NCS 6 - SP 2 3 - Ginastica de Aviao - Morfo MedLab 2

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S.P.2.3–GINástIcaDeaVIão
1. CaracterIzar fisIoPatoLoGIcaMeNte os quaDros De troMBose VeNosa ProfuNDa.
AnATOmiA
O sistema venoso periférico apresenta a função de reservatório sanguíneo e, também, serve como um
conduto que transporta o sangue da periferia até o coração e pulmões. Histologicamente, as veias não
apresentam três camadas bem definidas como as artérias, sendo a maioria composta de uma
camada tecidual única. Somente as veias de maior calibre apresentam uma membrana elástica interna,
mas esta camada é fina e irregular, não suportando, portanto, grande aumento de pressão local como
uma artéria.
O funcionamento adequado das veias depende de um sistema complexo de válvulas que permite o
fluxo em um sentido único (Figura 2A), além do auxílio do sistema muscular, que contribui para o
retorno venoso através da compressão e descompressão muscular sobre as veias (Figura 2B). As
válvulas consistem em uma camada única e fina, presente na parede interna das veias (Figura 3A).
Estudos evidenciam a presença destas vávulas inclusive na microcirculação venosa (Figura 3B).
Apesar da fragilidade destas válvulas, elas apresentam um sistema supreendentemente eficiente,
capaz de retornar o conteúdo sanguíneo da periferia até o coração (Figura 3C).
½IGURA s
A: Ilustk»çmo mostk» » válvul» vcкos» imfickiкko o kcfiuxo vcкoso, m»кtcкko o fiuxo cm scкtiko úкico. B:
comfikcssmo c kcl»x»mcкto muscul»k »tu»кko como um» “komk» kc comfikcssmo”,
»uxili»кko o kctokкo vcкoso
½IGURA 3
A: Im»gcm histológic» k»s válvul»s kc um» vci» (coкtkikuiçmo fikof». Ckistiк» S. C»milo). B:
mickoscofii» kc válvul» limitc (coкtkikuiçmo fikof. Hcctok fiimcкcz). C: im»gcm ultk»ssoкogkáfic» cm
moko B kc válvul» com fuкcioк»mcкto кokm»l. D: válvul»s.
O sistema venoso é dividido em dois: o sistema venoso superficial e o sistema venoso profundo.
O sistema venoso superficial é formado por veias de menor calibre, suprafasciais, de paredes finas e
cercadas por tecido adiposo no tecido celular subcutâneo. Elas são suscetíveis à distensão e dilatação
em situações em que seja necessário, podendo aumentar em duas vezes o volume de sangue
coletado no sistema superficial, sem que ocorra qualquer alteração nas funções normais destas veias.
As veias do sistema venoso superficial se comunicam, por sua vez, com o sistema venoso
profundo através de veias perfurantes (veias valvuladas que atravessam a fáscia muscular até as
veias subfasciais) e, em especial nos membros inferiores, pela veia safena magna (interna) e veia
safena parva (externa) que desembocam na veia femoral e veia poplítea, respectivamente.
Nos membros superiores, a drenagem superficial ocorre através das veias cefálica e basílica, que
se aprofundam e desembocam nas veias axilar e braquial medial, respectivamente. A veia
mediana também cumpre um papel importante no sistema venoso superficial dos membros
inferiores, mas ela se bifurca e faz anastomose com as veias cefálica e basílica, sem se aprofundar
na fáscia muscular.
O sistema venoso profundo apresenta veias com paredes mais espessas e menos distensíveis,
localizadas subfascialmente, cercadas por estruturas musculares. O sistema venoso profundo dos
membros inferiores pode ser dividido em sua porção distal (abaixo do joelho) e proximal (acima do
joelho, incluindo a veia poplítea).
Na sua porção distal se destaca a panturrilha que apresenta três pares de veias profundas: as veias
tibiais anteriores, que drenam o dorso do pé; as veias tibiais posteriores, que drenam a região
plantar e as veias fibulares (peroneiras), que drenam a porção lateral do pé. Sinusoides venosos
localizados na musculatura da panturrilha constituem os plexos gastrocnêmicos e soleares, que
drenam nas veias fibulares ou, diretamente, na veia poplítea (Figura 4). As veias tibiais e fibulares
se unem formando a veia poplítea.
½IGURA 4
Dissccçmo kc c»kávck cvikcкci»кko kkcк»gcm kc vci»s muscul»kcs fi»k» vci» fiofilítc» (coкtkikuiçmo ko
Dk. fiosé Akckv»l Ak»gmo).
Osmúsculos da panturrilha e o sistema venoso de válvulas são, muitas vezes, chamados de
“coração venoso periférico”, uma vez que este sistema é responsável pelo retorno sanguíneo da
panturrilha (aproximadamente 150 mL) através do relaxamento muscular e contração da
musculatura, que ejeta cerca de 40 a 50% do volume acumulado nas veias. No relaxamento da
panturrilha, as válvulas de veias perfurantes se abrem, permitindo o escoamento sanguíneo do
sistema superficial, e as válvulas do sistema profundo se fecham, impedindo o refluxo pela ação
da gravidade. Durante a contração da panturrilha, as válvulas perfurantes são forçadas a fechar e
as válvulas do sistema profundo a abrir, mantendo, desse modo, um fluxo contínuo da porção
distal até o átrio direito.
O sistema venoso profundo proximal se inicia na veia poplítea, na região posterior do joelho, passa
pelo canal dos músculos adutores (canal de Hunter) e, neste ponto, passa a se chamar veia femoral.
Comumente chamada de veia “femoral superficial”, para diferenciá-la da veia femoral profunda, este
termo deve ser evitado (embora seja muito comum na prática), uma vez que pode causar confusão
com o sistema venoso superficial e, consequente erro, no que tange a conduta e tratamento das
patologias neste local anatômico. A veia femoral recebe a veia femoral profunda e, no terço superior
medial da coxa, passa a se chamar veia femoral comum que, por sua vez, ao cruzar o ligamento
inguinal, passa a se chamar veia ilíaca.
FiSiOPATOLOGiA
Rudolf Virchow, no ano de 1855, descreveu a tríade (tríade de Virchow) responsável pela formação
da trombose venosa. Tal tríade consiste em: estase sanguínea, lesão endotelial e hipercoagulabilidade.
Vamos descrever cada um destes itens separadamente:
ESTASE SANGUÍNEA
A estase sanguínea é um dos mais importantes itens da tríade, uma vez que a associação entre
pacientes acamados, seja por cirurgia ou impossibilidade de movimentar-se, é conhecida e descrita
desde o século XIX. O paciente em repouso fica com a musculatura relaxada, permitindo um maior
volume sanguíneo acumulado nos membros inferiores, além da própria dilatação da parede venosa.
Estes itens, associados à redução do débito cardíaco no repouso e a não utilização dos mecanismos de
retorno venoso da contração da panturrilha, causam uma queda da velocidade de fluxo local e
consequente instalação da estase sanguínea local.
Servitt, ao estudar o local de formação dos trombos em estudos realizados em necrópsias, propôs a
hipótese de que a diminuição de fluxo causaria uma alteração do fluxo laminar local nas veias, em
especial nas válvulas venosas, criando um turbilhonamento de sangue neste local. Este
turbilhonamento local nos seios valvulares causando um acúmulo de hemáceas e plaquetas que, em
condições normais, seria “lavado” pelo fluxo venoso. A estase promovida pelo repouso prolongado é
responsável pela ativação da agregação plaquetária e, consequentemente, pela ativação da cascata de
coagulação neste local. Este mecanismo causaria uma rede de fibrina que, por sua vez, seria
responsável pelo aprisionamento de hemáceas nos seios das válvulas venosas e, através da agregação
plaquetária local com liberação de ADP e tromboxano A2, causaria progressão da coagulação local e
do trombo na luz do vaso (Figura 5).
½IGURA /
Ilustk»çmo quc mostk» o scio v»lvul»k vcкoso como loc»l kc fokm»çmo kc tkomkos.
Há também uma teoria que preconiza que o turbilhonamento sanguíneo na região mais profunda
do seio valvular, além de permitir maior agregação de hemáceas e plaquetas pelo baixo fluxo,
também causaria uma hipóxia do tecido com consequente lesão endotelial.
LESÃOENDOTELIAL
A lesão endotelial é trombogênica pela própria ativação da cascata da coagulação.
O endotelio vascular não é somente uma camada celular em contato com a luz, mas também um
tecido biológico ativo que, em condições normais, impede a formação de trombos, mantendo o
sangue em sua forma líquida através da produção de óxido nítrico (NO), prostaglandina I2
(prostaciclina), ADP-defosfatase. Essas substâncias impedem a adesãoem indivíduos tratados com varfarina na presença de
inibidor direto da trombina, presumivelmente devido à depleção aguda da proteína C, anticoagulante
dependente da vitamina K, observada na presença de concentrações elevadas de proteínas
procoagulantes e estado hipercoagulável ativo.
Os seguintes aspectos devem ser considerados em todos os pacientes que recebem heparina: as
contagens de plaquetas devem ser obtidas com frequência, deve-se suspeitar de TIH em caso de
desenvolvimento de trombocitopenia dentro de um período de tempo compatível com uma
resposta imune à heparina e qualquer trombo novo que apareça em um paciente tratado com
heparina deve levantar a suspeita de TIH. Os pacientes que desenvolvem TIH são tratados
mediante interrupção de heparina e administração de argatrobana, um inibidor direto da trombina.
Contraindicações
A heparina está contraindicada para pacientes com TIH, hipersensibilidade ao fármaco,
sangramento ativo, hemofilia, trombocitopenia significativa, púrpura, hipertensão grave,
hemorragia intracraniana, endocardite infecciosa, tuberculose ativa, lesões ulcerativas do trato
gastrintestinal, ameaça de aborto, carcinoma visceral ou doença hepática ou renal avançada.
Deve-se evitar o uso de heparina em pacientes recentemente submetidos a cirurgia do cérebro, da
medula espinal ou do olho, bem como naqueles submetidos a punção lombar ou bloqueio
anestésico regional. Apesar da aparente ausência de transferência placentária, a heparina só deve
ser usada em mulheres grávidas quando claramente indicada.
Administração e posologia
As indicações para o uso de heparina são descritas na seção sobre farmacologia clínica. Uma
concentração plasmática de heparina de 0,2 a 0,4 unidade/mL (por titulação com protamina) ou de
0,3 a 0,7 unidade/mL (unidades anti-Xa) é considerada dentro da faixa terapêutica para o tratamento
da doença tromboembólica venosa. Essa concentração geralmente corresponde a um TTPa de 1,5 a
2,5 vezes o valor basal. Entretanto, o uso do TTPa para monitoração da heparina é problemático. Não
existe nenhum esquema padronizado de TTPa, como no caso do tempo de protrombina (TP) e seu
índice normalizado internacional (INR, do inglês international normalized ratio) na monitoração da
varfarina. O TTPa expresso em segundos para uma determinada concentração de heparina varia
entre diferentes sistemas de reagentes/instrumentos. Por conseguinte, se o TTPa for utilizado para
monitoração, o laboratório deve determinar o tempo de coagulação que corresponde à faixa
terapêutica por titulação com protamina ou atividade anti-Xa, conforme já assinalado.
Além disso, alguns pacientes apresentam TTPa basal prolongado, devido à deficiência ou
inibidores de fatores (podendo aumentar o risco de sangramento) ou anticoagulante do lúpus (que
não está associado a um risco de sangramento, mas que pode estar associado a um risco de
trombose). É problemático utilizar o TTPa para avaliar o efeito da heparina nesses pacientes.
Uma alternativa consiste em utilizar a atividade anti-Xa para avaliar a concentração de heparina,
um teste hoje disponível nos instrumentos automatizados para coagulação. Essa abordagem mede
a concentração de heparina; entretanto, não fornece uma avaliação global da integridade da via
intrínseca do TTPa.
Recomenda-se a seguinte estratégia: antes de iniciar qualquer tipo de terapia anticoagulante,
deve-se avaliar a integridade do sistema hemostático do paciente por meio de uma cuidadosa
anamnese de eventos hemorrágicos precedentes, assim como determinar TP e TTPa basais. Se
houver prolongamento do tempo de coagulação, a sua causa (deficiência ou presença de inibidor)
deve ser determinada antes de se iniciar a terapia, e as metas do tratamento devem ser
estratificadas de acordo com a avaliação dos riscos e benefícios. Nos pacientes de alto risco, a
determinação tanto do TTPa como da atividade anti-Xa pode ser útil. Quando se utiliza a
administração intermitente de heparina, o TTPa ou a atividade anti-Xa devem ser medidos dentro
de 5 horas após a dose administrada para manutenção do prolongamento do TTPa em 2 a 2,5
vezes o valor de controle. Todavia, a terapia com HBPM constitui a opção preferida nesse caso,
visto que não há necessidade de monitoração dos pacientes.
A administração intravenosa contínua de heparina é efetuada por meio de uma bomba de infusão.
Após uma injeção inicial direta de 80 a 100 unidades/kg, é necessária uma infusão contínua de cerca
15 a 22 unidades/kg/h para manter a atividade anti-Xa na faixa de 0,3 a 0,7 unidade/mL. A profilaxia
com baixas doses é efetuada com a administração de heparina por via subcutânea, 5.000 unidades a
cada 8 a 12 horas. Devido ao perigo de formação de hematoma no local de injeção, a heparina nunca
deve ser administrada por via intramuscular.
A enoxaparina profilática é administrada por via subcutânea, em uma dose de 30 mg, 2 vezes ao dia,
ou 40 mg, 1 vez ao dia. A terapia com enoxaparina em dose integral é de 1 mg/kg por via
subcutânea, a cada 12 horas. Isso corresponde à concentração terapêutica de anti-fator Xa de 0,5 a 1
unidade/mL. Pacientes selecionados podem ser tratados com enoxaparina, 1,5 mg/kg, 1 vez ao dia, com
concentração-alvo de anti-Xa de 1,5 unidade/mL. A dose profilática de dalteparina é de 5.000
unidades por via subcutânea, 1 vez ao dia. A dose terapêutica é de 200 unidades/kg, 1 vez ao dia, para a
doença venosa, ou de 120 unidades/kg, a cada 12 horas, para a síndrome coronariana aguda. A HBPM
deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal ou com peso corporal acima de 150 kg.
