sanguíneo proveniente da
artéria hepática, enquanto o parênquima hepático normal obtém a maior
parte do seu suprimento de sangue da veia porta. Isto resulta em washout
dos CHCs porque o fígado ao fundo brilha durante a fase venosa porta
tardia. A Figura 186.4A e B mostra o realce arterial clássico (parte A) e
washout venosa porta (parte B) de um tumor CHC em um fígado cirrótico.
Vale mencionar quea elevação do nível de AFP não é suficientemente
sensível ou específica para o diagnóstico de CHC nos pacientes cirróticos
com massa hepática. É recomendada biopsia para confirmar o diagnóstico
de CHC, se os critérios do diagnóstico por imagem não forem atendidos.
Quando a primeira biopsia for inconclusiva em pacientes com nódulos
hepáticos observados durante o acompanhamento em relação à doença
hepática crônica (p. ex., fibrose ou sem lesão focal definitiva), observou-se
que uma segunda biopsia de uma lesão suspeita produz amostra diagnóstica
a uma taxa não inferior à da primeira biopsia.13 Nos pacientes com lesões
pequenas, que possam ser elegíveis para a cirurgia curativa ou um
transplante, a consulta com um hepatologista e/ou cirurgião hepático
experiente deve ser realizada antes de proceder-se à biopsia percutânea para
avaliar a candidatura para a ressecção cirúrgica e evitar o risco raro de
semeadura do tumor com a biopsia (Figura 186.4).
Após o diagnóstico de CHC por exame de imagem e/ou exame
histopatológico, o estadiamento da extensão da doença demanda exames de
imagem de tórax, abdome e pelve, mensuração dos níveis de AFP e
cintilografia óssea, se houver sintomas ou sinais de metástases ósseas (tais
como dor óssea ou valor de fosfatase alcalina acentuadamente elevado). O
estadiamento do CHC também exige avaliação completa da função hepática
basal, que afeta o prognóstico e as opções de tratamento,
independentemente da extensão do tumor. Já foram desenvolvidos diversos
sistemas de estadiamento do tumor conjuntos e de pontuação da doença
hepática específicos para o CHC, incluindo o sistema de estadiamento do
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), o sistema de estadiamento Hong
Kong Liver Cancer (HKLC), a classificação de Okuda e o sistema de
pontuação do Cancer of the Liver Italian Program (CLIP), embora não
exista um consenso a respeito de qual é superior.
Outros tumores de fígado e cânceres das vias biliares
Para os pacientes com tumores de fígado sem fatores de risco conhecidos
para o CHC e/ou caso não haja características de realce diagnósticas do
CHC, é necessária a confirmação por meio de biopsia ou exame citológico
para o diagnóstico. Tendo em vista que há um risco raro de semeadura do
tumor pelo trajeto da agulha na biopsia percutânea ou endoluminal, é
recomendado o encaminhamento para um centro especializado para orientar
a avaliação diagnóstica em possíveis candidatos à cirurgia.
As abordagens endoluminais, tais como a raspagem citológica com
colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) ou a aspiração
com agulha fina com ultrassonografia endoscópica, são preferidas para os
pacientes nos estágios iniciais da doença que possam ser passíveis de
cirurgia curativa ou transplante. O estadiamento do câncer das vias biliares
e de outros tipos mais raros de câncer de fígado em geral inclui exames de
imagem de tórax, abdome e pelve. Massa na fossa da vesícula biliar sugere
um câncer de vesícula biliar primário. Ao contrário dos CHC, os
colangiocarcinomas demonstram caracteristicamente realce progressivo
durante a fase venosa porta do exame de imagem contrastado (Figura
186.5). Obstrução biliar e atrofia do lobo hepático ipsilateral e hipertrofia
contralateral podem ser observadas, e algumas vezes elas podem obscurecer
a identificação da massa tumoral real. No caso de cânceres das vias biliares,
os marcadores tumorais CA-19-9 e antígeno carcinoembrionário (CEA)
podem estar elevados e ajudam a monitorar a resposta ao tratamento,
embora os níveis não sejam úteis se houver obstrução biliar e
hiperbilirrubinemia. Endoscopia alta e endoscopia baixa são indicadas para
excluir a doença metastática nos pacientes com diagnóstico de
colangiocarcinoma intra-hepático, que de outro modo podem ser difíceis de
diferenciar da doença metastática nos exames de imagem e histológicos. A
colangiografia (CPRE ou colangiografia com ressonância magnética) pode
ser indicada para fins diagnósticos e também terapêuticos (como inserção
de um stent), sobretudo se houver obstrução biliar. Uma laparoscopia
diagnóstica para descartar doença peritoneal deve ser considerada antes da
realização de laparotomia para ressecção curativa nos pacientes com
adenocarcinoma de vesícula biliar e colangiocarcinoma recentemente
diagnosticados, em razão da propensão a metástases peritoneais
radiograficamente ocultas, que afetariam a tomada de decisão cirúrgica. O
estadiamento dos cânceres do trato biliar e de outros tumores de fígado
segue o sistema de tumor, linfonodo e metástase (TNM) do American Joint
Committee on Cancer.
FIGURA 186.4 Exame de imagem de um carcinoma
hepatocelular. Nesta tomografia computadorizada contrastada do
fígado de um paciente com carcinoma hepatocelular, um tumor no
lobo hepático direito demonstra realce da fase arterial (seta em A),
seguida por washout na fase venosa porta (seta em B).
FIGURA 186.5 Exame de imagem do colangiocarcinoma. Esta
imagem de tomografia computadorizada contrastada na fase venosa
porta mostra um colangiocarcinoma hilar (tumor de Klatskin)
infiltrativo, que se estende até o lobo hepático esquerdo (seta
branca), com um stent endobiliar posicionado (seta preta).
TRATAMENTO
Considerações gerais
O tratamento dos pacientes com cânceres hepatobiliares exige o
manejo da doença ou obstrução hepática subjacente, bem como
do próprio tumor. Nos pacientes com infecção pelo HBV ativa ou
exposição anterior ao HBV, é recomendável o cuidadoso
monitoramento da função hepática e da carga viral; a terapia
antiviral pode ser necessária para prevenir a reativação, que pode
ocorrer com a terapia imunossupressora (Capítulo 32). O manejo
dos tumores hepáticos em pacientes com cirrose exige tratamento
das complicações da hipertensão portal ou da disfunção hepática
(Capítulo 144). Nos pacientes com cânceres das vias biliares, a
obstrução biliar é uma complicação comum, que com frequência
exige a inserção endoscópica de um stent, drenagem percutânea
ou antibioticoterapia se ocorrer colangite. A quimioterapia e as
medicações para os cuidados de suporte podem exigem ajustes
posológicos, dependendo do grau de disfunção hepática.
