Farmacologia da hemostasia (anticoagulantes, antiplaquetários antifibrinolíticos ) - UpToDate 2023

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FARMACOLOGIA DA HEMOSTASIA 
• Os fármacos antitrombóticos usados no tratamento da trombose incluem agentes antiplaquetários, 
que inibem a ativação e a agregação plaquetárias; anticoagulantes, que atenuam a formação de fibrina; 
e agentes fibrinolíticos, que degradam a fibrina. 
• Todos os fármacos antitrombóticos aumentam o risco de sangramento. 
ANTICOAGULANTES PARENTERAIS 
INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA 
Os inibidores indiretos da trombina são assim denominados por seu efeito antitrombótico, que é exercido por 
meio de sua interação com uma proteína distinta, a antitrombina. 
• A heparina não fracionada (HNF)/heparina de alto peso molecular (HAPM) e a heparina de 
baixo peso molecular (HBPM) e o pentassacarídeo sintético fondaparinux ligam-se à trombina e 
aumentam a inativação do fator Xa. 
• HBPM: Enoxaparina (Clexane); Dalteparina; Tinzaparina. São produzidos por despolimerização 
enzimática da HNF. 
• A HNF e, em menor grau, a HBPM também intensificam a inativação da trombina pela antitrombina 
HEPARINA 
• É um glicosaminoglicano encontrado nos grânulos secretores dos mastócitos 
Mecanismo de ação: 
• A heparina, as HBPM (heparina de baixo peso molecular) e o fondaparinux não possuem atividade 
anticoagulante intrínseca. Na verdade, esses agentes se ligam à antitrombina (AT) e aceleram a 
taxa de inibição de várias proteases da coagulação. 
• A antitrombina é uma proteína plasmática que inibe os fatores ativados da coagulação das vias 
extrínseca, intrínseca e comum, principalmente a trombina e o fator Xa, atuando como ´´substrato 
suicida``. 
• A heparina funciona como cofator para a reação antitrombina-protease, sem ser consumida. Uma vez 
formado o processo antitrombina-antiprotease, a heparina é liberada intacta para ligar-se 
novamente a outra molécula de AT. 
• O fondaparinux, um análogo sintético da sequência de pentassacarídeos na heparina ou na HBPM 
que medeia a sua interação com a antitrombina, possui apenas atividade de antifator Xa. 
• HBPM possuem uma maior afinidade para inibição do fator Xa e menor para a trombina. Ainda 
assim, as HBPM são efetivas em diversas condições tromboembólicas. 
• Com efeito, as HBPM – em comparação com a HNF – apresentam eficácia igual, maior 
biodisponibilidade a partir do local de injeção subcutânea e necessidade de administração menos 
frequente (sendo suficiente a sua administração 1x/dia ou 2x/dia) 
• A HNF em altas doses pode interferir na agregação plaquetária e, portanto, prolongar o tempo de 
sangramento. Em contrapartida, a HBPM e o fondaparinux têm pouco efeito nas plaquetas 
 
 
FONDAPARINUX 
• O fondaparinux é um pentassacarídeo sintético que causa uma inibição seletiva do fator Xa 
mediada pela antitrombina III. A neutralização do fator Xa interrompe a cascata de coagulação 
sanguínea e inibe a formação de trombina e o desenvolvimento de trombos. 
• Uso subcutâneo 
• Excretado na urina. 
• Não deve ser administrado a pacientes com CLc, inferior a 30 mL/min. 
• O fondaparinux tem uma tendência muito menor que a da heparina ou a da HBPM a desencadear 
trombocitopenia induzida por heparina 
• Usos: Profilaxia de tromboembolismo venoso em pacientes cirúrgicos, trombose venosa profunda 
ou embolia pulmonar. 
 
 A. A heparina se liga à antitrombina por meio da sua sequência de pentassacarídeo. Isso leva à mudança 
conformacional na alça do centro reativo da antitrombina que acelera sua interação com o fator Xa. Para 
potencializar a inibição da trombina, a heparina deve se ligar simultaneamente à antitrombina e à trombina. 
Apenas as cadeias de heparina compostas por pelo menos 18 unidades de sacarídeos possuem um 
comprimento suficiente para executar essa função de ponte (praticamente todas as cadeias de heparina são 
longas o suficiente para essa função). B. A HBPM tem uma capacidade maior para potencializar a inibição 
do fator Xa pela antitrombina do que a trombina, porque pelo menos metade das cadeias de HBPM são curtas 
demais para unir a antitrombina à trombina. C. O pentassacarídeo (fondaparinux) acelera apenas a inibição 
do fator Xa pela antitrombina. Ele é curto demais para ligar a antitrombina à trombina. 
• As HNF e HBPM inativam eficientemente o fator Xa via AT. No entanto, HNF é um inativador de 
trombina muito mais eficiente porque a inativação da trombina requer a formação de um complexo 
ternário entre heparina, AT e trombina, e esse complexo ternário pode se formar apenas quando as 
cadeias de heparina têm pelo menos 18 unidades sacarídicas de comprimento. Essas unidades de 18 
sacarídeos estão presentes em uma extensão muito menor nas HBPM e estão ausentes no fondaparinux 
. Assim, a heparina não fracionada, a HBPM e o fondaparinux inativam o fator Xa, mas a HNF também 
inibe a trombina. O fondaparinux parece ter atividade anti-fator Xa quase pura. 
 
 
USOS CLÍNICOS 
• A heparina, a HBPM ou o fondaparinux podem ser utilizados para iniciar o tratamento da trombose 
venosa profunda e da embolia pulmonar. 
• Tratamento inicial de pacientes com angina instável ou IAM 
Uso HNF: Indicações rotuladas (UpToDate) 
• Anticoagulação: profilaxia e tratamento de distúrbios tromboembólicos (por exemplo, 
tromboembolismo venoso, embolia pulmonar) e complicações tromboembólicas associadas à 
fibrilação atrial; prevenção de coagulação em cirurgia arterial e cardíaca; como anticoagulante para 
transfusões de sangue, circulação extracorpórea e procedimentos de diálise. 
Uso enoxaparina: Indicações rotuladas (UpToDate) 
• Síndromes coronarianas agudas: angina instável, infarto do miocárdio sem elevação do segmento 
ST e infarto do miocárdio com elevação do segmento ST. 
• Tratamento de trombose venosa profunda (aguda): tratamento hospitalar (pacientes com ou sem 
embolia pulmonar [EP]) e tratamento ambulatorial (pacientes sem EP). 
• Profilaxia de tromboembolismo venoso: após cirurgia de substituição do quadril ou joelho, cirurgia 
abdominal ou em pacientes médicos com mobilidade severamente restrita durante doença aguda que 
correm risco de complicações tromboembólicas. 
Uso fondaparinux: Indicações rotuladas (UpToDate) 
• Tratamento da trombose venosa profunda aguda. 
• Tratamento da embolia pulmonar aguda. 
• Profilaxia de tromboembolismo venoso em pacientes cirúrgicos. 
 
