AINES

Prévia do material em texto

• Analgésicos e anti-inflamatórios não 
esteroidais: AINES, porém tem mais 
aplicações do que essas. 
• Os corticoides são quimicamente 
semelhantes entre si e aos derivados do 
colesterol (cortisol e aldosterona), já os 
AINES não tem uma estrutura química 
semelhante que os une. O que os une é 
o seu emprego terapêutico, ou seja, seu 
mecanismo de ação. 
• Os Aines surgem quando se entende 
que a ação comum deles é baseado na 
inibição de substâncias pró-
inflamatórias que nós produzimos 
como metabolitos do ácido 
araquidônico. 
• Os prostanoides e derivados são 
oriundos do ácido araquidônico e são 
produzidos por todas as células do 
nosso corpo. Eles formam uma família 
que é constituída por 20 carbonos, 
chamados de Eicosanóides, cuja 
primeira substância descoberta foi a 
prostaglandina. 
 
• Os Aines funcionam inibindo uma 
enzima específica: a COX, impedindo 
a produção de prostaglandinas. 
• Como os Aines não agem na LOX, ela 
permanece funcional, de modo que os 
mediadores derivados da ação dela 
ainda vão ser formados (leucotrienos e 
lipoxinas). 
• A COX está muito presente no 
envoltório nuclear e no reticulo 
endoplasmático. Existem três subtipos 
da COX: COX1 COX2 e COX3. A cox 
3 ainda está sendo estudada. 
• A COX1 é constitutiva, muito 
importante para a manutenção e 
integridade do nosso corpo, é 
constantemente expressa. 
Farmacologia 
AINES 
Heloisa Madeiro- Turma 44 
O ácido araquidônico é derivado do acido 
linoleico e do ômega 6 e está esterificado nas 
membranas plasmáticas das células no nosso 
corpo. 
Quando uma célula é lesada seja ela de origem 
química ou física, esse ácido araquidônico é 
desterificado pela ação da enzima Fosfolipase 
A2 (vimos nos corticosteroides que eles inibem 
essa enzima). Quando esse ácido é liberado ele 
vira substrato de enzimas (COX e LOX) 
originando os mediadores pró-inflamatórios: 
derivados prostanoides (prostaglandinas, 
prostaciclinas e leucotrienos) que favorecem 
muito o processo inflamatório. 
 
Por isso que os aines não conseguem resolver 
muitos processos inflamatórios graves e mais 
sérios, uma vez que alguns mediadores pro-
inflamatórios ainda vão ser formados. 
 
→ Protege as células epiteliais gástricas 
contra o suco gástrico, estimulando a 
produção do muco gástrico. 
→ Nas plaquetas contribui para 
formação do tromboxano, que 
favorece a formação de coágulo. 
→ Nas células endoteliais, favorece a 
formação das prostaciclinas (um tipo 
de prostaglandina) que combatem a 
formação do coágulo. De modo que 
existe uma “luta” entre a influência 
coagulante (tromboxano) e 
anticoagulante (prostaciclina). A 
COX1 é responsável pelo equilíbrio 
entre essas substâncias de modo que 
pessoas saudáveis não tem 
apresentam problemas. 
→ Nos rins, a estimulação adrenérgica 
gera vasoconstricção que diminui o 
fluxo sanguíneo renal responsável 
por nutrir o próprio nefron (não 
regenerável). Então toda vez que se 
tem um fluxo sanguíneo renal 
reduzido o corpo produz 
prostaglandina através da COX1, que 
favorece vasodilatação e mantém o 
fluxo sanguíneo, importante para 
nutrição do nefron. Então COX 1 é 
importante para manutenção da 
integridade renal. 
• A COX2 é super expressa em 
processos inflamatórios, e favorece a 
produção dos Eicosanóides. Está 
presente nos macrófagos, monócitos, 
músculo liso, endotélio, epitélio e 
neurônios. 
• Desse modo, seria interessante no 
processo farmacológico que os Aines 
inibissem somente a COX2, já que a 
COX1 é importante para manutenção 
fisiológica do nosso corpo 
(constitutiva). Porém, as medicações 
utilizadas não são seletivas para a 
COX2, o que gera as reações adversas. 
• Efeitos colaterais: ulcerações, 
hemorragia mucosa gástrica, redução 
fluxo sanguíneo renal, alteração da 
coagulação sanguínea (pela ação em 
COX1). 
• Alguns medicamentos como Tylenol 
Paracetamol e Dipirona atuam também 
na COX3, mas o conhecimento sobre 
ela é incipiente, está presente no SNC, 
mas não é tão disseminada pelo corpo 
quanto as outras duas. 
• O mecanismo geral dos Aines é inibir 
a ciclooxigenase (COX). 
• Papel anti-inflamatório: Processos 
inflamatórios promovem 
vasodilatação que favorece e aumenta 
a permeabilidade vascular gerando 
edema. Esse edema pode comprimir 
nervos e estruturas, o que gera dor. 
Nesse caso, o uso de aines diminui a 
permeabilidade vascular (porque 
diminui o número de prostaglandinas) 
e diminui indiretamente a dor pela 
redução do edema. 
Em algumas condições, como por exemplo na 
dengue, que há diminuição do número de 
plaquetas, haverá também menor síntese de 
tromboxano, reduzindo a capacidade 
coagulante do corpo. Com isso, favorece-se a 
formação das prostaciclinas tendendo a gerar 
hemorragia. Por isso que muitos 
medicamentos anti-inflamatórios são 
contraindicados em caso de dengue. 
• Papel antipirético: Infecções que 
causam mobilizações de células de 
defesa, como os macrófagos, e 
liberação de mediadores pró-
inflamatórios, entre eles a 
prostaglandina que age no hipotálamo 
regulando a temperatura para cima, 
para facilitar metabolicamente a 
capacidade de defesa do corpo. Como 
os Aines agem bloqueado a ação da 
COX, não temos a produção de 
prostaglandina, o que favorece a queda 
da temperatura corporal. 
 