Carcinoma hepatocelular
O tratamento dos estágios iniciais do CHC depende do grau de
disfunção hepática.13b No subconjunto de pacientes com CHC
localizado e função hepática preservada, sem hipertensão portal
significativa, a ressecção cirúrgica pode ser curativa, com taxas
de sobrevida em 5 anos de aproximadamente 60 a 80% nos
pacientes cuidadosamente selecionados. Entre os pacientes com
graus crescentes de hipertensão portal, contudo, os desfechos
cirúrgicos são significativamente mais desfavoráveis do que nos
pacientes sem hipertensão portal. Para os indivíduos com
contraindicações à cirurgia ou função hepática remanescente
inadequadamente projetada, a ablação dos tumores pequenos
com o uso de sondas que transmitem radiofrequência ou micro-
ondas, ou por meio da injeção de etanol, pode proporcionar o
controle em longo tempo e algumas vezes é curativa.
Contrariamente a alguns cânceres, incluindo câncer do trato biliar
ou colorretal, nos quais a terapia sistêmica adicional após a
cirurgia pode aumentar a sobrevida livre de recidivas, não existem
evidências de que a terapia sistêmica “adjuvante” melhore os
resultados após a cirurgia ou a ablação para o CHC. O grande
estudo clínico de fase III randomizado STORM não demonstrou
benefício da terapia adjuvante com o inibidor de múltiplas
quinases sorafenibe após a ressecção ou ablação dos tumores do
CHC em estágio inicial.A2
Para os pacientes com estágios iniciais do CHC de acordo
com os critérios de Milão (uma lesão ≤ 5 cm ou até 3 lesões ≤ 3
cm cada, sem evidências de envolvimento vascular ou
disseminação extra-hepática) que não são candidatos à
ressecção em virtude da localização do tumor ou de reserva
hepática inadequada, o transplante de fígado ortotópico é um
tratamento aprovado, com potencial de sobrevida a longo prazo
semelhante à dos pacientes submetidos ao transplante em virtude
de cirrose, sem câncer,durante o tratamento da disfunção
hepática subjacente por meio da substituição com um novo
fígado. Os critérios estendidos, com parâmetros que incluem
tamanhos tumorais maiores, podem ser aceitos para o transplante
em centros selecionados, com frequência acompanhado por
tratamentos direcionados ao fígado, tais como embolização ou
ablação, para controlar a carga tumoral durante o período em que
os pacientes aguardam pelo transplante.
Embolização
Quando a carga tumoral do CHC excede os critérios para o
transplante ou a cirurgia, mas permanece limitada ao fígado
(estágio intermediário de BCLC), as terapias direcionadas ao
fígado são comumente empregadas para adiar a progressão e
prolongar a sobrevida, ainda que estes tratamentos
provavelmente não sejam curativos. A quimioembolização
transarterial (TACE) é a abordagem mais comum: o material
embólico, geralmente misturado com agentes quimioterápicos, é
infundido por cateteres arteriais diretamente nos tumores
vasculares no fígado (Figura 186.6). Estudos clínicos
randomizados demonstraram efeitos benéficos em termos de
sobrevida da TACE para o CHC em estágio intermediário.A3 O
material embólico e os agentes quimioterápicos ideais para a
TACE ainda não foram definidos. Um estudo clínico de fase II
randomizado comparou embolização via cateter com contas
embólicas a quimioembolização com contas de doxorrubicina e
não demonstrou diferença significativa na taxa de resposta, na
sobrevida livre de progressão ou na sobrevida geral entre os
grupos de tratamento.A4 A radioembolização com o uso de ítrio-90
ligado a microesferas de vidro ou resina é outra terapia
administrada pela via arterial que pode ser empregada no CHC
em estágio intermediário.14
Quimioterapia/Agentes biológicos
Para os pacientes com estágios mais avançados de CHC, os
agentes quimioterápicos citotóxicos convencionais não melhoram
a sobrevida.15 O inibidor de multiquinases sorafenibe, que tem por
alvo molecular a quinase de Raf e o receptor do fator de
crescimento endotelial vascular (VEGFR), foi o primeiro agente de
terapia sistêmica a prolongar significativamente a sobrevida, em
comparação ao placebo, em dois estudos clínicos de fase III
randomizados, ainda que o encolhimento do tumor tenha sido
alcançado em menos de 5% dos pacientes. Diversos outros
inibidores de múltiplas quinases com atividade antiangiogênica
não melhoraram os desfechos em comparação ao sorafenibe,
embora o lenvatinibe, que tem por alvo molecular inclusive o
VEGFR e os receptores do fator de crescimento de fibroblastos,
tenha demonstrado não inferioridade ao sorafenibe como terapia
de primeira linha para o CHC não ressecável em um estudo
clínico de fase III randomizado.A5 A adição de outras terapias com
alvos moleculares ou quimioterapia ao sorafenibe não melhorou
os desfechos, em comparação à monoterapia com sorafenibe.
Após a progressão com a terapia de primeira linha com
sorafenibe,16 os inibidores de multiquinases regorafenibe e
cabozantinibe também demonstraram melhora da sobrevida geral,
em comparação ao placebo.A6,A7 O inibidor de receptor do fator de
crescimento do endotélio vascular 2, ramucirumabe, também
consegue aumentar a sobrevida de pacientes com níveis
elevados marcador tumoral alfafetoproteína (>400 ng/mL).A7b
Imunoterapia
A combinação de atezolizumabe (inibidor do ponto de controle
imunológico da morte programada [PD]-L1) e bevacizumabe
(inibidor do VEGF) consegue melhor de modo significativo a
sobrevida sem progressão da doença, a sobrevida global e a
qualidade de vida em comparação com sorafenibe.A7c Como
resultado, está se tornando o padrão de cuidado para pacientes
com formas avançadas de carcinoma hepatocelular e classe A de
Child-Turcotte-Pugh de função hepática (Tabela 144-2).
