RESUMO AMBULATORIO - HEMATO

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[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
RESUMO AMBULATÓRIO HEMATO 
 ANEMIA FERROPRIVA 
 
- O ferro é o metal mais presente no corpo humano, participando de todas as fases da síntese proteica e dos sistemas respiratórios, oxidativos 
e anti-infecciosos do organismo; 
- A deficiência de ferro prejudica a síntese da hemoglobina, tornando-se a causa predominante de anemia microcítica (diminuição do volume 
corpuscular médio – VCM) e hipocrômica (diminuição da hemoglobina corpuscular média – HCM), assim à microscopia da distensão de sangue 
evidencia eritrócitos pequenos e pálidos; 
1. EPIDEMIOLOGIA 
- A deficiência de ferro é a principal causa de anemia, sendo responsável por 75% de todos os casos de anemia; 
- Estima-se que 1/3 da população mundial seja afetada pela deficiência de ferro; 
- A deficiência de ferro acomete todos os grupos etários e níveis sociais, com ampla distribuição geográfica, porém a anemia ferropriva ainda é 
uma doença que atinge prioritariamente as camadas socialmente menos favorecidas, de menor renda e desenvolvimento; 
- Apresenta-se com maior frequência em populações de baixa renda, como a da África Subsaariana ou Ásia Meridional, estando diretamente 
associada a dieta pobre e as parasitoses intestinais; 
- Acomete 40 a 50% das crianças até 5 anos de idade, com maior incidência em crianças menores de 3 anos, e 50% das mulheres em idade 
reprodutiva; 
- No Brasil, apresenta prevalência de 53%, com maior acometimento percentual nas regiões Norte e Nordeste; 
- Houve discreta melhora na situação da anemia do Brasil nos últimos anos, sendo essa causada pelo aumento da prevalência do aleitamento 
materno, uso de fórmulas enriquecidas, melhora do acesso a fontes alimentares, programas de fortificação e enriquecimento de alimentos, 
campanhas educativas governamentais e privadas e modificações ambientais; 
- Fatores de Risco: (baixa reserva materna) gestações múltiplas com pouco intervalo entre elas, dieta materna deficiente em ferro, perdas 
sanguíneas, não suplementação de ferro na gravidez e lactação; (aumento da demanda metabólica) prematuridade e baixo peso ao nascer, 
lactentes em crescimento rápido, meninas com grandes perdas menstruais e atletas de competição; (diminuição do fornecimento) 
clampeamento do cordão umbilical antes de um minuto de vida, aleitamento materno exclusivo prolongado, alimentação complementar com 
alimentos pobres em ferro ou de baixa biodisponibilidade, consumo de leite de vaca antes de um ano de vida, consumo de f´romula infantil com 
baixo teor de ferro ou quantidade insuficiente, dietas vegetarianas sem orientação de nutricionista, ausência ou baixa adesão à suplementação 
profilática com ferro medicamentoso quando recomendada; (perda sanguínea) traumática ou cirúrgica, hemorragia gastrintestinal, hemorragia 
ginecológica, hemorragia urológica, hemorragia pulmonar, discrasias sanguíneas, malária; (má absorção do ferro) síndrome de má-absorção, 
gastrite atrófica, cirurgia gástrica, redução da acidez gástrica; 
2. METABOLISMO DO FERRO 
 
- O ferro faz parte do grupo heme, que integra inúmeras proteínas 
do organismo, como citocromos, citocromo oxigenasse, 
peroxidases, catalase, mioglobina e hemoglobina; 
- O ferro livre é um metal pesado, quase insolúvel e bastante tóxico, 
estando sempre ligado a proteínas de transporte ou funcionais 
durante todo o seu ciclo metabólico; 
- O homem adulto possui 3 a 4 g de ferro (35 a 45 mg de ferro/kg 
de peso), sendo 30 a 40% menor do que as mulheres em idade 
fértil, devido à perda periódica de sangue na menstruação; 
- O éritron (órgão descontínuo formado pelo somatório de eritroblastos, reticulócitos e hemácias) é o maior compartimento funcional de ferro 
do organismo humano, contendo 60 a 70% do ferro total – o restante do ferro corporal está distribuído nos hepatócitos e nos macrófagos do 
Sistema Reticuloendotelial (SRE) que atuam como órgão de depósito; 
- Hemoglobina - 2/3 do ferro do organismo encontra-se incorporado à hemoglobina, sendo essa a principal forma funcional e de depósito do 
ferro no organismo - 2g de ferro na hemoglobina; 
- Mioglobina – proteína de estrutura semelhante à hemoglobina, presente em todas as células dos músculos esquelético e cardíaco – o organismo 
contém cerca de 300 mg de ferro na mioglobina; 
- As demais formas de ferro funcional encontram-se nos citocromos e enzimas dos tecidos, representando 0,5% do total de ferro do organismo; 
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- Depósitos de ferro em diferentes tecidos: ferritina e hemossiderina – a quantidade de ferro varia de 800 a 1.000 mg em homens adulto e 300mg 
na mulher; 
- Ferritina – complexo hidrossolúvel proteína-ferro, formado pela apoferritina (concha proteica externa, composta por 22 subunidades e um 
núcleo hidroxifosfato de ferro, produzida no fígado) em associação ao ferro, que constitui até 20% do seu peso - proteína citoplasmática que 
estoca ferro, porém apresenta uma pequena parte secretada no soro (ferritina sérica – apoferritina sem ferro – valores de referência: 20 a 200 
ng/ml, sendo a média no homem de 125 ng/ml e na mulher 55 ng/ml), que é dosada para a correlação com o estoque total de ferro no organismo, 
uma vez que é diretamente proporcional às reservas de ferro – capaz de mobilizar rapidamente grandes quantidades de ferro, quando 
necessário; 
- Hemossiderina – complexo insolúvel proteína-ferro com constituição variável, mas com ferro correspondendo a cerca de 37% do seu peso – 
deriva da digestão lisossômica parcial (proteólise) de agregados de moléculas de ferritina – presente nos macrófagos da medula óssea, fígado e 
baço, representando pequena fração do ferro de estoque, porém com liberação mais lenta; 
- O ferro encontra-se presente nos alimentos na forma de hidróxidos férricos, complexos ferriproteicos e complexos heme-proteicos; 
- A maior parte do ferro utilizado no organismo humano é proveniente do próprio sistema de reciclagem de hemácias, sendo apenas uma 
pequena parte proveniente da dieta, com fontes vegetais ou inorgânicas (ferro não hemínico) e carnes e ovos (ferro hemínico ou orgânico); 
- A hemácias senescentes apresentam modificações bioquímicas na membrana que permitem o seu reconhecimento pelos macrófagos do baço 
e da medula óssea (sistema reticuloendotelial – SRE), de modo que os depósitos de ferro dessas células são reutilizados para a síntese de 
hemoglobina, ao ser transferido para os eritroblastos em desenvolvimento – ocorre a reutilização de 25 a 30 mg de ferro/dia, que corresponde 
à necessidade diária de ferro para a eritropoese; 
**os depósitos de ferro da medula óssea desaparecem por completo na deficiência de ferro** 
a. DIETA E ABSORÇÃO DE FERRO 
 
 
- A absorção intestinal do ferro é um processo finamente regulado 
em respostas às alterações da necessidade de ferro pelo corpo, 
sendo que em geral absorve-se 0,5 a 2 mg/dia (quantidade que 
compensa as perdas resultantes da descamação de células, 
crescimento e perdas sanguíneas); 
- Fatores que determinam a absorção intestinal de ferro: depósito 
corporal de ferro, hipóxia e ritmo de eritropoese; 
**doenças que aumentam patologicamente a absorção intestinal 
de ferro: talassemias, anemia sideroblástica e hemocromatose 
primária (hereditária)** 
- A quantidade diária de ferro necessária para compensar as perdas 
do organismo e para o crescimento variam com a idade e com o 
sexo, sendo máxima na gestação, lactação, adolescência e nas 
mulheres que menstruam, de modo a tornar esses grupos mais 
suscetíveis a desenvolver deficiência de ferro se houver perda 
adicional ou diminuição prolongada da ingestão; 
- A quantidade de ferro da dieta é variável, pois o conteúdo de ferro 
e a proporção de absorção varia de um alimento para outro – ex.: 
carne, fígado, feijão e espinafre são melhores fontes do que 
vegetais, ovos e lacticínios – uma dieta bem equilibrada contém 10 
a 20 mg de ferro/dia, sendo10% desse absorvido; 
- Substâncias que facilitam a absorção do ferro: hidroquinona, 
ácido ascórbico, sorbitol, cisteína, lactato, piruvato e frutose – 
reduzem o ferro, favorecendo a absorção; 
- Substâncias que retardam a absorção do ferro: fitatos, oxalatos e 
fosfatos – formam complexos com o ferro, retardando sua 
absorção;
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- O organismo apresenta limitada habilidade para absorver ferro - somente 5 a 10% são absorvidos, sendo essa proporção aumentada para 20 a 
30% na deficiência de ferro ou na gestação, de modo que o resto é perdido nas fezes; 
- A facilidade com que o tubo intestinal absorve o ferro depende da forma como ele está presente no alimento – formas do ferro: (ferro heme/ 
ferro orgânico) presente em carne e fígado, sendo 1/3 do ferro da dieta e mais facilmente absorvido, pela proteína HCP1; (ferro não heme / 
ferro inorgânico) presente nos vegetais, com absorção menos eficiente, que depende da presença de fosfatos, oxalatos, aminoácidos livres e 
ácido clorídrico; 
- A absorção de ferro pelo epitélio intestinal é finamente regulada a partir do estoque de ferro no organismo, porém sua excreção não é 
fisiologicamente regulada; 
- O ferro é absorvido na borda em escova das células epiteliais dos vilos intestinais do duodeno, porém para sair do lúmen intestinal e atingir o 
plasma, o ferro precisa atravessar as membranas apical e basolateral da célula epitelial; 
- Transporte do ferro pela membrana apical do enterócito – o transporte do ferro é realizado pela proteína DMT1, que também transporta 
outros metais, como zinco, cobre e cobalto; 
- A absorção do ferro ocorre no duodeno, ocorrendo de diferentes maneiras para o heme e para o ferro inorgânico –> (ferro orgânico/heme) 
tem regulagem própria e independente da ação de mecanismos inibidores ou facilitadores da dieta, sendo absorvido por meio do receptor 
DMT1, presente na membrana apical do enterócito duodenal e posteriormente digerido para liberação do ferro; (ferro inorgânico/não heme) 
encontra-se na dieta na forma oxidada, conhecida como ferro férrico (Fe 3+), não biodisponível, que precisa ser reduzida em ferro ferroso (Fe2+) 
pela proteína redutase férrica DcytB/Ferriredutase, presente na membrana apical do enterócito, para então ser transportada pelo epitélio 
intestinal; 
- Possíveis caminhos do ferro no citoplasma do enterócito: (1) armazenado como ferritina no enterócito, sendo perdido quando o enterócito 
morre e é descamado, ou seja, não é efetivamente absorvido; (2) atravessa a membrana basolateral até o plasma, pela ação da ferroportina e 
hefaestina – proporção determinada durante a formação da célula das criptas do epitélio intestinal; 
- Ferroportina – proteína presente na superfície basolateral dos enterócitos, nos macrófagos, nos hepatócitos e nos trofoblastos sinciciais da 
placenta, que controla a saída de ferro da célula para o plasma, apresentando papel central na homeostase sistêmica do ferro; 
- Hefaestina/Ferrioxidase – proteína de membrana, que converte Fe2+ em Fe3+, na superfície basal, antes da ligação à transferrina, permitindo 
seu transporte; 
- A quantidade de ferro absorvida é regulada conforme as necessidades do organismo, por meio da alteração da expressão dos níveis de DMT-1 
(aumenta o receptor da transferrina na deficiência de ferro), DcytB e da ferroportina (pela hepcidina); 
 Pontos de Regulação da Absorção de Ferro 
- Bloqueio Mucoso – inibição da capacidade absortiva do ferro do enterócito, quando a dieta está rica em ferro e o enterócito está com grande 
quantidade de ferritina em seu interior, realizada pelo complexo de proteínas HFE-transferrina, que modula a capacidade absortiva do 
enterócito- esse bloqueio pode ser superado com grandes doses de ferro, como doses farmacológicas ou intoxicações exógenas, fazendo com 
que a dose absorvida seja proporcional à ingerida; 
- Controle de Expressão da Ferroportina – regulação da taxa de absorção de ferro e do estoque de ferro exercida pela hepcidina, que é um 
peptídeo secretado pelo fígado, de modo que a sobrecarga de ferro reduza a absorção e a carência aumente a absorção de ferro – mecanismos: 
(inibição da absorção) a hepcidina se liga à ferroportina, presente em macrófagos e no fígado, gerando sua internalização, de modo a diminuir 
a liberação de ferro; (aumento da absorção) quando existe deficiência de ferro, anemia ou hipóxia, a hepcidina é diminuída, aumentando a 
expressão da ferroportina, de modo a aumentar a liberação de ferro das células intestinais, do fígado e dos macrófagos; 
- Regulação Hematopoética – a absorção é modulada conforme as necessidades da eritropoese, de modo que a eritropoese acelerada aumenta 
a absorção do ferro, independentemente do depósito corporal de ferro, a partir da ação da eritropoietina e do GDF15, que suprimem a expressão 
da hepcidina e atuam nos estágios finais da eritropoese; 
b. DISTRIBUIÇÃO E TRANSPORTE DE FERRO NO ORGANISMO 
 
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- Após atravessar o enterócito, o ferro atinge o plasma; 
- O transporte e o armazenamento do ferro são mediados pelas proteínas: transferrina, receptor 1 da transferina (TfR1) e ferritina; 
- Transferrina/Siderofilina - molécula sintetizada pelo fígado, que pode armazenar até 2 átomos de ferro, transportando-o pelo plasma e 
entregando-o aos tecidos que apresentam receptores de transferrina (TfR1 presente na maioria das células e TfR2 restrito dos hepatócitos, 
células da cripta duodenal e células eritroides, sendo mais especializado), como os eritroblastos na medula óssea, de modo a ser reutilizada 
posteriormente – pode receber o ferro dos eritrócitos e dos depósitos e pode liberá-lo para os depósitos, eritroblastos, músculo, síntese de 
mioglobina e diferentes tecidos para a síntese de enzimas e citocromos; 
**1/3 da capacidade de ligação ao ferro da transferrina é ocupada pelo ferro e o ferro ligado à transferrina se renova no mínimo 10 vezes/dia** 
- Os eritrócitos ao serem destruídos pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial, presentes nos sinusoides do baço, as moléculas de 
hemoglobina são dissociadas em globina e heme, de modo que o heme é degradado e libera ferro e biliverdina – o ferro reciclado pode ser 
estocado pela ferritina e hemossiderina dos macrófagos ou ser liberada no plasma para associação à transferrina, suprindo a maior parte do 
ferro da transferrina; 
**a hepcidina também interfere na liberação de ferro dos macrófagos para a transferrina plasmática** 
**apenas uma pequena fração do ferro da transferrina plasmática deriva da alimentação (absorção no duodeno e jejuno), uma vez que em sua 
maior parte deriva do reaproveitamento após a destruição dos eritroblastos ao final da sua sobrevida** 
- A ligação do TfR1 com a transferrina carregada de ferro desencadeia a invaginação da membrana celular e a formação de endossomos contendo 
o complexo transferrina/TfR1, seguida de alterações conformacionais das proteínas, liberação e redução do ferro para Fe2+, que é transportado 
para o citoplasma através da DMT1 da membrana endossomal; 
- No citoplasma, o ferro é incorporado à protoporfirina para a síntese do heme nos eritroblastos ou retido na forma de estoque 
(ferritina/hemossiderina nas células não eritroides); 
**em meio a esse processo, os endossomos retornam as proteínas, apotransferrina e TfR1 para a superfície celular para serem reutilizadas** 
- Conforme o status do ferro no organismo, pode-se armazenar ferro nas células reticuloendoteliais, como ferritina e hemossiderina – o ferro 
armazenado nas células como ferritina e hemossiderina encontra-se na forma férrica, sendo necessário a redução/oxidação à forma ferrosa, 
pela ceruloplasmina (enzima que contém cobre), para se ligar à transferrina plasmática e poder ser mobilizado; 
- O ferro também pode ser encontrado nos tecidos, como nos músculos (na mioglobina) e em enzimas presentes nas células do organismo(nos 
citocromos ou catalases), porém em casos de deficiência esse ferro tecidual apresenta menor probabilidade de ser depletado, porém pode 
ocorrer redução no conteúdo dessas enzimas; 
 Homeostase Intracelular do Ferro – Sistema Regulatório IRP/IRE
- Permite as células ajustarem rapidamente a concentração de ferro citoplasmático e o funcionamento adequado dos componentes celulares 
dependentes de ferro; 
- Os níveis séricos de ferritina, TfR1, ácido -aminolevulínico-sintase (ALA-S) e transportador divalente de metais 1 (DMT-1) estão ligados ao 
status do ferro, devido a ligação da proteína reguladora de ferro (IRP) com elementos responsivos ao ferro (IREs) nessas moléculas; 
- As IRP1 (mais ativa) e IRP2 são capazes de registrar a concentração citoplasmática de ferro e regular a expressão pós-transcripcional de genes 
relacionados ao metabolismo do ferro, otimizando a utilização do ferro celular; 
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- A sobrecarga de ferro diminui a capacidade da proteína reguladora de ferro (IRP) se ligar aos elementos responsivos ao ferro (IRE), de modo a 
aumentar a ferritina tecidual e causar a queda no TfR1 e DMT-1; 
- A deficiência de ferro aumenta a capacidade da proteína reguladora de ferro (IRP) se ligar aos elementos responsivos ao ferro (IRE), gerando 
diminuição na ferritina e no ALA-S, enquanto aumenta o TfR1; 
**o aumento do ferro plasmático e a saturação da transferrina, aumenta a quantidade de ferro transferida às células parenquimatosas, gerando 
as alterações patológicas associadas à sobrecarga de ferro, além de gerar ferro livre no plasma que também pode ser tóxico aos diversos 
órgãos** 
c. HEPCIDINA 
- Polipeptídeo produzido pelas células hepáticas, que realiza a regulação hormonal da homeostasia do ferro; 
- Inibe a liberação de ferro dos macrófagos e das células epiteliais intestinas a partir da sua interação com a ferroportina (exportadora de ferro 
transmembrana), de modo a acelerar a destruição do RNAm da ferroportina; 
- Os níveis aumentados de hepcidina reduzem a absorção e a liberação do ferro dos macrófagos, alterando profundamente seu metabolismo; 
- Condições que suprimem a secreção de hepcidina: aumento de eritroblastos primitivos na medula (condições com eritropoese ineficaz, como 
a talassemia maior), hipóxia; 
- Condições que aumentam a síntese de hepcidina: estados inflamatórios, adenoma hepático;
 
d. EXCREÇÃO E PERDAS DE FERRO 
- Não existe mecanismo fisiológico de 
excreção de ferro, sendo este conservado 
no organismo com grande eficiência; 
**por esse motivo ocorre intoxicação 
pelo ferro com hemocromatose 
secundária em paciente que se submete 
cronicamente a diversas 
hemotransfusões** 
- Aproximadamente 1 mg de ferro é 
perdido diariamente por via fecal, 
correspondendo ao ferro presente nas 
células descamantes do epitélio 
duodenal, que não foi repassado para a 
circulação sistêmica do organismo; 
- Em mulheres, a menstruação normal 
ocasiona a perda de 30 a 60 ml de sangue 
por mês, com consequente perda de 15 a 
30 mg de ferro/mês; 
- A gravidez, a lactação e o crescimento 
são formas fisiológicas de aumento das 
necessidades de ferro; 
 
 
 
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3. ETIOLOGIA 
 
- A deficiência de ferro surge a partir do 
desequilíbrio entre ingesta, absorção e 
situações de demanda aumentada ou 
perda crônica, sendo multifatorial; 
- Quando ocorre a deficiência de ferro, a 
anemia só se desenvolve quando ocorre 
depleção completa dos depósitos 
reticuloendoteliais de hemossiderina e 
ferritina; 
- Grupos clínicos com alto risco de anemia: (lactentes) o recém-nascido apresenta depósito de ferro derivado da destruição do excesso de 
eritrócitos, porém após 3 a 6 meses esses tendem a apresentar um balanço negativo de ferro, devido ao rápido crescimento, enquanto não inicia 
a alimentação com leite de fórmula suplementada e com alimentos fortificados com ferro; (gestantes) maior necessidade de ferro pelo aumento 
da massa eritroide materna, podendo atingir 35%, devido à transferência de 300 mg de ferro para o feto e à perda de sangue no parto, assim, 
mesmo com o aumento da absorção, quase sempre é necessário tratamento com ferro se hemoglobina < 10 g/dL ou se VCM < 82 fL no 3º 
trimestre; e (mulheres que menstruam) na menorragia se perde mais de 80 mL de sangue/ciclo – apresentam incremento na necessidade de 
ferro; 
a. ADULTO 
- Perda Crônica de Sangue – causa dominante de anemia em países desenvolvidos, ocorrendo devido a sangramentos uterinos (hipermenorreia 
ou menorragia – investiga-se leiomioma ou pólipo uterino) ou no trato gastrointestinal (sítio mais frequente em homens e mulheres pós-
menopausa – investiga-se hemorroida, doença péptica ulcerosa e câncer de cólon), geralmente após 3 meses de perda de ferro – 0,5L de sangue 
total contém 250mg de ferro, que não é compensado pelo aumento da absorção do ferro alimentar que ocorre na fase inicial da deficiência de 
ferro, pois a mucosa não apresenta capacidade para absorver mais de 50% do total de ferro ingerido, gerando um balanço negativo até esgotar 
os estoques de ferro; 
**hemorragia aguda – mesmo quando volumosa, após estancar o sangramento, a perda de hemácias é compensada pelo aumento na produção 
medular de reticulócitos, com a síntese de mais hemoglobina e mobilização de ferro dos estoques do organismo (mucosa intestinal, macrófagos 
do baço e medula óssea), de modo que o paciente não evolua com ferropenia** 
- Verminoses – vermes causadores de anemia ferropriva: Necatur americanus, Ancylostoma duodenale e Trichuris trichiura – helmintos que 
habitam o duodeno, aderidos por ventosas na mucosa duodenal, alimentando-se de sangue; 
- Deficiência Dietética – raramente é a causa única ou predominante, uma vez que são necessários cerca de 8 anos para um homem normal 
adulto desenvolver anemia ferropênica somente como resultado de dieta pobre ou defeito absortivo que gere absorção zero de ferro – ex.: em 
países em desenvolvimento pode ocorrer deficiência de ferro como resultado de uma dieta pobre, baseando-se em cereais e verduras ao longo 
da vida; 
**indivíduos que consumem produtos animais apresentam menor risco de desenvolvimento de anemia ferropriva que vegetarianos** 
- Problemas absortivos que podem desencadear deficiência de ferro: enteropatia induzida por glúten, gastrectomia parcial ou total (cirurgia 
bariátrica – devido ao efeito da hipo ou acloridria, impedindo a conversão do íon férrico no íon ferroso, e devido ao trânsito digestivo bypassa o 
duodeno), gastrite atrófica (autoimune ou por infecção por Helicobacter pylori), doença celíaca (acomete o jejuno proximal e duodeno); 
- Gestação – a mulher tem perda média de até 4 mg/dia de ferro, devido ao aumento da massa de hemácias, perda para o feto e perda sanguínea 
no parto, permitindo a instalação da anemia ferropriva se a dieta não for adequada – anemia associada principalmente a gestações sucessivas; 
- Hemodiálise, exames de sangue frequentes e doação de sangue frequente– favorecem a instalação da anemia ferropriva em pacientes com as 
reservas já depletadas previamente; 
- Causas mais raras de perda crônica de ferro: hematúria crônica, hemossiderose pulmonar idiopática, hemoglobinúria paroxística noturna e 
hemoglobinúria do marchador; 
 
 
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b. CRIANÇA 
- Criança a termo, de peso normal - apresenta reserva corporais de ferro (70 mg/kg), sendo essa suficiente para garantir as necessidades de ferro 
até os 6 meses de idade – faz com que se recomende o aleitamento materno exclusivo até essa idade, uma vez que apesar da pequena 
quantidade de ferro (0,26 a 0,73 mg/mL), a absorção do ferro no leite materno é de 50%, o que não ocorre nas fórmulas e leite de vaca; 
- Prematuros e crianças com baixo peso ao nascer (PIG) – nascem com menos estoque de ferro e com velocidade de crescimento maior da massahemoglobínica no 1° ano de vida, necessitando de maior aporte diário de ferro para reduzir a chance de desenvolver anemia ferropriva; 
- Criança de 6 a 24 meses – período mais propenso à anemia ferropriva, uma vez que é o momento do pico de crescimento da criança, do 
esgotamento dos estoques do nascimento e do desmame sem suplemento de ferro e sem fórmulas ou alimentos enriquecidos; 
- Perda sanguínea crônica – o uso do leite de vaca está associado à perda de sangue oculto nas fezes em 30% dos casos; 
- Outra causa recorrente de anemia na infância é a infecção por ancilostomídeos, tricocefalíase (2 a 5 anos) e outras afecções gastrointestinais 
ou urinárias; 
4. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 
- As manifestações clínicas da deficiência de ferro são determinadas 
pelos estágios de depleção, deficiência de ferro e anemia; 
- As queixas costumam ser leves, devido a instalação insidiosa da 
anemia, gerando adaptação, que determinam indivíduos 
assintomáticos; 
- A medida que a condição evolui, o paciente passa a apresentar 
sinais e sintomas gerais de anemia, ou seja, os sinais clínicos se 
tornam visíveis apenas depois da condição instalada ou do quadro 
de deficiência já intenso, com consequências graves e de longa 
duração; 
- Algumas das repercussões clínicas e fisiológicas frequentes são 
apatia, cansaço, irritabilidade e taquicardia; 
- A anemia ferropriva tem efeito no crescimento e desenvolvimento de populações em risco, podendo afetar grupos em idade de crescimento e 
comprometer o desenvolvimento cerebral – repercussões: (período pré-natal) repercussões deletérias de longo prazo no desenvolvimento de 
habilidades cognitivas, comportamentais, linguagem e capacidades motoras das crianças, com permanência do impacto negativo mesmo após 
o tratamento precoce por décadas; (infância) cáries dentárias, menor discriminação e identificação de odores, alterações na imunidade não 
específica, alterações no paladar e apetite com quadros de pica, resposta alterada ao estresse metabólico e desenvolvimento audiovisual; 
(gestação – 1º e 2º trimestre) prematuridade, baixo peso ao nascer, aumento da mortalidade perinatal e neonatal (18% das complicações no 
parto e morbidade materna); (puérpera) redução da qualidade de vida e aumento nos níveis de depressão pós-parto; 
**existem evidências da reversão parcial do déficit cognitivo ocasionado pela anemia quando o tratamento ocorre de maneira precoce e 
prolongada, com mínimo de 2 meses de utilização adequada do ferro, com identificação de efeitos modestos a partir de 90 dias de tratamento** 
- Em adultos a deficiência de ferro se associa a redução da produtividade no trabalho e a problemas comportamentais, cognitivos e de 
aprendizado; 
- Possíveis Sinais Clínicos: redução da acidez gástrica, gastrite atrófica, sangramento da mucosa intestinal, irritabilidade, distúrbios de conduta e 
percepção, distúrbio psicomotor, inibição da capacidade bactericida dos neutrófilos, diminuição de linfócitos T, diminuição da capacidade de 
trabalho e da tolerância a exercícios, redução do desempenho muscular, palidez das mucosas conjuntival e oral, sopro sistólico de hiperfluxo, 
hemorragias retinianas, respiração ofegante, fadiga, astenia, algia de membros inferiores, glossite indolor, estomatite angular, unhas 
frágeis/estriatas/em colher (coiloníquia), baqueteamento digital, atrofia das papilas linguais (glossite), estomatite/quelite angular, disfagia 
(formação de membranas esofágicas ou síndrome de Plummer-Vinson), perversão do apetite (pica/parorexia – desejo por substâncias não 
nutritivas, como gelo [pagofagia], terra, sabão e argila), coloração azulada das escleras e esplenomegalia; 
**as alterações epiteliais podem decorrer da diminuição de ferro nas enzimas que o contêm** 
- Em pacientes previamente coronariopatas, cardiopatas, pneumopatas ou cerebrovasculopatas, a anemia pode desencadear, respectivamente, 
angina pectoris, insuficiência cardíaca, dispneia e rebaixamento da consciência; 
5. DIAGNÓSTICO 
- A identificação da anemia ferropriva nunca deve ser o diagnóstico final, uma vez que na maioria dos casos existe uma doença de base que deve 
ser diagnosticada e tratada; 
- A identificação da anemia ferropriva é uma urgência pediátrica, uma vez que quanto mais precoce, mais intensa e prolongada a depleção de 
ferro, maiores as possibilidades de ocorrência de alterações no desenvolvimento, cognição, resultados escolares e de comportamento – 
recomenda-se a investigação laboratorial da deficiência de ferro com ou sem anemia aos 12 meses de vida; 
- O diagnóstico baseia-se nos sinais clínicos da deficiência de ferro e nos parâmetros bioquímicos e laboratoriais, devendo incluir no mínimo 
hemograma (avaliação da hemoglobina, dos índices hematimétricos e da morfologia dos glóbulos vermelhos), ferritina sérica (marcador da fase 
de depleção dos estoques) e proteína C reativa (identifica processo infeccioso); 
- Os exames laboratoriais de rotina para diagnóstico e para profilaxia da anemia são preferencial o hemograma completo (com parâmetros 
hematimétricos), contagem de reticulócitos e ferritina; 
 
 
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a. HEMOGRAMA E HEMATOSCOPIA 
 
- Teste rápido, barato e amplamente disponível no rastreio da anemia ferropriva – não detecta o déficit de ferro sem anemia; 
- Mesmo antes de haver anemia, os índices hematimétricos diminuem, com queda progressiva a partir do desenvolvimento da anemia; 
- A anemia ferropriva se caracteriza pela diminuição sanguínea da hemoglobina e hematócrito e pelas alterações hematimétricas; 
- Ponto de Corte para Anemia em Crianças: (hemoglobina) < 11g/dL para crianças de 6 a 160 meses e < 11,5d/dL para crianças entre 5 e 11 anos; 
(hematócrito) valores < 33% para crianças de 6 e 60 meses e < 34% entre 5 e 11 anos; 
- Ponto de Corte para Anemia em Adultos: (hemoglobina)< 12 em mulheres ou < 13 em homens; (VCM) 53 a 93 fL, com média de 80; (CHCM) > 
32; (reticulócitos) > 2%;
**a anemia ferropriva apresenta fases evolutivas, assim, durante a anemia leve a moderada, os índices hematimétricos são normais, com anemia 
normocítica e normocrômica, porém na segunda fase, a anemia moderada a grave apresenta anemia microcítica e hipocrômica; 
- Achados microscópicos: eritrócitos hipocrômicos e microcíticos (VCM < 72fL), com raras células-alvo; pecilócitos em forma de lápis, hemácias 
em charuto (poiquilocitose); aumento do índice de Anisocitose Eritrocítica (RDW), anisocitose, poiquilocitose, reticulócitos em pequena 
quantidade em relação ao grau de anemia (reticulocitopenia); leucopenia; leve aumento na contagem de plaquetas (plaquetose/trombocitose - 
principalmente em caso de hemorragia continuada); 
- A contagem de reticulócitos se relaciona à eritropoiese, pois o volume da hemoglobina presente nos reticulócitos representa o volume de ferro 
disponível para a eritropoiese, sendo um indicador precoce da anemia ferropriva e déficit de hemoglobinização; 
- Deficiência de Ferro + Deficiência de Folato ou de Vitamina B12 (anemia megaloblástica) – aspecto dimórfico, cursando com dupla população 
de eritrócitos, ou seja, uma macrocítica e outra microcítica e hipocrômica – essa duplicidade pode corrigir os índices hematimétricos e normalizá-
los, como o VCM normal, mas o RDW encontra-se alterado; 
**o aspecto dismórfico também pode ocorrer na anemia ferropriva recentemente tratada com ferro, devido ao surgimento de uma nova 
população de eritrócitos saturados de hemoglobina e de tamanho normal** 
b. LABORATÓRIO/CINÉTICA DO FERRO 
 