Para a maioria dessas indicações, a HBPM e o fondaparinux vêm substituindo as infusões contínuas de 
heparina por causa de suas vantagens farmacocinéticas, que permitem a administração subcutânea 1 ou 2 
vezes/dia em doses fixas ou ajustadas pelo peso, sem monitoramento da coagulação. Portanto, a HBPM ou o 
fondaparinux podem ser usados no tratamento ambulatorial de pacientes com trombose venosa 
profunda ou embolia pulmonar. 
• A heparina ou a HBPM são utilizadas durante a angioplastia coronariana por balão com ou sem 
colocação de stent para evitar a ocorrência de trombose. O fondaparinux não é usado nesse caso por 
https://www.uptodate.com/contents/fondaparinux-drug-information?topicRef=1348&source=see_link
causa do risco de trombose no cateter, uma complicação causada pela ativação do fator XII induzida 
pelo cateter 
• A heparina continua sendo o agente de escolha para cirurgias que exigem revascularização 
cardiopulmonar 
• A heparina ou a HBPM também são utilizadas no tratamento de pacientes selecionados com 
coagulação intravascular disseminada. 
• A administração subcutânea de doses baixas de heparina ou de HBPM é frequentemente usada para a 
tromboprofilaxia em pacientes imobilizados e clinicamente doentes ou que foram submetidos a 
cirurgia de grande porte 
Diferentemente dos anticoagulantes orais, a HNF, a HBPM e o fondaparinux não atravessam a placenta e 
não foram associados a malformações fetais, razão pela qual são os fármacos de escolha para 
anticoagulação durante a gravidez. Eles também não parecem aumentar a mortalidade fetal ou a 
prematuridade. Se possível, o fármaco deve ser interrompido 24 horas antes do parto, a fimde minimizar o 
risco de sangramento pós-parto 
• Devido às alterações fisiológicas induzidas pela gravidez, o risco de tromboembolismo aumenta 
durante a gravidez e no período pós-parto imediato. 
• A heparina pode ser usada para anticoagulação na gravidez. 
• Devido a um melhor perfil de segurança e facilidade de administração, o uso de HBPM é 
geralmente preferido em relação à HNF na gravidez. 
• A terapia anticoagulante para a prevenção e tratamento de tromboembolismo em pacientes grávidas 
pode ser descontinuada antes da indução do trabalho de parto ou de uma cesariana planejada ou a 
HBPM pode ser convertida em HNF em pacientes de alto risco 
A heparina não está presente no leite materno. A heparina é considerada aceitável para uso em 
pacientes que estão amamentando. 
 
ADME 
A heparina, a HBPM e o fondaparinux não são absorvidos pela mucosa GI e precisam ser administrados por 
via parenteral (IV ou subcutâneo) 
• As HBPMs são administradas por via SC. 
• A heparina com frequência é administrada por via IV em bólus para obter anticoagulação imediata. 
• A heparina é administrada como infusão intravenosa contínua, infusão intermitente a cada 4 a 6 horas 
ou injeção subcutânea a cada 8 a 12 horas. 
• Ela tem um início de ação imediato quando administrada por via intravenosa. 
• Em contraste, observa-se uma considerável variação na sua biodisponibilidade quando administrada 
por via subcutânea e o início de ação é retardado em 1 a 2 horas 
O tempo de meia vida da heparina no plasma depende da dose administrada: 
I. 100 (t1/2 1h) unidades/kg 
II. 400 (t1/2 2,5h) unidades/kg 
III. 800 (t1/2 5h) unidades/kg 
• A heparina parece ser depurada e degradada principalmente pelo sistema reticuloendotelial, e uma 
pequena quantidade de heparina intacta aparece na urina. 
• Tanto a HBPM quanto o fondaparinux possuem t1/2 biológicas mais longas do que a heparina, de 4 a 6 
e de 17 horas, respectivamente. 
• Como esses fragmentos menores de heparina são depurados quase exclusivamente pelos rins, os 
fármacos podem se acumular em pacientes com comprometimento renal, levando à ocorrência 
de sangramento 
• A HBPM e o fondaparinux estão contraindicados para pacientes com depuração de creatinina inferior 
a 30 mL/min. 
• A insuficiência renal prolonga a meia-vida da HBPMs. Por isso, a dose de HBPMs deve ser reduzida 
em pacientes com insuficiência renal. 
• HNF (Insuficiência leve a grave): Não é necessário ajuste de dose inicial; ajuste para manter a meta 
de anticoagulação com base no protocolo institucional. Nenhum ajuste de dosagem necessário em 
insuficiência hepática. 
• A tromboprofilaxia com fondaparinux está contraindicada para pacientes com peso corporal abaixo 
de 50 kg que sejam submetidos a cirurgia de fratura de quadril, substituição de quadril, substituição 
de joelho ou cirurgia abdominal. 
ADMINISTRAÇÃO E MONITORAMENTO 
• O tratamento do tromboembolismo venoso é iniciado com uma injeção em bolus de dose fixa de 
5.000 unidades ou em bolus ajustado pelo peso, seguida de 800 a 1.600 unidades/h administrada por 
meio de bomba de infusão. 
• É necessário proceder a uma monitoração rigorosa do tempo de tromboplastina parcial ativado 
(TTPa ou TTP) nos pacientes em uso de HNF. 
• A dosagem das HBPM em uma base ponderal resulta em farmacocinética e níveis plasmáticos 
previsíveis em pacientes com função renal normal. Por conseguinte, os níveis de HBPM geralmente 
não são determinados, exceto nos casos de insuficiência renal, obesidade e gravidez 
• Uma concentração plasmática de heparina de 0,2 a 0,4 unidade/mL (por titulação com protamina) ou 
de 0,3 a 0,7 unidade/mL (unidades anti-Xa) é considerada dentro da faixa terapêutica para o 
tratamento da doença tromboembólica venosa. 
• Em geral, um TTPa de 2 a 3 vezes o valor médio normal do TTPa é considerado terapêutico 
• O TTPa deve ser medido inicialmente e, a velocidade de infusão, ajustada a cada 6 horas. 
• Uma vez estabelecido um esquema posológico uniforme, o monitoramento diário do TTPa é 
geralmente suficiente. 
• Por questões terapêuticas, a heparina também pode ser administrada pela via subcutânea, 2 vezes/dia. 
• Para a terapia com heparina em baixas doses (para a prevenção de tromboembolismo venoso em 
pacientes clínicos ou cirúrgicos hospitalizados), administra-se uma dose subcutânea de 5.000 unidades, 
2 ou 3 vezes/dia. 
RESISTÊNCIA 
• Os pacientes que não alcançam um TTPa terapêutico com doses diárias de 35.000 unidades ou mais 
de heparina são considerados indivíduos que apresentam resistência à heparina, que pode refletir uma 
resistência verdadeira ou uma pseudorresistência (não precisa ajustar dose de heparina) 
SANGRAMENTO 
O sangramento é o principal efeito adverso da heparina, da HBPM e do fondaparinux 
• Ocorre sangramento significativo em 1 a 5% dos pacientes tratados com heparina intravenosa para 
tromboembolismo venoso. A incidência de sangramento é ligeiramente menor em pacientes tratados 
com HBPM para essa indicação 
• As mulheres idosas e os pacientes com insuficiência renal são mais propensos a hemorragia 
• O efeito anticoagulante da heparina desaparece em poucas horas após a suspensão do fármaco. 
Reversão da ação da heparina 
A ação anticoagulante excessiva da heparina é tratada com a interrupção do fármaco. Se houver 
sangramento, indica-se a administração de um antagonista específico como o sulfato de protamina. 
• Em geral, o sangramento leve causado pela heparina pode ser controlado sem a administração 
de um antagonista. 
• Se ocorrer hemorragia potencialmente fatal, o efeito da heparina pode ser rapidamente revertido pela 
infusão intravenosa de sulfato de protamina, que se liga fortemente à heparina, neutralizando seu 
efeito anticoagulante. 
• A protamina também interage com as plaquetas, com o fibrinogênio e com outras proteínas 
plasmáticas e pode causar um efeito anticoagulante próprio. Portanto, deve-se administrar a 
quantidade mínima de protamina necessária para neutralizar a heparina presente no plasma. Essa 
quantidade é de 1 mg de protamina para cada 100 unidades de heparina existentes no paciente. 
• A velocidade da infusão não deve ultrapassar 50 mg em qualquer período de 10 minutos. 
• A protamina se liga apenas a moléculas longas de heparina. Portanto, ela reverte apenas parte da 
atividade anticoagulante da HBPM e não tem efeito sobre a atividade do fondaparinux. 
Trombocitopenia induzida por heparina 
 Contagem plaquetária < 150.000/mL ou redução de 50% em relação ao valor obtido antes do tratamento. 
• Ocorre em e 0,5% dos pacientes dentro de 5 a 10 dias após o início da heparinoterapia. 
• Também pode ocorrer com HBPM e, raramente, com o fondaparinux. 
• Esse é um evento raro em que, paradoxalmente, temos uma queda dos níveis de plaquetas associada a 
um aumento da incidência de eventos trombóticos venosos e arteriais. 
• O tromboembolismo venoso ocorre com mais frequência, porém também se observa a ocorrência de 
trombose arterial que causa isquemia dos membros, IAM ou AVC. 
• A trombocitopenia induzida por heparina pode ser acompanhada de hemorragia suprarrenal bilateral, 
lesões cutâneas no local de injeção subcutânea da heparina e diversas reações sistémicas. 
• A heparina ou a HBPM devem ser imediatamente interrompidas se for constatada a ocorrência de 
trombocitopenia sem explicação ou de qualquer uma das manifestações clínicas mencionadas dentro 
de 5 dias ou mais após o início da terapia, independentemente da dose ou da via de administração. 
• Devido à possível ocorrência de complicações trombóticas após a interrupção da terapia, deve-se 
administrar um anticoagulante alternativo, como a bivalirudina ou a argatrobana ou o fondaparinux. 
• HBPM e varfarina não podem ser usados como anticoagulante alternativo. 
OUTRAS TOXICIDADES 
• Osteoporose e fraturas espontâneas 
• Inibição da síntese de aldosterona (hiperpotassemia) 
• Alteração das provas de função hepática• Queda de cabelo e alopecia reversível 
• A heparina é de origem animal e, portanto, deve ser usada com cautela em pacientes com alergia 
 