Imunoterapia com nivolumabe, inibidor de PD-1, também
promoveu taxa de resposta objetiva de 20% com duração
prolongada em 262 pacientes com carcinoma hepatocelular
irressecável no estudo CheckMate-040.17
Cânceres das vias biliares
A ressecção cirúrgica é a terapia definitiva para os pacientes com
cânceres das vias biliares localizados,18,19,19b incluindo câncer da
vesícula biliar. Para os pacientes com colangiocarcinoma distal,
pode ser necessária pancreaticoduodenectomia de Whipple.20 O
transplante de fígado para o colangiocarcinoma hilar em estágio
inicial após a quimioterapia neoadjuvante e/ou quimiorradiação
pode ser uma opção em determinados centros em pacientes
altamente selecionados.21 No câncer de vesícula biliar, a
colecistectomia com ressecção hepática em bloco e a
linfadenectomia da porta hepática é recomendada para os
pacientes com massa na vesícula biliar identificada no pré-
operatório em exames de imagem ou no intraoperatório. Uma
laparoscopia de estadiamento pode ser realizada anteriormente
para descartar a possibilidade de carcinomatose peritoneal oculta.
Para os pacientes com câncer de vesícula biliar em estágio inicial
diagnosticado incidentalmente na revisão dos achados
histopatológicos cirúrgicos após uma colecistectomia realizada
por causas benignas, os pacientes com tumores que invadem
mais profundamente do que a lâmina própria (T1a) e margens
cirúrgicas negativas podem ser tratados somente com
observação. Os pacientes que apresentam invasão da camada
muscular (T1b), ou além desta, podem necessitar de ressecção
hepática adicional e linfadenectomia, mas devem ser
encaminhados a um centro com especialização no manejo de
cânceres das vias biliares para a avaliação e o tratamento.
Uma grande metanálise que incluiu 6.710 pacientes de 20
estudos sugeriu taxas de sobrevida mais altas com o uso de
quimioterapia adjuvante, quimiorradiação ou radioterapia após a
ressecção cirúrgica para os pacientes com colangiocarcinoma e
cânceres de vesícula biliar. A adição de capecitabina adjuvante
por 6 meses pode prolongar significativamente a sobrevida em
geral e a sobrevida livre de recidivas após a ressecção do
colangiocarcinoma ou câncer de vesícula biliar e pode se tornar o
padrão de tratamento.A8
Nos pacientes com cânceres das vias biliares avançados não
passíveis de ressecção, a quimioterapia de combinação com
gencitabina mais cisplatina melhorou a sobrevida, em
comparação à gencitabina isoladamente, em um estudo clínico de
fase III randomizado.A9 Não existe uma terapia padrão para os
cânceres biliares avançados após a falha da terapia de primeira
linha, ainda que os esquemas à base de 5-fluoruracila (5-FU)
sejam comumente utilizados. Está em andamento um estudo
clínico de fase III randomizado que compara o esquema de 5-FU
mais oxaliplatina (FOLFOX) versus os melhores cuidados de
suporte. Estudos de terapias genomicamente direcionadas,
inclusive inibidores de IDH1 e FGRFR2, mostraram efeitos
benéficos em subgrupos definidos por mutação. O inibidor de
IDH1 ivosidenibe melhorou a sobrevida sem evolução da doença
em comparação com placebo em um estudo clínico randomizado
de pacientes com colangiocarcinoma que apresentava mutações
de IDH1.A9b O inibidor de FGFR pemigatinibe mostrou respostas
duradouras em um estudo clínico de fase 2 de pacientes com
colangiocarcinoma positivo para fusão de FGRF2.21b Para o raro
subconjunto de pacientes com colangiocarcinoma que têm
tumores com deficiência da via de reparo de incompatibilidades
(MMR), o inibidor do ponto de controle (checkpoint) de PD-1,
pembrolizumabe, é uma opção de tratamento importante, com
base na resposta duradoura e na sobrevida prolongada em todos
os tumores com deficiência de MMR.22
FIGURA 186.6 Quimioembolização transarterial (TACE) de
carcinoma hepatocelular. Este angiograma da artéria hepática
comum de mulher de 42 anos com hepatite B demonstra duas áreas
distintas de “blush tumoral”, correspondentes às lesões do
carcinoma hepatocelular subjacente (setas) que foram tratadas com
TACE. (Cortesia do Dr. Nicholas Fidelman, Departamento de
Radiologia Intervencionista, University of California, São Francisco.)
CUIDADOS NA TERMINALIDADE
A maioria dos pacientes com cânceres hepatobiliares primários apresenta
manifestações clínicas somente nosestágios avançados da doença ou evolui
para esses e sucumbe ao seu câncer ou às complicações do mesmo dentro
de um período de tempo relativamente curto; portanto, os cuidados
paliativos e os cuidados na terminalidade desempenham um papel
integrante no manejo. Assim como com a maior parte dos cânceres
avançados, o controle da dor, o tratamento das náuseas e da constipação
intestinal, e o apoio familiar e social são essenciais. As metástases ósseas
podem exigir radioterapia paliativa ou procedimentos de estabilização. Os
pacientes com os estágios avançados dos cânceres hepatobiliares, em
particular do CHC, também são de risco para o desenvolvimento de
complicações da doença hepática em estágio terminal, tais como ascite
intratável, icterícia, prurido, encefalopatia, infecções e sangramento
gastrintestinal (Capítulo 126). A terapia diurética, a paracentese terapêutica
e o manejo endoscópico do sangramento gastrintestinal podem ser
necessários. Nos cânceres das vias biliares, a obstrução biliar e a colangite
recidivante também podem necessitar de drenagem biliar endoscópica ou
percutânea e terapia com antibióticos para a paliação. O encaminhamento
para a unidade de cuidados paliativos pode ser apropriado quando os
pacientes progredirem com as terapias anticâncer padrão e/ou forem
inelegíveis para a terapia anticâncer adicional em virtude da extensão da
doença, da disfunção hepática, do estado de desempenho desfavorável ou
das preferências do paciente.
Nos EUA, o CHC está associado a incidência elevada de disparidades
de saúde, incluindo condição de imigrante, minoria racial ou étnica e nível
socioeconômico baixo. Os médicos precisam se conscientizar das questões
interculturais que circundam a revelação do diagnóstico, o controle da dor,
o uso de terapias alternativas e os cuidados na terminalidade. O manejo da
dor nos pacientes que fazem uso abusivo de substâncias psicoativas atual ou
com história pregressa de uso abusivo de substâncias psicoativas (um fator
de risco para o CHC) pode ser complicado pela tolerância e/ou
dependência. Em alguns casos, os pacientes e os cuidadores precisam ser
tranquilizados pelos médicos antes do uso de opioides ou outros analgésicos
para o controle da dor, em virtude de preocupações sobre a dependência.
Especialistas em cuidados paliativos e assistentes sociais prestam serviços
auxiliares importantes nos cuidados na terminalidade para os pacientes com
cânceres hepatobiliares.