A determinação da concentração de anti-Xa é útil para orientar a dose nesses indivíduos.
A molécula sintética de pentassacarídeo fondaparinux liga-se com alta afinidade à antitrombina e
exibe alta atividade específica, resultando em inativação eficiente do fator Xa. O fondaparinux
apresenta uma meia-vida longa de 15 horas, possibilitando a sua administração em dose única diária
por via subcutânea. O fondaparinux mostra-se efetivo na prevenção e no tratamento da
tromboembolia venosa e não parece exibir reação cruzada com anticorpos patológicos da TIH na
maioria dos indivíduos.
Reversão da ação da heparina
A ação anticoagulante excessiva da heparina é tratada com a interrupção do fármaco. Se houver
sangramento, indica-se a administração de um antagonista específico, como o sulfato de protamina.
A protamina é um peptídeo altamente básico, de carga positiva, que se combina com a heparina de
carga negativa, como par iônico, formando um complexo estável desprovido de atividade
anticoagulante. Para cada 100 unidades de heparina remanescente no paciente, administra-se 1 mg de
sulfato de protamina por via intravenosa. A velocidade da infusão não deve ultrapassar 50 mg em
qualquer período de 10 minutos e deve-se evitar o uso da protamina em quantidades excessivas, visto
que esses fármacos também exercem efeito anticoagulante. A neutralização da HBPM pela protamina
é incompleta. A experiência limitada sugere que se pode administrar 1 mg de sulfato de protamina
para neutralizar parcialmente 1 mg de enoxaparina. A protamina não reverte a atividade do
fondaparinux. O danaparoide em excesso pode ser removido por plasmaférese.
VARFARINAEOUTROSANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS
Química e farmacocinética
A aplicação clínica dos anticoagulantes cumarínicos remonta à descoberta de uma substância
anticoagulante formada na forragem de trevo-doce estragado, que causava doença hemorrágica
no gado. A pedido dos fazendeiros locais, um químico da Universidade de Wisconsin identificou o
agente tóxico como bis-hidroxicumarina. Um derivado sintetizado, o dicumarol, e seus congêneres,
mais notavelmente a varfarina (do inglês warfarin – Wisconsin Alumni Research Foundation, com
sufixo “arina” de cumarina; Figura 34-5), foram inicialmente usados como rodenticidas. Na década
de 1950, a varfarina foi introduzida como agente antitrombótico nos seres humanos. A varfarina é um
dos medicamentos mais comumente
prescritos .
½IGURA 34-/ ½ókmul»s cstkutuk»is kc vákios»кtico»gul»кtcs ok»is c k» vit»miк» K. O átomo kc c»kkoкo
k» v»kf»kiк» com »stckisco é um ccкtko »ssimétkico.
Em geral, a varfarina é administrada na forma de sal sódico e apresenta uma biodisponibilidade oral
de 100%. Mais de 99% da varfarina racêmica liga-se à albumina plasmática, o que pode contribuir
para o seu pequeno volume de distribuição (o espaço albumínico), sua meia-vida longa no plasma (35
horas) e ausência de excreção urinária do fármaco inalterado. A varfarina usada para fins clínicos
consiste em uma mistura racêmica composta de quantidades iguais de dois enantiomorfos. A
varfarina levorrotatória S é 4 vezes mais potente do que a varfarina dextrorrotatória R. Essa
observação é útil para a compreensão da natureza estereosseletiva de várias interações
medicamentosas com a varfarina.
Mecanismo de ação
Os anticoagulantes cumarínicos bloqueiam a γ-carboxilação de vários resíduos de glutamato
existentes na trombina e nos fatores VII, IX e X, bem como nas proteínas anticoagulantes endógenas
C e S (ver Figura 34-2 e Tabela 34-1). O bloqueio resulta na formação de moléculas incompletas de
fatores da coagulação, biologicamente inativas. A reação de carboxilação proteica está acoplada à
oxidação da vitamina K. Em seguida, a vitamina K precisa ser reduzida para reativação. A varfarina
impede o metabolismo redutor do epóxido da vitamina K inativo em sua forma de hidroquinona
ativa (Figura 34-5). A mutação do gene da enzima responsável, a vitamina K epóxido redutase
(VKORC1), pode dar origem a uma resistência genética à varfarina nos seres humanos e em roedores.
½IGURA 34-6 Ciclo k» vit»miк» K – iкtckcoкvcksõcs mct»kólic»s k» vit»miк» K »ssoci»k»s m síкtcsc kos
f»tokcs kc co»gul»çmo kcficкkcкtcs kc vit»miк» K. A vit»miк» K1 ou Ks é »tiv»k» fiok mcio kc su»
kckuçmo m fokm» hikkoquiкoк» (KHs). A oxik»çmo cm ct»fi»s » cfióxiko kc vit»miк» K (KO) cstá »cofil»k»
m c»kkoxil»çmo k» fikotkomkiк» ficl» cкzim» c»kkoxil»sc. A kc»tiv»çmo ko cfióxiko kc vit»miк» K
coкstitui » ct»fi» scкsívcl m v»kf»kiк» (v»kf»kiк»). A lctk» R к» molécul» kc vit»miк» K kcfikcscкt» um»
c»kci» l»tck»l fitil kc s0 átomos kc c»kkoкo к» vit»miк» K1 c um» c»kci» l»tck»l fiolifikcкil kc 30 » 6/
átomos kc c»kkoкo к» vit»miк» Ks.
Existe uma demora de 8 a 12 horas para o início da ação da varfarina. O efeito anticoagulante resulta
de um equilíbrio entre a síntese parcialmente inibida e a degradação inalterada dos quatro fatores da
coagulação dependentes de vitamina K. A consequente inibição da coagulação depende de suas
meias-vidas de degradação na circulação. Essas meias-vidas são de 5, 24, 40 e 50 horas para os
fatores VII, IX, X e II respectivamente. Um fato importante é que a proteína C tem uma meia-vida
curta semelhante ao fator VIIa. Por conseguinte, o efeito imediato da varfarina consiste em causar
depleção do fator procoagulante VII e da proteína C anticoagulante, o que pode criar paradoxalmente
um estado hipercoagulável transitório, devido à atividade residual dos procoagulantes de meia-
vida mais longa na presença de depleção da proteína C (ver adiante). Por esse motivo, em pacientes
com estados hipercoaguláveis ativos, como TVP ou EP, a HNF ou a HBPM são sempre usadas para
obter uma anticoagulação imediata até que ocorra depleção dos fatores de coagulação procoagulantes
induzida pela varfarina. A duração dessa terapia de sobreposição é geralmente de 5 a 7 dias.
Reações adversas
A varfarina atravessa facilmente a placenta e pode causar distúrbio hemorrágico no feto. Além disso,
proteínas fetais com resíduos de γ-carboxiglutamato encontrados no osso e no sangue podem ser
afetadas pela varfarina. O fármaco pode, ainda, causar um defeito de nascença grave caracterizado
pela formação óssea anormal. Por esse motivo, a varfarina nunca deve ser administrada durante a
gravidez. Durante as primeiras semanas de terapia em pacientes que apresentam deficiência
hereditária da proteína C, ocorre algumas vezes necrose cutânea, com redução da atividade da
proteína C. Raramente, esse mesmo processo provoca infarto franco da mama, dos tecidos adiposos,
do intestino e dos membros. A lesão patológica associada ao infarto hemorrágico consiste em
trombose venosa, compatível com um estado de hipercoagulabilidade devido à depleção da
proteína C induzida pela varfarina.
Administração e posologia
O tratamento com varfarina deve ser iniciado com doses padrão de 5 a 10 mg. O ajuste inicial do
TP leva cerca de 1 semana, o que geralmente resulta em uma dose de manutenção de 5 a 7 mg/dia. O
TP deve aumentar até o nível correspondente à redução de 25% da atividade protrombínica normal,
devendo ser mantido neste valor para tratamento em longo prazo. Quando a atividade é inferior a
20%, a dose de varfarina deve ser reduzida ou omitida até haver aumento da atividade acima de 20%.
Polimorfismos hereditários em 2CYP2C9 e VKORC1 possuem efeitos significativos sobre a posologia
da varfarina. Entretanto, os algoritmos que incorporaram a informação genômica para prever a dose
inicial de varfarina não foram superiores aos algoritmos clínicos padronizados em dois de três
ensaios clínicos randomizados de grande porte que examinaram essa questão.
A faixa terapêutica para tratamento com anticoagulantes orais é definida em termos de seu INR. O
INR refere-se à razão do TP (TP do paciente/média do TP normal para o laboratório)ISI, em que o
expoente ISI refere-se ao índice de sensibilidade internacional (do inglês international sensitivity
index) e depende dos reagentes específicos e instrumentos usados para sua determinação. O ISI
serve para relacionar os TPs medidos com um padrão de referência com tromboplastina da OMS.
Assim, os TPs obtidos com diferentes instrumentos apropriadamente calibrados, com uma variedade
de reagentes de tromboplastina, devem fornecer os mesmos resultados de INR para determinada
amostra. Na maioria das combinações de reagentes e instrumentos em uso, o ISI aproxima-se de 1,
tornando o INR aproximadamente equivalente à razão entre o TP do paciente e o TP normal médio.
O valor recomendado de INR para profilaxia e tratamento da doença trombótica é de 2 a 3.
Pacientes com alguns tipos de valvas cardíacas artificiais (p. ex., disco inclinável) ou outras
condições clínicas que aumentam o risco trombótico apresentam uma faixa recomendada de 2,5 a
3,5. Embora um prolongamento do INR seja bastante usado como indicação da integridade do
sistema da coagulação na doença hepática e em outros distúrbios, só foi validado em pacientes
com terapia crônica com varfarina em estado de equilíbrio dinâmico.
Em certas ocasiões, os pacientes exibem resistência à varfarina, definida pela progressão ou
recidiva de um evento trombótico, apesar de estarem dentro da faixa terapêutica. Esses indivíduos
podem ter o seu INR-alvo elevado (acompanhado de aumento no risco de sangramento), ou a
varfarina pode ser substituída por uma forma alternativa de anticoagulação (p. ex., injeções diárias de
HBPM ou um dos novos anticoagulantes orais). A resistência à varfarina é mais comum em pacientes
com câncer avançado, em geral de origem gastrintestinal (síndrome de Trousseau). A heparina BPM
é superior à varfarina na prevenção de tromboembolismo venoso recorrente em pacientes com câncer.
Interações medicamentosas
Os anticoagulantes cumarínicos interagem frequentemente com outros fármacos e com estados
mórbidos. Essas interações podem ser amplamente divididas em efeitos farmacocinéticos e
farmacodinâmicos (Tabela 34-2). Os mecanismos farmacocinéticos que atuam na interação
medicamentosa com a varfarina envolvem principalmente a indução da enzima do citocromo P450
(CYP) CYP2C9, a inibição enzimática e a redução da ligação às proteínas plasmáticas. Os
mecanismos farmacodinâmicos envolvidos nas interações com a varfarina incluem sinergismo
(comprometimento da hemostasia, síntese diminuída de fatores de coagulação, conforme observado
na doença hepática), antagonismo competitivo (vitamina K) e alteração da alça de controle fisiológico
da vitamina K (resistência hereditária aos anticoagulantesorais).
As interações mais graves com a varfarina são as que aumentam o efeito anticoagulante e o risco
de sangramento. Entre essas interações, as mais perigosas são as interações farmacocinéticas
com as pirazolonas, na maior parte obsoletas, fenilbutazona e sulfimpirazona. Esses fármacos
não apenas intensificam a hipoprotrombinemia, como também inibem a função plaquetária e
podem induzir o desenvolvimento de doença ulcerosa péptica. Os mecanismos da interação
hipoprotrombinêmica consistem em inibição estereosseletiva da transformação metabólica
oxidativa da varfarina S (o isômero mais potente) e deslocamento da varfarina ligada à albumina,
com consequente aumento da fração livre. Por essa e outras razões, nem a fenilbutazona, nem a
sulfimpirazona são de uso comum nos Estados Unidos.[NT] O metronidazol, o fluconazol e a
sulfametoxazol + trimetoprima também inibem de modo esterosseletivo a transformação
metabólica da varfarina S, ao passo que a amiodarona, o dissulfiram e a cimetidina inibem o
metabolismo de ambos os enantiomorfos da varfarina. O ácido acetilsalicílico, a doença hepática
e o hipertireoidismo aumentam os efeitos da varfarina – o ácido acetilsalicílico, em virtude de seu
efeito na função plaquetária, e a doença hepática e o hipertireoidismo por aumentarem a taxa de
renovação dos fatores de coagulação. As cefalosporinas de terceira geração eliminam as bactérias
do trato intestinal que produzem vitamina K e, como a varfarina, também inibem diretamente a
vitamina K epóxido redutase.
Os barbitúricos e a rifampicina provocam uma acentuada diminuição do efeito anticoagulante ao
induzirem as enzimas hepáticas que transformam a varfarina racêmica. A colestiramina liga-se à
varfarina no intestino, reduzindo a sua absorção e biodisponibilidade.
Ocorrem reduções farmacodinâmicas do efeito anticoagulante com a vitamina K (síntese aumentada
de fatores de coagulação), com os diuréticos clortalidona e espironolactona (concentração dos fatores
de coagulação), resistência hereditária (mutação de moléculas do ciclo de reativação da vitamina K) e
hipotireoidismo (diminuição da taxa de renovação dos fatores de coagulação).
Os fármacos que não exercem efeito significativo sobre a terapia anticoagulante incluem etanol,
fenotiazinas, benzodiazepínicos, paracetamol, opioides, indometacina e a maioria dos antibióticos.
Reversão da ação da varfarina
O efeito anticoagulante excessivo e o sangramento em decorrência do uso da varfarina podem ser
revertidos pela interrupção do fármaco e pela administração de vitamina K1 (fitonadiona) por via
oral ou parenteral, plasma fresco congelado, concentrados de complexo protrombínico e fator VIIa
recombinante (rFVIIa). Está disponível um concentrado de quatro fatores contendo os fatores II, VII,
IX e X (concentrado de complexo protrombínico [humano]) (4F PCC). O desaparecimento do efeito
excessivo não está correlacionado com as concentrações plasmáticas de varfarina, mas com o
restabelecimento da atividade normal dos fatores de coagulação. Um excesso moderado de efeito
anticoagulante, na ausência de sangramento, pode exigir apenas a interrupção do fármaco. O efeito
da varfarina pode ser rapidamente revertido em quadros de sangramento grave com a administração
do complexo protrombínico ou rFVIIa juntamente com vitamina K intravenosa. É importante notar
que, devido à longa meia-vida da varfarina, uma única dose de vitamina K ou rFVIIa pode não ser
suficiente.
