Enfermedades del metabolismo Oseo y mineral - Saúl Veloz

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ENFERMEDADES DEL METABOLISMO
ÓSEO Y MINERAL
Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Todos los derechos reservados por:
E 2006 Editorial Alfil, S. A. de C. V.
Insurgentes Centro 51--204, Col. San Rafael
06470 México, D. F.
Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57
e--mail: alfil@editalfil.com
www.editalfil.com
ISBN 968--7620--56--0
Dirección editorial:
José Paiz Tejada
Editor:
Dr. Jorge Aldrete Velasco
Revisión técnica:
Dr. Sergio Herrero Herrera
Revisión editorial:
Irene Paiz
Diseño de portada:
Arturo Delgado--Carlos Castell
Impreso por:
Publidisa Mexicana, S. A. de C. V.
Calz. Chabacano 69, Col. Asturias.
06850 México, D. F.
Autores y colaboradores
AUTORES
Dr. Alfredo A. Reza Albarrán
Médico internista, endocrinólogo y especialista en metabolismo mineral. Jefe de la Clí-
nica de Paratiroides yHueso, Departamento de Endocrinología yMetabolismo, Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
E--mail: a_reza_albarran@yahoo.com.mx, Ali_Yasfir@hotmail.com
Capítulos 21, 25
Dra. Victoria Mendoza Zubieta
Médico internista y endocrinólogo,MCM. Profesor Adjunto de la especialidad de Endo-
crinología, UNAM. Investigador Asociado “B”, Departamento de Endocrinología, Hos-
pital de Especialidades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS.
E--mail: vmendozazu@yahoo.com.mx
Capítulos 1, 13
COLABORADORES
Dra. Ma. del Rosario Arechavaleta Granell
Médico internista y endocrinóloga. Certificada y recertificada por el Consejo Mexicano
de Endocrinología. Centro Médico Nacional de Occidente, IMSS, Guadalajara, Jalisco,
México.
E--mail: r_arechavaletag@yahoo.com.mx
Capítulo 24
V
VI (Autores)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Dra. Consuelo Barrón Uribe
Ex--Jefe del Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría, CentroMédico Nacional
“SigloXXI”, IMSS. Presidente de laSociedad deEndocrinologíaPediátrica,A.C.Profe-
sorTitular de laResidencia enEndocrinologíaPediátrica,UNAM.Certificaday recertifi-
cada por el Consejo Mexicano de Endocrinología.
E--mail: cobarron@mexis.com
Capítulo 23
Dr. Yulino Castillo Núñez
Médico internista y endocrinólogo. Coordinador del PosgradoNacional deEndocrinolo-
gía y Nutrición, Hospital “Dr. Salvador B. Gautier”, Instituto Dominicano de Seguros
Sociales. Coordinador de Medicina Interna, Instituto Tecnológico de Santo Domingo
(INTEC). Profesor de Endocrinología, Universidad Autónoma de Santo Domingo
(UASD), Santo Domingo, República Dominicana.
E--mail: y.castillo@verizon.net.do
Capítulos 2, 4
Dra. Sonia Gabriela Cheng Oviedo
Endocrinóloga, Maestra en Ciencias Médicas. Certificada por el Consejo Mexicano de
Endocrinología. Adscrita al Servicio de Endocrinología y a la Unidad de Investigación
Médica en Endocrinología Experimental, Hospital de Especialidades, Centro Médico
Nacional “Siglo XXI.”,IMSS.
E--mail: soniacheng@prodigy.net.mx
Capítulo 7
Dr. Fidencio Cons Molina
Profesor deReumatología de la Facultad deMedicina de laUABC.Director de laUnidad
de Diagnóstico de Osteoporosis. Coordinador de Difusión Científica de la Asociación
Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral. Director Científico de la Sociedad Latino-
americana de Densitometría Clínica.
E--mail: fcons@telnor.net
Capítulo 10
Dra. Ma. del Carmen Cravioto
Investigadora Titular. Coordinadora de la Clínica de Salud Reproductiva, Departamento
deBiologíade laReproducción, InstitutoNacionaldeCienciasMédicasyNutrición“Sal-
vador Zubirán”.
E--mail: mcravioa@sni.conacyt.mx
Capítulo 6
Dra. Ana Laura Espinosa de los Monteros Sánchez
Médico Endocrinóloga. Certificada y recertificada por el ConsejoMexicano deEndocri-
nología. Investigador Asociado “C”, Servicio de Endocrinología, Hospital de Especiali-
dades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS.
E--mail: analems@hotmail.com
Capítulo 16
VIIAutores y colaboradores
Dr. Francisco J. Gómez Pérez
Médico internista y endocrinólogo. Certificado y recertificado por el ConsejoMexicano
de Endocrinología. Jefe del Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Profesor
Adjunto de la Especialidad en Endocrinología, UNAM. Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán.”
E--mail: fgomezp@prodigy.net.mx
Capítulo 17
Dr. Frank A. Gottschalk, M. D.
Professor, Orthopaedic Surgery. Department of Orthopaedic Surgery, University of
Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA.
E--mail: frank.gottschalk@utsouthwestern.edu
Capítulo 11
Dra. Anell Hernández García
Médico internista y endocrinóloga. Certificada por el ConsejoMexicano de Endocrinología.
E--mail: anellhg@hotmail.com
Capítulo 5
Dra. Irma Hernández García
Investigadora Asociada “B”. Médico endocrinóloga. Certificada y recertificada por el
ConsejoMexicano deEndocrinología. Servicio de Endocrinología, Hospital deEspecia-
lidades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS.
E--mail: irmahernandezg@yahoo.com
Capítulo 16
Dr. Sergio Hernández Jiménez
Médico internista y endocrinólogo. Certificado por el Consejo Mexicano de Endocrino-
logía. Departamento de Endocrinología, Instituto Nacional de CienciasMédicas yNutri-
ción “Salvador Zubirán”.
E--mail: sergiohdzj@hotmail.com
Capítulo 8
Dr. Miguel F. Herrera
Departamento deCirugía, InstitutoNacional de CienciasMédicas yNutrición “Salvador
Zubirán”.
E--mail: herrera@quetzal.innsz.mx
Capítulo 14
Dra. Cristina Martínez Sibaja
Médico internista y endocrinóloga. Certificada por el ConsejoMexicano de Endocrinología.
E--mail: cmartinezsibaja@hotmail.com
Capítulo 8
Dr. Moisés Mercado Atri
Médico internista y endocrinólogo. Certificado y recertificado por el ConsejoMexicano
de Endocrinología. Profesor Titular de la Especialidad de Endocrinología, UNAM. In-
VIII (Autores)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
vestigador Titular. Jefe del Servicio de Endocrinología y de la Unidad de Investigación
Médica en Endocrinología Experimental, Hospital de Especialidades, Centro Médico
Nacional “Siglo XXI”, IMSS.
E--mail: mmercadoa@yahoo.com
Capítulo 12
Dr. Mario A. Molina Ayala
Médico Internista y Endocrinólogo. Certificado y recertificado por el ConsejoMexicano
de Endocrinología. Adscrito al Servicio de Endocrinología del Hospital de Especialida-
des, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS.
E--mail: mariomasg@yahoo.com
Capítulos 12, 22
Dra. Elisa Nishimura Meguro
Médico endocrinóloga. Certificada y recertificada por el ConsejoMexicano de Endocri-
nología. Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Profesor
Adjunto de la Residencia en Endocrinología Pediátrica, UNAM.
E--mail: guinto@netservice.com.mx
Capítulo 20
Dr. Ernesto Alfonso Ovalle Zavala
Médico endocrinólogo. Certificado por el ConsejoMexicano de Endocrinología. Adscrito
al Servicio de Endocrinología y a la Unidad de Investigación Médica en Endocrinología
Experimental, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS.
E--mail: ernesto7ovalle@hotmail.com
Capítulo 3
Dr. Juan Francisco Peña García
Jefe del Servicio de Cabeza y Cuello del Hospital de Especialidades, Centro Médico
Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Profesor de Cirugía Pregrado de la Escuela Superior de
Medicina, IPN. Profesor Titular delCurso deCirugía deCabeza yCuello, CentroMédico
Nacional “Siglo XXI”, IMSS.
E--mail: juanpeña20@hotmail.com
Capítulo 14
M. en C. Gloria Carolina Sandoval Sánchez
InvestigadorAsociado“A”.AdscritaalServiciodeEndocrinología,UnidaddeInvestiga-
ción Médica en Endocrinología Experimental, Hospital de Especialidades, Centro
Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS.
E--mail: gcarss86@hotmail.com
Capítulo 9
Dr. Ernesto Sosa Eroza
Endocrinólogo. Maestro en Ciencias Médicas. Certificado por el Consejo Mexicano de
IXAutores y colaboradores
Endocrinología. Médico de Base del Servicio de Endocrinología, Hospital de Especiali-
dades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS.
E--mail: esosae@yahoo.com
Capítulo 18
Dr. Enrique Stoopen Margain
Cirugía General y Cirugía Endocrina, Hospital ABC.
Capítulo 14
Dr. Pedro Trinidad Ramos
Jefe de Servicio del Departamento de Nefrología del Hospital de Especialidades, Centro
MédicoNacional “Siglo XXI”. Profesor Titular de la Especialidad de Nefrología,
UNAM. Profesor de Pregrado de la Escuela Superior deMedicina, IPN. Presidente de la
SociedadMexicanadeNefrología,A.C.PresidentedelConsejoMexicanodeNefrología,
A. C.
E--mail: ptrinidad10@hotmail.com
Capítulo 15
Dra. Alma Vergara López
Médico internista y endocrinóloga. Certificada y recertificada por el Consejo Mexicano
de Endocrinología. Departamento de Endocrinología, Centro Médico Nacional “20 de
Noviembre”, ISSSTE. Profesor adjunto de la Especialidad de Endocrinología, UNAM.
Profesor Adjunto de Pregrado, Facultad de Medicina, Universidad La Salle.
E--mail: almavergara@yahoo.com.mx
Capítulo 5, 19
Dra. Alicia E. Yépez Rodríguez
Médico internista y endocrinóloga. Certificada por el ConsejoMexicano de Endocrinología.
E--mail: nathaly1971@yahoo.com
Capítulo 17
Joseph E. Zerwekh, Ph.D.
Professor, InternalMedicine.Center forMineralMetabolismandClinicalResearch.Uni-
versity of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA.
E--mail: joseph.zerwekh@utsouthwestern.edu
Capítulo 11
X (Autores)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Contenido
Prólogo XV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Victoria Mendoza Zubieta, Alfredo A. Reza Albarrán
SECCIÓN I.
1. Fisiología del hueso 3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Victoria Mendoza Zubieta
2. Fisiología y homeostasis del calcio y el fósforo 21. . . . . . . . . . . . . . . .
Yulino Castillo Núñez
3. Paratohormona y proteína relacionada con la paratohormona
(PTH y PTH--rP) 31. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ernesto Alfonso Ovalle Zavala
4. Vitamina D 45. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Yulino Castillo Núñez
5. Calcitonina 55. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Alma Vergara López, Anell Hernández García
6. Esteroides gonadales y hueso 65. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ma. del Carmen Cravioto
7. Homeostasis mineral 73. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sonia Gabriela Cheng Oviedo
XI
XII (Contenido)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
SECCIÓN II. EVALUACIÓN CLÍNICA Y DE LABORATORIO
8. La historia clínica en enfermedades del hueso y metabolismo
mineral 87. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cristina Martínez Sibaja, Sergio Hernández Jiménez
9. Determinaciones de paratohormona, proteína relacionada con
la paratohormona, calcitonina y metabolitos de la vitamina D 99. . .
Gloria Carolina Sandoval Sánchez
10. Densitometría ósea 117. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fidencio Cons Molina
11. Histomorfometría ósea: técnicas y aplicación en los trastornos
del metabolismo mineral 171. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Joseph E. Zerwekh, Frank A. Gottschalk
12. Bases moleculares en enfermedades óseas y del metabolismo
mineral 185. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Moisés Mercado Atri, Mario A. Molina Ayala
SECCIÓN III. DESÓRDENES DEL METABOLISMO MINERAL
13. Hiperparatiroidismo primario 201. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Victoria Mendoza Zubieta
14. Tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario 215. . . . . .
Enrique Stoopen Margain, Miguel F. Herrera,
Juan Francisco Peña García
15. Osteodistrofia renal 237. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pedro Trinidad Ramos
16. Síndromes hipercalcémicos 247. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Irma Hernández García,
Ana Laura Espinosa de los Monteros Sánchez
17. Hipocalcemia 279. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Alicia E. Yépez Rodríguez, Francisco J. Gómez Pérez
18. Síndromes de resistencia a la hormona paratiroidea 297. . . . . . . . . . .
Ernesto Sosa Eroza
19. Osteomalacia 309. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Alma Vergara López
20. Raquitismo 317. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Elisa Nishimura Meguro
21. Osteoporosis: aspectos generales de su evaluación y tratamiento 335.
Alfredo A. Reza Albarrán
22. Enfermedad de Paget 355. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mario A. Molina Ayala
XIIIContenido
23. Enfermedades óseas poco frecuentes 367. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Consuelo Barrón Uribe
24. Desórdenes en el metabolismo del fósforo y el magnesio 387. . . . . . . .
Ma. del Rosario Arechavaleta Granell
25. Urolitiasis 405. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Alfredo A. Reza Albarrán
Índice alfabético 423. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
XIV (Contenido)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Prólogo
El campo de la biología ósea y mineral es cubierto frecuentemente en forma par-
cial durante el entrenamiento del médico general e incluso dentro de la especiali-
dad de medicina interna, si bien tanto las alteraciones del metabolismo óseo
como los estados de hiperfunción o hipofunción de las glándulas paratiroides,
litiasis urinaria y osteoporosis son enfermedades que elmédico enfrenta frecuen-
temente en su práctica general. Tradicionalmente su abordaje diagnóstico y su
tratamiento se han consideradodifíciles, y frecuentemente se deja de lado el estu-
dio metabólico de estos pacientes y se toma una actitud algunas veces estereoti-
pada en el manejo.
El objetivo de esta obra es proporcionar las bases fisiológicas para entender
las alteraciones más frecuentes en el metabolismo óseo y en la función de las
glándulas paratiroideas. Se aborda primero el estudio de la fisiología, herramien-
tas de laboratorio y gabinete; en los capítulos siguientes se tratan las entidades
nosológicas más importantes.
El libro no pretende servir como referencia enciclopédica en el campo del
metabolismo mineral, sino servir de apoyo a estudiantes de ciencias de la salud,
médicos generales e internistas para iniciar el abordaje de pacientes con proble-
mas relacionados con el metabolismo mineral. El lector que desee profundizar
en el estudio de esto tópicos es referido a la edición más reciente del libroDisor-
ders of bone and mineral metabolism, segunda edición, publicado en 2002, así
como al Primers on the metabolic bone diseases and disorders of mineral meta-
bolism, publicado en su edición más reciente por la American Society for Bone
and Mineral Research en el año 2006.
XV
XVI (Prólogo)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Los editores desean agradecer la valiosa participación de los colaboradores,
todos ellos destacados profesores dedicados al ejercicio clínico y académico de
la endocrinología, así como el apoyo de Editorial Alfil en la elaboración de este
libro.
Victoria Mendoza Zubieta
Alfredo A. Reza Albarrán
Agradecimientos
A Ana Pamela, Luis Alberto y Víctor
Dra. Victoria Mendoza Zubieta
A María de los Ángeles, Adolfo e Iris
Dr. Alfredo A. Reza Albarrán
XVII
XVIII (Prólogo)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Sección I
Sección I
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1
Fisiología del hueso
Victoria Mendoza Zubieta
El esqueleto está formado por tejido conectivo especializado, compuesto de célu-
las y matriz extracelular, que tiene la propiedad de calcificarse.1 El hueso es un
tejidometabólicamente activo y se remodela en formaconstante; ambosprocesos
son regulados por factores locales y sistémicos. El tejido óseo realiza tres funcio-
nes:
1. Mecánica y de locomoción. Sirve como armazón y sitio de unión parala inserción de tendonesmusculares que permiten la locomoción. El hue-
so debe ser ligero, para permitir la locomoción, y sólido, para soportar
la carga mecánica.
2. Protección. Forma cavidades que protegen a los órganos vitales en el crá-
neo, el tórax y la médula ósea.
3. Metabólica. El hueso es el principal reservorio y abastecedor de calcio,
fosfato, carbonato, magnesio y sodio; contribuye en la homeostasis áci-
do--base, ya que participa en el intercambio de iones. En algunas situa-
ciones, el tejido óseo tiene la capacidad de captar una variedad de toxinas
y metales, y puede servir como un importante salvaguarda en procesos
de intoxicación.2
EMBRIOLOGÍA Y ANATOMÍA DEL HUESO
El esqueleto se origina del ectodermo y del mesodermo. De la cresta neural cra-
neal se originan los huesos craneofaciales; del mesodermo dorsal paraxial, el es-
3
4 (Capítulo 1)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
queleto axial (costillas, vértebras); de la placa lateral delmesodermo, el esqueleto
apendicular (extremidades); y del mesodermo cefálico se originan otros huesos
del cráneo.1,2
La formación embrionaria del esqueleto, al inicio como cartílago y después
como hueso, requiere la actividad secuencial de gran número de reguladores del
desarrollo. Los genes de la familia homeobox (Hox,Msx, Dlx, Bapx) son los res-
ponsables de la diferenciación inicial, así como del crecimiento del hueso.3 Los
factores de transcripciónRunx--2, Cbfa--1 y osterix son indispensables para la di-
ferenciación y función del osteoblasto. Las proteínas morfogénicas óseas
(BMPs) estimulan la formación ósea, y están estrictamente reguladas por otros
factores.1--3
Diversos factores del crecimiento, así como el factor del crecimiento del endo-
telio vascular (VEGF), desempeñan una funciónmuy importante durante el desa-
rrollo del esqueleto,4 ya que el tejido óseo es muy vascularizado.
En el desarrollo y regulación de la placa de crecimiento existe una compleja
interacción entre el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP),
los genes Indian Hedgehog (IHH) y la paratohormona.4
El hueso del esqueleto adulto está compuesto por dos tipos de tejido: el cortical
y el esponjoso.
Hueso cortical
Es denso y compacto, comprende 80%del tejido esquelético y constituye la parte
externa de todos los huesos. El hueso cortical está formado por fibras y mineral
óseo, dispuestos regularmente en láminas paralelas o concéntricas alrededor de
los vasos (sistemas de Havers), que se extienden en forma longitudinal al hueso.
Su función principal es proporcionar fuerzamecánica y de protección; puede par-
ticipar en la respuesta metabólica, particularmente cuando el déficit mineral es
grave y prolongado.1,2
Hueso trabecular o esponjoso
Está formado por delgadas láminas tejidas (trabéculas) que están en contacto con
la médula ósea y se encuentran cubiertas por el hueso cortical. Comprende 20%
de todo el esqueleto. Se encuentra en la parte distal e interna de los huesos largos,
en los cuerpos vertebrales, la pelvis y los huesos planos. El hueso trabecular parti-
cipa en el soporte mecánico, particularmente en las vértebras, y es metabólica-
mente más activo que el hueso cortical; proporciona el suplemento inicial de los
minerales en estados de deficiencia aguda.1,2
5Fisiología del hueso
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Figura 1--1. Estructura del tejido óseo.
Tejido óseo
Orgánica
(30%)
Inorgánica
(70%)
Células
(2%)
Matriz
(98%)
Osteoblastos
Osteocitos
Osteoclastos
Colágena 1
Proteínas no
colágenas
Osteocalcina
Osteonectina
Sialoproteína
Osteopontina
Fosfatasa
alcalina
Hidroxiapatita
(calcio y fosfato)
Apatita
Mg, Na, K, F, Cl
Los huesos largos tienen las siguientes partes: la diáfisis, que es la partemedia
y cilíndrica del hueso; las epífisis, que son los extremos distales o terminaciones
del hueso; y la metáfisis, que es la unión de la diáfisis con las epífisis. Durante
el periodo de crecimiento, la epífisis y lametáfisis están separadas por el cartílago
o placa de crecimiento. La proliferación y diferenciación celular a este nivel es
responsable del crecimiento longitudinal del hueso, y está completamente calci-
ficada en el adulto1,2 (figura 1--1).
El tejido óseo esta formado por una matriz orgánica y una porción mineral o
inorgánica.
MATRIZ ORGÁNICA. CÉLULAS DEL TEJIDO ÓSEO
Osteoblasto
El osteoblasto es una célula altamente especializada cuya función principal es la
síntesis y secreción de la matriz orgánica. Las células precursoras mesenquima-
tosas pluripotenciales se encuentran en lamédula ósea, y se diferencian en diver-
sas líneas celulares por efecto de factores de transcripción específicos; son proge-
nitoras comunes de osteoblastos, condrocitos, músculo y adipocitos.3
Diversos factores locales y sistémicos regulan estrictamente la diferenciación
de la línea osteoblástica.3 Las proteínas morfogénicas óseas (BMPs) son los fac-
6 (Capítulo 1)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 1--2. Diferenciación de la célula osteoblástica. BMPs (proteínas morfogénicas
óseas), factores de transcripción: CBFA--1 (core--binding B--1), Runx--2 (runt--related),
Ihh (Indian hedgehog), RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear kappa
beta), Genes homeobox: Hox, DLx, Bapx, Msx. PTH hormona paratiroidea, IGF (facto-
res de crecimiento tipo insulina).
Progenitor
mesenquimatoso
osteoblástico
Precursor
osteoblástico
Osteoblasto
activo
BMPs
PTH, vit. D,
IGF, PMOs,
otros
CBFA--1
Runx--2, osterix
Ihh, Rank--L, Hox
DLx, Bapx, Msx
Colágeno (I)
Fosfatasa
alcalina
Osteocalcina,
osteopontina
Sialoproteína
tores localesmás importantes que inician la diferenciación de la célulamesenqui-
matosa, e interactúan con otros factores para determinar el desarrollo y función
del osteoblasto maduro4 (figura 1--2).
Recientemente se ha demostrado el papel de los genes homeobox (Hox, Dlx,
Bapx,Msx), en la diferenciación embrionaria de los osteoblastos y condroblastos
en los diversos segmentos del esqueleto.4 La deleción de estos genes en ratones
ha demostrado graves anormalidades en el desarrollo óseo (Bapx: de la columna
vertebral; Msx: del paladar y los huesos craneofaciales; Dlx: anormalidades es-
queléticas y muerte perinatal).3,4
Las BMPs regulan la expresión de los factores de transcripción que participan
en la citodiferenciación de la línea osteoblástica.4 La expresión normal en los pre-
cursores osteoblásticos de los siguientes factores de transcripción: factor A1 unido
al núcleo (CBFA1), factor relacionado runt (Runx--2)4 y del factor de crecimiento
“indian hedgehog” o erizo indio (Ihh),3,4 es indispensable para la maduración del
precursor osteoblástico, y la función adecuada de la maquinaria enzimática lo es
para la síntesis de proteínas osteogénicas.
Los ratones con deleción homocigota del CBFA1 carecen de osteoblastos y no
presentan osificación. La forma heterocigota presenta grave retraso de la osifica-
ción intramembranosa (huesos planos).3 Los factores de transcripción CBFA1/
7Fisiología del hueso
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Runx2 determinan la expresión de genes específicos que regulan la síntesis y se-
creción de las proteínas que participan en la síntesis de la matriz ósea (osteopon-
tina, sialoproteína ósea, colágeno tipo 1, osteocalcina), y activan el ligando del
receptor del activador del factor nuclear kappa beta (NF--kB), conocido como
RANK--L.
También participan otros factores del crecimiento, como el factor transforma-
dor de crecimiento (TGFC) tipo I y II, el factor de crecimiento fibroblástico ácido
y básico (FGFa y b), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los
factores de crecimiento tipo insulina (IGF--I e IGF--II), regulando la función de
los osteblastos.2--4
El osteoblasto maduro se caracteriza por presentar un núcleo que se sitúa en
el lado opuesto de la superficie ósea; posee abundante aparato deGolgi, y su retícu-
lo endoplásmico rugoso está muy desarrollado,denotando intensa actividad de
síntesis proteica. Sus prolongaciones citoplasmáticas se extiendenprofundamen-
te en la matriz osteoide. Sintetiza en forma activa la colágena tipo I y proteínas
específicas de lamatriz ósea, como la fosfatasa alcalina, la osteocalcina, la osteo-
pontina y la sialoproteína.