PREVENÇÃO
O rastreamento e a vigilância em relação ao CHC estão associados à
melhora dos desfechos em populações selecionadas, ainda que o valor do
rastreamento e da vigilância de rotina não tenha sido estabelecido entre as
populações de risco e permaneça motivo de controvérsia. Os programas de
vacinação contra o HBV também reduzem comprovadamente a incidência
do CHC. A terapia antiviral efetiva para a infecção por HBV subjacente em
pacientes com hepatite viral ativa está associada a redução do risco de
desenvolvimento de CHC. Metanálise que incluiu 13.875 pacientes não
demonstrou diferença significativa na ocorrência ou recidiva de CHC nos
pacientes com infecção por HBV que alcançam uma resposta virológica
prolongada após a terapia antiviral de ação direta ou a terapia à base de
interferona.23 A prevenção e o tratamento de distúrbios relacionados ao
etilismo, à obesidade e a outras condições associadas à EHNA são medidas
apropriadas para mitigar os fatores de risco do CHC e minimizar a lesão
hepática contínua, ainda que as evidências prospectivas em relação à
redução do risco de câncer sejam limitadas. Alguns dados sugerem que o
ácido acetilsalicílico (AAS) em doses baixas consegue reduzir
significativamente o risco de carcinoma hepatocelular e a taxa de
mortalidade relacionada ao fígado em pacientes com hepatite viral
crônica.23b A previsão do risco de CHC individual deve possibilitar a
quimioprevenção personalizada no futuro, com alvo nos pacientes de risco
alto para a prevenção precisa.24
Existem evidências limitadas para apoiar medidas preventivas ou
rastreamento dos cânceres das vias biliares. Para os pacientes com colangite
esclerosante primária com aumento do risco de colangiocarcinoma, o
rastreamento periódico por meio de exames de imagem não invasivos e
medições séricas do marcador CA-19-9 podem ser considerados, ainda que
os dados de suporte sejam limitados.
A1.
A2.
PROGNÓSTICO
O prognóstico dos pacientes com CHC e cânceres das vias biliares em geral
é desfavorável. Para os pacientes com CHC ou colangiocarcinoma intra-
hepático, a taxa de sobrevida em geral em 5 anos entre todos os estágios é
de aproximadamente 20%. Para a minoria dos pacientes com CHC ou
colangiocarcinoma intra-hepático diagnosticados com estágios localizados
da doença, a taxa de sobrevida relativa em 5 anos se aproxima de 30%,
ainda que este número seja substancialmente mais alto nos pacientes com
estágios iniciais da doença que são submetidos a ablação curativa, cirurgia
ou transplante, para os quais as taxas de sobrevida específicas da causa em
5 anos em geral se aproximem de ou excedam 60%. Para os pacientes
diagnosticados com CHC ou colangiocarcinoma metastático, a taxa de
sobrevida em 5 anos é inferior a 5% e a sobrevida geral mediana é inferior a
1 ano.
Para os pacientes com adenocarcinoma de vesícula biliar, a taxa de
sobrevida em geral em 5 anos varia de aproximadamente 50% para os
pacientes com tumores em estágio I a menos de 5% para aqueles com
doença metastática. A taxa de recidiva metastática é alta, até mesmo entre
aqueles com carcinoma de vesícula biliar ressecável. O prognóstico dos
pacientes com tipos mais raros de cânceres de fígado primários, tais como
CHC fibrolamelar, hemangioendotelioma endotelioide hepático ou
angiossarcoma hepático é extremamente heterogêneo e em geral baseado
em dados limitados de séries de casos retrospectivos.
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Qual das descrições a seguir é suficiente para o diagnóstico
de carcinoma hepatocelular (CHC) sem biopsia?
A. Não existe exceção à exigência de um diagnóstico histológico
em relação ao CHC. Sempre é necessária biopsia para confirmar
a existência de células malignas.
B. Homem asiático com infecção pelo vírus da hepatite B (HBV)
conhecida, sem cirrose hepática, que apresenta uma lesão
hepática expansiva de 3 cm e um valor de alfafetoproteína (AFP)
de 400 ng/mℓ.
C. Paciente com cirrose C de Child-Pugh como resultado de
infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) duradoura, que
desenvolve descompensação hepática junto com o achado de
massa infiltrativa, definidora da doença, em uma ultrassonografia
hepática e um valor de AFP de 43 ng/mℓ, em comparação a uma
AFP basal de 18 ng/mℓ 1 ano antes.
Concluir questão
Um homem de 54 anos apresenta cirrose B de Child-Pugh
como resultado de infecção pelo HCV e de sangramento
recente de varizes esofágicas que exigiu transfusão. Foi
diagnosticado um CHC de 2 cm no lobo direito do fígado,
com realce arterial e washout na fase venosa porta na TC
contrastada. Não existem evidências de invasão vascular
ou disseminação extra-hepática em exame de imagem.
Qual opções das seguintes é o manejo mais apropriado?
D. Tumor realçado na fase arterial, com no mínimo 1 cm, na RM
ou na TC contrastada e washout na fase venosa porta em um
paciente com hepatopatia conhecida.
A. Biopsia hepática percutânea para confirmar o diagnóstico de
CHC, seguida por encaminhamento ao departamento de
radiologia intervencionista para quimioembolização transarterial
(TACE).
B. Ablação ou ressecção do tumor, seguida por radioterapia
adjuvante em todo o fígado.
C. Encaminhamento a um centro especializado para a avaliação
em relação ao transplante de fígado.
D. Ressecção cirúrgica, seguida por sorafenibe adjuvante.
E. Espera cuidadosa.
Concluir questão
Atualmente o sorafenibe é o padrão de tratamento para os
pacientes com estágios avançados de carcinoma
hepatocelular. Qual das declarações a seguir é verdadeira
a respeito deste fármaco?
A. Sorafenibe é um inibidor seletivo da c-Met tirosinoquinase,
que alcança um tempo até a progressão prolongado em pacientes
com CHC avançado cujos tumores são positivos para a expressão
excessiva de c-Met por meio de imuno-histoquímica.
B. Sorafenibe é um inibidor de múltiplas quinases, cujos alvos
moleculares incluem VEGFR2 e Raf quinases, que
comprovadamente prolonga a sobrevida em pacientes com CHC
não ressecável em estudos clínicos de fase III randomizados,
duplos-cegos e controlados por placebo.