• Papel analgésico: as prostaglandinas 
são substâncias álgicas, que favorecem 
dor (porque na presença dessas 
substâncias álgicas os receptores ficam 
mais sensíveis). Então a redução da 
liberação das prostaglandinas inibe a 
estimulação dolorosa. 
• Papel antitrombótica: O AAS (ácido 
acetilsalicílico) em especial tem 
tropismo pelas plaquetas, inibindo a 
produção de tromboxano, causando 
afinamento sanguíneo. 
Mais recentemente observou-se que o AAS é 
um fator importante na prevenção de câncer 
de colon e reto (grande estudo, indivíduos 
que tomavam aas todos os dias tinham menor 
incidência de câncer). 
• Os Aines são classificados em: 
1. Salicilatos 
→ Ácido acetilsalicílico é o protótipo. 
→ Inibem de forma irreversível a COX 
(o único grupo com essa 
característica), o que aumenta o 
perigo de seu uso em casos de dengue 
por exemplo. 
→ Propriedades farmacológicas: 
excelente analgésico, antipirético, 
anti-inflamatório. 
→ Inibem agregação plaquetária (por 
isso que existe o AAS infantil) e 
previne o câncer de colón e reto. 
→ Utilizações variáveis (impressionante 
dentro da farmacologia) e mais de 
100 anos de uso. 
→ Farmacocinética: São ácidos fracos, 
absorvidos no intestino. Possuem 
baixa fração ligada a proteínas 
plasmáticas, de modo que a sua 
biodisponibilidade é alta. É liberado 
na urina 25% inalterado. 
→ Efeitos adversos: inibição da 
produção do muco gástrico, gerando 
lesão gástrica. Podem desencadear 
reações alérgicas. Pioram asma, pois 
inibem a via da COX, de modo que a 
LOX atua gerando leucotrienos que 
podem causar broncoespasmo. 
Distúrbios hemostáticos. Alteração 
do equilíbrio ácido-base e 
eletrolítico: ocasiona aumento da 
respiração, o AAS por ser ácido em 
altas quantidades aumenta a acidose 
metabólica, então o corpo na tentativa 
de compensar libera CO2 
estimulando a expiração para reduzir 
o h+ no sangue, então o indivíduo 
expira muito, gerando alcalose 
respiratória e consequentemente 
perda de bicarbonato renal para 
compensar a alcalose, de modo que 
retorna ao estado de acidose. 
 
 
 
2. Derivados do Paraminofenol 
→ Inibe de forma não competitiva e 
reversível a COX. 
→ Propriedades farmacológicas: Bom 
analgésico e antipirético, mas não é 
um bom anti-inflamatório, porque 
tem muita dificuldade de agir devido 
a sua grande quantidade de 
hidroperóxidos o que diminui a 
capacidade da substância de interagir 
fisicamente com a COX. 
Age em COX3: espasmos musculares 
cerebrais. 
→ É bem absorvido por via oral, suas 
concentrações máximas no plasma 
duramde 30 a 60 minutos. 
→ Tempo de meia vida de 6 a 8h. 
→ É inativado no fígado em doses 
terapêuticas, sendo 90 a 100% 
liberado inalterado na urina. 
→ Efeitos adversos: reações cutâneas 
alérgicas. Pode causar intoxicação 
aguda (náuseas, vômitos, anorexia, 
dor abdominal). Uso crônico aumenta 
o risco de lesão renal. 
 
3. Derivados dos Fenamatos 
→ Inibição competitiva reversível 
rápida da COX. 
→ Propriedades farmacológicas: 
Analgésicos e anti-inflamatórios. 
→ Efeitos adversos: contraindicado em 
crianças (suspeita de que pode causar 
síndrome de rey), Dispepsia, Diarréia 
severa, Inflamação intestinal, Anemia 
hemolítica autoimune. 
O Ác. mefenâmico (Ponstan) é muito 
utilizado para cólicas. 
 