- Inclui: concentração de ferro sérico, concentração de transferrina, concentração de ferritina e saturação de transferrina; 
- Ferritina Sérica (normal: 20 a 200 ng/mL – na anemia ferropriva normalmente < 15 ng/mL) – principal parâmetro para avaliar as reservas de 
ferro, devido à forte correlação com o ferro armazenado nos tecidos (ferritina intracelular), ou seja, com o estoque corporal total, uma vez quepequena fração da ferritina circula no plasma – a diminuição dos níveis de ferritina indicam o primeiro estágio da anemia ferropriva, ou seja, a 
depleção de ferro – os valores normais ou elevados de ferritina não excluem a presença de deficiência de ferro, pois a ferritina é uma proteína 
de fase aguda, que apresenta sua concentração sérica aumentada na presença de inflamação, infecção, doença hepática e malignidade, mesmo 
em caso de anemia ferropriva grave - a criança normal deve ter valores > 30 µg/dL, valores < 12 µg/L indicam a depleção das reservas corporais 
em crianças menores de 5 anos e < 15 µg/L para crianças entre 5 e 12 anos - (ferritina sérica muito baixa) anemia por deficiência de ferro; 
(ferritina sérica alta) sobrecarga de ferro, liberação excessiva de ferritina de tecidos lesados (como em doenças hepáticas), resposta de fase 
aguda/inflamação e anemia de doença crônica; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 
**a reposição de ferro afeta os valores de ferritina, assim quando se busca diagnosticar a etiologia correta de uma anemia, deve-se suspender 
por uma semana o ferro oral ou por um mês o ferro parenteral, para se obter valor de ferritina mais confiável**
- Ferro Sérico (normal: 60 a 150 mcg/dL – na anemia ferropriva normalmente < 30 mg/dL) – fração do ferro corporal que circula primariamente 
ligado à transferrina e encontra-se reduzido na deficiência ferropriva – varia com o ritmo circadiano e a alimentação, justificando que sua 
dosagem seja em horário e jejum padronizado – pode estar reduzido na presença de inflamação, não sendo usado de forma isolada para 
avaliação da deficiência ferropriva - reduz no segundo estágio da anemia ferropriva, ou seja, a deficiência de ferro, sendo relevante no 
diagnóstico quando seus valores se encontram menores que 30 mg/dL - gera aumento da capacidade total de ligação da transferina (> 250 – 
390 µg/dL) e diminuição da saturação da transferrina (< 16%); 
- Transferrina – proteína transportadora específica de ferro, que tem capacidade de ligar simultaneamente duas moléculas de ferro – produção 
regulada pelo ferro corporal, aumentando quando os estoques estão exauridos – formas de dosagem: (transferina sérica – normal: 200 a 400 
mg/dL) dosagem direta, com elevação na gestação e no uso de contraceptivos orais, reduzindo na presença de inflamação, infecção, malignidade, 
doença hepática, síndrome nefrótica e desnutrição; (Capacidade Total de Ligação de Ferro - TIBC – valor normal: 250 a 360 mcg/dL – na anemia 
ferropriva normalmente > 400 mg/dL) permite a estimativa dos sítios de ligação de ferro disponíveis, somando todos os sítios de ligação de 
transferrina ligados (ferro sérico) e livres (capacidade latente de fiação do ferro), de modo a aumentar na anemia ferropriva e fazer com que a 
saturação fique abaixo de 20%; 
**o TIBC não sofre influência direta das variações do ferro sérico, representando de forma indireta a concentração de transferrina sérica** 
**nas anemias de doença crônica pode-se encontrar o ferro sérico e a TIBC diminuídos, assim como em anemias hipocrômicas pode ocorrer 
ferro sérico normal ou aumentado** 
- Índice de Saturação de Transferrina (IST) – representa o percentual de todos os sítios de massa total de transferrina que estão ocupados pelo 
ferro (normal: 30 a 40% – na anemia ferropriva normalmente < 15%) - calculado a partir da razão ferro sérico/TIBC ou ferro sérico/transferrina 
x 0,71 - nem sempre aumenta com o aumento do ferro sérico, pois se a massa total da transferrina aumenta, a saturação da massa total de 
transferrina não sofre variações; 
- Zincoprotoporfirina (ZPP) – na deficiência ferropriva o zinco é incorporado na protoporfirina para formação do heme, no lugar do ferro, sendo 
então a taxa de elevação da ZPP proporcional ao déficit de ferro na medula em relação à eritropoese – sua elevação é o 1° marcador de 
eritropoese deficiente em ferro, apesar de não ser específico; 
- Fragmento Solúvel do Receptor de Transferrina (sTfR) – derivado do receptor de transferrina de todas as células, sendo os principais geradores 
desse fragmento os eritroblastos e reticulócitos – sua concentração reflete a atividade eritropoética e se encontra elevada na deficiência 
ferropriva – não existe padronização internacional, de modo a dificultar a comparação entre os diferentes ensaios; 
- Razão sTfR/log da ferritina – útil na determinação de deficiência ferropriva em pacientes com anemia crônica; 
- Hepcidina – dosagem plasmática ou urinária, que auxilia na distinção entre anemia ferropriva e anemia de doença crônica – níveis aumentados 
na presença de inflamação e de estoques de ferro elevados, encontrando-se diminuída na deficiência ferropriva; 
 Estágios na Deficiência de Ferro 
- Depleção dos estoques de ferro – o balanço negativo de ferro gera a mobilização dos estoques do sistema reticuloendotelial – nesse estágio o 
ferro sérico, a saturação de transferrina e o TIBIC são mantidos dentro da normalidade, podendo se evidenciar uma diminuição progressiva nos 
níveis séricos de ferritina e de ferro no mielograma; 
- Eritropoiese deficiente em ferro – inicia com o fim dos estoques endógenos do ferro – ausência de ferro corável no mielograma, valor mínimo 
de ferritina (< 15 ng/mL), diminuição progressiva do ferro sérico (< 60 Ug/dL), aumento do TIBC, queda da saturação de transferrina (<20%), 
anemia leve (hemoglobina entre 10 e 12 g/dL), normocítica e normocrômica; 
- Anemia Ferropriva – ferritina persistentemente baixa (< 15 ng/mL), queda acentuada do ferro sérico (< 30 Ug/dL) e da saturação de transferrina 
(<15%), anemia moderada a grave (hemoglobina entre 8 e 10 d/dL), microcitose, hipocromia, poiquilocitose, anisocitose (distúrbio de maturação 
devido à deficiência na síntese do heme); 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
c. ASPIRADO DA MEDULA ÓSSEA (MIELOGRAMA) 
 
- A análise dos depósitos de ferro pelo exame da medula óssea não 
é realizado rotineiramente, sendo indicado apenas para casos 
complexos; 
- Na anemia ferropênica ocorre ausência de ferro depositado nos 
macrófagos e nos eritroblastos em desenvolvimento, além dos 
eritroblastos permanecerem pequenos e com falhas no citoplasma; 
- Coloração do Tecido Medular pelo Corante de Perls (azul da 
Prússia) - avaliação dos estoques de ferro na medula óssea padrão 
ouro no diagnóstico da deficiência ferropriva, porém é um exame 
invasivo, de reprodutibilidade e acurácia questionáveis – a 
presença de qualquer ferro corável afasta a possibilidade de 
anemia ferropriva; 
- Mielograma – revela hiperplasia eritroblástica com displasias 
morfológicas na deficiência ferropriva moderada até hipoplasia das 
3 linhagens da deficiência ferropriva grave prolongada; 
d. INVESTIGAÇÃO DA CAUSA DA DEFICIÊNCIA DE FERRO 
 
- Mulheres Pré-Menopáusicas – investiga-se inicialmente as causas mais comuns, que são 
menorragias (pode ocorrer devido às anormalidades de coagulação ou de plaquetas, como 
na doença de von Willebrand) e/ou gestações sucessivas, pesquisando outras causas apenas 
em sua ausência; 
- Mulheres Pós-Menopáusicas e Homens – a principal causa da deficiência de ferro é a perda 
gastrointestinal de sangue, devendo-se investigar o local exato do sangramento crônico, 
porém se essa for excluída deve-se pesquisar a perda de sangue a na urina (hematúria ou 
hemossidrinúria) e no tórax (hemossiderose pulmonar evidenciada pelo rx de tórax) – 
possíveis formas de investigação: história clínica, exame físico, exame retal, teste de sangue 
oculto, endoscopia gastrointestinal alta e/ou baixa, técnicas de imagem (tomografia de 
pneumocolo e colonoscopia virtual), testes para anticorpos anticélulas parietais, pesquisa de 
Helicobacter, dosagem de gastrina sérica (gastrite autoimune), pesquisa de anticorpos 
antitransglutaminase (enteropatia induzida por glúten), biópsia duodenal, exame 
parasitológico de fezes, angiografia de tronco celíaco (angiodisplasia);e. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS 
- Talassemia; 
- Anemia de doença crônica; 
6. TRATAMENTO 
- Deve-se buscar tratar a causa subjacente + administrar ferro para corrigir a anemia e repor os depósitos; 
**caso não se trate a causa, a reposição férrica tende a ser ineficaz a longo prazo** 
- Recomenda-se o consumo de alimentos fonte de ferro, mas não de forma isolada para o tratamento, uma vez que os alimentos apresentam 
baixa biodisponibilidade de ferro; 
- Os alimentos cozidos em panela de ferro aumentam o conteúdo de ferro, mas com teor e disponibilidade ainda não reconhecidos; 
a. VIA ORAL 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 
- Dose de 4 a 6 mg de ferro elementar/kg/dia, fracionado ou em dose única – a dose ideal é 
de 180 a 200 mg de ferro elementar/dia para adultos e 1,5 a 2 mg de ferro elementar/dia 
para crianças, dividida em 3 a 4 tomadas, preferencialmente de estômago vazio ou 30 
minutos antes das principais refeições; 
**a forma ferrosa é mais bem absorvida que a férrica** 
- A suplementação do ferro é feita com os sais de ferro, uma vez que esses apresentam baixo 
custo e rápida absorção (difusão ativa e passiva no duodeno), permitindo a reposição dos 
estoques de ferro; 
- Sulfato Ferroso – apresenta baixo custo e contém 67 mg de ferro por drágea de 200mg – 
modo de uso: ingerido com o estômago vazio a intervalos de pelo menos 6 horas; 
- Fumarato Ferroso – barato e eficaz como o sulfato ferroso; 
**existe elixir para crianças** 
**não se deve empregar preparações de liberação lenta** 
- A suplementação com os sais de ferro exige cautela quanto ao excesso de dosagem, pois a oxidação do ferro ferroso gera radicais livres e a 
absorção do ferro excessiva eleva a saturação da transferrina e o ferro livre no plasma, tornando-se tóxico ao metabolismo; 
- A suplementação deve ser realizada longe das refeições, uma vez que essas influenciam sua absorção – recomenda-se a tomada em jejum, 1 
hora antes das refeições ou antes de dormir; 
- A hemoglobina deve subir cerca de 2 g/dL a cada 3 semanas; 
- Para pacientes em uso de antiácidos e inibidores da bomba de prótons recomenda-se a reposição com doses maiores e por mais tempo; 
- A efetividade do tratamento deve ser checada com hemograma e reticulócitos após 30 a 45 dias do início do tratamento, quando se espera 
que exista melhora dos níveis de reticulócitos e aumento da Hb em pelo menos 1,0 g/dL; 
- Tempo de Manutenção: o tratamento com ferro oral deve ser mantido por tempo suficiente para corrigir a anemia (normalização da Hb, VCM, 
HCM, ferro sérico, saturação da transferrina e ferritina sérica) e repor os depósitos de ferro, que corresponde a cerca de pelo menos 6 meses – 
deve-se manter as doses terapêuticas por cerca de 4 meses após a resolução da anemia; 
- Causa da falta de resposta ao ferro por via oral: hemorragia persistente, falta de ingestão das drágeas, diagnóstico errado, deficiência mista, 
outra causa de anemia e má absorção – devem ser consideradas antes da administração do ferro por via parenteral; 
- Apesar da eficácia, a adesão ao tratamento com sais ferrosos é baixa, devido aos sintomas adversos que se fazem presentes em 35 a 55% dos 
pacientes; 
- Emprega-se: neutrofer 500 mg/dexfer 400 mg, 2 gotas/kg/dia; 
- Se tomar após a refeição, a dose deve ser dobrada; 
- Tempo de tratamento: (criança) 6 meses a 1 ano; (adulto) 3 a 4 meses; 
- Efeitos Adversos: náusea, vômito, gosto metálico, pirose, dispepsia, dor epigástrica, empachamento, dor abdominal em cólica, constipação, 
diarreia – amenizados administrando o ferro com alimentos ou utilizando uma preparação com conteúdo menor de ferro, como o gluconato 
ferroso (37 mg de ferro por drágea de 300mg) – prevalência de até 30%; 
- O paciente deve ser informado de que é esperada a mudança da cor das fezes e que os efeitos colaterais melhoram com o tempo; 
- Medidas em caso de efeitos adversos relevantes: reduzir as doses diárias, ingestão do medicamento junto com alimentos, administrar doses 
mais altas à noite, modificar o sal de ferro prescrito (algumas formulações se correlacionam menos com os efeitos adversos); 
**além dos sais ferrosos, os sais férricos e aminoquelatos (ferro polimaltosado, ferro aminoquelado, EDTA e ferro carbonila) também podem 
ser utilizados, apresentando melhor perfil de adesão, devido à absorção mais lenta e fisiologicamente controlada (absorção de 50%), além de 
não sofrer alterações com a dieta, de modo a permitir sua administração durante as refeições e assim provocar menos efeitos adversos (10 a 
15%)** 
b. VIA PARENTERAL 
- Reposição efetiva, cara, trabalhosa e não isenta de efeitos adversos; 
- Pode ser realizada por via intramuscular e intravenosa; 
- A dose é calculada conforme o peso corporal e o grau de anemia; 
- Sua administração ocorre em regra lentamente; 
- Indicações: sangramento gastrointestinal, menorragia severa, hemodiálise crônica sob terapia com eritropoietina, necessidade de reposição 
de ferro por perdas sanguíneas, anemia grave após ineficácia do ferro oral (má absorção por enteropatia induzida por glúten ou gastrite atrófica), 
doenças inflamatórias intestinais, quimioterapia, diálise, cirurgias gástricas com acometimento do intestino delgado e em pacientes que se 
submeteram a cirurgia bariátrica; 
- A resposta hematológica ao ferro por via parenteral não é mais rápida que a resposta à dosagem adequada de ferro por via oral, mas os 
depósitos são refeitos com mais rapidez; 
- Dose total – diretamente proporcional ao déficit de ferro na hemoglobina ([15 – Hb] x peso x 2,3), somado à quantidade necessária para repor 
os estoques de ferro (1.000 mg no homem e 600 mg na mulher) – dose total = (15 – Hb) x peso x 2,3 + 1.000 ou 600; 
- Emprega-se: noripurum 100 mg/5 ml, 2 ampolas, dissolvidas em 500 ml de soro fisiológico – realiza-o de forma endovenosa, durante 2 horas, 
de 3 em 3 dias, com hemograma em 15 dias – deve ser precedido de alegra 120 mg, 1 hora antes; 
- O déficit total de ferro pode ser reposto em dose única, diluída em soro fisiológico ou glicosado a 5% ou em doses fracionadas; 
- Quanto maior a carga férrica, mais lenta deve ser a infusão (> 1 hora); 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Doses de até 100 mg podem ser administradas por via intramuscular sem riscos adicionais em relação à via intravenosa; 
- Ferrodextran/CosmoFer – 50 ml de ferro elementar/ml de solução - injeção lenta intramuscular ou infusão intravenosa em pequenas doses ou 
em dose total infundida em um dia; 
- Carbocimaltose Férrica/Ferinject e Isomaltosídio Férrico/Monofer – administrado em dose total de 1g por injeção intravenosa lenta ou infusão; 
- Hidroxi-Sucrose Férrica/Venofer – administrada por injeção intravenosa lenta, com infusão de no máximo 200mg de ferro/vez; 
- Ferumoxitol/Feraheme – ampola de 17 mL, co 510 mg de ferro elementar, podendo ser infundida diretamente na veia, sem diluição – apresenta 
ferro revestido por capa de carboidratos complexos, que aumentam a absorção pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial e diminui a 
toxicidade do ferro no sangue - licenciado para pacientes com insuficiência renal crônica; 
- Efeitos Adversos Via Intramuscular: dor local, pigmentação irreversível da pele e linfonodomegalia; 
- Efeitos Adversos Infusão Venosa: irritação, dor e queimação no sítio de punção, náuseas, gosto metálico na boca, hipotensão, reação 
anafilactoide – o principal fator no aparecimento dessas reações é a velocidade de infusão - em caso de reação grave, trata-se com hidrocortisona 
intravenosa e adrenalina; 
c. RESPOSTA 
- Com doses adequadas de ferro suplementar observa-se recuperação rápida da anemia por deficiência de ferro; 
- O sinal mais precoce de resposta é o aumento na contagem de reticulócitos, que atinge seu pico entre o 5° e o 10° dia de tratamento; 
- Ocorre o aumento médico de 1g/dL por semana na hemoglobina; 
- Uma grande parte dos pacientes tratados apresentam má resposta,recaída precoce ou resistência – esses casos devem ser investigados quanto 
a presença de fatores que interfiram na absorção intestinal, persistência do sangramento, perda maior que a capacidade de absorção, má adesão 
e infecção por H. pylori; 
d. PROFILAXIA 
 
 
- Nos últimos anos existem diferentes intervenções profiláticas, 
educativas e modificadoras ambientais governamental e não 
governamental para controle dos índices de anemia; 
- O enriquecimento do alimento de lactentes com ferro reduz a 
incidência de anemia, porém aumenta a suscetibilidade à malária 
na África; 
- O uso de suplementação com sachês à base de vitaminas e 
minerais apresentam resultados importantes em populações de 
alto risco, mas inadequados para uso individual – os sachês 
apresentam 15 micronutrientes em pó para acréscimo às 
preparações da criança na rotina escolar; 
 
- A fortificação alimentar das farinhas de trigo e milho com fumarato ferroso e sulfato ferroso 
em 4 a 9 mg para cada 100g de farinha - não apresenta os resultados esperados, pois não 
atinge os lactentes, que são a faixa etária de maior risco; 
- Incentivo ao aleitamento materno exclusivo até 6 meses de vida e prolongado até 2 anos 
de idade; 
 
- Acesso universal à alimentação adequada pela mãe durante a 
lactação e pelo lactente; 
- Aumento do o consumo de alimentos fontes de ferro e alimentos 
que aumentam a biodisponibilidade e a absorção do ferro na 
introdução de alimentos complementares nas crianças; 
- Recomendação profilática de 40 mg/dia de ferro elementar para 
gestantes não anêmicas e de 60 a 120 mg/dia de ferro elementar 
para gestantes com anemia, por tempo mínimo de 60 dias; 
- A suplementação profilática de recém-nascidos é 
comprovadamente eficiente em elevar a concentração da 
hemoglobina e estoques de ferro, contribuindo para a redução do 
risco de anemia; 
- Em lactentes em aleitamento materno exclusivo, sem fatores de 
risco, recomenda-se a suplementação medicamentosa profilática a 
partir dos 180 dias de vida, até o final do segundo ano, com 1 mg 
de ferro elementar/kg/dia;
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Em lactentes com fatores de risco recomenda-se a suplementação medicamentosa profilática a partir dos 90 dias, até o final do segundo ano, 
com 1 mg de ferro elementar/kg/dia, independentemente do tipo de alimentação; 
- Em lactentes prematuros (< 37 semanas) com peso > 1.500g ou recém-nascido a termo com peso < 2.500g recomenda-se a suplementação 
medicamentosa profilática a partir dos 30 dias, com 2 mg de ferro elementar/kg/dia, por um ano e após com 1 mg de ferro elementar/kg/dia, 
por mais um ano; 
- Em recém-nascido prematuro com peso entre 1.500 e 1.000g recomenda-se a suplementação medicamentosa profilática a partir dos 30 dias, 
com 3 mg de ferro elementar/kg/dia, por um ano e após com 1 mg de ferro elementar/kg/dia, por mais um ano; 
- Em recém-nascido prematuro com peso < 1.000g recomenda-se a suplementação medicamentosa profilática a partir dos 30 dias, com 4 mg de 
ferro elementar/kg/dia, por um ano e após com 1 mg de ferro elementar/kg/dia, por mais um ano; 
- Contraindicação do uso de leite de vaca in natura, não processado, em pó ou fluido antes dos 12 meses e limitação do consumo de 500 ml/dia 
após 12 meses; 
- Suplementação profilática com sulfato ferroso via oral em lactantes até o 3º mês pós-parto; 
- Acompanhamento nutricional especializado para pessoas que optaram por regimes de alimentação restritos para o uso de carnes e de 
alimentos fonte de ferro hemínico, buscando garantir o consumo adequado de ferro e ou suplementação profilática sempre que necessário; 
**a administração oral ou parenteral de ferro pode diminuir a fadiga em mulheres ferropênicas (com baixa ferritina sérica) mesmo quando não 
anêmicas** 
- Além das medidas específicas para a profilaxia da anemia ferropriva, faz-se importante outras medidas secundárias que auxiliam nessa 
profilaxia, como controle de doenças infecciosas e parasitárias, ampliação da rede de saneamento básico e higiene pessoal, acesso a água 
tratada, prevenção da gravidez na adolescência, planejamento familiar, estímulo ao acompanhamento nutricional no pré-natal precoce, acesso 
a cuidados perinatais e pós-natal (clampeamento adequado do cordão umbilical, prevenção de hemorragia pós-parto e intervalo inter-
gestacional maior que 18 meses); 
 REFERÊNCIAS 
- ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. B.; PASQUINI, R. Tratado de Hematologia. 2014. Cap 19 (pg 162 – 168) e Cap 20 (pg 170 – 174); 
- HOFFBRAND, A. V. MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7 ed. 2018. Cap 3 (pg 40 – 49); 
- SBP. Consenso sobre Anemia Ferropriva: Mais que uma Doença, uma Urgência Médica!. 2018; 
- SBP. Consenso sobre Anemia Ferropriva: Atualização: Destaques 2021. 2021; 
- Medcurso Hemato. Cap 2 (pg 12 - 22). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS 
- Tipo de anemia macrocítica, ou seja, anemia com eritrócitos anormalmente grandes (VCM > 98 fL); 
**a anemia macrocítica pode ser dividida em anemia megaloblástica e não megaloblástica, conforme o aspecto dos eritroblastos em 
desenvolvimento na medula óssea** 
- Grupo de anemias em que os eritroblastos na medula óssea apresentam atraso na maturação do núcleo em relação à do citoplasma; 
- São menos frequentes na atualidade, devido à diminuição da ocorrência de carências nutricionais; 
- Principais grupos de risco: gestantes de classes mais pobres, idosos e alcoólatras; 
1. FISIOPATOLOGIA 
 
- O defeito básico responsável pela assincrônia da maturação nuclear em relação ao 
citoplasma é a síntese defeituosa de DNA, comumente associada à deficiência de vitamina 
B12, deficiência de folato, anomalias do metabolismo de vitamina B12 ou de folato ou a outros 
defeitos da síntese de DNA; 
- A anemia é a manifestação mais proeminente, porém essas doenças apresentam em 
comum a redução seletiva na síntese de DNA e as alterações nas demais linhagens 
hematopoiéticas, como leucócitos e plaquetas, e nas células de outros locais com grande 
proliferação celular, como intestino delgado, língua e útero; 
 
a. VITAMINA B12 / CIANOCOBALAMINA 
 
- Pequeno grupo de cobalaminas, que são compostos com a mesma estrutura básica, com um átomo de cobalto no centro de um anel corrina 
ligado a uma porção nucleotídica; 
- Sintetizada na natureza por microrganismos; 
- Fonte de aquisição: ingestão de alimentos de origem animal (fígado, carnes em geral, peixe e laticínios), ingestão de alimentos contaminados 
com bactérias – as necessidades diárias são ínfimas de 0,5 a 2 g/dia; 
** o ser humano não apresenta produção interna dessa vitamina por bactérias intestinais** 
**não é encontrada em frutas, cereais e verduras** 
 Absorção 
- A dieta normal apresenta grande excesso de vitamina B12 em relação à necessidade diária; 
- A B12 é liberada das proteínas dos alimentos com que se ligam, para se combinarem com a glicoproteína fator intrínseco (FI), sintetizada pelas 
células parietais gástricas; 
- O complexo FI-B12 se liga ao receptor de superfície cubilina, que se liga a proteína amnioless, responsável por promover a endocitose do 
complexo cubilina/FI- B12 nas células do íleo terminal; 
- Nas células do íleo destrói-se a FI e absorve B12; 
**qualquer alteração desses passos de absorção leva à defici~encia de vitamina B12** 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 Transporte 
- A vitamina B12 é absorvida no sangue portal e se liga à proteína plasmática transcobalamina (TC ou transcobalamina II), responsável por entregar 
B12 à medula óssea e aos outros tecidos; 
- A quantidade de B12 na TC comumente é < 5 ng/dL, ou seja, baixa, porém a maior quantidade (80%) de B12 no plasma se encontra ligada à 
proteína haptocorrina (transcobalamina I), que apesar de ser uma glicoproteína de transporte amplamentesintetizada por granulócitos e 
macrófagos, não transfere a B12 para a medula, sendo considerada funcionalmente morta; 
**nas doenças mieloproliferativas em que a produção de granulócitos é muito aumentada, os níveis de haptocorrina e B12 aumentam de maneira 
considerável no soro** 
- A deficiência congênita de TC gera anemia megaloblástica, pois apesar do nível sérico de B12 ser normal, a B12 não entra na medula óssea e 
nem em outras células a partir do plasma; 
- A deficiência congênita de transcobalamina I é associada a baixos níveis séricos de vitamina B12, mas sem manifestações clínicas; 
 Função Bioquímica 
- A vitamina B12 é uma coenzima de reações bioquímicas: (1) o metil- B12 é cofator da metionina-sintase, que é a enzima responsável pela 
metilação da homocisteína em metionina, usando metiltetra-hidrofolato (metil-THF) como doador de metila; (2) a desoxiadenosil B12 (ado- B12) 
que auxilia na conversão de metilmalonil-coenzima A (CoA) em succinil-CoA; 
b. FOLATOS 
 
- Existe nos alimentos sob formas complexas, conjugado com múltiplos resíduos de ácido 
glutâmico, formando o poliglutamato, que são removidos pela enzima conjugasse da mucosa 
intestinal, deixando mono e diglutamatos que são absorvidos pelo jejuno proximal; 
- Apresenta como composto-base o ácido fólico (pteroilgutâmico); 
- Presente na dieta, principalmente em vegetais frescos e verdes, fígado e frutas na forma de 
poliglutamato – o cozimento excessivo pode remover ou destruir grande % do folato; 
- As necessidades mínimas diárias são cerca de 50 Ug na criança e 100 Ug no adulto, e a 
quantidade mínima recomendada na dieta do adulto é de 400 Ug; 
- O folato alimentar é uma mistura complexa de folatos variavelmente reduzidos, sendo 
convertido em metiltetra-hidrofolato (metil-THF), que é uma forma reduzida de 
monoglutamato presente no plasma; 
- Absorvido no duodeno e jejuno proximal pela ação das carboxipeptidases, que convertem 
o folato em monoglutamato e diglutamato;
- Parte do folato plasmático é excretado na bile e reabsorvido no jejuno; 
- Uma proporção considerável do folato do organismo está envolvida nesta circulação êntero-hepática, e por isso os distúrbios do trânsito 
intestinal, que diminuem a quantidade absorvida, facilmente induzem carência de folato; 
- Após entrar nas células o metil-THF é convertido em folato poliglutamato (THF – forma ativa), pela metiona sintetase (B12 dependente), que 
remove um grupamento metil e adiciona 4 a 6 metades glutamato; 
- Os folatos são necessários em várias reações bioquímicas envolvendo a transferência de unidades de carbono, em interconversões de 
aminoácidos (como na conversão de homocisteína em metionina e na de serina em glicina) e na síntese de precursores purínicos de DNA; 
- o organismo apresenta reserva de 5.000 Ug de folato, assim quando a dieta é carente os níveis de folato sérico começam a cair em 2 semanas 
e a anemia megaloblástica se desenvolve após 3 a 4 meses; 
c. BASE BIOQUÍMICA DA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
 
 
 
- A hematopoese normal compreende 
intensa proliferação celular, que implica a 
síntese de numerosas substâncias como 
DNA, RNA e proteínas, sendo necessário 
que a quantidade de DNA seja duplicada; 
- O DNA é formado pela polimerização 
dos 4 trifosfatos de 
desoxirribonucleotídeos (adenina, 
guanina, citosina e tiamina); 
- Tanto os folatos como a vitamina B12 
são indispensáveis para a síntese da 
timidina, um dos nucleotídeos que 
compõem o DNA, assim a carência de um 
desses tem como consequência a menor 
síntese de DNA; 
- O folato participaria dessa reação na forma de N5-N10-metilenotetraidrofolato, que cede um radical CH4 (metil) à desoxiuridinamonofosfato 
(dUMP), transformando-a em timidinamonofosfato (dTMP), que, por sua vez, é incorporada ao DNA - a deficiência de folato provoca anemia 
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megaloblástica por inibir a síntese de timidilato, que sintetizaria o monofosfato de timidina (dTMP), porém essa reação requer o 5,10-metileno-
THF-poliglutamato como coenzima; 
**durante a síntese de dTMP, a coenzima de poliglutamato de folato sofre oxidação do estado de THF, transformando-se em di-hidrofolato 
(DHF) – para a regeneração do THF ativo faz-se necessário a enzima DHF-redutase, sendo que os inibidores dessa enzima (como o metotrexato) 
inibem todas as reações de coenzima de folato e assim a síntese de DNA** 
- O papel da vitamina B12 na síntese de DNA é indireto, visto que essa funciona como coenzima da conversão de homocisteína em metionina, 
transformando simultaneamente o 5-metiltetraidrofolato (metil-THF - entra na medula e nas demais células a partir do plasma) em 
tetraidrofolato (THF), a forma ativa do folato que participa da síntese de timidina no interior das células; 
- A metionina participa da mielinização; 
- Os poliglutamato de folato, incluindo o 5,10-metileno-THF-poliglutamato, são as coenzimas intracelulares de folato; 
- A deficiência de B12 reduz indiretamente o suprimento da coenzima crítica do folato envolvida na síntese de timidilase, assim, na ausência de 
vitamina B12, o folato vai se transformando em 5-metiltetraidrofolato, uma forma de transporte do folato inútil para a síntese da timidina e do 
DNA; 
- Outras alterações congênitas ou adquiridas que inibem a síntese de purina ou de pirimidina em uma outra etapa podem ser causa da anemia 
megaloblástica; 
- O cúmulo do ácido metilmalônico relacionado ao B12 é tóxico; 
- Resulta na diminuição do suprimento de um ou outro dos 4 desoxirribonucleotídeos necessários à síntese de DNA; 
- A síntese inadequada de DNA tem como consequência modificações do ciclo celular, retardo da duplicação e defeitos no reparo do DNA; 
- A deficiência de folato e B12 não altera a síntese de RNA, não havendo redução da formação de proteínas citoplasmáticas e do crescimento 
celular; 
- Quadro morfológico do sangue periférico e da medula óssea: dissociação de maturação núcleo-citoplasmática, produzindo células de tamanho 
aumentado e com alterações morfológicas características – uma parcela considerável dessas células morre na própria medula óssea, antes de 
completar o desenvolvimento;
- A lentidão da divisão celular na fase S do ciclo celular gera aumento do número de células com quantidade de DNA entre o diploide e o 
tetraploide; 
- As células com alterações cromossômicas exuberantes (gaps, fraturas e separação prematura do centrômero) comumente não completam a 
divisão celular e são prematuramente destruídas na medula óssea; 
**a desorganização cromossômica é reversível depois do tratamento adequado** 
- Hematopoese ineficaz - a intensa desordem da maturação nuclear das 3 linhagens da série eritroide gera o aumento da morte celular 
intramedular, de modo que apenas 10 a 20% dos eritrócitos sobrevivem e tornam-se viáveis no sangue periférico – resulta em: anemia 
macrocítica, com megaloblastos na medula óssea e número de reticulócitos normal ou baixo + neutropenia, com neutrófilos polissegmentados 
+ plaquetopenia; 
2. CAUSAS DAS DEFICIÊNCIAS 
- Resultam da disparidade entre a disponibilidade e a demanda, sendo que a anemia é o último estádio da deficiência nutricional, surgindo 
apenas quando as reservas orgânicas se esgotaram devido ao balanço negativo; 
- O tempo necessário para que a anemia se manifeste depende da magnitude dos depósitos e do grau de desequilíbrio – (vitamina B12) os 
depósitos são suficientes para manter a eritropoese por 2 a 5 anos após haver cessado a absorção; (folato) suficientes para 3 ou 4 meses após 
cessado a absorção; 
- Classificação das causas de carência: menor ingestão de nutriente, menor absorção intestinal, defeitos do transporte ou metabolismo, aumento 
da excreção ou perdas, aumento das necessidades fisiológicas ou patológicas; 
a. CAUSAS DE CARÊNCIA DE VITAMINA B12 / COBALAMINA
- A deficiência de vitamina B12 leva ao menos 2 anos para se desenvolver, sendo esse tempo relacionado a depleção dos depósitosno ritmo de 
1 a 2 µg/dia, após se estabelecer a grave má absorção de B12 na dieta; 
**não há síndrome de deficiência de B12 como resultado de consumo excessivo ou perda da vitamina** 
 Anemia Perniciosa / Adisoniana 
 
- Causa principal da deficiência grave de vitamina B12 nos países ocidentais, sendo mais 
comum nos norte-europeus; 
- Apresenta componente genético, com certa incidência familiar; 
- Apresenta maior incidência no sexo feminino (1,6: 1), com pico de ocorrência aos 60 anos; 
- Comumente apresenta doença autoimune associada, principalmente hipotireoidismo, 
tireoidite de Hashimoto, vitiligo e doença de Graves; 
- Pode se associar ao alcoolismo crônico; 
- Etiologia – agressão autoimune à mucosa gástrica, gerando atrofia e inflamação crônica da 
mucosa gástrica do estômago (gastrite atrófica do tipo A /automine), caracterizada por 
parede delgada, com infiltrado de linfócitos e plasmócitos na lâmina própria, além da 
possibilidade de ocorrer metaplasia intestinal, acloridria, níveis séricos reduzidos de 
pepsinogênio, ausência total ou parcial da secreção de fator intrínseco (FI) e aumento da 
gastrina sérica; 
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**gastrite – reação inflamatória crônica da mucosa gástrica, com importante infiltrado de palsmócitos e linfócitos, associada à atrofia da mucosa- 
diferencia-se em gastrite do tipo A (autoimune – envolve o fundo e o corpo do estômago, poupando o antro – associada à anemia perniciosa) e 
gastrite do tipo B (não imune – compromete o fundo, o corpo e o antro – associada à infecção por H. pylori)** 
- A infecção por Helicobacter pylori pode iniciar uma gastrite autoimune que evolui em pacientes jovens como anemia ferropênica e em idosos 
como anemia perniciosa; 
- Associa com a maior incidência de carcinoma de estômago, relacionando-se com 2 a 3% dos casos; 
- A gastrite evolui por 10 a 30 anos antes do aparecimento dos sintomas clínicos da deficiência de vitamina B12; 
 Anticorpos 
- 90% dos pacientes apresentam anticorpos contra células parietais dirigidos contra a H+/K+- ATPase gástrica – esse anticorpo apesar de ser o 
mais comum contra as células parietais é menos específico, sendo comum em 16% das mulheres normais, com idade acima de 60 anos, sem 
anemia perniciosa; 
- A anemia perniciosa se distingue da gastrite atrófica ou da gastrite autoimune pela presença no soro de anticorpos ao FI; 
- 50% dos pacientes têm um anticorpo que inibe a ligação do fator intrínseco (FI) à vitamina B12 – esses são praticamente específicos para a 
anemia perniciosa, porém a sua falta não exclui o diagnóstico; 
**os anticorpos anti-FI também ocorrem no suco gástrico** 
- Menos frequentemente, ocorre um segundo anticorpo que bloqueia a ligação do FI ao seu sítio receptor no íleo; 
- Diagnóstico – gastrite atrófica no exame anatomo-patológico obtido por biópsia endoscópica; 
 Outras Causas 
 