C. Sorafenibe é um inibidor de múltiplas quinases, que inibe a
replicação viral e pode reverter a progressão da cirrose, com
aumento do benefício em pacientes com cirrose B e C de Child-
Pugh, em comparação à cirrose A de Child-Pugh.
D. Sorafenibe demonstra melhora dos desfechos em pacientes
asiáticos com hepatopatia associada ao HBV, em comparação aos
pacientes não asiáticos com infecçãopelo HCV de base como
causa da hepatopatia.
Concluir questão
Mulher de 47 anos de ascendência sul-americana é
submetida a colecistectomia laparoscópica para um
diagnóstico clínico de colelitíase. Após a cirurgia,
incidentalmente observa-se que a amostra
anatomopatológica alberga um adenocarcinoma de
vesícula biliar, que invade a camada muscular (T1b), com
margens negativas. O exame de imagem de estadiamento é
negativo para doença metastática. Qual das seguintes
opções deve ser realizada?
E. Sorafenibe é um fármaco imunomodulador que estimula as
respostas dos linfócitos T efetores contra os antígenos tumorais.
A. Nenhum tratamento adicional, ou observação, é necessário(a)
após a colecistectomia laparoscópica.
B. Ela deve ser acompanhada com observação cuidadosa,
incluindo exames de imagem e níveis do marcador tumoral CA-
19-9, em intervalos de aproximadamente 6 meses, por até 5 anos.
C. Ela deve ser encaminhada para um centro especializado em
cânceres das vias biliares para ressecção hepática e
linfadenectomia, seguidas por terapia adjuvante com
capecitabina.
Concluir questão
Observa-se que um homem de 71 anos, anteriormente com
boa saúde e sem hepatopatia conhecida, apresenta
elevação leve dos níveis de aspartato aminotransferase,
alanina aminotransferase e fosfatase alcalina, com
bilirrubina normal. A colonoscopia e a endoscopia
digestiva alta recentes foram normais. Ele está
assintomático, sem icterícia. Uma ultrassonografia revela
massa hepática em lobo direito de 4 cm mal definida, junto
com duas lesões menores em lobo direito e uma lesão em
lobo esquerdo, sem dilatação biliar significativa. TCs
contrastadas de tórax, abdome e pelve mostram uma lesão
em lobo direito dominante, com características
infiltrativas e alguma retração capsular adjacente, junto
com múltiplas lesões hepáticas com realce bilobar
diminuído adicional durante a fase arterial, bem como
linfonodos regionais aumentados de volume. Uma biopsia
percutânea guiada por TC de um linfonodo regional
demonstra adenocarcinoma compatível com
D. Ela deve receber quimioterapia adjuvante à base de
gencitabina por 6 meses.
E. Ela deve receber radioterapia adjuvante no leito da ressecção
cirúrgica.
colangiocarcinoma. Qual é a próxima etapa mais
apropriada no manejo?
Concluir questão
A. Encaminhamento para um oncologista para quimioterapia
sistêmica com gencitabina mais cisplatina para o diagnóstico de
colangiocarcinoma intra-hepático multifocal com metástases em
linfonodos.
B. Encaminhamento para o departamento de oncologia para
radioterapia com feixe estereotáxico para o diagnóstico de
colangiocarcinoma intra-hepático multifocal não ressecável.
C. Encaminhamento para um centro especializado para avaliação
em relação ao transplante de fígado para colangiocarcinoma
intra-hepático.
D. Encaminhamento para o departamento de radiologia
intervencionista para quimioembolização para um diagnóstico de
CHC bilobar em estágio intermediário que excede os critérios de
Milão para um transplante.
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
DEFINIÇÃO
Os cânceres de rim são um grupo heterogêneo de neoplasias, a maioria delas malignas e de
origem epitelial. O carcinoma de células renais, classicamente denominado carcinoma de células
claras ou hipernefroma, não é um processo maligno único. O carcinoma de células renais
compreende um grupo de entidades distinguíveis, cada uma das quais com uma forte relação
entre as suas características morfológicas e genéticas.1 A Organização Mundial da Saúde (OMS)
reconhece estas diferenças biológicas e histológicas no seu sistema de classificação dos cânceres
de rim (Tabela 187.1). O potencial metastático depende do subtipo histológico e varia dos
carcinomas de células claras convencionais mais virulentos (65% do total dos tumores, mas
responsáveis por 90% das metástases), até os carcinomas papilares e cromófobos de evolução
mais indolente (25% do total, mas somente 10% das metástases), e os oncocitomas benignos
(10% de todos os tumores).
EPIDEMIOLOGIA
Eram esperados mais de 65.000 novos casos de tumores de rim e pelve renal nos EUA em 2018,
resultando em aproximadamente 14.000 mortes. Estes cânceres representam a sexta forma de
câncer mais comum em homens e a décima mais comum em mulheres. O aumento na incidência
de cânceres de células renais (CCR) está parcialmente relacionado à detecção precoce em
consequência de tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) de abdome
realizadas em razão de outras condições clínicas. A razão homem/mulher é de aproximadamente
2:1 a 3:1, e a incidência é mais alta em afro-americanos e mais baixa em asiáticos e nativos das
ilhas do Pacífico. A idade média ao diagnóstico é na sexta à sétima décadas de vida. Além da
predisposição genética, os fatores de risco associados ao CCR incluem tabagismo, obesidade,
hipertensão arterial sistêmica e uso de diuréticos. O tabagismo (cigarros) foi associado a um
risco maior, tanto nos homens quanto nas mulheres.2 O risco diminui após o abandono do
tabagismo, mas são necessários aproximadamente 20 anos. Pessoas obesas correm risco
aumentado de CCR, e o risco aumenta com o aumento do índice de massa corporal (IMC).
Embora exista elevação do risco associada ao uso de diuréticos, é difícil distinguir esta
associação do aumento do risco associado à hipertensão arterial sistêmica. O CCR é mais
prevalente nos pacientes com condições renais preexistentes, tais como doença renal policística,
rim em ferradura e insuficiência renal crônica que exige hemodiálise.
Tabela 187.1 Classificação dos tumores de células renais de acordo com a
classificação da OMS de 2016.