INIBIDORESORAIS DIRETOSDOFATORXA
Os inibidores orais de Xa, incluindo rivaroxabana, apixabana, edoxabana e betrixabana (não
disponível no Brasil), representam uma classe mais recente de fármacos anticoagulantes orais
que não requerem monitoramento. Junto com os inibidores diretos de trombina oral (discutidos
adiante), essa classe de fármacos anticoagulantes orais diretos (DOAC, do inglês direct oral
anticoagulant) é cada vez mais usada na farmacoterapia antitrombótica.
Farmacologia
A rivaroxabana, a apixabana, a edoxabana e a betrixabana inibem fator Xa, a via comum final da
coagulação (ver Figura 34-2). São administrados em doses fixas e não necessitam de monitoração.
Apresentam rápido início de ação e meias-vidas mais curtas que a da varfarina.
A rivaroxabana apresenta alta biodisponibilidade oral quando tomada com alimentos. Após uma dose
oral, a concentração plasmática máxima é alcançada em 2 a 4 horas; o fármaco liga-se extensamente
às proteínas. Trata-se de um substrato do sistema CYP e um transportador de glicoproteína P. Os
fármacos que inibem tanto a CYP3A4 como a glicoproteína P (p. ex., cetoconazol) resultam em
aumento do efeito da rivaroxabana. Um terço do fármaco é excretado de modo inalterado na urina, ao
passo que o restante é metabolizado e excretado na urina e nas fezes. A meia-vida é de 5 a 9 horas em
pacientes entre 20 e 45 anos de idade e aumenta no idoso, bem como naqueles com
comprometimento da função renal ou hepática.
A apixabana apresenta uma biodisponibilidade oral de 50% e absorção prolongada, resultando em
meia-vida de 12 horas em doses crônicas. O fármaco é um substrato do sistema de enzimas CYP e da
glicoproteína P e é excretado na urina e nas fezes. Tal como acontece com a rivaroxabana, os
medicamentos que inibem CYP3A4 e glicoproteína P, bem como a diminuição da função renal ou
hepática, resultam no aumento do efeito do medicamento.
Edoxabana é um inibidor de Xa que se toma 1 vez ao dia, com biodisponibilidade oral de 52%. As
concentrações máximas do medicamento ocorrem 1 a 2 horas após a administração e não são afetadas
por alimentos. A meia-vida do fármaco é de 10 a 14 horas. A edoxabana não induz as enzimas CYP.
Não é necessário redução de dose com o uso concomitante de inibidores de glicoproteína P. A
edoxabana é excretada principalmente em sua forma inalterada na urina.
A betrixabana também é um inibidor de Xa com dose de 1 vez ao dia, com biodisponibilidade oral
de 34% e meia-vida de 19 a 27 horas. As concentrações máximas são alcançadas de 3 a 4 horas e são
reduzidas em até 70% se ingeridos com alimentos. A redução da dose é necessária se usado com
inibidores da glicoproteína P e na insuficiência renal. O fármaco é excretado principalmente pelo
fígado e deve ser utilizado com cautela em pacientes com doença hepática.
Indicações e posologia
A rivaroxabana está aprovada para a prevenção do AVE embólico em pacientes com fibrilação atrial
sem doença cardíaca valvar, para prevenção da tromboembolia venosa após cirurgia de quadril ou de
joelho e para o tratamento da doença tromboembólica venosa (TEV). A dose profilática é de 10
mg/dia, VO, durante 35 dias, para substituição de quadril, ou de 12 dias para a do joelho. Para o
tratamento da TVP/EP, a dose é de 15 mg, 2 vezes ao dia, durante 3 semanas, seguida de 20 mg/dia.
Dependendo da apresentação clínica e dos fatores de risco, os pacientes com TEV são tratados por
3 a 5 meses; a rivaroxabana também está aprovada para terapia prolongada em pacientes
selecionados para reduzir o risco de recorrência na dose de tratamento. A apixabana é aprovada para
prevenção de AVE na fibrilação atrial não valvar, para prevenção de TEV após cirurgia de quadril ou
joelho e para tratamento e prevenção de longo prazo de TEV. A dose para fibrilação atrial é de 5 mg,
2 vezes ao dia. A dose para TEV é de 10 mg, 2 vezes ao dia, durante a primeira semana, seguida de 5
mg, 2 vezes ao dia. A dose profilática para prevenção de TEV após cirurgia de quadril ou joelho ou
prevenção de longo prazo de TEV após a terapia inicial é de 2,5 mg, 2 vezes ao dia. A duração
recomendada da terapia para artroplastia de quadril e joelho é a mesma do rivaroxabana. A
edoxabana é aprovada para prevenção de AVE na fibrilação atrial não valvar e para tratar TEV após
tratamento com heparina ou HBPM por 5 a 10 dias. A dose para fibrilação atrial e tratamento de TEV
é de 50 mg, 1 vez ao dia. Para pacientes com depuração da creatinina de 15 a 50 mL/min ou aqueles
que tomam inibidores da glicoproteína P concomitantes, a dose é de 30 mg, 1 vez ao dia. A
edoxabana é contraindicadaem pacientes com fibrilação atrial e depuração de creatinina > 95 mL/min,
devido ao aumento da taxa de AVE isquêmico neste grupo em comparação com pacientes em uso de
varfarina. A betrixabana foi aprovada para profilaxia de TEV. A dose recomendada é uma dose única
inicial de 150 mg, seguida por 80 mg, 1 vez ao dia, tomada à mesma hora todos os dias com
alimentos (com reduções de dose para insuficiência renal grave ou uso concomitante de inibidor da
glicoproteína P). A duração recomendada do tratamento é de 35 a 42 dias.
Avaliação e reversão do efeito do medicamento anti-Xa
O monitoramento do efeito do medicamento anti-Xa não é necessário na maioria das situações, mas
pode ser realizado por ensaios anti-Xa calibrados para o medicamento em questão. Andexanete alfa
(não disponível no Brasil) é uma molécula “dublê” do fator Xa sem atividade procoagulante que
compete pela ligação aos medicamentos anti-Xa. Em ensaios clínicos envolvendo apixabana e
rivaroxabana, o andexanete administrado por perfusão IV resulta e uma diminuição rápida do efeito
anti-Xa. O fármaco foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 2018 para reversão
de sangramento com risco de vida em pacientes tratados com apixabana ou rivaroxabana. A
estratégia terapêutica leva em consideração a dose usada de apixabana ou rivaroxabana e o tempo
decorrido desde a última dose. A dose baixa é de 400 mg, IV, a uma taxa de 30 mg/min, seguida de 4
mg/min, por até 120 minutos. A dose alta é de 800 mg, em bólus administrado a 30 mg/min, seguido
de 8 mg/min, por até 120 minutos. Complicações trombóticas foram relatadas, assim como parada
cardíaca e morte súbita. O concentrado de quatro fatores pode ser considerado uma abordagem
alternativa para sangramento com risco de vida causado por medicamentos anti-Xa.
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
Os inibidores diretos da trombina (IDTs) exercem seu efeito anticoagulante por meio de sua ligação
direta ao sítio ativo da trombina, inibindo, assim, seus efeitos. Isso contrasta com os inibidores
indiretos da trombina, como a heparina e a HBPM (ver anteriormente), que atuam por meio da
antitrombina. A hirudina e a bivalirudina são IDTs bivalentes e grandes, que se ligam ao sítio
catalítico ou ativo da trombina, bem como a um sítio de reconhecimento de substrato. A argatrobana
(não disponível no Brasil) e a melagatrana são pequenas moléculas que se ligam apenas ao sítio
ativo da trombina. Um inibidor de trombina oral (dabigatrana) está disponível.
INIBIDORES DIRETOSDA TROMBINA PARENTERAIS
As sanguessugas têm sido usadas para flebotomia desde a época de Hipócrates.
Recentemente, os cirurgiões passaram a utilizar sanguessugas medicinais (Hirudo
medicinalis) para evitar a trombose nos vasos finos de dedos reimplantados. A hirudina é um
inibidor específico e irreversível da trombina, obtido da saliva de sanguessugas, que, por um
tempo, esteve disponível na forma recombinante, como lepirudina. Sua ação não depende da
antitrombina, e ela pode alcançar e inativar a trombina ligada à fibrina nos trombos. A lepirudina
exerce pouco efeito nas plaquetas ou sobre o tempo de sangramento. À semelhança da heparina, a
lepirudina deve ser administrada por via parenteral, com monitoramento por TTPa. A
lepirudina foi aprovada pela FDA para uso em pacientes com trombose relacionada à TIH. A
lepirudina é excretada pelo rim e deve ser usada commuita cautela em pacientes com insuficiência
renal, visto que não existe nenhum antídoto. Até 40% dos pacientes que recebem infusões em
longo prazo desenvolvem anticorpos dirigidos contra o complexo de trombina-lepirudina. Esses
complexos de antígeno-anticorpo, que não são depurados pelo rim, podem resultar em aumento
do efeito anticoagulante. Alguns pacientes expostos novamente ao fármaco desenvolveram
reações anafiláticas potencialmente fatais. A produção de lepirudina foi interrompida
pelo fabricante em 2012. A bivalirudina, outro inibidor bivalente da trombina, é administrada por
via intravenosa, com rápido início e término de ação. O fármaco tem meia-vida curta, com
20% de depuração renal, sendo a depuração restante metabólica. A bivalirudina também inibe a
ativação das plaquetas e foi aprovada pela FDA para uso na angioplastia coronariana
percutânea.
A argatrobana é uma pequena molécula de inibidor da trombina, que foi aprovada pela FDA para uso
em pacientes com TIH, com ou sem trombose, bem como na angioplastia coronariana de pacientes
com TIH. A argatrobana também apresenta meia-vida curta, é administrada na forma de infusão
intravenosa contínua e monitorada pelo TTPa. A sua depuração não é afetada pela presença de
doença renal, mas depende da função hepática. É necessário reduzir a dose em pacientes com
doença hepática. Os pacientes tratados com argatrobana apresentam elevação do INR,
dificultando a transição para a varfarina (i.e., o INR reflete contribuições tanto da varfarina como
da argatrobana). (O INR é discutido em detalhe na seção sobre administração de varfarina.) O
fabricante fornece um nomograma para auxiliar nessa transição.
INIBIDORES ORAIS DIRETOS DA TROMBINA
As vantagens da inibição direta da trombina por via oral incluem farmacocinética e
biodisponibilidade previsíveis, que permitem dose fixa e resposta anticoagulante previsível e tornam
desnecessária a monitoração de coagulação de rotina. Semelhante aos medicamentos anti-Xa orais
descritos anteriormente, o rápido início e fim da ação desses agentes permitem a anticoagulação
imediata.
O mesilato de etexilato de dabigatrana é o único inibidor oral direto de trombina aprovado pela FDA.
A dabigatrana é aprovada para redução do risco de AVE e embolia sistêmica causados por fibrilação
atrial não valvar, tratamento de TEV após 5 a 7 dias de terapia inicial com heparina ou HBPM,
redução do risco de TEV recorrente e profilaxia de TEV após cirurgia de substituição do quadril ou
joelho.
Farmacologia
A dabigatrana e seus metabólitos são inibidores diretos da trombina. Após administração oral, o
mesilato de etexilato de dabigatrana, um profármaco, é convertido em dabigatrana. A
biodisponibilidade oral é de 3 a 7% em voluntários normais. O fármaco é um substrato para a bomba
de efluxo da glicoproteína P. Os inibidores da glicoproteína P, como o cetoconazol, devem ser evitados
em pacientes com insuficiência renal. Em voluntários normais, a meia-vida do fármaco é de 12 a 17
horas. A insuficiência renal resulta na eliminação prolongada do medicamento.
Administração e posologia
Para prevenção de AVE e embolia sistêmica na fibrilação atrial não valvar, a dose é 150 mg, 2 vezes ao
dia, para pacientes com depuração de creatinina maior que 30 mL/min. Na presença de depuração
diminuída de creatinina, de 15 a 30 mL/min, a dose é de 75 mg, 2 vezes ao dia. Não há necessidade
de monitoração.
Avaliação e reversão do efeito do fármaco antitrombina
À semelhança de qualquer fármaco anticoagulante, a principal toxicidade da dabigatrana consiste em
sangramento. A dabigatrana prolonga o TTP, o TP e o tempo de coagulação da ecarina, que pode ser
usado para estimar o efeito do medicamento, se necessário. (O tempo de coagulação da ecarina
[TCE] é outro teste de coagulação baseado no uso de uma proteína isolada do veneno de uma
serpente.) O idarucizumabe é um fragmento Fab de anticorpo monoclonal humanizado que se liga à
dabigatrana e reverte o efeito anticoagulante. Esse medicamento reversível foi aprovado para uso em
situações que requerem cirurgia emergente ou sangramento com risco de vida. A dose
recomendada é 5 g, IV. Se o sangramento voltar, uma segunda dose pode ser administrada. O
fármaco é excretado principalmente pelos rins. A meia-vida em pacientes com função renal normal
é de aproximadamente 1 hora. Conforme discutido anteriormente para reverter a terapia anti-Xa,
a reversão de dabigatrana expõe os pacientes à doença trombótica subjacente para a qual estão
sendo tratados e o uso deve ser restrito àqueles com sangramento com risco de vida ou cirurgia.
Resumo dos medicamentos anticoagulantes orais diretos
Os medicamentosanticoagulantes orais diretos têm demonstrado consistentemente eficácia
antitrombótica equivalente e taxas de sangramento mais baixas quando comparados com a terapia
tradicional com varfarina. Além disso, esses fármacos oferecem as vantagens de rápido efeito
terapêutico, ausência de necessidade de monitoração e menos interações medicamentosas, em
comparação com a varfarina, que possui uma janela terapêutica estreita, é afetada pela dieta e por
muitos fármacos e exige monitoração para otimização da dose. Entretanto, a meia-vida curta dos
anticoagulantes mais recentes tem como importante consequência a falta de adesão do paciente
ao tratamento, levando rapidamente a uma perda do efeito anticoagulante e ao risco de
tromboembolia. Dada a conveniência da administração oral 1 ou 2 vezes ao dia, a falta de
necessidade de monitoramento e menos interações medicamentosas e dietéticas documentadas
até agora, os novos anticoagulantes orais diretos representam um avanço significativo na prevenção
e terapia de doenças trombóticas.