- Outras possíveis causas: dieta com falta de B12, gastrectomia total (prazo de 5 anos na 
ausência de suplementação parenteral), gastrectomia parcial ou subtotal (10 a 40%), doenças 
do iléo terminal (espru, doença celíaca, enterite regional, ressecção ileal), drogas (PAS, 
colchicina, colestiramina, neomicina); 
- Ausência congênita ou anormalidades do fator intrínseco (FI) – percebida por volta dos 2 
anos de idade, quando os estoques de B12 derivados da mãe in útero forem consumidos; 
- Mutação genética do receptor FI-B12, cubilina ou de amnioless – gera má absorção específica 
de B12, apresentando-se na infância de forma associada à proteinúria (90% dos casos); 
- Causas de graus menores de deficiência de B12, com B12 sérica subnormal, mas quase sempre 
sem anemia megaloblástica: ingestão insuficiente, má absorção da B12 alimentar 
(principalmente em idosos com gastrite atrófica), uso prolongado de fármacos inibidores da 
bomba de cátions ou metformina; 
- A principal causa nutricional da deficiência de vitamina B12 é o veganismo/vegetarianismo 
estrito, após vários anos sem ingerir alimento de origem animal – ausência de B12 na dieta; 
- O óxido nitroso é capaz de inativar rapidamente a B12 do organismo; 
- Pessoas idosas são suscetíveis à deficiência de vitamina B12, devido á dissociação inadequada da dobalamina da proteína alimentar 
resultante de alterações gástricas com atrofia parcial da mucosa, mas com pouco ou nenhum sinal clínico – 50 a 75% desses apresentam 
deficiência metabólica e devem ser tratados com baixas doses de vitamina B12 oral; 
- Causas raras: deficiência congênita de fator intrínseco, síndrome de Imerslun-Grasbeck (defeito ou ausência congênita de receptores para 
fator intrínseco nas células ileais) e síndrome da alça cega (proliferação de bactérias que consomem a vitamina B12 em segmentos intestinais 
deixados fora do trânsito após cirurgia ou quando há divertículos intestinais múltiplos, fístulas ou hipomotilidade); 
**níveis sub-otimos de vitamina B12 ocorrem em 20 a 30% dos pacientes com AIDS, sendo mais comum nos que usam zidovudine, porém sem 
manifestações clínicas evidentes**
b. CAUSAS DE CARÊNCIA DE FOLATOS 
 
 
- Resulta da dieta pobre em folato, isolada ou em combinação com uma condição em que haja 
aumento de utilização (devido ao turn over celular excessivo, que faz com que mais moléculas 
de folato se degradem quando há aumento da síntese de DNA e de timidilato – ex.: gravidez, 
crescimento, portadores de dermatites crônicas exfoliativas, anemias hemolíticas crônicas, 
neiplasias) ou má absorção de folato; 
- A anemia megaloblástica da gravidez e a anemia megaloblástica do lactente são os dois tipos 
mais frequentes – (gravidez) ocorre no 3° trimestre, provocada por uma dieta pobre capaz de 
suprir as demandas normais, mas que se torna insuficiente quando aumentam as necessidades; 
- Outras causas: alcoolismo, idade avançada (principalmente os institucionais), dietas rigorosas, 
doenças intestinais associadas à má absorção, pobreza e desnutrição, crianças entre 2 e 18 meses 
de idade; 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Má absorção de folato – causada por doenças intestinais crônicas, com diarreia, como a doença celíaca, espru tropical, enterite regional e 
drogas (anticonvulsivantes, como difenil-hidantoína, primidona, carbamazepina e fenobarbital), consumo de leite de cabra; 
- Anemia hemolítica; 
- Drogas que impedem o transporte e o metabolismo do folato: drogas que inibem a di-hidrofolato redutase (metotrexate, pirimetamina, 
trimetoprim) - em doses elevadas e prolongadas podem resultar em efeitos tóxicos, o que não ocorre no tratamento de infecções com as 
dosagens habituais; 
- Metotrexato – fármaco usado no tratamento de doenças malignas (como leucemia linfoblástica aguda) e doenças inflamatórias com excessivo 
turnover celular (como artrite reumatoide e psoríase) – inibe a enzima DHF-redutase, inibindo todas as reações de coenzima de folato e assim a 
síntese de DNA – a toxicidade provocada por esse é revertida com a administração de folato reduzido, o ácido folínico (5-formil-THF); 
- O mecanismo pelo qual os anticonvulsivantes e os barbitúricos causam deficiência é controverso; 
- Os portadores de anemia hemolítica crônica grave, principalmente as congênitas (talassemia, anemia falciforme, esferocitose hereditária) são 
propensos à depleção de folato em virtude do aumento da eritropoese em até 10 vezes nesses pacientes – a carência de folato pode se superpor 
ao quadro de anemia hemolítica crônica, agravando as manifestações clínicas; 
- Erros inatos do metabolismo do fosfato – má absorção do folato, deficiência de metilenotetraidrofolato e deficiência de glutamato 
formiminotransferase – raros; 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 
- As manifestações megaloblásticas das deficiências de vitamina B12 e folatos são clinicamente indistinguíveis, apesar de que o tempo de 
deficiência de folato (6 meses) é menor que o de vitamina B12 (3 a 5 anos); 
- A instalação ocorrede forma insidiosa com sintomas e sinais progressivos de anemia, plaquetopenia (sangramento de mucosas) e neutropenia 
(infecções secundárias crônicas); 
- Manifestações de anemia – fraqueza, palidez (graus variados de palidez, com pele cor de limão, devido à combinação de palidez com leve 
icterícia), dispneia e claudicação intermitente; 
- A deficiência da síntese de DNA afeta a divisão celular de outros tecidos que apresentam rápida multiplicação, em especial os epitélios do tubo 
digestivo, originando queixas de diarreia, glossite, quelite e perda do apetite; 
- O excesso de catabolismo de hemoglobina, resultante do aumento da eritropoese ineficaz na medula óssea, pode fazer com que o paciente 
apresente icterícia leve (coloração amarelo-limão); 
- Alterações Epiteliais: glossite (língua sem papilas, com aspecto liso, brilhante e intensamente vermelha, como carne bovina crua, que arde com 
alimentos ácidos e dói), estomatite/quelite angular, dermatite e sintomas leves de má absorção, com perda de peso; 
- Raramente ocorre púrpura decorrente de trombocitopenia e hiperpigmentação generalizada (causa incerta); 
- Pode apresentar discreta esplenomegalia e osteomalacia; 
- Manifestações mentais: depressão, déficits de memória, disfunção cognitiva e demência; 
- Manifestações psiquiátricas: alucinações, paranoias e esquizofrenia; 
- Casos mais graves são acompanhados de insuficiência cardíaca; 
- Muitos pacientes são assintomáticos, sendo diagnosticados quando se solicita hemograma por outros motivos; 
 
 
 
 
 
 Anomalias do Metabolismo de Vitamina B12 ou de Folato 
- Deficiências de enzimas relacionadas com o metabolismo de B12 ou de ácido fólico; 
- Deficiência da transcobalamina, proteína sérica de transporte de B12; 
- Inativação rápida da vitamina B12 por oxidação do átomo de cobalto reduzido da metil-B12, causada pela anestesia com óxido nitroso (N2O) – essa ocorre por 
alguns dias, podendo gerar pancitopenia, porém em casos de exposição crônica (dentistas e anestesistas) pode ocorrer dano neurológico semelhante ao da 
neuropatia por deficiência de B12; 
- Fármacos antifólicos que inibem a DHF-redutase (metotexato e pirimetamina) podem causar megaloblastose; 
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a. NEUROPATIA DA DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12 / DEGENERAÇÃO SUBAGUDA COMBINADA NA MEDULA ESPINAL 
 
- A deficiência grave de B12 pode causar neuropatia progressiva, que afeta os nervos 
sensoriais periféricos e os cordões posterior e lateral da medula espinal, devido ao acúmulo 
de S-adenosil-homocisteína e diminuição dos níveis de S-adenosil-metionina no tecido 
nervoso, gerando menor suprimento de metionina com consequente metilação defeituosa 
da mielina e de outros substratos; 
- A neuropatia é simétrica, afetando mais os membros inferiores que os superiores, de modo 
a cursar com formigamento dos pés e dificuldade para deambular (pode cair ao deambular 
em ambiente escuro); 
- Raramente ocorre atrofia óptica ou sintomas psiquiátricos graves; 
- Quando há neuropatia a anemia pode ser grave, leve ou ausente, mas o hemograma já 
evidencia macrocitose, assim como o aspecto da medula óssea já se encontra alterado; 
- A neuropatia periférica costuma ser reversível com o tratamento com B12, no entanto a recuperação da medula espinal é incompleta, 
principalmente se o quadro já estiver instalado a algumas semanas ou poucos meses; 
**apesar da associação da deficiência de B12 e de folato com a redução da função cognitiva e com a doença de Alzheimer, o uso profilático 
dessas vitaminas não se demonstrou benéfico** 
- Quadro Clínico: sensações parestésicas dos pés (formigamento ou picada de agulhas), pernas e tronco, seguidas de distúrbios motores, como 
dificuldade da marcha, redução da sensibilidade vibratória, comprometimento da sensibilidade postural, marcha atáxica, sinal de Romberg e 
comprometimentos das sensibilidades termoalgésica e dolorosa em bota ou em luva - quando ocorre o envolvimento do cordão lateral (menos 
frequente) ocorre espasticidade e sinal de Babinski; 
**a tríade fraqueza, dor na língua e parestesia é clássica na deficiência de vitamina B12, mas os sintomas iniciais variam muito** 
**a deficiência de folatos não causa envolvimento do sistema nervoso** 
b. DEFEITO NO TUBO NEURAL 
 
- A deficiência de folato ou de B12 na mãe predispõe a defeitos do 
tubo neural no feto, como anencefalia, espinha bífida ou 
encefalocele, de modo que quanto mais baixos forem os níveis de 
folato sérico ou eritrocitário e de vitamina B12 sérica, maior a 
incidência desses defeitos; 
- A suplementação da dieta com ácido fólico na concepção e no 
início da gestação diminui em 75% a incidência desses defeitos; 
- O mecanismo exato dessa associação é incerto, porém acredita-
se que se relacione ao defeito na formação de homocisteína e de S-
adenosil-homocisteína no feto, podendo diminuir a metilação de 
várias proteínas e lipídios; 
c. OUTRAS ALTERAÇÕES TECIDUAIS 
- Na deficiência grave de B12 ou de folato pode ocorrer esterilidade, em ambos os sexos; 
- Ocorre macrocitose, excesso de apoptose e outras anomalias morfológicas dos epitélios cervical, bucal e vesical; 
- Pode ocorrer hiperpigmentação generalizada reversível; 
- A deficiência de B12 associa-se à diminuição da atividade osteoblástica; 
- O aumento dos níveis de homocisteína sérica, a redução do folato sérico ou eritrocitário e o polimorfismo na enzima MTHFR associa-se com a 
maior incidência de doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio, doença vascular periférica, acidente vascular encefálico e trombose 
venosa – o uso profilático do ácido fólico não se associa a redução da incidência dessas doenças; 
4. DIAGNÓSTICO 
 
- O quadro clínico comumente é sugestivo, mas não é suficiente para firmar o diagnóstico; 
- O diagnóstico comumente é feito a partir das alterações características do sangue periférico e da medula óssea; 
- Abordagens para o diagnóstico correto: (1) reconhecer se a anemia megaloblástica está presente; (2) distinguir entre as deficiências de vitamina 
B12 e folato; (3) determinar a causa; 
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- Sinais sugestivos de deficiência de vitamina B12: quadro neurológico e concomitância de outras doenças autoimunes; 
a. ACHADOS LABORATORIAIS 
 
 Sangue Periférico 
- A anemia é macrocítica (VCM > 98 fL e com frequência alta quanto 120-140 fL nos casos 
graves), com macrócitos ovais; 
**quando há concomitância da deficiência de ferro, talassemia ou anemia de doença crônica 
(doenças microcíticas e hipocrômicas) o VCM pode ser normal, devido às duas populações** 
- A contagem de reticulócitos é normal ou baixa, sendo que o cálculo do índice de 
reticulócitos corrigido indica anemia hipoproliferativa; 
- A contagem de leucócitos e plaquetas podem estar moderadamente diminuídas (leucopenia e trombocitopenia), principalmente em pacientes 
muito anêmicos -> pancitopenia associada à macrocitose; 
- Vários neutrófilos apresentam núcleo hipersegmentado, com 6 ou + lobos; 
- Apresenta anisocitose, macrocitose com macro-ovalócitos, poiquilocitose e granulócitos polissegmentados; 
- Alterações no esfregaço: (eritrócitos) macro-ovalócitos, poiquilocitose com esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos de Howel-Jolly, anel de 
Cabot, eritroblastos e megaloblastos; (granulócitos) hipersegmentação nuclear, com neutrófilos polissegmentados com no mínimo 5% de 
neutrófilos com 5 lobos ou um neutrófilo com 6 ou mais lobos; (leucócitos) leucopenia com neutropenia, podendo os leucócitos chegarem até 
abaixo de 2.000/UL; (plaquetas) trombocitopenia com 30.000 a 1000.000 plaquetas/UL;
 
 Medula Óssea 
- O quadro citológico medular é muito característico e quando a 
punção é realizada precocemente, antes do emprego de vitamina 
B12 ou folatos, o diagnóstico de anemia megaloblástica pode ser 
firmado com segurança; 
- Em geral ocorre hiperplasia da medula óssea, com acentuada 
hiperplasiada linhagem eritroide, sendo essa composta por 
megaloblastos (eritroblastos mais volumosos que o normal, que 
mostram falta de maturação, mantendo aspecto de cromatina 
frouxa, primitiva, com núcleo mais granular e menos condensado, 
mas hemoglobinização normal), mielócitos e metamielócitos de 
volume aumentado com núcleo gigante, número aumentado de 
sideroblastos (ferro medular aumenta devido à eritropoese 
ineficaz); 
- Metamielócitos gigantes e com forma anormal (npucleos 
polilobulados, binucleados, múltiplos micronúcleos, pontes 
citoplasmáticas e nucleares e cariorréxis) são característicos; 
- A bilirrubina sérica não conjugada (bilirrubina indireta) e a 
desidrogenase láctica elevam-se, devido à destruição de células na 
medula óssea (hematopoese ineficaz); 
b. DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12 OU DE FOLATO 
 
- Inclui: dosagem de vitamina B12 sérica, 
dosagem de folato sérico e dosagem de 
folato eritrocitário; 
- Situações em que a vitamina B12 sérica é 
baixa: anemia megaloblástica e 
neuropatia causada por deficiência de 
B12;
- Folato eritrocitário - é mais acurado na avaliação dos depósitos de folatos, pois não sofre influência de drogas ou dieta – caído em desuso; 
- Folato sérico – avaliado com cautela pois pode apresentar dados falso-positivos ou falso-negativos 
- Situações em que o folato sérico e o eritrocitário é baixo: anemia megaloblástica causada por deficiência de folato – nesses casos os níveis de 
vitamina B12 estão normais ou aumentados; 
- Na deficiência de B12, o folato sérico tende a aumentar, mas o eritrocitário diminui, assim quando não há deficiência de B12, o folato eritrocitário 
é um guia mais preciso do status do folato tecidual do que o folato sérico; 
 Pesquisa de Metabólitos 
- Realizada em casos de dúvida diagnóstica, pois são exames de alto custo; 
- A dosagem de ácido metilmalônico sérico é um teste para a deficiência de B12, enquanto a dosagem de homocisteína é um teste para a 
deficiência de folato ou de B12 – esses testes não são específicos, além de haver dificuldade no estabelecimento de valores de referência; 
- Na deficiência de vitamina B12 tanto o ácido metilmalônico, quanto a homocisteína total tendem a estar aumentados, em 95% dos pacientes; 
- Na deficiência de folato apenas a homocisteina encontra-se aumentado em 91% dos casos; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Os níveis elevados de homocisteína no soro causam doença vascular, associando-se a maior risco de infarto do miocárdio, acidente vascular 
cerebral e trombose venosa periférica; 
c. IDENTIFICAÇÃO DA CAUSA DA DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12 OU DE FOLATO 
 
- Principalmente relacionados à avaliação da função gástrica e à pesquisa de anticorpos 
contra antígenos gástricos; 
- Anemia Perniciosa - realiza-se endoscopia gástrica com biópsia em pacientes com anemia 
megaloblástica e baixos níveis de vitamina B12, para confirmação da gastrite atrófica e 
exclusão de carcinoma do estômago – outros exames apenas se dúvida ou quadro atípico; 
- Teste de Schilling – avalia indiretamente a absorção de vitamina B12 ao realizar ingestão 
oral de vitamina B12 marcada, com posterior medida da vitamina B12 radiativa excretada na 
urina no período de 24 horas após a ingestão oral, sendo que a baixa excreção indica que 
pouca vitamina foi absorvida; 
- Outras formas de confirmação da anemia perniciosa: pesquisa de anticorpos antifator intrínseco e anticélula parietal, ausência de produção de 
ácido clorídrico pelo estômago após estímulo máximo; 
- Deficiência de Folato – história dietética é importante, buscando estimar a ingestão de folato, e considera-se a possibilidade de enteropatia 
induzida por glúten e outras doenças subjacentes; 
5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
 
- Feito com doenças que cursam com anemia macrocítica ou com pancitopenia com macrocitose; 
- Síndrome mielodisplásica – patologia que mais se assemelha com as anemias megalobásticas, devido à sua evolução crônica e às suas 
alterações laboratoriais, sendo que a pacitopenia muito intensa pode lembrar a possibilidade de anemia aplástica grave, mas a punção da 
medula óssea esclarece a diferença; 
- Em alguns casos o defeito citológico da série branca pode ser mais evidente do que na série vermelha, principalmente quando há carência de 
ferro concomitante, ocorrendo hipocelularidade aparente da série vermelha e excesso de precursores granulócitos aberrantes, de modo a 
mimetizar uma leucemia aguda ou síndrome mielodisplásica; 
6. TRATAMENTO 
 
- A maioria dos casos necessita apenas de 
tratamento com a vitamina apropriada – 
ex.: doses terapêuticas de ácido fólico 
para um paciente com deficiência de B12 
provoca resposta terapêutica da anemia, 
mas pode agravar a neuropatia, assim o 
ácido fólico não deve ser prescrito 
isoladamente se não houver realizado a 
exclusão segura da deficiência de B12; 
 
- Em pacientes com anemia grave que necessitam de tratamento urgente, recomenda-se 
iniciar o tratamento com ambas as vitaminas após a coleta de sangue para as dosagens de 
B12 e de folato; 
- O tratamento com B12 oral pode ser utilizado em hemofílicos, porém inicialmente é difícil 
suprir as reservas; 
- São necessárias altas doses orais diárias para garantir a absorção suficiente para contornar 
à carência; 
- O tratamento oral é preferível em pacientes com graus leves de deficiência, como os que 
apresentam má absorção da B12 dos alimentos; 
**em pacientes com anemai ferropriva concomitante o tratamento deve ser simultâneo, 
para possibilitar a recuperação completa dos níveis de hemoglobina; 
- Em idosos, a presença de insuficiência cardíaca deve ser controlada com diuréticos; 
- Transfusões de sangue devem ser evitadas pois podem causar sobrecarga circulatória, além 
de que a reposição adequada do nutriente é acompanhada de resposta rápida, com 
normalização hematológica; 
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- A mais importante medida no tratamento é identificar a causa e removê-la;
a. TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE VITAMINA B12 
- Anemia Perniciosa – tratada com vitamina B12 por via parenteral por toda a vida, pois o defeito de absorção é irreversível; 
- Possíveis esquemas terapêuticos – doses iniciais repetidas para recompor os depósitos, como injeções de 5 mg semanais no primeiro mês + 
injeções periódicas em intervalos regulares para suprir as necessidades, como injeções mensais de 5 mg; 
- Suplementação oral – emprega-se 50 Ug/dia de vitamina em doses orais – indicação: pacientes idosos com atrofia gástrica e má absorção por 
dificuldade de dissociação da vitamina B12 do alimento e vegetarianos – empregada de forma preventiva; 
b. TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE FOLATO 
- Correção da dieta – aumenta a ingestão de verduras; 
- Tratamento – 5 mg/dia de ácido fólico, por via oral, até a remoção da causa da carência – a quantidade de folato absorvida é suficiente para 
tratar a carência, mesmo em casos de defeito de absorção – risco: resposta parcial em pacientes com anemia megaloblástica por deficiência de 
vitamina B12, assim o quadro hematológico pode melhorar, mas a doença neurológica pode se exacerbar; 
- Em muitos casos a causa da carência é autolimitada – ex.: gravidez, prematuros; 
- Em outros casos a carência de origem nutricional tem grande tendência a recair – ex.: alcoólatras e pacientes com doença celíaca; 
- Tratamento permanente – indicação: pacientes com doenças que aumentam o consumo de folatos, como anemias hemolíticas crônicas e 
pacientes submetidos à diálise; 
c. RESPOSTA AO TRATAMENTO 
- O paciente se sente melhor depois de 24 a 48h do tratamento com a vitamina correta, com o reestabelecimento da hematopoese normal; 
- A contagem de reticulócitos aumenta até atingir o pico no 5 a 8° dia, sendo sua elevação proporcional ao grau de anemia; 
- A hemoglobina e o hematócrito começam a melhorar na primeira semana, sendo que a hemoglobina deve atingir seu valor normal em um mês, 
devendo aumentarem 2 a 3 g/dL a cada 2 semanas – se isso não ocorrer investiga-se a associação da anemia megaloblástica com outras doenças 
que cursam com anemia hipocrômica; 
- As contagens de leucócitos e de plaquetas se normalizam em 7 a 10 dias e a hipersegmentação desaparece em 10 a 14 dias; 
- A medula perde o aspecto megaloblástico, tornando-se normoblástica em cerca de 48 horas, apesar de persistirem metamielócitos gigantes 
por até 12 dias; 
- Quanto maior o tempo de duração dos sintomas neurológicos, menor a probabilidade de serem reversíveis, podendo melhorar nos primeiros 
6 a 18 meses, porém depois de estabiliza; 
- Durante o tratamento deve-se realizar o controle dos eletrólitos, pois a reposição aumenta a produção de células que apresentam muito 
potássio, podendo gerar hipocalemia transitória e leve ou hipocalemia grave; 
7. PROFILAXIA 
- A vitamina B12 deve ser administrada periodicamente em pacientes com gastrectomia total, cirurgia bariátrica ou ressecção ileal; 
- Gestação – ácido fólico na dose de 1 mg/dia a partir do 1° mês de gravidez; 
- Recomenda-se que todas as mulheres em idade fértil ingiram pelo menos 400 µg diários de ácido fólico a partir da maior ingestão de alimentos 
ricos em folatos ou a partir da suplementação com folato ou ácido fólico para evitar uma 1ª ocorrência de defeito do tubo neural no feto; 
- Outras indicações de ácido fólico: pacientes em diálise crônica, anemia hemolítica grave, mielofibrose primária e crianças prematuras; 
- Pacientes com anemia hemolítica crônica – devem suplementar ácido fólico nas doses de 5 mg/dia para manter a eritropoese e diminuir as 
necessidades transfusionais; 
- A fortificação de alimentos (farinhas ou grãos) com ácido fólico é praticada em vários países, buscando diminuir a incidência de defeitos no 
tubo neural; 
 REFERÊNCIAS 
- ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. B.; PASQUINI, R. Tratado de Hematologia. 2014. Cap 18 (pg 125 – 137); 
- HOFFBRAND, A. V. MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7 ed. 2018. Cap 5 (pg 48 – 60); 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 HEMOGLOBINAS 
 
- Molécula globular formada por 4 
cadeias de globinas formada por um par 
de cadeias alfa-similes (alfa ou ξ) e um par 
de cadeia beta-símiles (β, γ, , ou £); 
- Cadeias de Globina – sequência de 
aminoácidos com ordem determinada 
pelo código genético no DNA 
correspondente – apresenta 
conformação helicoidal (alfa-hélice), que 
dá a molécula uma forma globular, 
criando a bolsa do heme (cavidade em 
que fica a molécula de heme com o 
átomo de ferro);
- Heme – molécula plana que contém em seu centro um átomo de ferro na forma de Fe2+ - encontra-se fixado na bolsa da cadeia de globina; 
- A hemoglobina é um excelente transportador de oxigênio em condições fisiológicas, pois sua curva de dissociação facilita a oxigenação nos 
níveis de pressão parcial de oxigênio pulmonares e facilita sua liberação nos níveis de pressão de oxigênio que existem na periferia; 
- Efeito Cooperativo - as cadeias de globina funcionam de forma integrada e interativa na oxigenação da hemoglobina, de modo que quando um 
dos grupamentos heme é oxigenado, a entrada das moléculas seguintes é favorecida; 
- A molécula 2,3-difosfato-glicerato (2,3-DPG) se liga a cavidade central da hemoglobina reduzindo sua afinidade pelo oxigênio, fazendo com que 
sua concentração dentro da hemácia dificulte a retenção do oxigênio – nas anemias, o 2,3-DPG amenta, funcionando como resposta 
compensatória secundária, que gera a liberação de maior quantidade de oxigênio nos tecidos, em comparação com o normal; 
1. SÍNTESE DE HEMOGLOBINA 
- A hemoglobina é produzida durante a eritropoese, sendo que o heme e a globina são sintetizados separadamente, juntando-se quando a 
molécula de globina está quase completa; 
- A síntese do heme inicia dentro da mitocôndria, prossegue no citoplasma e termina na mitocôndria; 
- As sínteses das cadeias alfa-símiles e as cadeias beta-símiles são controladas por genes independentes, mas são coordenadas, produzindo 
quantidades equivalentes das cadeias; 
2. ONTOGENIA DAS HEMOGLOBINAS 
- As hemoglobinas humanas são heterogêneas ao longo das fases da vida; 
- Início do desenvolvimento – hemoglobinas embrionárias Gower-1, Gower-2 e Portland, que são produzidas por um curto período e não são 
reativadas; 
- As demais hemoglobinas normais humanas são formadas por combinações de cadeias alfa-símiles e cadeias beta-símiles; 
- Fase fetal – hemoglobina fetal (HbF) prevalece no início da vida e pequena quantidade de hemoglobina do adulto (HbA), ocorrendo alteração 
progressiva da proporção próximo ao nascimento, de modo que ao nascimento ocorra síntese de HbF como 60% do total; 
- Criança – entre o 3º e o 6º mês de vida ocorre a substituição completa da HbF pela HbA, porém ainda existem níveis ligeiramente elevados de 
HbF durante os primeiros anos de vida; 
- Adultos – HbA é a principal (alfa2 beta2 > 96%), com pequenas quantidades de HbA2 (alfa2 2 - 2,5%) e HbF (alfa2 gama2 < 1%); 
- HbA (hemoglobina do adulto) – forma mais comum e abundante de hemoglobina, constituída por cadeias globina alfa e globina beta; 
3. DEFEITOS HEREDITÁRIOS DAS HEMOGLOBINAS 
 
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- As mutações nos genes das globinas são os distúrbios monogênicos de maior prevalência 
no mundo, afetando cerca de 7% da população mundial; 
- Gerada por mutações ou deleções nas sequências do RNAm que contém a informação 
genética para a codificação/síntese da globina, uma vez que essas sequencias influenciam a 
transcrição do gene, asseguram sua fidelidade, especificam sítios para início e término da 
tradução e garantem a estabilidade do RNAm recém-sintetizado; 
- Cada indivíduo normal apresenta um único par de genes Beta, sendo que em heterozigotos, o defeito em um desses genes determina a 
alteração de metade das hemoglobinas do adulto – Ex.: portadores de um gene da HbS ou da HbC, que apresentam 50% de HbA e 50% de 
hemoglobina mutante 
- Cada indivíduo normal apresenta quatro genes alfa ativos (um par alfa 1 e um par alfa2), assim a mutação de um deles afeta 15 a 25% do total 
de hemoglobinas no adulto – a homozigose para um defeito do gene Beta faz com que os dois genes Beta sejam afetados, resultando na ausência 
de HbA, enquanto que a homozigose para um defeito do gene Alfa deixa um par de genes alfa normais, resultando na presença de porcentagens 
apreciáveis de HbA; 
**mutações homozigóticas de genes alfa em cromossomos com apenas um gene Alfa, como ao afetar um cromossomo que já tenha a deleção 
alfa-talassêmica, faz com que o indivíduo não tenha produção residual de HbA** 
- As mutações dos genes de globinas são comuns, porém apenas uma pequena parcela dessas é suficientemente grave ao ponto de provocar o 
aparecimento de sinais clínicos de uma doença; 
- Classificação dos defeitos hereditários das hemoglobinas: (1) alterações estruturais das hemoglobinas; (2) defeitos do ritmo de síntese ou 
talassemias; (3) persistência hereditária da hemoglobina fetal; 
a. ALTERAÇÕES MOLECULARES DOS GENES DE GLOBINAS 
- Os genes de globinas podem ser sede de alterações moleculares simples ou muito complexas, sendo que as consequências funcionais 
resultantes dessas dependem não apenas do tipo de lesão molecular, mas também do local em que ocorrem; 
- A troca de uma base do DNA pode provocar a supressão da síntese da cadeia de globina, a redução do seu ritmo de síntese ou a produção de 
cadeias com alterações estruturais variadas; 
- Mutação de Ponto – substituição de uma base no DNA do gene de globina – consequências: (nenhuma alteração funcional) troca um códon 
por outro sinônimo ou ocorre em regiões dos íntrons; (interrupção da síntese da cadeia de globina) introduz um códon precoce de término; 
(produção de uma cadeia alongada) mutação no códon de término, fazendo com que a síntese de globina continue até encontrarum novo códon 
de término; (produção de um RNAm que não funciona) a mutação impede o processamento adequado do RNAm; 
- Pequenas Deleções ou Inserções – deleta ou insere 1, 2,3 ou 4 nucleotídeos, determinando a mudança na fase de leitura da mensagem do 
RNAm ou determinando a deleção ou inserção de mais um aminoácido na cadeia de globina; 
- Recombinação não Homóloga – resulta do pareamento anormal dos cromossomos, entre regiões de alta homologia – ocorre com frequência 
no cluster alfa-símile, como causa da maioria das alfa-talassemias; 
b. HEMOGLOBINAS COM ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS 
- A hemoglobina produzida tem estrutura anormal devido à substituição de um nucleotídeo no gene de globina; 
- Variantes estruturais frequentes e relevantes do ponto de vista clínico: HbS, HbC, HbD,HbE e hemoglobinas instáveis; 
- Alterações moleculares determinantes: (substituição de um aminoácido) defeito simples que produz a troca de um aminoácido na cadeia de 
globina, podendo formar uma hemoglobina instável, como a Hb Zurich, uma hemoglobina com afinidade aumentada pelo oxigênio, como Hb 
Chesapeake, ou hemoglobinas com alterações da solubilidade ou tendência à cristalização, como HbS e HbC; (alteração da extensão da cadeia) 
mutações do código de término que produz cadeias alongadas, como a Hb Constant Spring; (cadeias de globinas híbridas) hemoglobinas Lepore, 
com uma híbrida -Beta, tendo como consequência um quadro Beta-talassêmico; 
 Defeitos Funcionais das hemoglobinas com Alterações Estruturais 
- Mutações que alteram as propriedades funcionais da molécula: anemia falciforme, hemoglobinopatia C e anemias hemolíticas consequentes 
a hemoglobinas instáveis; 
- Polimerização ou cristalização anormal – a HbS tende a polimerização quando desoxigenada e a HbC tem tendência aumentada à cristalização; 
- Aumento da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio – a hemoglobina capta o oxigênio com facilidade nos pulmões, mas não o libera nos 
tecidos, gerando hipóxia dos tecidos, aumento da produção de eritropoietina e estímulo à produção eritroide na medula óssea, com consequente 
eritrocitose; 
- Hemoglobinas instáveis – tendência a se precipitar no interior da hemácia, provocando sua destruição (anemia hemolítica), podendo ser 
agravada pelo uso de medicações ou infecções; 
- Metemoglobinas – átomo de ferro da hemoglobina é oxidado da forma de Fe++ para Fe+++, que é incapaz de transportar oxigênio, acumulando-
se e fazendo com que o sangue apresente tonalidade marrom e o paciente apresente aspecto cianótico – circunstâncias em que ocorre: (1) 
intoxicação com substâncias que aumentam a formação de metemeglobina, como sulfonas e nitritos; (2) deficiências congênitas das enzimas 
que fazem a redução da metemoglobina; (3) presença de hemoglobinas M, ou seja, hemoglobinas com defeitos na bolsa do heme, facilitando a 
oxidação irreversível da hemoglobina; 
 
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c. PERSISTÊNCIA HEREDITÁRIA DA HEMOGLOBINA FETAL (PHHF) 
- Pouco antes do nascimento, a síntese de cadeias gama é desativada e substituída pela síntese predominante de cadeias Beta, fazendo com que 
a HbF seja substituída pela HbA – o processo é prosseguido após o nascimento, com substituição quase total no 6° mês de vida; 
- A substituição da HbF pela HbA nunca é completa, pois durante a vida adulta o indivíduo apresenta pequena quantidade de HbF (1%), que se 
encontra sob controle genético; 
- Controle da síntese de HbF – situações em que a porcentagem da HbF encontra-se elevada: (1) algumas famílias apresentam tendência 
hereditária de manter os níveis elevados de HbF (2 a 4%); (2) anemia aplástica e anemia falciforme;(3) leucemias, como a leucemia mieloide 
crônica juvenil; (4) síndromes mielodisplásticas; (5) após quimioterapia, durante a fase de recuperação da medula óssea – fatores que 
determinam a variação dos níveis de HbF em adultos: gênero (mulheres com níveis mais elevados), fatores ambientais e determinantes 
genéticos; 
- A persistência hereditária da HbF normalmente é assintomática, podendo ser benéfica quando herdada junto com genes de hemoglobinoparias; 
- Classificações da PHHF: (pancelular) HbF uniformemente distribuída em todas as hemácias, com níveis mais elevados de HbF, resultantes das 
deleções no cluster Beta-símile ou mutações de ponto; (heterocelular) HbF distribuída heterogeneamente entre as hemácias, com níveis 
menores de HbF, resultantes de mutações de ponto em regiões promotoras dos genes GamaG ou GamaA; 
 HEMÓLISE 
- A eritropoese acontece no ambiente da medula óssea, de modo que, após a perda do núcleo picnótico, a hemácia é liberada na circulação 
sanguínea com sua forma característica de disco bicôncavo; 
- A hemácia sobrevive por cerca de 120 dias, sendo que durante este período ela percorre cerca de 200 quilômetros em meio a circulação 
corpórea e enfrenta a turbulência da bomba cardíaca mais de 500 mil vezes; 
- A hemácia é uma célula metabolicamente ativa que necessita de suprimento adequado de glicose para produção de energia, uma vez que a 
produção de energia sob a forma de ATP é derivada do metabolismo da glicose pela via glicolítica; 
- A hemácia apresenta outras duas vias metabólicas ativas, a via das pentoses e a via de Rapoport-Luebering, que geram NADPH, GSH e 2,3 DPG, 
que são importantes para o controle da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio; 
- As reações do metabolismo eritrocitário anaeróbico de glicose depende do grande número de enzimas existentes na membrana eritrocitária, 
uma vez que essas enzimas são sintetizadas nos eritroblastos e permanecem nas hemácias por toda a vida, acontecendo progressiva redução da 
sua atividade com o envelhecimento da célula; 
- O metabolismo eritrocitário e a produção de energia visa manter a flexibilidade da membrana, a forma bicôncava da hemácia e a integridade 
da hemoglobina; 
- O ATP produzido protege a membrana celular e a hemoglobina da oxidação de grupos SH, mantém os lipídios da membrana celular e mantém 
a concentração intracelular alta de K+ e baixa de NA+ e Ca2+ contra um gradiente de concentração; 
1. DESTRUIÇÃO NORMAL DOS ERITRÓCITOS 
 