SUBTIPOS DE TUMORES DE CÉLULAS RENAIS ATUAIS
CCR de células claras (convencional)* (65 a 70%)
CCR papilar (cromófilo)* (15 a 20%)
CCR cromófobo* (5 a 7%)
Carcinoma de ducto coletor*
Carcinoma medular renal*
Carcinoma tubular mucinoso e de células fusiformes*
CCR, não classificado*
Oncocitoma
Adenoma papilar (cromófilo)
SUBTIPOS DE TUMORES DE CÉLULAS RENAIS NOVOS
Neoplasia renal cística multilocular de baixo potencial maligno
CCR associados à translocação da família Mi T*
CCR tubulocístico*
CCR associado à doença cística adquirida*
CCR papilar de células claras*
CCR com deficiência de succinato desidrogenase*
CCR associado à liomiomatose hereditária e CCR*
Os subtipos tumorais em itálico são os tumores de células renais mais comuns, compreendendo as porcentagens de todos os
CCRs (entre parênteses), respectivamente. *Maligno. Mi T = fator de transcrição de microftalmia; CCR = carcinoma de células
renais; OMS = Organização Mundial da Saúde. (Adaptada de Inamura K. Renal cell tumors: understanding their molecular
pathological epidemiology and the 2016 WHO classification. Int J Mol Sci. 2017;18:E2195. A classificação da OMS de 2016
revisada adicionou os subtipos de tumores novos à Classificação das Neoplasias Renais de Vancouver de 2013 [Srigley JR, et al.
Am J Surg Pathol. 2013;37:1469-1489].)
BIOPATOLOGIA
O sistema de classificação dos CCR possibilita uma compreensão melhor sobre a célula de
origem dos diversos subtipos e de suas anormalidades cromossômicas (Tabela 187.2). O
carcinoma de células claras clássico constitui aproximadamente 65% dos tumores e acredita-se
que tenha origem no túbulo contorcido proximal. Em geral é solitário e bem circunscrito, com
coloração amarelo-dourada resultante dos lipídios citoplasmáticos abundantes. Os tumores de
grau mais alto contêm menos lipídios e glicogênio. Aproximadamente metade dos tumores exibe
padrão de crescimento sólido ou acinar caracterizado por lâminas sólidas de células tumorais,
acompanhadas por uma rica rede vascular de capilares. Os CCR papilares representam 7 a 14%
das neoplasias renais epiteliais primárias. A maioria dos pacientes apresenta tumores unilaterais.
A multifocalidade, seja na forma de lesões bilaterais ou multifocais no mesmo rim, ocorre em
aproximadamente 45% dos casos. A maioria destes tumores exibe um amplo espectro
morfológico, incluindo áreas papilares, papilares-trabeculares e papilares-sólidas; a necroseassociada é um achado comum. O padrão papilar clássico é caracterizado por discretas folhas
papilares revestidas por células epiteliais neoplásicas que contêm um centro fibrovascular
central, facilmente reconhecível com pouco aumento. Esses tumores são divididos em lesões
tipo 1 e tipo 2, com base nas características citológicas e nas diferenças genéticas. A
caracterização molecular abrangente, com o uso de uma combinação de sequenciamento de todo
o exoma, análise da quantidade de cópias, sequenciamento do RNA mensageiro e do microRNA,
DNA-metilação e análise proteômica dos tumores, demonstrou que os carcinomas de células
renais papilares tipo 1 e tipo 2 são clínica e biologicamente distintos.3 Os cânceres renais
cromófobos são responsáveis por 6 a 11% dos tumores epiteliais renais. Caracteristicamente,
estes tumores são solitários e discretos, mas não encapsulados. Os achados histológicos típicos
são compostos por células redondas a poligonais grandes, com bordas celulares bem definidas e
citoplasma basofílico pálido, misturado com uma população menor de células poligonais com
citoplasma eosinofílico. Esses tumores podem ser razoavelmente grandes ao diagnóstico, com
relatos de tumores ressecáveis tão grandes quando 23 cm.
O CCR de células claras é caracterizado pela perda de material genético do braço curto do
cromossomo 3 (3p) e por mutações no gene de von Hippel-Lindau (VHL). Nos pacientes com
doença de von Hippel-Lindau, essas perdas e mutações ocorrem em virtualmente todos os casos.
Os tumores esporádicos mais comuns também apresentam mutações somáticas e hipermetilação
na mesma região em aproximadamente 75 a 80% dos casos. Os tumores de células claras
convencionais apresentam mutação no gene VHL, que é inativado por mutação pontual ou pelo
silenciamento do gene epigenético por meio da metilação do promotor. A perda de VHL,
responsável pela ubiquinação e pela degradação do fator induzível pela hipoxia (HIF), leva à
regulação ascendente dos genes responsivos ao HIF responsáveis pela angiogênese e pelo
crescimento celular. Dois destes genes com regulação ascendente são o fator de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF) e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que são
proteínas pró-angiogênicas que se acredita induzirem a neovascularidade nos cânceres de células
claras primários e metastáticos. Os pacientes com VHL mais comumente desenvolvem tumores
a uma idade mais precoce e com frequência apresentam múltiplos tumores. Outros tumores
associados à síndrome incluem os hemangioblastomas do sistema nervoso central, tumores
neuroendócrinos pancreáticos, feocromocitomas, angiomas retinianos e cistadenomas
epididimários. A caracterização molecular mais recente do CCR demonstra alterações nos genes
responsáveis pela manutenção dos estados da cromatina, como PBRM1, o complexo de
remodelamento da cromatina SWI/SNF, incluindo ARID1A e SMARCA4, e membros da via de
PI3K/AKT.
A maioria dos CCR papilares esporádicos é caracterizada pela trissomia dos cromossomos 7
e 17 e pela perda do cromossomo Y. Os CCR cromófobos apresentam perda genética dos
cromossomos 1 e Y, bem como perdas cromossômicas combinadas que afetam os cromossomos
1, 6, 10, 13, 17 e 21. O CCR papilar hereditário é resultado das mutações de linhagens
germinativas e da ativação do proto-oncogene MET, que está localizado no cromossomo 7p.
Estas células apresentam receptores do fator de crescimento de hepatócitos aberrantes, que não
podem ser desativados após a ligação pelo fator de crescimento. Também têm sido observadas
amplificações somáticas no gene MET em aproximadamente 10% dos cânceres renais papilares
esporádicos. A síndrome de liomiomatose hereditária e carcinoma de células renais (LHCCR),
caracterizada pela alteração do gene fumarato hidratase, está associada a liomiomas (mais
comuns) ou liomiossarcomas (raros) uterinos, nódulos cutâneos (liomiomas) e carcinoma de
células renais papilares do tipo 2, que com frequência são solitários e usualmente desenvolvem
metástases. A síndrome de Birt-Hogg Dubé é um distúrbio raro, predominantemente associado
aos CCR cromófobos, mas nos quais pode haver desenvolvimento de tumores de células claras e
cromófobos/oncocíticos. A síndrome de Birt-Hogg-Dubé é caracterizada por fibrofoliculomas,
cistos pulmonares, pneumotórax e tumores renais bilaterais. O gene associado à síndrome de
Birt-Hogg-Dubé foi mapeado em 17p e expressa uma proteína inédita, a foliculina, cuja função
ainda não está caracterizada.