Cuando los osteoblastos terminan de secretar lamatriz ósea, y ésta se calcifica,
concluye su actividad secretora, y se transforman en osteocitos, quedando sumer-
gidos en el hueso calcificado. Los osteocitos reciben riego sanguíneo a través de
la red canalicular de los sistemas de Havers; constituyen los mecanorreceptores
del hueso, ya que detectan las cargas mecánicas locales, y envían señales a la su-
perficie ósea, para que los osteoclastos inicien el remodelado óseo.1,2,5
En la superficie de los osteoblastos maduros están expresados los receptores
de la paratohormona (PTH), hormona de crecimiento, y a nivel del núcleo, los
receptores de los esteroides gonadales, 1,25(OH)2 vitamina D, glucocorticoides
y hormonas tiroideas. Otros receptores expresados son de la interleucina 1
(IL--1), factor de necrosis tumoral B (TNFB), prostaglandinas, factores de creci-
miento tipo insulina, y sus proteínas transportadoras (IGF--IGFBPs). Estas cito-
cinas y hormonas participan en la regulación de la homeostasis del calcio y del
remodelamiento óseo.5
Osteoclasto
El osteoclasto es una célula altamente especializada cuya función principal es la
resorción ósea5,6 (figura 1--3). Los osteoclastos son células multinucleadas que
se originan de precursores hematopoyéticos, de la línea monocito--macrófago.
Un número importante de factores locales y hormonales regulan estrictamente la
diferenciación, activación, función y apoptosis, o muerte celular, programada de
la línea celular osteoclástica.7,6
8 (Capítulo 1)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 1--3. Diferenciación de la célula osteoclástica. M--CSF (factor estimulante de
colonias de macrófagos). Factores de transcripción: PU--1 genes c--fos, c--rsc, RANK
(receptor activador del factor nuclear kappaNF--kC) y su ligando:RANK--L, IL, interleuci-
nas 1 y 6.
Progenitor
hematopoyético
osteoclástico
Precursor
osteoclástico
Osteoclasto
mononuclear
Osteoclasto
quiescente
Osteoclasto
activo
Diferenciación
Fusión
M--CSF
PU--1
RANK--L
C--fos, NF--kB
M--CSF
RANK, --L,
IL--1, IL--6
RANK--L,
IL--1
c--src, RANK,
integrina C 3,
cinasa PYK2,
catepsina K
anhidrasa carbónica II
El factor estimulador de colonias de macrófagos (M--CSF) es indispensable
para que se inicie la diferenciación de esta línea celular. El precursor osteoclásti-
co expresa el factor de transcripción (PU--1) que participa en la activación de los
linfocitos B y T; estos últimos producen las interleucinas IL--1, 6 y 11, que aumen-
tan la actividad osteoclástica. La vía de señalización RANK--L/RANK/OPG
(osteoprotegerina) ha ayudado a entender un sistema de regulación de la resorción
ósea que involucra la participación célula--célula del osteoblasto--osteoclasto.7
RANK--L es el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa (NF--
kC); es una proteína o ligando que pertenece a la familia del factor de necrosis
tumoral. Es sintetizada por los osteoblastos y los linfocitos, y se une a su receptor
(denominado RANK), que está expresado en la membrana de los precursores y en
los osteoclastosmaduros (quiescentes). La unión del RANK--L con su receptor es-
timula la proliferación y diferenciación del osteoclasto, e inhibe su apoptosis.7,8
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Figura 1--4. Interacción osteoblasto--osteoclasto en la regulación de la resorción ósea.
Vía RANK--L/RANK/OPG (ligando RANK--L, receptor RANK, osteoprotegerina).
Osteoclasto inactivo
Osteoclasto/RANK/RANK--L
Osteoclasto activo
Osteoprotegerina/RANK--L
RANK
RANK--L
Factores
estimuladores de
osteoprotegerina
Células estromales y osteoblasto
Laosteoprotegerina (OPG) es un receptor soluble producidopor los osteoblas-
tos y otras células estromales. La OPG actúa como un receptor señuelo (trampa),
y se une al RANK--L reduciendo profundamente la concentración del RANK--L;
de estamanera, laOPG inhibe la diferenciación del osteoclasto. Se la conoce tam-
bién como factor inhibidor de la osteoclastogénesis7,8 (figura 1--4).
Las hormonas que participan en la regulación de la función del osteoclasto
son: PTH, calcitriol, PTH--rP (proteína relacionada con la PTH), prostaglandina
E2, estrógenos, tiroxina y calcitonina. Los osteoclastos expresan receptores para
la calcitonina.1,9
Los osteoclastos están localizados principalmente en la superficie endóstica,
en los conductos de Havers, en la superficie de las trabéculas óseas, y, en menor
proporción, en la superficie perióstica, en especial en los sitios de mayor recam-
bio óseo (metáfisis de los huesos en crecimiento). Los osteoclastos son células
multinucleadas; tienen de 10 a 20 núcleos, varían de tamaño, y en promedio su
diámetro esmayor de 100N.9 Su citoplasma tiene abundantes lisosomas, numero-
sasmitocondrias pleomórficas y una porción celular altamente especializada que
está en contacto con el hueso. La membrana celular de esta zona presenta múlti-
ples invaginaciones, formando un borde rugoso. Los osteoclastos se fijan al hue-
10 (Capítulo 1)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
somediante una integrina específica C3, en donde se forma una cavidad de resor-
ción ósea (laguna de Howship).1,9 Los osteoclastos son ricos en fosfatasa ácida,
enzimas lisosómicas, anhidrasa carbónica tipo II, y poseen la bomba de proto-
nes--ATPasa, que contribuye a crear unmedio ácido en la zona de resorción ósea.
Los osteoclastos secretan enzimas proteolíticas como catepsina K, cinasas e io-
nes hidrógeno, que incrementan el pHácido, óptimo para la acción de las enzimas
proteolíticas, que degradan la colágena de la matriz ósea y disuelven los cristales
de hidroxiapatita.9 Para la función resortiva de los osteoclastos se requiere la ex-
presión normal de los receptores c--src, c--fos y RANK, ya que participan en la
regulación de la síntesis de las enzimas proteolíticas, indispensables para la acti-
vidad funcional del osteoclasto.7,8
Un incremento de la actividad de los osteoclastos con un aumento de la resor-
ción ósea se presenta en la osteoporosis, la enfermedad de Paget, el hiperparati-
roidismo y en las enfermedades inflamatorias. Por otro lado, la actividad del os-
teoclasto y su función en la resorción ósea está disminuida o ausente en las
diversas formas de osteopetrosis.11,12
Existen varios modelos transgénicos de osteopetrosis en roedores (falta de re-
sorción ósea). En la deleción homocigota del gen c--src presentan osteoclastos sin
borde rugoso. Los ratones que presentan deficiente expresión de RANK carecen
de osteoclastos y padecen una osteopetrosis grave. Las mutaciones con pérdida de
función de los genes que codifican la bomba de protones y la anhidrasa carbónica
también se acompañan de osteopetrosis.11,12
Colágena y proteínas no colágenas
Las proteínas colágena y no colágena constituyen 98% de la matriz orgánica.13
La colágena tipo I es la más abundante en el tejido óseo, y la colágena tipo II
lo es en el cartílago. La colágena tipo I tieneuna conformación helicoidal de triple
cadena unida por enlaces disulfuro, dos cadenas B y una cadena C. La cadena B
posee una cadena repetitiva de aminoácidos en la que aparece la glicina cada tres
aminoácidos (glicina, X, Y). Otros aminoácidos son la prolina y la hidroxipro-
lina, que le proporcionanmayor rigidez a la triple hélice. La colágena es sintetiza-
da por el osteoblasto en forma de fibrillas de procolágeno, que se ensamblan y
se extienden formando enlaces cruzados en la triple hélice, gracias a las cargas
eléctricas de la porción aminoterminal y carboxiterminal, así como de sus modi-
ficaciones postraduccionales (hidroxilación y glucosilación), que la diferencian
del colágeno tipo I de tejidos no calcificados.1,2
Lasmutaciones hereditariasdegenes que codifican las cadenasB1yB2 alteran
gravemente la estructura del hueso, producen fragilidad ósea y fracturas (osteo-
génesis imperfecta).14
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Las proteínas no colágenas, como osteocalcina, osteonectina, osteopontina y
sialoproteína ósea, probablemente participan en el proceso de mineralización de
la matriz ósea. La fosfatasa alcalina es sintetizada por los fibroblastos; sus con-
centraciones se relacionan positivamente con la velocidad de formación de hue-
so, y es probable que participe iniciando la mineralización por incremento de las
concentraciones de fosfato.1,13
La proteínaGLAu osteocalcina (proteína que contiene el ácido H--carboxiglu-
támico) (MGP: proteína GLA de la matriz) es un componente de la matriz ósea
y de otros tejidos no óseos. Regula la mineralización ósea. La deleción funcional
del gen MGP en ratones provoca calcificación de los tejidos blandos, particular-
mente de las paredes arteriales.4
Los proteoglicanos son proteínas de bajo pesomolecular presentes en el tejido
óseo; pueden formar complejos con el fosfato de calcio, y es probable que partici-
pen en la mineralización ósea. Los proteoglicanos están en forma abundante en
los cartílagos, y son de mayor peso molecular.1
Matriz inorgánica
El principal ymás abundante constituyente de lamatriz inorgánica es la hidroxia-
patita [Ca10(PO4)6(OH)2]. Los cristales de hidroxiapatita en la fase demineraliza-
ción del hueso se depositan íntimamente unidos a las fibrillas de colágena, y se
localizan en los intersticios quedejan entre las fibrillas. Esta disposición estructu-
ral delmineral y lamatriz orgánica determina un producto bifásico con capacidad
de resistir las fuerzas mecánicas.13
Otros minerales presentes en la matriz inorgánica son carbonato, magnesio,
sodio y, en menor proporción, aluminio, flúor y estroncio. En el esqueleto se en-
cuentra 99% del calcio, 90% del fósforo, 80% del carbonato, 80% del magnesio,
60% del citrato y 35% del sodio corporal. Estos iones pueden ser almacenados
y removidos del tejido óseo por efecto de las hormonas sistémicas o el PH, y con-
servan la homeostasis intracelular y extracelular de estos iones.1,13
Histogénesis y crecimiento óseo
Existen dos formas de histogénesis ósea: formación ósea intramembranosa y en-
docondral.
Formación intramembranosa
Esta forma de osificación ocurre en los huesos planos del cráneo. En el embrión
y en el lactante, un grupo de células mesenquimatosas inician la diferenciación
de la línea osteblástica, y sintetizan lamatriz ósea.1,2 Inicialmente, las fibras colá-
12 (Capítulo 1)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
genas están orientadas en forma irregular, formando haces de fibras dispersas al
azar (hueso reticular). Los osteoblastos concluyen su etapa de síntesis de matriz
ósea y se transforman en osteocitos. La calcificación de la matriz ósea es lenta
y se forman áreas calcificadas en forma de parches de distribución irregular (hue-
so de papel). Posteriormente ese hueso es reemplazado por el hueso adulto, carac-
terizado por la presencia de fibras colágenas y matriz ósea dispuesta en forma de
láminas paralelas (hueso cortical), prolongaciones trabeculares muy vasculariza-
das que contienen tejido hematopoyético; así conforman el diploe de los huesos del
cráneo. El remodelado óseo de los huesos planos lleva la misma secuencia que el
proceso de remodelación: activación, resorción, formación, mineralización1,2 (fi-
gura 1--6).
Formación endocondral
El hueso se desarrolla por sustitución del cartílago mediante la remodelación
ósea. En el embrión y en el niño en etapa de crecimiento, el hueso se desarrolla
y crece por osificación endocondral. Los receptores de la PTH y de la PTH--rP
desempeñan un papel central en la diferenciación condrocitaria en los núcleos de
crecimiento.1,2 Así, las mutaciones homocigotas con pérdida de función de los
receptores PTH/PTH--rP en los seres humanos producen la condrodisplasia de
Blomstrand.15
Crecimiento longitudinal del hueso
El crecimiento longitudinal de los huesos se produce en los núcleos de creci-
miento de los huesos largos, y es el resultado de la proliferación y diferenciación
de los condrocitos.16 Todos los huesos del esqueleto (excepto la clavícula, los
huesos sesamoideos y los huesos del cráneo) se desarrollan y crecen por osifica-
ción endocondral.17
Durante el crecimiento, el cartílago crece continuamente (hiperplasia de con-
drocitos) en el lado de la placa epifisiaria que mira hacia la epífisis, mientras que
el lado opuesto del cartílago es reemplazado por hueso. La proliferación de osteo-
blastos forma espículas o columnas de tejido óseo rudimentario, que posterior-
mente son reemplazados por hueso lamelar16,17 (figura 1--5).
La placa de crecimiento está regulada por asas de retroalimentación de facto-
res locales Ihh, PTHrP, PTH, TGF--C y factores sistémicos. Durante el primer año
de vida se produce el primer crecimiento longitudinal acelerado; posteriormente,
por más de una década el crecimiento es gradual.16,17 Al inicio de la pubertad se
produce otro crecimiento longitudinal acelerado, que se debe a la influencia de
los estrógenos o andrógenos, y a la hormona de crecimiento. Los esteroides se-
xuales estimulan la formación ósea endocondral, e inducen el cierre de la epífisis
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Figura 1--5. Regulación del crecimiento longitudinal en la placa de crecimiento. PTH:
paratohormona; PTHrP: proteína relacionada con la PTH; Ihh: factor de transcripción
erizo indio; TGF--C: factor transformador del crecimiento C;GH: hormona de crecimien-
to; IGF--1: factor de crecimiento tipo insulina 1; FGF: factor de crecimiento de fibroblas-
tos.
Condrocitos
proliferando
Condrocitos
hipertróficos
PTHrP
PTH
TGF--C
Ihh
C
al
ci
fi
ca
ci
ó
nC
re
ci
m
ie
n
to
lin
ea
l
GH, IGF--1, insulina,
hormonas tiroideas,
glucocorticoides, FGF,
factores de transcripción
C
re
ci
m
ie
nt
o
lin
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l
C
al
ci
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al final de la pubertad.17,18 La acción de los andrógenos en la placa de crecimiento
estámediada por la aromatización en estrógenos y su interacción con los recepto-
res ERB.19 Otros factores sistémicos, como las hormonas tiroideas, insulina,
IGF--I y glucocorticoides, son reguladores importantes de la proliferación y dife-
renciación del condrocito.
Crecimiento en el diámetro y
modificaciones de la forma (modelación)
El crecimiento transversal de un hueso plano y el de un hueso largo es similar. Los
osteoblastos del periostio de las dos tablas del hueso plano y de la superficie del
hueso largo generan hueso en forma de capas o laminillas subperiósticas circula-
res, que son paralelas a la superficie ósea. En los huesos largos, la orientación de
las fibras colágenas y lamineralización de lamatriz ósea forman capas concéntri-
cas, que rodean a un vaso nutricio formando los sistemas deHavers.1,2 Los osteo-
citos constituyen losmecanorreceptores del hueso, detectan las cargasmecánicas
locales y mandan señales a la superficie ósea para que los osteoclastos inicien el
remodelado óseo.1,2,5 Esta forma de crecimiento óseo está regulada por la carga
14 (Capítulo 1)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
mecánica a la que se somete. Por ejemplo, la masa ósea que se incrementa en los
atletas es el resultado de la mayor síntesis perióstica y la menor resorción endós-
tica en respuesta al estrésmecánico. La respuesta a la presiónmecánica está regu-
lada por factores hormonales, control genético, medicamentos, estado nutritivo,
toxinas y enfermedades.1,2
REMODELACIÓN ÓSEA
Una vez que se alcanza el pico de masa ósea, cerca de la tercera década de vida,
el mantenimiento del hueso depende de un complejo y equilibrado proceso de re-
modelación ósea (resorción y formación). El proceso de remodelación depende
de la homeostasis mineral y de la carga mecánica a que está sometida.1,2
El hueso esun tejido dinámico que se remodela constantemente durante toda
la vida, sobre todo a nivel del endostio, sistemas deHavers y en el hueso trabecular.
Cada año se reemplaza entre 10 y 30% del esqueleto adulto; durante este pro-
ceso se reparan las microfracturas debidas a presión y se mantiene el balancemi-
neral.1,2
El hueso se remodela siguiendo las líneas de fuerza determinadas por la carga
mecánica. Las señales producidas por estas fuerzas son detectadas por los osteo-
citos (mecanorreceptores), que a su vez envían señales a los osteoclastos y a los
osteoblastos.1,2
El proceso de remodelación ósea ocurre en diferentes etapas y en diferentes
sitios del esqueleto. Cada sitio se conoce como unidad remodeladora. La forma-
ción ósea ocurre cuando previamente se ha producido la resorción (figura 1--6).
La secuencia de eventos en el sitio de remodelación es:1,2
Activación @ resorción @ reversión @ formación @ mineralización
Entre la fase de resorción y la de formación está la fase de reversión, que forma
la línea de cementación, la cual marca el límite de la resorción del hueso viejo
y el inicio de la formación del hueso nuevo. La duración de la fase de resorción
es de cerca de tres semanas, y la fase de formación y mineralización ósea dura
de tres a cuatro meses.1,2
Aunque el hueso cortical es anatómicamente diferente, la remodelación se
produce sobre todo en los sistemas de Havers y en el endostio, y tiene la misma
secuencia de la remodelación ósea. Los osteoclastos forman un túnel profundo
que termina en un cono donde se inicia la resorción, continúa la fase de reversión,
y posteriormente con la fase de formación y calcificación queda cerrado el cono
(figura 1--7).
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Figura 1--6. Ciclo de remodelación ósea en el hueso trabecular y el endostio.
Precursores
osteoblásticos
Osteoclasto
Células
tapizadoras
Osteoblastos
Osteocito
Unidad de
remodelación
ósea
Lí
ne
a
de
ce
m
en
ta
ci
ón
Osteoide
Osteoclasto
activado
S
up
er
fic
ie
ós
ea
en
re
po
so
Aprox. 3 semanas Aproximadamente 3--4 meses
Activación @ resorción @ reversión @ formación @ mineralización
HORMONAS SISTÉMICAS QUE REGULAN LA
ACTIVIDAD CELULAR Y LA REMODELACIÓN ÓSEA
Paratohormona
La paratohormona (PTH) es secretada por las glándulas paratiroideas; su función
principal es mantener las concentraciones normales del calcio iónico circulante.
La PTH aumenta la resorción ósea, aumenta la reabsorción tubular renal del cal-
cio y aumenta la absorción intestinal de calcio estimulando la síntesis renal de
1,25 (OH)2 vitamina D. Los osteoclastos, y no así los osteoblastos, expresan en
su superficie celular los receptores tipo 1 de la PTH.1,2 Probablemente, al unirse
a su receptor, la PTHparticipa en lamodulación, secreción e interacción de facto-
res locales cuyo resultado final es el incremento de la resorción ósea, por un incre-
mento de la diferenciación y activación de los osteoclastos.9
La elevación persistente de las concentraciones de PTH, o la administración
continua intravenosa, produce un incremento de la resorción ósea con incremento
del calcio sérico. La administración intermitente mediante inyecciones subcutá-
neas en una dosis de 20 o 40 Ng/día produce incrementos transitorios de la PTH,
inhibe la resorción ósea y estimula la formación con incremento de la masa ósea
y disminución del riesgo de fractura en mujeres con osteoporosis posmenopáusica.20
16 (Capítulo 1)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 1--7. Remodelación ósea en el hueso cortical (remodelación haversiana).
Reposo Formación
(cierre del
cono)
Reversión Resorción
(corte en
el hueso)
1,25--dihidroxivitamina D (calcitriol)
La PTH aumenta la absorción intestinal de calcio pormedio de la síntesis del cal-
citriol, que es el metabolito activo de la vitamina D. La 1,25--dihidroxivitamina
D es un potente estimulador de la resorción ósea, y produce activación y diferen-
ciación de los osteoclastos. El osteoblasto y las células linfocíticas expresan en
su núcleo el receptor de la vitaminaD, y no así el osteoclasto. La vitaminaD tiene
funciones inmunorreguladoras. Estimula la secreción de interleucina 1, que es un
potente estimulador del osteoclasto.1,2
Calcitonina
La calcitonina es producida principalmente en las células C parafoliculares de la
tiroides, así como en otros tejidos: cerebro, tracto gastrointestinal, vejiga, timo
y pulmones. Su papel fisiológico en el metabolismo óseo del ser humano es poco
claro; la deficiencia posterior a la tiroidectomía total o el exceso, como en el cán-
cer medular de tiroides, no parecen afectar el balance del calcio.1,2
Elmayor estímulo para su secreción es la hipercalcemia. La calcitonina inhibe
la diferenciación del osteoclasto; es un potente inhibidor de la resorción ósea, y
reduce las concentraciones de calcio sérico. En los pacientes tratados de hipercal-
cemia con calcitonina exógena, su efecto es transitorio, debido a que se produce
el fenómeno de “escape”, y después de 48 a 72 h recurre la hipercalcemia. Es pro-
17Fisiología del hueso
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bable que este fenómeno se deba a una regulación hacia abajo de los receptores
expresados en la membrana celular de los osteoclastos.21
Hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas (tiroxina T4 y triyodotironina T3) son esenciales para
mantener el crecimiento esquelético y la remodelación normal; tienen una inter-
acción positiva con la IGF--1, y actúan principalmente en la formación del cartíla-
go durante la vida embrionaria.1,2 Las hormonas tiroideas estimulan la resorción
ósea por incremento de la actividad del osteoclasto; debido a esto, los pacientes
con hipertiroidismo pueden cursar con discreta hipercalcemia (calcio iónico ele-
vado hasta en 50%).22 El efecto del hipertiroidismo en el recambio óseo se carac-
teriza por un incremento en el número de osteoclastos y un incremento de los si-
tios de resorción ósea. La duración del ciclo de remodelación se reduce, y hay una
menor formación con un balance del remodelado negativo.2,22
Glucocorticoides
Los glucocorticoides se asocian con un incremento de la resorción ósea. Este
efecto es indirecto, ya que los glucocorticoides inhiben la absorción intestinal del
calcio. Como consecuencia, se producemayor secreción dePTHconmayor efec-
to en hueso.1,2 Los glucocorticoides producen un incremento de la apoptosis de
los osteoblastos y osteocitos, con reducción de la síntesis de la matriz ósea.23
Esteroides gonadales
Los esteroides sexuales, estrógenos y andrógenos, son importantes en lamadura-
ción y crecimiento del esqueleto. Los esteroides gonadales previenen la pérdida
ósea, y disminuyen la resorción ósea por inhibición de la síntesis de IL--1 e IL--6,
los cuales son potentes estimuladores de la resorción.24 La falta de estrógenos se
asocia con un incremento de la actividad osteoclástica, mayor resorción ósea y
pérdida de la masa ósea.7,24
Hormona de crecimiento y factores
de crecimiento tipo insulina
El exceso o deficiencia de hormona de crecimiento (GH) se asocia con un incre-
mento o una reducción del crecimiento óseo. LaGH se une a sus receptores hepá-
ticos y estimula la síntesis de IGF--I. El ratón transgénico con deleción del gen
de IGF--I del hígado tiene un crecimiento y desarrollo normales; no obstante, los
niveles circulantes de IGF--I están marcadamente disminuidos.25 La síntesis pa-
18 (Capítulo 1)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
racrina y autocrina de IGF--I por los condrocitos en la placa de crecimiento es fun-
damental para el crecimiento posnatal.1,2 La GH ejerce un efecto mitogénico di-
recto en los condrocitos de la placa de crecimiento, e interactúa con los esteroides
gonadales en la regulación del crecimiento.16
Insulina
Es un importante regulador del crecimiento somático. En concentraciones fisio-
lógicas, estimula la diferenciación y función osteoblástica con incremento de la
síntesisde colágena y otras proteínas. La deficiencia de insulina, como en la dia-
betes tipo 1, produce disminución de la masa ósea, y en el hiperinsulinismo tiene
un efecto contrario.1,2
FACTORES LOCALES QUE REGULAN LA
ACTIVIDAD CELULAR Y LA REMODELACIÓN ÓSEA
Muchos de los factores locales son mediadores del efecto de las hormonas sisté-
micas.