 
ANTAGONISTAS DA VITAMINA K/ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS 
Varfarina 
O único anticoagulante cumarínico terapeuticamente relevante é a varfarina 
Mecanismo de ação: 
• Os fatores de coagulação II, VII, IX e X e as proteínas C e S são sintetizados no fígado e precisam da 
Vit. K para serem ativados. 
• A varfarina inibe a enzima (VKOR) que recicla a Vit. K 
• A varfarina é biotransformada pela CYP450 a compostos inativos 
• A varfarina tem numerosas interações que podem potencializar ou atenuar seu efeito anticoagulante. 
 
• Um fato importante é que a proteína C tem uma meia-vida curta semelhante ao fator VIIa. Por 
conseguinte, o efeito imediato da varfarina consiste em causar depleção do fator procoagulante VII e 
da proteína C anticoagulante, o que pode criar paradoxalmente um estado hipercoagulável 
transitório. Por esse motivo, em pacientes com estados hipercoaguláveis ativos, como TVP ou EP, a 
HNF ou a HBPM são sempre usadas para obter uma anticoagulação imediata até que ocorra 
depleção dos fatores de coagulação procoagulantes induzida pela varfarina. A duração dessa 
terapia de sobreposição é geralmente de 5 a 7 dias. 
• Ou seja, devido à t1/2 longa de alguns dos fatores de coagulação o efeito antitrombótico integral da 
varfarina só é alcançado após 4 a 5 dias. Por essa razão, a varfarina precisa ser sobreposta a um 
anticoagulante parenteral de ação rápida, como a heparina, a HBPM ou o fondaparinux, em 
pacientes com trombose ou com alto risco de trombose. 
Usos clínicos 
• Prevenir a progressão ou a recidiva da trombose venosa profunda aguda ou da embolia pulmonar 
após um ciclo inicial de heparina, HBPM ou fondaparinux. 
• Prevenção de AVC ou embolização sistémica em pacientes com fibrilação atrial, valvas cardíacas 
mecânicas ou dispositivos de assistência ventricular 
Uso: Indicações rotuladas (UpToDate) 
• Infarto do miocárdio: adjuvante para reduzir o risco de embolia sistêmica (por exemplo, infarto do 
miocárdio recorrente, acidente vascular cerebral) após infarto do miocárdio. 
• Complicações tromboembólicas: profilaxia e tratamento de distúrbios tromboembólicos (por 
exemplo, venosos, pulmonares) e complicações embólicas decorrentes de fibrilação atrial ou 
substituição da válvula cardíaca. 
O INR serve para acompanhar a extensão da anticoagulação e sua adesão ao tratamento 
• Para a maioria das indicações, utiliza-se uma faixa de INR de 2 a 3. 
• INR (2,5-3,5) para pacientes com valvas cardíacas mecânicas na posição mitral ou para pacientes 
com valvas mecânicas em outra posição que apresentam fibrilação atrial concomitante ou história 
pregressa de AVC. 
Para o tratamento do tromboembolismo venoso agudo, a heparina, a HBPM ou o fondaparinux são 
habitualmente mantidos durante pelo menos cinco dias após o início da terapia com varfarina. 
• O agente parenteral é interrompido quando a INR alcança a faixa terapêutica em dois dias 
consecutivos. 
• Indica-se a realização de medições frequentes da INR no início da terapia, de modo a assegurar a 
obtenção de um efeito terapêutico. 
• Uma vez identificada uma dose estável de varfarina, a INR pode ser monitorada a cada 3 a 4 semanas 
Posologia 
• A dose habitual de varfarina no adulto é de 2 a 5 mg/dia durante 2 a 4 dias, seguida de 1 a 10 mg/dia, 
conforme INR. 
• Deve-se administrar uma dose inicial mais baixa a pacientes com maior risco de sangramento, 
incluindo indivíduos idosos. 
• Cerca de 10% dos pacientes necessitam de menos de 1,5 mg/dia de varfarina para alcançar uma INR 
de 2 a 3. 
• A suplementação com baixas doses diárias de vitamina K torna esses pacientes menos sensíveis à 
varfarina e pode resultar em uma dose mais estável. 
• Não há ajustes de dose específicos recomendados para qualquer grau de insuficiência renal. 
• No entanto, em comparação com pacientes com função renal normal, dados retrospectivos sugerem 
que pacientes com eGFR <60 mL/minuto/1,73 m 2 tendem a requerer doses de varfarina ~10% a 20% 
menores e apresentam maior risco de superanticoagulação e sangramento. 
EFEITOS ADVERSOS 
Sangramento 
• Efeito colateral mais comum (< 3% por ano em pacientes INR de 2 a 3) 
• O risco de sangramento aumenta com a intensidade e a duração da terapia anticoagulante, o uso 
de outras medicações que interferem na hemostasia e a presença de uma potencial fonte anatômica 
de sangramento 
• Se a INR estiver acima da faixa terapêutica e o paciente não apresentar sangramento ou não houver 
necessidade de procedimento cirúrgico, a varfarina pode ser interrompida temporariamente e 
reiniciada em uma dose mais baixa quando a INR estiver dentro da faixa terapêutica. 
• Se a INR alcançar um valor de 10 ou mais, pode-se administrar vitamina K1 por via oral em uma 
dose de 2,5 a 5 mg (se for preciso uma correção mais rápida da INR pode-se usar doses maiores). 
Defeitos congênitos 
• A administração de varfarina durante a gravidez provoca defeitos congênitos (formação anormal dos 
ossos) e aborto. 
• A varfarina atravessa facilmente a placenta e pode causar distúrbio hemorrágico no feto 
• A varfarina nunca deve ser administrada durante a gravidez. 
• heparina ou a HBPM podem ser administradas com segurança durante a gravidez. 
Necrose cutânea 
Síndrome do dedo roxo (coloração violácea de dedo e doloroso) 
 
 
Reversão da ação da varfarina 
O efeito anticoagulante excessivo e o sangramento em decorrência do uso da varfarina podem ser revertidos 
pela interrupção do fármaco e pela administração de vitamina K1 (fitonadiona) por via oral ou 
parenteral, plasma fresco congelado, concentrados de complexo protrombínico e fator VIIa recombinante 
(rFVIIa) 
• Um excesso moderado de efeito anticoagulante, na ausência de sangramento, pode exigir apenas a 
interrupção do fármaco. 
 