Tabela 187.2 Subtipos histológicos, genética e síndromes.
SUBTIPO
HISTOLÓGICO PORCENTAGEM
DEFEITOS
GENÉTICOS/MOLECULARES
IMPORTANTES
SÍNDROMES
ASSOCIADAS
Células claras
convencionais
75 Mutação LOH 3p de 3p24
(VHL)
CCR
hereditário de
von Hippel-
Lindau
Papilar 1 5 Mutação do gene C-met 7q31 Carcinoma de
células renais
papilar
hereditário
(CCRPH)
Papilar 2 10 Fumarato hidratase 1q42 Liomiomatose
hereditária e
carcinoma de
células renais
(LHCCR)
Cromófobo 5 Birt-Hogg Dubé 17p11 Birt-Hogg Dubé
Oncocitoma 9,7 Birt-Hogg Dubé 17p11 Oncocitoma
familiar e Birt-
Hogg Dubé
Ducto coletor 0,4 –18 –,Y Carcinoma
medular renal
LOH = perda de heterozigose (do inglês, loss of heterozygosity); VHL = von Hippel-Lindal; CCR = carcinoma de células renais.
Adaptada de Zambrano N. Histopathology and molecular genetics of renal tumors. J Urol. 1999;162:1246-1258.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Ainda que o CCR apresente elevada propensão a metástases e esteja associado a síndromes
paraneoplásicas, a maioria dos pacientes é assintomática à apresentação. Historicamente, o CCR
era caracterizado pela tríade inicial de hematúria, massa palpável e dor em até 10% dos
pacientes. Entretanto, houve uma migração do estágio, que resultou na detecção dos tumores em
estágios mais iniciais, com o aumento do uso de exames de imagem abdominais para condições
clínicas não relacionadas nas séries modernas. Até 48% dos tumores podem ser descobertos
desta maneira, e menos de 5% dos pacientes apresenta massa palpável à apresentação. Os
sinais/sintomas iniciais mais comuns são anemia, perda de peso, mal-estar e anorexia (Tabela
187.3). Os pacientes com CCR apresentam frequentemente síndromes paraneoplásicas
associadas (ver Capítulo 169).4 Hipercalcemia é encontrada em aproximadamente 20% dos
pacientes e pode ser consequência da secreção de paratormônio (PTH), peptídio semelhante ao
paratormônio e interleucina-6 (IL-6), que comprovadamente estimulam a reabsorção óssea por
osteoclastos. Outras síndromes associadas incluem hipertensão arterial sistêmica, eritrocitose
(em virtude da produção ectópica de eritropoetina) e a rara síndrome de Stauffer, que consiste
em disfunção hepática sem metástases hepáticas associadas; a disfunção hepática desaparece
após a ressecção cirúrgica do tumor.
DIAGNÓSTICO
A avaliação completa dos pacientes com suspeita de CCR deve incluir hemograma completo,
perfil bioquímico, exame ósseo e exame de TC de tórax, abdome e pelve. A TC é o método mais
confiável para a detecção e o estadiamento do CCR.6 A TC “ideal” para as massas renais pode
ser dividida em quatro fases, incluindo as imagens pré-contraste, a fase arterial (cerca de 25
segundos após a injeção), a fase nefrográfica (cerca de 90 segundos desde a injeção) e a fase
excretória. As fases mais importantes para a obtenção de imagens dos tumores renais são a pré-
contraste e a nefrográfica, tendo em vista que as lesões renais aparecem com densidade baixa,
contrastando com o parênquima renal uniformemente intensificado. A fase arterial é útil para
identificar as artérias renais e pequenas massas hipervasculares. A fase excretória auxilia na
avaliação do sistema coletor e da pelve renal. A TC também é útil para detectar metástases
regionais, e atualmente é possível obter TC tridimensionais quando se planeja uma cirurgia
poupadora de néfrons ou uma nefrectomia parcial. O uso adicional de ultrassonografia e RM
ajuda a diferenciar as lesões benignas e malignas do rim e no planejamento do tratamento. A
ultrassonografia (US) é utilizada quando se diferenciamlesões císticas e sólidas. A RM tem a
vantagem de obter imagens de tumores em pacientes com função renal desfavorável, para os
quais o contraste intravenoso é contraindicado. A RM também é útil para definir quaisquer
trombos que possam estar se estendendo até a veia renal ou a veia cava inferior, e a angiografia
com RM pode ser utilizada para determinar o número e a localização das artérias renais nos
candidatos à nefrectomia parcial. Após a conclusão da avaliação, o estágio clínico é avaliado
com o uso do sistema Tumor, Linfonodo, Metástase (TNM) (Tabela 187.4).6
Tabela 187.3 Sintomas e sinais iniciais de carcinoma de células renais
(tanto doença localizada quanto metastática).
SINTOMAS E SINAIS PORCENTAGEM
Anemia 52
Disfunção hepática 32
Perda de peso 23
Hipoalbuminemia 20
Mal-estar 19
Hipercalcemia 13
Anorexia 11
Trombocitose 9
Sudorese noturna 8
Febre 8
Hipertensão arterial sistêmica 3
Eritrocitose 4
Calafrios 3
Adaptada de Kim KI, Belldegrun AS, Freitas DG, et al. Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma: implications
for prognosis. J Urol. 2003;170:1742-1746.
TRATAMENTO
Doença localizada
O padrão de tratamento histórico para os pacientes com CCR é a nefrectomia
radical. Os cânceres de rim rotineiramente selecionados para nefrectomia radical
incluem tumores grandes e centralmente localizados, que efetivamente substituíram
a maioria do parênquima renal normal, tumores associados à adenopatia regional
(de etiologia benigna ou maligna), aqueles com extensão até a veia cava inferior ou
átrio direito, e até mesmo aqueles nos quais há doença metastática evidente. A
nefrectomia pode ser realizada por meio de incisão no flanco, transperitoneal ou
transtorácica. A glândula suprarrenal ipsilateral também é removida, mas a
dissecção de linfonodos regionais é opcional e motivo de controvérsia. O aumento
da porcentagem de tumores pequenos resultou em diminuição correspondente nos
pacientes submetidos à nefrectomia radical, com uma excelente sobrevida a longo
prazo. Tanto as abordagens abertas quanto laparoscópicas podem ser utilizadas
para a nefrectomia parcial para controlar a doença e preservar a função renal. A
nefrectomia laparoscópica oferece uma alternativa minimamente invasiva à
nefrectomia radical clássica. A nefrectomia parcial para os tumores com 7 cm ou
menos, seja realizada por meio de técnica aberta ou laparoscópica minimamente
invasiva, alcança taxas de controle tumoral local e sobrevida semelhantes às da
nefrectomia radical. A nefrectomia parcial reduz o risco de insuficiência renal ao
longo do tempo. O manejo com nefrectomia parcial é adicionalmente apoiado pelo
fato de que aproximadamente 35% dos tumores corticais renais são carcinomas
papilares ou cromófobos de evolução arrastada.