Interleucinas
La interleucina 1 (IL--1) es producida por los monocitos activos. Es un potente
estimulador de los precursores del osteoclasto, y estimula la diferenciación y su
activación. Puede ser responsable del incremento de la resorción ósea e hipercal-
cemia en enfermedades malignas hematológicas, y en procesos inflamatorios
crónicos como la artritis reumatoide.1,2
La interleucina 6 (IL--6) es sintetizada por las células estromales y osteoblas-
tos, y tiene un efecto estimulador del osteoclasto. Se secreta en respuesta a la ac-
ción de hormonas osteotrópicas como la PTH, vitamina D e IL--1.1
Factor de necrosis tumoral alfa o TNF--B
Tiene un efecto sinérgico con la IL--1, y es secretado por los linfocitos T y por
los monocitos. Activa a los precursores y estimula la diferenciación de la línea
osteoclástica. Produce incremento de la reabsorción ósea, tiene importancia en
el choque tóxico y puede mediar el efecto en hueso del mieloma.1,2
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Factor estimulador de colonias o CSF--M y GM--CSF
Los factores estimuladores de colonias de la línea monocito--macrófago y de los
precursores de los osteoclastos son indispensables para la diferenciación de la lí-
nea celular osteoclástica. Son producidos por las células estromales de lamédula
ósea.1,2,8
Prostaglandina E o PGE
Se asocia a hipercalcemia por activación de los osteoclastos; incrementa la reab-
sorción ósea, sobre todo en enfermedades hematológicas malignas y en procesos
inflamatorios crónicos.1,2
Factor transformador del crecimiento beta o TGF--C
Es un polipéptido producido por las células estromales, osteoblastos y linfocitos
B. Inhibe la diferenciación y la activación de los osteoclastos y estimula la apop-
tosis o muerte programada del osteoclasto. Disminuye la resorción ósea y hay
mayor formación o síntesis ósea.1,2,7
RANK
Ligando del factor nuclear kB (NF--kB), es un factor secretado por las células es-
tromales, osteoblasto y células linfoides. Los precursores osteoclásticos y el os-
teoclasto maduro expresan el receptor (RANK); una vez que se une a su ligando,
estimula la proliferación y la diferenciación del osteoclasto.7,8
REFERENCIAS
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crinology and metabolism. 3ª ed. Filadelfia, Lippincott William&Wilkins, 2001:489--497.
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bolic bone disease and disorders of mineral metabolism. 3ª ed. Nueva York, Raven Press,
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Fisiología y homeostasis
del calcio y el fósforo
Yulino Castillo Núñez
El contenido de calcio corporal total en un adulto es de cerca de 1 000 g. Alrede-
dor de 99% de este calcio se encuentra en el esqueleto como sales de fosfato de
calcio en forma de hidroxiapatita, y 1% está contenido en los líquidos extracelu-
lares y tejidos blandos.1
El calcio intracelular tiene una fracción soluble, localizada en el citosol y en
el núcleo de las células, la cual representa 0.2 mg de la masa total del calcio, y
una fracción insoluble, localizada en la membrana plasmática, el retículo endo-
plásmico, las mitocondrias y otros organelos celulares, y representa unos 9 g o
0.9%de lamasa total del calcio.2 El calcio extracelular tiene una fracción soluble
localizada en el fluido extracelular que representa 1 g (0.1%) de la masa total del
calcio, y una fracción insoluble, localizada en huesos y dientes, que constituye
99% de la masa total del calcio, y representa, como ya se mencionó, de 1 a 2 kg
en adultos.2
PAPEL DEL CALCIO
Virtualmente, todos los procesos fisiológicos utilizan calcio intracelular y extra-
celular de alguna manera. El calcio insoluble extracelular, localizado en huesos
y dientes, tiene dos funciones importantes. En primer lugar, protege los órganos
vitales internos, y proveela rigidez corporal necesaria para la locomoción y otros
movimientos corporales. En segundo lugar, proporciona un reservorio casi ina-
21
22 (Capítulo 2)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
gotable de iones de calcio y fosfato que se utilizarían en periodos de deficiencia,
en los que la absorción intestinal y la conservación renal sean insuficientes para
mantener niveles adecuados de estos iones dentro del líquido extracelular.2
El calcio soluble extracelular, localizado en el líquido extracelular y que repre-
senta sólo 0.1% (1 g) de lamasa total del calcio, participa en el proceso de coagu-
lación sanguínea al actuar como cofactor de los factores de coagulación VII, IX,
X y protrombina; mantiene la adhesión intercelular; participa en la generación
de cinina; regula el potencial de lamembrana plasmática y contribuye a la estabi-
lidad de ésta al unirse a fosfolípidos en la bicapa de lípidos; regula la permeabili-
dad de la membrana plasmática a los iones de sodio; mantiene un producto nor-
mal de iones minerales requerido para la mineralización esquelética, y participa
en la activación de la exocitosis, la contracción muscular y en la regulación de
la excitabilidad neuromuscular.1--3 El calcio ionizado extracelular actúa como un
“primer mensajero extracelular”, es decir, como si fuese una hormona, a través
de su interacción con el receptor sensor de calcio o CaR.3
El calcio soluble intracelular, localizado en el citosol y el núcleo celular, y que
representa unos 0.2 mg de la masa total del calcio, es un regulador importante de
varias funciones celulares.2 La concentración de calcio libre citosólico actúa
como un “segundomensajero intracelular” clave y como un cofactor de enzimas,
coordinando y controlando funciones celulares tan diversas como la contracción
muscular, la secreción hormonal, el metabolismo del glucógeno y la diferencia-
ción, proliferación, motilidad y división celular.2,3 El calcio intracelular insolu-
ble, que representa sólo 0.9% (9 g) de la masa total del calcio, y que se localiza
en la membrana plasmática, el retículo endoplásmico, la mitocondria y otros or-
ganelos celulares, desempeña una función en la integridad estructural y depósito
de la célula.2
Si bien el calcio de todos los compartimentos mencionados desempeña roles
fisiológicos esenciales, es la concentración del calcio libre extracelular la que
está estrechamente regulada por un sistema homeostático constituido por el re-
ceptor sensor del calcio (CaR) y las hormonas calciotrópicas: PTH o paratohor-
mona, calcitonina y 1,25--dihidroxivitamina D3.2--4
FORMAS DE CALCIO EN LA CIRCULACIÓN SANGUÍNEA
El calcio circula en el líquido extracelular en tres distintas fracciones: alrededor
de 50%de su total se encuentra libre o ionizado (constituye la fracción biológica-
mente activa del calcio), 40% está unido a proteínas plasmáticas (75% a la albú-
mina y 25% a varias globulinas), y 10% se encuentra en forma de complejos con
aniones como fosfato, bicarbonato, sulfato, citrato y lactato.2,4 Tanto la fracción
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ionizada como la que forma complejos con aniones son ultrafiltrables, por lo que
60% del calcio total en suero cruza las membranas semipermeables.1 Debido a
que 50%del calcio sérico total está unido a proteínas plasmáticas, principalmente
a la albúmina, las alteraciones en la concentración de la albúmina sérica provoca-
rán cambios en la concentración del calcio sérico total medido, sin alterar el nivel
del calcio ionizado. A un pH de 7.4, cada g/dL de albúmina liga 0.8 mg/dL de
calcio, y puede usarse esta simple relación para “corregir” la concentración de
calcio sérico total cuando la albúmina circulante sea anormal.1 En tal sentido, se
debe añadir o sustraer 0.8 mg/dL a la cifra del calcio sérico total medido por cada
1 g/dL de disminución o aumento, respectivamente, en la concentración de la al-
búmina sérica.2 Esta simple regla se ejemplifica en la siguiente fórmula:5
Ca++ corregido = Ca++ total medido + [(4--albúmina) x 0.8]
Un aumento o disminución de la globulina en suero por 1 g/dL aumenta o dismi-
nuye el calcio sérico por 0.16 mg/dL.5
La unión del calcio a las proteínas séricas es pH--dependiente; la acidosis re-
duce la unión y la alcalosis la aumenta, produciéndose cambios recíprocos en la
concentración sérica del calcio ionizado.2 Un cambio de 0.1 unidades en el pH
está asociado con un cambio en el calcio ionizado de 0.04 a 0.05 mmol/L o 0.1
mEq/L.2,4,6 El espasmo del carpo que ocurre en algunos pacientes durante hiper-
ventilación se debe a una disminución concomitante en la concentración del cal-
cio ionizado como consecuencia de alcalosis.2
BALANCE GLOBAL DEL CALCIO
Durante la etapade crecimiento enniños, el balance de calcio es positivo, es decir,
entra más calcio a través del sistema gastrointestinal que el que sale a través de
los riñones y el tracto gastrointestinal. En los ancianos, el balance de calcio es
negativo, debido fundamentalmente a la pérdida de calcio a partir del esqueleto.2
Sin embargo, durante la vida adulta, el sistema homeostático del calcio mantiene
un balance preciso entre la ingesta y la salida del calcio, por lo que el nivel corpo-
ral total de calcio y la concentración de calcio libre extracelular se mantienen
constantes.
En un individuo que ingiere a diario 1 000mg de calcio elemental, 300mg son
absorbidos por el intestino, pero 100 mg se pierden hacia la luz del intestino por
secreción intestinal, “secreción fecal endógena”, por lo que la absorción intesti-
nal neta es de 200mg, y la excreción fecal es de 800mgpor día.Aproximadamen-
te 500mg de calcio entran y salen del esqueleto todos los días a través de los pro-
24 (Capítulo 2)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
cesos de formación y resorción ósea, respectivamente. Diariamente son filtrados
por los riñones 10 000 mg de calcio, y 9 800 mg son reabsorbidos, por lo que la
excreción renal neta de calcio es de 200 mg por día, con lo que se mantiene un
balance constante de calcio.2
La ingesta diaria de calcio necesaria para evitar un balance negativo de calcio
ymantener la salud del esqueleto es de 800mghasta los 10 años de edad; de 1 200
mg en la adolescencia, el embarazo y la lactancia; de 1 000 mg en la adultez, y
de 1 500 mg en individuos mayores de 65 años de edad o con riesgo elevado de de-
sarrollar osteoporosis.7
Sitios y mecanismos de la absorción intestinal de calcio
La absorción intestinal de calcio ocurre tanto por difusión pasiva a través de la
mucosa intestinal como por transporte activo. La difusión pasiva de calcio es un
proceso no saturable, concentración--dependiente, responsable de 10 a 15% de
la absorción del calcio contenido en la dieta.
El transporte activo del calcio es un proceso saturable, mediado por un trans-
portador, regulado por la 1,25(OH)2D, la cual induce en la mucosa intestinal una
serie de proteínas, incluyendo la calbindina D9k o proteína ligadora de calcio,
fosfatasa alcalina y la Ca++ -- Mg++ -- ATPasa.2 La absorción intestinal de calcio
ocurre fundamentalmente en duodeno, íleon, yeyuno y colon, en ese orden en tér-
minos de magnitud.
El fitato, contenido en algunos granos cereales, puede unirse al calcio en la luz
intestinal y disminuir su absorción. La lactosa aumenta la absorción del calcio
ingerido por unmecanismo no dependiente de la vitamina D. La aclorhidria, una
condición frecuente en ancianos, inhibe la absorción intestinal de carbonato de
calcio, ya que éste necesita un pH de cerca de 5 para solubilizar en el estómago.
En esa circunstancia se prefiere utilizar formas más solubles de calcio, como el
citrato de calcio.2
Sitios de reabsorción de calcio en la nefrona
De la reabsorción renal de calcio, 65%ocurre en el túbulo contorneado proximal,
en donde la PTH tiene poco efecto. En la rama ascendente gruesa del asa deHenle
ocurre 20% de la reabsorción renal de calcio, mientras que 10% ocurre en el tú-
bulo contorneadodistal. En ambos sitios, la reabsorción esmediada por la acción
de la PTH al estimular la formación deAMP cíclico.2 De la reabsorción de calcio
en la nefrona, 5% ocurre en túbulos colectores; este proceso no es regulado por
la paratohormona.2
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CONTROL HORMONAL DE LA HOMEOSTASIS
DEL CALCIO IONIZADO EXTRACELULAR
El sistema que regula la homeostasis del calcio ionizado extracelular tiene dos
componentes:
1. Receptor sensor del calcio extracelular (CaR).
2. Hormonas calciotrópicas (PTH, 1,25[OH]2D y calcitonina) y los pro-
pios iones minerales (calcio y fosfato).
Receptor sensor del calcio extracelular (CaR)
El receptor sensor del calcio extracelular (CaR) es una proteína de 1 085 aminoá-
cidos y de 121 kDa de peso molecular.3,8,9 Pertenece a la familia de receptores
acoplados a la proteína Gq, regulatoria de nucleótidos de guanina. En tal sentido,
su estructura se divide en tres dominios:8,9
1. Un dominio extracelular, NH2--terminal, de 613 aminoácidos, que con-
tiene el sitio de unión al calcio. Este dominio tiene varias regiones ricas
en aminoácidos con carga negativa (ácidos glutámico y aspártico). Estas
regiones podrían estar implicadas en la unión del calcio y otros ligandos
catiónicos.
2. Un dominio central, de 250 aminoácidos, formado por siete hélices trans-
membrana, características de los receptores acoplados a la proteína G.
3. Un dominio intracelular citoplásmico, carboxilo--terminal, de 222 ami-
noácidos, encargado de transmitir la señal intracelular.
El CaR está expresado en paratiroides, riñones, células parafoliculares de la tiroi-
des, intestino, pulmón, cerebro, piel,médula ósea y otros tejidos.3,8--10 La expresión
del CaR en las células principales de las paratiroides, las células C de la tiroides y
las células renales tubulares proximales que sintetizan 1,25(OH)2D, es consistente
con el concepto de que el CaR media las acciones del calcio extracelular sobre la
síntesis y secreción de la PTH, calcitonina y 1,25(OH)2D, respectivamente.
Cuando el calcio extracelular se une al CaR expresado en las paratiroides, el
CaR ocupado por el calcio activa la proteína Gq, regulatoria de nucleótidos de
guanina, con lo cual se estimula la enzima fosfolipasa C (PLC por sus siglas en
inglés), la cual degrada los fosfoinositoles de membrana, en particular el fosfati-
dilinositol bifosfato (PIP2), liberando dos segundos mensajeros, diacilglicerol
(DAG) e inositol 1,4,5--trifosfato (IP3). El DAGactiva directamente a la protein-
26 (Capítulo 2)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
cinasaC (PKC),mientras que el IP3 la activa al elevar las concentraciones de cal-
cio intracelular liberando calcio de sus depósitos intracelulares (calciosomas del
retículo endoplásmico rugoso). La activación de la PKC se traduce en una inhibi-
ción de la secreción de la PTH y de la expresión del gen que codifica a dicha hor-
mona, al tiempo que inhibe la proliferación de las células paratiroideas.2 Obvia-
mente, la secuencia de eventos señalada ocurre en presencia de hipercalcemia.
Lo contrario ocurriría si se presentara hipocalcemia.
Un aumento del calcio extracelular a través de la activación del CaR, además
de inhibir la secreción de PTH, inhibe la 1,B hidroxilación de la 25(OH)D en el
túbulo proximal y la reabsorción de calcio en la nefrona distal inducidas por PTH.
A nivel óseo, los iones de calcio provenientes de la resorción ósea mediada por
osteoclastos pueden provocar una especie de retroalimentación negativa al inhi-
bir la acción de los osteoclastos (efecto autocrino), y pueden estimular la prolife-
ración y quimiotaxis de los precursores de osteoblastos (efecto paracrino), aco-
plando, por lo tanto, la resorción ósea a su subsecuente formación.3,10
Control hormonal de la homeostasis
del calcio ionizado extracelular
Como ya se mencionó, la homeostasis del calcio en el fluido extracelular está es-
trechamente controlada fisiológicamente. Las principales hormonas responsa-
bles de la homeostasis normal del calcio son la hormona paratiroidea (PTH) y la
1,25(OH)2D. Es incierto el papel biológico preciso de la calcitonina en el esque-
ma global de la homeostasis del calcio.11
RESPUESTA DEL SISTEMA HOMEOSTÁTICO
A LA HIPOCALCEMIA
Papel de la PTH
Una disminución de la concentración del calcio ionizado extracelular provoca un
aumento en la síntesis y secreción de la PTH por las paratiroides. Las acciones
biológicas de la PTH incluyen:11
a. Estimula la resorción ósea osteoclástica y la liberación de calcio y fos-
fato desde el hueso hacia el espacio extracelular. La PTH aumenta la ex-
presión en osteoblastos y células del estroma del RANKL o ligando del
RANK (receptor activador del factor de transcripción nuclear kB [NF--
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kB]). El RANKL es un miembro de la familia del factor de necrosis tu-
moral que representa un factor de diferenciación de osteoclastos, en el
entendido de que, al unirse al RANK presente en la superficie de los os-
teoclastos y sus precursores, aumenta la diferenciación de los preosteo-
clastos y la actividad y supervivencia de los osteoclastos maduros.12,13
b. Estimula la reabsorción de calcio en la nefrona distal.
c. Estimula la producción renal de la 1,25(OH)2D al estimular la actividad
de la enzima1,B--hidroxilasa en lasmitocondrias de los túbulos proxima-
les. La 1,25(OH)2D, entre otras acciones, aumenta la absorción intestinal
de calcio y de fosfato.
d. Inhibe la reabsorción de fosfato en túbulos proximales, es decir, induce
fosfaturia.
Las tres primeras acciones biológicas de la PTH mencionadas, que ocurren en
respuesta a la hipocalcemia, normalizan los niveles circulantes de calcio. La in-
ducción de fosfaturia por la PTH elimina el exceso de fosfato movilizado desde
hueso e intestino.
La respuesta del sistema homeostático a la hipercalcemia es la “imagen en
espejo” de lo que ya se mencionó.
RESPUESTA DEL SISTEMA HOMEOSTÁTICO
A LA HIPOFOSFATEMIA
Papel de la 1,25(OH)2D
La disminución de la concentración de fosfato extracelular provoca un aumento
en la síntesis renal de la 1,25(OH)2D, al aumentar la actividad de la 1,B--hidroxi-
lasa.2 Las acciones biológicas de la 1,25(OH)2D incluyen:2,11,14
a. Aumenta la absorción intestinal de calcio y fosfato, especialmente en ye-
yuno e íleon.
b. Aumenta la resorción óseamediada por osteoclastos, con la subsiguiente
liberación de calcio y fosfato desde el hueso hacia el espacio extracelular.
La 1,25(OH)2D, al igual que la PTH, aumenta la expresión del RANKL
sobre osteoblastos y células del estroma.12--14
c. Inhibe la secreción de PTH, la transcripción del gen que codifica a la
PTH y la proliferación de las células paratiroides. Esto provocaría un
aumento en la excreción renal de calcio y una disminución en la excre-
ción renal de fosfato.
28 (Capítulo 2)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Las acciones mencionadas, que ocurren en respuesta a la hipofosfatemia, se tra-
ducen en conjunto en la normalización de las concentraciones de fosfato sérico.
Lo contrario ocurriría en presencia de hiperfosfatemia.
Calcitonina
La calcitonina es un péptido de 32 aminoácidos sintetizado y secretado por las
células parafoliculares de la tiroides. La concentración del calcio ionizado es el
reguladormás importante de la secreción de calcitonina. Un aumento en el calcio
ionizado produce un aumento en la secreción de calcitonina, y, por el contrario,
una disminución en la concentración de calcio inhibe la secreción de la calcito-
nina. Como ya semencionó, el papel biológico preciso de la calcitonina en la ho-
meostasis del calcio no está adecuadamente precisado. La calcitonina inhibe la
resorción ósea osteoclástica, pero esta acción es transitoria, y probablemente de-
sempeña un papel mínimo en la homeostasis del calcio en forma crónica, aunque
podría ser importanteen el control del sistema a corto plazo.11,15 La observación
clínica sustenta el concepto de que la calcitonina tiene poco efecto en forma cró-
nica, debido a que ni la deficiencia de calcitonina en pacientes sin tiroides, ni el
exceso de calcitonina en pacientes con carcinomamedular del tiroides, provocan
alteraciones en la homeostasis del calcio.
Papel de los iones minerales en la homeostasis del calcio
Como ya semencionó, tanto los iones de calcio como los de fosfato ejercen efec-
tos directos sobre varias células y tejidos implicados en el metabolismo mineral.
Los iones de calcio no sólo disminuyen la secreción de PTH, sino que también
inhiben directamente la síntesis tubular proximal de la 1,25(OH)2D, estimulan la
función de los osteoblastos e inhiben la función de los osteoclastos.2 Los iones
de fosfato reducen la actividad de la enzima 1B--hidroxilasa, estimulan la forma-
ción ósea, inhiben la resorción ósea, aumentan la secreción de la PTH, aumentan
la transcripción del gen que codifica a la PTH, y estimulan la proliferación de las
células paratiroideas.2
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Paratohormona y proteína relacionada
con la paratohormona (PTH y PTH--rP)
Ernesto Alfonso Ovalle Zavala
HORMONA PARATIROIDEA O PARATOHORMONA
La concentración de calcio plasmático es esencial para una amplia gama de pro-
cesos vitales, por lo que es necesario que sea estrictamente controlada. Para lo
anterior, las diferentes especies de mamíferos han desarrollado un sistema ho-
meostático complejo que incluye a las glándulas paratiroides, el riñón y el hueso.
La paratohormona u hormona paratiroidea (PTH), secretada por las paratiroides,
es la más importante reguladora de esa homeostasis. Su síntesis y liberación es
ampliamente regulada por la concentración extracelular de calcio, el cual es mo-
nitoreado por el sensor del calcio de las glándulas paratiroides. En respuesta a ba-
jas concentraciones de calcio plasmático, la PTH se secreta a la circulación, y
actúa primariamente sobre el riñón y el hueso, donde se une a las células que ex-
presan el receptor de PTH tipo 1.
Este receptor es compartido también por otro péptido similar a la PTH, la pro-
teína relacionada con la PTH (PTHrP), por lo que sus acciones son parecidas a
las de la primera, aunque su regulación esmás bien local que sistémica.1Además,
la PTHrP participa en procesos de proliferación y diferenciación celular, particu-
larmente en tejidos mesenquimatosos como el cartílago, se expresa y actúa en
múltiples tejidos, y es la responsable de la primera causa de hipercalcemia en pa-
cientes con cáncer.2
Este capítulo analiza la biología molecular y la regulación tanto de la PTH
como de la PTHrP y sus receptores, así como sus funciones.
31
32 (Capítulo 3)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Biología molecular y biosíntesis de la paratohormona
La PTH es sintetizada como una proteína precursora que consta de una prese-
cuencia de 25 aminoácidos y una prosecuencia de seis aminoácidos, que se unen
durante los procesos de síntesis y secreción para producir una forma madura de
84 aminoácidos.3 El gen que codifica esta proteína se ha localizado en el brazo
corto del cromosoma 11, y se piensa que forma parte de una familia que involucra
además al gen de la PTH--rP, localizado en el brazo corto del cromosoma 12, por
lo que probablemente esos dos cromosomas derivan de la duplicación ancestral
de uno solo, ya que tanto la secuencia genómica como la proteína misma de am-
bas hormonas tienen una gran similitud.4
El gen preproPTH se organiza en una región 5’ no traducible, un exón que co-
difica la región del prepropéptido y parte de la secuencia de reconocimiento del
sitio de anclaje de la prohormona, y un exón que codifica el sitio de anclaje Lis
2--Arg 1 de la prohormona, los 84 aminoácidos de la hormonamadura y la región
3’ no traducible4 (figura 3--1).