 
ANTICOAGULANTES ORAIS DIRETOS 
Inibidor direto da trombina oral: 
 Dabigatrana 
• Pró-fármaco 
• Mecanismo de ação: bloqueia de modo competitivo e reversível o local ativo da trombina livre ou 
ligada ao coágulo. Por sua vez, isso bloqueia a conversão mediada pela trombina do fibrinogênio em 
fibrina, a ativação da coagulação por retroalimentação e a ativação plaquetária. 
ADME 
• A dabigatrana é administrada 2 vezes/dia em fórmula de cápsula. 
• A biodisponibilidade do fármaco é alterada se as cápsulas forem mastigadas ou quebradas antes de 
sua ingestão. Por esse motivo, as cápsulas devem ser deglutidas por inteiro 
• Aproximadamente 80% do fármaco absorvido é excretado de modo inalterado pelos rins. 
• É necessária uma redução da dose quando a dabigatrana for administrada a pacientes com 
comprometimento renal grave (CLc, de 15-30 mL/min). 
• Não se dispõe de recomendações posológicas para pacientes com CLc, inferior a 15 mL/min. 
• produz uma resposta anticoagulante tão previsível que o monitoramento rotineiro da coagulação é 
desnecessário. 
Usos 
• tromboembolismo venoso agudo depois de pelo menos cinco dias de anticoagulação parenteral com 
heparina, HBPM ou fondaparinux. 
• prevenção secundária do tromboembolismo venoso 
• prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial não valvar 
• Está contraindicada para pacientes com valvas cardíacas mecânicas 
Uso: Indicações rotuladas (UpToDate) 
• Prevenção e tratamento de trombose venosa profunda e embolia pulmonar. 
• Fibrilação atrial não valvular: Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em 
pacientes adultos (cápsulas) com fibrilação atrial não valvular. 
• Profilaxia de tromboembolismo venoso em artroplastia total de quadril 
EFEITOS ADVERSOS 
• Sangramento 
Inibidores orais diretos do fator Xa: 
Rivaroxabana, apixabana e edoxabana 
Mecanismo de ação: 
• inibem o fator Xa (a via comum final da coagulação) livre ou associado ao coágulo, resultando em 
diminuição da geração de trombina. Por sua vez,ocorre supressão da agregação plaquetária e da 
formação de fibrina. 
ADME 
• A rivaroxabana, a apixabana e a edoxabana são administradas em doses fixas e não exigem 
monitoramento rotineiro da coagulação 
• Apresentam rápido início de ação e meias-vidas mais curtas que a da varfarina 
• A função renal deve ser avaliada pelo menos uma vez por ano em pacientes que tomam inibidores 
orais do fator Xa ou com mais frequência em pacientes com disfunção renal. 
Rivaroxabana 
• Ocorre absorção máxima do fármaco no estômago e, quando administrada em doses terapêuticas, a 
rivaroxabana deve ser tomada com a refeição para aumentar sua absorção 
• O comprimido pode ser triturado e administrado por sonda nasogástrica 
• Cerca de um terço do fármaco é excretado de modo inalterado na urina; o restante é metabolizado 
pelo sistema hepático da CYP3A4 e os metabólitos inativos são igualmente excretados na urina e 
nas fezes. 
• A exposição à rivaroxabana é aumentada em pacientes com comprometimento renal ou disfunção 
hepática grave. 
• A dose terapêutica de rivaroxabana é reduzida de 20 mg, 1 vez/dia, para 15 mg, 1 vez/dia, se a 
depuração de creatinina for de 15 a 50 mL/ min. O fármaco não deve ser administrado a pacientes 
com depuração de creatinina menor que esse valor. 
Apixabana 
• O alimento não afeta a absorção e o fármaco pode ser administrado como comprimido integral, 
que também pode ser triturado em água e administrado por sonda nasogástrica 
• cerca de 27% do fármaco é depurado de modo inalterado pelos rins. 
• A apixabana é metabolizada pelo sistema hepático da CYP3A4 e os metabólitos são excretados na 
bile, no intestino e na urina. 
• A dose habitual de apixabana é de 5 mg, 2 vezes/dia. 
• A dose é reduzida para 2,5 mg, 2 vezes/dia, em pacientes que apresentam duas das três 
características a seguir: idade acima de 80 anos, peso corporal de 60 kg ou menos ou concentração 
sérica de creatinina de 1,5 mg/dL ou mais. 
• Em pacientes com tromboembolismo venoso agudo, a apixabana é iniciada em urna dose de 10 mg, 2 
vezes/ dia, durante sete dias. Em seguida, a dose é diminuída para 5 mg, 2 vezes/dia. 
• Para aqueles que necessitam de tratamento além de 6 a 12 meses, a dose de apixabana pode ser 
reduzida para 2,5 mg, 2 vezes/ dia. 
Edoxabana 
• O alimento não afeta a absorção. 
• Uma vez absorvida, cerca de 50% da edoxabana é eliminada de modo inalterado na urina 
• Ocorre metabolismo hepático mínimo e a doença hepática não afeta a farmacodinâmica. 
• A exposição ao fármaco é aumentada pela presença de comprometimento renal, baixo peso 
corporal ou uso concomitante de potentes inibidores da glicoproteína P. 
• Portanto, a dose de edoxabana deve ser reduzida de 60 para 30 mg, l vez/dia, em pacientes com CLc, 
entre 15 e 50 mL/min, com peso corporal de 60 kg ou menos e em pacientes em uso de quinidina, 
dronedarona, rifampicina, eritromicina, cetoconazol ou ciclosporina. 
• A edoxabana é contraindicada para pacientes cuja depuração de creatinina for inferior a 15 mL/min. 
• A edoxabana também não é recomendada para pacientes com depuração elevada da creatinina, de 
mais de 95 mL/min, devido ao risco aumentado de acidente vascular encefálico isquêmico, em 
comparação com a varfarina. 
USOS 
• prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial não valvular 
• tratamento da trombose venosa profunda aguda ou da embolia pulmonar (EP) (na EP, edoxabana 
só é iniciada depois de um ciclo mínimo de tratamento de cinco dias com heparina, HBPM ou 
fondaparinux) 
• Todos os três fármacos são contraindicados para a prevenção do AVC em pacientes com valvas 
cardíacas mecânicas. 
Rivaroxabana: Indicações rotuladas (UpToDate) 
• Fibrilação atrial não valvular: Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em 
pacientes adultos com fibrilação atrial não valvular. 
• Doença arterial coronariana estável: redução do risco de eventos cardiovasculares maiores em 
pacientes adultos com doença arterial coronariana. 
• Anticoagulação indefinida (dosagem de intensidade reduzida contra recorrência de 
tromboembolismo venoso). 
• Doença arterial periférica, estável. 
• Tromboprofilaxia (pacientes pediátricos com cardiopatia congênita após procedimento de 
Fontan). 
• Tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar). 
• Tromboembolismo venoso e redução do risco de tromboembolismo venoso recorrente 
(pacientes pediátricos). 
• Profilaxia de tromboembolismo venoso em pacientes com doenças agudas. 
• Profilaxia de tromboembolismo venoso em artroplastia total de quadril ou joelho. 
Apixabana : Indicações rotuladas (UpToDate) 
• Fibrilação atrial não valvular. 
• Trombose venosa profunda. 
• Tromboprofilaxia venosa pós-operatória após cirurgia de substituição do quadril ou joelho. 
• Embolia pulmonar. 
Endoxabana: Indicações rotuladas (UpToDate) 
• Fibrilação atrial não valvular: Para reduzir o risco de acidente vascular cerebral e embolia 
sistêmica em pacientes com fibrilação atrial (FA) não valvular. 
• Tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda e embolia pulmonar). 
FIBIRLAÇÃO ATRIAL NÃO VALVULAR 
• os DOAC são os fármacos de eleição para o tratamento do paciente com FA não valvar. 
• Por outro lado, os DOAC não devem ser utilizados nos pacientes com FA valvar por estenose mitral 
moderada e grave e portadores de próteses metálicas. Nesses pacientes a terapia recomendada 
continua sendo a varfarina. 
 