ReferêNcIas
AMORIM, Jorge Eduardo de. Manual de angiologia e cirurgia vascular e endovascular. Barueri:
Manole, 2019. E-book. ISBN 9788520453597. Disponível em:
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Koogan, 2022. E-book. ISBN 9788527738903.Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/ /books/9788527738903/. Acesso em: 05 out. 2024.
	1.CaracterIzar fisIoPatoLoGIcaMeNte os quaDros De tro
	AnATOmiA
	FiSiOPATOLOGiA
	ESTASE SANGUÍNEA
	LESÃO ENDOTELIAL
	TROMBOFILIAS
	2.IDeNtIficar os eLeMeNtos Da cascata De coaGULação, 
	MeCAniSmO DA COAGULAçãO SAnGUíneA
	MECANISMO GERAL
	CONVERSÃO DA PROTROMBINA EM TROMBINA
	CONVERSÃO DE FIBRINOGÊNIO EM FIBRINA | FORMAÇÃO DO
	FEEDBACK POSITIVO DA FORMAÇÃO DO COÁGULO
	INÍCIO DA COAGULAÇÃO: FORMAÇÃO DO ATIVADOR DA PROT
	Via extrínseca da coagulação sanguínea
	Via intrínseca da coagulação sanguínea
	Papel do cálcio nas vias intrínseca e extrínseca
	3.ExPLIcar o PaPeL Da estase e De outros fatores eNV
	PAPEL DA ESTASE NA ATIVAÇÃO DA COAGULAÇÃO
	ATIVAÇÃO DA CASCATA DE COAGULAÇÃO
	OUTROS FATORES IMPORTANTES
	CONCLUSÃO
	4.CaracterIzar cLíNIca e fisIoPatoLoGIcaMeNte a TroMB
	CLíniCA
	FiSiOPATOLOGiA
	LESÃO DA PAREDE VENOSA
	ESTASE SANGUÍNEA
	HIPERCOAGULABILIDADE
	FATOReS PReDiSPOnenTeS
	ExAmeS LAbORATORiAiS
	5.CaracterIzar, Do PoNto Da fisIoPatoLoGIa e Do DIaGN
	FiSiOPATOLOGiA
	DiAGnóSTiCO DifeRenCiAL
	6.CoMPreeNDer a correLação eNtre a TVP e o TEP, coMo
	TVP
	FATORES DE RISCO
	PROFILAXIA - Pacientes cirúrgicos
	Pacientes clínicos
	TEP
	PREVENÇÃO
	7.IDeNtIficar o trataMeNto Do TEP, cItaNDo suas INDIc
	PACIENTES COM ALTO RISCO DE MORTE (INSTABILIDADE H
	PACIENTES COM RISCO BAIXO OU INTERMEDIÁRIO
	ATENÇÃO
	8.RecoNhecer o MecaNIsMo De ação Dos aNtIcoaGULaNtes
	INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA
	HEPARINA
	Química e mecanismo de ação
	Farmacologia clínica
	Monitoração do efeito da heparina
	Reações adversas
	Contraindicações
	Administração e posologia
	Reversão da ação da heparina
	VARFARINA E OUTROS ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS
	Química e farmacocinética
	Mecanismo de ação
	Reações adversas
	Administração e posologia
	Interações medicamentosas
	Reversão da ação da varfarina
	INIBIDORES ORAIS DIRETOS DO FATOR XA
	Farmacologia
	Indicações e posologia
	Avaliação e reversão do efeito do medicamento anti
	INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
	INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA PARENTERAIS
	INIBIDORES ORAIS DIRETOS DA TROMBINA
	Farmacologia
	Administração e posologia
	Avaliação e reversão do efeito do fármaco antitrom
	Resumo dos medicamentos anticoagulantes orais dire
	ReferêNcIasplaquetária local ao inativar
os receptores da plaqueta (NO e prostaciclina) e causar quebra do ADP (ADP-defosfatase). Além
disso, o endotélio impede a adesão plaquetária, uma vez que constitui uma barreira entre o sangue e a
matriz extracelular (Figura 5).
½IGURA 6
Ilustk»çmo ko cкkotélio v»scul»k s»ukávcl cvit»кko » »kcsmo c »gkcg»çmo fil»quctáki» ficl» »çmo ko óxiko
кítkico, fikost»cicliк» c ADP-fosf»t»sc.
O endotélio vascular em condições normais não apenas mantém as plaquetas inativas, impedindo a
adesão e agregação, mas também evita a coagulação local ao impedir a presença de fatores
pró-coagulantes ativados. O complexo sulfato de heparano-antitrombina III, que inativa
moléculas de trombina, fator X ativado (Xa) e fator IX ativado (IXa). A trombomodulina forma um
complexo com a trombina após modular sua função e ativa a proteína C que, por sua vez, inativa o
fator V ativado (Va) e o fator VIII ativado (VIIIa). O ativador do plasminogênio tecidual (t-PA)
converte o plasminogênio em plasmina, uma enzima fibrinolítica responsável pela degradação da
fibrina (Figura 7).
½IGURA 7
Ilustk»çmo ko cкkotélio v»scul»k s»ukávcl c os mcc»кismos kc iк»tiv»çmo kc f»tokcs »tiv»kos k»
co»gul»çmo, »lém k» quckk» k» fikkiк».
Diversos fatores, como traumas (iatrogênicos ou não), radiação, infecção, drogas, lesões térmicas,
citocinas e anticorpos, além de outros, podem ser responsáveis pela lesão do endotélio vascular
saudável, causando exposição da matriz extracelular, produção de tromboxano A2 e ADP, adesão e
agregação plaquetária, com formação de trombina (que estimula a agregação) e, por sua vez, a
ativação da cascata de coagulação, com formação de fibrina através da ativação dos fatores VII, IX e
X.
O próprio trauma cirúrgico e a reação inflamatória com leucocitose podem ser suficientes para
lesão do endotélio e pela consequente formação de trombos em pacientes pós-operatórios.
TROMBOFILIAS
A hipercoagulabilidade sanguínea, ou trombofilia pode ser de origem genética ou adquirida.
Na origem genética podemos encontrar uma deficiência de fatores que impedem a coagulação, como
a antitrombina, a proteína C e a proteína S. Podemos também encontrar resistência à proteína C
ativada causada por mutação no fator V, encontrada em 20 a 50% dos pacientes com TVP, sendo a
trombofilia mais comum nos pacientes com TEV. Ela também é conhecida como fator V de Leiden,
fator V mutante ou, também, como FVR Q ou FV:Q, evidenciando a mutação que leva à substituição
de arginina (R) por glutamina (Q) em uma transição no nucleotídeo, causando uma alteração na
função no fator V da coagulação que acarreta resistência à proteína C.
Constituem também causas genéticas, alterações no gene da protrombina, que é encontrada em 5
a 18% dos pacientes com TVP, e a hiper-homocisteinemia, que encontra sua origem na mutação do
gene da metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR), além de causas adquiridas, como deficiências
de vitamina B12, B5 e folato.
Existem outras causas genéticas raras, como as desfibrinogenemias, deficiência de co-fator II e de
plasminogênio.
Na origem adquirida temos fatores teoricamente temporários como a gravidez, uso de
anticoncepcionais orais (em especial os combinados com estrogênio e progestágenos), cirurgias,
tabagismo, obesidade e infecções. Temos, também, doenças adquiridas como a síndrome do
anticorpo antifosfolípide (SAAF), neoplasias, vasculites, poliglobulias e outras. A SAAF é uma
doença autoimune na qual anticorpos se ligam a proteínas plasmáticas, em fosfolípides de
membrana. As proteínas que são reconhecidas como antígeno são: a protrombina (fator II) e a
β2-glicoproteína I (β2GPI), além da proteína C, proteína S, fator X, fator XI, dentre outras. Esta
síndrome causa trombose venosa e arterial (na maioria das vezes venosa) e tem uma
manifestação clínica variada devido à quantidade de proteínas com potencial antigênico. As
manifestações clínicas incluem as tromboses de pequenos vasos (não incluindo tromboflebites
superficiais), que pode se manifestar sob a forma de isquemia cerebral, visceral e, curiosamente,
por meio de episódios recorrentes de trombose no mesmo local. Existem também as
manifestações obstétricas que incluem morte fetal, mesmo com feto saudável em ultrassom
(US) anterior, pré-eclâmpsia e eclâmpsia, insuficiência placentária e abortos recorrentes.
Nos membros inferiores, até 50% dos trombos localizados na musculatura da panturrilha apresentam
resolução espontânea e, aproximadamente 15% evoluem até acometer a veia femoral. Até um terço
das TVPs de panturrilha não tratadas acabam por acometer veias proximais. Após um mês, 20% das
TVPs proximais não tratadas vão regredir, enquanto 25% vão se propagar. É importante saber que,
ainda que os trombos de panturrilha sejam causas raras de TEP, este pode ocorrer em uma incidência
de 29 a 50%, caso a trombose inicial não seja tratada adequadamente.
A TVP ocorre com maior frequência no membro inferior esquerdo. Tal fato encontra justificativa na
própria disposição anatômica, uma vez que a artéria ilíaca direita, ao cruzar a veia ilíaca esquerda,
pode, ocasionalmente, comprimi-la. Esta doença é conhecida como síndrome de Cockett ou síndrome
de May-Thurner que, por meio da compressão da veia ilíaca esquerda, predispõe estase sanguínea,
favorecendo a formação de trombos neste membro (Figura 8A e B).
Esta síndrome deve ser investigada nos casos de TVP de membro inferior esquerdo, uma vez que é
possível realizar tratamento com implante de stents venosos visando evitar episódios recorrentes,
além de aliviar sintomas de hipertensão venosa causados pela compressão extrínseca na veia
proximal (Figura 8C).
Nos membros superiores existem basicamente duas causas principais de TVP: as tromboses
induzidas por esforços (síndrome de Paget-von Schrötter) e a trombose secundária.
½IGURA 8
A: Im»gcm kc »кgiotomogk»fi» quc mostk» » comfikcssmo cxtkíкscc» k» vci» ilí»c» csquckk» ficl» »ktéki»
ilí»c» kikcit». B: fickogk»fi» kc mcsm» fi»cicкtc com f»lh» kc cкchimcкto cm loc»l kc comfikcssmo kc vci»
ilí»c» csquckk». C: tk»t»mcкto k» comfikcssmo ficlo imfil»кtc kc w»llstcкt cm loc»l kc comfikcssmo vcкos».
A síndrome de Paget-von Schrötter, ou a trombose induzida por esforço, foi descrita de maneira
independente por James Paget em 1875, na Inglaterra, que propôs a ideia de que a trombose seria a
causa de dor e edema em membro superior acometido. Leopold von Schötter, em 1894, na
Alemanha, por sua vez, associou a clínica à trombose de veias axilares e subclávias. Esse quadro
acomete pacientes jovens e ocorre após esforço intenso e repetido com o membro superior,
podendo estar associado à síndrome do desfiladeiro cervicotorácico (compressão extrínseca por
costela cervical, músculos ou ligamentos). O esforço repetido é responsável por microlesões no
endotélio vascular, causando, consequentemente, trombose neste membro. Esta síndrome é
responsável por aproximadamente 25% dos casos de TVP no membro superior.
A trombose secundária, responsável por, aproximadamente, 75% dos quadros de TVP em membros
superiores, ocorre como consequência de um estado de hipercoagulabilidade ou por uso de acessos
venosos centrais, fraturas, traumas e outras injúrias à parede vascular. Uma vez instalada a trombose
venosa na luz do vaso, ocorre um processo inflamatório secundário que pode ser intenso e causar
febre, taquicardia e astenia no paciente, além da irritação dos tecidos adjacentes e dor na
musculatura. Outra manifestação advinda da obstrução venosa é o aumento da pressão venosa distal
ao local acometido que causa maior pressão em vênulas e capilares que, por sua vez, causam
edema e aumento da circulação venosa colateral.
2. IDeNtIficar os eLeMeNtos Da cascata De coaGULação, DescreVeNDo as VIas INtríNseca e extríNseca Da coaGULação saNGUíNea.
MeCAniSmO DA COAGULAçãO SAnGUíneA
MECANISMOGERAL
Foram encontradas no sangue e nos tecidos mais de 50 substâncias importantes que causam ou
afetam a coagulação sanguínea – algumas que promovem a coagulação, chamadas pró-
coagulantes, e outras queinibem a coagulação, chamadas anticoagulantes. A coagulação do sangue
depende do equilíbrio entre esses dois grupos de substâncias. Na corrente sanguínea, os
anticoagulantes normalmente predominam; assim, o sangue não coagula enquanto está
circulando nos vasos sanguíneos. No entanto, quando um vaso é rompido, os pró-coagulantes da
área do tecido lesionado são ativados e ultrapassam os anticoagulantes, e então um coágulo se
desenvolve.
A coagulação ocorre em três etapas essenciais:
1. Em resposta ao rompimento do vaso ou a dano ao próprio sangue, uma cascata complexa de reações
químicas ocorre no sangue, envolvendo mais de 12 fatores de coagulação sanguínea. O resultado
efetivo é a formação de um complexo de substâncias ativadas, chamadas coletivamente de ativador
da protrombina.
2. O ativador da protrombina catalisa a conversão da protrombina em trombina.
3. A trombina atua como uma enzima para converter o fibrinogênio em fibras de fibrina, que
formam um emaranhado de plaquetas, células sanguíneas e plasma para originar o coágulo.
Discutiremos primeiro o mecanismo pelo qual o coágulo sanguíneo é formado, começando com a
conversão da protrombina em trombina; em seguida, voltaremos aos estágios iniciais do processo
de coagulação em que o ativador da protrombina é formado.
CONVERSÃODAPROTROMBINA EMTROMBINA
1. O ativador da protrombina é formado como resultado ou da ruptura de um vaso sanguíneo ou de
danos a substâncias especiais no sangue.