- Os eritrócitos, por serem células anucleadas, apresentam seu 
metabolismo deteriorado a medida que as enzimas degradadas não 
são repostas, de modo a torná-los inviáveis; 
- Com o envelhecimento, as enzimas da via glicolítica se tornam 
menos efetivas, apresentando dificuldade na manutenção da 
concentração intracelular de ATP; 
- Com a diminuição da concentração intracelular de ATP a 
membrana celular perde lipídeos progressivamente, de modo a 
diminuir a relação superfície-volume, fazendo com que a célula 
assuma formato de esfera; 
- Conforme ocorre a redução de volume, a hemoglobina 
intracelular aumenta, as proteínas de membrana se tornam 
desnaturadas pela oxidação dos grupos SH e aumenta a 
concentração dos íons Ca2+ na membrana; 
- As moléculas de hemoglobina oxidadas e desnaturadas se ligam a 
membrana celular em quantidades crescentes, combinando-se 
com as proteínas do citoesqueleto eritrocitário, formando 
complexos que tornam a célula menos deformável e determinam 
sua destruição pelos macrófagos do sistema fagocítico 
mononuclear; 
- Como a vida média das hemácias em circulação é de 120 dias, cerca de 1/120 ou 0,8% da massa total de hemácias é destruída diariamente, 
enquanto outra quantidade é produzida, equilibrando o processo de perda e ganho; 
- Em condições normais, a destruição das hemácias ocorre preferencialmente no interior dos macrófagos, com pequena quantidade de hemólise 
no compartimento intravascular; 
 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
a. HEMÓLISE EXTRAVASCULAR 
 
- A hemólise no sistema fagocítico mononuclear acontece 
primariamente no baço, no fígado e na medula óssea; 
- Os macrófagos do baço, devido à anatomia vascular do órgão, são 
extremamente sensíveis para detectar defeitos eritrocitários 
mínimos; 
- O sangue da zonamarginal do baço e da arteríola terminal é 
drenado para a polpa vermelha diretamente aos seios venosos e 
daí para as veias eferentes ou para os cordões existentes entre os 
seios; 
- A passagem dos eritrócitos de volta dos cordões esplênicos para 
os sinusoides seria possível apenas através de poros estreitos, 
irregulares e tortuosos, porém os macrófagos atuam como 
obstáculos físicos a esse retorno, de modo que, para ultrapassar 
esses obstáculos, o eritrócito precisa apresentar alto grau de 
deformabilidade, presente apenas nos eritrócitos jovens; 
- Esse tipo de circulação remove os eritrócitos pouco deformáveis e as partículas ligadas à membrana, como corpos de Heinz, corpúsculos de 
Howell-Jolly, grânulos sideróticos e vacúolos; 
- Na circulação esplênica ocorre redução do volume do plasma (plasma skimming), uma vez que o fluxo laminar nas arteríolas centrais desvia o 
plasma para os ramos perpendiculares, formando sangue com elevado hematócrito, que circula lentamente na polpa vermelha, de modo a gerar 
maior estase e condições metabólicas desfavoráveis (hipóxia, acidose e redução na concentração de glicose); 
- Os macrófagos do fígado detectam apenas lesões maiores, porém esses atuam de forma mais eficiente devido ao maior fluxo sanguíneo (35% 
do volume-minuto cardíaco, enquanto o esplênico é 5%); 
 
 
 
b. HEMÓLISE INTRAVASCULAR 
 
- A hemólise intravascular (destruição de eritrócitos dentro dos vasos sanguíneos) desempenha um pequeno ou nenhum papel na destruição 
normal dos eritrócitos – ocorre em situações patológicas; 
- Hemácias com lesão grave podem ser destruídas no espaço intravascular, como ocorre nos traumas ou na hemólise por ação do complemento; 
- Quando ocorre esta situação, a hemoglobina é liberada na circulação, onde se liga à haptoglobina alfa2-glicoproteína, que é uma proteína 
plasmática produzida no fígado, formando o complexo hemoglobina-haptoglobina, que será levado ao fígado para ser catabolizado; 
- Porém, quando a quantidade de hemoglobina liberada na circulação excede a capacidade de ligação da haptoglobina, a hemoglobina livre é 
filtrada nos rins, esta é em sua maior parte reabsorvida nos túbulos, porém caso a capacidade de reabsorção dos túbulos for excedida, a 
hemoglobina é perdida na urina, gerando hemoglobinúria; 
- A hemoglobina reabsorvida nos túbulos é metabolizada na célula epitelial tubular e o ferro fica acumulado sob a forma de ferritina e 
hemossiderina; 
**em casos de hemólise intravascular crônica, células epiteliais carregadas de hemossiderina podem ser demonstradas na urina pela reação do 
azul de prússia (hemossiderinúria)** 
c. METABOLISMO DOS PRODUTOS DA HEMÓLISE 
- O catabolismo da heme dos eritrócitos libera ferro para recirculação via transferrina plasmática – este ferro é reutilizado para formação de 
eritroblastos da medula óssea e para formação de protoporfirina que é transformada em bilirrubina; 
- A maior destruição de hemoglobina resulta em um rápido catabolismo do heme (porção não proteica da hemoglobina), com produção 
acelerada dos 2 principais catabólitos do heme: pigmentos biliares e monóxido de carbono; 
- Nos macrófagos, a enzima heme oxigenasse microssomal rompe o heme livre pela oxidação de 1 das 4 pontes de meteno do anel da 
protoporfirina -> o carbono liberado forma monóxido de carbono; o ferro é reaproveitado; a protoporfirina rompida e oxidada forma a biliverdina 
(pigmento esverdeado), que é rapidamente reduzida a bilirrubina; 
- Esferocitose Hereditária – hemácias com defeitos mínimos, que não são detectadas no fígado, sendo destruídas no baço – a esplenectomia é terapêutica; 
- Anemia Falciforme – hemácias suficientemente deformadas para serem detectadas no fígado – a esplenectomia não altera a doença; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- A bilirrubina é liberada dos locais de catabolismo do heme, aparecendo no plasma em valores de 0,5 a 1 mg/dL – esta circula ligada à albumina, 
buscando aumentar sua solubilidade, uma vez que apresenta caráter lipossolúvel; 
- A bilirrubina é liberada da albumina no fígado, sendo capturada pelo hepatócito e conjugada com ácido glicurônico, pela ação da enzima 
glicuroniltransferase, de modo a formar a diglicuronato de bilirrubina / bilirrubina conjugada; 
- A bilirrubina conjugada é hidrossolúvel, sendo excretada nas fezes juntamente com a bile, de modo a ser encontrada em pequena concentração 
no plasma; 
- A bilirrubina conjugada/direta plasmática é filtrada e excretada na urina, quando ocorre aumento da sua concentração plasmática; 
**a bilirrubina não conjugada/indireta não é excretada na urina** 
- No intestino, a bilirrubina é reduzida a urobilinogênios, que são compostos incolores responsáveis por originar as urobilinas (compostos 
coloridos das fezes) ou são absorvidos (10 a 20%) e levados ao fígado para serem reexcretados na recirculação enterro-hepática do 
urobilinogênio, enquanto pequena quantidade do urobilinogênio reabsorvido é filtrada e excretada pelos rins; 
**quando ocorre comprometimento na função hepática, aparece quantidade elevada de urobilinogênio na urina** 
 ANEMIAS HEMOLÍTICAS 
- Anemias resultantes do aumento do ritmo de destruição dos eritrócitos, fazendo com que a sobrevida das hemácias em circulação esteja 
acentuadamente reduzida; 
- São doenças hemolíticas compensadas, pois a hiperplasia eritropoética e a expansão anatômica da medula óssea permitem que a destruição 
dos eritrócitos aumente muito antes da consolidação da anemia; 
- A medula óssea normal do adulto, após a expansão total, é capaz de produzir eritrócitos em ritmo 6 a 8 vezes maior que o normal, gerando 
acentuada reticulocitose; 
- A hiper-regeneração reacional faz com que a anemia decorrente da hemólise só seja notada quando a sobrevida eritrocitária for inferior a 15 
a 20 dias; 
1. FISIOPATOLOGIA 
- Os eritrócitos na anemia hemolítica são destruídos por 2 diferentes mecanismos, a hemólise extravascular e a hemólise intravascular – o 
mecanismo predominante depende da fisiopatologia da anemia hemolítica em questão; 
- Hemólise Extravascular - remoção de eritrócitos por macrófagos do sistema reticuloendotelial (RE); 
- Hemólise Intravascular - destruição direta dos eritrócitos na circulação; 
2. CONSEQUÊNCIAS DA HEMÓLISE ACELERADA 
a. DESTRUIÇÃO EXCESSIVA DE HEMÁCIAS 
 
- Com o catabolismo aumentado do heme, a quantidade de bilirrubina produzida aumenta, 
gerando a elevação da bilirrubina não conjugada (indireta) no plasma, que clinicamente se 
manifesta por icterícia acolúrica, uma vez que a bilirrubina indireta não é excretada na urina; 
- A grande quantidade de urobilinogênio excretada diariamente leva a formação de cálculos 
biliares, que ocasionalmente podem gerar crises intermitentes de icterícia obstrutiva, com 
elevação da bilirrubina conjugada/direta e excreção de pigmentos biliares na urina (icterícia 
colúrica) – são detectados em 30 a 60% dos pacientes com anemias hemolíticas hereditárias, 
mas apenas 10 a 15% apresentam sintomas; 
- A excessiva destruição de eritrócitos no sistema fagocítico gera hiperplasia celular, 
esplenomegalia e hepatomegalia; 
b. COMPENSAÇÃO PELA MEDULA ÓSSEA 
 
- Nas anemias hemolíticas, a medula óssea encontra-se hiperplásica; 
- Os eritroblastos passam a constituir 60% ou mais das células da medula (comumente 
correspondem a menos de 20%), fazendo com que a relação leucócito-eritroblasto seja de 
1:1 ou que se inverta (normalmente é de 4 a 5:1); 
- A medula óssea ativa expande seu volume, ocupando áreas que normalmente conteriam 
medula óssea inativa (medula óssea gordurosa); 
- Na ocorrência de anemia hemolítica, um homem adulto pode duplicar a medula óssea e 
triplicar a quantidade de precursores eritrocitários, permitindo que a produção de eritrócitos 
atinja 6 a 7 vezes o valor normal; 
- Hemólise Compensada - a medula consegue compensar até quando a sobrevida das hemácias cai de 120 para 20 dias, produzindo 6 vezes o 
normal,sem que haja anemia; 
- Porém quando a sobrevida das hemácias for < que 20 dias, a medula não é mais capaz de realizar a compensação, de modo que a anemia se 
manifeste; 
- Ocorre aumento dos reticulócitos no sangue periférico devido à hiperatividade da medula óssea; 
- As anemias hemolíticas crônicas podem cursar com alterações importantes do esqueleto, que serão visíveis nas radiografias, como ocorre na 
talassemia beta-homozigótica; 
 
 
 
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3. CLASSIIFCAÇÃO QUANTO A ORIGEM 
 
 
 
- Anemias Hereditárias – resultam de defeitos intrínsecos dos 
eritrócitos – inclui: (alterações da membrana) esferocitose, 
eliptocitose; (alterações do metabolismo) deficiência de G6PD, 
deficiência de piruvatoquinase; (alterações da hemoglobina) 
anormalidades genéticas; 
- Anemias Adquiridas – resultam de uma alteração extracorpuscular 
ou ambiental – (imunológicas) autoimune, aloimune, associada 
com fármacos; (síndromes de fragmentação eritrocitária); 
(hemoglobinúria de marcha); (infecções) malária, clostrídia; 
(agentes químicos e físicos) fármacos e queimaduras; (secundárias) 
hepatopatias e nefropatias, hemoglobinúria paroxística noturna; 
- Exceção: hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) – é um 
distúrbio adquirido, mas os eritrócitos apresentam um defeito 
intrínseco; 
4. CLASSIFICAÇÃO DOS MECANISMOS DE HEMÓLISE 
 
a. ALTERAÇÕES DA ESTRUTURA OU FUNÇÃO DA MEMBRANA 
- Alterações que afetam a forma e a deformabilidade eritrocitária – associa-se a diminuição da relação superfície/volume e a redução da 
deformabilidade; 
- Ex.. Hereditárias: esferocitose hereditária (hemácia perde a forma bicôncava e se torna um esferócito, que pode sofrer hemólise intraesplênica), 
eliptocitose hereditária e estomatocitose hereditária; 
- Ex.: Adquirida: hemoglobinúria paroxística noturna (HPN – produz células sanguíneas com membrana sensível à lise pelo sistema complemento, 
gerando hemólise intravascular e graus variados de citopenias), acúmulo de colesterol na membrana eritrocitária em pacientes com doenças 
hepáticas (a célula perde a deformabilidade, podendo ser destruída prematuramente no baço); 
 Investigação Laboratorial das Anormalidades da Membrana Eritrocitária 
- Hemograma e observação cuidadosa da morfologia do sangue periférico; 
- Teste de fragilidade osmótica das hemácias – incubação a 37°C por 24h; 
- Análise eletroforética das proteínas da membrana pelos métodos de Fairbanks e Laemmli e avaliação da quantidade de dímeros por gel não 
desnaturante; 
- Análise eletroforética após digestão das proteínas com tripsina; 
- Análise do gene correspondente à proteína qualitativa ou quantitativamente alterada; 
- Citometria de fluxo com marcação para eosina-5 maleimida; 
- Ectacitometria; 
b. ANORMALIDADES DA HEMOGLOBINA 
- Classificação: estruturais e ritmo de síntese das globinas; 
- A presença da hemoglobina anormal no interior das hemácias pode alterar sua viscosidade ou sua deformabilidade, como ocorre na 
hemoglobina S; 
- As anormalidades no ritmo de síntese são representadas pelas síndromes talassêmicas beta e alfa; 
 
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 Investigação Laboratorial das Anormalidades das Hemoglobinas 
- Hemograma, índices hematimétricos confiáveis e análise da morfologia do sangue periférico; 
- Eletroforese das hemoglobinas em tampão alcalino (acetato de celulose) e em tampão ácido, se necessário; 
- Eletroforese de hemoglobinas por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) com quantificação de Hb A2 e Hb F; 
- Teste de solubilidade da hemoglobina em tampão fosfato concentrado; 
- Pesquisa de Hb H e Hb Bart’s; 
- Pesquisa de Hb instável e corpos de Heinz; 
- Eletroforese de cadeias de globinas; 
- Análise molecular dos genes da globina; 
**sempre que possível, deve-se realizar o estudo em todos os familiares, uma vez que essas doenças apresentam natureza hereditária, podendo 
resultar de associações complexas de genótipos** 
c. ANORMALIDADES DAS ENZIMAS ERITROCITÁRIAS 
- A sobrevida e a função das hemácias depende de várias enzimas, assim as alterações na codificação genética dessa enzimas pode gerar 
manifestações clínicas ou laboratoriais; 
- Os defeitos enzimáticos são raros, de modo que apenas algumas enzimopatias apresentem importância clínica; 
- Classificação: (defeitos da via de Embden-Meyerhof) deficiência de piruvato quinase (PK); (defeitos na via das pentoses) deficiência da glicose-
6-fosfato desidrogenase (G6PD); 
 Investigação Laboratorial das Anormalidades Enzimáticas 
- Avaliação semiquantitativa e quantitativa de G6PD com testes de Brewer, imunofluorescência e quantificação da G6PD; 
- Eletroforese em acetato de celulose – (casos alterados) realiza-se o estudo molecular do gene da G6PD em busca de mutações mais frequentes; 
(casos não alterados) avalia-se as demais enzimas eritrocitárias; 
- A deficiência de PK é sugerida pelo pontilhado basófilo nas hemácias do esfregaço do sangue periférico, indicando-se a sua dosagem; 
d. FATORES EXTRÍNSECOS ÀS HEMÁCIAS 
 Fixação de Anticorpos à Membrana 
- Processos imunes em que se ligam à membrana celular: aglutininas tipo IgM, anticorpos incompletos do tipo IgG (causa esferocitose imune) 
ou anticorpos que fixam e ativam o complemento; 
- Quando o anticorpo fixa e ativa o complemento ocorre hemólise intravascular – ex.: transfusão incompatível do sistema ABO; 
- Quando as hemácias são aglutinadas essas são retidas pelos macrófagos e destruídas; 
- Quando os anticorpos IgG incompletos se fixam à membrana das hemácias, são reconhecidos pelos macrófagos e retirados da circulação; 
**os macrófagos podem apenas fagocitar parte da membrana, gerando a formação de esferócitos** 
- Anemias Hemolíticas Secundárias a Drogas – provocam hemólise ao: desencadear mecanismos autoimunes (alfa-metildopa), interferir na 
membrana eritrocitária (cefalosporinas) ou acelerar processos oxidativos (dapsona); 
**o uso de imunoglobulina endovenosa para tratamento de reposição ou em doenças autoimunes pode induzir anemia hemolítica grave** 
 Investigação Laboratorial 
- Teste direto da antiglobulina – coombs direto; 
- Teste para autoanticorpos no soro do paciente – coombs indireto; 
- Eluição e identificação da especificidade do anticorpo; 
- Titulação de aglutininas; 
 Hemólise Mecânica 
- Situações em que o rompimento das hemácias ocorre por lesão por próteses valvares cardíacas, marcha prolongada ou deposição de fibrina 
na microcirculação (anemia hemolítica microangiopática); 
- Situações em que podem ocorrer: coagulação intravascular disseminada (CID), púrpura trombocitopênica tombocítica (PTT), síndrome 
hemolítico-urêmica (SHU) e pré-eclâmpsia grave complicada com síndrome HELLP; 
 Anemia Hemolítica em Infecções 
- Numerosas infecções podem se associar à hemólise, devido à ação direta do parasita na hemácia (malária), à produção de substâncias biológicas 
que atuam sobre a hemácia e sobre a sua membrana ou que desencadeiam mecanismos imunes (viroses); 
- Formas graves de infecções associadas à coagulação intravascular disseminada podem gerar hemólise do tipo microangiopático; 
5. ASPECTOS CLÍNICOS 
- O paciente apresenta palidez de mucosas, icterícia leve flutuante e esplenomegalia; 
- A urina pode se tornar escura devido ao excesso de urobilinogênio, mas não apresenta bilirrubina na urina; 
- Frequentemente forma-se cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubina); 
- Alguns pacientes podem desenvolver úlceras em volta do tornozelo – ocorre principalmente na anemia falciforme; 
- Podem apresentar crises aplásticas precipitadas por infecção com parvovírus – esses vírus desligam a eritropoese, com intensificação súbita da 
anemia, devido à queda da contagem dos reticulócitos; 
**a crise aplástica só ocorre pela deficiência de folato se a medula estiver megalobástica** 
6. AVALIAÇÃO LABORATORIAL DAS ANEMIAS 
- LDH, haptoglobina e coombs direto; 
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- São facilmente identificadas, pois, cursam com anemia e sinais laboratoriais do aumento do catabolismo da hemoglobina e do aumento da 
produção de hemácias; 
- Sinais de aumento da destruição eritroide: (1) aumento da bilirrubina sérica, não conjugada e ligada à albumina; (2) aumento do urobilinogênio 
urinário; (3) haptoglobinas séricas ausentes, devido à saturação com hemoglobina, com remoção dos complexos pelas células do sistema reticulo 
endotelial; 
- Sinais de aumento da produção eritroide: (1) reticulocitose; (2) hiperplasia eritroide da medula óssea, de modo que a relação normal 
mieloide:eritroide de 2:1 a 12:1 diminui para 1:1 ou se inverte; 
- Sinais de dano aos eritrócitos: (1) morfologia, com microesferócitos, eliptócitos e fragmentos; (2) fragilidade osmótica; (3) testes para enzimas 
específicas, para proteínas ou de DNA; 
- Características Laboratoriais da Hemólise Intravascular: (1) hemoglobinemia e hemoglobinúria; (2) hemossiderinúria; (3) metemalbuminemia; 
 TALASSEMIAS 
 
- Grupo heterogêneo de doenças genéticas que resultam de diminuição da velocidade ou da ausência de síntese de cadeias alfa ou beta; 
- Sua distribuição mundial varia, sendo a beta-talassemia mais comum no Mediterrâneo e a alfa-talassemia no extremo oriente; 
- Principais síndromes clínicas: talassemia dependente de transfusão (talassemia maior); talassemia com anemia moderada, não dependente de 
transfusão (talassemia intermédia), devido a defeitos genéticos variados; portador de alfa ou beta talassemia (talassemia menor); 
- A distribuição geográfica das talassemias está relacionada com a origem e vantagem seletiva das mutações talassêmicas nas regiões onde 
ocorre malária e com os movimentos migratórios – as talassemias são uma variação genética das hemácias que confere aos heterozigotos uma 
proteção seletiva frente à malária por Plamodium falciparum, sendo a Beta-talassemia mais comum no Mediterrâneo e a alfa-talassemia no 
Extremo Oriente; 
1. BETATALASSEMIAS 
- O indivíduo afetado pode ser heterozigoto (somente um gene Beta-talasêmico) ou homozigoto (2 genes Beta-talassêmico); 
- As betatalassemias apresentam grande heterogenicidade molecular, com diversos subtipos de genes, que diferem quanto à gravidade – ex.: 
homozigotos são heterozigotos compostos, pois apresentam 2 genes beta-talassêmicos com defeitos moleculares diferentes, originando grande 
variedade clínica; 
- Formas clínicas: talassemia maior (anemia de Cooley), talassemia intermediária e talassemia menor; 
1.1 FISIOPATOLOGIA 
- O desequilíbrio da síntese das cadeias de globina determina as manifestações clínicas e hematológicas; 
- Beta-talassemia homozigótica – a síntese de cadeias Beta está ausente (Beta zero – talassemia) ou muito diminuída (Beta + - talassemia), com 
síntese residual inferior a 5% - a disponibilidade reduzida de cadeias Beta limita o n° de moléculas completas de Hb por célula, causando 
microcitose e hipocromia, enquanto o excesso de cadeias alfa se precipita nos eritroblastos, determinando sua destruição precoce na medula 
óssea, de modo que apesar da hiperplasia eritroide da medula, a liberação de hemácias maduras é deficiente; 
- Beta-talassemia heterozigótica – assintomáticos, com defeitos detectados por exames laboraroriais; 
**os heterozigotos compostos apresentam 2 genes anormais, podendo apresentar anemia grave** 
- As hemácias com cadeias precipitadas são destruídas prematuramente no baço, gerando quadro hemolítivo; 
- As cadeias precipitadas alteram a membrana eritrocitária, contribuindo para a poquilocitose; 
a. PATOLOGIA MOLECULAR 
- Centenas de alterações dos genes das globinas determinam a talassemia; 
- Os efeitos da mutação sobre a produção da cadeia de globina depende do seu efeito sobre a quantidade e a qualidade do RNAm, podendo: (1) 
suprimir ou reduzir a transcrição do DNA em mRNA; (2) impedir ou reduzir o processamento do RNA inicialmente produzido no núcleo para 
formar o RNAm maduro; (3) impedir a tradução de uma cadeia peptídica de globina normal; 
- Categorias dos defeitos genéticos das talassemias: grandes deleções, pequenas deleções ou inserções de bases e mutações de ponto (maioria 
– afeta a qualidade ou quantidade do RNAm produzido); 
- Deleções – pode ocorrer deleção parcial do gene Beta ou completa ausência da síntese da cadeia Beta; 
- RNA Não Funcional – RNAm não pode ser traduzido, devido à inserção de um códon de término; 
- Anormalidades no processamento do RNA – mutações nas uniões éxon-íntron do RNAm, dificultando ou impedindo a retirada do íntron; 
- Outras anormalidades – mutações nas regiões reguladoras que antecedem os genes e mutações do sinal de poliadenilação; 
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1.2 BETATALASSEMIA MAIOR – ANEMIA DE COOLEY 
- Forma grave, dependente de transfusões; 
- Corresponde a homozigotos ou heterozigotos compostos; 
a. MECANISMOS GENÉTICOS 
- Apresenta-se de forma hereditária, de modo que a chance de ocorrência em filhos de pai e mãe portadoras do traço beta-talassêmico é de 1 
em 4; 
- Nesses não há síntese de cadeia Beta ou sintetiza-se uma pequena e insuficiente quantidade de cadeias Beta; 
- O excesso de cadeias alfa precipita nos eritroblastos e nos eritrócitos maduros, causando séria eritropoese ineficaz e intensa hemólise, comuns 
da doença; 
- Quanto maior o excesso de cadeias alfa, mais grave a anemia; 
- A produção de cadeias gama ajuda a limpar o excesso de cadeias alfa e atenua a doença; 
 
- As lesões genéticas na Beta-talassemia 
são majoritariamente mutações 
pontuais, sendo constatados mais de 400 
defeitos genéticos – não ocorre deleção 
de genes; 
- As mutações podem ocorrer dentro do 
complexo do próprio gene ou nas regiões 
promotoras ou amplificadoras; 
- Algumas mutações são frequentes em 
certas populações, simplificando o 
diagnóstico pré-natal dirigido para a 
detecção de mutações no DNA fetal; 
- Comumente resulta de herança de duas mutações diferentes, que afetam a síntese de beta-globina (heterozigotos compostos); 
- Em alguns casos ocorre supressão dos genes β,  e β ou , β e γ, em outros ocorre um cruzamento (crossing-over) desigual que produz a fusão 
dos genes β (síndrome Lepore); 
b. QUADRO CLÍNICO 
- As manifestações surgem no primeiro ano de vida, com menor aumento de peso, episódios de febre, diarreia, apatia, irritabilidade e palidez;
 
 Anemia Grave 
- Manifesta-se 3 a 6 meses após o nascimento, quando ocorre a 
mudança de produção da cadeia γ para β; 
- Manifesta-se com astenia, palidez, fraqueza muscular, 
taquicardia, sopros no precórdio, insuficiência cardíaca, 
menordesenvolvimento físico e sexual e maior suscetibilidade a 
infecções; 
- Neste período a criança começa a apresentar atraso no 
desenvolvimento, palidez progressiva e abdome inchado; 
- Manifestação mais importante, comumente detectada no 
primeiro ano de vida, comumente com hemoglobina < 7 g/dL; 
 Hepatoesplenomegalia 
- Ocorre como resultado da destruição excessiva de eritrócitos, de 
hematopoese extracelular e da sobrecarga de ferro posterior; 
- O baço grande aumenta as necessidades hemoterápicas, pois a 
destruição e a sequestro dos eritrócitos são maiores, causando 
expansão do volume plasmático – pode regredir com transfusões;
 Hiperplasia da Medula Óssea 
- Aumenta em 30 vezes o volume da medula óssea, porém sem nenhum efeito benéfico, pois a maioria das células proliferativas são destruídas 
na medula óssea; 
- Consequências: (1) shunt de uma grande fração do débito cardíaco, produzindo uma expansão de 70 a 100% do volume circulante, de modo a 
contribuir para uma anemia dilucional; (2) desvio de nutrientes e energia alimentar para a medula óssea; (3) aumento da absorção 
gastrointestinal de ferro; (4) alterações ósseas; 
 Alterações Ósseas 
- A intensa hiperplasia eritroide da medula óssea gera fácies talassêmica, com protuberância da região frontal e das regiões malares, depressãona ponta do nariz e horizontalização dos orifícios nasais, hipertrofia dos maxilares e exposição dos dentes e da gengiva superior; 
- Ocorre o adelgaçamento do córtex de muitos ossos, de modo a facilitar a ocorrência de fraturas e a formação de bossas no crânio, com aspecto 
radiológico de fios de escova; 
- Reflete a gravidade da doença e a eficiência do tratamento; 
 
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 Hipodensenvolvimento Somático e Sexual 
- Menor crescimento pôndero-estatural, redução da massa muscular e ausência ou retardo da maturidade sexual; 
 Alterações Endócrinas 
- Atraso na puberdade; 
- Diabetes 
- Hipoparatireoidismo; 
 Sobrecarga de Ferro 
- Origens: maior absorção intestinal e transfusão; 
- Devido ao baixo nível de hepcidina dependente da liberação de proteínas, como a GDF 15 do número aumentado de eritroblastos primitivos 
da medula óssea, a absorção de ferro se faz aumentada; 
- Existe a necessidade de transfusões por toda a vida, desde o 1º ano de vida, sendo necessário o uso dos quelantes de ferro, pois a sobrecarga 
de ferro (> 30 a 45 mg de ferro/kg) pode gerar complicações; 
**as transfusões sanguíneas não são necessários se houver cura por transplante de células-tronco** 
- Manifestações da sobrecarga de ferro dos talassêmicos: retardo no crescimento e na maturidade sexual, anormalidades endocrinológicas 
(diabetes melito), escurecimento da pele e alterações cardíacas – surgem quando a sobrecarga atinge 0,75g de ferro/kg; 
- A sobrecarga de 1 a 1,5 g/kg de ferro é incompatível com a vida; 
- O excesso de ferro é a causa mais frequente de morte nos talassêmicos > de 20 anos; 
 Alterações Cardíacas 
- Infância – começavam com sopros cardíacos e progrediam para cardiomegalia, hipertrofia do ventrículo esquerdo e alterações do ritmo e 
condução no ECG; 
- A partir dos 20 anos – surgem pericardites e insuficiência cardíaca, refletindo o efeito combinado da anemia e do excesso de ferro sobre o 
coração; 
- As alterações cardíacas apresentam alterações morfológicas e funcionais evidenciadas por exame antes do aparecimento das manifestações 
clínicas; 
- Atualmente, o uso regular de transfusões e dos quelantes evita as alterações cardíacas, reduzindo a probabilidade de morte cardíaca; 
 Infecções 
- Ocorre frequentemente; 
- Na 1ª infância a ausência de reposição transfusional adequada gera anemia, que predispõe infecções bacterianas; 
- A esplenectomia gera suscetibilidade ao pneumococo, ao Haemophilus e ao meningococo; 
- A sobrecarga de ferro predispõe a infecção por Klebsiella e a infecções fúngicas; 
- Pacientes com sobrecarga de ferro em tratamento com desferroxiamina apresentam tendência à infecção por Yersinia enterocolítica, podendo 
cursar com grave gastrenterite; 
- Pode ocorrer contaminação de vírus pelas transfusões; 
**devido ao melhor tratamento quelante, as mortes por sobrecarga cardíaca de ferro diminuíram e as infecções passaram a predominar nas 
causas de mortalidade** 
 Doença Hepática 
- A sobrecarga de ferro causa dano hepático, como: lesões grosseiras dos hepatócitos, grandes grânulos de hemossiderina, número excessivo de 
trabéculas de colágeno e lesões cirróticas avançadas – o uso regular de quelantes de ferro impede ou retarda a evolução das lesões hepáticas; 
- Associa-se também a infecções, como hepatite C, hepatite B e HIV; 
- A morte por insuficiência hepática é rara na talassemia, porém as lesões hepáticas podem determinar alterações do metabolismo hormonal, 
intolerância à glicose e níveis de ferritina sérica desproporcionalmente elevados; 
 Osteoporose 
- Ocorre em pacientes bem transfundidos; 
- Acomete principalmente pacientes diabéticos com anomalias endócrinas; 
 Carcinoma Hepatocelular 
- Apresenta incidência aumentada em pacientes com sobrecarga de ferro e hepatite crônica B ou C – recomenda-se nestes pacientes a 
ultrassonografia e a dosagem de alfa-fetoproteína, a cada 6 meses; 
c. DIAGNÓSTICO 
- Depende do exame laboratorial da criança e dos pais; 
- Hemograma – anemia hipocrômica e microcítica, anisopoiquilocitose intensa, esquizócitos sem anisocitose, hemácias e eritroblastos com 
granulações basófilas, hemácias em alvo, eritroblastos, reticulocitose, desvio à esquerda dos granulócitos – em caso de hiperesplenismo pode 
ocorrer leucopenia ou plaquetopenia; 
- Cromatografia Líquida de Alta Resolução (HPLC) – método de primeira linha para diagnosticar distúrbios da hemoglobina – mostra ausência ou 
diminuição extrema de Hb A, de modo que quase toda a hemoglobina circulante seja Hb F; 
**a porcentagem de Hb A2 é normal, baixa ou levemente aumentada** 
 