 
Efeitos adversos 
À semelhança de todos os anticoagulantes, o sangramento é o principal efeito adverso 
• À semelhança de outros anticoagulantes, observa-se um aumento no risco de sangramento em 
pacientes em uso concomitante de agentes antiplaquetários ou anti-inflamatórios não esteroides. 
 Resumo dos agentes anticoagulantes orais mais recentes 
• Os novos inibidores diretos da trombina orais e inibidores orais diretos do fator Xa demonstraram ter 
consistentemente uma eficácia antitrombótica equivalente e menores taxas de sangramento em 
comparação com a terapia tradicional com varfarina. 
• Rápido efeito terapêutico, ausência de necessidade de monitoração e menos interações 
medicamentosas, em comparação com a varfarina, que possui uma janela terapêutica estreita, é 
afetada pela dieta e por muitos fármacos e exige monitoração para otimização da dose. 
• Entretanto, a meia-vida curta dos anticoagulantes mais recentes tem como importante consequência a 
falta de adesão do paciente ao tratamento, levando rapidamente a uma perda do efeito 
anticoagulante e ao risco de tromboembolia. Além disso, não existe nenhum antídoto no 
momento para pacientes que apresentam sangramento. 
 
Doença renal crônica 
 Todos os anticoagulantes orais diretos (DOACs) são excretados pelo rim em algum grau. Os graus 
aproximados de excreção pelo rim são os seguintes: 
• Dabigatrana – 80 a 85% 
• Edoxabana – 35% 
• Rivaroxabana – 35% 
• Apixabana – 25% 
 
• Em pacientes hospitalizados com doença renal crônica (DRC), geralmente se usa heparina. 
• Para pacientes ambulatoriais com DRC leve a moderada (CrCl 30 a 50 mL/min ou superior), os 
DOACs são igualmente eficazes como a varfarina e pelo menos tão seguros, provavelmente mais 
seguros. 
• Para pacientes ambulatoriais com insuficiência renal grave (CrCl <30 mL/minuto), há evidências 
limitadas para prever como os DOACs podem se comparar com a varfarina , embora as evidências 
de eficácia e segurança superiores à varfarina continuem a se acumular. 
• A varfarina ou a heparina de baixo peso molecular (LMW) com ajuste de dose geralmente é 
preferida a um DOAC naqueles com CrCl <30 mL/minuto que requerem anticoagulação de longo 
prazo. 
• Apesar dessas preocupações, o uso de DOACs em indivíduos com DRC parece ser seguro e eficaz, 
especialmente em indivíduos com DRC leve a moderada 
Medicamentos que precisam de ajuste da dose: 
• Nenhum dos DOACs é indicado em pacientes com clearance renal< 15 mg/min 
• É necessária uma redução da dose quando a dabigatrana for administrada a pacientes com 
comprometimento renal grave (CLc, de 15-30 mL/min). 
• A HBPM e o fondaparinux estão contraindicados para pacientes com depuração de creatinina 
inferior a 30 mL/min. 
• HNF não precisa de ajuste da dose. 
• Varfarina: Não há ajustes de dose específicos recomendados para qualquer grau de insuficiência 
renal. 
• AAS: Nenhum ajuste de dose é necessário para qualquer grau de insuficiência renal 
• Transamin: Nenhum ajuste de dose é necessário para indicações que requerem apenas 1 a 2 doses 
• Clopidogrel, prasugrel, ticagrelor: Não é necessário ajuste de dose 
• Alteplase: não é necessário ajusto da dose 
Os pacientes com doença renal crônica (DRC) têm tendências hemorrágicas e trombóticas e, por isso, a 
indicação de anticoagulantes é complexa nos indivíduos com fibrilação atrial (FA) 
https://www.uptodate.com/contents/dabigatran-drug-information?search=doen%C3%A7a%20renal%20anticoagula%C3%A7%C3%A3o&topicRef=1370&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/edoxaban-drug-information?search=doen%C3%A7a%20renal%20anticoagula%C3%A7%C3%A3o&topicRef=1370&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/rivaroxaban-drug-information?search=doen%C3%A7a%20renal%20anticoagula%C3%A7%C3%A3o&topicRef=1370&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/apixaban-drug-information?search=doen%C3%A7a%20renal%20anticoagula%C3%A7%C3%A3o&topicRef=1370&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/warfarin-drug-information?search=anticoagula%C3%A7%C3%A7%C3%A3o%20doen%C3%A7a%20renal&topicRef=1370&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/warfarin-drug-information?search=anticoagula%C3%A7%C3%A7%C3%A3o%20doen%C3%A7a%20renal&topicRef=1370&source=see_link
• A FA é a arritmia mais frequente na DRC, sendo o tromboembolismo e o ictus suas principais 
complicações 
 
 
AGENTES FIBRINOLÍTICOS/TROMBOLÍTICOS 
A terapia fibrinolítica, também conhecida como terapia trombolítica, tem sido um meio importante para o 
estabelecimento da reperfusão. 
• Todos atuam direta ou indiretamente convertendo plasminogênio em plasmina, que, então, 
hidrolisa a fibrina, hidrolisando, assim, os trombos. 
• Os fibrinolíticos são moléculas que ativam o plasminogênio em plasmina, cuja potente ação lítica 
sobre a malha de fibrina é capaz de desfazer o trombo 
 
• Esses fármacos criam um estado lítico generalizado quando administrados por via intravenosa. Por 
conseguinte, ocorre degradação dos trombos hemostáticos protetores, bem como dos trombo-
êmbolos-alvo. 
• A dissolução do coágulo e a reperfusão ocorrem com maior frequência quando o tratamento é 
iniciado logo após a formação do trombo, pois ele se torna mais resistente à lise à medida que 
envelhece. 
• A fibrinólise é fisiologicamente autolimitada por mecanismos contrarreguladores, p.ex., inibidor do 
ativador do plasminogênio (PAI-1) e α2-antiplasmina, proporcionando ação lítica local. 
 
Dois fibrinolíticos são continuamente sintetizados pelo endotélio vascular: 
1. Ativador do plasminogênio tecidual (tPA ou alteplase) 
2. Uroquinase (pequenas quantidades), também sintetizado pelo epitélio urogenital, inibindo a 
formação de coágulos neste sistema. 
 Embora a formação e a lise dos trombos sejam eventos dinâmicos, nem sempre a lise ocorre em tempo 
hábil. Assim, a infusão sistêmica e em doses terapêuticas do fibrinolítico poderá restabelecer o fluxo 
sanguíneo desejado. 
 
tPA: ativador do plasminogênio tecidual; PAI: inibidor do ativador do plasminogênio; a2-AP: a2-antiplasmina 
 
A terapia fibrinolítica é utilizada para o tratamento das seguintes condições: 
• IAMCSSST; 
• AVCi; 
• Tromboembolismo pulmonar e trombose venosa profunda aguda (menos comum) 
 
 
 