4. Derivados do Ácido Heteroaril 
Acético 
→ Inibe de forma não seletiva e 
reversível a COX. 
→ Propriedades farmacológicas: Anti-
inflamatórios (tolmetina > cetorolaco), 
Analgésicos (cetorolaco > tolmetina) e 
Antipiréticos (tolmetina > cetorolaco). 
→ Efeitos adversos: Dor epigástrica, 
Dispepsia, Náuseas e vômitos, 
Ulcerações gástricas, Nervosismo, 
Ansiedade, Insônia, Vertigem, 
Distúrbios visuais, Cefaleia, Dor no 
local da injeção (cetoloraco). 
Síndrome de Reye: doença grave, rapidamente 
progressiva e muitas vezes fatal, que acomete o 
cérebro (encefalopatia) e o fígado (hepatite 
fulminante) e pode ocorrer em crianças (até 14). 
Está relacionada ao uso de Salicilatos em conjunto 
com uma infecção viral. 
Salicilismo: o uso exagerado de AAS altera o 
mecanismo dos íons no ouvido interno, alterando 
o funcionamento da fisiologia do ouvido interno, o 
que gera náusea, tontura, entre outros sintomas. 
 
Em situações de dengue que não se pode 
indicar AAS, se indica outras medicações 
para combater febre e dor. Se isso não for 
bem orientado as pessoas exageram no uso, 
o que pode causar hepatite medicamentosa 
por Tylenol, isso porque parte da 
metabolização do paracetamol converte o 
metabólito tóxico (N-acetil-benzoquinona-
imina) e em grandes quantidades essa via 
fica sobrecarregada. Em doses normais 
nosso corpo conjuga parte desse metabolito 
com a glutationa. Em doses elevadas ocorre 
a depressão das reservas de glutationa e 
acúmulo do metabolito toxico, que lesa os 
hepatócitos e aumenta as enzimas hepáticas. 
 
O cetoloraco possui ação analgésica muito 
intensa e é muito utilizado em situações 
oncológicas para postergar o uso de 
opioides. Sua administração é parenteral, 
para dores pós-operatórias ou crônicas. 
 
5. Derivados do ácido fenilacetico 
(diclofenato) 
→ Inibe de forma competitiva e 
reversível a COX e reduz a 
concentração do ácido araquidônico 
(contribui para sua metabolização e 
assim contribui para a diminuição da 
formação dos prostanoides). 
→ Propriedades farmacológicas: Anti-
inflamatório e analgésico. 
→ Efeitos adversos: distúrbios 
gastrointestinais, dispepsia, náuseas e 
vômitos, sangramento, ulcerações e 
perfurações, nervosismo, ansiedade, 
insônia, vertigem, reações cutâneas e 
alérgicas e redução da função renal 
(inibe produção de prostaglandina 
que é importante para a vasodilatação 
renal). 
 
6. Derivados da Pirazolona (dipirona) 
→ Inibição competitiva e reversível 
rápida da COX. 
→ Propriedades farmacológicas: Anti-
inflamatório, Analgésicos e 
antipiréticos. 
→ Efeitos adversos: náuseas e vômitos, 
desconforto gastrointestinal, úlceras, 
hemorragias e perfurações, hepatites, 
estomatites ulcerosas, nefrites, 
anemia aplásica, leucopenia, 
agranulocitose e trombocitopenia, 
reações cutâneas, retenção de líquido 
e edema. 
Dipirona é analgésico e antipirético. Está 
associada a agranulocitose, leucopenia e 
trombocitopenia, ou seja, diminuição das 
células de defesa da medula óssea. 
Fenilbutazona é analgésico e anti-
inflamatório. 
 
7. Inibidores seletivos de Cox2 
→ Inibição competitiva e reversível da 
COX-2. 
→ Propriedades farmacológicas: Anti-
inflamatória e analgésica central. 
→ Efeitos colaterais gástricos muito 
menores do que a cox1. 
→ Se ligam extensamente as proteínas. 
(há poucas informações sobre 
farmacocinética e farmacodinâmica). 
→ Tempo de meia vida: lumiracoxibe (2-
6h), celecoxibe e valdecoxibe (6-12h), 
rofecoxibe (15-18h). 
 
Foram retirados do mercado, pois muitas 
pessoas começaram a utilizar inibidores de 
cox2 e começaram a morrer de infarto e 
AVC em período muito curto de tempo. 
Após isso descobriu-se que diferentemente 
do que se pensava (que apenas a cox1 tinha 
atuação no endotélio na produção de 
prostaciclina), a cox2 também é responsável 
e mais do que a cox1 para produzir 
prostaciclinas pelos endotélios, de modo que 
esses fármacos bloqueiam seletivamente o 
efeito benéfico vascular da prostaciclina.