Os CCR são resistentes tanto à radioterapia quanto à quimioterapia citotóxica e,
portanto, são úteis como tratamento adjuvante após a nefrectomia. Sunitinibe, um
fármaco com alvo molecular no VEGF, é efetivo como tratamento adjuvante após a
nefrectomia, com um impacto favorável sobre a sobrevida.A1
Doença metastática
Aproximadamente 30% dos pacientes com CCR apresentam doença metastática, e
um adicional de 20 a 30% dos pacientes com tumores primários cirurgicamente
ressecados apresentará recaída com metástases. As complicações da doença
metastática incluem dor em virtude de um tumor primário não ressecável ou
metástases esqueléticas. A radioterapia é, com frequência, utilizada para a paliação
das metástases ósseas e para os pacientes com múltiplas metástases cerebrais.
Algumas vezes a nefrectomia paliativa é utilizada para proporcionar o alívio
sintomático da dor. A ressecção cirúrgica do tumor primário é considerada um
fundamento do tratamento, até mesmo no paciente com doença metastática, e
comprovadamente prolonga a sobrevida nos pacientes com doença metastática. A
ressecção cirúrgica dos locais metastáticos da doença (metastasectomia) também
prolonga a sobrevida e até mesmo cura um subconjunto de pacientes. Os pacientes
que mais provavelmente se beneficiam da ressecção cirúrgica da doença são
aqueles com um intervalo livre da doença superior a 1 ano, aqueles com um local de
metástase solitária, e aqueles com metástases pulmonares. Tem sido observada a
sobrevida a longo prazo quando o local solitário de ressecção foi o pulmão (até 45%)
e até mesmo o cérebro (até 20%).
O CCR é resistente à maioria dos agentes quimioterápicos convencionais, com
respostas observadas em menos de 10% dos pacientes. A imunoterapia7 com IL-2
ou interferona-a (IFN-a) foi o padrão histórico para os pacientes com doença
metastática, mas foi substituída por agentes mais novos como opção de primeira
linha para as formas avançadas da doença. Por exemplo, o uso isolado de sunitinibe
(um inibidor de tirosinoquinase) (50 mg/dia em ciclos de 28 dias on e 14 dias off a
intervalos de 6 semanas) é tão efetivo quanto a nefrectomia seguida por sunitinibe
em pacientes com carcinoma de células renais metastático.A2 Nivolumabe, um
inibidor de ponto de controle imunológico da morte programada (PD-1)
imunoglobulina G4 (IgG4) que bloqueia seletivamente a interação entre PD-1 e seus
ligantes PD-L1 and PD-L2, interfere na capacidade dos tumores escaparem das
respostas imunes do hospedeiro. Nivolumabe apresenta efeitos clínicos benéficos
comprovados, tanto como agente isoladoA3 como em combinação com o anticorpo
ipilumimabe (imunoterapia) direcionada contra CTLA-4A4 ou com cabozantinibe, um
inibidor de tirosinoquinase oral (molécula pequena) direcionado contra VEGFR, MET
e AXL.A4b
A imunoterapia7 com IL-2 ou interferona-a (IFN-a) tem sido o tratamento padrão
histórico para os pacientes com doença metastática. A dose alta de IL-2 intravenosa,
uma terapia possivelmente curativa, exige hospitalização em razão de suas
toxicidades graves, incluindo hipotensão, edema pulmonar, insuficiência renal e
efeitos tóxicos no sistema nervoso central. Entretanto, a maioria dos efeitos tóxicos é
reversível e são observadas respostas completas ou parciais em aproximadamente
15 a 20% dos pacientes; aproximadamente 4% dos pacientes alcança a sobrevida
livre da doença a longo prazo. A terapia com IFN-a é menos tóxica do que com IL-2
e apresenta uma taxa de resposta em geral de aproximadamente 15%, mas não é
observada a sobrevida a longo prazo. As toxicidades reversíveis do tratamento com
IFN-a incluem sintomas semelhantes aos da gripe, incluindo febre, calafrios,
mialgias, mielossupressão leve e disfunção hepática leve. Nivolumabe, um anticorpo
inibidor do ponto de controle imune de morte programada (PD)-1 imunoglobulina G4
(IgG4), que bloqueia seletivamente a interação de PD-1 com seus ligantes PD-L1 e
PD-L2, previne a capacidade dos tumores de evadir às respostas imunes do
hospedeiro. Nivolumabe demonstrou benefício clínico tanto como um agente únicoA3
quanto em combinação com o anticorpo para imunoterapia ipilimumabe, com alvo
molecular em CTLA-4. Um recente estudo clínico de fase 3 comparou nivolumabe
mais ipilimumabe ao inibidor de tirosinoquinase sunitinibe (ver parágrafo a seguir)
nos pacientes com carcinoma de células renais avançado de células claras não
tratado anteriormente e demonstrou taxas de sobrevida em geral e resposta objetiva
significativamente mais altas nos pacientes tratados com nivolumabe mais
ipilimumabe de risco intermediário e desfavorável.A4
O CCR tem sido um candidato ideal para o desenvolvimento de fármacos com
alvo nos efeitos downstream das mutações de VHL.8 Estudos clínicos demonstraram
o benefício dos inibidores de tirosinoquinase (TKIs), tais como cabozantinibe,
sunitinibe, axitinibe, pazopanibe e sorafenibe, que bloqueiam as ações de VEGF e
PDGF; todos são aprovados pela FDA para o tratamento da doença metastática,
mas somente o sunitinibe é aprovado como tratamento adjuvante de tumores
primários cirurgicamente ressecados com um risco alto de recaída.A5 Os efeitos
colaterais comuns incluem fadiga, diarreia, hipertensão e síndrome mão-pé, uma
condição na qual surgem bolhas nas áreas de contato.