 
Os fibrinolíticos são geralmente classificados quanto a sua geração e especificidade à fibrina: 
Primeira geração 
• Estreptoquinase (SK) - (Streptase® - CLS Bering): molécula derivada do estreptococo, antigênica, 
ativa tanto o plasminogênio circulante quanto o ligado a fibrina. Não é fibrinoespecífico e lisa 
diversos fatores da coagulação. Reações alérgicas e hipotensão ocorrem em 5% dos casos. Embora 
raros, os efeitos colaterais são mais prevalentes com a estreptoquinase. 
Segunda geração 
• r-tPA = alteplase (fator ativador do plasminogênio tecidual recombinante - Actilyse® - Boehringer 
Ingelheim): molécula de síntese genética, é a mesma do endotélio humano. É fibrino-específico, 
não antigênica, raramente causa reações alérgicas ou hipotensão arterial. 
Terceira geração 
• TNK = tenecteplase (Metalyse® - Boehringer Ingelheim): 
 
 
Alteplase: Indicações rotuladas (UpToDate) 
• AVC isquêmico agudo: Tratamento do AVC isquêmico agudo o mais rápido possível, mas dentro 
de 3 horas após o início dos sintomas. 
• Embolia Pulmonar: Manejo da Embolia Pulmonar Maciça Aguda. 
• Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST: Manejo do infarto do miocárdio com 
elevação do segmento ST para a lise de trombos nas artérias coronárias. A intervenção coronária 
percutânea (ICP) primária é a estratégia de reperfusão preferida. A terapia trombolítica é uma 
opção em centros sem capacidade para ICP, seguida de transferência para um centro com capacidade 
para ICP. 
Tenecteplase (TNK): Indicações rotuladas 
• Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST: Manejo do infarto do miocárdio com 
elevação do segmento ST para a lise de trombos na vasculatura coronária para restaurar a perfusão e 
reduzir a mortalidade 
ESTREPTOQUINASE (SK) 
Seu uso é indicado nos casos de IAMCSST e em casos graves de TEP 
 
Toxicidade hemorrágica da terapia trombolítica 
A principal toxicidade de todos os agentes trombolíticos é a hemorragia. Os trombolíticos não diferenciam 
entre a fibrina de um trombo indesejado e a fibrina de um tampão hemostático benéfico. Assim, a 
hemorragia é o principal efeito adverso. 
• A hemorragia intracraniana é o problema mais grave ( 1 % dos pacientes). Por esse motivo, 
prefere-se a reperfusão mecânica em relação à trombólise sistêmica em pacientes com IAM com 
elevação do segmento ST. 
• Em pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico agudo, o padrão atual de cuidados 
consiste em extração mecânica do trombo, o que pode ser feito com ou sem uso adjuvante de tPA 
ou tenecteplase 
• Esses fármacos são contraindicados em gestantes e pacientes com ferimentos em cicatrização, 
histórico de AVE, tumor cerebral, traumatismo na cabeça, sangramento intracranial e câncer 
metastático 
 
ANTIFIBRINOLÍTICOS 
Ácido E-aminocaproico e ácido tranexâmico 
Mecanismo: 
• São análogos da lisina que competem pelos sítios de ligação da lisina no plasminogênio e na 
plasmina, bloqueando, assim, a sua interação com a fibrina. Portanto, inibem a fibrinólise e têm a 
capacidade de reverter estados associados à fibrinólise excessiva 
• Forma um complexo reversível que desloca o plasminogênio da fibrina resultando na inibição da 
fibrinólise; também inibe a atividade proteolítica da plasmina. 
• O ácido tranexâmico se liga ao plasminogênio e à plasmina mais avidamente do que o ácido 
aminocapróico , e o ácido tranexâmico pode produzir um efeito anti-hemorrágico mais potente 
O principal problema relacionado com o seu uso consiste no fato de que os trombos formados durante o 
tratamento não são degradados. Por exemplo, em pacientes com hematúria, a obstrução ureteral por 
coágulos pode levar à insuficiência renal após uso desses agentes. 
• Parece haver pouco ou nenhum aumento no risco de trombose. 
• Esse ácido é excretado na urina e, por esse motivo, é necessária uma redução da dose em 
pacientes com comprometimento renal (ácido tranexâmico é >95% eliminado pelos rins). 
• Doses IV totais mais altas (por exemplo, ≥50 mg/kg), como aquelas administradas no período 
perioperatório, podem estar associadas a um risco aumentado de convulsões; doses mais baixas 
(por exemplo, 1 ou 2 g administradasnas primeiras 8 horas do trauma) não parecem aumentar o risco 
de convulsão ou tromboembolismo venoso 
• Agentes antifibrinolíticos têm sido recomendados para uso em situações onde a fibrinólise é 
proeminente, como quando tecidos com alta atividade fibrinolítica estão envolvidos (por 
exemplo, orofaringe, próstata, endométrio), em pacientes selecionados com choque hemorrágico 
https://www.uptodate.com/contents/aminocaproic-acid-drug-information?topicRef=1326&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/aminocaproic-acid-drug-information?topicRef=1326&source=see_link
que têm um dímero D elevado e fibrinogênio depletado, e na coagulopatia do trauma (no trauma 
pode haver diminuição da fibrinólise). Eles não são particularmente eficazes para outros tipos de 
sangramento, como varizes esofágicas, e são menos eficazes quando administrados tardiamente 
(mais de três horas após o início do sangramento). 
• É importante ressaltar que a presença de coagulação intravascular disseminada (CID) deve ser 
excluída antes da administração desses agentes; a terapia antifibrinolítica pode precipitar trombose 
em indivíduos com CID e a CID é considerada uma contraindicação ao uso dessas drogas 
Usos do ácido tranexâmico: 
• Hemorragia associada a trauma ou lesão cerebral traumática (uso off-label) 
a. Considerar para uso em pacientes com hemorragia significativa, em risco de hemorragia significativa 
ou em TCE moderado (GCS >8 e <13); pacientes com TCE grave (GCS 3 a 8) podem não 
demonstrar benefício 
b. IV: Dose de ataque: 1 g em 10 minutos iniciado dentro de 3 horas após a lesão, seguido de 1 g nas 
próximas 8 horas como uma infusão contínua 
• Prevenção perioperatória de perda de sangue e transfusão (por exemplo, cirurgia cardíaca, 
outras cirurgias com perda significativa de sangue): 
• Tratamento da SUA 
• Prevenção e tratamento da hemorragia pós-parto (uso off-label) 
• Telangiectasia hemorrágica hereditária, epistaxe ou outros locais de sangramento (agente 
alternativo) (uso off-label): 
• Hemoptise (não maciça), tratamento (uso off-label): 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS 
Esses fármacos atuam por meio de mecanismos distintos, de modo que, quando usados em combinação, seus 
efeitos são aditivos ou até mesmo sinérgicos. 
 
 O ácido acetilsalicílico inibe a síntese de TxA2 por meio de acetilação irreversível da COX-1. A liberação 
reduzida de TxA2 atenua a ativação e o recrutamento de plaquetas para o local da lesão vascular. A 
ticlopidina, o clopidogrel e o prasugrel bloqueiam de forma irreversível P2Y12, um receptor importante do 
ADP na superfície das plaquetas. O cangrelor e o ticagrelor são inibidores reversíveis do P2Y12 .O 
abciximabe, a eptifibatida e a tirofibana inibem a via final comum da agregação plaquetária ao bloquear a 
ligação de fibrinogênio e FvW à GPllb/llla ativada. O vorapaxar inibe a ativação plaquetária mediada pela 
trombina por ser direcionado para o PAR-1, o principal receptor de trombina das plaquetas. 
 