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d. TRATAMENTO 
- As manifestações desaparecem com o início do tratamento, permitindo o crescimento e o desenvolvimento normal; 
- Na ausência de tratamento, o quadro clínico se agrava progressivamente, com morte geralmente na primeira década de vida; 
- Com o tratamento adequado a talassemia maior se tornou uma doença crônica, com desenvolvimento próximo ao normal e vida mediana > 25 
anos; 
 Transfusão Sanguínea 
- Deve ser iniciado assim que o diagnóstico for estabelecido, se os níveis de hemoglobina estiverem < 6,5 a 7 g/dL, por mais de 2 semanas, na 
ausência de infecções; 
- Recomenda-se a realização de transfusões regulares de glóbulos vermelhos para manter a hemoglobina sempre acima de 10 g/dL; 
- Faz-se necessário a transfusão de 20 ml/kg de concentrado de hemácias, isento de buffy coat ou usando filtros de leucócitos, a cada 3 a 4 
semanas, procurando manter a concentração de hemoglobina pré-transfusional acima de 10 a 12 g/dL; 
- Quando há sinais de sobrecarga cardíaca ou a concentração de hemoglobina é inferior a 5 g/dL, a quantidade a ser transfundida inicialmente 
deve ser reduzida para 5 a 10 ml/kg, repetindo-se as transfusões após 2 a 3 dias; 
- O sangue fresco é filtrado para remoção dos leucócitos, garantindo a maior sobrevida dos eritrócitos transfundidos e menos reações adversas; 
- O genótipo do paciente é determinado no início do programa de transfusão, para caso surja anticorpos contra os eritrócitos transfundidos; 
- Apresenta efeitos favoráveis sobre o crescimento e atividade física, redução da hiperplasia da medula óssea, redução ou ausência de 
deformidades ósseas e de esplenomegalia – os benefícios são mais evidentes quando se inicia o regime precocemente, porém mesmo os mais 
velhos se beneficiam do tratamento; 
 Terapia Quelante de Ferro 
- É essencial, aumentando consideravelmente a expectativa de vida; 
- Quelante Parenteral - desferroxamina- medicamento eficiente que pode ser usado pelas vias: (subcutânea) infusão lenta diária de 8 a 12 horas, 
na dose de 20 a 40 mg/kg/dia, 5 a 6 dias na semana; (endovenosa) doses de 200 mg/kg, durante as transfusões – efeitos adversos: catarata, 
alterações do campo visual e ototoxicidade – deve ser iniciado 1 ano após o início do programa de transfusões, quando a ferritina sérica atinge 
valores > de 1.000 a 1.5000 Ug/L, apresentando eficácia apenas se usado com regularidade ao longo da vida; 
**pode-se empregar 100 a 200 mg/dia de vitamina C no momento de iniciar a infusão de DF, aumentando a excreção – evita-se doses maiores 
pois podem precipitar a insuficiência cardíaca** 
- Quelante Oral – usado em pacientes que não podem ou não querem tomar o quelante parenteral, não havendo consenso sobre seu uso isolado- 
opções: (Deferiprone/Ferriprox) 75 mg/kg de peso/dia, dividido em 3 doses, podendo gerar náuseas, vômitos, dores abdominais, dores 
articulares, artrites, neutropenias e agranulocitose; (Deferasirox/Exjade) 5 a 20 mg/kg de peso/dia, uma vez ao dia, podendo gerar náuseas, 
vômitos, diarreia, dor abdominal e erupção cutânea; 
 Ácido Fólico 
- Realiza-se a suplementação de 5 mg/dia, regularmente, em caso de dieta pobre; 
 Esplenectomia 
 
- Medida auxiliar no tratamento da doença; 
- Indicações: (1) plaquetopenia; (2) esplenomegaliavultuosa, principalmente se 
acompanhada de dor ou desconforto abdominal; (3) elevado consumo transfusional de 
sangue, excedendo 240 ml de hemácias/kg de peso/ano, para manter o nível mínimo de Hb 
de 10 g/dL; 
- Após a esplenectomia o consumo transfusional abaixa para 190 mg/kg/ano; 
- Possíveis complicações: septicemia por Streptococcus pneumoniae ou outros germos gram-
positivos; 
- Deve-se aplicar a vacina antipneumocócica antes da esplenectomia e usar antibioticoterapia 
profilática com penicilina oral, duas vezes ao dia, ou uma injeção de penicilina benzatina a 
cada 15 a 21 dias nos primeiros anos após a cirurgia ou até a adolescência; 
- Deve ser adiada até que o paciente ultrapasse os 5 anos de idade, devido ao alto risco de 
infecções graves após a esplenectomia; 
- Quando houver plaquetose, deve-se considerar o uso profilático de antiplaquetários como 
aspirina, e de heparina fracionada em episódios cirúrgicos;
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 Tratamento Endocrinológico 
- Realizado como reposição devido à falência dos órgãos periféricos ou para estímulo da hipófise, em caso de puberdade retardada; 
- Diabéticos – insulina; 
- Pacientes com osteoporose – tratamento adicional com aumento de cálcio e vitamina D na dieta, administração de bifosfonato e terapia 
endócrina adequada; 
 Tratamento Hepatites 
- Realiza-se a imunização contra a hepatite B em todos os pacientes não imunes; 
- Tratamento da hepatite C se forem detectados genomas virais no plasma; 
 Transplante de Células Tronco Alogênicas / Transplante de Medula Óssea 
- Perspectiva de cura permanente, pois substitui a medula anormal pelo tecido hemopoético de doador saudável ou heterozigoto; 
- Apresenta índice de sucesso (sobrevida a longo prazo livre de talassemia) em pacientes jovens bem quelados, sem fibrose hepática ou 
hepatomegalia, superior a 80%; 
**os doadores são irmãos, membros da família ou doador voluntário não relacionado com HLA compatível** 
- Quando o transplante é realizado antes das manifestações de sobrecarga de ferro ou de hepatite viral, a mortalidade em transplantes de 
doadores familiares HLA-idênticos é < que 10%; 
- Possíveis complicações: rejeição e doença do transplante-verso-hospedeiro – é mais frequente em adultos; 
- O fracasso desse tratamento se revela por recidiva da talassemia, morte por infecção ou por doença do enxerto; 
 Apoio Psicológico e Relação Médico-Paciente 
- A talassemia envolve importantes problemas psicológicos e sociais para o paciente e para a sua família, podendo exigir a participação de um 
psicólogo; 
- O paciente e a família devem ser esclarecidos sobre a natureza hereditária da doença, sua evolução, complicações e tratamento; 
- Deve-se reforçar continuamente o benefício em longo prazo do uso da terapêutica quelante; 
1.3 BETATALASSEMIA INTERMEDIÁRIA / TALASSEMIA NÃO DEPENDENTE DO TRATAMENTO TRANSFUSIONAL 
 
- Talassemia de gravidade moderada (hemoglobina 7 – 11 g/dL), 
sem necessidade de transfusões regulares; 
- É uma síndrome clínica, podendo ser causada por vários defeitos 
genéticos, como: (1) beta-talassemia homozigótica com produção 
de mais Hb F do que a normal; (2) traço beta-talassêmico com leves 
anomalias na globina, como a Hb Lepore; 
**a coexistência de traço alfa-talassêmico melhora o nível de 
hemoglobina na beta-talassemia homozigótica pela diminuição do 
grau de desequilíbrio de cadeias alfa: beta e, assim, de precipitação 
de cadeias alfa e da eritropoese ineficaz, enquanto os pacientes 
com traço beta-talassêmico e excesso de genes alfa tendem a ser 
mais anêmicos que o normal** 
- Quadro Clínico - pode apresentar deformidades ósseas, redução da massa muscular, hepatomegalia, esplenomegalia, eritropoese 
extramedular, úlceras crônicas nas pernas, litíase vesicular, alterações faciais, osteoporose e tromboses venosas; 
- O crescimento de grandes massas de tecido hematopoético extramedular pode causar sintomas compressivos, como massas paravertebrais 
intratorácicas; 
- A anemia crônica pode se acentuar quando ocorrem infecções ou pela carência associada de folatos; 
- Transfusões Sanguíneas – indicadas quando houver queda de hemoglobina durante gravidez ou infecção – indicadas regularmente se houver 
deformidades ósseas importantes, aumento progressivo do baço, úlceras de pernas persistentes ou insuficiência cardíaca; 
- Úlceras de pernas – tratadas com repouso, cuidados locais, transfusões e em alguns casos pode exigir cirurgia reparadora; 
- Sobrecarga de ferro – causada por aumento de absorção e transfusões ocasionais de ferro, que ocorrem durante a gestação, em infecções ou 
para diminuir as deformidades ósseas; 
- Quelantes de Ferro – indicados em caso de ferritina > 800 µg/mL ou ferro hepático > 5 mg/g – usado cronicamente mesmo na ausência de 
transfusões regulares, devido ao acúmulo de ferro; 
- Esplenectomia – útil para evitar a necessidade de transfusões – realizada quando houver plaquetopenia ou sintomas devido á grande 
esplenomegalia – pode causar elevação do nível espontâneo de Hb, gerando melhora clínica; 
1.4 BETATALASSEMIA MENOR/TALASSEMIA HETEROZIGOTA 
- Condição comum; 
- Em geral encontra-se de forma assintomática, não exigindo tratamento; 
- Caracterizada por um quadro hematológico microcítico e hipocrômico (VCM e HCM muito baixos), mas com contagem de eritrócitos alta (> 5,5 
x 106/ µL), anemia leve (hemoglobina 10 – 12 g/dL) e ferro sérico normal ou ligeiramente elevado;; 
**a anemia desse quadro é mais grave do que no traço alfa-talassêmico** 
- Situações em que pode ocorrer redução mais acentuada dos níveis de hemoglobina: infância, presença de infecções ou processos inflamatórios 
crônicos e gravidez; 
- Hemoglobinas - aumento de Hb A2 ( 3,5 a 6%), HbF normal ou ligeiramente elevada (<5%); 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Cinética do ferro aumentada; 
- Apresenta hereditariedade, de modo que um dos pais com traço-Beta-talassêmico gera risco de 25% da criança nascer com talassemia maior; 
- Tratamento – transfusões (raras) e evita-se carências concomitantes de ferro e folato; 
1.5 ALFATALASSEMIA 
 
- Causadas por deleções ou, mais raramente, mutações, de genes alfa-globínicos; 
- Existem 4 cópias do gene de alfa-globina, sendo que a gravidade clínica é dependente do número de genes que faltam ou que estão inativos – 
quadros clínicos: portador silencioso (3 genes ativos), traço alfa-talassêmico (2 genes alfa); enfermidade por HbH (1 gene alfa ativo); 
- Como há menor síntese de cadeias alfa, ocorre um excesso de cadeias não alfa que se tetramerizam formando a HbH (beta 4) no adulto ou Hb 
Bart’s (gama 4) no recém-nascido; 
- Hidropsia Fetal por Hb Bart’s – morte in útero devido à perda dos 4 genes de alfa-globina (homozigoto de alfa zero – talassemia), de modo a 
suprimir por completo a síntese de cadeia alfa, que é essencial para a formação da hemoglobina fetal e adulta, fazendo com que o hemolisado 
tenha unicamente Hb Bart’s e pequenas quantidades de HbH e Hb Portland , sem HbA e HbF – é incompatível com a vida, com grande 
hepatoesplenomegalia e edema; 
- Doença da Hemoglobina H (HbH) - anemia microcítica e hipocrômica, moderadamente grave (hemoglobina 7-11 g/dL), com esplenomegalia, 
que resulta das 3 deleções do gene alfa, ou seja, só um gene alfa está ativo; 
- Traços Alfa- Talassêmico / Alfatalassemia Menor – heterozigotos de alfa zero – talassemia ou homozifotos alfa + talassemia, causados por perda 
de um ou dois genes; 
- Alfatalassemia Não Delecional / Portador Silencioso - formas incomuns causadas por mutações pontuais que produzem disfunção dos genes 
ou por mutações que afetam a terminação da tradução, resultando em cadeia alongada e instável – heterozigotos de alfa + talassemia, que 
podem ter 1 a 2% de Hb Bart’s no período neonatal e na vida adulta – podem ter ligeira hipocromia de detecção difícil ou o sangue periférico 
pode ser normal;
a. DOENÇA DA HEMOGLOBINA H- Tipo de talassemia intermediária, sem sobrecarga de ferro ou hematopoese extramedular; 
- Na vida adulta predomina a HbA, acompanhada de 5 a 3-% de HbH; 
- No período neonatal predomina a HbF com 10 a 20% de Hb Bart’s e pouca quantidade de HbH; 
- A hemoglobina H (beta 4) pode ser detectada nos eritrócitos desses pacientes por eletroforese ou em preparações de reticulócitos, enquanto 
na vida fetal ocorre Hb Barts (gama 4); 
**beta tetrameriza** 
- Quadro clínico – talassemia maior ou intermediária, com anemia hemolítica crônica de gravidade variada, esplenomegalia e alterações ósseas; 
- Esfregaço sanguíneo – hipocromia e poiquilocitose; 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
b. ALFATALASSEMIA MENOR / TRAÇOS ALFA-TALASSÊMICOS 
- A perda dos genes não causa anemia, apesar de se associarem a menores volume corpuscular médio (VCM) e hemoglobina corpuscular média 
(HCM); 
- Nesses casos a contagem de eritrócitos é > 5,5 x 106/µL, a cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) e a eletroforese de hemoglobina são 
normais, sendo necessário a análise do DNA para a certeza diagnóstica; 
- Período neonatal – microcitose e hipocromia no sangue, com 5 a 10% de Hb Bart1’s; 
- Vida adulta – hipocromia, ferro sérico normal, diagnosticado pela medida da relação sintética alfa/Beta de 0,7 ou por métodos de análise de 
DNA; 
- A eletroforese pode não diagnosticar traço, sendo necessário o estudo genético; 
- Quadro clínico – são normais; 
 REFERÊNCIAS 
- ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. B.; PASQUINI, R. Tratado de hematologia. 2013. Parte 6 (pg 167 – 256); 
- HOFFBRAND, A. V. MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7 ed. 2018. Cap 6 (pg 72 – 83) e Cap 7 (pg 84 – 98); 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 HEMOSTASIA 
- A hemostasia é composta por uma sequência de eventos integrados que englobam vasos sanguíneos, plaquetas, fatores de coagulação, 
anticoagulantes naturais, proteínas da fibrinólise e seus inibidores; 
- Objetivo: interromper sangramentos provenientes da lesão vascular; 
- Após a lesão vascular a resposta primária da hemostasia resulta na formação de um trombo plaquetário, com efeito hemostático transitório, 
que posteriormente é reforçado e estabilizado pela trombina, gerada pela ativação dos fatores de coagulação, e pela rede de fibrina; 
- A produção de trombina e de fibrina é controlada pelos anticoagulantes naturais, impedindo sua produção em excesso; 
- Posteriormente, a fibrinólise dissolve gradualmente a rede de fibrina, garantindo um fluxo sanguíneo normal ao longo do leito vascular; 
1. HEMOSTASIA PRIMÁRIA 
 
 
 
 
- Resposta primária da hemostasia, que 
envolve o endotélio vascular e as 
plaquetas; 
- Resulta na formação de um trombo 
plaquetário que apresenta efeito 
hemostático transitório; 
a. CÉLULAS ENDOTELIAIS 
 Estrutura das Células Endoteliais 
- Células Endoteliais – superfície interna dos vasos sanguíneos, em contato com o subendotélio – apresentam os corpúsculos de Weibel-Palade, 
que são organelas que armazenam proteínas, como o Fator de Von Willebrand (FVW) e a P-selectina; 
- Células Musculares Lisas – camada média; 
- Tecido Conectivo – (fibroblastos) – camada adventícia; 
- Subendotélio - matriz extracelular composta por uma série de proteínas de adesão, como colágeno, laminina, fibronectina, vitronectina e 
trombospondina; 
 Função das Células Endoteliais 
- O endotélio vascular é uma estrutura metabolicamente ativa que permite o intercâmbio entre os constituintes do sangue e o extravascular; 
- As células endoteliais regulam o tônus vascular e garantem uma superfície antitrombótica para o fluxo sanguíneo; 
- A lesão celular ou estímulos inflamatórios podem fazer com que as células endoteliais passem a expressar propriedades pró-coagulantes; 
- O endotélio é um elemento central da hemostasia, pois produz diversos fatores que modulam a função plaquetária, a coagulação e a fibrinólise; 
 Fatores Produzidos pelo Endotélio que Regulam o Tônus Vascular e a Função Plaquetária 
- Óxido Nítrico – vasodilatador do endotélio vascular e inibidor da função plaquetária – síntese realizada pela enzima óxido nítrico sintetase e 
estimulada pela adenosina, difosfato, bradicinina, substância P, agonistas muscarínicos e condições de shear stress; 
- Prostaciclina (PGI2) – vasodilatador potente e inibidor da função plaquetária – sintetizado pelas células endoteliais a partir do ácido 
araquidônico, sendo essa estimulada pela trombina, histamina e bradicinina; 
- Fator de Ativação Plaquetária (PAF) – molécula de estrutura fosfolipídica que promove a vasoconstrição e a adesão de leucócitos no endotélio; 
- Endotelina – família de peptídeos produzidos por diversos tipos celulares – ex.: endotelina-1, que promove a elevação do cálcio intracelular, 
aumento do tônus da musculatura lisa e resulta em vasoconstrição; 
 Propriedades Anticoagulantes do Endotélio 
- A célula endotelial integra participa de mecanismos reguladores da produção de trombina e da formação do coágulo de fibrina; 
- Glicosaminoglicanos – ex.: Heparan sulfato e Dermatan sulfato – potencializam a atividade de inibidores de serino proteases, como 
antitrombina c (inibe a trombina e o fator Xa) e cofator II da heparina; 
- Componentes da Via da Proteína C – ex.: trombomodulina (TM – forma complexo com a trombina, ativando a proteína C), proteína S (cofator 
da proteína C na inativação dos cofatores Va e VIIIa – também produzida pelo fígado), receptor endotelial da proteína C (potencializa a ativação 
da proteína C) – a proteína C é um anticoagulante natural sintetizado no fígado, que é ativado pelo complexo trombomodulina + trombina, 
promovendo a proteólise dos cofatores Va e VIIIa, inativando-os e assim inibindo a formação de trombina; 
- Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI) – inibe a ativação da coagulação dependente do fator tecidual ao interagir inicialmente com o fator Xa, 
formando o complexo TFPI-fator Xa, que se liga ao fator VIIa-fator tecidual, resultando no complexo TFPI-fator Xa-fator VIIIa-fator tecidual, que 
não apresenta atividade catalítica; 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 Propriedades Pró-Coagulantes do Endotélio 
- Em circunstâncias normais: (1) as plaquetas circulantes não interagem com o endotélio vascular; (2) o fator tecidual das camadas média e 
adventícia da parede do vaso não estão em contato com o sangue circulante; 
- A lesão vascular e os estímulos inflamatórios (citocinas e lipossacarídeos) expõem ao sangue circulante elementos da matriz extracelular, que 
compõem o subendotélio e o fator tecidual, iniciando a formação de um trombo na parede do vaso; 
- As plaquetas se aderem ao subendotélio, são ativadas e se agregam umas às outras, através de proteínas de adesão, como o FVW e o 
fibrinogênio; 
- O fator tecidual expresso inicia a ativação da coagulação por meio da formação de um complexo com o fator VIIa, gerando a trombina e a 
fibrina; 
 Papel do Endotélio na Fibrinólise 
- As células endoteliais sintetizam o ativador tecidual do plasminogênio (t-PA), que é um componente do sistema fibrinolítico, capaz de formar 
um complexo com o plasminogênio na superfície do coágulo de fibrina, ativando o plasminogênio em plasmina, responsável por degradar a rede 
de fibrina; 
- As células endoteliais secretam o inibidor do ativador de plasminogênio (PAI-1), que é o principal inibidor do t-PA; 
 Interação do Endotélio com Células Sanguíneas 
- As células endoteliais expressam moléculas de adesão que regulam a adesão e a migração de leucócitos do intravascular para os tecidos; 
- Moléculas de adesão expressas no endotélio vascular: selectinas, moléculas de adesão intracelular (ICAM-1 e ICAM-2), molécula de adesão 
vascular (VCAM) e moléculas de adesão celular plaqueta-endotélio (PECAM); 
- As célulasendoteliais participam da resposta imune através da apresentação antigênica aos linfócitos T; 
b. PLAQUETAS 
- Fragmentos de megacariócitos, anucleados, com forma discoide e volume de 8 fl; 
- Encontram-se em concentração normal de 140 mil a 400 mil/µL no sangue periférico; 
- Sobrevivem na circulação por 8 a 12 dias, sendo removidas pelo baço, fígado e medula óssea; 
- 1/3 da massa plaquetária total se encontra no baço; 
 Estrutura das Plaquetas 
 Membrana Plaquetária 
 
- Rica em glicoproteínas e fosfolípides; 
- Fosfolipídeos – formas neutras na parte externa da membrana e as formas aniônicas 
(fosfatidilserina) internamente – a ativação das plaquetas faz com que os fosfolípides 
carregados negativamente sejam expostos, oferecendo uma superfície ideal para a 
associação e para a interação de diversos fatores da coagulação, culminando na geração de 
trombina e fibrina; 
- Glicoproteínas (GPs) – funcionam como receptores das proteínas de adesão, estando 
envolvidas em diversas etapas da função plaquetária – ex.: integrinas e glicoproteínas ricas 
em leucina; 
 Citoesqueleto 
- Sistema circunferencial de microtúbulos de constituição proteica e filamentos de actina; 
- Apresenta sistema canalicular que começa na membrana plasmática e que permite o intercâmbio de substâncias entre os compartimentos 
extras e intracelulares; 
**o sistema tubular denso, proveniente do retículo endoplasmático, sequestra cálcio e o libera na ativação plaquetária** 
- Mantém a forma discoide das plaquetas não ativadas; 
 Citoplasma 
- Contém mitocôndrias, lisossomos e grânulos (corpúsculos densos e grânulos-alfa); 
- Corpúsculos densos – formados por adenosina difosfato (ADP), adenosina trifosfato (ATP), serotonina, pirofosfato e cálcio; 
- Grânulos-alfa – proteínas presentes no plasma, não necessariamente sintetizadas pelos megacariócitos, podendo ser incorporadas do plasma- 
constituintes: proteínas de adesão (trombospondina, FVW, fibrinogênio, fibronecina, vitronectina e P-selectina), receptores de membrana 
(glicoproteína IIb/IIIa), fatores de coagulação (V, XI e XIII), inibidores da fibrinólise (PAI-1 e alfa2-antiplasmina), anticoagulantes naturais 
(antitrombina e proteína S), quimiocinas, albumina, imunoglobulinas, fatores de crescimento e inibidores da angiogênese; 
 Função das Plaquetas 
 Formação do Trombo Plaquetário 
 
- Em circunstâncias normais as plaquetas circulantes não interagem 
com a parede do vaso, mas após a lesão vascular essas são capazes 
de responder rapidamente às propriedades trombogênicas das 
células endoteliais; 
- A lesão vascular expõe os elementos da matriz extracelular do 
subendotélio, permitindo a adesão das plaquetas ao subendotélio, 
a ativação e a agregação plaquetária, de modo a formar um trombo 
na parede do vaso; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- O fluxo sanguíneo tem papel fundamental na hemostasia, pois a velocidade do sangue é menor próximo à parede do vaso e maior no centro, 
criando camadas justapostas com diferentes velocidades de fluxo, gerando o shear stress – o alto shear stress das pequenas artérias, arteríolas 
e artérias estenosadas permite a interação inicial entre as plaquetas e o fator de Von Willebrand (FVW), sendo importante para garantir a adesão 
plaquetária ao subendotélio e iniciar a formação do trombo; 
- Após a lesão vascular, em locais com elevado shear stress, ocorre a adesão plaquetária ao subendotélio por meio da interação do receptor 
plaquetário GPIb/V/IX com o FVW, que normalmente não interage com as plaquetas, mas devido à lesão vascular se liga ao colágeno exposto e 
sob condições de elevado shear stress sofre mudanças em sua conformação, expondo o seu sítio de ligação para a GPIb/V/IX; 
**em regiões de baixo shear stress o colágeno media a adesão plaquetária através da interação com os receptores plaquetários GP Ia/IIa e 
GPVI** 
- Proteínas adesivas presentes na matriz extracelular: fibronectina, trombospondina e laminina – envolvem-se na interação entre plaquetas e 
subendotélio; 
- A adesão das plaquetas desencadeia sua ativação, gerando o recrutamento de mais plaquetas para o local da lesão vascular e a expressão em 
sua superfície da GPIIb/IIIa; 
- Agregação - a partir da ligação com a GPIIb/IIIa, o FVW e o fibrinogênio formam pontes entre plaquetas adjacentes, gerando o trombo 
plaquetário – pode ser inibida por drogas que agem como antagonistas da GPIIb/IIIa, como o abeiximab, eptifibatide e tirofiban; 
- Ativação plaquetária – modulada por agonistas (trombina, ADP, tromboxano A2, serotonina, colágeno e epinefrina) que se ligam aos receptores, 
desencadeando a liberação de constituintes dos grânulos plaquetários e a síntese de novos agonistas, amplificando a ativação; 
- Proteínas G – sistema de proteínas receptoras plaquetárias presentes na membrana – sua interação com os agonistas gera a ativação das 
fosfolipases, que coordenam a principal via de ativação plaquetária; 
- Fosfolipase C – hidrolisa Fosfatidilnositol da membrana plaquetária, gerando vários compostos lipídicos que funcionam como segundos 
mensageiros, como o diacilglicerol (DG) e o inositol-trifosfato (IP3); 
- Diacilglicerol (DG) – ativa a proteínocinase C, alterando a conformação da GPIIb/IIIa e tornando possível a ligação com proteínas de adesão, 
como o fibrinogênio no processo de agregação plaquetária; 
- Inositol-Trifosfato (IP3) – liga-se em receptores de membrana do sistema tubular denso, promovendo a mobilização do cálcio intracelular, que 
participa de diversas fases da hemostasia primária, como: (1) ativa o sistema contrátil actina-miosina, de modo a alterar a forma discoide para 
esférica e liberar o conteúdo dos grânulos plaquetários; (2) contribui para a ativação da fosfolipase A2, liberando o ácido araquidônico da 
membrana fosfolipídica, que é transformado pela cicloxigenase em endoperóxidos, que são convertidos pela tromboxane sintetase em 
tromboxane A2; 
- Receptores de ADP – ex.: P2Y1 e P2Y12 – presentes na superfície da plaqueta; 
- Trombina – agonista mais potente da função plaquetária, que ativa a plaqueta através da ligação e clivagem dos receptores ativáveis por 
proteases (PAR1 e PAR4); 
- Inibição da Ativação Plaquetária – as células endoteliais liberam postaciclina, que ativam a adenilciclase, que catalisa a formação do AMPc, a 
partir do ATP – o aumento do AMPc inibe a liberação do cálcio citoplasmático do sistema tubular denso, impedindo a ação de diversas enzimas 
envolvida na ativação plaquetária; 
 Outras Funções 
- Os grânulos-alfa são ricos em diversas proteínas associadas à inflamação e à angiogênese, como a P-selectina e as quimiocinas; 
- P-selectina – ao ser expressa na superfície da membrana plaquetária após a ativação, media a interação das plaquetas com diversas células, 
como monócitos, neutrófilos, linfócitos e células endoteliais; 
- Quimiocinas – modulam a resposta inflamatória e os fatores de crescimento que participam da angiogênese; 
c. TESTES QUE AVALIAM A HEMOSTASIA PRIMÁRIA 
 
- Envolve a interação das plaquetas com 
componentes do endotélio vascular e 
com proteínas plasmáticas, como o fator 
de Von Willebrand; 
- Testes relacionados à hemostasia 
primária: tempo de sangramento, 
contagem de plaquetas e avaliação da 
função plaquetária; 
- Em pacientes com suspeita de 
alterações de plaquetas ou vasos 
sanguíneos deve-se inicialmente solicitar 
hemograma completo, com cuidadosa 
microscopia da distensão sanguínea; 
- Quando o hemograma, incluindo contagem de plaquetas é normal, realiza-se o teste PFA-100 para detecção de disfunção plaquetária; 
**a maioria dos pacientes com defeitos funcionais de plaquetas demonstrados pelo PFA-100 o defeito é adquirido e associado à doença sistêmica 
ou ao uso de ácido acetilsalicílico** 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Exame da Medula Óssea – necessário em pacientes com trombocitopênicos para determinar, pela presença e número de megacariócitos,se 
há ou não falta de produção de plaquetas – a medula pode revelar uma das condições associadas à produção defeituosa – dispensado em 
crianças e adultos jovens, porém é necessário em idosos para excluir a mielodisplasia; 
- PTI - pacientes com trombocitopenia, história negativa de drogas, número normal ou excessivo de megacariócitos na medula e nenhuma outra 
alteração medular ou esplenomegalia; 
- Emprega-se estes de triagem para CIVID, LES e infecções por HIV; 
- Se houver suspeita de doença de Von Willebrand são necessários dosagens de VWF e fator VIII de coagulação;
 Contagem de Plaquetas 
- Realizada com sangue total anticoagulado com EDTA, a partir de contadores automáticos de células, que além de contarem avaliam a 
distribuição do volume plaquetário; 
**outra opção para contagem e avaliação morfológica das plaquetas é a observação em lâmina pelo método de Fonio – também permite 
descartar a falsa trombocitopenia (aglutinação plaquetária in vitro induzida pela presença de EDTA e proteínas plasmáticas)** 
 Tempo de Sangramento 
- Medida da função plaquetária in vivo, a partir da realização de uma perfuração com 1 mm de profundidade para lesar os pequenos vasos em 
que atuam os processos envolvidos na hemostasia primária; 
- Tempo de Sangramento de Ducke – realizado no lóbulo da orelha, que é menos sujeita a variações determinadas pelo tônus vascular – teste 
pouco sensível, que se prolonga em alterações importantes da função plaquetária ou em trombocitopenias graves – pode não detectar 
alterações da hemostasia primária capazes de provocar sangramento intraoperatório – não tem valor; 
- Técnica de Ivy – realizada no antebraço, com o manguito do esfigmomanômetro insuflado a 40 mm de mercúrio, realizando um corte 
padronizado com lâmina especial - melhora a sensibilidade do tempo de sangramento – útil nos estudos de alteração da função plaquetária, 
como trombopatias e doença de Von Willebrand; 
**em paciente com história de sangramento anormal, mesmo com o Ducke normal deve-se realizar a técnica de Ivy** 
- Prolongamento – proporcional à redução do número de plaquetas - ocorre em casos de trombocitopenia, sendo desproporcionalmente curto 
na trombocitopenia autoimune, devido à função exacerbada das plaquetas jovens em circulação; 
- É usado no screening pré-operatório em alguns centros cirúrgicos; 
 Função Plaquetária 
- Avaliada a partir de equipamentos que reproduzem as condições avaliadas pelo tempo de sangramento, de forma a garantir maior 
reprodutibilidade e sensibilidade; 
- Usa pequeno volume de sangue total citratado; 
**disponível em pequeno número nos laboratórios** 
- Agregação Plaquetária – avalia a função plaquetária a partir de diferentes vias de ativação plaquetária in vitro – mede a formação de agregados 
de plaquetas após sua exposição a agonistas (colágeno, ADP, adrenalina, ácido araquidônico e trombina), com um agregômetro (aparelho 
espectrofotométrico que mede a variação da transmissão da luz pela suspensão de plaquetas agregadas) – expressa o resultado em porcentagem 
de agregação – detecta o local do defeito da hemostasia primária e o prolongamento do tempo de sangramento; 
**ristocetina – produz aglutinação das plaquetas na presença de fator de von Willebrand e da glicoproteína Ib da membrana plaquetária – útil 
na investigação da doença de Von Willebrand e na púrpura de Bernard-Soulier** 
**o papel da hiperagregação plaquetária no diagnóstico de doenças trombóticas é precário** 
 Citometria de Fluxo 
- Aprofunda o estudo das plaquetas; 
- Emprega anticorpos contra glicoproteínas que são expostas apenas na plaqueta ativada, como a P-selectina, e permite o diagnóstico das 
trombopatias por deficiência de determinadas glicoproteínas da membrana plaquetária, como a IIbIIa na púpura de Glanzmann e o complexo 
IbIX na púrpura de Bernard-Soulier; 
- Permite a numeração de plaquetas recém lançadas na circulação, as plaquetas reticuladas, com corante específico, possibilitando estimar o 
ritmo de produção das plaquetas; 
- Imunofenotipagem plaquetária – Fernando Solier; 
 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 
d. DOENÇAS QUE ALTERAM A HEMOSTASIA PRIMÁRIA 
 
- As doenças causadas pelos distúrbios da hemostasia primária são as púrpuras; 
- Quadro clínicos: sangramento em pele (petéquias e equimoses) e em mucosas 
(gengivorragia, epistaxe, sangramento do trato gastrointestinal, hematúria ou menorragia); 
- Causas: (defeitos no funcionamento das plaquetas) alteração no tempo de sangramento, 
mas contagem de plaquetas normal ou próxima do normal, podendo ser congênita ou 
adquirida; (redução numérica das plaquetas) determinadas por falta de produção ou por 
consumo aumentado de plaquetas, de etiologia imunológica ou não imunológica, cursando 
com trombocitopenia do sangue periférico (plaquetas < 150.000/µL), e distinguido pelo 
exame da medula óssea; (alterações da integridade dos vasos) púrpuras vasculares, sem 
correlação com o número ou função plaquetária, podendo ser causada por doenças do tecido 
conjuntivo, vasculite, alteração da angiogênese, tóxica ou mecânica; 
- Exemplos de doenças que causam redução numérica de plaquetas: (falta de produção) leucemia, linfoma, infiltração da medula óssea por 
neoplasia de outra linhagem, doença de Gaucher com infiltração da medula óssea, agressão da medula óssea por agentes tóxicos, 
quimioterápicos, radioterapia ou aplasia medular de origem imunológica, anemia megaloblástica, hipoplasia megacariocítica, síndrome da 
trombocitopenia, osteopetrose/anemia de Fanconi; (aumento da destruição periférica) púrpura trombocitopênica imunológica, lúpus 
eritematoso sistêmico, doenças linfoprolifetativas, infecções virais, induzida por drogas (diuréticos tiazídicos, heparina, rifampicina, sulfas, 
antibióticos beta-lactâmicos, interferon, ácido valproico, álcool, cocaína e antipsicóticos), coagulação intravascular disseminada; 
- Exemplos de doenças que geram defeitos da hemostasia de origem vascular: púrpura de Henoch-Schonlein, telangiectasia hemorrágica 
hereditária; 
d.1. TROMBOCITOPENIA 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Contagem de plaquetas abaixo de 150.000/UL ou abaixo de 2,5 percentil inferior da distribuição normal da contagem de plaquetas; 
**a contagem de plaquetas entre 100 e 150.000 /UL de plaquetas estável por mais de 6 meses não indica necessariamente doença; 
- As plaquetas desempenham papel essencial na preservação da integridade da parede do vaso, assim a trombocitopenia se associa a um defeito 
na hemostasia primária; 
- Função anormal das plaquetas que gera sangramento anormal caracterizado por púrpura cutânea espontânea (petéquias e equimoses), 
hemorragia das mucosas e sangramento prolongado após traumatismo – o sangramento espontâneo normalmente ocorre quando a contagem 
de plaquetas assume valores inferiores a 10 ou 20.000/UL, porém a trombocitopenia menos grave pode complicar cirurgias, sangramentos 
traumáticos ou impedir a administração de tratamentos para outras condições; 
- Causas: insuficiência na produção de plaquetas (medula óssea substituída ou agredida por agentes tóxicos, eritropoese ineficaz, como anemia 
aplástica, síndromes mielodisplásicas, quimioterapia), aumento do consumo de plaquetas (mecanismos imunológicos e não imunológicos, como 
PTI, LES, HIV, drogas, coagulação intravascular disseminada), distribuição anormal de plaquetas (sequestro esplênico de plaquetas devido á 
hipertensão porta, com redistribuição do pool circulante de plaquetas para a piscina esplênica) ou perda dilucional (pacientes que sofreram 
hemorragia maciça e receberam coloides, cristaloides e hemoderivados pobres em plaquetas); 
**a baixa contagem de plaquetas pode ser a única manifestação inicial de um distúrbio subjacente de maior risco, como a infecção por HIV ou 
as síndromes mielodisplásicas** 
 