La PTH es biosintetizada sobre los polirribosomas del retículo endoplásmico
rugoso de las células paratiroideas. La región aminoterminal (NH2--terminal), de
25 residuos de aminoácidos, caracterizada por su hidrofobicidad, es llamada la
señal líder o presecuencia, y facilita la entrada de la hormona naciente a las cister-
nas del retículo endoplásmico.3 Como la secuencia señal de la hormona emerge
del ribosoma, se une a la partícula de reconocimiento de señal que interrumpe la
síntesis adicional de la proteína naciente. La partícula de reconocimiento de señal
es transportada hacia el ribosoma, posteriormente se une a una proteína integral
de membrana del retículo endoplásmico, llamada proteína muelle o receptor de
la partícula de reconocimiento de señal.3 Esta proteína libera el bloque anterior-
mente formado, y el péptido naciente es transportado a través de la membrana
hacia la cisterna del retículo endoplásmico. La molécula precursora resultante,
la proPTH, es extendida a la porciónNH2(amino) de PTH1--84 por sólo seis ami-
noácidos.Unavez formada, la proPTHes transportada al aparato deGolgi, donde
ocurre la conversión a la formamadura dePTHa través de la acción de endopepti-
dasas.3 Finalmente es empacada en gránulos secretores y transportada a la región
de lamembrana plasmática, donde se libera por exocitosis en respuesta al estímu-
lo principal de secreción, la hipocalcemia.3
Secreción
Los gránulos secretorios de PTH almacenan una cantidad relativamente baja de
la hormonadebido a su constante secreción, por lo que en ausencia de un estímulo
de liberación se degrada completamente.5
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Figura 3--1.Receptor dePTHyPTH--rP tipo 1. La unión dePTHoPTH--rP con su recep-
tor produce un cambio conformacional que resulta en la separación de la subunidad B
de la proteína G. La fosforilación de GDP a GTP activa la adenilatociclasa que culmina
en la generación de cAMP, el cual continúa la cadena de señalización intracelular (lado
derecho). La subunidadB tiene unaactividad intrínsecaGTPasa, a través de la cual des-
fosforila GTP y permite que el heterotrímero se vuelva a unir, llevándolo al estado de
reposo (lado izquierdo).
Membrana
PTH
COOH
GDP
Inactivo Pi
GTPasa
ATP cAMP
Adenilato ciclasa
GTP
COOH
Activación
señalización
NH2 NH2
H C SB SB
CH
Cuando las concentraciones de calcio son altas, las formas moleculares de la
hormona que se liberan parecen ser fragmentos compuestos por las secuencias
de las regiones media y carboxiterminal (COOH), conteniendo poca o nula acti-
vidad; en cambio, en los casos de hipocalcemia se minimiza la degradación de
PTH dentro de las células paratiroideas, y la forma molecular predominante es
similar o idéntica a lamolécula bioactiva 1--84.3,5 Cuando el estímulo de hipocal-
cemia es muy significativo, ocurre una respuesta secretoria bifásica: la hormona
recién sintetizada procedente de las vesículas inmaduras de Golgi se libera en un
largo pulso durante pocos minutos, y es seguida por una secreción baja pero sos-
34 (Capítulo 3)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
tenida por unperiodode tiempomás largo proveniente de los gránulos secretorios
maduros. Sin embargo, esta hormona almacenada es insuficiente para mantener
la secreción por algunas horas cuando se requiere ante el estímulo de hipocalce-
mia severa, por lo que otros mecanismos, en este caso transcripcionales y pos-
transcripcionales, son imprescindibles para mantener la síntesis hormonal, aun-
que la secreción adicional de PTH dependerá finalmente del número de células
paratiroideas.5
La PTH se acompaña de la secreción de una proteína idéntica a la cromograni-
naA de lamédula adrenal. La cromograninaA esmiembro de una familia de pro-
teínas llamadas graninas, que participan en los procesos de regulación de la secre-
ción de hormonas peptídicas y neurotransmisores en casi todas las células
neuroendocrinas. Por lo anterior, la célula paratiroidea también se considera una
célula neuroendocrina.6
Moduladores de la secreción de paratohormona
La secreción de PTH se ve influida también por el sistema nervioso central, ya
sea en forma directa o por alteraciones en las concentraciones de calcio. Se ha
reportado que existe un ritmo circadiano para la secreción dePTH, con incremen-
to de sus concentraciones por la noche, y pequeños pulsos de amplitud que ocu-
rren a intervalosmuchomás cortos;7 sin embargo, los siguientes son los principa-
les moduladores de la secreción de PTH.
Calcio
Como se ha destacado anteriormente, el secretagogo más importante en alterar
la liberación de la PTH en forma normal y en situaciones de enfermedad es el ion
calcio. A diferencia de otras células secretoras en donde la elevación del ion cal-
cio incrementa la liberación de sus gránulos secretores, la célula paratiroidea dis-
minuye la secreción de PTH. Lo anterior se pudo explicar hasta la reciente des-
cripción de un receptor de membrana sensible al calcio, y que reconoce a éste
como su único ligando fisiológico.8 El receptor o sensor del calcio pertenece a
la familia de receptores heptahélicos acoplados a proteínasG cuyo segundomen-
sajero es la fosfolipasa C; se expresa en la membrana de las células paratiroideas
y otros tipos de células que regulan la homeostasis mineral, incluyendo las célu-
las C de la tiroides secretoras de calcitonina, las células del túbulo renal, las óseas
y del epitelio intestinal, y en tejidos como cerebro y retina.8,9 El gen de este recep-
tor se localiza en el locus 13.3--21 del brazo corto del cromosoma 3, consta de
siete exones incluidos en más de 20 kb de DNA genómico, y su mRNA codifica
un polipéptido de 1 078 aminoácidos.9 Un mayor conocimiento de la regulación
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del calcio a través de este receptor se consiguió precisamente por los estudios
mutacionales de su gen en los casos de hipercalcemia hipocalciúrica familiar y
en el hiperparatiroidismo neonatal severo, así como en la manipulación del mis-
mo gen enmodelosmurinos.8,11 Además, el receptor del calcio puede ser un blan-
co de acción de compuestos llamados calcimiméticos, los cuales prometen ser
una forma de tratamiento médico para los casos de hiperparatiroidismo primario
y secundario.9,12--14
Magnesio
Este catión parece tener un estímulo de liberación de PTH similar al del calcio,
aunque en menor grado, debido a la afinidad que tiene con el sensor del calcio,
por lo que una hipomagnesemiamoderada o una hipermagnesemia estimula o su-
prime, respectivamente, la secreción de PTH.15
Aluminio
Las altas concentraciones de aluminio suprimen la liberación de PTH sin afectar
la expresión de sumRNA. Este fenómeno se observa en los casos de intoxicación
por aluminio; sin embargo, es poco probable que el aluminio regule en condicio-
nes normales la secreción de PTH.16
Fosfatos
La hiperfosfatemia inducida se asocia con un incremento de las concentraciones
de PTH. Este efecto puede ser secundario a la hipocalcemia que se acompaña del
incremento de fosfato sérico; sin embargo, se ha sugerido que este anión podría
tener una acción directa sobre la secreción de PTH pormecanismos aún no cono-
cidos.17
Vitamina D
Losmetabolitos de la vitaminaD, particularmente la 1,25 (OH)2D3, afectan la se-
creción de la PTH y la expresión de su gen, controlan la expresión del gen del
receptor de la vitamina D y del receptor del calcio, así como la regulación de la
proliferación celular paratiroidea.3 Estemetabolito actúa uniéndose a su receptor
sobre elementos de respuesta del promotor del gen de la PTH. La sobrerregula-
ción de la expresión del receptor de vitamina D inducida por la 1,25 (OH)2D3 en
la paratiroides podría potenciar sus acciones inhibitorias sobre la síntesis y secre-
ción de PTH.18A través del conocimiento de estosmecanismos se han desarrolla-
do recientemente análogos de la 1,25 (OH)2D3 (como el paricalcitol o el 22--oxa-
36 (Capítulo 3)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
calcitriol), los cuales inhiben la secreción de PTH mientras producen sólo una
pequeña estimulación de la absorción de calcio intestinal y de resorción ósea, por
lo que pueden ser tratamientos importantes para el hiperparatiroidismode la insu-
ficiencia renal crónica.19
Metabolismo periférico de la paratohormona
Además de la degradación en la célula paratiroidea, la PTH 1--84 tiene un meta-
bolismo periférico al liberarse a la circulación. La PTH 1--84, así como la región
media y la carboxiterminal, semetabolizan en el riñón, y se producen fragmentos
hormonales que no regresan a la circulación. Sin embargo, en la insuficiencia re-
nal crónica se incrementan los fragmentos carboxiterminal y la región media en
la circulación.20Otro sitio en donde semetaboliza laPTHes el hígado, específica-
mente en las células de Kupffer, donde se producen fragmentos carboxiterminal
y de regiónmedia, los cuales entran a la circulación, y subsecuentemente se acla-
ran en el riñón.20
Acciones de la paratohormona
Receptor para paratohormona y
el péptido relacionado a paratohormona
Tanto la PTH como la PTH--rP median sus acciones primariamente a través del
receptor de PTH tipo 1 (PTH1R), y la PTH en menor grado con el receptor tipo
2 (PTH2R). Estos receptores pertenecen también a la familia de receptores con
siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G, particularmente de la
clase II (o familia B), los cuales se distinguen por tener una porción aminotermi-
nal extracelular demasiadolarga (de más de 150 aminoácidos) que contiene seis
residuos de cisteína conservados1,21 (figura 3--2).
El gen del PTH1R se ha localizado en el cromosoma 3p21.1--22, y el del
PTH2Ren el cromosoma2q33; el primero contienemúltiples intrones y almenos
15 exones que conforman 32 kb deDNAgenómico.22 La regulación transcripcio-
nal de este gen reviste particular importancia, ya que es controlada por tres pro-
motores principales, el P1 y el P3, que se activan selectivamente en el riñón, y
el P2, que funciona en una variedad de tejidos, particularmente en el hueso.23
Aunque elmRNAdel PTH1R se expresa ampliamente en el riñón y el hueso, que
son los órganos blanco principales de la PTH, también se expresa en tejidos como
hígado, cerebro, músculo liso, bazo, testículo y piel. En la mayoría de esos teji-
dos, el receptor probablemente medie la acción local de la PTH--rP. Además, al-
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Figura 3--2. Gen de PTH y PTH--rP y sus respectivos péptidos (NC, no codificadora;
PCT, péptido carboxiterminal; AA, aminoácido). Los números de abajo indican los sitios
de anclaje o de corte. Ver texto.
Cromosoma 11
Gen--PTH humana
Gen--PTH--rP humana
Exon I
(5’ NC)
Exon III
(Lis--Arg PTH, 84AA, 3’ NC)
Exon II
(PreProPTH)
Cromosoma 12
PTH 1--84
(5’ NC 1) Exon I--A
(5’ NC 1) Exon I--B
Exon II
(5’ NC 2)
Exon III
(PreProPTH--rP)
Exon IV
(Lis--Arg PTH--rP)
Exon V (3’ NC 1)
Región
homóloga a
PTH
1 13 37 88--91 102--106 139
1 36 38 94 107 139
PTH--rP
Exon VI (PCT--1, 3’ NC 2)
Exon VII (PCT--2, 3’ NC 3)
Péptido similar
a PTH
Región media Osteostatina
gunos tejidos expresan pequeños o grandes transcritos que probablemente sean
el resultado de empalme alternativo del transcrito primario, pero cuya función se
desconoce.22,23
38 (Capítulo 3)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
La expresión del receptor tipo 2 (PTH2R) se limita al hipotálamo, cerebro,
páncreas, testículos y placenta, y debido a su limitada interacción con PTHynula
con PTH--rP, se sugirió la presencia de un nuevo ligando en la familia de la PTH.
Este nuevo péptido, ahora conocido como péptido tuberoinfundibular de 39 resi-
duos (TIP39), tiene una estructura secundaria similar a la de PTH y PTH--rP, y
una gran afinidad por el PTH2R.24,25
Los estudios sobre interacción ligando--receptor encaminados a buscar trata-
mientos para desórdenes de la homeostasismineral y del hueso (como el hiperpara-
tiroidismo, la hipercalcemia humoral maligna y la osteoporosis) han proporciona-
do gran información acerca del funcionamiento del PTH1R, particularmente de
los mecanismos moleculares por los cuales este receptor reconoce a la PTH y
PTH--rP como ligandos, así como de su transmisión de señal.1,22 En tales estu-
dios, en donde se utilizan receptores mutantes o quiméricos, se ha demostrado
que el dominio extracelular aminoterminal es importante para la unión con su li-
gando, y parece interactuar con la región carboxiterminal de PTH y PTH--rP.
Además de la región aminoterminal, algunos residuos de las regiones transmem-
brana también interactúan con el ligando, y pueden estar involucrados en la seña-
lización.1 Esta última se lleva a cabo con la activación de al menos dos sistemas
de segundosmensajeros: la vía de la adenilato ciclasa/proteína cinasa (AC/PKA)
y la vía de la fosfolipasa C/proteína cinasa C (PLC/PKC), ambas activadas por
la proteína G estimuladora (Gs) acoplada al receptor (figura 3--2). La principal
vía es lamediada por la adenilatociclasa quemedia la producción deAMPcíclico
(AC o cAMP/PKA), la cual exhibe una potente y sensible respuesta a sus ligan-
dos, en comparación con la baja respuesta agonista observada en la vía PLC/
PKC.1 Estos segundos mensajeros activan diversos mecanismos fisiológicos de
las células de hueso y riñón, particularmente al inducir la expresión de enzimas.1
Acción de la paratohormona en el hueso
La PTH incrementa el porcentaje de recambio óseo, y su efecto sobre el hueso
puede ser catabólico o anabólico, dependiendo de la edad del paciente, del sitio
del esqueleto, y de las concentraciones séricas de la hormona a través del tiempo.
Cuando las concentraciones de PTH son altas, hay efectos catabólicos sobre el
hueso, mientras que un incremento intermitente ymoderado tiene efectos anabó-
licos.26
El osteoblasto y su precursor, la célula medular estromal, tienen el papel de
dirigir las acciones catabólicas (de resorción ósea) y anabólicas (de formación
ósea) de la PTH. Aunque hay líneas celulares capaces de diferenciarse en osteo-
clastos que expresan receptores para PTH, estos receptores no son necesarios
para la estimulación del desarrollo osteoclástico dependiente de PTH.27 La PTH
afecta la maduración osteoclástica y su función en forma indirecta, al estimular
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la expresión del factor de diferenciación osteoclástico (ODF), también llamado
TRANCEoRANKLpor parte de los precursores osteoblásticos y célulasmesen-
quimatosas; dichamolécula se une a RANK, expresado en la superficie de las cé-
lulas de linaje osteoclástico, lo cual activa el desarrollo osteoclástico e incremen-
ta la actividad de los osteoclastos maduros.28 La PTH estimula la expresión de
ODFsobre la superficie celular del osteoclasto en forma similar a otrasmoléculas
(como IL--11, prostaglandina E2 y la 1,25(OH)2D3), por lo que aún no se sabe si
la PTHpuede estimular la síntesis deODFdirectamente, o si las citocinas secreta-
das en respuesta a la PTH son intermediarios obligatorios.28
Estos mecanismos moleculares mediados por la PTH dependen, como ya se
mencionó, del tiempo de exposición y de las concentraciones de dicha hormona.
Una prolongada administración de PTH (o en el caso de un hiperparatiroidismo
primario) conduce a un incremento en el número y la actividad del osteoclasto,
por lo que hay una liberación de calcio acompañada por una liberación de fosfato
y componentes de la matriz, como los productos de degradación del colágeno.26
Paradójicamente, cuando se administra PTH en forma intermitente, se produce un
incremento gradual de hueso trabecular. Estas últimas acciones anabólicas se ex-
ploran actualmente en la búsqueda de tratamientos para prevenir la osteoporosis.29
Acción de la paratohormona en el riñón
En el riñón, la PTH tiene tres funciones principales: estimular la reabsorción de
calcio, inhibir la reabsorción de fosfato e incrementar la síntesis de 1,25 (OH)2D3.
La mayor parte del calcio que se reabsorbe ocurre en el túbulo proximal, pero
sólo la reabsorción de calcio en el túbulo distal es dependiente de PTH.30 Aunque
se sabe que el riñón reabsorbe el calcio en formamás eficiente cuando es estimu-
lado por la PTH, las cantidades absolutas de calcio urinario se incrementan gene-
ralmente cuando las concentraciones circulantes de PTH se encuentran altas en
forma crónica, lo suficiente como para producir hipercalcemia (como en el caso
del hiperparatiroidismo primario). Este incremento en la excreción urinaria de
calcio es provocado por el aumento en la carga filtrada de calcio.31
Por otra parte, la inhibición de la reabsorción de fosfato por la PTH ocurre en
los túbulos proximal y distal. El fosfato es transportado dentro de las células del
túbulo proximal a través del cotransportador de fosfato--sodio anclado amembra-
na, el Npt2 (anteriormente denominado NaPi2).32 La PTH reduce la cantidad de
Npt2 sobre la superficie celular al incrementar su internalización y subsecuente
degradación lisosomal, y por disminución de su síntesis.31 La PTH, sin embargo,
es sólo uno de los varios determinantes de la actividad de Npt2; por ejemplo, la
dieta restringida en fosfato conduce, independientemente de los cambios en las
concentraciones dePTH, a unmarcado incremento en la reabsorción renal de fos-
fato, y a una virtual eliminación de las pérdidas urinariasde fosfato.31
40 (Capítulo 3)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
En el túbulo distal, la PTH inhibe también la reabsorción de fosfato, pero los
mecanismos que intervienen en ese proceso aún no están bien establecidos.
Por último, la PTH también activa a la 1B--hidroxilasa de vitamina D en las
células tubulares proximales, lo que conduce a un incremento de la concentración
sanguínea de 1,25(OH)2D3, la cual induce la absorción de calcio intestinal, así
como la resorción ósea.31 Además, la PTHdisminuye la actividad de la 24--hidro-
xilasa de vitamina D, incrementando el efecto de la síntesis de 1,25 (OH)2D3.31
En conclusión, el conocimiento reciente de los mecanismos moleculares que
rigen las acciones de la PTH conduce a la mejor comprensión de losmecanismos
fisiopatológicos de una gran variedad de trastornos del metabolismo óseo, y a la
búsqueda de potenciales alternativas de tratamiento.
Proteína relacionada con la paratohormona
La proteína relacionada con la paratohormona (PTH--rP) es el segundo miembro
de la familia de la PTH. Fue descrita al principio como el factor etiológico de la
hipercalcemia humoral maligna, y recientemente se ha comprobado que actúa en
múltiples tejidos regulando una gran variedad de funciones.
Se ha destacado con anterioridad la gran similitud que guarda la molécula de
PTH con la PTH--rP, particularmente en sus primeros 34 aminoácidos, donde 8
de sus primeros 13 son idénticos; sin embargo, el gen de PTH--rP, con sus tres
promotores, nueve exones y sus complejos patrones de empalme alternativo, es
mucho más complicado que el de PTH.33 Comparado con los 84 aminoácidos de
la PTH, la PTH--rP es considerablemente mayor, con tres isoformas de 139, 141
y 173 aminoácidos, cuyas secuencias son idénticas hasta el aminoácido 139.2
Esas isoformas provienen del empalme alternativo de los nueve exones del gen,
se expresan diferencialmente en tumores y tejidos individuales, y son secciona-
das por convertasas de la prohormona dentro de las células que las secretan, para
producir una variedad de péptidos biológicamente activos, por lo que se conside-
ra como una polihormona31 (figura 3--1). Los péptidos secretados incluyen un
fragmento aminoterminal que posee la habilidad de unirse al PTH1R, una región
media que tiene acciones biológicas distintas de las de la porción aminoterminal
de la PTH--rP (como la estimulación del transporte de calcio por la placenta),
fragmentos carboxiterminal, algunos de ellos capaces de inhibir la resorción ósea
en algunos sistemas, y un péptido, PTH--rP de 107 a 139 aminoácidos, llamado
osteostatina.31
Anteriormente se describieron también las características del receptor de PTH
tipo 1 (PTH1R), con el cual la PTH--rP tiene una gran afinidad, por lo que esta
última tiene un patrón de actividad biológica similar a la de PTH. Ambas produ-
cen hipercalcemia, hipofosfatemia secundaria a una disminución de la reabsor-
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ción renal de fosfato, y una acelerada producción de 1,25(OH)2D3 por el riñón.
Sin embargo, a pesar de las similitudes bioquímicas entre la PTH y la PTH--rP,
las anormalidades que resultan del exceso o deficiencia de esas dos sustancias
difierenmucho. En contraste con la crónica ymoderada hipercalcemia del hiper-
paratiroidismo primario, la hipercalcemia en pacientes con cáncer ocurre abrup-
tamente, es con frecuencia severa, y predice un mal pronóstico, con una supervi-
venciamedia de alrededor de seis semanas.2 Los tumores que característicamente
producen hipercalcemia humoral por producción de PTH--rP incluyen los esca-
mosos, los renales y el cáncer de mama. La PTH--rP también es factor causal de
la hipercalcemia asociada con tumores de las células de los islotes, feocromoci-
toma, leucemia de células T, mieloma múltiple y sarcoidosis.2,31
La ubicua distribución tisular de PTH--rP sugiere una gran diversidad de fun-
ciones, entre ellas la de involucrarla en el desarrollo fetal; la PTH--rP está presen-
te en los tejidos fetales, incluyendo el cartílago, muchas superficies epiteliales,
músculo cardiaco y esquelético, folículos pilosos, cerebro, placenta y otros teji-
dos.31
Desarrollo de cartílago
Una prueba contundente de la importancia funcional de la PTH--rP sobre el cartí-
lago surge de los estudios en ratones knockout para el gen de la PTH--rP, cuya ex-
presión fenotípica y funcional en el estado homocigoto es simplemente letal.34
En ausencia de PTH--rP, los condrocitos no proliferan normalmente, por lo que
se origina un acortamiento del hueso, su diferenciación es acelerada, y su matriz
extracelular es mineralizada prematuramente, conduciendo a una apoptosis tem-
prana.34,35 De lo anterior se deduce que la acción fisiológica de la PTH--rP en el
cartílago es acelerar el crecimiento de los condrocitos, y oponer su progresión ha-
cia el estado de diferenciación terminal.2
Desarrollo dental
LaPTH--rP secretada por la capa epitelial del esmalte dental normalmente se diri-
ge a receptores del hueso adyacente, donde activa la resorción del hueso alveolar
por osteoclastos, para permitir el pasaje del diente en condiciones normales.36
Desarrollo mamario y placenta
Los estudios con ratones knockout para el gen de PTH--rP o para su receptor han
demostrado que la PTH--rP es una de las señales entre las complejas interacciones
del epitelio y el mesénquima que contribuyen al desarrollo mamario.2
La PTH--rP es el principal regulador del transporte de calcio a través de la pla-
centa; esta regulación es llevada a cabo principalmente por fragmentos de región
media de la molécula.2
42 (Capítulo 3)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Lactación
La PTH--rP puede ser sintetizada en las célulasmioepiteliales y en las del epitelio
glandular de lamama en lactación, por lo que esta proteína puede ser la señal res-
ponsable de la adaptación del metabolismo del calcio materno en el estrés de la
lactación.37
Acciones sobre piel y folículos pilosos
La epidermis es un sitio de producción de PTH--rP, y probablemente la activación
de su gen en los queratinocitos epidérmicos sea la causa de la hipercalcemia indu-
cida por esta misma en los pacientes con carcinomas escamosos.38 También se
produce en el folículo piloso, donde puede inhibir la fase activa del crecimiento
del pelo.2
Sistema nervioso central
LaPTH--rP protege a las neuronas contra la excitotoxicidad inducida por el gluta-
mato en las células granulares cerebrales, lo que evita con el tiempo undecremen-
to neuronal, particularmente en áreas de la corteza y del hipocampo.39
Músculo liso
Un gran número de lechos demúsculo liso secretan PTH--rP en respuesta a la ex-
tensión mecánica y a los vasoconstrictores como la angiotensina II, produciendo
una relajación local, como en el caso de la relajación cervicouterina en elmomen-
to del parto, en la vejiga urinaria en la micción, o en el vaso sanguíneo en el caso
de hipertensión arterial.2
Con lo expuesto anteriormente se ve que las grandes diferencias funcionales
entre la PTHy la PTH--rP radican en la función hormonal sistémica de la primera,
en contraste con las funciones de regulación tisular local de la PTH--rP, así como
en la posibilidad de que esta última funcione como una polihormona con poten-
ciales receptores que no han sido descritos.
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Vitamina D
Yulino Castillo Núñez
El término vitaminaD (calciferol) se refiere a dos secosteroides: vitaminaD2 (er-
gocalciferol) y vitamina D3 (colecalciferol). La vitamina D es una hormona se-
costeroide, ya que a diferencia de las hormonas esteroideas clásicas, que poseen
cuatro anillos cerrados (denominados A, B, C y D), el anillo B de la vitamina D
se encuentra abierto por una rotura del enlace 9,10 carbono--carbono. En tal senti-
do, la vitamina D es un “9,10--secosteroide”. La estructura de los anillos A, B,
C y D procede del anillo ciclopentanoperhidrofenantreno de los esteroides.1
La forma biológicamente activa de la vitaminaD es la 1,25--dihidroxivitamina
D [1,25(OH)2D] o calcitriol, la cual forma, junto con la hormona paratiroidea
(PTH) y la calcitonina, el grupo de las hormonas calciotrópicas, llamadas así por-
que constituyen los reguladores fundamentales del metabolismo y homeostasis
del calcio y otros minerales.