O ativador da protrombina, na presença de quantidades suficientes de cálcio iônico (Ca2+), ocasiona a
conversão da protrombina em trombina (ver Figuras 37.3 e 37.4).
½iguk» 37.3
Esqucm» fi»k» » coкvcksmo k» fikotkomkiк» cm tkomkiк» c fiolimckiz»çmo ko fikkiкogêкio fi»k» fokm»k »s
fikk»s kc fikkiк».
½iguk» 37.4 C»sc»t» kc co»gul»çmo »fiós lcsmo v»scul»k. A cxfiosiçmo ko s»кguc m fi»kckc v»scul»k c»us»
likck»çmo ko f»tok tcciku»l (t»mkém ch»m»ko kc f»tok III ou tkomkofil»stiк») ficl»s célul»s cкkotcli»is,
cxfikcssmo kc fosfolifiíkios, »tiv»çmo k» tkomkiк», quc »tu» sokkc o fikkiкogêкio fi»k» fokm»k fikkiк», c
fiolimckiz»çmo k» fikkiк», fi»k» cki»k um» kckc quc cst»kiliz» o t»mfimo fil»quctákio.
2. A trombina causa polimerização das moléculas de fibrinogênio em fibras de fibrina dentro de 10 a 15
segundos.
Assim, o fator limitante da taxa de coagulação sanguínea é geralmente a formação do ativador da
protrombina, e não as reações subsequentes além desse ponto, pois essas etapas terminais
costumam ocorrer rapidamente para formar o coágulo.
As plaquetas também desempenham um papel importante na conversão da protrombina em
trombina, porque grande parte da protrombina se liga primeiramente aos receptores de
protrombina nas plaquetas, que já estão ligadas ao tecido danificado.
Protrombina e trombina. A protrombina é uma proteína plasmática, uma α2-globulina, com peso
molecular de 58.700. Está presente no plasma normal em uma concentração de cerca de 15 mg/dℓ. É
uma proteína instável, que pode dividir-se facilmente em compostos menores, um dos quais é a
trombina, cujo peso molecular é de 33.700, quase metade do da protrombina.
Continuamente, a protrombina é formada pelo fígado e usada em todo o corpo para a coagulação
sanguínea. Se o fígado não consegue produzi-la, em 1 dia ou mais a concentração de protrombina
no plasma cai muito, a ponto de não ser suficiente para proporcionar a coagulação normal do
sangue.
A vitamina K é necessária ao fígado para a ativação normal da protrombina, bem como de alguns
outros fatores da coagulação. Portanto, a falta de vitamina K ou a presença de doença hepática,
que impeça a formação normal da protrombina, pode diminuir os níveis de protrombina a ponto
de causar uma tendência à hemorragia.
CONVERSÃODE FIBRINOGÊNIO EMFIBRINA | FORMAÇÃODOCOÁGULO
Fibrinogênio formado no fígado é essencial para a formação do coágulo.O fibrinogênio é uma
proteína de alto peso molecular (aproximadamente 340.000) que ocorre no plasma em quantidades
de 100 a 700 mg/dℓ. Ele é formado no fígado; no entanto, a doença hepática pode diminuir tanto
a concentração de fibrinogênio circulante como a de protrombina, observada anteriormente.
Devido ao seu grande tamanho molecular, pouco fibrinogênio normalmente extravasa dos vasos
sanguíneos para os líquidos intersticiais; estes, por sua vez, não tendem a coagular em razão de o
fibrinogênio ser um dos fatores essenciais no processo de coagulação. No entanto, quando a
permeabilidade dos capilares aumenta patologicamente, o fibrinogênio extravasa para os líquidos
teciduais em quantidades suficientes para possibilitar a coagulação desses líquidos, da mesma
maneira com que o plasma e o sangue total podem coagular.
Ação da trombina sobre o fibrinogênio para formar a fibrina. A trombina é uma enzima proteica
com fraca capacidade proteolítica. Ela atua no fibrinogênio para remover quatro peptídeos de
baixo peso molecular de cada molécula de fibrinogênio, formando uma molécula de monômero
de fibrina, que tem a capacidade automática de polimerizar com outras moléculas de monômero
de fibrina para formar os filamentos de fibrina. Portanto, muitas moléculas de monômero de
fibrina polimerizam em segundos em longos filamentos de fibrina que constituem a rede de fibrina.
Nos estágios iniciais da polimerização, as moléculas de monômero de fibrina são mantidas juntas por
fracas ligações de hidrogênio não covalentes, e as fibras recém-formadas não têm ligações
cruzadas umas com as outras. Portanto, o coágulo resultante é fraco e pode ser rompido
facilmente. No entanto, outro processo ocorre durante os próximos minutos e fortalece muito a rede
de fibrina: trata-se de uma substância chamada fator estabilizador da fibrina, que está presente em
pequenas quantidades nas globulinas plasmáticas normais, mas também é liberada pelas plaquetas
aprisionadas no coágulo. Antes que o fator estabilizador da fibrina possa ter um efeito sobre os
filamentos de fibrina, ele deve ser ativado. A mesma trombina que causa a formação da fibrina
também ativa o fator estabilizador da fibrina. Essa substância ativada então opera como uma
enzima para formar ligações covalentes entre mais e mais moléculas de monômero de fibrina,
bem como múltiplas ligações cruzadas entre os filamentos de fibrina adjacentes, adicionando,
assim, muita força à malha tridimensional de fibrina.
Coágulo sanguíneo. O coágulo é composto de uma rede de filamentos de fibrina que corre em todas
as direções e aprisiona células sanguíneas, plaquetas e plasma (ver Figura 37.4). Os filamentos de
fibrina também aderem às superfícies danificadas dos vasos sanguíneos; portanto, o coágulo
sanguíneo torna-se aderente a qualquer abertura vascular e, assim, evita mais perda de sangue.
Retração do coágulo e expulsão do soro. Alguns minutos após a formação de um coágulo, ele
começa a contrair-se e geralmente expele a maior parte do seu líquido em 20 a 50 minutos. O líquido
expelido é chamado de soro, porque todo o seu fibrinogênio e a maioria dos outros fatores de
coagulação foram removidos; dessa forma, o soro difere do plasma e não pode coagular, pois não
possui esses fatores, ou seja, o soro é o plasma sem o fibrinogênio.
As plaquetas são necessárias para que ocorra a retração do coágulo. Portanto, quando isso não
acontece, é possível que o número de plaquetas no sangue circulante esteja baixo. Micrografias
eletrônicas de plaquetas em coágulos sanguíneos mostram que elas se ligam às fibras de fibrina de
tal modo que, na verdade, unem fibras diferentes. Além disso, as plaquetas aprisionadas no
coágulo continuam a liberar substâncias pró-coagulantes, sendo uma das mais importantes o fator
estabilizador da fibrina, que ocasiona cada vez mais ligações cruzadas entre as fibras de fibrina
adjacentes. Além disso, as plaquetas contribuem diretamente para a contração do coágulo, ativando
as moléculas de trombostenina, actina e miosina plaquetárias, que são todas proteínas contráteis
das plaquetas; elas causam forte contração das espículas plaquetárias aderidas à fibrina. Essa
ação também ajuda acomprimir a malha de fibrina em massa menor. A contração é ativada e
acelerada pela trombina e por íons cálcio liberados dos estoques de cálcio nas mitocôndrias, no
retículo endoplasmático e no complexo de Golgi das plaquetas.
À medida que o coágulo se retrai, as bordas do vaso sanguíneo rompido são unidas, contribuindo
ainda mais para a hemostasia.
FEEDBACKPOSITIVODA FORMAÇÃODOCOÁGULO
O coágulo sanguíneo, quando começa a desenvolver-se, normalmente se estende dentro de
minutos no sangue circundante – isto é, o coágulo inicia um feedback positivo para promover
mais coagulação. Uma das causas mais importantes desse progresso do coágulo é que a ação
proteolítica da trombina permite que ela atue sobre muitos dos outros fatores de coagulação
sanguínea, além do fibrinogênio. Por exemplo, a trombina tem um efeito proteolítico direto sobre
a protrombina, tendendo a convertê-la em ainda mais trombina, e atua sobre alguns dos fatores de
coagulação sanguínea responsáveis pela formação do ativador da protrombina. Esses efeitos,
discutidos nos parágrafos subsequentes, incluem a aceleração das ações dos fatores VIII, IX, X, XI
e XII e a agregação plaquetária. Uma vez que uma quantidade crítica de trombina é formada, um
feedback positivo desenvolve-se, causando ainda mais coagulação sanguínea e mais e mais
trombina a ser formada; assim, o coágulo sanguíneo continua a crescer até que cesse o
extravasamento de sangue.
INÍCIO DA COAGULAÇÃO: FORMAÇÃO DO ATIVADOR DA PROTROMBINA
Agora que discutimos o processo de coagulação, serão descritos os mecanismos mais complexos que
iniciam a coagulação. Eles são acionados da seguinte maneira: (1) traumatismo à parede vascular e
aos tecidos adjacentes; (2) traumatismo ao sangue; ou (3) contato do sangue com células endoteliais
danificadas ou com o colágeno e outros elementos teciduais fora do vaso sanguíneo. Em cada caso,
isso leva à formação do ativador da protrombina, que então causa a conversão da protrombina em
trombina e todas as etapas subsequentes da coagulação.
Em geral, o ativador da protrombina é considerado como sendo formado de duas maneiras, embora,
na realidade, ambas interajam constantemente entre si: (1) pela via extrínseca que começa com o
traumatismo da parede vascular e dos tecidos circundantes; e (2) pela via intrínseca que começa no
sangue.
Tanto na via extrínseca quanto na intrínseca, uma série de diferentes proteínas plasmáticas
chamadas fatores de coagulação sanguínea desempenham um papel importante. A maioria dessas
proteínas tem formas inativas de enzimas proteolíticas. Quando convertidas em suas formas
ativas, suas ações enzimáticas causam as sucessivas reações em cascata do processo de
coagulação.
A maioria dos fatores de coagulação listados na Tabela 37.1 é designada por algarismos romanos.
Para indicar a forma ativada do fator, uma letra minúscula “a” é adicionada após o algarismo
romano, como o fator VIIIa para indicar o estado ativado do fator VIII.
Via extrínseca da coagulação sanguínea
A via extrínseca para iniciar a formação do ativador da protrombina começa com uma parede
vascular traumatizada ou tecidos extravasculares traumatizados que entram em contato com o
sangue. Essa condição leva às seguintes etapas, conforme mostrado na Figura 37.4 e na Figura
37.5:
½iguk» 37./ Vi» cxtkíкscc» fi»k» iкici»k » co»gul»çmo s»кguíкc».
1. Liberação do fator tecidual. O tecido traumatizado libera um complexo de vários fatores
denominado fator tecidual ou tromboplastina tecidual. Esse fator é composto principalmente por
fosfolipídios das membranas do tecido mais um complexo lipoproteico que funciona sobretudo
como uma enzima proteolítica.
2. Ativação do fator X – papel do fator VII e do fator tecidual. O complexo lipoproteico do fator tecidual
ainda se combina com o fator VII da coagulação sanguínea e, na presença de íons cálcio, atua
enzimaticamente no fator X para formar o fator X ativado (Xa).
3. Efeito do fator X ativado (Xa) para formar o ativador da protrombina – papel do fator V. O fator X
ativado combina-se imediatamente com os fosfolipídios teciduais que fazem parte dos fatores
teciduais ou com os fosfolipídios adicionais liberados pelas plaquetas, bem como com o fator V, para
formar o complexo denominado ativador da protrombina. Em poucos segundos, na presença de Ca2+,
a protrombina é clivada para formar trombina, e o processo de coagulação prossegue conforme já
explicado. A princípio, o fator V no complexo ativador da protrombina é inativo, mas, uma vez que a
coagulação se inicie e a trombina comece a formar-se, a ação proteolítica da trombina ativa o fator V.
Essa ativação então se torna um forte acelerador adicional da ativação da protrombina. Assim, no
complexo final do ativador da protrombina, o fator X ativado é a verdadeira protease que causa a
clivagem da protrombina para formar a trombina. O fator V ativado acelera muito a atividade dessa
protease, e os fosfolipídios plaquetários agem como um veículo que acelera ainda mais o processo.
Observe especialmente o efeito de feedback positivo da trombina, agindo por meio do fator V, para
acelerar todo o processo uma vez que ele seja iniciado.
Via intrínseca da coagulação sanguínea
O segundo mecanismo para iniciar a formação do ativador da protrombina e, portanto, iniciar a
coagulação começa com o traumatismo ao próprio sangue ou com a exposição do sangue ao
colágeno de uma parede de vaso sanguíneo traumatizada. Em seguida, o processo continua por
meio da série de reações em cascata mostradas na Figura 37.5.
½iguk» 37.6 Vi» iкtkíкscc» fi»k» iкici»k » co»gul»çmo s»кguíкc». APM: »lto ficso molccul»k.
1. O traumatismo sanguíneo causa (1) ativação do fator XII e (2) liberação de fosfolipídios plaquetários.
O traumatismo ao sangue ou a exposição sanguínea ao colágeno da parede vascular altera dois
importantes fatores de coagulação no sangue: o fator XII e as plaquetas. O fator XII, quando perturbado,
por exemplo, ao entrar em contato com o colágeno ou com uma superfície molhável, como o vidro,
assume uma nova configuração molecular que o converte em uma enzima proteolítica chamada fator
XII ativado. Simultaneamente, o traumatismo sanguíneo também danifica as plaquetas por causa da
aderência ao colágeno ou a uma superfície molhável (ou por danos de outros tipos); isso libera os
fosfolipídios plaquetários contendo a lipoproteína chamada fator plaquetário 3, que também desempenha
um papel nas reações subsequentes de coagulação.
2. Ativação do fator XI. O fator XII ativado também atua enzimaticamente sobre o fator
XI para ativar esse fator, que é a segunda etapa da via intrínseca. Essa reação também requer
cininogênio de alto peso molecular e é acelerada pela pré-calicreína.
3. Ativação do fator IX pelo fator XI ativado. O fator XI ativado então age enzimaticamente no
fator IX para ativar esse fator também.