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 
Nas plaquetas, o principal produto da COX-1 é o TxA2, um indutor lábil da agregação plaquetária e um 
potente vasoconstritor. 
Mecanismo: 
• O AAS bloqueia a produção de TxA2. 
• Como as plaquetas não sintetizam novas proteinas, a ação do ácido acetilsalicilico sobre a COX-1 
plaquetária é permanente (inibe IRREVERSIVELMENTE a COX-1), persistindo durante toda a vida da 
plaqueta (7-10 dias). 
• O AAS é o único fármaco antiplaquetário que inibe irreversivelmente a função das plaquetas. 
• Assim, o uso de doses repetidas de ácido acetilsalicilico provoca um efeito cumulativo sobre a 
função plaquetária 
 
Posologia 
• Obtém-se uma inativação completa da COX-1 plaquetária com uma dose diária de 75 mg de ácido 
acetilsalicílico 
• Eficácia máxima em doses de 50 a 325 mg/dia como antitrombótico. 
• Portanto, o ácido acetilsalicilico possui eficácia máxima como agente antitrombótico em doses muito 
mais baixas do que as necessárias para as outras ações do fármaco. 
• O uso de doses mais altas não aumenta a eficácia do fármaco e são potencialmente menos eficazes, 
devido à inibição da produção de prostaciclina, que pode ser preservada, em grande parte, pelo uso 
de doses menores. 
• A administração de doses mais altas também aumenta a toxicidade, particularmente o sangramento. 
• Portanto, são utilizadas doses diárias de 100 mg ou menos de ácido acetilsalicilico para a maioria 
das indicações 
USOS: 
• Analgésico, antipirético e anti-inflamatório 
• Procedimentos de revascularização 
• Indicações vasculares, incluindo acidente vascular cerebral isquêmico, ataque isquêmico 
transitório, síndromes coronarianas agudas (infarto do miocárdio com elevação do segmento 
ST ou síndromes coronarianas agudas sem elevação do segmento ST [infarto do miocárdio sem 
elevação do segmento ST ou angina instável]), prevenção secundária após síndromes 
coronarianas agudas, e tratamento de doença cardíaca isquêmica estável: Para reduzir o risco 
combinado de morte e acidente vascular cerebral não fatal em pacientes que tiveram acidente 
vascular cerebral isquêmico ou isquemia transitória do cérebro devido a embolia plaquetária de 
fibrina; para reduzir o risco de mortalidade vascular em pacientes com suspeita de infarto agudo do 
miocárdio (IM); para reduzir o risco combinado de morte e infarto não fatal em pacientes com infarto 
prévio ou angina instável; para reduzir o risco combinado de infarto do miocárdio e morte súbita em 
pacientes com doença cardíaca isquêmica estável. 
• AVC isquêmico ou ataque isquêmico transitório: Para reduzir o risco de morte e AVC recorrente 
em pacientes que tiveram um AVC isquêmico ou ataque isquêmico transitório. 
• Doença cardíaca isquêmica estável: Para reduzir o risco de morte e infarto do miocárdio em 
pacientes com doença cardíaca isquêmica estável. 
 
ADME 
• O ácido salicílico é biotransformado no fígado, e parte é excretada inalterada com a urina. 
• Nenhum ajuste de dose é necessário para qualquer grau de insuficiência renal 
• Evitar o uso em doença hepática grave. 
Efeitos adversos: 
• Dosagens mais altas de AAS aumentam sua toxicidade, bem como a probabilidade de inibir também 
a produção de prostaciclina. 
• O tempo de sangramento é alongado com o tratamento com AAS, causando complicações que 
incluem aumento da incidência de acidente cerebral hemorrágico e sangramento gastrintestinal 
(GI), especialmente com dosagens mais elevadas. 
Antagonistas do receptor P2Y12 
Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor são inibidores do receptor P2Y12, o que também bloqueia a 
aglutinação das plaquetas, mas por mecanismo distinto do AAS. 
• Esses fármacos inibem a ligação do ADP aos seus receptores nas plaquetas e, assim, inibem a 
ativação dos receptores de GP IIb/IIIa necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio e 
umas às outras. 
• O ticagrelor se liga reversivelmente ao receptor P2Y12. Os demais ligam-se irreversivelmente. 
 
 
Clopidogrel 
• Profármaco (exige ativação metabólica no fígado) que inibe irreversivelmente o receptor P2Y12 
• Os receptores de ADP na superfície da plaqueta (P2Y1 e P2Y12 ) precisam ser estimulados para 
ativação das plaquetas 
USOS TERAPÊUTICOS: 
Síndrome coronariana aguda: 
• Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST: Para reduzir a taxa de infarto do miocárdio 
(IM) e acidente vascular cerebral em conjunto com aspirina em pacientes com infarto agudo do 
miocárdio com elevação do segmento ST que devem ser tratados clinicamente. 
• Síndromes coronarianas agudas sem elevação do segmento ST: Para diminuir a taxa de infarto do 
miocárdio e acidente vascular cerebral em conjunto com aspirina em pacientes com síndromes 
coronarianas agudas sem elevação do segmento ST (angina instável/IM sem elevação do segmento 
ST), incluindo pacientes que são devem ser tratados clinicamente e aqueles que devem ser tratadoscom revascularização coronária. 
Infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico/ataque isquêmico transitório ou doença 
aterosclerótica periférica: 
• Para reduzir a taxa de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral em pacientes com histórico 
de infarto do miocárdio recente, acidente vascular cerebral recente ou doença aterosclerótica 
periférica estabelecida. 
• O clopidogrel é ligeiramente melhor do que o ácido acetilsalicílico na prevenção secundária do 
acidente vascular encefálico e a combinação dos dois fármacos é superior ao ácido acetilsalicílico 
isoladamente para a prevenção de isquemia recorrente em pacientes com angina instável. O 
clopidogrel é frequentemente usado em associação com o ácido acetilsalicílico após implantação 
de stent coronário. 
Efeitos adversos: 
• Sangramento (particularmente quando associado ao ácido acetilsalicílico ou a um anticoagulante) 
• Púrpura trombocitopênica trombótica(raro) 
Interações medicamentosas: 
• A inibição da CYP219 por IBPs pode reduzir a conversão no metabólito ativo do clopidogrel, o que 
pode contribuir para a menor eficácia. 
Prasugrel 
• Profármaco que exige ativação metabólica no fígado. 
• A ativação do prasugrel é mais eficiente que a do clopidogrel, por isso apresenta um início de ação 
mais rápido e produz uma inibição maior e mais previsível da agregação plaquetária induzida pelo 
ADP. 
• Praticamente todo o prasugrel absorvido sofre ativação (apenas 15% do clopidogrel absorvido sofre 
ativação metabólica) 
• Como os metabólitos ativos do prasugrel se ligam de modo irreversível ao receptor P2Y12, seu efeito 
persiste durante todo o tempo de sobrevida das plaquetas (esse término lento da ação pode ser 
problemático se o paciente necessitar de cirurgia urgente) 
• Após uma dose de ataque de 60 mg, administra-se uma dose única diária de 10 mg. A dose diária 
deve ser reduzida para 5 mg em pacientes com peso corporal abaixo de 60 kg. 
• Não há necessidade de ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático ou renal. 
 
 
Usos terapêuticos: 
• Síndrome coronariana aguda tratada por intervenção coronariana percutânea: Para reduzir a 
taxa de eventos cardiovasculares trombóticos (incluindo trombose de stent) em pacientes com 
síndrome coronariana aguda que devem ser tratados com intervenção coronariana percutânea para 
angina instável, infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (IM) ou IM com elevação do ST. 
• A incidência de morte cardiovascular, IAM e AVC foi muito menor com prasugrel do que com 
clopidogrel, refletindo principalmente uma redução na incidência de infarto do miocárdio não fatal. 
• A incidência de trombose do stent também é menor com o prasugrel do que com o clopidogrel. 
Efeitos adversos: 
• O prasugrel está associado a taxas mais elevadas de sangramento fatal e potencialmente fatal em 
comparação com o clopidogrel. 
• Como os pacientes com história pregressa de AVC ou AIT correm risco particularmente alto de 
sangramento intracraniano, o fármaco está contrainclicado para esses pacientes. 
• O prasugrel não deve ser prescrito para pacientes com mais de 75 anos de idade, em virtude do risco 
aumentado de sangramento. 
Interações medicamentosas: 
• A administração concomitante de prasugrel com anticoagulante ou com anti-inflamatórios não 
esteroides aumenta o risco de sangramento. 
Ticagrelor 
 Inibidor reversível do P2Y12 ativo pela via oral. 
• O fármaco é administrado 2 vezes/dia e não apenas tem início e término de ação mais rápidos que o 
clopidogrel, mas também produz inibição maior e mais previsível da agregação plaquetária induzida 
pelo ADP. 
• Pode ser administrado como comprimido integral ou triturado em água e administrado por sonda 
nasogástrica. 
• Metabolização hepática 
Usos: 
• Redução do risco de morte cardiovascular, do IAM e AVC em pacientes com SCA ou história de 
IAM 
• Diferentemente do prasugrel administrado a pacientes com SCA, que só está indicado para aqueles 
submetidos a intervenção percutânea, o ticagrelor é indicado para pacientes submetidos a 
intervenção e para aqueles que recebem tratamento clínico. 
Efeitos adversos: 
• Dispneia 
• Sangramento intracraniano (Maior risco do que o clopidogrel) 
• Contraindicado para pacientes com história pregressa de sangramento intracraniano. 
 