La vitaminaD2 o ergocalciferol es una forma sintética de la vitaminaD produ-
cida por la irradiación ultravioleta del esteroide vegetal llamado ergosterol, y la
vitaminaD3 o colecalciferol es sintetizada en la piel por la irradiación ultravioleta
de un compuesto llamado 7--deshidrocolesterol.2 Como la vitamina D3 puede ser
producida por el organismo, mientras el hombre tenga acceso regular a la luz so-
lar no tendrá necesidades nutricionales altas de ella. La vitamina D puede, por lo
tanto, describirse como una prohormona debido a que no necesita ser suplida por
una fuente fuera del organismo, y sirve como precursor de la forma hormonal
1,25(OH)2D.
La vitamina D sólo puedeconsiderarse una “vitamina” en sentido estricto
cuando no existe una exposición solar suficiente para que pueda ser sintetizada
45
46 (Capítulo 4)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
en la piel. La vitamina D2 y la D3 sólo se diferencian en que el ergocalciferol pre-
senta un doble enlace entre los carbonos 22 y 23 de su cadena lateral, y un grupo
metilo en el carbono 24.3
FUENTES DE VITAMINA D
La vitamina D puede proceder de dos fuentes distintas:
S Principalmente, es sintetizada en la piel por fotoisomerización (vitamina
D3) bajo el influjo de la luz ultravioleta.
S Al menos 10% de ella procede de la dieta. La vitamina D3 es particular-
mente abundante en los pescados marinos como los arenques, el salmón
y las sardinas, y en los aceites de hígado de pescado. También los huevos,
la carne bovina, la mantequilla y los aceites vegetales contienen peque-
ñas cantidades de vitamina D3.1,4,5 En países desarrollados como EUA,
la mayoría de los productos lácteos son enriquecidos con vitamina D2,
usualmente a un nivel de 400 IU por cuartillo de leche.4 Aunque las plan-
tas contienen ergosterol, su contenido de vitaminaD2 es limitado, amenos
que sean irradiadas con luz ultravioleta durante su procesamiento.2
Recientemente, la ingesta adecuada de vitamina D se definió en 200 IU por día
en niños, embarazadas, mujeres lactando y adultos hasta los 50 años de edad; en
400 IU/día en adultos desde los 51 hasta los 70 años de edad, y en 600 IU/día en
los ancianos mayores de 70 años de edad.6 En ausencia de luz solar, la ingesta
adecuada de vitaminaD para todos los grupos etarios debe aumentarse en 200 IU
por día.3,5 Suplementar la vitamina D es apropiado para los individuos crónica-
mente desprovistos de la luz solar, comoquienes viven en áreas con una gran con-
taminación atmosférica, y personas que vistan ropas que cubran la mayor parte
del cuerpo, o quienes trabajen de noche y pasen la mayor parte del día recluidos
en sus casas. Durante el invierno, el ángulo cenital del sol es más oblicuo, y por
lo tanto, muy pocos fotones ultravioleta B alcanzan la superficie de la Tierra.
Como resultado, durante el invierno se produce poca o ninguna vitamina D en
latitudes por encima y por debajo de los 35_.7
Absorción, transporte, almacenamiento
y excreción de vitamina D
La vitamina D de la dieta es absorbida en el intestino delgado con la ayuda de las
sales biliares por difusión dependiente de micelas. La mayoría de la vitamina D
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pasa a la linfa en los quilomicrones, pero una cantidad significativa es absorbida
directamente hacia el sistema portal. Una vez que la vitamina D es tomada por
los quilomicrones en el drenaje linfático de intestino, es transferida en el plasma
a un transportador específico, la proteína fijadora de vitamina D (DBP, por las
siglas en inglés de vitamin D--binding protein), también llamada transcalcife-
rina, una B--globulina de 55 kDa producida en el hígado.2,4 La eficiencia de este
proceso de absorción es de alrededor de 50%.4 En contraste, la vitaminaD sinteti-
zada en la epidermis entra en el drenaje capilar de la piel, donde es captada por
la DBP. La difusión simple es unmedio poco probable para que unamolécula tan
hidrofóbica entre en el torrente sanguíneo. Las lipoproteínas epidérmicas pueden
tener un papel en el transporte, pero esto no está establecido.2 Los metabolitos
de la vitamina D son transportados en la sangre unidos principalmente a la DBP
(85% de ellos) y a la albúmina (15%). Sólo 0.03% de la 25(OH) D y 0.4% de la
1,25(OH)2D se encuentran libres.2 La enfermedad hepática reduce el nivel total
de los metabolitos de vitamina D, pero las concentraciones libres permanecen
normales en la mayoría de estos pacientes. Durante el embarazo, aumentan tanto
las concentraciones totales como las libres al aumentar los niveles de laDBP, alte-
rarse la unión de los metabolitos a la DBP, y aumentar la producción de la
1,25(OH)2D.
La afinidad de la DBP por la 25(OH) D y la 24,25(OH)2D es aproximadamente
30 veces mayor que por la forma 1,25--dihidroxilada, o sea que la forma activa de
la hormona es la que se disocia con más facilidad de su proteína ligadora.2
Los niveles de la DBP están reducidos en las hepatopatías y en el síndrome ne-
frótico, y elevados durante el embarazo y con la administración de estrógenos.2,8
La DBP parece tener el mismo sitio de unión para todos los metabolitos de vi-
tamina D, y la saturación de este sitio por un metabolito puede desplazar a los
otros metabolitos. En la intoxicación por vitamina D, por ejemplo, los niveles
muy elevados de 25(OH)D que caracterizan esta condición desplazan a los nive-
les a menudo normales de la 1,25(OH)2D, llevando a concentraciones libres y
biológicamente activas de 1,25(OH)2D elevadas. Esto explicaría la hipercalce-
mia e hipercalciuria propias de la intoxicación por vitamina D aun en pacientes
con niveles totales normales de 1,25(OH)2D.2
La excreción biliar parece ser la principal ruta de excreción de la vitamina D
y susmetabolitos; la excreción biliar de losmetabolitos de la vitaminaDaumenta
con el uso de anticonvulsivantes.8
Síntesis cutánea y metabolismo de la vitamina D
En las capas profundas de la epidermis (estrato espinoso y estrato basal) y en la
dermis (en menor magnitud), un esterol precursor llamado 7--deshidrocolesterol
48 (Capítulo 4)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
(provitamina D3) es transformado en previtamina D3 por la acción de la luz ultra-
violeta del Sol con una longitud de onda comprendida entre 290 y 315 nm [ultra-
violeta B (UVB)].2,3,5 La luz UVB penetra la capa basal y rompe la ligadura entre
los átomos de carbono 9 y 10 del 7--deshidrocolesterol, formando la previtamina
D3.8 Este proceso se denomina fotólisis no enzimática. Los protectores solares
y una pielmuypigmentada reducen la fotólisis del 7--deshidrocolesterol en la epi-
dermis, ya que la melanina compite con el 7--deshidrocolesterol por la absorción
de la energíaUV.8 El envejecimiento disminuye la concentración del 7--deshidro-
colesterol no esterificado, lo cual resulta en una reducción en la producción de
vitaminaD3.9 La contaminación atmosférica puede contribuir a bloquear la radia-
ción ultravioleta del Sol.3,5
Una vez formada, la previtamina D3 es transformada en vitamina D3 (colecal-
ciferol) por la temperatura cutánea, en un proceso llamado isomerización térmi-
ca. No hay casos descritos de intoxicación por vitamina D debida a exposición
excesiva a la luz solar. Esto se debe a que una vez que la previtaminaD3 es forma-
da, absorbe la radiación ultravioleta B del Sol, y es transformada en fotoproduc-
tos biológicamente inertes llamados lumisterol y taquisterol. Además, la vita-
mina D3 sintetizada en la piel es fotoisomerizada a suprasterol 1 y 2 y a la
5,6--trans--vitamina D3, productos que también son biológicamente inactivos.3,5
La piel tiene una gran capacidad de producir vitamina D3. La exposición de
6% del cuerpo a una luz solar que cause un enrojecimiento mínimo de la piel (1
minimal erythemal dose) es equivalente a tomar entre 600 y 1 000 IU de vitamina
D.7,9 Por lo tanto, la exposición a dosis “suberitémicas” de luz solar en manos,
brazos, cara o espalda dos o tres veces por semana esmás que adecuada para satis-
facer los requerimientos de vitamina D.7
La vitaminaD (D2 yD3) es biológicamente inerte, y tiene que ser activadame-
diante dos hidroxilaciones consecutivas, la primera en el hígado y la segunda en
los riñones, para convertirse en la 1,25(OH)2D, biológicamente activa.3,5,8 Una
vez que la vitamina D entra en la circulación, se une a la DBP y es transportada
al hígado, donde es convertida en 25--hidroxivitamina D [25(OH) D] por la ac-
ción de la enzima citocromop450 25--hidroxilasa (25--OHasa oCYP27). Esta en-
zima está presente principalmente en los microsomas y mitocondrias hepáticos,
y es dependiente de oxígenomolecular, NADPHymagnesio.10 La enzima 25--hi-
droxilasa no está estrechamente regulada,por lo queun aumento en la producción
cutánea de vitamina D3 o en la ingestión de vitamina D resulta en un aumento en
los niveles circulantes de la 25(OH) D. En tal sentido, se usa la medición de la
25(OH)Dpara determinar si un paciente tiene suficiencia, deficiencia o intoxica-
ción por vitamina D.3,7
La 25(OH) D, principal forma circulante de la vitamina D, es biológicamente
inerte a concentraciones fisiológicas, pero parece ser activa a concentraciones ele-
vadas, explicando la hipercalcemia producida por la intoxicación por vitamina
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D.2,8 La 25(OH)D tiene una vidamedia de 15 días, a diferencia de la 1,25(OH)2D,
cuya vida media es de 15 horas.8 Diariamente se produce 1 Ng de 1,25(OH)2D.
La 25(OH) D es transportada al riñón, y allí una oxidasa de función mixta del
sistema del citocromo p450, denominada 1B--hidroxilasa (CYP1B), presente en
las mitocondrias de los túbulos proximales, transforma la 25(OH) D en
1,25(OH)2D (1,25--dihidroxicolecalciferol) o calcitriol.11 Tanto la vitamina D2
como laD3 son convertidas en 25(OH)D y en 1,25(OH)2D. La enzima 1B--hidro-
xilasa requiere oxígenomolecular yNADPHgenerado en lamembranamitocon-
drial interna del túbulo contorneado renal proximal por una transhidrogenasa
dependiente de energía. Su síntesis y actividad son estimuladas por la PTH, la
deficiencia de calcio y de fosfato inorgánico plasmáticos, la reducción de las con-
centraciones circulantes de la 1,25(OH)2D, así como por la hormona del creci-
miento, la insulina, el cortisol, los estrógenos y la prolactina.2,8,11 Los tres princi-
pales factores que regulan la actividad de la enzima son la PTH, el calcio y el
fósforo séricos.8 Es probable que el estado de la vitamina D en el organismo sea
un determinante fundamental de la actividad de la 1B--hidroxilasa. Cuando las
concentraciones circulantes de la 1,25(OH)2D son bajas, su producción renal se
eleva, y cuando son elevadas, su formación renal esmuy limitada. Eso quiere de-
cir que la 1,25(OH)2D regula su propia síntesis renal, directamente por un meca-
nismo de retroalimentación o feedback negativo de la 1B--hidroxilasa, e indirec-
tamente porque inhibe la expresión del gen de la PTH.8,11
El riñón es la principal fuente de la 1,25(OH)2D circulante, pero existen otras
células y tejidos capaces de expresar la enzima 1B--hidroxilasa y, por lo tanto, de
sintetizar 1,25(OH)2D, incluyendo monocitos, células cutáneas y placenta. Sin
embargo, dado que los pacientes anéfricos tienen niveles circulantes bajos o no
detectables de 1,25(OH)2D, los sitios extrarrenales de producción de esta hor-
mona no parecen tener un papel en la homeostasis del calcio.2
Tanto la 25(OH)D como la 1,25(OH)2D sufren en el riñón nuevas transforma-
ciones metabólicas que dan lugar a la 24,25--dihidroxivitamina D y a la 1,24,25--
trihidroxivitamina D, respectivamente; estas reacciones están catalizadas por la
enzima 24--hidroxilasa (CYP24), y los metabolitos resultantes mencionados son
biológicamente inertes.2,3
La 24,25(OH)2D es el segundo más abundante metabolito circulante de vita-
mina D, y circula en concentraciones 10 veces menores que las de la 25(OH) D.
La 24,25(OH)2D se sintetiza fundamentalmente en el riñón, pero in vitro también
se produce en cartílago e intestino.8
Cuando los niveles sanguíneos de PTH, calcio y fósforo son normales, la
25(OH) D es convertida fundamentalmente en 24,25(OH)2D, mientras que en la
deficiencia de vitamina D, se induce la producción de 1,25(OH)2D y se suprime
la síntesis de la 24,25(OH)2D.2,3 La 1,25(OH)2D induce la actividad de la enzima
24--hidroxilasa en el riñón.
50 (Capítulo 4)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Es posible que la 24--hidroxilación sea el primer paso de la inactivación o bio-
degradación de la 1,25(OH)2D. La 1,25(OH)2D es metabolizada en sus órganos
blanco (intestino y hueso), así como en hígado y riñones. Ella sufre varias hidro-
xilaciones en la cadena lateral, lo que resulta en la rotura de dicha cadena entre
los carbonos 23 y 24, resultando en un ácido hidrosoluble, biológicamente inerte,
llamado ácido calcitroico.3 Aunque se han identificadomás de 40metabolitos de
vitamina D, sólo la 1,25(OH)2D es responsable de las acciones biológicas de la
vitamina D en el metabolismo del calcio. Hay datos que sugieren que la
24,25(OH)2D tiene un papel en la formación ósea y en el proceso de cicatrización
de fracturas.3
Mecanismo de acción de la vitamina D a nivel molecular
Todos los tejidos blanco de acción de la 1,25(OH)2D tienen un receptor nuclear
para la hormona llamado VDR (por las siglas en inglés de vitamin D receptor).
La forma libre de la 1,25(OH)2D entra en sus células blanco e interactúa con el
VDR nuclear, el cual es fosforilado. El complejo 1,25(OH)2D–VDR se combina
con el receptor X retinoico (RXR) para formar un heterodímero, que interactúa
a su vez con el elemento responsivo de vitamina D o VDRE (del inglés vitamin
D--responsive element) dentro del DNA, causando un aumento o inhibición de
la transcripción de genes responsivos a vitamina D. Entre los genes cuya trans-
cripción aumenta se encuentran la calbindina o proteína fijadora de calcio o
CaBP (del inglés calcium binding protein), 24--OHasa, osteocalcina, osteoponti-
na, fosfatasa alcalina, c--fos y c--sis. La transcripción de los genes de la PTH, colá-
geno y c--myc, es inhibida como consecuencia de la acción de la 1,25(OH)2D.3,5,8
Acciones biológicas de la vitamina D
1. La función biológica principal de la 1,25(OH)2D es aumentar la absor-
ción intestinal del calcio y el fósforo provenientes de la dieta. Aunque
esta absorción ocurre en todo el trayecto del intestino delgado, la mayo-
ría del transporte de fósforo ocurre en el yeyuno y el íleon, mientras que
la absorción de calcio ocurre principalmente en el duodeno.
La 1,25(OH)2D aumenta la síntesis y la actividad de varias proteínas
en el intestino delgado, incluyendo la CaBP, fosfatasa alcalina, Ca++
ATPasa de baja afinidad, actina del borde en cepillo, calmodulina, y las
proteínas del borde en cepillo de 80 a 90 kDa.3,5
La CaBP es una de las principales proteínas responsables del flujo de
calcio a través de la mucosa gastrointestinal.
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2. La principal acción biológica de la vitamina D en hueso es aumentar la
resorción ósea mediada por osteoclastos, lo cual aumenta el flujo de cal-
cio desde el hueso hacia el espacio extracelular.
La 1,25(OH)2D aumenta el número y la actividad de los osteoclastos.
Si el calcio de la dieta es inadecuado, la 1,25(OH)2D interactúa con el
VDR en osteoblastos, lo cual estimula en estas células la producción de
una proteína unida a membrana llamada factor de diferenciación de los
osteoclastos, o ligando del receptor activador del factor de transcripción
nuclear kB (RANKL, por las siglas en inglés de receptor activator of nu-
clear factor--kB ligand).12
El RANKL, expresado en la superficie de los osteoblastos, interactúa
con su receptor, denominado RANK (receptor activator of nuclear fac-
tor kB), expresado en la superficie de los preosteoclastos, y con ello se
estimula la conversión de los preosteoclastos en osteoclastos madu-
ros.12--14 Esto resulta en un aumento en la movilización del calcio desde
el esqueleto. La PTH y ciertas citocinas, al igual que la 1,25(OH)2D, in-
ducen la expresión del RANKL en la superficie de los osteoblastos.12--14
La 1,25(OH)2D también estimula la diferenciación de los osteoblastos
y la expresión de la fosfatasa alcalina, osteopontina y osteocalcina por
los osteoblastos maduros.3,5
3. Se ha sugerido que la 1,25(OH)2D aumenta la reabsorción renal de calcio
y fósforo, aunque esto es controversial. La 25(OH) D podría ser más
importante que la 1,25(OH)2D en estimular en forma aguda la reabsor-
ción de calcio y fosfato por los túbulos renales.
La PTH esmás importante que losmetabolitos de vitaminaD en regu-
lar el manejo renal de calcio yfosfato.3,8
4. La 1,25(OH)2D disminuye la expresión del gen de la PTH, disminuyen-
do por lo tanto la producción y secreción de la PTH. Además, ya que la
1,25(OH)2D aumenta los niveles de calcio sérico a través de su acción
en intestino y hueso, de manera indirecta produce una disminución en la
síntesis de la paratohormona.3,5,8
5. La 1,25(OH)2D tiene acciones biológicas en tejidos no involucrados en
el metabolismo del calcio:2
a. Regula la producción y secreción de insulina por el páncreas, de pro-
lactina por la hipófisis, de interleucina--2 por linfocitos y de factor de
necrosis tumoral por monocitos.
b. Modula la contractilidad miocárdica y el tono vascular.
c. Modula la regeneración hepática.
d. Reduce la tasa de proliferación de queratinocitos, fibroblastos, linfo-
citos y timocitos, al igual que la de células anormales de origenmama-
rio, esquelético, intestinal, linfático y mieloide.
52 (Capítulo 4)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
APLICACIONES CLÍNICAS
Trastornos hipocalcémicos
Varios trastornos hipocalcémicos se deben a alteraciones en la síntesis y el meta-
bolismo de la vitamina D:
S Deficiencia de vitamina D por una disminución de su síntesis cutánea,
como puede ocurrir por el uso excesivo de protector solar, vestimentas
que cubran la mayor parte del cuerpo, el envejecimiento, pacientes hos-
pitalizados, infantes, niños y adultos de color, infantes cuya única fuente
de nutrición es la lactancia materna, y el vivir en latitudes del Norte con
largas estaciones en las que esté ausente la luz solar.3,9
S Malabsorción intestinal de vitamina D debida a enfermedad de Crohn,
esprue, enfermedad deWhipple y hepatopatía. Lamalabsorción de grasa
asociada con fallo hepático es la causa de la deficiencia de vitamina D,
ya que el hígado tiene una gran capacidad de producir 25(OH) D, y se
requiere que más de 90% del hígado sea disfuncional antes de que sea
incapaz de sintetizar una cantidad adecuada de 25(OH) D.3 Además, en
presencia de enfermedad hepática se reduce la síntesis de la DBP.
S Uso de fenitoína y fenobarbital, los cuales aumentan el catabolismo de
la 25(OH) D. Esto hace que los pacientes que utilizan en forma crónica
estos fármacos necesiten recibir de dos a cinco veces los requerimientos
dietarios recomendados de vitamina D.3
S Síndrome nefrótico con una cifra de proteinuria mayor de 4 g en 24 ho-
ras, debido a la excreción urinaria conjunta de la DBP y la 25(OH) D.3
S Fallo renal crónico con una tasa de filtración glomerular menor de 30%
de lo normal, debido a una disminución de formación de la 1,25(OH)2D
por la disminución de la masa de nefronas, y al aumento en la retención
renal de fosfato.3
S Hiperfosfatemia e hipoparatiroidismo, los cuales resultan en una pro-
ducción disminuida de la 1,25(OH)2D.3,15
S Raquitismo dependiente de vitamina D tipo I, debido a una deficiencia
en la producción renal de la 1,25(OH)2D, y raquitismo dependiente de
vitamina D tipo II, o síndrome de resistencia a la 1,25(OH)2D, debido a
un defecto o deficiencia del VDR. En el raquitismo hipofosfatémico li-
gado alXhay un defecto en la producción renal de la 1,25(OH)2D, ya que
sus niveles están inapropiadamente bajos para el grado de hipofosfate-
mia existente.3,8
S Osteomalacia oncogénica, en la que existe hipocalcemia, hipofosfatemia
y niveles bajos de la 1,25(OH)2D.3
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Es sabido que la obesidad está asociada con deficiencia de vitamina D. Debido
a que la obesidad aumenta la densidad mineral ósea, a menudo el clínico no se
preocupa por la salud ósea de los pacientes obesos. Sin embargo, con frecuencia
ellos sufren de deficiencia de vitaminaDyosteomalacia, debido a que el alto con-
tenido de grasa corporal es más eficiente en remover la vitamina D de la circula-
ción. Por lo tanto, los pacientes obesos amenudo tienenmenores concentraciones
circulantes de 25(OH) D e hiperparatiroidismo secundario.7
Trastornos hipercalcémicos debidos a alteraciones
en la ingesta o metabolismo de la vitamina D
1. Intoxicación por vitamina D debida a la ingesta excesiva de vitamina D
(usualmentemás de 5 000 a 10 000 IU/día) por variosmeses. En esta en-
tidad existen niveles marcadamente elevados de la 25(OH) D (usual-
mente mayores de 125 ng/mL), hipercalcemia e hiperfosfatemia.3,5
2. Hipercalcemia debida a enfermedades granulomatosas como sarcoido-
sis y tuberculosis. En estos trastornos existe un aumento en la conversión
de la 25(OH) D en 1,25(OH)2D por los macrófagos activados.16
3. Hipercalcemia asociada con linfomas, causada por un aumento en la pro-
ducción de 1,25(OH)2D en el tejido linfomatoso.16
4. Aumento en la producción renal de 1,25(OH)2D debida a hiperparatiroi-
dismo primario.15
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Calcitonina
Alma Vergara López, Anell Hernández García
En 1962, Copp y col. descubrieron la calcitonina (CT); demostraron que después
de la administración de calcio IV, se secretaba un factor que rápidamente bajaba
los niveles de calcio sérico en perros y ovejas. En ese tiempo pensaron que este
factor, al que llamaron calcitonina,era producido en las paratiroides. Algunos
años después se demostró esemismo factor en tejido tiroideo, y para diferenciarlo
del primero se le puso el nombre de tirocalcitonina. Fue hasta 1977, con los estu-
dios de MacIntyre, cuando se aclaró que la calcitonina y la tirocalcitonina eran
el mismo factor hipocalcémico, y que su origen era tiroideo.1
La calcitonina se secreta en las células parafoliculares o células C de la glán-
dula tiroides; estas células representan menos de 0.1% del total de las células de
la tiroides, y se encuentran adyacentes a los folículos tiroideos.2 Las células para-
foliculares están dispersas entre el tejido tiroideo, pero hay unamayor concentra-
ción de ellas a lo largo del eje cefalocaudal de cada lóbulo de la tiroides, en la
unión del tercio superior con los dos tercios inferiores. Su origen embriológico
resulta de lamigración de células procedentes de la cresta neural a las quintas bol-
sas faríngeas, aproximadamente en la semana 12 de gestación.3 Las células C, al
derivar de la cresta neural, tienenmuchas de las características de las células neu-
roendocrinas, incluyendo la captación y descarboxilación de aminas, además de
tener gránulos secretorios que son liberados directamente hacia los vasos sanguí-
neos, más que hacia los folículos tiroideos. Las células C también producen va-
rios péptidos de tipo neuroendocrino, incluyendo somatostatina, bombesina y
cromogranina.Aunque no se ha aclarado completamente cuál es la señal que diri-
ge el patrón de migración de las células de la cresta neural, hay estudios que
55
56 (Capítulo 5)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 5--1.Sistema de señalización del receptor del factor neurotrófico derivado de cé-
lulas gliales alfa (GDNRF--B/Ret). Señales del factor neurotrófico derivado de células
gliales (GDNRF) a través de un nuevo sistema de receptor que combina el receptor tiro-
sincinasa clásico (Ret) y una proteína extracelular (GDNFR--B). Las mutaciones en la
porción rica en cisteína (CR) del receptor Ret causan neoplasia endocrina múltiple tipo
2 y carcinomamedular de tiroides familiar. Lasmutaciones de la tirosincinasa (TK) intra-
celular causan neoplasia endocrina múltiple tipo 2B. Otras abreviaturas: TM, porción
transmembrana de Ret; Cadherin, dominio extracelular parecido a cadherina de Ret; y
Señal, péptido señal para Ret.