- Anamnese - história familiar de 
trombocitopenia, perfil temporal da 
trombocitopeniaou das manifestações 
hemorrágicas (início recente, crônico ou 
recidivante – define o fenótipo clínico), 
histórico de doenças (autoimunes, 
infecções ou malignidades), gravidez, 
medicamentos e vacinas recentes, 
viagens recentes (predispõem doenças), 
transfusões recentes, transplante de 
órgão recente, ingestão de álcool e 
bebidas contaminadas com quinino, 
dieta, fatores de risco para infecções 
retrovirais e hepatites virais, contato 
acidental ou profissional com agentes 
tóxicos; 
- Exame Físico - localização, gravidade do risco de sangramento, sufusões hemorrágicas, sinais de doenças associadas como esplenomegalia, 
adenomegalia, lesões cutâneas ou articulares (a presença de sangramentos articulares ou extensos em tecidos moles sugere presença de 
anormalidades da coagulação, como a DIC); 
 
- Laboratório - (exame de esfregaço do 
sangue periférico) é o mais importante na 
abordagem diagnóstica, devendo-se 
avaliar as 3 linhagens de células 
sanguíneas, pois em paciente crítico 
deve-se determinar se é microangiopatia 
trombótica (fragmentação de hemácias) 
ou leucemia aguda (blastos), podendo ser 
fatal o atraso diagnóstico; (investigações 
adicionais) testes de função hepática e 
renal, tela de coagulação com D-dímeros 
e medição da lactato desidrogenase, 
sendo esses exames motivados por 
achados clínicos e pelos resultados do 
exame de esfregaço – não existe um 
único exame hematológico ou 
bioquímico conclusivo para determinar o 
mecanismo da trombocitopenia; 
- Aspirado e Biópsia da Medula Óssea – indicado se a etiologia da trombocitopenia não for clara, buscando descartar um distúrbio primário – 
plaquetas reticuladas ou fração de plaquetas imaturas podem ajudar a diferenciar entre trombocitopenia por falha da medula óssea (baixos 
percentuais) e trombocitopenia hiperdestrutiva (altas porcentagens); 
**os níveis plasmáticos de glicocalicina e trombopoietina podem aumentar a especificidade das plaquetas reticuladas em trombocitopenia 
devido ao aumento da destruição plaquetária** 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- História de trombocitopenia induzida recorrente, sintomática, com contagem de plaquetas voltando ao normal em dias, mesmo na ausência 
de tratamentos específicos pode indicar trombocitopenia induzida por drogas; 
- Falsa trombocitopenia – decorre da presença de grumos ou de macrocitose plaquetária não reconhecidos pelo contador automático; 
- Pseudotrombocitopenia – aglutinação de plaquetas in vitro, induzida pelo anticoagulante EDTA de forma inespecífica, por proteínas plasmáticas 
(IgG) – indicada pela presença de grumos plaquetários com distribuição não uniforme das plaquetas no esfregaço; 
- Trombocitopenia Isolada – baixa contagem de plaquetas na ausência de anormalidades de hemácias e linhagens de WBC, sem sinais ou 
sintomas de doença sistêmica – principais causas: PTI e trombocitopenia induzida por drogas; 
- Tratamento – depende da sua etiologia – (processos de destruição periférica da plaqueta) controle do processo que causou o consumo de 
plaquetas, com transfusão de plaquetas para manutenção da sua contagem em níveis seguros; (induzida por drogas) suspensão do 
medicamento, administração de corticoide e de imunoglobulina intravenosa, com transfusão de plaquetas em casos mais graves; (falta de 
produção) tratamento da doença de base, transfusão de plaquetas até o restabelecimento da função da medula óssea e agentes estimuladores 
da trombopoese em pacientes que receberam drogas citotóxicas para tratamento de neoplasias; 
- Fluxograma: plaqueta baixa -> avalia presença de grumos plaquetários ou macrocitose -> repete a contagem com citrato ou heparina -> se 
persistência, indica elevação da proteína circulante (leishmaniose, mieloma, LES, leucemia e trombocitopenia); 
- Macroplaqueta – plaqueta jovem – presente na PTI e na infecção; 
- Plaqueta gigante – presente na mielodisplasia ou trombopatia hereditária; 
- Pesquisa de hemácia fragmentada e trombocitopenia – síndrome de Evans se coombs positivo ou microangiopatia (SHU, CVD e PTT) se coombs 
negativo; 
- Trombocitopenia isolada gera PTI, gravidez e LES; 
 Insuficiência na Produção de Plaquetas 
 
- Comumente faz parte da insuficiência global da medula óssea; 
- Causas da depressão seletiva de megacariócitos: toxicidade a 
fármacos (geram supressão da medula óssea ou mecanismos 
imunológicos) ou infecção viral; 
- Causas congênitas: mutação do receptor c-MPL de 
trombocitopenia ou do gene RBM8A, anomalia de May-Hegglin 
(grandes inclusões nos granulócitos), síndrome de Wiskott-Aldrich 
(WAS – mutação no gene WASP, proteína reguladora de sinalização 
das células hematopoéticas, associando-se a eczema e deficiência 
imunológica); 
- A causa da trombocitopenia é identificada pela história clínica, 
pelo hemograma e pelo exame da medula óssea; 
 Aumento de Destruição de Plaquetas 
- Mielograma – essencial para o diagnóstico – apresenta riqueza do setor megacariocítico; 
 Púrpura Trombocitopênica Autoimune / Idiopática (PTI) 
 
- Doença hematológica em que ocorre a produção de 
autoanticorpos dirigidos contra as proteínas da membrana 
plasmática (complexos GPIIb-IIIa, GPIb-IX e GPIa-IIa), permitindo a 
fagocitose das plaquetas por macrófagos pelo reconhecimento dos 
receptores da fração constante da molécula da imunoglobulina 
presentes em macrófagos; 
- Pode ocorrer de forma crônica ou aguda; 
**pode ocorrer redução da produção de plaquetas na medula 
óssea pela ação dos autoanticorpos nos megacariócitos** 
- Causa mais comum de trombocitopenia isolada; 
- Tipos: PTI Clássica/ Autoimune Crônica; PTI Aguda; PTI Associada 
a Outras Doenças (distúrbio do sistema imunológico, com curso 
semelhante a PTI clássica); 
- Fisiopatologia – fagocitose das plaquetas recobertas pelo 
autoanticorpo, através de receptores para a fração constante da 
molécula da imunoglobina, presentes em macrófagos no baço, 
gerando redução da vida média das plaquetas e redução da 
produção de plaquetas pela medula óssea, devido à ação desses 
autoanticorpos nos megacariócitos;
- Comumente se associa ao lúpus eritematoso disseminado, doenças autoimunes da tireoide, doenças linfoproliferativas, infecção pelo vírus 
HIV, pós-radioterapia, quimioterapia e transplante de medula óssea; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Quadro Clínico – instalação abrupta de sangramento cutâneo (petéquias e equimoses), podendo se acompanhar de sangramento mucoso 
(epistaxe, gengivorragia, menorragia, hematúria, sangramento em trato gastrintestinal e SNC); 
- Diagnóstico – quadro clínico (história + exame físico com quadro purpúrico) + hemograma com trombocitopenia (comumente, plaquetas < 
5.000 µL) + prolongamento do tempo de sangramento + mielograma com número normal ou aumentado de megacariócitos (indicado 
principalmente em pacientes idosos e suspeita de outras doenças, pois pode ser a manifestação inicial de uma síndrome mielodisplásica) + 
determinação direta ou indireta de autoanticorpos contra proteínas da membrana plaquetária como IIb/IIa e Ib/IX (70 a 80% dos casos) + 
exclusão das demais causas de trombocitopenia por consumo periférico das plaquetas, como hiperesplenismo, hepatopatia ou coagulação 
intravascular disseminada; 
**pode ocorrer leucocitose com neutrofilia com atipia linfocitária em casos de associação a infecção viral (HIV, hepatite C) e pode ocorrer anemia 
por hemorragia ou anemia hemolítica autoimune associada (síndrome de Evans)**
 
- Ocorre aumento do volume plaquetário, devido à presença de macroplaquetas no esfregaço ou ao aumento do turnover plaquetário (aumento 
da produção de plaquetas pela medula óssea em resposta à sua destruição periférica aumentada); 
**a presença de esplenomegalia faz pensar em doença linfoproliferativa, que pode se associar à trombocitopenia, devendo-se pesquisar outras 
doenças autoimunes** 
**a pesquisa de infecção viral (HIV e hepatite C) completamo diagnóstico, mas não são indispensáveis para se iniciar o tratamento** 
- Pode-se de forma complementar solicitar: ultrassonografia do abdome (descarta manifestação de doença hepática crônica com 
hiperesplenismo e presença de gânglios linfáticos abdomino-pélvicos aumentados) e raio-x de tórax (descarta linfadenopatia mediastinal 
silenciosa e tuberculose silenciosa); 
- O diagnóstico é basicamente de exclusão, pois não existem testes sensíveis ou específicos o suficiente para confirmar o diagnóstico; 
- Tratamento – indicação: pacientes sintomáticos, com sangramento cutâneo-mucoso, com plaquetas abaixo de 50.000/ µL, devendo ocorrer de 
forma intra-hospitalar em paciente com sangramento e plaqueta < 20.000/ µL - objetivo: resolução do quadro hemorrágico e elevação da 
contagem de plaquetas - (corticoide) tratamento inicial com prednisona 1 a 2 mg/kg/dia, com redução gradual a medida que se eleva as 
plaquetas, que bloqueia a capacidade macrocítica do sistema reticuloendotelial, reduz a síntese de autoanticorpos e aumenta a produção de 
plaquetas na medula óssea, melhorando o quadro hemorrágico, encurtando o tempo de sangramento e gerando elevação lenta da contagem 
de plaquetas, com resposta em 4 a 6 semanas e redução progressiva da dose, podendo gerar como efeitos adversos o ganho de peso, facies 
chushingoide, insônia, psicose e aparecimento de acne e estrias, diabetes melito, hipertensão arterial e osteoporose; (imunoglobulina em altas 
doses) 400 a 1.000 mg/kg/dia, endovenosa intra-hospitalar, por 2 a 5 dias consecutivos, com boa resposta transitória em 70 a 90% dos casos, 
que bloqueia os receptores de imunoglobulina nos macrófagos e reduz a síntese dos autoanticorpos, sendo útil em caso de sangramento grave 
e preparação para procedimentos cirúrgicos, com os possíveis efeitos adversos: cefaleia, febre, tremores, náuseas, vômitos, anafilaxia, meningite 
asséptica, insuficiência renal aguda; (esplenectomia) alternativa para pacientes refratários ao corticoide, que mantêm trombocitopenia < 
20.000/ µL e sangramento, com efeito imediato pois retira o principal local de fagocitose das plaquetas sensibilizadas e reduz a produção de 
autoanticorpos, com resposta favorável a longo prazo em 70% dos casos e morbidade < 5%, associada a abscesso subfrênico, infecção, trombose 
venosa e septicemia no pós-operatório; (imunossupressores) a azatioprina 1 a 2 mg/kg/dia, ciclofosfamida 1 a 2 mg/kg/dia, por 3 a 12 semanas, 
vincristina 1 a 2 mg IV/semana por 2 a 4 meses, danazol 200 mg, 3 a 4 vezes ao dia por 8 a 14 semanas, colchicina 0,6 mg 3 a 4 vezes ao dia, e 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
alcaloides da vinca são usados em casos refratários ao corticoide e à esplenectomia, que continuam apresentando fenômenos hemorrágicos, 
atuando ao reduzir a produção de anticorpos (imunossupressores) ou reduzindo a fagocitose das plaquetas sensibilizadas (vincristina e danazol); 
 Púrpura Trombocitopênica Autoimune Crônica / Clássica 
- Doença comum; 
- Sem associação com infecção prévia, de curso crônico e benigno; 
- Maior incidência em mulheres com idade entre 15 e 50 anos, com aumento da incidência com o passar dos anos; 
- Causa mais comum de trombocitopenia sem anemia ou neutropenia; 
- Comumente idiopática, mas pode ser associada a outras doenças, como lúpus eritematoso sistêmico, infecções por vírus (HIV, HCV), infecção 
por Helicobacter pylori, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Hodgkin e anemia hemolítica autoimune (síndrome de Evans); 
- Patogênese – autoanticorpoe antiplaquetas (IgG) causam remoção prematura das plaquetas da circulação pelos macrófagos do sistema 
reticuloendotelial, sobretudo no baço – comumente o anticorpo é dirigido contra sítios antigênicos nos complexos glicoproteína (GP) IIb-IIIa ou 
Ib, diminuindo a sobrevida das plaquetas de 9 a 10 dias para poucas horas, desse modo paralelamente ocorre aumento em 5 vezes da massa 
total de megacariócitos e reciclagem de plaquetas; 
- Clínica – apresenta início insidioso, com petéquias, equimoses fáceis e menorragia, sendo que em casos graves podem ocorrer sangramento 
das mucosas, como epistaxe ou sangramento gengival e raramente hemorragia intracraniana; 
- A gravidade do sangramento na PTI é menor do que a observada em pacientes com graus comparáveis de trombocitopenia decorrente de 
insuficiência da medula óssea, uma vez que na PTI ocorre a circulação de plaquetas predominantemente jovens e funcionalmente superiores; 
- Tende a recidivar e a regredir de forma espontânea, dificultando a previsão da evolução; 
- Muitos casos são assintomáticos e são descobertos em hemogramas de rotina; 
- O baço comumente não é palpável, exceto se houver outra doença associada; 
- Hemograma – contagem de plaquetas em 10 a 100 x 103/UL, volume plaquetário médio (VPM) aumentado (macroplaquetas), hemoglobina e 
leucograma normais (exceto se houver anemia ferropênica causada por perdas repetidas de sangue); 
- Distensão Sanguínea – diminuição do número de plaquetas e presença de plaquetas grandes, sem alterações das demais séries; 
- Medula Óssea – número normal ou aumentado de megacariócitos; 
- Testes Sensíveis – demonstram a presença de anticorpos específicos antiglicoproteínas GPIIb/IIIa ou GPIb na superfície de plaquetas, ou no 
soro, da maioria dos pacientes – a dosagem de IgG associada às plaquetas é menos específica; 
- Tratamento – objetivo: manter a contagem de plaquetas acima do nível no qual ocorre equimoses ou sangramento espontâneo (comumente 
> 20 x 103/UL), com um mínimo de intervenção – o paciente assintomático não requer tratamento; 
- Corticosteroides – prednisolona, 1 mg/kg/dia, com diminuição gradual da dose depois de 10 a 14 dias – 80% dos pacientes entram em remissão 
com o tratamento, sendo que os que respondem mal devem ter a dose diminuída mais lentamente, considerando tratamentos alternativos; 
- Imunoglobulina – suas altas doses por via intravenosa, em regime de 400 mg/kg/dia, por 5 dias ou 1g/kg/dia por 2 dias, causam aumento rápido 
na contagem de plaquetas, agindo a partir de um bloqueio dos receptores Fc dos macrófagos ou por mudança na produção de autoanticorpos 
– é útil em pacientes com hemorragia que colocam a vida em risco, na PTI refratária a corticosteroides, durante a gravidez e antes da cirurgia; 
- Anticorpos Monoclonais – rituximabe (anti-CD20), infusão semanal de 375 mg/m2, por 4 semanas – anticorpo monoclona dirigido contra o 
antígeno CD20, proteína transmembrana presente em linfócitos B, causando importante redução na população das células - produz respostas 
duradouras em 50% dos casos, sendo tentado antes da indicação da esplenectomia, sendo que os pacientes que recaem podem apresentar 
resposta a novo ciclo do tratamento em 75% dos casos – compromete a produção de anticorpos por meses, aumentando o risco de infecções e 
da reativação de vírus; 
- Fármacos Imunossupresores – vincristina, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetil ou ciclosporina, isoladamente ou em 
combinação – são reservados para pacientes que não respondem de maneira satisfatória ao tratamento com corticosteroides e rituximabe; 
- Agonistas de Trombopoetina – Romiplostim (subcutâneo) e eltrombopag (oral) – agonistas não peptídicos do receptor de trombopoetina 
(trombomiméticos), estimulando a trombopoese – indicados em pacientes com contraindicação ou refratários a corticosteroides e a 
eplenectomia – podem gerar aumento de reticulina e fibrose na medula após tratamento prolongado, mas são reversíveis com a cessação do 
tratamento – efeitos adversos: trombose, toxicidade hepática, catarata; 
- Esplenectomia – apresenta bons resultados na maioria dos pacientes, devendo-se remover os baços acessórios (esplenúnculos) para evitar a 
recidiva, porém nos com PTI refratária a esteroides, imunoglobulina ou rituximabe o benefício pode ser pequeno – vem sendo feita com menor 
frequência; 
- Outros tratamentos – danazol (androgênio, responsável porcausar virilização em mulheres), imunoglobulina anti-D intravenosa (pacientes Rh 
positivos, transfusão de plaquetas (indicado em pacientes com sangramento agudo que coloque a vida em risco) e transplante de células tronco 
(cura casos graves); 
**em pacientes com infecção por H. pylori ou com hepatite C pode haver melhora da contagem de plaquetas após o tratamento específico 
dessas patologias** 
- Tratamento agressivo dos pacientes refratários ao tratamento com corticoide, com plaquetas < 10.000/L – (1) corticoide em alta dose, como 
prenisona 2 mg/kg ou metilprednosolona 1 g IV em 30 min, diariamente, por 3 dias, seguida de prednisona 2 mg/kg/dia; (2) administração 
concomitante de imunoglobulina intravenosa, 0,5 a 1 g/kg/dia; (3) transfusão de plaquetas em grande quantidade, de 6 a 8 unidades a cada 6 
horas, buscando elevar a contagem de plaquetas; (4) plasmaférese, com retirada de 3 litros de plasma, em pacientes que ainda não obtiveram 
resposta; (5) esplenectomia em pacientes refratários; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- A PTI aguda na infância comumente apresenta remissão espontânea, não sendo necessário tratamento em sua maioria – comumente ocorre 
púrpura após infecção viral, com quadro hemorrágico brando de sangramento cutâneo, sem envolvimento de mucosas, mantido em observação, 
com elevação das plaquetas em 1 a 2 semanas e normalização em 6 semanas em 90% dos casos – em crianças com quadro mais grave e 
sangramento mucoso deve-se iniciar o tratamento com corticoide após a realização do mielograma, buscando afastar o diagnóstico de leucemia 
linfoide aguda, pois o corticoide pode induzir remissão temporária; 
 Púrpura Trombicitopênica Aguda 
- Mais comum em crianças, de ambos os sexos, sendo precedida de infecção viral ou vacinação, com curso limitado e sem recorrências 
- 75% dos episódios ocorrem após vacinação ou infecção, como varicela ou mononucleose infecciosa; 
- A maioria dos casos devem-se à ligação de imunocomplexos inespecíficos às plaquetas; 
 
- Remissões espontâneas são usuais, porém em 5 a 10% dos casos 
a doença se torna crônica (duração > 6 meses); 
- A sua morbidade e mortalidade são muito baixas; 
- Apresenta grande risco de hemorragia cerebral, porém essa 
ocorre raramente; 
- Apesar da contagem plaquetária < 10 x 103/UL, muitos pacientes 
não sangram, devendo-se evitar trauma em esportes de contato; 
- Diagnóstico de exclusão; 
- Se a contagem de plaquetas for > 30 x 103/UL, não há necessidade 
de tratamento, exceto se houver sangramento relevante; 
- Os pacientes com sangramento significativo e baixas contagens 
são tratados com esteroides e/ou imunoglobulina intravenosa; 
 Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT) 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Forma hereditária - deficiência da metaloprotease ADAMTS13 (> 50 mutações responsáveis), que cliva multímeros de peso molecular 
ultragrande do fator de von Willebrand (ULVWF) – cadeias multiméricas de ULVWF, secretadas pelos corpos de Weibel-Palade, fixam-se nas 
células endoteliais e as plaquetas em fluxo se aderem por meio de seus receptores GPIb, assim ocorre o aumento progressivo da agregação 
plaquetária sobre essas correntes multiméricas da ULVWF, com potencial para formar trombos plaquetários grandes, oclusivos, capazes de 
embolizar para a microcirculação a jusante, causando isquemia em órgãos; 
- Forma adquirida – desenvolvimento de um autoanticorpo IgG inibidor, cuja presença pode ser estimulada por infecções, doenças autoimunes, 
doenças do tecido conectivo, fármacos, transplante de células tronco ou cirurgia cardíaca; 
- Ocorre nas formas hereditárias e adquiridas; 
- Descrita como quinteto: trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, alterações neurológicas, insuficiência renal e febre; 
- As tromboses microvasculares causam grau variável de isquemia tecidual e infarto, responsáveis pela hemólise (fragmentação traumática dos 
eritrócitos) e pela trombocitopenia; 
- Hemograma – trombocitopenia, esquizócitos, elevação expressiva da desidrogenase láctica (LDH – origina-se das células teciduais isquêmicas 
ou necróticas e da hemólise); 
- Testes de coagulabilidade – normais; 
- ADAMTS13 aumentada ou significativamente reduzida no plasma; 
- Seu diagnóstico precoce é fundamental para o sucesso do tratamento com a palsmaférese; 
- Tratamento – troca de plasma, usando plasma fresco congelado ou criossobrenadante, de modo a remover os multímeros de alto peso 
molecular e o anticorpo, suprindo ADAMTS13 – a monitoração da resposta ao tratamento é feita pela contagem de plaquetas e pelo LDH; 
- Rituximabe (anti-CD20) – tratamento eficaz usado em conjunção com infusões ou troca de plasma e para reduzir o risco de recaída; 
- Corticosteroides em altas doses, vincristina, imunoglobulina intravenosa, rituximabe e tratamento imunossupressor com azatioprina ou 
ciclofosfamida – usados em casos refratários e em casos crônicos recidivantes; 
**contraindica-se a transfusão de plaquetas** 
- Mortalidade em torno de 90% em casos não tratados; 
- Recidivas frequentes; 
- Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU) – características comuns em crianças, porém com danos limitados aos rins – sintomas: diarreia, convulsões 
epileptiformes – muitos casos se associam à infecção por Escherichia coli ou com Shigella - níveis de ADAMTS13 normais – trata-se com 
hemodiálise e controle da hipertensão, sendo contraindicado a transfusão de plaquetas – a SHU atípica é tratada como insuficiência renal 
crônica, com acréscimo de eculizumabe, a fim de inibir a ativação de complemento; 
 Trombocitopenia Induzida por Infecções 
- A trombocitopenia imunomediada pode se associar a muitas infecções por vírus e protozoários; 
- Ocorre principalmente em unidades de terapia intensiva e no período neonatal; 
- Pode ocorrer depressão do setor megacariocítico da medula óssea, como aumento do consumo das plaquetas em processo de coagulação 
intravascular disseminada; 
- Os pacientes podem apresentar trombocitopenia mediada imunologicamente, beneficiando-se da infusão de imunoglobulina; 
 Trombocitopenia Induzida por Drogas (TID/DITP) 
 
- Condição de alta prevalência em pacientes hospitalizados – deve-se descontinuar todas as drogas que não são absolutamente essenciais e 
substituir as drogas necessárias por compostos químicos diferentes, mas com ação similar; 
- Critérios para atribuir a trombocitopenia a determinada droga: (1) trombocitopenia ocorrido após o início do tratamento com a droga; (2) não 
haver outra causa plausível para a ocorrência da trombocitopenia, relacionada à doença de base do paciente; (3) contagem de plaquetas retornar 
ao normal ou se elevar aos níveis basais, com a suspensão da droga; (4) diagnóstico confirmado in vitro, na presença da droga; 
- Mecanismos: (1) droga se liga a um anticorpo no plasma e o receptor para fragmento Fc da imunoglobulina, presente na membrana plaquetária, 
captura esse imunocomplexo; (2) o anticorpo se liga diretamente à droga que está adsorvida à superfície da plaqueta, concentrando a droga em 
si mesma; (3) a droga adsorvida à plaqueta sofre alteração de conformação, tornando-se imunogênica, com produção de anticorpo que se liga 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
à plaqueta; (4) a ligação da droga à plaqueta muda a conformação dos constituintes normais da plaqueta, suscitando a produção de anticorpo 
contra a plaqueta; (5) o anticorpo pode reconhecer novos epítopos na plaqueta e na droga adsorvida a ela – não são mutuamente exclusivos, 
podendo ocorrer concomitantemente; 
- Principais drogas causadoras de trombocitopenia: diuréticos tiazídicos, heparina (0,5 a 5% - emergência clínica), quinidina, sulfas, rifampicina, 
antibióticos beta-lactâmicos, interferon, ácido valproico, álcool, cocaína, abiximab, antipsicóticos e risperidona; 
- Esses pacientes normalmente se apresentam com trombocitopenia moderada a grave e com manifestações hemorrágicas devários graus de 
gravidade; 
- A diminuição da contagem de plaquetas ocorre 2 a 3 dias após o uso do medicamento ou 1 a 3 semanas após o início de um novo medicamento; 
- Após a interrupção do uso do medicamento, a trombocitopenia se resolve em 5 a 10 dias; 
- Diagnóstico: julgamento clínico da situação, devendo ser suspeitado em caso de o uso recente de medicamentos pela primeira vez ou paciente 
com episódios recorrentes de trombocitopenia com recuperação imediata, de modo que o diagnóstico é empírico, baseado na contagem de 
plaquetas após a descontinuação da droga – pode-se realizar o diagnóstico laboratorial com a demonstração de anticorpos antiplaquetários 
dependentes de drogas por métodos como citometria de fluxo, teste de imunofluorescência de plaquetas, ELISA e imunoprecipitação Western 
blotting; 
- Tratamento: suspensão imediata do fármaco, com administração de concentrado de plaquetas em paciente com sangramento perigoso; 
- Trombopatia hereditária: infecção + trombocitopenia; 
 Púrpura Pós-Transfusional 
- Púrpura alo-imune que ocorre em pacientes que desenvolveram um aloanticorpo contra o antígeno plaquetário comum (PLA-1), que é parte 
da glicoproteína IIIa da membrana plaquetária; 
- O aloanticorpo ocorre em indivíduos PLA-1 negativos como resposta à exposição a plaquetas contendo esse antígeno, por gravidez ou 
transfusão; 
- O aloanticorpo fica quiescente por anos e seu nível se eleva após nova exposição ao antígeno, desencadeada pela transfusão; 
- A trombocitopenia ocorre por destruição periférica das plaquetas do indivíduo, pois o antígeno PLA-1 solúvel trazido pela transfusão se liga às 
plaquetas do receptor transformando-se no alvo do aloanticorpo; 
- Quadro Clínico – desenvolvimento de trombocitopenia intensa súbita e grave que ocorre 10 dias após a transfusão de sangue devido aos 
anticorpos do receptor contra o antígeno plaquetário humano 1ª (HPA01a) presente nas plaquetas transfundidas – geralmente acompanhada 
de síndrome hemorrágica grave; 
- Tratamento – administração de imunoglobulina em alta dose e plasmaférese, elevando a contagem de plaquetas; 
**púrpura pós-transfusão maciça – na transfusão maciça o paciente recebe grande volume de sangue estocado em curto espaço de tempo, 
ocorrendo redução do número de plaquetas e defeitos na função devido à estocagem e refrigeração – apresentam sangramento difuso pelos 
locais de trauma, respondendo bem à transfusão de plaquetas** 
 Coagulação Intravascular Disseminada (DIC) 
 
- Coagulopatia de consumo que complica várias doenças; 
- Ativação da coagulação intravascular com formação de trombos microvasculares, trombocitopenia, depleção de fatores de coagulação, 
complicações hemorrágicas variáveis e danos; 
- Ocorre aumento do ritmo de destruição de plaquetas pelo nível elevado de consumo, podendo causar trombocitopenia; 
- Pode se desenvolver de forma aguda ou apresentar curso crônico; 
- Classificação: (evidente) sistema hemostático descompensado, ocorrendo principalmente em sepse grave, choque séptico, após trauma, 
cirurgia, complicação obstétrica (descolamento prematuro da placenta, embolia do líquido amniótico, pré-eclâmpsia), transfusão de sangue ABO 
incompatível, complicação da leucemia promielocítica aguda, com coagulopatia grave, manifestações hemorrágicas e dano frequente a órgãos; 
(não evidente) coagulopatia compensada/crônica, sendo mais frequente em tumores e aneurismas da aorta, com poucas indicações clínicas ou 
laboratoriais de DIC; 
- Não existe nenhum exame laboratorial único para o diagnóstico exato, assim, utiliza-se um sistema de pontuação, sendo a pontuação 5 
consistente de DIC evidente – (fibrinogênio) ligeiramente diminuídos; (plaquetas) moderadamente baixas; (D-dímero) níveis modestamente 
elevados; 
 Aumento da Retenção Esplênica 
- A esplenomegalia/hiperesplenismo gera a retenção ou represamento de plaquetas no baço, de modo que em grandes esplenomegalias até 
90% das plaquetas podem estar sequestradas no baço, que normalmente contém cerca de 1/3 da massa total de plaquetas; 
- Cursa com trombocitopenia e leucopenia distributiva, mantendo maior proporção de granulócitos que de linfócitos; 
**a queda da contagem de plaquetas pode ser intensa em pacientes com hipertensão portal e com algum grau de coagulação intravascular 
crônica** 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- A sobrevida das plaquetas é normal e na ausência de defeitos hemostáticas adicionais, a trombocitopenia da esplenomegalia não costuma 
estar associada a sangramento; 
- A trombocitopenia se resolve em poucas horas quando se realiza a esplenectomia; 
 Síndrome da Transfusão Maciça 
- Os pacientes transfundidos com quantidades maciças de sangue armazenado (mais de 10 unidades em 24 h) apresentam, frequentemente, a 
coagulação anormal e trombocitopenia, que podem ser corrigidas com uso de transfusão de plaquetas e plasma fresco congelado; 
 Trombocitopenia na Gestação 
- Ocorre em 6 a 15% das mulheres no final da gravidez; 
- Causas: trombocitopenia gestacional (70%), pré-eclâmpsia (21%) e PTI (3%); 
- Ocorre entre metade do 2° ao 3° trimestre de gestação, representando a variação fisiológica extrema da diminuição da contagem de plaquetas; 
- Diagnóstico de exclusão da trombocitopenia gestacional – ausência de histórico de trombocitopenia (exceto durante gravidez anterior), 
resolução espontânea da trombocitopenia 1 a 2 meses após o parto, feto não sofreu de trombocitopenia - Contagem de plaqueta de 70.000 U/L 
deve levantar a suspeita de um diagnóstico alternativo; 
- A PTI pode ser diagnosticada pela primeira vez durante a gestação (1/3 dos casos), sendo a causa mais comum da trombocitopenia isolada no 
1° e início do 2° trimestre de gestação – a PTI é exacerbada na gravidez e no período pós-parto, podendo ser complicada por trombocitopenia 
neonatal grave em 9 a 15% dos casos, com risco de hemorragia intracraniana neonatal – comumente presentam contagens de plaquetas abaixo 
de 100.000 U/L no início da gravidez que diminui à medida que a gestação progride; 
 REFERÊNCIAS 
- ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. B.; PASQUINI, R. Tratado de hematologia. 2013. Cap 62 (pg 597 – 605) e Cap 63 (pg 605 – 613); 
- HOFFBRAND, A. V. MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7 ed. 2018. Cap 25 (pg 281 – 289); 
- STASI. R. How to approach thrombocytopenia. 2012. Hematology. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 MIELOMA MÚLTIPLO (MM) 
 
- Doença neoplásica hematológica caracterizada pelo acúmulo de plasmócitos clonais 
malignos na medula óssea, associado à presença de proteína monoclonal sérica e/ou urinária 
e à presença de sinais ou sintomas devido ao dano tecidual relacionado; 
- É um tipo de paraproteinemia, ou seja, doença com banda de imunoglobulina monoclonal 
de proteína M (paraproteína) no soro, de modo a refletir a síntese de imunoglobulina de um 
único clone de plasmócitos; 
1. EPIDEMIOLOGIA 
- Representa 1% de todos os tipos de câncer, sendo a segunda neoplasia hematológica mais frequente (13%); 
- Incidência de 4 por 100 mil, com predomínio discreto sobre o sexo masculino (53%); 
- Pico de incidência entre 65 e 70 anos de idade – 37% dos pacientes são diagnosticados com mais de 75 anos, 26% entre 65 e 74 anos e 37% < 
65 anos – raramente é diagnosticado antes dos 35 anos de idade (0,06%); 
- 95% dos casos ocorrem em indivíduos acima dos 40 anos; 
- É 2 vezes mais frequentem em negros; 
2. ETIOLOGIA 
- A causa do mieloma múltiplo não é bem estabelecida; 
- Numerosos vírus e outros agentes infecciosos são relacionados à sua patogênese; 
- Alguns estudos relacionam o risco à exposição a pesticidas, como as dioxinas; e a exposição ao benzeno em usinas pretolíferas; 
- O risco aumenta conforme o contato com produtos químicos industrializados; 
- Ocorre em grupos familiares de 2 ou + parentes de1º grau e em gêmeos idênticos; 
3. PATOGÊNESE 
 