4. Ativação do fator X – papel do fator VIII. O fator IX ativado, agindo em conjunto com o fator VIII
ativado e com os fosfolipídios plaquetários e com o fator III das plaquetas traumatizadas, ativa o
fator X. Naturalmente, quando o fator VIII ou as plaquetas estão em falta, essa etapa é deficiente. O
fator VIII é o que está ausente em uma pessoa com hemofilia clássica, sendo, por isso,
chamado de fator anti-hemofílico. As plaquetas são o fator de coagulação ausente na doença
hemorrágica chamada trombocitopenia.
5. Ação do fator X ativado para formar o ativador da protrombina – papel do fator V. Essa etapa da via
intrínseca é igual à última da via extrínseca. Ou seja, o fator X ativado combina-se com o fator V e
com os fosfolipídios plaquetários ou teciduais para originar o complexo denominado ativador da
protrombina. O ativador da protrombina, por sua vez, inicia a clivagem da protrombina para formar
trombina em segundos, colocando em movimento o processo final de coagulação, conforme descrito
anteriormente.
6.
Papel do cálcio nas vias intrínseca e extrínseca
Exceto para as duas primeiras etapas da via intrínseca, os íons cálcio são necessários para o
progresso ou a aceleraçãode todas as reações da coagulação sanguínea. Portanto, na ausência de
íons cálcio, a coagulação sanguínea não ocorre por qualquer uma das vias.
No organismo, a concentração de íons cálcio raramente cai o suficiente para afetar de maneira
significativa a cinética da coagulação sanguínea. No entanto, quando o sangue é removido de alguém,
ele pode ser impedido de coagular, reduzindo a concentração de íons cálcio para abaixo do nível
limiar para a coagulação, por meio da descalcificação, fazendo com que o cálcio iônico reaja com
substâncias como o íon citrato ou precipitando o cálcio com substâncias como o íon oxalato.
Interação das vias extrínseca e intrínseca | Resumo do processo de coagulação sanguínea Está
claro a partir dos esquemas dos sistemas intrínseco e extrínseco que, após o rompimento dos
vasos sanguíneos, a coagulação ocorre por ambas as vias simultaneamente. O fator tecidual inicia a
via extrínseca, enquanto o contato do fator XII e das plaquetas com o colágeno na parede vascular
inicia a via intrínseca.
Uma diferença especialmente importante entre as vias extrínseca e intrínseca é que a via extrínseca
pode ser explosiva; uma vez iniciada, sua velocidade de conclusão até o coágulo final é limitada
apenas pela quantidade de fator tecidual liberado dos tecidos traumatizados e pelas quantidades
dos fatores X, VII e V no sangue. Com traumatismos teciduais graves, a coagulação pode ocorrer em
apenas 15 segundos. A via intrínseca é muito mais lenta para prosseguir, geralmente levando de 1 a 5
minutos para causar a coagulação.
3. ExPLIcar o PaPeL Da estase e De outros fatores eNVoLVIDos Na atIVação Da cascata De coaGULação.
A estase sanguínea desempenha um papel central na ativação da cascata de coagulação, sendo
um dos principais fatores da Tríade de Virchow, que predispõe à trombose. Ela é caracterizada
pela diminuição ou parada do fluxo sanguíneo, criando um ambiente favorável para a formação
de trombos, especialmente em veias profundas.
PAPELDAESTASENAATIVAÇÃODACOAGULAÇÃO
A estase sanguínea, especialmente em situações de imobilização prolongada (como em pacientes
acamados ou após cirurgias), leva à redução do fluxo venoso, particularmente nas pernas. Isso
resulta em um acúmulo de sangue nos membros inferiores, contribuindo para a formação de
trombos de diversas formas:
- Acúmulo de hemácias e plaquetas: Em condições normais, o fluxo sanguíneo "lava" essas células
das veias. Entretanto, na estase, o fluxo reduzido permite que as hemácias e plaquetas se
acumulem, especialmente nas válvulas venosas, onde ocorre turbilhonamento do sangue.
- Alteração do fluxo laminar: A estase altera o fluxo laminar do sangue, criando turbilhonamento
local nos seios valvulares, o que favorece a agregação de plaquetas e hemácias. Esse acúmulo local
inicia a agregação plaquetária, essencial para o início da coagulação.
ATIVAÇÃODACASCATADECOAGULAÇÃO
Com a estase, ocorre a ativação da cascata de coagulação, que envolve uma série de reações
sequenciais e ativação de enzimas. A estase facilita a formação de um coágulo através de diversos
mecanismos:
- Exposição ao colágeno subendotelial: Com o turbilhonamento do sangue e a estase, pode ocorrer
hipóxia tecidual, levando à lesão endotelial. Isso expõe o colágeno subendotelial, o que ativa a via
intrínseca da coagulação, iniciando a ativação das plaquetas.
- Ativação de plaquetas: As plaquetas são ativadas e agregadas na presença de estase e lesão
endotelial. Esse processo é intensificado pela liberação de ADP e tromboxano A2, que promovem a
adesão das plaquetas umas às outras e a formação de um tampão plaquetário.
- Formação de fibrina: A estase também facilita a formação de uma rede de fibrina. A trombina, que é
ativada tanto na via extrínseca (mais importante in vivo) quanto na intrínseca, converte o
fibrinogênio em fibrina, que forma a base estrutural do coágulo, aprisionando células sanguíneas
como hemácias e leucócitos.
OUTROS FATORES IMPORTANTES
Além da estase, a ativação da coagulação envolve outros fatores:
- Fator Tissular (via extrínseca): Lesões endoteliais provocadas pela hipóxia ou por traumas levam
à liberação de fator tissular (tromboplastina tecidual) pelas células danificadas, que inicia a via
extrínseca da coagulação, considerada a via mais relevante in vivo.
- Cálcio e vitamina K: São essenciais para a ativação de vários fatores da coagulação. A vitamina K,
por exemplo, é necessária para a ativação dos fatores de coagulação dependentes de cálcio.
- Trombina: A trombina é o denominador comum da ativação das vias extrínseca e intrínseca. Ela
converte o fibrinogênio em fibrina, que se polimeriza para formar o suporte físico do coágulo.
CONCLUSÃO
A estase, ao reduzir o fluxo sanguíneo, facilita o acúmulo de plaquetas e hemácias e promove a
ativação da cascata de coagulação, tanto pela via intrínseca (pela exposição de colágeno subendotelial)
quanto pela via extrínseca (pela liberação do fator tecidual). Isso culmina na formação de trombos,
com a agregação plaquetária e a produção de fibrina, que aprisiona as células sanguíneas no coágulo.
4. CaracterIzar cLíNIca e fisIoPatoLoGIcaMeNte a TroMBose VeNosa ProfuNDa (TVP), INcLUINDo seus fatores PreDIsPoNeNtes e o PaPeL Dos exaMes LaBoratorIaIs
e Dos aLGorItMos que estuDaM o ProBLeMa.
CLíniCA
- Pode ser assintomática
- Edema: sinal mais importante e precoce, geralmente unilateral, de início súbito, com cacifo ou
não, dependendo da extensão do trombo, estando presente em 80% dos pacientes
- Aumento de temperatura do membro: alteração frequente
- Dor: de intensidade variável, leve a intensa, que piora com ortostatismo e deambulação, e melhora
com repouso e elevação dos membros inferiores
- Empastamento da musculatura da panturrilha (sinal da Bandeira – ausência de movimento da
panturrilha; sinal de Homans – dor na perna quando se faz dorsiflexão do pé; e sinal de Olow–
dor à palpação da musculatura da panturrilha)
- Turgência venosa: veias dilatadas superficiais no tecido subcutâneo, dependendo da topografia da
trombose, sendo mais comum em trombose de veias tronculares maiores, denominadas veias
sentinelas de Pratt ou sinal de Pratt
- Cianose: manifestação pouco frequente
- Indicador clínico indireto: tromboembolismo pulmonar.
FiSiOPATOLOGiA
Desde 1855, o patologista alemão Rudolf Virchow descreveu a necessidade de 3 fatores para o
desenvolvimento da trombose. A tríade ficou conhecida em todo mundo com “tríade de Virchow” e
inclui lesão endotelial, estase e hipercoagulabilidade. Sabe-se que esses fatores podem exercer
diferentes graus de influência na formação do trombo.
LESÃODA PAREDEVENOSA
Quando existe uma lesão endotelial com exposição do subendotélio, plaquetas e leucócitos
acumulam-se neste local havendo também ativação da coagulação. As plaquetas liberam tromboxano
A2 e adenosina difosfato (ADP), promovendo agregação de mais plaquetas e formação de fibrina,
dando consistência ao trombo.
Há liberação local de fator tissular pelo endotélio lesado, acúmulo de leucócitos e micropartículas
geradas pelos glóbulos brancos induzidas por p-selectina , ativando fatores VII, IX e X que, na
presença dos cofatores VIII e V, formam a trombina.
Há ainda ativação do fator XII por contato com o colágeno, gerando mais agregação plaquetária.
ESTASE SANGUÍNEA
A estase é, dentre os fatores citados por Virchow, o mais importante para o desenvolvimento da
TVP. Estão inclusos neste termo os conceitos de diminuição da velocidade do fluxo sanguíneo e de
volume de fluxo.
A diminuição da velocidade de fluxo pode dever-se a:
- Diminuição do débito cardíaco.
- Relaxamento de músculos da panturrilha, perdendo-se a bomba propulsora periférica.
- Relaxamento muscular no repouso.
- Dilatação passiva das veias, por aumento da quantidade de sangue no seu interior.
A diminuição no volume de fluxo depende, basicamente, da queda do débito cardíaco e da
circulação arterial.
Os mecanismos pelo quais a estase leva a trombose são:
- Distúrbio do fluxo laminar, formando redemoinhos em dilatações venosas e seiosvalvulares.
- Depósito de hemácias, plaquetas e leucócitos nesses locais.
- Aumento na concentração de fatores de coagulação.
- Aumento na concentração local de ADP. ƒ Prevenção da chegada local e/ou destruição de
fatores antiagregantes e anticoagulantes.
- Hipóxia do endotélio.
HIPERCOAGULABILIDADE
São as chamadas trombofilias que podem ser primárias (de origem genética) ou
secundárias (consequência de algum outro estado fisiológico ou patológico). Elas incluem:
- Alterações genéticas:
- Fator V de Leiden; mutação no gene da protrombina.
- Aumento dos fatores de coagulação, com VIII e XI.
- Diminuição dos inibidores da coagulação: proteínas C e S e a antitrombina.
- Aumento de fatores que promovem a coagulação.
- Diminuição de fatores anticoagulantes.
- Diminuição da atividade fibrinolítica.
FATOReS PReDiSPOnenTeS
- Imobilização superior a 3 dias
- Gravidez e puerpério
- Cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas
- Câncer
- Viagens com duração superior a 4 horas nas últimas 4 semanas
- TVP prévia
- AVE
- Insuficiência cardíaca
- Sepse
- Síndrome nefrótica
- Retocolite ulcerativa
- Trauma
- Lesão em medula/SNC
- Queimaduras
- Fraturas em membros inferiores
- LES
- SAAF
- Síndrome de Behçet
- Policitemia vera
- Trombocitose
- Distúrbios hereditários da coagulação
- Deficiência de antitrombina III
- Deficiência de proteínas C e S
- Mutação do gene da protrombina
- Fator V de Leiden
- Trombocitopenia induzida por heparina
- Desfibrogenemias e distúrbios da ativação do plasminogênio
- Uso de drogas intravenosas
- Contraceptivos orais combinados
- Estrógenos
- Tabagismo
- Obesidade
AVE: »cikcкtc v»scul»k cкccfálico; LES: lúfius ckitcm»toso sistêmico; SAA½: síкkkomc ko
»кticokfio »кtifosfolífiikc; SNC: sistcm» кckvoso ccкtk»l; TVP: tkomkosc vcкos» fikofuкk».
ExAmeS LAbORATORiAiS
O diagnóstico laboratorial da TVP é costumeiramente pobre. Exames inespecíficos, como
leucograma, velocidade de hemossedimentação e desidrogenase láctica, podem estar alterados, e
também uma série de outras condições.
O dímero-D é um produto de degradação da fibrina que está elevado na fase aguda da TVP. Não
obstante, outras condições não trombóticas podem determinar elevação dos seus níveis, como
idade avançada, câncer, infecção, agressão cirúrgica, processos inflamatórios etc. Portanto, embora
seja um método sensível, não pode ser considerado específico para o diagnóstico. Quando o resultado
é negativo, é possível excluir o diagnóstico de TEV. Isso é importante em serviços de urgência para
estabelecer o diagnóstico diferencial. No ambiente hospitalar, em doente com as condições
citadas, a sua aplicação perde muito valor pelo grande número de resultados falso-positivos.
Existe uma grande variedade de ensaios para a dosagem do dímero-D. Os ensaios pelo método
ELISA e o método enzimático por imunofluorescência podem ser considerados de alta sensibilidade
diagnóstica, atingindo a marca de 95%.
5. CaracterIzar, Do PoNto Da fisIoPatoLoGIa e Do DIaGNóstIco DIfereNcIaL, o TroMBoeMBoLIsMo PuLMoNar (TEP).
O TEP consiste na obstrução da circulação arterial pulmonar por coágulos sanguíneos oriundos da
circulação venosa sistêmica – geralmente do sistema venoso profundo dos membros inferiores – com
redução ou cessação do fluxo sanguíneo pulmonar para a área afetada. Mais raramente pode-se
originar do átrio direito ou a partir da trombose associada a cateteres venosos centrais.
Pode ser agudo, com manifestações clínicas e laboratoriais surgidas imediatamente após a
instalação da obstrução vascular, ou crônico, caracterizado pelo surgimento progressivo de
dispneia e outras manifestações de hipertensão pulmonar ao longo de meses ou anos.
Além de êmbolos sanguíneos outros materiais podem ser embolizados para o pulmão, como
gordura, ar, células neoplásicas, líquido amniótico, mercúrio e fragmentos de cateteres.
FiSiOPATOLOGiA
Para que ocorra TEP, é necessário que haja a formação de um trombo em algum lugar do sistema
venoso. Em pacientes com TEP clinicamente sintomático e objetivamente diagnosticado, pode ser
encontrada TVP silenciosa em cerca de 70% dos casos, principalmente nas veias profundas dos
membros inferiores e da pelve.