GDNF
Ret
Señal
Cadherin
Codon
609
611
618
620
634TM
TK
768
804
918
CR
sugieren la participación del factor neurotrófico derivado de las células gliales
(GDNF).
El GDNF y su receptor (GDNFR--B), junto con el receptor tirosincinasa RET,
forman un sistema que origina las señales que dirigen la migración de células de
la cresta neural para formar la red nerviosa responsable de la motilidad intestinal
normal.
Algunas mutaciones en el gen del receptor tirosincinasa RET se han relacio-
nado con lamayoría de las formas hereditarias del carcinomamedular que se ori-
gina en las células parafoliculares2 (figura 5--1).
La poca cantidad de células C dentro de la glándula tiroides de los mamíferos
hace difícil su identificación; se requieren técnicas inmunohistoquímicas de tin-
ción para algunos de sus productos secretorios, como la calcitonina o la cromo-
granina A.
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Figura 5--2. Representación del gen de la calcitonina y el subsecuente procesamiento
del RNA mensajero y la proteína. Las secuencias de exones están representadas por
las cajas numeradas E1 a E6.
5’
Gen de calcitonina
E1 E2 E3 E4 E5 E6
Calcitonina CGRP
RNAm
E2 E3 Calcitonina E2 E3 E5 E6
Procesamiento proteico
82aa 32aa 21aa
Calcitonina
KR GKKR
CGRP
80aa 37aa 5aa
KR GRRRR
3’
3’ 3’5’ E1 5’ E1
SÍNTESIS Y SECRECIÓN
La calcitonina es un polipéptido de 32 aminoácidos con un puente disulfuro entre
dos residuos de aminoácidos en posición 1 y 7. Como otras hormonas peptídicas,
la calcitonina se sintetiza como un precursor, que es procesadomediante escisión
y amidación, antes de secretarse. El gen de la calcitonina está en el brazo corto
del cromosoma 11; este gen tiene seis exones que codifican dos péptidos: la calci-
tonina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). La transcrip-
ción primaria del RNA del gen de la calcitonina produce un RNAmensajero que
codifica la calcitonina uniendo los exones 1 a 4. En las células parafoliculares,
de 98 a 99% de la transcripción del gen se procesa de esta forma. El gen de la cal-
citonina se expresa además en una amplia variedad de células neuronales; en este
tipo de células, en 95%de la transcripción primaria se excluye el exón 4. El RNA
mensajero resultante contiene la secuencia de los exones 1, 2, 3, 5 y 6, que darán
lugar al CGRPB (figura 5--2).1,2,4 El RNAmensajero de la calcitonina se encuen-
tra casi exclusivamente en la tiroides, y el RNAmensajero del CGRP está princi-
palmente en el sistema nervioso; sin embargo, la expresión aberrante de CGRP
puede verse en carcinoma medular de tiroides. El CGRPB tiene 37 aminoácidos
y difiere del CGRPC en sólo 3 aminoácidos; el CGRPC se codifica en otro gen
que también se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11, y que se expresa
en losmismos tejidos que el gen del CGRPB.2 El precursor de la calcitonina tiene
58 (Capítulo 5)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
136 aminoácidos, y se somete a diferentes escisiones durante su transporte al retícu-
lo endoplásmico, dando lugar finalmente al péptido de 32 aminoácidos de la cal-
citonina. Las células C normales secretan cantidades equimolares de calcitonina
y katacalcina; esta última es un polipéptido que flanquea a la calcitonina en su
región carboxiloterminal en su precursor común (figura 5--2). El significado fi-
siológico de la katacalcina, si lo tiene, se desconoce; sin embargo, lasmediciones
de katacalcina pueden corroborar el diagnóstico de cáncer medular de tiroides.
Los principales estímulos para la secreción de calcitonina son:
S Hipercalcemia.
S Incretinas: gastrina y hormonas relacionadas, que comparten losmismos
cuatro aminoácidos en la secuencia N--terminal, tales como colecistoci-
nina, glucagón, secretina y péptido intestinal vasoactivo.
S Estrógenos y lactancia.
S Glucocorticoides.
S CGRP.
S Agentes C adrenérgicos.
La secreción de calcitonina es inhibida por:
S Somatostatina.
S 1--25--dihidroxivitamina D3.
Las célulasCexpresan receptores--sensores de calcio, igual que las células parati-
roideas; sin embargo, el acoplamiento de la entrada del Ca2+con el proceso secre-
tor en las células C es fundamentalmente diferente del observado en las células
principales paratiroideas. La calcitonina se almacena en gránulos secretorios,
cuya exocitosis se promueve con el incremento en las concentraciones de Ca2+
en el citosol. El incremento en el Ca2+ citoplásmico se consigue con la activación
de canales de Ca2+ dependientes de voltaje, lo que significa que el Ca2+ se deriva
del extracelular más que del intracelular (retículo endoplásmico). La activación
de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje parece estar mediada por AMP cí-
clico (cAMP), puesto que un análogo del cAMP, el dibutiryl cAMP, y la teofilina
(inhibidor de la fosfodiesterasa) aumentan la secreción de calcitonina in vivo.1,3--5
Probablemente los secretagogos más importantes de la calcitonina, además
del calcio, son las hormonas gastrointestinales. La función fisiológica de las hor-
monas gastrointestinales en la regulación de la calcitonina no es clara; parece que
desempeñan un papel en la regulación de la hipercalcemia posprandial, inducien-
do la secreción de calcitonina de una manera similar a su efecto en la secreción de
insulina, es decir, como un mecanismo anticipatorio: la calcitonina atenúa la hi-
percalcemia posprandial aun después del influjo del calcio en la dieta. La relevan-
cia fisiológica de estemecanismo es incierta; sin embargo, es importante recordar
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que la secreciónde calcitonina inducida por gastrina es una prueba de estimula-
ción usada en el diagnóstico del cáncer medular.
Los niveles de calcitonina basal y bajo estímulo sonmás altos en hombres que
enmujeres, aunque algunos estudios no demuestran esta diferencia.6 Los niveles
basales en plasma heparinizado son$ 19 y$ 14 pg/mL, respectivamente; estos
valores, sin embargo, pueden verse influidos por la especificidad del anticuerpo
usado.4,6 Los niveles de calcitonina se elevan durante el embarazo y la lactancia,
y el tratamiento con estrógenos aumenta el nivel basal y la respuesta al estímulo
con calcio enmujeres posmenopáusicas. Esta última observación no es constante
en todos los estudios.
La acción de la 1--25 (OH)2D3 sobre la calcitonina puede parecer contradicto-
ria, pues la administración de la 1--25 (OH)2D3eleva las concentraciones de calci-
tonina en el ser humano. Este efecto puede deberse al incremento en la absorción
de calcio, pero en estudios in vivo e in vitro se ha demostrado que la 1,25(OH)2D3
disminuye los niveles del RNA mensajero de la calcitonina por inhibición de la
transcripción del gen.2,3 Las investigaciones acerca de los efectos de la
1,25(OH)2D3 sobre el gen de la calcitonina pueden tener aplicación clínica en el
futuro, pues de confirmarse esta acción inhibitoria sobre la transcripción del gen
de la calcitonina, después podrían usarse análogos de la vitamina D en el trata-
miento del cáncer medular de tiroides.
La calcitonina circula en el plasma como hormona libre, con una vida media
de cerca de 10 min, y se degrada y se elimina por el riñón. Algunos productos de
degradación de la calcitonina pueden ser medidos por varios de los anticuerpos
empleados en los laboratorios clínicos, lo que altera la medición.
MECANISMOS DE ACCIÓN
La calcitonina actúa uniéndose a un receptor de superficie celular acoplado a pro-
teína G. Este receptor tiene aproximadamente 500 aminoácidos, y pertenece a la
subclase de receptores acoplados a proteína G clase II (familia B), de receptores
de siete dominios transmembrana como el receptor de PTH/PTHrP,7 secretina,
GHRH, el polipéptido intestinal vasoactivo y el péptido inhibidor gástrico. En
estudios de unión de radioligando se ha observado que el receptor tiene una am-
plia distribución extraesquelética; está presente en muchos tejidos, incluyendo
osteoclastos, riñón, cerebro, hipófisis, placenta, testículos, espermatozoides, pul-
món y linfocitos, así como en células derivadas de neoplasias malignas de pul-
món, mama, hueso y carcinoma embrionario.
El acoplamiento de este receptor a diferentes proteínas G resulta en la activa-
ción de adenilatociclasa o de fosfolipasa C. Después de la activación del receptor
aumenta rápidamente la concentración de calcio en el citosol.
60 (Capítulo 5)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
La clonación del receptor ha mostrado evidencia directa de la existencia de
múltiples isoformas, que se originan de uniones o ensambles alternativos del gen
del receptor. El receptor humano es el que se ha estudiado más extensamente, y
por lo menos se han descrito cinco variantes diferentes de ensambles. El signifi-
cado funcional de estas variantes no está completamente determinado; se ha ob-
servado que la ocurrencia de insertos o deleciones en la estructura básica del re-
ceptor se traduce en alteraciones, o en la unión a la hormona o en la señal de
transducción, o en ambas. La variante más frecuente de ensamble ocurre en el do-
minio 1 intracelular, generando un inserto de 16 aminoácidos en este dominio. La
presencia de este inserto conduce a la pérdida completa de la movilización del cal-
cio intracelular. Las señales a través de proteína Gs se mantienen, pero hay una re-
ducción de 10 a 100 veces en la potencia de los péptidos para estimular la produc-
ción de AMPc.
ACCIONES
Aunque la calcitonina inicialmente se identificó como una hormona con efectos
contrarios a la paratohormona, actualmente se sabe que no es necesaria en la ho-
meostasis del calcio, pues después de la ablación de la tiroides, con eliminación
completa de las células parafoliculares, no se presentan estados hipercalcémicos.
Esto indica que la calcitonina no es un factor importante en la regulación fisioló-
gica del calcio plasmático en seres humanos. La calcitonina es importante en el
mantenimiento del calcio plasmático en peces de agua salada, que se exponen a
altas concentraciones de calcio en el ambiente marino. En cambio, los seres hu-
manos se someten al desafío opuesto de mantener su calcio plasmático y el óseo
normales, en un ambiente con la disponibilidad limitada del calcio dependiente
de la dieta; por esta razón, en el ser humano no es necesaria una hormona que baje
el calcio sérico. El efecto fisiológico de la calcitonina se limita probablemente a la
protección del tejido óseo, en etapas de estrés como el crecimiento, el embarazo
y la lactancia.1,8
Efectos óseos
El principal efecto de la calcitonina es la inhibición directa de los osteoclastos.
Todavía no está bien definido el mecanismo molecular por el que la calcitonina
disminuye la función de los osteoclastos. Es posible que los rápidos efectos de
la hormona se lleven a cabo a través de acciones en la función del citoesqueleto
de los osteoclastos, después de los eventos iniciales que comprenden la genera-
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ción de segundos mensajeros. Los osteoclastos poseen abundantes receptores de
la calcitonina, altamente afines y específicos a la hormona. La calcitonina esti-
mula la formación de AMP cíclico de una manera dosis dependiente y también
aumenta los niveles de calcio intracelular. Algunos estudios demuestran que la
calcitonina también inhibe la formación de los osteoclastos a partir de las células
hematopoyéticas precursoras; sin embargo, los estudios que lo demuestran se
realizaron usando dosis altas de calcitonina, y los resultados no son muy convin-
centes.1
Efectos renales
La calcitonina disminuye ligeramente la reabsorción de calcio y fosfato a nivel
tubular. No se ha logrado demostrar la presencia de receptores de la calcitonina
en túbulo proximal. La acción de la calcitonina sobre la actividad de la adenilato
ciclasa se ha localizadopredominantemente en las porciones corticales ymedula-
res de la porción gruesa del asa ascendente de Henle, y en algunas porciones del
túbulo contorneado distal. Este efecto calciúrico de la calcitonina puede contri-
buir a la rápida caída en los niveles de calcio en los casos de hipercalcemia ma-
ligna, pero este efecto no tiene relevancia en condiciones fisiológicas.1 En ratas,
la calcitonina aumenta la actividad de la 1--B hidroxilación de la 25--hidroxivita-
mina D3 en los túbulos rectos proximales, a diferencia de la PTH, que actúa en
túbulo contorneado proximal.8
Efectos en el sistema nervioso central
Después de hueso y riñón, el sitio donde se encuentranmás receptores de calcito-
nina es el sistema nervioso central. La administración de calcitonina produce po-
tentes efectos que incluyen analgesia, inhibición del apetito y de la secreción ácida
gástrica; también comomodulación del sistemamotor extrapiramidal y modula-
ción de la secreción hormonal. Estas acciones coinciden con los sitios de mayor
densidad de receptores, demostrados pormapeo autorradiográfico; en estos estu-
dios se observan altas densidades en partes de amígdala, área hipotalámica y pre-
óptica, y en órganos circunventriculares, y también en la mayoría de los núcleos
del rafé de la línea media, núcleos parabraquiales, locus coeruleus y núcleos del
tracto solitario.9
PÉPTIDOS RELACIONADOS CON LA CALCITONINA
La familia de péptidos de la calcitonina comprende cinco miembros conocidos:
la calcitonina, la amilina, el CGRPB, el CGRPC y la adrenomedulina.
62 (Capítulo 5)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
ElCGRPB y el CGRPC son neuropéptidos que difieren entre sí en tres aminoá-
cidos, pero son indistinguibles en sus acciones. Producen dilatación del lecho
vascular,relajación delmúsculo liso, inotropismo y cronotropismo cardiacos, re-
gulación paracrina de la liberación de las hormonas hipofisiarias, ymuchos efec-
tos centrales, como supresión del apetito y de la secreción ácida gástrica,modula-
ción de la temperatura corporal, y modulación del flujo de impulsos simpáticos.
El CGRP también actúamodulando el nivel de receptores nicotínicos de la acetil-
colina en las uniones neuromusculares. Débilmente modula la homeostasis del
calcio, aunque esto puede ser reflejo de la interacción del CGRP con los recepto-
res de la calcitonina.
En estudios inmunohistoquímicos en el cerebro y en el sistema nervioso peri-
férico se sugiere que el CGRP desempeña un papel importante en las funciones
sensoriales y motoras integradoras.4
La amilina, también conocida como IAPP (polipéptido amiloide del islote),
tiene alta homología con el CGRP y la calcitonina, e interactúa con el receptor
de la calcitonina, pero no se ha descrito la relevancia fisiológica de esta unión.
Los receptores propios de la amilina se expresan ampliamente en el cerebro, en
donde pueden producir disminución del apetito y de la secreción de ácido gástri-
co, hipertermia, adipsia y reducción de la hormona liberadora de la hormona de
crecimiento. La inyección central de amilina puede modular la memoria y el sis-
tema motor extrapiramidal.
La adrenomedulina se aisló originalmente en células de feocromocitoma hu-
mano, y esmuy abundante en lamédula adrenal normal. Está formada por aproxi-
madamente 50 aminoácidos, y tiene 25%de homología con el CGRP; tiene efec-
tos vasodilatadores semejantes a los del CGRP; además de unirse a receptores de
CGRP, se une a receptores específicos en hueso y pulmón.
Algunos estudios demuestran que existe un receptor semejante al receptor de
calcitonina (CRLR) que funciona como receptor tanto deCGRPcomode adreno-
medulina, dependiendo de qué proteínamodificadora de la actividad del receptor
(RAMPs) se exprese.
Las RAMPs son proteínas de un solo dominio transmembrana que transportan
al CRLR a lamembrana plasmática. Las RAMPs controlan el transporte y gluco-
silación del CRLR. Las RAMPs1 presentan al receptor en la superficie celular
como una glucoproteína madura representando al receptor del CGRP, mientras
que los receptores transportados por lasRAMPs2 son los receptores de la adreno-
medulina.
Las diferencias pueden deberse a una glucosilación diferencial del CRLR o a
la presencia de determinada RAMP en la membrana plasmática, o a ambas. Se
ha descrito que algo semejante sucede con el receptor de la calcitonina y de la
amilina. La existencia de RAMPs indica que haymecanismos por los que células
o tejidos pueden cambiar su respuesta a diferentes neuropéptidos.
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64 (Capítulo 5)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
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Esteroides gonadales y hueso
Ma. del Carmen Cravioto
La estrecha relación que existe entre las hormonas sexuales y el desarrollo y la
preservación del esqueleto se identificó desdemediados del sigloXX, aunque los
mecanismos involucrados en dicha relación no han sido elucidados completa-
mente hasta la fecha. En términos muy generales, es claro que estrógenos y an-
drógenos actúan tanto en hombres como enmujeres reduciendo el ritmo de remo-
delamiento óseo y protegiendo el hueso. Su deficiencia causa deterioro del
proceso normal de regeneración ósea y, por ende, constituye un importante factor
para el desarrollo de osteoporosis.
En capítulos previos se ha descrito el proceso completo de remodelamiento
óseoy algunosde los elementos que lo regulan. En este capítulo se revisan especí-
ficamente los conceptosmás recientes relacionados con losmecanismos queme-
dian la influencia de los esteroides sexuales, en especial estrógenos y andróge-
nos, en la homeostasis del hueso del adulto. No existen pruebas de que la
progesterona tenga alguna participación importante en elmetabolismo óseo. Los
efectos de algunas progestinas sintéticas, como el acetato demedroxiprogestero-
na, son atribuibles a activación de receptores para glucocorticoides o de andróge-
nos, o de ambos.
Los esteroides sexuales pueden actuar en varias células del hueso: osteoblas-
tos, osteoclastos y células precursoras de la médula ósea de las que provienen las
dos primeras. Los osteoclastos derivan de progenitores hematopoyéticos de la lí-
nea mieloide que constituyen colonias de unidades formadoras de granulocitos
ymacrófagos (CFU--GM). Los osteoblastos derivan de célulasmesenquimatosas
estromales.
65
66 (Capítulo 6)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Los resultados de las acciones hormonales se pueden englobar en tres procesos
fundamentales, que son:
1. Modulación a la baja tanto de la osteoclastogénesis comode la osteoblas-
togénesis.
2. Inducción de efectos proapoptóticos en osteoclastos.
3. Inducción de efectos antiapoptóticos en osteoblastos y osteocitos.
Los dos últimos son de gran relevancia, ya que, de acuerdo con la hipótesis re-
cientemente propuesta por Manolagas y col., el balance entre resorción y forma-
ción óseas dependemás del número de células que llevan a cabo dichos procesos
que de la capacidad funcional de cada una de ellas.1
Durante la última década se ha revolucionado el enfoque de la investigación
sobre los efectos de las hormonas sexuales en el hueso. En los modelos actuales
se destaca la participación de las células precursoras, a las cuales se considera
“blanco” de la acción de los estrógenos. Así, se ha propuesto que éstos actúan en
las células estromales de la médula ósea y los osteoblastos induciendo la produc-
ción de citocinas que tendrían a su cargo la regulación de la osteoclastogénesis.2
Sin embargo, el avance más trascendente, el “parteaguas”, ha sido sin duda algu-
na el descubrimiento de las acciones no genotrópicas ejercidas por las hormonas
esteroides a través de sus receptores clásicos. Éstos se han identificado dentro de
unas estructuras denominadas caveolas, que son invaginaciones de lamembrana,
desde donde actúan activando sistemas de cinasas cuya función está relacionada
con la apoptosis y, por ende, con la sobrevida de las células.3
Los mecanismos celulares y moleculares involucrados en las acciones antes
citadas son muy diversos y complejos. Algunos son directos, mediados por los
receptores clásicos a nivel genómico y no genómico,mientrasque otros son indi-
rectos. A continuación se revisan los más importantes.
ACCIONES GENÓMICAS MEDIADAS
POR RECEPTORES CLÁSICOS
Los receptores clásicos de estrógenos (ERB y ERC) y de andrógenos (AR) están
presentes en condrocitos, células estromales de lamédula ósea, osteoblastos y os-
teoclastos y sus progenitores.4--6La distribución de estos receptores es similar en
células óseas de hombres ymujeres (es decir, no varían dependiendo del género),
y su cantidad es menor a la observada en tejidos del aparato reproductivo. A tra-
vés de la activación de sus receptores específicos, los estrógenos y los andróge-
nos regulan la osteoclastogénesis y la osteoblastogénesis.
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Osteoclastogénesis
La regulación de la osteoclastogénesis se lleva a cabo a través de varias citocinas
producidas en los osteoblastos y sus precursores, siendo las más importantes la in-
terleucina--6 (IL--6), la interleucina--1 (IL--1), el factor de necrosis tumoral (TNF), el
factor estimulante de colonias demacrófagos (M--CSF) y la osteoprotegerina (OPG).
Interleucina--6
La IL--6 pertenece a la familia de citocinas que utilizan como transductor de señal
al gp130 en su receptor. La unión de IL--6 a su receptor celular de superficie
(gp80) causa reclutamiento y dimerización del gp130, el cual es fosforilado en
tirosina pormiembros de la familia JAKde tirosincinasas.A su vez, esto determi-
na la fosforilación de otras moléculas, incluyendo a miembros de la familia de
los transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT). Los STAT
fosforilados sufren homodimerización y heterodimerización, y son translocados
al núcleo, donde activan la transcripción de los genes estimulados por citocinas.
Las propias células estromales/osteoblastos expresan receptores para IL--6
que, al ser estimulados por la citocina en forma autocrina, inducen la progresión
hacia osteoblastosmásmaduros con regulación a la alta del gp130. A nivel de los
osteoblastos, la IL--6 ejerce su acción, al menos parcialmente, a través de la esti-
mulación de la expresión del ligando del receptor activador del factor nuclear
kappa beta (NF--LC), conocido comoRANKL.Además, IL--6 e IL--11 pueden in-
fluir en la osteoclastogénesis al estimular la autorreplicación e inhibir la apopto-
sis de los progenitores de osteoclastos.7
Manolagas demostró que tanto estrógenos como andrógenos suprimen la pro-
ducción de IL--6, así como la expresión de las dos subunidades de su receptor,
IL--6RB y gp130, en las células estromales de la médula ósea que originan a los
osteoblastos.8 Asimismo, demostraron que mediante la neutralización de IL--6
con anticuerpos, o en ratones con knockout del gen para IL--6, se previene la esti-
mulación de CFU--GM en la médula ósea y el incremento esperado del número
de osteoclastos en secciones de trabéculas óseas; estas intervenciones también
protegen la pérdida de hueso derivada de la pérdida de estrógenos.9
Los estrógenos suprimen la síntesis de IL--6 actuando sobre la secuencia proxi-
mal (225bp) del gen promotor de IL--6. McDonnell y Norris establecieron que
la supresión de IL--6 por estrógenos, o por un modulador selectivo del receptor
de estrógenos (raloxifeno), no involucra la unión del ER a los elementos de res-
puesta hormonal del gen, sino que se debe a la interacción proteína--proteína entre
el ER y los factores de transcripción como el NF--LC y la proteína de unión cono-
cida como CCAAT/enhancer (C/EBP)10 (figura 6--1 B).
68 (Capítulo 6)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 6--1. Modelos de las acciones genotrópicas y no genotrópicas del receptor de
estrógenos (ER).A. Interacción proteína--DNAdel ERen casos de regulación transcrip-
cional del gen que posee elementos de respuesta a estrógenos, como el de la lactofe-
rrina. B. Interacción proteína--proteína responsable de la regulación de la transcripción
en un gen que no contiene elementos de respuesta a estrógenos, como el de la IL--6.