- O desenvolvimento do mieloma múltiplo é um processo com várias etapas; 
- As alterações genéticas dos plamócitos e as mudanças no microambiente da medula óssea favorecem o desenvolvimento tumoral; 
- Plasmócito – linfócito B maduro, que produz imunoglobulina (cadeias leves + cadeias pesadas) – o plasmócito neoplásico produz 1 tipo de 
imunoglobulina defeituosa em grandes quantidades, produzindo maior quantidade de cadeia leve livre; 
- A célula mielomatosa é um plasmócito de centro pós-germinal que sofreu mudança de classe de imunoglobulina e hipermutação somática; 
- A célula mielomatosa secreta paraproteína no soro; 
- O plasmócito neoplásico apresenta uma combinação complexa de alterações genéticas, podendo ser observadas alterações cromossômicas 
múltiplas, com ganho e perda de vários cromossomos e anormalidades estruturais - célula tumoral contém cerca de 35 mutações somáticas no 
diagnóstico; 
- As cadeias leve e pesada da imunoglobulina apresentam rearranjo clonal e, frequentemente, encontra-se translocações envolvendo a cadeia 
pesada no cromossomo 14q; 
- Eventos Precoces: ocorre na região switch do cromossomo 14 (q32.33), que é posicionada ao oncogene MAF t(14;16) e MMSET no cromossomo 
4p16.3, t(4;14) - expressão desregulada ou aumentada dos genes de ciclina D1, D2 ou D3 ocorre diretamente por meio da translocação ou 
indiretamente por outra mutação; 
- Eventos Tardios: anormalidades cariotípicas no MYC, ativação do NRAS e KRAS, mutações no FGFR3 e TP53, e inativação dos inibidores de 
ciclina dependentes de cinases CDKN2A e CDKN2C; 
- Outras anormalidades genéticas envolvem a desregulação epigenética, com alterações na expressão do microRNA e modificações na metilação 
gênica; 
- As células tumorais acumulam alterações genéticas complexas, com aneuploidia em quase todos os casos – os ganhos cromossômicos 
acontecem em mais de 30% dos casos e geralmente são encontrados no 1q, 31, 9q, 11q e 15q; 
**a complexidade cariotípica aumenta durante a progressão do tumor** 
**a hipodiploidia está associada com pior prognóstico, em relação a hiperdiploidia** 
- Quase todos os casos de mieloma se desenvolvem de uma gamopatia monoclonal de significação indeterminada pré-existente (MGUS), sendo 
que muitas alterações genéticas já estão presentes no estágio de MGUS, porém o tamanho do clone é consideravelmente menor – 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
características: (1) ausência de doença linfoproliferativa; (2) proteína monoclonal < 3 g/dL; (3) sem características de crab e outros indicadores 
de mieloma múltiplo; (4) células plasmáticas monoclonais da medula óssea < 10% - não é tratada e menos de 1% evolui; 
- As células tumorais se localizam na medula óssea, como os plasmócitos; 
- As anormalidades genéticas alteram a expressão das moléculas de adesão nos plasmócitos malignos e a resposta aos estímulos de crescimento 
do microambiente medular -> as interações entre as células do mieloma e as do microambiente medular ou proteínas da matriz extracelular, 
que são mediadas por receptores de superfície celular (integrinas, caderinas, selectinas e moléculas de adesão celular) aumentam o crescimento 
do tumor, sobrevida, migração e resistência a drogas; 
- As células mielomatosas se aderem a células do estroma da medula óssea e à matriz extracelular por meio de uma variedade de moléculas de 
adesão, inibindo a sua apoptose e estimulando a liberação em cascata das citoquinas e fatores de crescimento, como IL-6, VEGF, IGF-1, membros 
da superfamília dos fatores de necrose tumoral, TGF-B1 e IL-10, pelas células do microambiente medular, incluindo as células do mieloma, com 
regulação autócrina e parácrina; 
- A adesão das células do mieloma às proteínas da matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laimina e vitronectina) induz o aumento das 
proteínas reguladoras do ciclo celular, antiapoptóticas e pró-angiogênicas (VEGF), aumentando a densidade microvascular da medula óssea e 
colaborando para a estrutura anormal dos vasos tumorais; 
**o IL-6 é o fator de crescimento mais potente do mieloma, potencializando a produção e secreção do VEGF pelas células do mieloma – a 
proliferação das células do mieloma pode ser inibida por anticorpos monoclonais específicos para IL-6** 
- A anngiogênese estimulada pelos fatores de crescimento do endotélio vascular possui um papel importante na patogênese do mieloma; 
- As lesões osteolíticas são causadas pelo desequilíbrio na função dos osteoblastos e osteoclastos, com supressão dos osteoblastos, por inibição 
da via Wnt, e ativação de osteoclastos, resultante de níveis séricos elevados de RANKL e da produção do ligante receptor ativador do fator 
nuclear kB (NF-kB) produzido pelos plasmócitos e estroma, que se ligam a receptores ativadores na superfície dos osteoclastos; 
4. MIELOMA ASSINTOMÁTICO / SMOULDERING MYELOMA 
 
- Casos com achados laboratoriais similares, porém sem dano a 
órgãos ou tecidos que causem sinais clínicos; 
- A elevação da velocidade de hemossedimentação em uma 
investigação de rotina pode induzir a solicitação da eletroforese de 
proteínas séricas, que identifica a presença de um pico monoclonal; 
- Pode preceder por vários anos o surgimento das manifestações 
clínicas; 
- 10% por ano desses casos se tornam clinicamente ativos e necessitam de tratamento – risco maior se > 60% dos plasmócitos na medula óssea, 
plasmócitos circulantes, relação de cadeias leves libres muito desequilibrada ou certas anormalidades citogenéticas desfavoráveis; 
- Tratamento – iniciado se ressonância magnética da coluna vertebral mostrar lesões ou se houver > 60% plasmócitos na medula óssea; 
- Não é tratado; 
5. DIAGNÓSTICO 
 
 
- Critérios: (1) presença de proteína monoclonal no soro e/ou na 
urina; (2) aumento clonal de plasmócitos na medula óssea> ou = 
10% e/ou plasmocitoma na biópsia e/ou massa de plasmócitos na 
pele ou ossos; (3) dano recorrente a tecidos ou órgãos, como cálcio 
sérico 0,25 mmol/L > normal ou > 1,15 mg/dL; insuficiência renal 
com creatinina > 2 mg/dL ou clearence de creatinina < 40 ml/min; 
anemia com hemoglobina 1 < normal < 10 g/dL lesões ósseas 
osteolíticas ou osteoporose com fraturas compressivas no raio-x;
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
a. ASPECTOS CLÍNICOS 
- Ocorre: hiperCalcemia, insuficiência Renal, Anemia e lesões ósseas (Bone) – acrônimo CRAB (carangeueijo em inglês); 
- Complicações clínicas menos comuns durante à apresentação: amiloidose, hiperviscosidade (relacionada a IgM, gerando púrpuras, distúrbios 
visuais, sintomas neurológicos, insuficiência cardíaca, hemorragia e trombocitopenia), infecções recorrentes, neuropatia periférica e trombose 
venosa profunda; 
- Dor Óssea – causa: expansão tumoral da medula óssea, aumento da atividade osteoclástica e inibição da maturação dos osteoblastos - dor ao 
movimento, que ocorre em 60 a 90% dos pacientes, acometendo principalmente nas costas, resultando de colapso vertebral (acomete corpo 
vertebral) e fraturas patológicas; 
- Fraturas patológicas – coluna com compressão por lesão do corpo vertebral; 
- Anemia – causas: infiltração medular pelos plasmócitos neoplásicos, inibição da eritropoiese pelas citocinas inflamatórias, queda da secreção 
de eritropoietina por disfunção renal, deficiência de ácido fólico, anemia hemolítica autoimune - cursa com letargia e fadiga, podendo ser 
acompanhada de leucopenia e trombocitopenia; 
- Efeitos da hipercalcemia: letargia confusão mental, coma, fraqueza, náusea e vômito; 
- Infecções Recorrentes – favorecida pela hipogamaglobulinemia, com produção apenas de imunoglobulina defeituosa - a incidência de infecções 
no MM é 15 vezes maior do que em indivíduos normais, contribuindo para cerca de 25% das mortes nos primeiros 6 meses após o diagnóstico - 
relaciona-se com a produção insuficiente de anticorpos, imunidade celular alterada e neutropenia – patógenos maiscomuns: bactérias 
encapsuladas, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza e microrganismos gram-negativos; 
- Insuficiência Renal – causas: excesso de cadeias leves (proteína de bence Jones), que se acumulam nos túbulos distais e coletores, gerando o 
rim do mieloma; hipercalcemia (causa 2ª); depósito amiloide renal; acúmulo de ácido úrico; medicamento - hipercalcemia e sinais e sintomas 
característicos, como: polidipsia, poliúria, anorexia, vômitos, constipação e transtornos mentais; 
- Sangramento – a proteína do mieloma pode interferir na função das plaquetas e dos fatores de coagulação, gerando tendência anormal a 
sangramento – na doença avançada ocorre trombocitopenia; 
- Amiloidose – ocorre em 10 a 15% dos casos, cursando com macroglossia, síndrome do túnel do carpo e diarreia – pode produzir síndrome 
nefrótica ou insuficiência renal; 
- Síndrome de Hiperviscosidade – ocorre em 2% dos casos, cursando com: púrpura, hemorragias, perda de visão, sintomas neurológicos centrais, 
neuropatias periféricas, insuficiência cardíaca e hipertensão arterial sistêmica; 
b. ACHADOS LABORATORIAIS 
 
- Marcadores moleculares – detectam lesão de órgão alvo - kapta/lambda> 100 (dosagem de cadeias leves e livres no soro; medula > 60% 
mielócito; lesão de 5 mm óssea na TC ou RM; 
 Eletroforese de Proteínas - Paraproteína 
- Aumenta albumina e aumenta gama globulina, enquanto no normal apenas albumina aumentada, fazendo com que o gráfico apresente dois 
picos – macete: “viu o capeta na eletroforese de proteínas, pense em mieloma”; 
- Realiza teste do soro e da urina por eletroforese de proteínas (proteinograma) para identificação da banda da paraproteína; 
- Posteriormente, realiza-se a eletroforese com imunofixação, podendo evidenciar IgG (60%), IgA (20%) e apenas cadeias leves (proteína de 
Bence-Jones – 17%); 
- Menos de 1% tem paraproteína IgD, IgE ou biclonal; 
- A maioria dos pacientes apresentam a produção da proteína M, sendo que menos de 3% são não secretores; 
 Identificação Cadeias Leves de Imunoglobulina Livres no Soro 
 
- Método quantitativo sensível usado na monitorização da doença; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- É muito útil nos casos de mieloma não secretor, pois 70% desses têm uma relação ƙ:λ alterada; 
- No soro encontra-se cadeias proteicas ƙ ou λ, sintetizadas por plasmócitos, que não foram acopladas a cadeias pesadas; 
- Essas cadeias são sintetizadas em pequena quantidade e filtradas do plasma para a urina, porém podem ser dosadas no soro; 
- Cadeias leves livres são sintetizadas por quase todos os plasmóctios malignos, elevando-se; 
- A sua dosagem no soro permite o diagnóstico e a monitoração do mieloma e de outras paraproteinemias malignas; 
- No mieloma ocorre elevação típica em uma ou outra das cadeias leves livres (ƙ ou λ) no soro – a relação ƙ:λ no soro é de 0,6, desviando-se do 
comum devido ao excesso de apenas uma dessas cadeias; 
**a dosagem dessas cadeias séricas substitui a análise especializada de paraproteínas urinárias** 
 Imunoglobulinas Séricas 
- Os níveis de IgG, IgA e IgM estão reduzidos, devido à imunoparesia; 
- Em 2/3 dos casos a urina contém a proteína de Bence-Jones, que são cadeias leves livres – raros casos de mieloma não são secretores e não se 
associam a uma paraproteinemia ou a uma proteinúria de Bence-Jones; 
 Imunofixação de Proteínas Urinárias 
- Deve ser realizada preferencialmente após a localização de banca ou pico monoclonal pela eletrofoerese de proteínas; 
- Detecta a proteína M em 75% dos pacientes; 
 Hemograma 
 
- Anemia normocrômica e normocítica ou levemente macrocítica – presente em 60% dos 
pacientes ao diagnóstico, devido à proliferação neoplásica na medula óssea, à inibição 
específica da eritropoese pelas citocinas do microambiente e à insuficiência renal; 
- Intensa formação de rouleaux – empilhamento de mpedas; 
- Surgimento de neutropenia e trombocitopenia na doença avançada – incomum; 
- 15% dos pacientes apresentam palsmócitos anormais na microscopia de distensão 
sanguínea, mas esses são detectados em mais de 50% dos casos na citometria de fluxo; 
- Plasmócitos em sangue periférico – leucemia de células plasmáticas;
 Mielograma 
 
 
 
- Demonstra aumento de plasmócitos na medula óssea (> 20%), 
com presença de formas anormais; 
- A clonalidade é estabelecida pela identificação da proteína M no 
citoplasma dos plamócitos pela coloração de imunoperoxidase ou 
por imunofluorescência; 
- Imunofenótipo do plasmócito maligno – CD38alto, CD138alto (usado 
para contagem de plasmócitos à imuno-histoquímica da medula 
óssea) e CD54baixo; 
 Outros Exames Laboratoriais 
 
 
 
- Velocidade de sedimentação globular (VHS) muito acelerada; 
- Aumento do DHL; 
- Hipercalcemia - aumento do cálcio sérico em 45% dos pacientes, 
devido à reabsorção óssea; 
- Fosfatase alcalina sérica normal, exceto após fraturas patológicas; 
- Elevação da ureia; 
- Elevação da creatinina sérica em 20% a 60% dos casos (> 2) – a 
insuficiência renal ocorre devido aos depósitos proteináceos da 
proteinúria de cadeias leves monoclonais filtradas, que se 
precipitam e provocam disfunção tubular ao obstruir os túbulos por 
cilindros (quando intensa) – outros fatores que podem precipitar 
ou agravar a insuficiência renal no mieloma são: hipercalcemia, 
hiperuricemia, deposição amieloide, desidratação, pielonefrite 
(infecção) e uso de anti-inflamatórios não esteroides; 
- Na doença avançada ocorre hipoalabuminemia, exceto a clonal; 
- A Beta2- microglobulina sérica está frequentemente aumentada – 
indicador do prognóstico; 
- Marcadores de pior prognóstico: baixa albumina e alta beta-2 
microglobulina;
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 Investigação Radiológica 
 
 
- Evidencia lesões osteolíticas sem evidência de reação osteoblástica ao redor e sem esclerose, em 60% dos pacientes; 
- 20% dos pacientes apresentam osteoporose generalizada 
- Comumente ocorrem fraturas patológicas e colapso de vértebras; 
- Lesão em saco bocado definida – diferencia da metástase óssea; 
- Lesão em sal e pimenta – mais visual no crânio; 
- RX simples de esqueleto – método-padrão para diagnosticar a doença óssea no mieloma, devendo incluir RX de tórax, coluna cervical, torácica, 
lombar, sacra, úmero, fêmur, crânio e pelve – mostram alterações ósseas que consistem em lesões líticas em saca-bocado, osteopenia ou fraturas 
em 75% dos pacientes; 
- RM – realiza-se da coluna e pelve para avaliar a extensão e o padrão de infiltração da medula óssea (localizado, difuso, misto), sendo útil na 
avaliação da natureza e na extensão de plasmocitomas medulares e extramedulares – pode detectar lesões assintomáticas e avalia pacientes 
com suspeita de compressão do canal vertebral; 
**faz-se necessário a realização da RM da coluna vertebral nos casos de mieloma assintomático (smouldering) para excluir lesões ósseas 
precoces** 
- TC – altamente sensível na identificação de lesões líticas do esqueleto, mas é menos preconizada na rotina devido á superioridade da RM e por 
não alterar o estadiamento ou as decisões terapêuticas; 
- PET scan - método de imagem sensível para detectar dano ósseo, plamocitomas extramedulares e estadiar doença - ainda não tem seu papel 
claramente definido no mieloma; 
 Análise Citogenética e Molecular 
- A análise citogenética mostra que aneuploidia (número de cromossomos > ou < 46) universalmente; 
- Existe alta incidência de translocações envolvendo o gene da cadeia pesada de imunoglobulina (IGH) no cromosso 14; 
- Os genes de ciclina D, D1, D2 ou D3 estão envolvidos nas translocações; 
- Casos avançados desenvolvem achados citogenéticos complexos, com mais mutações pontuais e relevantes para a progressão; 
6. TRATAMENTO 
- O tratamento só deve ser iniciado quando houver sintomas; 
- O mieloma assintomático requer observação clínica, sem benefício adicional com a quimioterapia convencional; 
- Apesar domieloma ser uma doença incurável, existem alguns agentes com potente atividade antimieloma, alterando a sua história natural, 
trazendo melhores resultados ao tratamento e aumentando a sobrevida dos pacientes; 
- Fatores que influenciam na escolha terapêutica: idade, performance e presença de comorbidades; 
a. ESPECÍFICO 
- Aumenta a expectativa de vida dos pacientes; 
- Emprega no tratamento inicial a quimioterapia combinada intensiva ou a terapia não intensiva; 
 Terapia Intensiva 
- Tratamento com altas doses de quimioterapia + transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (TCT) 
- Indicação: pacientes com idade < 65 anos e boas condições clínicas; 
- Envolve 4 a 6 ciclos de quimioterapia para reduzir a massa tumoral, seguida da coleta de células-tronco e transplante autólogo após 
quimioterapia em alta dose; 
- A quimioterapia inicial é realizada com ciclos repetidos de combinações de 2 ou 3 fármacos, orais ou intravenosos, como bortezomibe, 
dexametasona, talidomida, lenalidomida ou ciclofosfamida; 
**as combinações triplas aumentam as taxas de resposta completa pré-TCT** 
- Combinações comuns: (VDT) bortezomibe/velcade, talidomida e dexametasona; (VCD) velcade, ciclofosfamida e dexametasona; (VRD) velcade, 
lenalidomida/revlimide e dexametasona; (CDT) ciclofosfamida, dexametasona e talidomida; (RD) revlimide e dexametasona; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Depois de vários cursos, quando o número de células mielomatosas já está muito reduzido, o paciente é submetido ao transplante de células 
tronco (TCT) autólogo, em que se coleta células-tronco periféricas após a mobilização com uma combinação de quimioterapia (alta dose de 
melfalan, com ou sem radioterapia) e fator estimulador de colônias granulocíticas (G-CSF); 
**deve-se coletar células-tronco hematopoéticas em número suficiente para pelo menos 2 transplantes, pois estudos demonstram que 
pacientes em recidiva tardia após o 1º TCT podem se beneficiar de um 2º procedimento – coleta-se 1 x 106 células CD34/kg para cada 
transplante** 
- Esquema de mobilização de células tronco hematopoéticas (CTH) do sangue periférico – (GCSF + ciclofosfamida, 1,5 a 7 g/m3) mais utilizado, 
sendo eficaz em mais de 80% dos casos, permitindo uma coleta de maior número de células CD34; (GCSF + Plerixafor) aumenta a eficácia e 
permite coletar CTH em número suficiente mesmo em paciente em que as coletas prévias falharam ou que tenham sido expostos a drogas que 
reduzir o compartimento de CTHs, como a Lenalidomid; (Melfalano) esquema de alta dose mais utilizado isoladamente, na dose de 200 mg/m3 
ou de 110 a 140 mg/m3 em pacientes entre 65 e 70 anos ou com insuficiência renal; 
- Estão em andamento programas experimentais com consolidação pós-transplante com 2 ou 3 cursos adicionais de quimioterapia; 
- Avalia-se os tratamentos de manutenção pós-TCT autólogo, com esquemas combinados de bortezomibe, talidomida e/ou lenalidomida, por 
mais 2 ou 4 ciclos pós-TCT, prolongando o tempo de sobrevida livre da doença; 
- 10% dos pacientes submetidos ao protocolo de quimioterapia intensiva e TCT autólogo persistem em remissão longa e podem estar curados; 
- Eleva a expectativa média de sobrevida de 2 a 3 para 8 ou mais anos; 
- A medida que se melhora a eficácia da quimioterapia, pode-se omitir a TCT ou realiza-lo apenas em caso de recidiva – a recomendação atual 
ainda é realizá-la logo após a indução; 
- O TCT alogênico pode curar a doença, mas é associado à alta mortalidade, com recidivas frequentes após o procedimento, sendo indicado 
apenas em pacientes cuidadosamente selecionados, como os pacientes muito jovens com fatores prognósticos de alto risco; 
- Realiza-se 2 TCT em intervalo de 6 meses; 
 Terapia Não Intensiva 
- Indicada em pacientes não elegíveis para TCT; 
- Objetivo: atingir resposta e prolongar a sobrevida livre de progressão com mínima toxicidade; 
- Cursos do agente alquilante oral melfalano, em combinação com prednisolona e talidomida (MPT) ou bortezomibe (MPV); 
- De modo alternativo, pode-se usar programas similares aos dos regimes intensivos, como VCD ou RD (lenalidomida e dexametasona); 
**no paciente idoso é de fundamental importância um ajuste correto das doses para evitar efeitos colaterais indesejáveis que interrompam o 
tratamento** 
- Realiza-se protocolos mensais e conforme a resposta, extende-o por 12 a 18 meses; 
- Comumente, o nível de paraproteína diminui após o tratamento, as lesões ósseas melhoram e as cifras do hemograma também melhoram; 
- Quando se encerra o tratamento, o paciente deve realizar visitas periódicas ao ambulatório; 
 Pacientes Refratários ou Com Recidiva 
- Fatores determinantes: esquema realizado como primeira linha, padrão de resposta e sua duração, se a recidiva ocorreu com ou sem 
tratamento de manutenção, performance do paciente e reserva medular; 
- Objetivo terapêutico: controlar a doença, melhorar os sintomas e a qualidade de vida; 
- Após um período variável, a doença reativa, com aumento da paraproteína e volta dos sintomas; 
- Pode-se repetir o mesmo esquema de tratamento anterior, se o paciente permaneceu com resposta por período prolongado; 
- Pode-se realizar nova quimioterapia farmacológica, mas a doença se torna cada vez mais difícil de controlar – indicada principalmente se a 
recorrência ocorrer pouco tempo após o tratamento; 
- Pode-se empregar a radioterapia sobre os locais de lesões ósseas dolorosas quando necessário; 
- Bendamustina é útil em alguns casos recidivados; 
- Encontra-se em experimentos novos fármacos e anticorpos monoclonais; 
- A TCT é uma opção para os que não receberam essa terapia inicialmente ou para os que realizaram e permanecerem em remissão por tempo 
prolongado; 
 Fármacos 
- Talidomida – primeiro fármaco imunomodulador usado em mieloma – efeitos adversos: sedação, constipação, neuropatia e trombose venosa- 
pode ser acrescido de dexametasona, aumentando a resposta e o risco de trombose venosa, de modo a tornar necessário a anticoagulação 
profilática com heparina de baixo peso molecular ou varfarina e ácido acetilsalicílico; 
- Lenalidomida – análogo da talidomida muito ativo, sendo amplamente utilizado no tratamento de primeira linha e para doença recidivada – 
causa mielossupressão e aumenta o risco de trombose, porém causa menos neuropatia que a talidomida; 
- Pomalidomida – fármaco imunomodulador que apresenta alto nível de atividade contra a doença recidivada, causando menos neuropatia que 
a talidomida; 
- Bortezomibe – inibe o proteossomo celular e a ativação de NF-kB – é altamente ativo como tratamento de primeira linha e na doença recidivada, 
apresentando como principal efeito adverso a neuropatia; 
- Carfilzonibe – inibidor do proteossomo recém-introduzido, com probabilidade mais baixa de causar neuropatia; 
- Radioterapia – útil no tratamento da doença óssea no mieloma, tratando a doe óssea e os locais de compressão da medula espinal; 
 
 
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b. SUPORTE 
- Insuficiência Renal – os pacientes devem beber ao menos 3 litros de líquido/dia, durante todo o curso da doença, buscando limitar o acúmulo 
de paraproteína nos rins – deve-se ter atenção com os fatores contribuintes, como hipercalcemia ou hiperuricemia – a diálise pode ser indicada 
se necessário, sendo bem tolerada – a combinação de Bortezomibe, Dexametasona e Ciclofosfamida é eficaz nesses pacientes, pois promovem 
uma rápida depuração das cadeias leves em circulação; 
- Lesões Ósseas – emprega-se bifosfonatos, como pamidronato ou ácido zoledrônico, que auxiliam na diminuição da progressão das lesões 
ósseas e corrige a hipercalcemia, podendo melhorar a sobrevida global; 
- Radioterapia Local – pode ser útil no tratamento paliativo da dor óssea; 
- Cirurgias – necessárias à estabilização das fraturas patológicas e para o tratamento do colapso vertebral; 
- Hipercalcemia Aguda – tratada com reidratação com solução salina isotônica, diuréticoe corticosteroides, seguidos de um bifosfonato; 
- Paraplegia por Compressão – pode-se realizar descompressão cirúrgica por laminectomia ou irradiação, podendo ser acrescidos de 
quimioterapia ou tratamento com corticosteroides; 
- Anemia – tratada com transfusões e/ou eritropoietina; 
- Sangramento – causado por interferência da paraproteína na coagulação ou por síndrome de hiperviscosidade – pode ser tratado com 
plasmaférese repetida; 
- Eritropoetina recombinante humana – considerada em pacientes com manutenção da anemia a despeito da resposta ao tratamento; 
- Infecções – deve-se realizar o tratamento com antibiótico imediato de qualquer infecção – em infecções recidivantes pode ser necessário a 
combinação de infusão intravenosa profilática de imunoglobulina com antibióticos de largo espectro por via oral e agentes antifúngicos; 
**deve-se abolir o uso de AINE devido ao potencial nefrotóxico** 
- Hiperviscosidade – realiza-se plasmáferese; 
7. PROGNÓSTICO 
 
 
- A sobrevida varia desde poucos meses a 
mais de 10 anos – a heterogeneidade da 
doença está relacionada às 
características do próprio mieloma e do 
paciente; 
- O maior nível de LDH se associa ao pior prognóstico; 
- A expectativa de vida para os pacientes com mieloma está melhorando, com sobrevida global mediana de 7 a 10 anos, e em pacientes com 
idade < 50 anos pode ultrapassar 10 anos; 
- Estadiamento de Durie Salmon (1975) – útil na identificação do risco; 
- Sistema de Estadiamento Internacional (ISS) – utiliza as dosagens de Beta 2 microglobulina e de albumina sérica – fornece uma distribuição 
mais equivalente dos pacientes nos 3 estágios de risco; 
- Os estudos citogenéticos no mieloma podem fornecer informações prognósticas importantes e independentes – qualquer alteração na 
citogenética convencional acarreta um pior prognóstico quando comparado a um cariótipo normal; 
- Translocações e deleções de alto risco detectadas pela técnica de FISH: t(4;14), t(14;20), Del 17º e anormalidades do cromossoma 1; 
- Pacientes com t(11;14), t(6;14) e hiperdiploidia tem risco standard; 
**a citogenética não é um exame de rotina devido ao custo** 
 REFERÊNCIAS 
- ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. B.; PASQUINI, R. Tratado de hematologia. 2013. Cap 57 (pg 556 – 562); 
- HOFFBRAND, A. V. MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7 ed. 2018. Cap 21 (pg 229 – 237); 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 LEUCEMIA MIELOIDE/MIELOCÍTICA CRÔNICA (LMC) 
- Distúrbio clonal de uma célula-tronco pluripotente; 
- Doença clonal da célula progenitora hematopoética, caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia (Ph ou Ph1), produto da 
translocação t(9;22)(q34;p11), que resulta na fusão dos genes ABL e BCR, gerando o gene híbrido e anormal BCR-ABL – este gene produz uma 
proteína com elevada atividade tirosinocinase, que regula a proliferação celular, traduzindo-se clínica e laboratorialmente por hiperplasia 
mieloide, leucocitose, neutrofilia, basofilia e esplenomegalia; 
- Apresenta progressão mais lenta; 
1. EPIDEMIOLOGIA 
- Representa 14% de todas as leucemias; 
- Incidência de 1,6 caso por 100 mil habitantes/ano; 
- O diagnóstico comumente é feito entre a 5ª e a 6ª década, mas pode ocorrer em qualquer idade, como em crianças e recém-nascidos; 
- Apresenta discreta predominância no sexo masculino de 1,4 homes: 1 mulher; 
- Fator de risco conhecido: radiação ionizante; 
2. GENÉTICA MOLECULAR 
 
 
 
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- Apresenta como evento genético central a translocação cromossômica recíproca t(9;22)(q34;q11), entre os cromossomos 9 e 22, na célula 
progenitora hematopoética, resultando na célula tronco da LMC – ocorre transferência de parte do oncogene ABL1 para o gene BCR no 
cromossomo 22 e parte do cromossomo 22 é transferida para o cromossomo 9; 
- A translocação entre os cromossomos resulta na criação de 2 novos genes, o BCR-ABL no cromossomo 22q- (cromossomo Filadélfia) e o 
recíproco ABL-BCR no cromossomo 9q+; 
- O ponto de quebra do gene BCR ocorre principalmente em 3 localizações; 
- O gene híbrido predominante na LMC é derivado da cisão do BCR na localização maior (M-bcr) – a transcrição desse gene gera moléculas de 
mRNA quimérico, sendo as fusões das sequências do BCR e ABL representadas pelas junções dos exons b3a2 e ou b2a2; 
- O produto final do rearranjo genético BCR-ABL1 codifica uma proteína de fusão citoplasmática de 210 kDa (p210), que apresenta atividade de 
tirosinoqinase excessiva em relação ao produto normal do ABL1, de 145 kDa, sendo essa responsável pela expressão clínica da leucemia mieloide 
crônica; 
- A natureza leucêmica da p210 resulta da sua capacidade autônoma de ser ativada e pela interferência na transdução de sinais nos processos 
celulares básicos (proliferação, aderência e apoptose); 
- A proteína híbrida exerce sua atividade acomodando uma molécula de ATP em uma bolsa, de onde um fosfato do ATP é transferido para uma 
tirosina do substrato, que é fosforilada e ativada; 
** Mesilato de Imatinibe - acomoda-se na bolsa da p210 e ocupa o lugar do ATP, impedindo que a proteína exerça sua ação de fosforilação, 
provocando a remissão clínica e laboratorial da doença** 
- O ponto de quebra do BCR no segmento menor (m-bcr), de localização e1 e fusão com o ABL, no nível do exon a2, gera uma proteína com 190 
kDa – proteína habitualmente associada à leucemia linfoide aguda (LLA Ph positiva), porém em raros casos de LMC pode ser predominante ou 
coexpressa em baixos níveis com a p210; 
- A fusão originada da quebra no segmento micro do BCR (µBCR) corresponde ao exon 19, com o segmento a2 do ABL, resulta na síntese de uma 
proteína com peso molecular de 230 kDa – ocorre na leucemia neutrofílica crônica com cromossomo Filadélfia; 
3. QUADRO CLÍNICO 
- As manifestações clínicas dependem da fase e do volume da doença; 
- História Natural: (fase crônica) inicia-se com poucos sintomas, prolongando-se por 3 a 5 anos; (fase acelerada) sintomática, perdurando por 
alguns meses; (crise blástica) frequentemente fatal; 
- Apresenta sintomas relativos a hipermetabolismo, como perda de peso, lassidão, anorexia ou sudorese noturna; 
- Esplenomegalia – quase sempre presente, podendo ser volumosa e gerando desconforto abdominal, dor ou indigestão; 
- Sintomas de anemia, como palidez, dispneia e taquicardia; 
- Cursa com equimoses, epistaxe, menorragia e hemorragia em outros locais devido ao defeito funcional das plaquetas; 
- Gota ou insuficiência renal causadas pela hiperaricemia do catabolismo excessivo de purina; 
- Pode apresentar raramente distúrbios visuais e priapismo; 
a. FASE CRÔNICA 
- Duração média de 3 a 5 anos; 
- Manifestações Clínicas: fadiga, perda de peso, sudorese e febrícula; 
- Achados do Exame Físico: palidez e esplenomegalia; 
- Esplenomegalia - presente em mais de 80% dos casos – conforme seu volume pode causar desconforto abdominal e efeitos compressivos nas 
vísceras ocas, gerando plenitude pós-prandial e distúrbios digestivos; 
- Infarto Esplênico – localização subcapsular – gera dor devido à periesplenite; 
- Hepatomegalia – comumente ocorre de forma discreta a moderada; 
- Manifestações de Hiperviscosidade: priapismo, zumbido e alterações visuais – ocorrem raramente, acometendo principalmente pacientes com 
acentuada leucocitose; 
- A intensidade das manifestações clínicas depende do volume da doença existente, traduzida pela leucocitose e pela organomegalia; 
- Comumente diagnosticada em fase assintomática nos hemogramas de rotina – leucocitose; 
b. FASE ACELERADA 
- Perdura por meses, comumente antecedendo a transformação aguda, sendo que nessa fase o controle da doença é mais difícil; 
- Apresenta resistência à terapêutica citorredutora; 
- Cursa com anemia, trombocitopenia (plaquetas < 100 x 103/UL), basofilia > 20%, blastos no sangue e blastos de 10 a 19% na medula óssea; 
- Aumento da esplenomegalia,apesar da contagem de leucócitos no sangue estar contida; 
- Biópsia medular com fibrose; 
- Comumente apresenta novas anomalias cromossômicas ou moleculares; 
- Pacientes podem estar assintomáticos, apesar de tender a ser mais sintomática; 
- Manifestações Clínicas: febre, sudorese noturna, perda de peso e dores ósseas; 
c. CRISE BLÁSTICA 
- Manifestações Clínicas: febre, sudorese noturna, anorexia, perda de peso e dores ósseas; 
- Aumento da esplenomegalia e da infiltração extramedular nos linfonodos, pele, ossos e sistema nervoso central; 
- A crise blástica isolada em sítios extramedulares precede a infiltração da medula óssea; 
- É incomum ocorrer como manifestação inicial da LMC, devendo diferenciá-la das leucemias mieloides e linfoides agudas; 
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- Alguns desses pacientes ao serem tratados podem retornar para a fase crônica da doença de curta duração; 
- Apresenta expectativa de sobrevida sem tratamento de 3 a 6 meses após o início da crise blástica; 
- Frequentemente fatal; 
4. DIAGNÓSTICO 
 
- Achado de leucocitose neutrofílica, com presença de células 
mieloides em várias fases de maturação, associada à basofilia 
(aumento de basófilos), na inexistência de doença infecciosa ou 
neoplasia sistêmica, em exame de sangue de rotina; 
- O diagnóstico é firmado pela identificação do cromossomo 
Filadélfia (Ph), durante a análise de cariótipo das células leucêmicas 
(células de linhagem mieloide, como granulocítica, eritroide e 
megacariocítica, ou células de linhagem linfoide, como células B e 
T), ou do gene de fusão BCR-ABL1, pela hibridização fluorescente in 
situ (FISH) ou pela reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) para 
transcriptos BCR-ABL1 (98% dos casos); 
**5% dos casos não apresentam o cromossomo Ph visualizado, mas 
a pesquisa por PCR do gene BCR-ABL é positiva** 
- Comumente apresenta ácido úrico sérico aumentado; 
a. ACHADOS LABORATORIAIS 
 
 Fase Crônica 
 Sangue Periférico 
- Leucocitose > 25.000/µL – raras vezes atinge nível > 400.000/µL; 
- Contagem diferencial – granulócitos em todas as fases de maturação, predominando os 
mielócitos e as formas maduras, com mieloblastos e promielócitos representando menos de 
10%; 
- Basofilia é achado comum; 
- Eosinofilia pode estar presente; 
- Comumente ocorre anemia normocrômica e normocítica discreta; 
- Contagem de plaquetas normal ou aumentada; 
- Concentrações séricas de desidrogenase láctica e do ácido úrico elevadas; 
 Medula Óssea 
- Intensa hiperplasia granulocítica com morfologia normal – medula óssea hipercelular; 
- Número de blastos < 10%; 
- Monocitose absoluta pode ser encontrada; 
- Hiperplasia megacariocítica; 
- Biópsia de medula óssea - pode ratificar a hiperplasia e detectar presença de fibrose (varia de um aumento de fibras de reticulina à moderada 
mielofibrose); 
- Fosfatase alcalina dos leucócitos baixa; 
 Fase Acelerada 
 