Para que ocorra a formação do trombo, é necessária a presença de um ou mais componentes da
tríade de Virchow, descrita em 1855, e que consiste em estase sanguínea, hipercoagulabilidade e
lesão endotelial. Com grande frequência verifica-se a concomitância de mais de um desses
elementos.
Exemplo do papel da estase sanguínea na gênese da TVP é o que ocorre com indivíduos em longas
viagens, permanecendo muitas horas na mesma posição, sentados, em que o efeito da força da
gravidade, as angulações dos membros inferiores com a compressão das veias, em decorrência da
postura, a ausência de bombeamento sanguíneo ligado à deambulação (que aceleraria o retorno
venoso), em vista da imobilidade prolongada, levam ao represamento do sangue nos
membros inferiores, predispondo à formação de trombos naquele território e à ocorrência de TVP
e TEP (síndrome da classe econômica, na aviação). A tromboembolia pulmonar ocorre em 1 a 2%
dos pacientes com mais de 40 anos após cirurgia geral. A incidência é maior na cirurgia
ortopédica do quadril ou joelho. A estase venosa decorrente da imobilização talvez seja uma
importante causa de trombose venosa associada à cirurgia, mas outros fatores estão envolvidos:
aumento da coagulabilidade sanguínea associada à liberação de tromboplastina tecidual e
exposição do subendotélio, diminuição pós-operatória da atividade fibrinolítica
sanguínea e lesão do vaso, principalmente na cirurgia dos membros inferiores ou da pelve. Os
pacientes são estratificados em riscos baixo, moderado e alto para o desenvolvimento de
tromboembolismo, de acordo com os critérios apresentados no Quadro 54-1.
O estado trombofílico – favorecendo a hipercoagulabilidade e predispondo ao TEP – pode ser
hereditário ou adquirido. As principais condições associadas à trombofilia hereditária podem ser
classificadas em dois grupos: 1. estados associados à diminuição de inibidores da coagulação,
deficiências de proteínas C e S e de antitrombina; 2. situações relacionadas com o aumento dos
níveis ou da função de fatores da coagulação, resistência à proteína C-ativada, fator V de Leiden,
mutação da sequência reguladora da protrombina, níveis elevados de fatores VIII, IX e X, aumento
da lipoproteína A e disfibrinogenemia. Já a trombofilia secundária é decorrente de alterações
indiretas no mecanismo hemostático, que favorecem a trombose e são provocadas pela presença de
condições adquiridas, como anticoagulante lúpico ou anticorpos antifosfolipídeos, hiper-
homocisteinemia, síndromes mieloproliferativas, neoplasias, hemoglobinúria paroxística noturna,
gravidez, hipercoagulabilidade iatrogênica (uso de anticoncepcionais orais ou de estrógenos), doença
inflamatória intestinal, síndrome nefrótica, entre outras.
O trombo, uma vez formado, pode desprender-se da parede venosa, cair na corrente sanguínea e
ser carreado em direção ao coração direito. Ao chegar no átrio ou no ventrículo direitos, eles
podem embolizar intactos para o pulmão ou fragmentar-se no coração, despejando êmbolos para
os pulmões de uma só vez, ou em vários episódios. Ambos os pulmões são afetados em cerca de
2/3 das vezes. Os vasos dos lobos inferiores são acometidos com maior frequência do que os
vasos dos lobos superiores. O pulmão direito é afetado com maior frequência do que o esquerdo.
As oclusões dos vasos arteriais segmentares ou ramos menores possuem maior tendência a
causar infarto pulmonar, observado em 10% dos tromboembolismos – a quase totalidade dos
pacientes com necrose do parênquima apresenta insuficiência cardíaca.
A intensidade das alterações hemodinâmicas e ventilatórias da embolia pulmonar depende,
principalmente, da extensão da obstrução vascular pulmonar e da existência ou não de
cardiopatia ou pneumopatia preexistente.
Em pacientes sem doença cardiopulmonar prévia, a oclusão de 50% do leito vascular pulmonar está
associada a aumento significativoda pressão da artéria pulmonar e do átrio direito. Quando a
extensão da obstrução na circulação pulmonar atinge 75%, o ventrículo direito deveria gerar uma
pressão sistólica maior que 50 mmHg e uma pressão média da artéria pulmonar maior que 40 mmHg
para preservar a perfusão pulmonar. Entretanto, o ventrículo direito dificilmente é capaz de atingir, de
forma aguda, tais níveis pressóricos, e insuficiência ventricular direita se instala.
Em pacientes com circulação pulmonar previamente danificada, a obstrução de 10 a 15% do leito
vascular pode ocasionar grandes elevações das pressões e resistência vascular nos pulmões, com
graves repercussões clínicas. Uma pressão média da artéria pulmonar acima de 40 mmHg sugere
hipertrofia crônica do ventrículo direito secundária à embolia pulmonar recorrente. Quando isto
ocorre, vários eventos hemodinâmicos são desencadeados. Há aumento de pressão diastólica
ventricular direita, da pressão atrial direita e da pressão venosa sistêmica. O índice cardíaco cai
abaixo de 2,5 L/min/m2 e surgem hipotensão sistêmica e outros sinais clínicos de distúrbio
hemodinâmico.
O papel da circulação arterial brônquica na fisiopatologia do TEP também está sendo mais
extensivamente avaliado. Logo após a oclusão embólica, o fluxo na artéria brônquica aumenta
para o parênquima habitualmente perfundido pelas artérias pulmonares obstruídas. Acredita-se
que o fluxo colateral, via artérias brônquicas, seja responsável, pelo menos em parte, pela
minimização da extensão do infarto pulmonar e das alterações na troca gasosa após um episódio
de tromboembolismo maciço.
As principais consequências fisiopatológicas do TEP são a hipertensão pulmonar e o cor pulmonale
agudo, além das alterações na relação ventilação-perfusão.
A elevação na pressão da artéria pulmonar resulta primariamente do bloqueio mecânico do leito
vascular pulmonar, havendo certa linearidade entre o grau de obstrução arterial e o aumento na
pressão média da artéria pulmonar. Entretanto, a hipóxia e a ação de mediadores, como a
serotonina e o tromboxano liberado pelas plaquetas, causam vasoconstrição reflexa das arteríolas
pulmonares e agravam o efeito mecânico oclusivo do trombo. Como consequência desses
fenômenos, a resistência vascular pulmonar e a pós-carga ventricular direita aumentam e
levam à dilatação ventricular direita, à regurgitação tricúspide e, por fim, à insuficiência
ventricular direita. O tromboembolismo pulmonar agudo estimula a ventilação. Esta geralmente
se faz tanto por aumento do volume-minuto como da frequência respiratória e, de certa forma,
compensa o aumento do espaço morto fisiológico produzido pela obstrução do leito vascular
pulmonar. Como consequência, a PCO2 arterial mostra-se normal ou até mesmo reduzida,
embora a hipercapnia possa ser observada em alguns casos de embolia maciça. A patogenia da
hiperventilação não é clara. Pode resultar de uma adaptação à presença de grande aumento da
ventilação do espaço morto ou de estímulos neurogênicos oriundos das artérias lesionadas.
A hipoxemia, provavelmente, é resultante de muitos processos inter-relacionados. Um dos
mecanismos mais importantes parece ser o desvio do fluxo de sangue para áreas não embolizadas,
porém acometidas por broncospasmo, atelectasia ou infarto pulmonar. Isto contribui para o
aparecimento de alvéolos hipoventilados e hiperperfundidos, que é o substrato anatomopatológico do
efeito shunt. Se o débito cardíaco cair como consequência da redução da função ventricular direita
e, subsequentemente, da ventricular esquerda, o teor de oxigênio venoso misto também declinará.
Dessa forma, não haverá tempo suficiente para que a hemoglobina fique totalmente saturada com
oxigênio durante a passagem dos glóbulos vermelhos pelos capilares pulmonares, agravando a
hipoxemia. Finalmente, a formação de shunt intracardíaco pelo forame oval patente como resultado
de pressões cardíacas direitas aumentadas ocorre em um terço dos pacientes e também pode explicar
a hipoxemia desses doentes.
Embora a fisiopatologia do tromboembolismo pulmonar ainda não esteja totalmente elucidada,
houve um progresso importante no conhecimento da sequência de alterações fisiopatológicas
precipitadas pelos êmbolos pulmonares. Este fato, aliado às novas ou aperfeiçoadas modalidades
de diagnóstico, aumentou nossa capacidade de diagnosticar o tromboembolismo pulmonar.
DiAGnóSTiCO DifeRenCiAL
- Pneumonia
- Pleurite
- Pericardite
- Pneumotórax
- Síndrome isquêmica aguda do miocárdio
- Infarto agudo do miocárdio
- Dissecção aórtica aguda.
6. CoMPreeNDer a correLação eNtre a TVP e o TEP, coMo coMPoNeNtes Da SíNDroMe Do TroMBoeMBoLIsMo VeNoso (TEV), INcLUINDo seus fatores causaIs
coMUNs, BeM coMo IDeNtIficar seus PrINcIPaIs fatores De rIsco e MeDIDas PreVeNtIVas.
O tromboembolismo venoso (TEV) constitui-se fundamentalmente de duas condições inter-
relacionadas. A trombose venosa profunda (TVP) é a condição básica, e o tromboembolismo
pulmonar (TEP) é a sua complicação.
Trombose Venosa Profunda (TVP): Entre todas as doenças vasculares, a trombose venosa
profunda (TVP) é uma das mais relevantes, devido ao grande potencial de evoluir complicações
graves, como a síndrome pós-trombótica (SPT) e embolia pulmonar (EP), que apresentam altas
morbidade e mortalidade.
O tromboembolismo venoso é uma das causas de maior morbidade em pacientes submetidos a
tratamento cirúrgico.
A EP permanece como causa frequente e, muitas vezes, evitável, de mortalidade pós-
operatória.
O trombo ocasiona interrupção da drenagem sanguínea, por obstrução mecânica, e pode causar danos
ao sistema valvular venoso provocando insuficiência do segmento acometido (refluxo), quando
recanalizado.
Tromboembolismo Pulmonar (TEP): é a oclusão brusca, parcial ou total, de uma artéria pulmonar
ou de seus ramos por um coágulo sanguíneo (trombo) que se desprende de uma veia ou do coração.
Os trombos originam-se mais frequentemente em veias dos membros inferiores e da pelve, mas
podem se formar também nas câmaras cardíacas e, mais raramente, nos membros superiores.
É uma complicação frequente em pacientes hospitalizados.
TVP
FATORESDERISCO
- Imobilização superior a 3 dias
- Gravidez e puerpério
- Cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas
- Câncer
- Viagens com duração superior a 4 horas nas últimas 4 semanas
- TVP prévia
- AVE
- Insuficiência cardíaca
- Sepse
- Síndrome nefrótica
- Retocolite ulcerativa
- Trauma
- Lesão em medula/SNC
- Queimaduras
- Fraturas em membros inferiores
- LES
- SAAF
- Síndrome de Behçet
- Policitemia vera
- Trombocitose
- Distúrbios hereditários da coagulação
- Deficiência de antitrombina III
- Deficiência de proteínas C e S
- Mutação do gene da protrombina
- Fator V de Leiden
- Trombocitopenia induzida por heparina
- Desfibrogenemias e distúrbios da ativação do plasminogênio
- Uso de drogas intravenosas
- Contraceptivos orais combinados
- Estrógenos
- Tabagismo
- Obesidade
AVE: »cikcкtc v»scul»k cкccfálico; LES: lúfius ckitcm»toso sistêmico; SAA½: síкkkomc ko
»кticokfio »кtifosfolífiikc; SNC: sistcm» кckvoso ccкtk»l; TVP: tkomkosc vcкos» fikofuкk».
PROFILAXIA - Pacientes cirúrgicos
O TEV é uma complicação conhecida em pacientes cirúrgicos, principalmente em cirurgias que
envolvem abdome, pelve e membros inferiores.
Conforme discutido anteriormente, o trauma cirúrgico pode ser responsável por um estado de
hipercoagulabilidade, predispondo a formação de trombos, além de grande parte destes pacientes
permanecerem em repouso prolongado, aumentando a estase sanguínea. Mecanismos como a
deambulação precoce (quando possível) e o uso de meias elásticas, compressão pneumática ou
mecanismo que faz a dorsoflexão passiva do tornozelo, aumentam o retorno venoso dos
pacientes no pós operatório e reduzem a incidência de TEV.
O American College of Chest Physicians (ACCP) apresenta um consenso que classifica os pacientes
em patamares de risco, bem como a profilaxia proposta (Tabela 9).
Existe hoje uma tendência a individualizar o tratamento profilático de acordo com o paciente e o tipo
de cirurgia.Pacientes com câncer podem se beneficiar de profilaxia prolongada com enoxaparina
Pacientes clínicos
Pacientes clínicos apresentam uma alta incidência de TEV, superando, em alguns estudos, a
incidência em pacientes cirúrgicos. Isso torna necessária a avaliação de risco para todos os pacientes
clínicos internados, buscando evitar a TVP e a EP.
Vários estudos têm sido feitos buscando incidência de TEV e complicações advindas desta patologia
nos pacientes clínicos, sendo o primeiro destes o estudo THRIFT (Thromboembolic Risk Factors
Consensus Group) que apresenta riscos similares ao dos pacientes cirúrgicos, semelhante aos
discutidos neste capítulo (Fatores de risco). Até hoje, não existe um consenso internacionalmente
aceito para avaliação de risco em pacientes clínicos.
½IGURA s0
Av»li»çmo k» кcccssik»kc kc fikofil»xi» kc TEV cm fi»cicкtcs clíкicos hosfiit»liz»kos.
No Brasil, 12 sociedades médicas desenvolveram a Diretriz brasileira para profilaxia de TEV em
pacientes clínicos internados. Foi realizada revisão sistemática sobre os fatores de risco e
desenvolvido um fluxograma (Figura 20) com estratificação de risco e a profilaxia a ser realizada.