C. Acción no genotrópica que involucra la interacción de la forma del ER asociada con
lamembrana conel sistemadeSrc/Shc/ERK. (Reproducido conpermiso de:Manolagas
SC, Kousteni S: Nonreproductive sites of action of reproductive hormones. The Endo-
crine Society. Endocrinology 2001;142(6):2200--2204.). Ref. 16.
Antiapoptosis
ER
CoAct
ER
ERE LactoferrinaA B
C
p50 p65
NFkB IL--6
ERB ERB
ER
SH2/SH3
Src
PPP
Shc
MEK
P
ERK
TNFC
Esta citocina estimula la diferenciación de osteoclastos al incrementar la síntesis
de numerosas sustancias mediadoras, entre las que se encuentran RANKL,
M--CSF y GM--CSF, que actúan directamente sobre los progenitores de los osteo-
clastos para estimular su proliferación y diferenciación e inhibir su apoptosis. Los
estrógenos inhiben la producción de TNFC a través de la inhibición de la unión del
factor de transcripción, el AP--1 (activador de proteína 1), al promotor de TNFC.
Receptor activador de NF--LC y su ligando
El RANK o NF--LC se encuentra presente en los progenitores de osteoclastos,
mientras que su ligando, denominado RANKL, es expresado en los precursores
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Figura 6--2. Regulación de la osteoclastogénesis a través de factores derivados de las
células osteoblásticas estromales (OPG, RANKL), que interactúan con factores deriva-
dos de las células osteoclásticas (RANK). (Reproducido con permiso de: Rañal MR, de
la Cruz DA, Rubio YL, Larrea F: Nuevos paradigmas en la regulación del metabolismo
óseo. Rev Invest Clin 2001;53(4):362--369. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Nutrición “Salvador Zubirán”). Ref. 17.
Osteoclasto
precursor Diferenciación
Osteoclasto maduro
M--CSF
RANK
RANKL
OP6
Célula estromal / osteoblástica
Diferenciación
Inhibición
RANKL
RANKL RANK
OPG
“Receptor señuelo”
RANKL
de osteoblastos. Su unión determina aumento de la osteoclastogénesis.11 El
RANK es un polipéptido de 616 aminoácidos. Su ligando es un polipéptido de
317 aminoácidos, pareado al ligando inductor de apoptosis relacionado con el
TNF. Junto con laOPG, el RANKyelRANKL integran unmodelo que se ha pro-
puesto recientemente como evento final para explicar la diferenciación y activación
osteoclástica, creando un nuevo paradigma en la biología del remodelamiento óseo
(figura 6--2). Los estrógenos inhiben la síntesis de RANKL y la osteoclastogénesis
estimulada por RANKL, y disminuyen la respuesta de los precursores osteoclásticos
al RANKL por fenómenos de la regulación a la baja del RANKL.
Osteoprotegerina (OPG)
Ésta es un factor antiosteoclastogénico muy poderoso. Es sintetizada por los os-
teoblastos como un propéptido, del cual se separa el péptido señal, generando el
péptidomaduro. Se secreta como una proteína soluble. Su acción radica en inter-
70 (Capítulo 6)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
ferir con la unión de RANKL--RANK, dando como resultado la inhibición de los
estados terminales de la osteoclastogénesis a partir de precursores osteoclásticos,
e inhibición de la actividad de los osteoclastos maduros (figura 6--2). Reciente-
mente se ha sugerido que OPG también disminuye la vida de los osteoclastos al
inducir apoptosis. Hofbauer y col.11 demostraron que las células osteoblásticas
humanas presentan elevaciones de las concentraciones del RNAm de la OPG, en
respuesta al estradiol. Paralelamente, los estrógenos estimulan la producción de
la OPG por los osteoblastos, lo cual apoya que el incremento de la OPG tiene un
papel importante en la acción antirresortiva de los estrógenos en el hueso. Enmo-
delos animales se ha demostrado que el incremento de OPG se asocia con osteo-
petrosis, mientras que su deficiencia produce osteoporosis.
Osteoblastogénesis
La osteoblastogénesis se ha encontrado incrementada en estados de deficiencia de
estrógenos, por lo que se ha postulado que las hormonas esteroides regulan a la baja
la osteoblastogénesis. Así, Jilka y col.demostraron aumento de progenitores de
osteoblastos, colonias de unidades formadoras de osteoblastos, en animales ova-
riectomizados.12 En un modelo de roedor con osteopenia debida a defectos de la
osteoblastogénesis, el mismo grupo demostró la presencia de defectos de la osteo-
clastogénesis.13 De estos datos se puede postular que la carencia de estrógenos
determina inicialmente diferenciación de las células mesenquimatosas hacia os-
teoblastos, los cuales a su vez modularían la osteoclastogénesis.
En los osteoblastos, los estrógenos promueven la secreción de factores inhibi-
dores de osteoclastos, aumentan la producción osteoblástica de la colágena tipo
I, estimulan la secreción del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1
(IGF--1), disminuyen la secreción de prostaglandina E2 y participan en el control
de la síntesis de TGF--C.
ACCIONES NO GENOTRÓPICAS: APOPTOSIS
Como ya se mencionó, el conocimiento de los mecanismos que regulan la sobre-
vida de las células óseas constituye un parteaguas, no sólo desde el punto de vista
teórico, sino también práctico, en cuanto a que ha abierto la oportunidad a nuevas
estrategias para el tratamiento de la osteoporosis.
En la actualidad se acepta que los estrógenos ejercen efectos proapoptóticos en
los osteoclastos, y antiapoptóticos en los osteoblastos y en los osteocitos. En culti-
vos de células osteoblásticas murinas y en líneas de osteocitos se ha demostrado
que tanto andrógenos como estrógenos aumentan la fosforilación de cinasas regu-
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ladas por señales extracelulares (ERKs). Las ERKs son una de las tres subfamilias
de las MAPK (mitogen--activated protein kinasas). Éstas son cinasas serina/treo-
nina que transducen señales químicas y físicas desde la superficie celular hacia el
núcleo, controlando la proliferación, diferenciación y sobrevida.14La transducción
de la señal desde la superficie de la célula a lasMAPKs comienza con la fosforila-
ción y reclutamiento de proteínas accesorias, como la Ras, SOS, Src o Shc. Este
evento va seguido de una cascada de tres pasos que termina con la activación de
dos cinasas intermedias: la MAPK y una MAPKK o MEK. La activación de las
ERKs se ha asociado con mayor sobrevida de la célula, la cual puede resultar de
la inactivación (fosforilación) de la proteína proapoptótica Bad, un miembro de la
familia de las Bcl--2 que controlan la liberación de factores activadores de caspasa
desde la mitocondria. La fosforilación y la inactivación de Bad libera a Bcl--2 para
formar homodímeros, que previenen la liberación de activadores de caspasa.15 La
activación de las ERK y los efectos protectores de los esteroides sexuales sobre la
apoptosis pueden ser bloqueados por inhibidores específicos de Src y MEK. Los
efectos de los esteroides sobre la activación de las ERK y la antiapoptosis están
mediados por las formas clásicas de los receptores estrogénicos y androgénicos.
Sin embargo, estas acciones no--sexo--específicas, no genotrópicas, son ejercidas
por una sección del ER que contiene sólo el dominio de unión al ligando, y requie-
ren la activación de Src/Srh/ERK16 (figura 6--1C). Es interesante ver que las accio-
nes no genotrópicas pueden ser disociadas funcionalmente de la actividad trans-
cripcional con ligandos sintéticos. Manolagas y col. han denominado ANGELS a
los ligandos del ER que funcionan como activadores de señales estrogénicas no
genotrópicas (activators of nongenotropic estrogen--like signaling).
En conjunto, los datos sugieren que, cuando existe deficiencia de estrógenos,
la pérdida de los efectos transcripcionales puede ser responsable del aumento de
osteoclastogénesis y osteoblastogénesis, produciendo incremento del ritmo de
remodelamiento. La pérdida de los efectos no genotrópicos antiapoptóticos en
osteoblastos y osteocitos, en combinación con el efecto opuesto en la sobrevida
de los osteoclastos maduros, puede ser responsable del balance entre formación
y resorción, y la pérdida progresiva de masa ósea y dureza.
El conocimiento de la función dual de los receptores de esteroides sexuales tie-
ne implicaciones farmacológicas. Específicamente, los ligandos sintéticos del re-
ceptor de estrógenos con acción no genotrópica pura pueden ser anabólicos, en
contraste con los estrógenos naturales o los SERMS, que son antirresortivos.
ACCIONES INDIRECTAS DE LOS ESTRÓGENOS
Incluyen aumento de la síntesis de calcitonina, disminuyen la sensibilidad del es-
queleto a la acción de la hormona paratiroidea, aumentan la disponibilidad de los
72 (Capítulo 6)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
metabolitos activos de la vitamina D y favorecen el aumento de receptores para
calcitriol.
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Homeostasis mineral
Sonia Gabriela Cheng Oviedo
CALCIO
El contenido de calcio de un cuerpo humano adulto promedio es de 1 000 a 2 000
g, de los cuales de 98 a 99%están en el esqueleto, en formade cristales dehidroxi-
apatita. De lo restante, 1% se encuentra en el líquido extracelular y en los tejidos
blandos, y 0.5% es intercambiable entre estos compartimentos. La concentración
extracelular de calcio está en el rango de 10--3 M, y en el citoplasmaes de 10--6 M.
Esta relación se conserva demanera estricta para permitir que se cumplan los pa-
peles fundamentales del calcio en el organismo: proporcionar la integridad es-
tructural esquelética en el hueso, y participar en múltiples procesos bioquímicos
en el citoplasma y el líquido extracelular.1,2
Absorción
La ingesta promedio de calcio de un adulto varía de 600 a 800 mg por día, y con
el uso de suplementos alcanza 1 500 mg al día, de los cuales se absorbe menos
de la mitad. Esta capacidad de absorción se incrementa durante el embarazo, la
lactancia y los periodos de crecimiento acelerado, y se reduce con la edad avanza-
da. La mayor parte de la absorción se lleva a cabo en el intestino delgado proxi-
mal, y la eficiencia de absorción se reduce hacia las porciones más distales.2
Cuando la ingesta de calcio es menor de 200 mg al día, el valor neto de calcio
absorbido es negativo, debido a la incapacidad renal de excretar orina libre de cal-
73
74 (Capítulo 7)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
cio y a las pérdidas cutáneas. Por lo anterior, un adulto promedio requiere más
de 400mg al día paramantener el balance de calcio neutro.Apartir de una ingesta
mayor de 120 a 200mg al día, la absorción intestinal aumenta de manera progre-
sivamente más lenta, de tal forma que, al alcanzar una ingesta de 1 000 mg/día,
ocurre una meseta de absorción cercana a 300 mg/día. Ésta se lleva a cabo por
dos mecanismos: una absorción activa saturable y una absorción pasiva depen-
diente del gradiente de concentración entre la luz intestinal y el suero. La primera
es la responsable de la variabilidad de absorción entre individuos sanos.
La 1,25 dihidroxi--vitamina D (1,25 (OH)2D) es el principal estímulo hormo-
nal de la absorción intestinal de calcio. Por cada pg/mLde incremento plasmático
de 1,25 (OH)2D, se absorbe 0.5%más de calcio en duodeno y yeyuno. Por lo tan-
to, una reducción en la absorción intestinal de calcio se produce por una ingesta
baja de calcio, por deficiencia en 1,25 (OH)2D o por falta de respuesta del intesti-
no a esta hormona. Se presenta una absorción elevada cuando existen niveles ele-
vados de vitamina D, o a niveles normales cuando existe sobreestimulación del
receptor3 (cuadro 7--1).
La presentación del calcio que se ingiere puede modificar la eficiencia de ab-
sorción. El carbonato de calcio requiere un pH gástrico menor de 5 para solubili-
zación y absorción, por lo que puede ser poco útil en pacientes de edad avanzada,
con aclorhidria frecuente. El citrato de calcio, más soluble, puede ser de mayor
utilidad.4
Otros factores, como algunos elementos de la dieta, pueden afectar la absor-
ción intestinal de calcio y el metabolismomineral. Ciertos azúcares, como la lac-
tosa, favorecen la absorción de calcio por un mecanismo independiente de vita-
mina D. Un incremento en el fosfato sérico puede reducir la concentración de
calcio y generar hipoparatiroidismo secundario; sin embargo, la concentración
Cuadro 7--1. Principales causas de modificación
en la absorción intestinal de calcio3
Absorción aumentada de calcio Absorción reducida de calcio
Aumento en la producción renal de 1,25
(OH)2D
Reducción de la producción renal de 1,25
(OH)2D
S Embarazo S Edad
S Lactancia S Deficiencia de vitamina D
S Crecimiento S Raquitismo dependiente de vitamina D
S HPT primario S Insuficiencia renal crónica
S Hipercalciuria idiopática S Hipoparatiroidismo
Aumento en la producción extrarrenal de 1,25
(OH)2D
Producción renal normal de 1,25 (OH)2D
S Sarcoidosis S Exceso de glucocorticoides
S Otras enfermedades granulomatosas S Exceso de hormonas tiroideas
S Linfoma de células B S Síndrome de intestino corto
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elevada de fosfato en productos lácteos no parece reducir la absorción de calcio
de éstos. Los fitatos, presentes en ciertos granos, se unen al calcio en la luz intesti-
nal y reducen su absorción. Las dietas con alto contenido de proteínas de origen
animal se asocian con una carga ácida y, por lo tanto, con una reducción del pH
urinario, hipercalciuria, hiperuricosuria e hipocitraturia. Las dietas bajas en car-
bohidratos y ricas en proteínas, utilizadas frecuentemente para reducción ponde-
ral, ocasionan también una carga ácida elevada, una reducción del pH urinario
y un incremento en las pérdidas renales de calcio (hasta en 60%), llevando a un
balance negativo del ion, sin una reducción en la ingesta de éste. Estos cambios
condicionan unmayor riesgo de litiasis renal; sin embargo, no está bien estableci-
da la relación causal respecto a un incremento en la resorción ósea.4,5
Estudios recientes sugieren que las dietas ricas en proteínas incrementan el
calcio urinario, pero también la absorción intestinal de calcio, y no modifican el
balance neto de calcio óseo, sin resultar deletéreas para el hueso a corto plazo.6
También se ha identificado el efecto de los diferentes tipos de cirugía bariátrica
sobre la absorción de calcio y la resorción ósea. La banda gástrica, el bypass ye-
yunoileal o el bypass gástrico en “Y” de Roux se han asociado con alteraciones
en la homeostasis de calcio y con pérdida de masa ósea.7
Otros aspectos han sido relacionados con la absorción de calcio.Algunos auto-
res consideraron inicialmente la composición corporal al encontrar una aparente
correlación positiva entre la eficiencia de absorción y el porcentaje de grasa cor-
poral.8
Más recientemente se ha determinado que el tamaño corporal, independiente-
mente del peso o el porcentaje de masa grasa, se correlaciona positivamente con
la capacidad de absorción, posiblemente por el efecto físico de una mayor super-
ficie de absorción. Esto explicaría el hallazgo en individuos con mayor talla de
presentar valores más altos de masa ósea.9
Control extracelular
En el suero existen tres fracciones de calcio:
S Calcio ionizado (de 47 a 50%).
S Calcio unido a proteínas (de 40 a 46%).
S Calcio en complejos de citrato o fósforo (de 5 a 10%).
Las cifras normales de calcio sérico se mantienen entre 8.8 y 10.4 mg/dL, o 2.2
a 2.6mmol/L (factor de conversión: dividir entre 4). El calcio ionizado y en com-
plejos, que constituye 60%del calcio sérico, es ultrafiltrable y atraviesamembra-
nas semipermeables; 90% del calcio unido a proteínas está unido a albúmina, y
76 (Capítulo 7)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
el resto se une a globulinas. Las alteraciones en la concentración de albúmina tie-
nen un efecto importante en la concentración total de calcio sérico medido. A un
pH de 7.4, cada gramo por decilitro de albúmina se une a 0.8 mg/dL de calcio.
Así, se puede realizar una corrección sencilla sumando 0.8 mg/dL de calcio por
cada g/dLde albúmina por debajo de lo normal. El calcio se unedemanera depen-
diente de pH a los grupos carboxilo de la albúmina. La acidosis aguda reduce esta
unión e incrementa el nivel de calcio ionizado, y la alcalosis aguda incrementa
la unión, reduciendo el calcio ionizado. Estos cambios no se detectan en la con-
centración de calcio total, sino en el calcio ionizado al pH del medio en el mo-
mento. Por cada incremento del pH de 0.1 unidades, la concentración de calcio
ionizado se reduce en 0.1 mEq/L.
La fracción ionizada de calcio es la demayor importancia fisiológica, y su con-
centración se controla de forma estricta por la acción combinada de PTH y 1,25
(OH)2D. Las principales funciones fisiológicas del calcio extracelular incluyen:
S Participar como cofactor de la cascada de la coagulación (factores VII,
IX, X y protrombina).
S Mantener los productos iónicosminerales necesarios para lamineraliza-
ción esquelética.
S Contribuir a la estabilidad de las membranas plasmáticas uniéndose a
fosfolípidos.
S Regular la permeabilidad de las membranas a iones de sodio.
S Regular el potencial de membrana.
Una reducción en el calcio ionizado aumenta la permeabilidad del sodio y dismi-
nuye el umbral de despolarización de todos los tejidos excitables. Un incremento
del calcioionizado tiene el efecto contrario. Esto explica los síntomas neuro-
musculares que caracterizan el síndrome de hiperventilación, en el que la reduc-
ción del calcio ionizado por alcalosis respiratoria incrementa la excitabilidad
neuromuscular.1,4
Control intracelular
La concentración de calcio intracelular (10--6M) corresponde a unamilésima par-
te de la concentración extracelular (10--3 M). El calcio intracelular se une a otros
elementos intracelulares o a proteínas específicas. Esto estabiliza el calcio intra-
celular y facilita su transporte en ese compartimento. De 90 a 99% del calcio in-
tracelular se encuentra en las mitocondrias, unido a fosfato orgánico e inorgáni-
co. La reserva de calcio de estos organelos corresponde a 500 veces el contenido
de calcio citoplásmico.
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La concentración de calcio intracelular se mantiene por tres sistemas de trans-
porte por bombas: un sistema externo localizado en la membrana plasmática y
dos sistemas internos localizados en las membranas mitocondriales interna y ex-
terna. El calcio se difunde en el espacio intracelular a través de estas tresmembra-
nas. Cada una de las tres bombas mantiene la salida de calcio del citoplasma con
una alta afinidad, y las tres requieren energía. La participación de cada uno de
estos canales varía entre tipos celulares, y depende esencialmente de las funcio-
nes particulares de cada uno. En elmúsculo estriado y cardiaco, el calcio ionizado
funciona como un factor indispensable para la excitabilidad y contractilidad. En
estas células, lasmitocondrias se encuentranmuy desarrolladas en el retículo sar-
coplásmico, que constituye la principal reserva de calcio en elmúsculo. En lama-
yoría de las otras células, el sistema de bomba principal es el de la membrana in-
terna mitocondrial. En varios tipos celulares, el calcio funciona como segundo
mensajero mediando los efectos de las señales de membrana, para la liberación
de productos de secreción como neurotransmisores y secreciones exocrinas y en-
docrinas. Las vías principales de señalización mediadas por calcio incluyen la
calmodulina y la fosfoinositol C--cinasa. Existe además una interacción impor-
tante con el sistema mensajero del cAMP.1
Homeostasis sistémica del calcio
Los principales participantes en el control del equilibrio metabólico del calcio
son la PTH, la vitamina D y el calcio libre extracelular. Los principales órganos
blanco de este sistema de regulación son el hueso, el riñón y el intestino.10
El estado de homeostasis mineral se denomina balance iónico mineral. En un
balance neutro el ingreso demineral es igual que las pérdidas; en un balance posi-
tivo las pérdidas sonmenores que el ingreso demineral, y en un balance negativo
las pérdidas son mayores que el ingreso.
La cantidad total de calcio extracelular es aproximadamente de 900 mg. Esta
reserva se encuentra en equilibrio dinámico con el calcio que ingresa y egresa del
intestino, hueso y túbulos renales. En un balance neutro, la resorción y formación
ósea son equivalentes a 500 mg/dL, y la cantidad neta de calcio absorbido por el
intestino, de aproximadamente 200 mg/día, corresponde cuantitativamente a la
que se excreta por la orina. Por lo tanto, en condiciones normales, el calcio absor-
bido constituye un exceso considerable para el requerimiento sistémico (figura
7--1).
Debe destacarse la importancia del riñón en la regulación de la homeostasis
de calcio. La carga de calcio filtrado corresponde a 10 000mg/día, y 10% de éste
se reabsorbe por acción de la PTH en el túbulo distal.
La célula paratiroidea es muy sensible a las concentraciones de calcio por el
sensor--receptor de calcio (figura 7--2). Las acciones conjuntas de la PTH sobre
78 (Capítulo 7)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 7--1. Balance neutro de calcio.
1000 mg
300 mgIntestino
250 mg
100 mg
800 mg
Líquido
extracelular
9800 mg 1000 mg
Riñón
200 mg
500 mg
500 mg
Hueso
99
0-
-2
00
0
g
900 mg Ca2+
la reabsorción tubular distal de calcio y la resorción ósea, así como la absorción
intestinal mediada por 1,25 (OH)2D, regulan de manera fina la concentración de
calcio sérico, de tal formaque novaría enmás de0.1mg/dLhacia cualquier direc-
ción a lo largo del día. Los efectos de la PTH en la fase aguda de la resorción ósea
y reabsorción tubular distal constituyenun sistemaclásico de asa corta, y los efec-
tos de la absorción de calcio mediada por vitamina D sobre las paratiroides cons-
tituyen un asa larga. Esa asa larga es la única vía del organismo para regular la
obtención de calcio del medio ambiente, y es un elemento crucial de la respuesta
a hipocalcemia grave o prolongada. Lasmodificaciones en la absorción intestinal
de calcio por efecto del eje PTH–1,25 (OH)2D requieren de 24 a 48 h para ser
máximas, por lo que no intervienen en la regulación rápida (figura 7--3).
Un ayuno de 12 a 15 h constituye un reto hipocalcémico menor. Las pérdidas
renales durante este tiempo son de 50 a 75mg, y ocasionan una reducciónmínima
del calcio sérico, con una discreta elevación correspondiente de PTH. La correc-
ción se obtiene en 12 h gracias a un incremento rápido en la reabsorción tubular
distal y a la resorción ósea, con un incremento mínimo de 1,25 (OH)2D.
Una reducción abrupta en la ingesta de calcio a menos de 100 mg/día, o la ad-
ministración de 80 mg de furosemide en un individuo normal, representa un reto
hipocalcémico moderado, con un déficit de 100 a 150 mg/día. En 48 h se obtiene
un nuevo estado de equilibrio, después de varios ajustes. El incremento modera-
do de PTH resulta en:
S Aumento de la reabsorción tubular distal de calcio.
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Figura 7--2. Sensor--receptor de calcio. Porciones intracelular y extracelular y siete
dominios transmembrana. Algunas vías de señalización asociadas (G: proteína G aso-
ciada al receptor; PLC: fosfolipasa C; PIP: fosfatidil inositol fosfato; IP3: inositol 3 fos-
fato; AC: adenilato ciclasa).
NH2
Membrana celular
PLC
HOOC
PTH
ACG ATP
AMPc
IP3 Ca++
PIP2
S Aumento de la movilización de calcio y fósforo del hueso.
S Aumento en la síntesis de 1,25 (OH)2D que, a su vez, participa en la
resorción ósea, e incrementa la absorción intestinal de calcio y fósforo.
S Modificación del umbral tubular de fosfato (TmP/GFR) a un nivel más
bajo, secundaria al incremento de PTH, de manera que el exceso de fos-
fato absorbido y obtenido del hueso se excreta en la orina.
En este nuevo estado basal, la concentración de calcio sérico es normal, el nivel
de fósforo es normal o ligeramente bajo, y existe un leve hiperparatiroidismo se-
cundario con una absorción intestinal más eficiente. En este nivel, la moviliza-
ción de calcio del hueso se recupera ampliamente con el incremento en la absor-
ción intestinal.
Losmecanismos de respuesta a la hipercalcemia son exactamente los inversos
a los anteriormente descritos. Se inhibe la síntesis de PTH y de 1,25 (OH)2D, con
una reducción de la salida de calcio del hueso, de la absorción intestinal y de la
reabsorción renal tubular distal. La capacidad de excreción renal de calcio consti-
tuye el cuello de botella en la regulación de la hipercalcemia, ya que está limitada.