 
 
- Aumento da basofilia e do número de 
células blásticas; 
- Trombocitose ou trombocitopenia; 
- Mielofibrose; 
- Evolução clonal citogenética; 
- Qualquer um dos achados presentes nos 
critérios da fase acelerada de LMC, 
mesmo isoladamente, é suficiente para 
definir a fase acelerada da doença;
 Crise Blástica 
- Número de células blásticas > 20% na medula óssea ou no sangue periférico; 
- Blastos – em 50% dos casos são mieloblastos, 25% linfoblastos e o restante são células indiferenciadas ou bifenotípicas; 
 
 
 
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5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
a. SÍNDROME MIELODISPLÁSICA / SÍNDROME MIELOPROLIFERATIVA 
- Leucemia mieloide crônica BCR-ABL1-negativa; 
- Inclui: leucemia mielomonocítica crônica (LMMC), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) e LMC atípica; 
- LNMC – apresenta expressiva monocitose (>1x103/µL), displasia de 3 linhagens hematopoéticas e ausência de cromossomo Ph; 
- LNMJ – entidade distinta do adulto, ocorrendo predominantemente abaixo de 2 anos de idade – manifestações clínicas: febre, 
hepatoesplenomegalia, linfonodomegalia, erupção eczematoide, leucocitose monocítica, anemia, trombocitopenia e concentração de HbF 
aumentada – pode apresentar monossomia do cromossomo 7 e alterações nas vias do gene Ras (2/3 dos casos); 
- LMC Atípica – entidade clínica mal definida, caracterizada por quadro hematológico semelhante à LMC, com presença de displasia – exame de 
detecção do gene BCR-ABL por métodos moleculares negativo; 
b. LEUCEMIA NEUTROFILICA CRÔNICA 
- Doença mieloproliferativa rara; 
- Apresenta evolução insidiosa e leucocitose neutrofílica, com franco predomínio de neutrófilos maduros (>80% dos granulócitos – células 
imaturas raras ou ausentes); 
- Basofilia incomum; 
- Esplenomegalia discreta pode estar presente; 
- Exame clínico habitualmente normal; 
- Fosfatase alcalina dos leucócitos normal ou elevada; 
- Presença do cromossomo Ph, porém com ponto de quebra em posição diferente da LMC clássica (e19a2;p230); 
6. TRATAMENTO 
 
 
 
 
- Indicação: todos os pacientes com o 
diagnóstico de LMC confirmado 
- Recursos terapêuticos disponíveis: 
agentes citostáticos, alfa-interferon (IFN), 
inibidores de tirosinocinase e transplante 
de células-tronco hematopoéticas 
(TCTH); 
a. INIBIDORES DE TIROSINOCINASE (TKI) 
 
- São a base do tratamento de LMC, sendo o tratamento de primeira linha; 
- São altamente eficazes na redução do número de células leucêmicas, devendo ser monitorados por RT-PCR para transcritos BCR-ABL1 na 
medula óssea ou no sangue e/ou por análise cariotípica da medula óssea, aos 3, 6 e 12 meses do começo do tratamento – a resposta molecular 
é avaliada como a relação de transcritos BCR-ABL1 para ABL1 e é expressa como BCR-ABL1%, em uma escala logarítmica, em que 10, 1, 0,1, 
0,001 e 0,001% correspondem ao decréscimo de 1, 2, 3, 4 d 5 logs abaixo da linha de base padrão, de modo que a resposta citogenética completa 
(CCyR) é a ausência de metáfases Ph+ nas células examinadas na medula óssea; 
 
 
 
 
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 Mesilato de Imatinibe (MI) 
 
- Inibidor específico da fosforilação da tirosinocinase produzida pelo gene híbrido BCR-ABL, induzindo resposta hematológica rápida e completa; 
- Apresenta eficácia comprovada em pacientes em fase crônica, refratários ou intolerantes ao interferon – cerca de 60% dos pacientes que o 
recebem apresentam excelente resposta, enquanto os 40% restantes apresentam intolerância ou resposta insatisfatória; 
- Apresenta taxas de respostas hematológica, citogenética e molecular superiores, com melhor tolerabilidade; 
- Efeitos Adversos: náusea, diarreia, erupção cutânea, câimbras e alterações de transaminases transitórias; 
- É o tratamento inicial de escolha nos pacientes com LMC recém-diagnosticada; 
- Tratamento na fase crônica – 400 mg/dia, via oral, durante a maior refeição; 
- A resposta hematológica completa (RHC) deve ser alcançada após o tempo máximo de 3 meses de tratamento; 
- Monitoração do tratamento – realizada periodicamente – inclui: (hemograma) realizado a cada 15 dias até a resposta hematológica completa 
e depois a cada 3 a 6 meses; (análise citogenética) realizada a cada 6 meses até a resposta citogenética completa/RCC; e (quantificação molecular 
do gene BCR-ABL por reação de cadeia de polimerase em tempo real / RT-PCR) acompanha de forma trimestral a resposta molecular após a 
resposta citogenética completa, podendo ser feita semestralmente após a resposta molecular maior confirmada; 
- Resposta Molecular Maior – BCR-ABL/gene controle menor ou igual a 0,1% - redução de 3 logs em relação ao valor padronizado 
internacionalmente – gera sobrevida livre de progressão; 
- Tipos de Resposta ao Mesilato de Imatinibe: (ótima) tratamento deve ser mantido por garantir a melhor sobrevida libre de eventos; (subótima) 
ainda pode haver benefício com o tratamento, mas com probabilidade menor de resultado ótico, podendo considerar mudanças; (falhade 
resposta) tratamento certamente deve ser trocado; 
- Precaução – características da doença ou do paciente podem influenciar negativamente os resultados do tratamento; 
- Tratamento na fase acelerada – dose inicial de 600mg/dia, via oral – resultados inferiores aos da fase crônica, mas com resposta citogenética 
maior e molecular alcançados em 25% dos casos, com sobrevida prolongada; 
- Tratamento na fase blástica – gera remissão hematológica parcial ou completa de pequena duração, com recaída dentro de 3 meses nas crises 
blásticas linfoides, independentemente da qualidade da remissão previamente obtida, enquanto na transformação mieloide 15% se mantém 
em remissão prolongada – indicado na crise blástica para obter a remissão antes da submissão ao transplante de células-tronco hematopoéticas; 
 Inibidores de Tirosinocinase de 2ª Geração 
- Droga mais potente que o mesilato de iamtinibe, utilizado inicialmente em pacientes resistentes; 
 Desatinibe 
 
- Inibidor da via SRC e das cinases relacionadas ao BCR-ABL; 
- É 300 vezes mais potente que o Imatinibe, com resposta mais rápida quando usado de 1ª linha, mas comumente usado como de 2ª linha; 
- Tratamento fase crônica – 100mg/dia, via oral; 
- Tratamento fase avançada – 140 mg/dia, via oral 
- Efeitos Adversos: retenção de fluidos, derrame pleural (incidência menor com o uso de dose única diária), diarreia, sangramento, náusea, dor 
abdominal, vômito, prolongamento do intervalo QT e toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia); 
- Comparação Desatinibe X Imatinibe – (desatinibe) resposta citogenética completa em 86%, resposta molecular maior em 64%, redução do BCR-
ABL para menos que 0,0032% em 17% e taxa de transformação em fase avançada de 2,3%; (imatinibe) resposta citogenética completa em 82%, 
resposta molecular maior em 46%, redução do BCR-ABL para menos que 0,0032% em 8% e taxa de transformação em fase avançada de 5% - o 
desatinibe permite respostas mais rápidas e profundas; 
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 Nilotinibe 
 
- Aminopirimidina disponível na forma oral; 
- Mais seletiva para a cinase do BCR-ABL do que o imatinibe, com potência 30 vezes maior; 
- Emprega-se dose de 400 mg de 12/12h; 
- Efeitos Adversos: toxicidade hematológica, rash cutâneo, náusea, prurido e alterações laboratoriais (aumento de enzimas pancreáticas, 
hiperglicemia, hipofosfatemia e prolongamento do intervalo QT) – geralmente não levam à suspensão definitiva da droga; 
- Comparação Nilotinibe X Imatinibe – (nilotinibe) resposta molecular maior em 71% com nilotinibe 300mg 12/12h e de 67% com nilotinibe 400 
mg de 12/12h; (imatinibe) resposta molecular maior em 44%; 
 Resistência aos Inibidores de Tirosinocinase 
 
- Em todas as fases da doença podem existir casos de resistência 
aos inibidores de tirosinocinase, porém esses são mais frequentes 
na fase acelerada e na crise blástica; 
- Resistência Primária / Refratariedade – ausência de resposta ao 
inibidor de tirosinocinase; 
- Resistência Secundária / Adquirida – perda da resposta ao inibidor 
de tirosinocinase; 
- Mecanismos de Resistência: amplificação do gene BCR-ABL, 
mutações no domínio da cinase do BCR-ABL, alterações na 
biodisponibilidade oral ou no nível de ligação às proteínas 
plasmáticas, alterações na disponibilidade intracelular da droga 
(efluxo ou influxo), evolução clonal e persistência de células-tronco 
leucêmicas quiescentes; 
- A biodisponibilidade do imatinibe é estabelecida pela absorção gastrointestinal e metabolismo hepática da droga no citocromo p450 (CYP3A4), 
assim a variabilidade individual nas concentrações de CYP3A4 e o potencial para interações medicamentosas explica a variabilidade na 
concentração do imatinibe entre os pacientes tratados; 
- Um importante mecanismo de resistência ao imatinibe é a inibição do influxo de droga mediante a variabilidade de expressão do transportador 
catiônico orgânico OCT-1 – não media a resistência aos inibidores de 2ª geração; 
- A hiperexpressão do BCR-ABL em linhagens celulares é a causa de resistência mais frequente – raramente é identificada clinicamente; 
- As alterações adicionais ao cromossomo Ph (evolução clonal) associa-se à progressão para fases avançadas da LMC e às piores respostas ao 
tratamento com imatinibe; 
- Os pacientes refratários (perderam a resposta ao imatinibe) apresentam como mecanismo a evolução clonal (24%), com mutações em 58% 
desses; 
- As mutações no gene BCR-ABL são a causa mais frequente de resistência secundária aos inibidores de tirosinocinase – ex.: a mutação na posição 
T315 provoca mudança conformacional na molécula do BCR-ABL, que gera resistência a todos os inibidores de tirosinocinase disponíveis, 
tornando indicação para o transplante de células tronco; 
- Mutações conforme o inibidor utilizado: (nilotinibe) Y253, E255 e T315; (dasatinibe) V299, T315 e F317; 
- Pacientes em uso de inibidores de tirosinocinase apresentam células pluripotenciais leucêmicas quiescentes, identificadas por 
imunofenotipagem (como células CD34+CD38-), que são tipicamente resistentes as drogas, podendo ser responsáveis pela recidiva da doença 
após a interrupção do tratamento em pacientes com prévia resposta molecular completa; 
 Aderência ao Tratamento 
- Os pacientes precisam tomar os inibidores por toda a vida, porém quando os efeitos adversos leves ou moderados ocorrem por tempo 
prolongado, muitos pacientes deixam de aderir ao tratamento, gerando perda de resposta; 
- Deve-se realizar iniciativas preventivas e esforços educativos para evitar a falta de aderência; 
b. AGENTES CITOSTÁTICOS / QUIMIOTERAPIA 
- São utilizados no tratamento paliativo da LMC; 
- Hidroxicarbamida/Hidroxiureia – controla e mantém a contagem de leucócitos na fase crônica, mas não reduz a porcentagem de células BCR-
ABL1 positivas - utilizada na dose de 30 a 40 mg/kg, por via oral, com dose diariamente ajustada conforme a redução da leucocitose – efeitos 
adversos: citopenias graves de curta duração, reações alérgicas, aftas orais e distrofia ungueal – tratamento substituído pelos TKIs; 
- Bussulfano – utilizado na dose de 4 a 6 mg/dia, por via oral – suspensa quando o nº de leucócitos atingir níveis próximos do normal – efeitos 
adversos: citopenias, azoospermia, amenorreia e infiltrados pulmonares; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- A resposta hematológica com os agentes citostáticos pode ser completa, mas a resposta citogenética é excepcional, com benefício mínimo ou 
inexistente na sobrevida; 
c. ALFA-INTERFERON 
- Induz a remissão hematológica completa em 90% dos casos; 
- Apresenta resposta citogenética maior em 30% dos pacientes com LMC em fase crônica, podendo mantê-los em remissão por período superior 
a 10 anos, com perda do cromossomo Philadélfia na análise citogenética, apesar da detecção ainda presente do gene de fusão BCR-ABL1 por 
PCR; 
- Utilizado em dose diária de 5 milhões de unidades/m2, por via subcutânea; 
- Costumava ser usado após o controle da contagem de leucócitos com hidroxiureia, mas essa combinação foi substituída pelo imatinibe; 
- Efeitos Adversos: sintomas similares a quadro gripal mps primeiros dias de tratamento, febre, cefaleia, perda de peso, artralgia, mialgia, 
impotência, manifestações neuropsiquiátricas (perda de memória, depressão), trombocitopenia, anemia hemolítica, lúpus eritematoso, 
hipotireoidismo, anorexia, depressão e citopenia – tornam raro a utilização do interferon após o advento dos inibidores de tirosinocinase; 
- A adição de citosina-arabinosídeo aumenta a taxa de resposta citogenética e a sobrevida, apesar da maior toxicidade hematológica; 
**a associação PEG-Interferon, em uso semana, com baixas doses, associado ao mesilato de imatinibe, melhora os índices de resposta 
citogenética e molecular maior e completa, mas aumenta a toxicidade** 
- Apresenta remissão citogenética improvável nas fases avançadas de LMC; 
d. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCOHEMATOPOÉTICAS (TCTH) ALOGÊNICO 
- Método mais eficiente para induzir a remissão citogenética e molecular completa, sendo potencialmente curativo; 
- Determina longa sobrevida e cura em 70% dos pacientes; 
- Fatores favoráveis a melhores resultados: idade inferior a 35 anos, fase crônica da doença, doador aparentado compatível e do sexo masculino, 
citomegalovírus negativo, sem tratamento prévio com bussulfano, intervalo menor que 2 anos entre o diagnóstico e o transplante; 
- Apresenta risco de mortalidade de 15 a 20% - associa-se à toxicidade do regime de condicionamento e à doença do enxerto contra o hospedeiro 
(DECH); 
- É reservada para pacientes que apresentam falha de tratamento com inibidores de tirosinocinase, devido ao alto risco do procedimento, ou 
para pacientes que já estão em fase acelerada ou aguda da apresentação; 
- Em caso de transplante entre não aparentados, deve-se buscar um doador HLA compatível, uma vez que assim os resultados se aproximam do 
obtido no transplante entre aparentados; 
- Os resultados do transplante são superiores quando realizado na fase crônica, porém uma longa sobrevida e a cura ainda são possíveis quando 
realizado nas fases avançadas; 
- Fonte de Células Progenitoras Hematopoéticas: medula óssea para pacientes em fase crônica; sangue periférico para as fases avançadas; e 
cordão umbilical aparentado ou não em crianças com LMC; 
**o sangue periférico não é utilizado como fonte de células na fase crônica devido à maior frequência e gravidade da DECH crônica** 
**o transplante entre gêmeos idênticos apresenta índice de recaída de 70%, devendo-se preferir outro doador cosanguíneo idêntico** 
- Pode-se empregar regimes de condicionamento não mieloablativos ou de intensidade reduzida, que são menos tóxicos, reduzindo a morbidade 
e a mortalidade relacionadas ao transplante, além de permitir a realização em pacientes mais idosos ou com piores condições clínicas; 
- Apresenta sobrevida aos 5 anos de 50 a 70%; 
- A Recaída de LMC após transplante é um problema significativo, mas a infusão de leucócitos do doador é um procedimento eficaz de rescaldo, 
principalmente se a recidiva for diagnosticada precocemente por detecção molecular do transcrito BCR-ABL1; 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 
 
 
 
 
 
 
7. PROGNÓSTICO 
- Varia conforme a fase evolutiva da doença; 
- Existem índices que individualizam grupos prognósticos na fase crônica, estratificando pacientes em graus de baixo, médio e alto risco, 
conforme a resposta às estratégias terapêuticas; 
- A LMC passou de uma doença de evolução uniformemente fatal em médio prazo para uma doença de fácil controle e potencialmente curável, 
se tratada na fase crônica inicial, devido aos novos tratamentos emergentes; 
- Escore de Sokal – leva em conta a idade, porcentagem de blastos, dimensões do baço e contagem de plaquetas – considera pacientes em uso 
de Hidroxiureia u Bussulfan; 
- Escore de Hasford – em pacientes que usam Interferon; 
- Escore Eutos – em pacientes em uso de inibidores de tirosinocinase; 
- Atualmente a medida prognóstica mais relevante é a velocidade de resposta ao tratamento com um inibidor de tirosinoquinase; 
 REFERÊNCIAS 
- ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. B.; PASQUINI, R. Tratado de hematologia. 2013. Cap 44 (pg 444 – 453); 
- HOFFBRAND, A. V. MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7 ed. 2018. Cap 14 (pg 168 –176); 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Resumo Tratamento na Prática Clínica 
- Fase Acelerada e Blástica – as abordagens terapêuticas disponíveis não permitem obter remissões prolongadas ou cura, indicando-se o transplante de células-
tronco hematopoiéticas, que pode ser precedido por um curso de inibidores de tirosinocinase (reduz a massa de doença) para garantir melhores resultados; 
- Fase Crônica – apresenta como tratamento inicial recomendado o mesilato de imatinibe, podendo empregar os inibidores de tirosinocinase de 2ª geração para o 
resgate dos pacientes resistentes; 
- O transplante de células-tronco hematopoiéticas pode ser usado como procedimento de 1ª escolha em situações com baixo risco de mortalidade associado, alta 
probabilidade de cura e dificuldades no uso contínuo de inibidores – 85% de sobrevida em 5 anos; 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
 POLICITEMIA VERA (PV) / POLIGLOBULIA 
- Doença clonal do sistema hematopoético, em que ocorre proliferação dos setores eritrocitário, granulocítico e megacariocítico; 
- Apresenta como manifestação mais proeminente o aumento da massa eritrocitária, com elevação persistente do hematócrito; 
- Pode evoluir para mielofibrose, mielodisplasia e leucemia aguda, com quadro mais grave do que em doenças primárias; 
1. EPIDEMIOLOGIA 
- Doença rara com incidência de 2,3/100.000 pessoas/ano; 
- É uma doença mais comum entre judeus askenazi, com maior incidência familiar nesses, variando de 5 a 26 casos por milhão de habitantes; 
- Manifestação, em média, aos 60 anos de idade, porém também pode ocorrer em adultos jovens e em crianças; 
- Mais prevalente em homens; 
2. ETIOFISIOPATOLOGIA 
 
- Suas colônias eritroides derivadas da medula óssea apresentam 
caráter autônomo de proliferação, de modo a se proliferarem 
mesmo na ausência de eritropoietina exógena, diferenciando-se 
das eritrocitoses secundárias que ocorrem em resposta à elevação 
da eritropoietina; 
- 10 a 25% dos pacientes apresentam anormalidades cariotípicas ao 
diagnóstico, porém quando essas anormalidades aparecem 
tardiamente na evolução do paciente, podem indicar uma 
transformação em mielofibrose, mielodisplasia ou leucemia; 
- Mais de 98% dos pacientes com policitemia vera apresentam a 
proteína tirosinocinase JAK2 mutada (V617F – troca valina pela 
fenilanina na posição 617), porém essa também ocorre em até 60% 
dos pacientes com trombocitemia essencial ou mielofibrose 
primária; 
- O mecanismo da gênese da trombose é complexo, incluindo não apenas o hematócrito e a contagem de plaquetas, mas também: (1) interações 
entre plaquetas, leucócitos e derivados celulares; (2) redução de anticoagulante endógenos; 
3. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
- Aparecimento insidioso; 
- Pode ser totalmente assintomática, sendo diagnosticada na vigência de uma complicação tromboembólica (principalmente abdominal, 
podendo ocorrer antes do desenvolvimento da policitemia) ou em consequência de um achado de exame laboratorial realizado com outra 
finalidade; 
- Seus sinais e sintomas se associam a hiperviscosidade sanguínea, hipervolemia, hipermetabolismo ou trombose; 
- 30 a 40% dos pacientes podem apresentar: cefaleia, fraqueza, prurido, tontura e sudorese; 
- 40% dos pacientes apresentam prurido após o banho quente (prurido aquagênico), sem alterações visíveis na pele, relacionado à liberação de 
histamina de basófilos e mastócitos; 
- É a causa mais comum de eritromelalgia – dor em queimação nos dedos da mão e pés, acompanhada de eritema, palidez ou cianose, aliviada 
pela imersão em água fria – é o sintoma associado de parestesias acrais, podendo ser consideradas complicações trombóticas microvasculares 
patognomônicas, geralmente associadas a contagens de plaquetas > 400.000 UL; 
- Queixas neurológicas como: vertigem, diplopia, escotomas cintilantes, enxaqueca oftálmica, cegueira ocular transitória e isquemias cerebrais 
transitórias podem estar relacionadas ao diagnóstico; 
- Pode ocorrer de forma associada à gota (inflamações nas articulações devido ao aumento do ácido úrico) e à úlcera péptica; 
- 25% dos pacientes apresentam sangramentos leves, como hemorragias gastrointestinais prolongadas que podem mascarar o diagnóstico de 
policitemia vera; 
**alguns pacientes com policitemia vera e contagens de plaquetas > 1 milhão podem apresentar doença de Von Willebrand (distúrbio 
hemorrágico hereditário, com facilidade de hematomas, sangramento de mucosas, sangramentopor pequenos cortes cutâneos, aumento do 
volume menstrual e sangramento anormal após procedimentos cirúrgicos), apresentando sangramento aumentado, especialmente quando 
tratado com aspirina** 
- Esses pacientes apresentam risco aumentado de hemorragias e tromboses em procedimentos cirúrgicos; 
- Esplenomegalia frequente; 
- Sintomas gastrointestinais – alta incidência de desconforto epigástrico, história de úlcera péptica e erosões gastroduodenais na EDA – ocorre 
devido às alterações no fluxo sanguíneo e/ou aumento da liberação de histamina dos basófilos teciduais; 
a. TROMBOSE 
- Ocorre em 30% dos pacientes antes do estabelecimento do diagnóstico, e em 40 a 60% durante os primeiros 10 anos; 
- Pacientes não tratados apresentam altíssima incidência de trombose, com média de sobrevida de 18 meses após evento trombótico não 
tratado, devido à recorrência de evento possivelmente fatal; 
- Envolve todas as formas de tromboembolismo, podendo ser fatais, como AVE, IAM, TVP, trombose de veias hepáticas, sistema porto-cava e 
embolia pulmonar; 
- A prevenção da trombose é o principal objetivo doa pacientes com policitemia vera; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- A ocorrência da síndrome de Budd-Chiari aguda, subaguda ou crônica deve ser sempre considerada em pacientes com policitemia vera, 
principalmente em pacientes com ascite e alterações de exames funcionais hepáticos; 
4. DIAGNÓSTICO 
a. CLÍNICO 
 Exame Físico 
 
- Pacientes com face pletórica – rosto (nariz, testa e bochechas) avermelhado/rubro, 
caracterizada pela cianose rubra, sufusões conjuntivais e ingurgitamento venoso da retina, 
às vezes associada a vermelhidão violácea das orelhas e dígitos – causada pelo aumento 
excessivo do nível de hemoglobina no organismo, causando uma inchação vascular; 
- Frequentemente apresenta esplenomegalia – 75%, sendo um marcador da doença 
sintomática grave; 
- Escoriação da pele extensa, sugerindo presença de prurido intenso; 
- Estigma de evento trombótico arterial ou venoso prévio; 
- Artrite gotosa; 
b. LABORATORIAL 
 
- Contagem de eritrócitos elevada, porém em pacientes com 
sangramentos digestivos ou submetidos a sangras terapêuticas 
pode ocorrer desproporção com os níveis de hemoglobina e o 
hematócrito com hipocromia, microcitose e outras evidências de 
deficiência de ferro; 
- A massa eritrocitária é elevada em proporção ao hematócrito; 
- A contagem de reticulócitos pode estar ligeiramente elevada; 
- 60% dos casos apresentam neutrofilia, ocasionalmente com 
presença de mielócitos e metamielócitos no sangue periférico; 
- Pode ocorrer basofilia em 2/3 dos casos; 
- As plaquetas estão aumentadas em número em 50% dos 
pacientes, chegando a mais de 1 milhão/mm3 em 10% dos casos; 
- Aumento do LDH, do ácido úrico e do B12; 
- Hiperpotassemia; 
- A função plaquetária está geralmente aumentada, sendo demonstrado em alterações da curva de agregação com adrenalina; 
- A pO2 é frequentemente aumentada ao diagnóstico, porém tende à normalização com a realização de sangrias, demonstrando sua relação 
com a hiperviscosidade; 
- Alterações do tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativado devem ser analisadas com cuidado, pois podem resultar de 
uma desproporção entre o anticoagulante do tubo de ensaio e a quantidade reduzida de plasma; 
- Medula óssea mostra hiperplasia eritrocítica, leucocitária e plaquetária; 
- Alterações de cariótipo podem ser observadas ao diagnóstico, principalmente 20 q-, trissomia dos cromossomos 8, 9 e 13q-; 
 
c. CRITÉRIOS OMS 2016 
- Deve apresentar os 3 critérios maiores ou 2 maiores e o menor; 
 Critérios Maiores 
- Hb > ou = a 18,5 g/dL em homens ou 16,5 g/dL em mulheres ou Ht 
> 49% em homens ou > 48% em mulheres ou aumento da massa 
eritrocitária > 25% do que a média normal do indivíduo; 
- Biópsia da medula óssea mostrando hipercelularidade para a 
idade, com panmielose, ou seja, aumento das 3 linhagens (série 
vermelha, série branca e megacariocítica); 
- Presença de JAK2(V617F) ou outra mutação funcionalmente 
similar, como a mutação do éxon 12 de JAK2; 
 Critério Menor 
- Eritropoetina sérica em níveis subnormais, devido ao feedback 
negativo causado pelo nível de hemoglobina muito alto; 
5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
- Outras neoplasias mieloproliferativas positivas para a mutação JAK2 que tem uma causa secundária não relacionada para policitemia vera; 
- Causas de eritrocitose pura: DPOC, CIA, CIV, tabagismo, tumor renal produtor de eritropoietina, fístula arterio-venosa pulmonar, eritrocitose 
congênita e familiar, IC descompensada, apneia noturna, uso de andrógenos, uso de eritropoietina como dopping; 
 
 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
6. TRATAMENTO 
 
- As recomendações de intervenções terapêuticas se baseiam na análise de vantagens e desvantagens de cada intervenção; 
- Os pacientes são manuseados de acordo com o risco para eventos trombóticos; 
a. SANGRIA 
- Primeira arma terapêutica no manuseio da policitemia vera, sendo a melhor terapia inicial para a maioria dos pacientes; 
- Retira-se 450 a 500 mL de sangue, em intervalos de até 4 dias, com excelente tolerância; 
- Reduz o hematócrito a 45%, mas não controla a contagem de plaquetas; 
- Efeitos adversos: deficiência de ferro – quando suplementado pode gerar rápido aumento do hematócrito, estimulando a produção, assim 
deve-se permitir que o paciente permaneça com quadro semelhante à ferropenia para melhor controle da doença – reposição só em caso de 
sintoma; 
**o sangue recolhido da sangria não pode ser utilizado para doação** 
- Nenhuma medida adicional deve ser utilizada em pacientes de baixo risco para trombose, ou seja, pacientes < 60 anos, sem antecedentes de 
trombose; 
b. FÓSFORO RADIOATIVO (32P) E AGENTES ALQUILANTES 
- Agentes mielossupressores indicados para pacientes com alto risco trombótico ou que desenvolvem trombocitose ou esplenomegalia 
progressiva; 
- Drogas que devem ser reservadas para pacientes idosos, devido ao seu potencial cancerígeno; 
- Estudos demonstram a melhor sobrevida em pacientes que se utiliza os agentes alquilantes, como o busulfan, estando associado ao melhor 
número de mortes causadas por fenômenos tromboembólicos; 
- Não há diferença significativa na evolução para mieloesclerose/mielodisplasia ou leucemia aguda; 
- Não há diferença na sobrevida, na ocorrência de fenômenos tromboembólicos e na evolução para mieloesclerose na aplicação do 32P isolado 
ou de forma associada à hidroxiureia, porém cânceres secundários são mais comuns em terapias combinadas; 
**deve-se evitar clorambucil e quimioterapia combinada em função do seu potencial leucemogênico** 
c. HIDROXIUREIA 
- Antimetabólico que interfere com a síntese de DNA; 
- Pode ser usado em qualquer idade se leucocitose; 
- Por ser um agente não alquilante, seu potencial carcinogênico ou leucemogênico é menor, apesar da ausência de comprovações em estudos 
científicos; 
- Associa-se ao menor risco de fenômenos tromboembólicos, pois gera níveis de hematócrito mais estáveis e menores que 45%, além do controle 
mais efetivo sobre o número de plaquetas, mantendo-as em até 400.000/UL; 
- É eficaz no controle dos valores hematimétricos, podendo ser necessário mantê-lo por muitos anos; 
- O uso de hidroxiureia seguido por 32P ou agentes alquilantes, em pacientes que não se conseguiu o controle do número de plaquetas com 
hidroxiureia, potencializa a incidência de transformação leucêmica; 
- Efeitos adversos: mielossupressão, náusea e toxicidade à pele em áreas expostas à luz ultravioleta; 
- Critérios de resistência ou intolerância à hidroxiureia: (1) necessidade de flebotomia para manter Htc < 45% após 3 meses de pelo menos 2g/dia 
de hidroxiureia; (2) mieloproliferação não controlada, com plaquetas > 400.000/UL ou GB > 10.000/UL após 3 meses de pelo menos 2g/dia de 
hidroxiureia; (3) falência em reduzir 50% de esplenomegalia maciça (> 10 cm abaixo dorebordo costal) ou não conseguir reduzir sintomas de 
esplenomegalia após 3 meses de uso de pelo menos 2g/dia de hidroxiureia; (4) neutrófilos < 1.000/Ul, plaquetas < 100.000/UL ou Hb < 10 g/dL 
na menor dose necessária para atingir resposta completa ou parcial com hidroxiureia; (5) presença de úlceras nas pernas ou outras toxicidades 
inaceitáveis ao uso de hidroxiureia, como manifestações mucocutâneas, sintomas gastrointestinais, pneumonia ou febre, em uso de qualquer 
dosagem; 
d. ALFA-INTERFERON 
- Pode ser usado em pacientes jovens se trombocitose; 
- Mecanismo de ação: (1) suprime a proliferação de progenitores hematopoéticos; (2) efeito inibidor nas células progenitoras de fibroblastos; 
(3) antagoniza a ação do fator de Crescimento Derivado das Plaquetas (PDGF), que pode estar envolvido no desenvolvimento da mielofibrose; 
- Não se constatou efeito carcinogênico ou leucemogênico na sua utilização; 
- Índice de resposta de 60%, com grande eficácia na redução do tamanho do baço e na melhora do prurido; 
- Droga de alto custo e com alto grau de intolerância devido aos efeitos adversos; 
- Útil como 2ª linha de tratamento em pacientes jovens ou como 1ª linha na ocorrência de gestação; 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
e. ANAGRELIDE/IMIDAZOQUINAZOLINA 
- Pode ser usado em pacientes jovens; 
- Droga oral; 
- Mecanismo de ação: (1) poderoso antiagregante plaquetário; (2) inibe a maturação de megacariócitos; (3) provoca queda na produção de 
plaquetas; 
- Sua utilização na trombocitopenia essencial produz resposta satisfatória em 90% dos pacientes; 
- Aparentemente não tem efeito sobre a esplenomegalia ou sobre o controle da série vermelha, sendo útil apenas no controle da trombocitemia; 
- Efeitos adversos cardiovasculares devido à produção de efeito vasodilatador periférico e efeito inotrópico, além da diarreia, dor abdominal, 
náuseas, fadiga e alterações cutâneas; 
f. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO/ASPIRINA 
- O uso da aspirina em baixas doses (100 mg/dia) é benéfico para os pacientes com policitemia vera, diminuindo o risco de morte por IAM e por 
AVE; 
- Não aumentam significativamente o risco de episódios hemorrágicos graves, se excluídos os pacientes cm contraindicações absolutas ao uso 
da aspirina; 
- Acredita-se nesse efeito benéfico pois o maior risco trombótico também pode se associar ao aumento da síntese de tromboxane detectado 
mesmo nos pacientes submetidos à terapêutica citorredutora; 
g. RESPOSTA AO TRATAMENTO 
- Resposta completa ao tratamento: (1) Htc < 45% sem sangrias; (2) plaquetas < 400.000/UL; (3) GB < 10.000/UL; (4) baço normal no exame de 
imagem; (5) ausência de sintomas microvascular, prurido ou cefaleia – deve apresentar Htc < 45% sem sangrias + resposta em 3 dos outros 4 
critérios; 
- Ausência de resposta – respostas que não satisfaçam a resposta parcial; 
7. PROGNÓSTICO 
- Média de sobrevida maior que 15 anos; 
- Mortalidade de 2,94 casos/100 pacientes/ano; 
- Causas de óbito: eventos tromboembólicos, como IAM, AVCI e tromboembolismo venoso; 
- Pacientes apresentam frequência de eventos trombóticos de 3,4/100 pacientes/ano; 
- Menos de 3% dos casos apresentam hemorragia gastrointestinal gerando óbito; 
- 10 a 15% dos pacientes acompanhados durante 10 anos e 30% dos pacientes acompanhados em 20 anos apresentam evolução para 
mielofibrose, mielodisplasia e leucemia mieloide aguda, sendo que a mielofibrose e a mielodisplasia são a causa de 2 a 6% dos óbitos entre 
pacientes com policitemia vera e a leucemia mieloide aguda é a causa de 14,6% dos óbitos; 
 REFERÊNCIAS 
- ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. B.; PASQUINI, R. Tratado de Hematologia. 2013. Cap 32 (pg 261 –268); 
- AMB. Policitemia Vera: relato de caso. 2018; 
- Sanarflix.