 
 
 
 
 
 
VITAMINA K 
• As plantas verdes são uma fonte nutricional de vitamina K para os seres humanos, nos quais atua como 
cofator essencial para fatores de coagulação e proteínas anticoagulantes. 
• A fitonadiona (vit. K1) e as menaquinonas (Vit. K2) promovem a biossíntese dos fatores da coagulação II 
(protrombina), VII, IX e X, bem como das proteínas anticoagulantes C e Se proteína Z (um cofator do inibidor 
do fator Xa). 
• O sangramento é a principal manifestação clínica da deficiência de vitamina K. É comum a ocorrência de 
equimoses, epistaxe, hematúria, sangramento GI e hemorragia pós-operatória. Pode ocorrer hemorragia 
intracraniana. A hemoptise é incomum. 
• A presença de proteínas dependentes de vitamina K no osso pode explicar a possível ocorrência de 
anormalidades ósseas fetais com a administração de varfarina à mãe durante o primeiro trimestre de 
gravidez. 
• A vitamina K desempenha um papel na manutenção do esqueleto do adulto e na prevenção da 
osteoporose. 
• A vitamina em baixas concentrações está associada a uma diminuição da densidade mineral óssea e a 
fraturas subsequentes. A suplementação com vitamina K melhora a densidade mineral óssea. 
• Nos adultos, a densidade mineral óssea não parece ser alterada pela terapia com varfarina de longo prazo, 
porém a nova formação de ossos pode ser afetada 
Usos terapêuticos: 
A vitamina K é utilizada terapeuticamente para corrigir a tendência ao sangramento ou a hemorragias associadas 
à sua deficiência. 
/----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --------------------/ 
 
Possíveis contra-indicações à anticoagulação 
Possível contra-indicação Fatores a considerar 
Sangramento ativo e clinicamente significativo Local e grau do sangramento (p. 
 
Diátese hemorrágica grave Natureza, gravidade e reversibilidade da diátese 
hemorrágica 
Trombocitopenia grave (contagem de plaquetas 
<50.000/microL) 
Contagem absoluta de plaquetas, tendência de contagem 
de plaquetas e função plaquetária (por exemplo, alguns 
indivíduos com PTI e contagem de plaquetas na faixa de 
30.000 a 50.000 podem tolerar anticoagulação, se 
necessário) 
 
Trauma maior Local e extensão do trauma, intervalo de tempo desde o 
evento (p. 
Procedimento invasivo ou parto obstétrico (recente, de 
emergência ou planejado) 
Tipo de procedimento e risco de sangramento associado, 
intervalo entre procedimento e anticoagulação 
Hemorragia intracraniana prévia Intervalo de tempo desde a hemorragia e causa 
subjacente (por exemplo, trauma ou hipertensão não 
controlada) 
Tumor intracraniano ou espinhal Local e tipo de tumor, outras comorbidades 
Anestesia neuroaxial Intervalo desde a punção raqui/peridural ou retirada do 
cateter, outras alternativas para anestesia; procedimentos 
traumáticos são mais preocupantes 
Hipertensão grave e descontrolada Pressão arterial absoluta e tendência da pressão arterial 
Vantagens e desvantagens dos anticoagulantes orais (varfarina versus 
anticoagulantes orais diretos*) 
 Varfarina Anticoagulantes orais diretos* 
Dosagem A dosagem única diária pode ser mais 
conveniente. 
Pode exigir dosagem mais frequente. 
Restrições alimentares Necessidade de garantir um nível 
relativamente constante de ingestão 
de vitamina K. 
Nenhum. Doses de rivaroxabana ≥15 
mg devem ser tomadas com 
alimentos. 
Terapia de monitoramento Monitoramento PT/INR é necessário, 
o que envolve visitas regulares a uma 
instalação para a maioria dos 
pacientes (dispositivos de ponto de 
atendimento podem ser umaopção 
para alguns). 
Não requerido; no entanto, a não 
conformidade não será tão facilmente 
aparente. Pode ser razoável obter os 
níveis do fármaco em alguns cenários 
(por exemplo, anatomia 
gastrointestinal alterada) para 
garantir que o fármaco esteja sendo 
absorvido. 
Interações medicamentosas Muitos. Rivaroxabana e apixabana interagem 
com inibidores ou indutores do CYP-
3A4 e da glicoproteína P; edoxaban e 
dabigatran interagem com indutores 
ou inibidores da glicoproteína P. 
Tempo na faixa terapêutica Aproximadamente 65% com base em 
ensaios clínicos. 
Espera-se que seja superior à 
varfarina, embora as faixas 
terapêuticas não tenham sido 
estabelecidas. 
Agente(s) de reversão Vários disponíveis (por exemplo, 
vitamina K, FFP, PCC). 
Para dabigatrana: idarucizumabe; 
para inibidores diretos do fator Xa: 
andexanet alfa. O carvão ativado 
pode ser usado para remover o 
fármaco não absorvido se a última 
ingestão for recente. A hemodiálise 
pode ser usada para remover a 
dabigatrana da circulação. 
Monitoramento da atividade do 
medicamento após a reversão 
PT/INR pode ser usado. TT pode ser usado para dabigatrana; 
atividade anti-fator Xa pode ser usada 
para apixabana. 
Efeito de condições comórbidas Pode aumentar o risco de fratura, 
especialmente em indivíduos com 
osteoporose subjacente. 
A função renal afeta a 
farmacocinética; dosagem obscura 
em pessoas com obesidade. 
TEV: tromboembolismo venoso; PT: tempo de protrombina; INR: razão normalizada internacional; FFP: 
plasma fresco congelado; PCC: concentrados de complexos de protrombina; rFVIIa: fator VII recombinante 
ativado; TT: tempo de trombina. 
* Os anticoagulantes orais diretos incluem inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana) e 
inibidores diretos do fator Xa (por exemplo, apixabana, edoxabana, rivaroxabana). 
 
Recomendações para manuseio da anticoagulação durante a gestação: 
A. Suspensão da varfarina entre a 6a e 12a semana de gestação. Nesse período, é sugerido o uso da 
heparina de baixo peso molecular, duas vezes ao dia (ajustando a dose de acordo com atividade 
anti-Xa, o objetivo é mantê-la entre 0,8-1,2 U/mL). A segunda opção é a heparina não fracionada. 
B. Após a 12a semana, a varfarina pode ser reiniciada e utilizada até a 36a semana, quando novamente 
deve ser suspensa e substituída pela heparina de baixo peso molecular até o parto. 
C. Durante o período de amamentação, a varfarina e as heparinas (não fracionada e de baixo peso 
molecular) podem ser utilizadas com segurança. 
D. Os anticoagulantes diretos não devem ser usados na gravidez e na amamentação.