TEP
FATORESDERISCO
Consideram-se como fatores de risco para tromboembolismo:
- Idade acima de 40 anos
- Imobilização no leito acima de 5 dias
- Paralisia de membros inferiores
- Varizes em membros inferiores, obesidade
- História prévia de TEP
- História de trombofilia, período operatório acima de 30 minutos
- Câncer
- Uso de anticoncepcionais orais
- Transfusão sanguínea
- Uso de estimuladores da eritropoiese
- Infarto agudo do miocárdio
- Insuficiência cardíaca congestiva
- Acidente vascular encefálico
- Aneurismas de grandes vasos
- Infecção (torácica, abdominal, sepse)
- Doença inflamatória crônica
- Síndrome nefrótica
- Trauma (quadril, joelho, fêmur, tíbia)
- Gestação, parto ou puerpério
PREVENÇÃO
Identificar fatores de risco para implementação de medidas profiláticas:
- Risco baixo: medidas mecânicas (deambulação precoce, dispositivos de compressão intermitente,
meias elásticas)
- Risco moderado: medidas mecânicas + HNF 5.000 UI, 12/12 horas, ou HBPM doses baixas (enoxaparina,
0,2 mℓ SC, 1 vez/dia, dalteparina, 2.500 UI SC, 1 vez/dia)
- Risco alto: medidas mecânicas + HBPM (enoxaparina, 0,4 mℓ SC, 1 vez/dia, ou dalteparina, 5.000 UI SC,
1 vez/dia) ou HNF em dose ajustada para manter TTPA em 1,5 vez o controle.
7. IDeNtIficar o trataMeNto Do TEP, cItaNDo suas INDIcações e coNtraINDIcações MaIs IMPortaNtes.
- Suporte respiratório e hemodinâmico
- Paciente com alta probabilidade clínica de embolia pulmonar: iniciar tratamento até resultados dos
exames complementares
- Pacientes com diagnóstico confirmado de TEP devem ser anticoagulados por, pelo menos, 3 meses
e então ser avaliados quanto à necessidade de terapia prolongada.
PACIENTES COM ALTO RISCO DEMORTE (INSTABILIDADE HEMODINÂMICA)
Deve ser adotada a terapia de reperfusão. Empregar trombolítico sistêmico quando não houver
alto risco de sangramento:
- rtPA, 100 mg durante 2 horas ou 0,5 mg/kg por 15 minutos
- Uroquinase 4.400 UI/kg por 10 minutos, seguida de 4.400 UI/horas durante 12 a 24 horas ou 3
milhões/UI durante 2 horas
- Estreptoquinase 25.0000 UI durante 30 minutos, seguida por 100.000 UI/horas durante 12 a 24 horas
ou 1,5 milhão UI durante 2 horas.
Em situações especiais, como alto risco de sangramento ou falha da trombólise sistêmica, e em
locais com acesso à trombólise dirigida por cateter ou à remoção de trombos assistida por cateter,
essas técnicas podem ser indicadas.
½iguk» 1/s./ ½luxogk»m» fi»k» »v»li»çmo kc kisco c tk»t»mcкto ko tkomkocmkolismo fiulmoк»k.
Durante a infusão de uroquinase e estreptoquinase, a infusão de heparina deve ser suspensa; após
o término, manter preferencialmente heparina não fracionada nas primeiras horas, enquanto o
risco de sangramento e a necessidade de reversão rápida são maiores.
Qu»kko 1/s.s Íкkicc kc gk»vik»kc k» cmkoli» fiulmoк»k simfilific»ko.
Qu»kko 1/s.3 Ckitékios kc cxccçmo fi»k» kccismo kc tk»t»mcкto komicili»k (cstuko HESTIA).
Qu»kko 1/s.4 Av»liçmo fikogкóstic» ko tkomkocmkolismo fiulmoк»k.
PACIENTESCOMRISCOBAIXOOU INTERMEDIÁRIO
Novos anticoagulantes são a primeira escolha:
- Apixabana 10 mg a cada 12 horas por 7 dias, seguida por 5 mg a cada 12 horas; ou
- Dabigatrana 150 mg a cada 12 horas (necessário terapia parenteral com heparina nos primeiros 5 a 10
dias); ou
- Edoxabana 50 mg a cada 24 horas (necessária terapia parenteral com heparina nos primeiros 5 a 10 dias);
ou
- Rivaroxabana 15 mg a cada 12 horas por 21 dias, seguida por 20 mg a cada 24 horas.
Nos casos em que esses anticoagulantes não estiverem disponíveis, o tratamento é iniciado com
uma das opções de heparina disponíveis ou fondaparinux, seguidos de anticoagulante oral
(varfarina)
- Heparina de baixo peso molecular (HBPM):
- Enoxaparina, 2 mg/kg/dia SC, 12/12 horas (cada 0,2 mℓ = 20 mg); ou
- Dalteparina, 200 unidades/kg/dia SC, 12/12 horas (1 amp. = 10 mℓ = 10.000 unidades; ou
- Nadroparina, 225 unidades/kg/dia SC, 12/12 horas (cada 0,3 mℓ = 3.075 unidades)
- Não há necessidade de monitorar laboratorialmente
- Pode ser utilizada com segurança em obesos mórbidos de até 150 kg com dose conforme o peso
- Heparina não fracionada (HNF) IV:
- Bolus IV, 80 UI/kg ou 5.000 UI
- Infusão contínua, 18 UI/kg/hora ou 1.300 UI/hora, ajustado a seguir para manter o TTPA entre 1,5 e
2,5 o controle. Determinar TTPA a cada 5 horas e ajustar a dose conforme necessário até TTPA ideal.
A seguir, TTPA diariamente
- Preferir esse esquema em casos de TEP maciço com necessidade de trombolítico, em pacientes com
insuficiência renal grave (Cl creatinina 100 kg: 10 mg, 24/24 horas
- Não há necessidade de monitorar laboratorialmente
- É contraindicado se a depuração de creatininaacompanhada de falta
de ar. Contudo, ansiedade e inquietação podem ser proeminentes.
8. RecoNhecer o MecaNIsMo De ação Dos aNtIcoaGULaNtes INjetáVeIs e oraIs, a IMPortâNcIa Do seu uso correto e os efeItos aDVersos.
Um anticoagulante, para ser ideal, deve impedir a ocorrência de trombose patológica e limitar a
lesão por reperfusão. Contudo, ele também deve propiciar uma resposta normal à lesão vascular e
limitar o sangramento. Teoricamente, essas ações podem ser exercidas pela preservação da fase de
iniciação do mecanismo da coagulação pelo complexo FT-VIIa, com atenuação da fase de
propagação da via intrínseca secundária de desenvolvimento do coágulo. Até esse momento, não
existe um fármaco desse tipo. Todos os anticoagulantes e fármacos fibrinolíticos apresentam um
risco aumentado de sangramento como principal efeito tóxico.
INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA
½IGURA 34-4 Difckcкç»s cкtkc »s hcfi»kiк»s kc k»ixo ficso molccul»k (HBPM) c kc »lto ficso molccul»k
(hcfi»kiк» кmo fk»cioк»k» [HN½]). O foкk»fi»kiкux é um ficqucкo fk»gmcкto ficкt»ss»c»kíkico k» hcfi»kiк». A
»кtitkomkiк» III »tiv»k» kcgk»k» » tkomkiк», o f»tok X c vákios outkos f»tokcs. A lig»çmo kcsscs fákm»cos m
»кtitkomkiк» III fiokc »umcкt»k cm 1.000 vczcs »
»çmo c»t»lític» k» »кtitkomkiк» III. A »ssoci»çmo k» »кtitkomkiк» III com » HN½ »umcкt» » kcgk»k»çmo
t»кto ko f»tok X» como k» tkomkiк», cкqu»кto » »ssoci»çmo com foкk»fi»kiкux ou HBPM »umcкt» m»is
sclctiv»mcкtc » kcgk»k»çmo ko f»tok X».
Os inibidores indiretos da trombina são assim denominados por seu efeito antitrombótico, que é
exercido por meio de sua interação com uma proteína distinta, a antitrombina. A heparina não
fracionada (HNF), também conhecida como heparina de alto peso molecular (HAPM), a heparina de
baixo peso molecular (HBPM) e o pentassacarídeo sintético fondaparinux ligam-se à trombina e
aumentam a inativação do fator Xa (Figura 34-4). A HNF e, em menor grau, a HBPM também
intensificam a inativação da trombina pela antitrombina.
HEPARINA
Química e mecanismo de ação
A heparina é uma mistura heterogênea de mucopolissacarídeos sulfatados. A heparina liga-se às
superfícies das células endoteliais, bem como a uma variedade de proteínas plasmáticas, e sua
atividade biológica depende de um anticoagulante endógeno: a antitrombina. A antitrombina inibe as
proteases dos fatores de coagulação, em particular a trombina (IIa) e os fatores IXa e Xa, formando
junto a eles complexos equimolares estáveis. Na ausência de heparina, essas reações são lentas,
enquanto na sua presença, são aceleradas em até 1.000 vezes. Apenas cerca de ⅓ das moléculas nos
preparados comerciais de heparina apresenta efeito acelerador, visto que o restante carece da
sequência singular de pentassacarídeo necessária à ligação de alta afinidade à trombina. As moléculas
ativas de heparina ligam-se com firmeza à antitrombina e produzem uma alteração na
conformação desse inibidor. Essa alteração na conformação da antitrombina expõe o sítio ativo a
uma interação mais rápida com as proteases (os fatores de coagulação ativados). A heparina
funciona como cofator para a reação antitrombina protease, sem ser consumida. Uma vez
formado o processo antitrombina antiprotease, a heparina é liberada intacta para ligar-se
novamente a outra molécula de antitrombina.
A região de ligação à antitrombina da HNF comercial consiste em unidades repetidas de dissacarídeos
sulfatados compostos por ácido D-glucosamina-L-idurônico e ácido D-glucosamina-D-
glucurônico. As frações de HAPM com alta afinidade pela antitrombina inibem acentuadamente a
coagulação sanguínea por meio da inibição de todos os três fatores, particularmente a trombina e o
fator Xa. A HNF apresenta um peso molecular na faixa de 5.000 a 30.000 Da. Por outro lado, as
frações de heparina de cadeias mais curtas e baixo peso molecular (HBPM) inibem o fator X ativado,
porém exercem menos efeitos sobre a trombina do que a espécie de HAPM. Entretanto, vários
estudos demonstraram que as HBPMs, como a enoxaparina, a dalteparina e a tinzaparina (não disponível
no Brasil), são efetivas em diversas condições tromboembólicas. Com efeito, as HBPMs – em
comparação com a HNF – apresentam eficácia igual, maior biodisponibilidade a partir do local de
injeção subcutânea e necessidade de administração menos frequente (sendo suficiente a sua
administração 1 ou 2 vezes ao dia).
A heparina USP[NT] está de acordo com o sistema internacional de unidades (SI) da Organização
Mundial da Saúde (OMS). A enoxaparina é obtida das mesmas fontes da HNF regular, porém as
doses são expressas em miligramas. O fondaparinux também é expresso em miligramas. A
dalteparina, a tinzaparina (não disponível no Brasil) e o danaparoide (não disponível no Brasil) (um
heparanoide HBPM contendo sulfato de heparana, sulfato de dermatana e sulfato de condroitina) são
expressos em unidades de antifator Xa.
Farmacologia clínica
A heparina é indicada para prevenção e tratamento de doença tromboembólica venosa, trombose
arterial e prevenção de trombose em cirurgia arterial ou cardíaca. A heparina pode ser
administrada por via parenteral (intravenosa ou subcutânea, mas não por injeção intramuscular). O
fármaco se liga extensivamente às proteínas plasmáticas. A eliminação da heparina é complexa,
com a fase de saturação das proteínas seguida de eliminação dose-dependente com meia-vida de
30 minutos a 2 horas.
Monitoração do efeito da heparina
É necessário proceder a uma monitoração rigorosa do tempo de tromboplastina parcial ativada
(TTPa) nos pacientes em uso de HNF. As concentrações de HNF também podem ser determinadas
por titulação da protamina (concentrações terapêuticas de 0,2-0,4 unidade/mL) ou unidades anti-
Xa (concentrações terapêuticas de 0,3-0,7 unidade/mL). A dosagem das HBPMs em uma base
ponderal resulta em farmacocinética e concentrações plasmáticas previsíveis em pacientes com
função renal normal. Por conseguinte, as concentrações de HBPM geralmente não são
determinadas, exceto nos casos de insuficiência renal, obesidade e gravidez. As concentrações
de HBPM podem ser determinadas em unidades anti-Xa. No que concerne à enoxaparina, as
concentrações máximas terapêuticas devem ser de 0,5 a 1 unidade/mL para uma posologia 2 vezes
ao dia, determinadas dentro de 4 horas após a sua administração, e de cerca de 1,5 unidade/mL
para uma dose única ao dia.
Reações adversas
A. Sangramento e outros efeitos
A principal reação adversa da heparina é o sangramento. Esse risco pode ser diminuído com
seleção criteriosa dos pacientes, controle cuidadoso das doses e monitoração rigorosa. As mulheres
idosas e os pacientes com insuficiência renal são mais propensos a hemorragia. A heparina é de
origem animal e, portanto, deve ser usada com cautela em pacientes com alergia. Foi relatado
aumento na queda dos cabelos, bem como ocorrência de alopecia reversível. A heparinoterapia
em longo prazo está associada ao desenvolvimento de osteoporose e fraturas espontâneas. A
heparina acelera a depuração da lipemia pós-prandial ao induzir a liberação de lipoproteína lipase
dos tecidos, estando o seu uso em longo prazo associado a uma deficiência de mineralocorticoides.
B. Trombocitopenia induzida por heparina
A trombocitopenia induzida por heparina (TIH) é um estado hipercoagulável sistêmico, que ocorre
em 1-4% dos indivíduos tratados com HNF. Os pacientes cirúrgicos são os que correm maior risco. A
incidência relatada de TIH é mais baixa na população pediátrica que não se encontra em cuidados
críticos e é relativamente rara em mulheres grávidas. O risco de TIH pode ser maior em indivíduos
tratados por HNF de origem bovina, em comparação com a heparina suína, sendo mais baixo
naqueles tratados exclusivamente com HBPM.
A morbidade e a mortalidade na TIH estão relacionadas com eventos trombóticos. Com mais
frequência, ocorre trombose venosa, porém a oclusão das artérias periféricas ou centrais não é rara.
Na presença de cateter de demora, o risco de trombose aumenta no membro. Foi descrita a
ocorrência de necrose cutânea, sobretudo