En teoría, el riñón sano puede excretar una carga de 1 000 mg de calcio o más al
día. En condiciones reales, este umbral se alcanza muy pocas veces porque:
80 (Capítulo 7)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 7--3. Mecanismos de respuesta a la hipocalcemia (CaSR: sensor--receptor de
calcio; PTHR: receptor de PTH; 1,25 (OH)2D: 1,25 dihidroxivitamina D).1,11
Reducción de
calcio sérico
CaSR
Célula paratiroidea
PTHR
PTHR
CaSR
Riñón
Hueso
Intestino
C Absorción
intestinal de calcio
y fósforo
Calcio sérico C
Fosfato sérico =
C Reabsorción
tubular de calcio
C Excreción
urinaria de fosfato
C Extracción de
calcio y fósforo
del hueso C 1,25 (OH)2
C PTHS Las anormalidades en la reabsorción tubular distal de calcio están fre-
cuentemente involucradas en la causa de la hipercalcemia (hiperparati-
roidismo primario).
S Cierto grado de daño renal suele acompañar a las condiciones causantes
de hipercalcemia.
S La pérdida de la capacidad de conservar agua del túbulo renal, secunda-
ria a la hipercalcemia, suele ocasionar deshidratación, azoemia prerrenal
y mayor hipercalcemia.
Un ejemplo de reto hipercalcémico grave es el caso de una paciente con una neo-
plasia sólida con metástasis óseas líticas. En este caso existe resorción ósea por
mecanismos osteolíticos locales. La supresión inicial de la PTHy la 1,25 (OH)2D
es adecuada, por lo que la resorción ósea, la absorción intestinal y la reabsorción
tubular distal se encuentran prácticamente abolidas. Ocurre una estabilización
compensada en la que son excretados los 800 a 1 000mg de calcio al día extraídos
de la metástasis, manteniendo una concentración de calcio normal alta o ligera-
mente elevada. Con la progresión de la enfermedad o la inmovilización, la extrac-
ción de calcio sobrepasa la capacidad renal de excreción, y se inicia un proceso de
hipercalcemia–deshidratación–azoemia que favorece mayor hipercalcemia. En
estas condiciones, el calcio sérico puede elevarse de 10.5 a 15 mg/dL en 48 h.1
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FÓSFORO
Un cuerpo humano adulto contiene aproximadamente 600 g de fósforo, de los
cuales 85% se encuentran en forma cristalizada, como uno de los principales ele-
mentos estructurales del hueso. El restante 15% se halla en el líquido extracelular
como iones inorgánicos de fosfato, y en tejidos blandos en forma de ésteres de
fosfato. Participa enmúltiples procesos biológicos, particularmente en la genera-
ción y transferencia de energía, en la composición y transporte de membrana y
en la transducción de señales. La concentración de fósforo intracelular es de 1 x
10--4 M, y la extracelular es de 2 x 10--4 M.1,2
Absorción
La absorción intestinal de fosfato depende de unmecanismopasivo por gradiente
(60 a 70%), y de unmecanismo activo estimulado por vitaminaD. Ocurre predo-
minantemente en el intestino delgado proximal. La absorción es directamente
proporcional a la ingesta, llegando a absorberse hasta de 60 a 80% del fósforo
ingerido. En casos de aporte elevado, se absorben hasta 1 800 mg de fosfato al
día. Ya que el fosfato es un componente fundamental de todas las células, se en-
cuentra de forma abundante en varios componentes de la dieta, por lo que difícil-
mente ocurre un aporte menor de 620 mg/día. La deficiencia de vitamina D re-
duce la absorción intestinal de fosfato; sin embargo, el incremento de 1,25 (OH)2D
en sujetos sanos no estimulamás allá de lo habitual la absorción intestinal de fos-
fato.3 Debe considerarse el caso de los pacientes ancianos en tratamiento para
osteoporosis, ya que la ingesta de fosfato en sus dietas puede ser relativamente
baja como para aprovechar todo el potencial de remodelación de las terapias ac-
tuales, y el uso de suplementos de calcio puede bloquear la absorción del poco
fosfato ingerido. En este grupo en particular, una opción sería la utilización de
sales combinadas de fosfato y calcio.12
Control extracelular
El fósforo extracelular puede encontrarse en tres fracciones:
S Ionizado (de 50 a 55%).
S Unido a proteínas (de 10 a 12%).
S En complejos de sodio, calcio y magnesio (35%).
Las cifras normales de fosfato son de 2.5 a 4.5 mg/dL (0.75 a 1.45 mmol/L). Es
ultrafiltrable 90% del fosfato inorgánico en suero, y la especie iónica predomi-
82 (Capítulo 7)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
nante a pH de 7.4 es el anión divalenteHPO42--. Junto con el NaHPO4--, constituye
75% del fosfato total, y el H2PO4-- corresponde a 10%. Es necesaria una concen-
tración adecuada para una mineralización normal. La concentración sérica de
fosfato varía ampliamente durante el día, y puede modificarse con la edad, el se-
xo, la dieta, el pH y varias hormonas. Después de una comida con alto contenido
de carbohidratos ocurre una reducción de los niveles séricos de fosfato hasta de
1.5 mg/dL, por una entrada de fósforo a las células estimulada por insulina. La
concentración de fosfato varía de manera inversamente proporcional a las varia-
ciones del pH sanguíneo.1,2
Metabolismo intracelular
El transporte de fosfato a través de las membranas intracelulares es pasivo, pero
está determinado por el transporte de cationes, especialmente el calcio. La con-
centración esmayor en el interior de lasmitocondrias, en formade sales de calcio.
La concentración citoplásmica es baja, y la porción restante se encuentra unida
a proteínas, o en forma de ésteres orgánicos de fosfato. Estos ésteres participan
demanera importante en el metabolismo celular: los nucleótidos de purina parti-
cipan en el almacenamiento de energía, los intermediarios fosforilados participan
en la conservación y transporte de energía, y los fosfolípidos son los principales
constituyentes de lasmembranas celulares.Además, la fosforilación de proteínas
es una de las principales formas de regulación de su función.
Homeostasis sistémica
Elmantenimiento de la reserva de fosfato extracelular de 550mg semantiene por
un equilibrio dinámico entre la entrada y la salida de fosfato del intestino, hueso,
riñón y tejidos blandos. En un balance neutro, la absorción de fosfato correspon-
de a dos tercios del fosfato ingerido, lo que representa un exceso significativo en
relación con los requerimientos del organismo, por lo que se excreta una cantidad
equivalente en la orina. La absorción intestinal de fosfato está regulada demanera
menos rígida que la del calcio. La regulación principal se encuentra a nivel renal,
donde el umbral de reabsorción de fosfato en el túbulo proximal define la concen-
tración sérica en ayuno de fosfato, y es el punto controlado por la PTH. La con-
centración sérica de fosfato se mantiene casi igual que la del umbral tubular de
fosfato (TmP/GFR). Normalmente se excreta de 10 a 15% del fosfato filtrado.
Ya que la regulación de la absorción de fosfato es gruesa, sólo en raras ocasiones
la ingesta modifica a la homeostasis de fosfato (uso prolongado de antiácidos li-
gadores de fosfato). La mayoría de los trastornos relacionados con hipofosfate-
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Figura 7--4. Balance neutro de fosfato.
1400 mg
1100 mg
900 mg
200 mg
Intestino
500 mg
Líquido
extracelular
550 mg Pi
6100 mg 7000 mg
Riñón
900 mg
350 mg
350 mg
Hueso y tejidos
blandos
50
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g
mia crónica se deben a alteraciones intrínsecas del TmP/GFR (raquitismo hipo-
fosfatémico familiar) o extrínsecas (hipoparatiroidismo). La hipofosfatemia
aguda se debe especialmente al flujo de iones de fosfato desde el espacio extrace-
lular hacia los tejidos blandos.
Los receptores de PTH en el túbulo proximal que regulan el TmP/GFR y los
del túbulo distal que regulan la reabsorción de calcio están asociados con varios
sistemas de señalización intracelular, en los que el calcio participa como segundo
mensajero en el túbulo proximal, y como blanco de transporte por canales de cal-
cio insertados demanera reversible por la PTH en lamembrana celular del túbulo
distal.
Frente a un reto hipofosfatémico, el organismo responde con varios mecanis-
mos:
S Se estimula la síntesis renal de 1,25 (OH)2D.
S Se incrementa la salida de calcio y fósforo del hueso.
S Se incrementa el TmP/GFR.
El incremento de 1,25 (OH)2D ocasiona un incremento en la absorción intestinal
de calcio y fósforo, y favorece la movilización de éstos a partir del hueso. El
incremento en el flujo de calcio inhibe la secreción de PTH1,2 (figura 7--4).
84 (Capítulo 7)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
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Sección II
Evaluación clínica
y de laboratorio
Sección II. Evaluación clínica y de laboratorio
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8
La historia clínica en enfermedades
del hueso y metabolismo mineral
Cristina Martínez Sibaja, Sergio Hernández Jiménez
La historia clínica es la principal herramienta con que cuenta el médico para lle-
gar a establecer el diagnóstico de cualquier padecimiento. También constituye un
arma valiosa para identificar poblaciones en riesgo de diferentes enfermedades
y sus complicaciones. Las enfermedades del hueso y delmetabolismomineral no
son la excepción.Apesar de los avances tecnológicos, la historia clínica continúa
siendo la guía en la toma de decisiones diagnósticas, terapéuticas y preventivas
apropiadas para cada caso en particular.
ANTECEDENTES HEREDITARIOS Y FAMILIARES
Se sabe que muchas de las enfermedades del hueso y del metabolismo mineral
son hereditarias o tienen agregación familiar, por lo que es importante interrogar
acerca de los antecedentes de los familiares en primer grado. La información pue-
de ser útil para identificar poblaciones en riesgo e iniciar en ellasmedidas preven-
tivas en forma temprana; por ejemplo, una mujer de raza blanca y mayor de 65
años, con historia familiar de fractura de cadera relacionada con osteoporosis, tie-
ne el doble de riesgo, con respecto a la población general, de padecer fractura de
cadera, independientemente de otras variables.1,2
En ciertas condiciones, el antecedente familiar o la búsqueda intencionada de
alteraciones en los familiares en primer grado pueden ayudar a establecer el diag-
nóstico definitivo. Se tiene un claro ejemplo con los pacientes afectados por neo-
87
88 (Capítulo 8)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
plasia endocrina múltiple (NEM). Aunque alrededor de 1 a 2% de los pacientes
con hiperparatiroidismo primario pueden tener una NEM, esta entidad es común
en sujetos con NEM 1 (90% de los casos) y con NEM tipo 2A (de 10 a 20%), por
lo que es recomendable investigar si en el sujeto afectado existen familiares o sín-
tomasque sugieran la coexistencia de adenomas hipofisiarios y tumores neuroen-
docrinos enteropancreáticos (para investigar la existencia de una NEM tipo 1),
o de feocromocitoma y cáncer medular de tiroides (para la NEM tipo 2A).3
ANTECEDENTES PERSONALES NO PATOLÓGICOS
Es importante la edad, ya que cada padecimiento tiene picos de incidencia que
en la mayoría de los casos están bastante bien definidos. Por ejemplo, las fractu-
ras por osteoporosis aumentan conforme avanza la edad; las fracturas demuñeca
muestran un incremento en la incidencia a partir de los 50 años de edad; las fractu-
ras vertebrales, a los 60, y las de cadera, a los 70.1 Además, conforme avanza la
edad, se presentan condiciones incapacitantes asociadas a un aumento del riesgo
de fracturas por caída, como disminución de la agudeza visual, inmovilización
prolongada, enfermedad de Parkinson, hemiparesia, demencia, vértigo y trata-
miento con sedantes.4--7
En el caso de los niños se debe realizar un cuidadoso interrogatorio de la evolu-
ción del embarazo, los padecimientos de la madre durante el mismo, las semanas
de gestación hasta el nacimiento y la morbilidad perinatal. Los hijos de madres
con hiperparatiroidismo o diabetes, los que sufrieron asfixia perinatal, los prema-
turos y los posmaduros con retraso del crecimiento intrauterino, puedenpresentar
hipocalcemia neonatal. Debe investigarse también la alimentación (tipo, fre-
cuencia, cantidad, suplementos, etc.), la actividad física, la historia del creci-
miento y del desarrollo psicomotor.8
Otros datos importantes que se deben incluir en el diagnóstico de cualquier al-
teración ósea son el sexo, la raza (la más alta frecuencia de fracturas de cadera
se presenta en mujeres de raza blanca, independientemente de la localización
geográfica), el estado hormonal gonadal y los hábitos de alimentación (principal-
mente el consumo promedio de calcio y vitamina D). En algunos casos es impor-
tante valorar también la suficiencia o el exceso en la ingesta de fósforo (por ejem-
plo, en los pacientes con insuficiencia renal), el consumo de café y tabaco, los
hábitos de ejercicio, la historia del peso corporal (si ha aumentado o disminuido)
y la frecuencia de exposición a la luz del sol.
La magnitud y la importancia de un interrogatorio exhaustivo se ejemplifican
con la osteoporosis, como un claro ejemplo de un grupo heterogéneo de factores
de riesgo por identificar (cuadro 8--1).
89La historia clínica en enfermedades del hueso y metabolismo mineral
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Cuadro 8--1. Factores de riesgo para osteoporosis
Edad avanzada Deficiencia estrogénica
Raza blanca o asiática menopausia < 45 años o amenorrea > 1 año
Baja ingesta de calcio Hipogonadismo masculino
Alcoholismo Demencia
Sedentarismo Hipercortisolismo
Historia familiar de fracturas Hipertiroidismo
Historia personal de fractura en edad adulta Diabetes mellitus
(de 20 a 50 años de edad) Inmovilización prolongada
Disminución de agudeza visual Enfermedad gastrointestinal o hepática
Bajo peso corporal (< 58 kg) Cáncer
Enfermedades neuromusculares Terapia con glucocorticoides
Tabaquismo Tratamiento crónico con ciclosporina (?)
ANTECEDENTES PERSONALES PATOLÓGICOS
Tiene especial interés en este apartado la historia de:
a. Enfermedades gastrointestinales. Existen condiciones que se asocian
a una disminución de la densidad mineral ósea, como gastrectomía, gas-
troplastia en banda y resección intestinal, síndromes demalabsorción in-
testinal y colestasis crónica.
b. Enfermedades del riñón y las vías urinarias: insuficiencia renal (que
se asocia a osteodistrofia) y urolitiasis.
c. Enfermedades endocrinas. Un antecedente de tiroidectomía, o parati-
roidectomía, en un paciente con hipocalcemia crónica indica hipoparati-
roidismo permanente. Otras patologías asociadas con alteraciones óseas
son hipertiroidismo, hipercortisolismo, hiperprolactinemia, anorexia
nervosa, hipopituitarismo, amenorreainducida por ejercicio, menopau-
sia e hipogonadismo masculino.9,10
d. Enfermedades neoplásicas.Aunque la disminución de la densidad mi-
neral ósea observada en padecimientos neoplásicos se debe frecuente-
mente al hipogonadismo que se produce por el tratamiento (radioterapia,
quimioterapia o administración de glucocorticoides), se deben investi-
gar las alteraciones inducidas por actividad tumoral, como metástasis
óseas, o si existe una secreción anormal de una proteína de acción similar
a la hormona paratiroidea (proteína relacionada con paratohormona,
PTHrp).11 Se ha reportado en algunos niños la inducción de osteopenia
por leucemia linfoblástica aguda.12 La cirugía radical de cuello, y ocasio-
nalmente la radiación externa de cuello y mediastino, pueden ocasionar
hipoparatiroidismo.
90 (Capítulo 8)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
e. Medicamentos.Muchos fármacos, incluyendo algunos de uso común,
pueden afectar el hueso. Debe investigarse la administración de gluco-
corticoides, especialmente cuando se ha llevado a cabo por periodos pro-
longados por vía oral, parenteral (incluyendo aplicaciones cutáneas e
inhalaciones),13 de hormonas tiroideas, anticonvulsivos como difenilhi-
dantoína y fenobarbital. Los pacientes alcohólicos pueden padecer des-
nutrición, deficiencia de magnesio e inadecuada ingesta de calcio y pro-
teínas. La ingesta prolongada de antiácidos que contengan aluminio puede
ocasionar osteomalacia.Otros fármacos que se han asociado con osteoma-
lacia son el etidronato, el fluoruro de sodio y los agonistas de hormona li-
beradora de gonadotropina. Se ha reportado hipercalcemia por la adminis-
tración excesiva o prolongada de litio y de vitaminas A y D.
PADECIMIENTO ACTUAL
En algunos casos, elmotivo de consulta puede orientar fácilmente al diagnóstico,
por ejemplo:
a. Con un paciente de edad avanzada con fractura de cadera se piensa en
osteoporosis, al igual que con otro sujeto que presente una fractura con
trauma mínimo o espontánea, o con otro que acuda por dolor de espalda
y que refiera disminución importante de estatura con el envejecimiento.
b. La deformidad en arco de las piernas, que aumenta en forma progresiva
cuando un niño empieza a soportar su peso en las extremidades, orienta
a la sospecha de raquitismo.
c. La presencia de parestesias, frecuentemente distales o periorales, obliga
a investigar hipocalcemia.
En otras situaciones existen síntomas inespecíficos que obligan a realizar una in-
vestigaciónmás detallada, como el dolor óseo, el dolor lumbar, las deformidades
esqueléticas y el retraso del crecimiento o la talla baja en niños. En cada una de
estas situaciones se recomienda analizar características como el tiempo de evolu-
ción, factores que exacerban o disminuyen las molestias, tipo, intensidad e irra-
diaciones del dolor. Como se demostró anteriormente, es importante también ha-
cer un interrogatorio adecuado de los padecimientos concomitantes, así como de
todos los medicamentos que el paciente esté recibiendo por cualquier vía.
EXPLORACIÓN FÍSICA
Debe inicialmente medirse peso y talla en todos los pacientes con enfermedades
óseas. En los niños menores de tres años de edad debe registrarse el perímetro
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cefálico; en niños de todas las edades, y ocasionalmente en adultos, debe evaluar-
se la relación de segmentos corporales y la brazada, ya que en algunos casos pue-
de observarse una talla baja desproporcionada (es decir, con un acortamiento de
un segmento corporal), lo que orienta hacia la posibilidad de una displasia ósea,
especialmente cuando presenta además otras alteraciones anatómicas.
En algunos casos, el peso puede representar un factor de riesgo deosteoporosis
probablemente en relación con la talla ósea;10 por ejemplo, lasmujeres posmeno-
páusicas que tienen un peso bajo para su talla tienen un riesgo mayor de padecer
osteoporosis. Debe también registrarse el estadio de maduración sexual de Tan-
ner en todos los niños y adolescentes.
La exploración específica de un hallazgo puede dirigir a un diagnóstico espe-
cífico, tal como sucede en el caso de la osteogénesis imperfecta, en la cual se ob-
servan escleras de color azul o gris. Este hallazgo conduce a indagar específica-
mente otros datos que se presentan en este padecimiento, como talla baja, fracturas
recurrentes a mínimos traumatismos o espontáneas, macrocefalia (en relación con
la talla), disminución de la audición, laxitud de los ligamentos, hipermovilidad
articular, diaforesis, fragilidad dental, hernias, escoliosis y deformidad torácica.
La presencia de máculas café con leche con bordes irregulares orienta al sín-
drome deMcCune--Albright. Los niños afectados padecen displasia fibrosa, que
se puedemanifestar por fractura, dolor o deformidad que afecta más comúnmen-
te los huesos largos y el cráneo. Además, tienen también datos de hiperfunción
de una o más glándulas endocrinas (siendo la seudopubertad precoz en niñas la
alteración más común, además de hipertiroidismo, síndrome de Cushing, acro-
megalia, hiperprolactinemia e hiperparatiroidismo).
La ausencia total de cabello y pestañas se presenta en muchos pacientes con
raquitismo dependiente de vitamina D tipo II; en algunos casos, esta alopecia es
obvia desde el nacimiento, y en otros se presenta en los primeros meses de vida.
Al identificar alguna deformidad ósea se deberán identificar tumores de teji-
dos blandos, los cuales, al asociarse con hipofosfatemia y osteomalacia, pueden
indicar un origen oncogénico. Una pérdida prematura de dientes deciduales (an-
tes de los cinco años de edad) en un niño con cráneo dolicocéfalo y talla corta
puede sugerir hipofosfatasia. Este padecimiento puede manifestarse en diferen-
tes edades, dando como resultado una expresión clínica variable. En general,
cuanto más temprano se inicien los problemas esqueléticos, más grave es el tras-
torno. El paciente puedemorir cuandomanifiesta la enfermedad en la etapa peri-
natal, debido a hemorragia intracraneal, convulsiones o insuficiencia respirato-
ria. Si las alteraciones se presentan en los primeros meses de vida, puede ocurrir
una craneosinostosis funcional con aumento de la presión intracraneal y abulta-
miento de la fontanela anterior y papiledema; además, hay problemas de alimen-
tación, inadecuada ganancia de peso y raquitismo. En los adultos se manifiesta
básicamente por fracturas recurrentes.14
92 (Capítulo 8)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
A continuación se mencionarán las características clínicas de los principales
trastornos del calcio, fósforo y metabolismo mineral; la descripción detallada de
cada uno de los temas se encontrará más adelante, en otros capítulos del libro.
HIPOCALCEMIA
La gravedad y la frecuencia de los síntomas de hipocalcemia dependen de:
1. Tiempo de evolución. Los pacientes con hipocalcemia aguda presentan
espasmo neuromuscular, papiledema y convulsiones. En pacientes en
quienes la presentación de la hipocalcemia es gradual, los síntomas son
de menor magnitud. Por otro lado, en sujetos con hipocalcemia crónica
suelen observarse alteraciones ectodérmicas y dentales, cataratas, calci-
ficación de ganglios basales y alteraciones extrapiramidales.15
2. Estado ácido--base. La alcalosis reduce las concentraciones de calcio
ionizado.
3. Hipomagnesemia, balance de potasio y concentraciones séricas de epi-
nefrina.
Los síntomas más tempranos de la hipocalcemia suelen ser sensación de hormi-
gueo y entumecimiento de los dedos y la región perioral, así como calambres que
afectan principalmente la región lumbar, piernas y pies; todos ellos son resultado
deun aumento de la irritabilidad neuromuscular, quepuede hacerse objetiva a tra-
vés de dos signos clásicos:
a. El signo de Chvostek, que consiste en la contracción ipsilateral de los
músculos faciales, que ocurre al percutir el nervio facial por delante del
pabellón auricular y por debajo delarco cigomático. Puede haber reac-
ciones positivas en 10 a 15% de los adultos normales, y en muchos neo-
natos, sin evidencia de patología.16
b. El signo deTrousseau, que se busca inflando elmango de un esfigmoma-
nómetro en el brazo, 20 mmHg por arriba de la presión sistólica por 3
min. La respuesta positiva consiste en flexión de la muñeca y de las arti-
culaciones metacarpofalángicas, extensión de las articulaciones interfa-
lángicas y aducción de los dedos. Este signo rara vez es positivo en la
ausencia de hipocalcemia significativa.17
En casos de hipocalcemia aguda grave puede presentarse espasmo carpopedal es-
pontáneo, tetania, laringoespasmo o broncoespasmo. Puede haber crisis convul-
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sivas de cualquier tipo, irritabilidad, trastornos de personalidad y prolongación
del intervalo QT en el electrocardiograma.
Otras patologías en las que se puede presentar hipocalcemia son la pancreatitis
aguda, en rabdomiólisis y durante la transfusión masiva (debido a que el citrato
que contienen los paquetes globulares puede actuar como quelante de calcio).
Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo
Además de los síntomas de hipocalcemia (que pueden ser más intensos durante
las etapas en las que aumenta la demanda de calcio, como el embarazo y la lactan-
cia), los sujetos con estos trastornos crónicos pueden presentar signos extrapira-
midales, seudopapiledema, retrasomental, cataratas subcapsulares, trastornos de
personalidad, piel gruesa y seca, cabello escaso o alopecia y dentición anormal.
En los pacientes con hipoparatiroidismo idiopático, elmédico debe buscar sig-
nos de síndrome poliglandular autoinmunitario, como candidiasis mucocutánea,
enfermedad de Addison, alopecia, vitíligo, falla ovárica prematura, diabetes me-
llitus, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, anemia perniciosa y queratoconjun-
tivitis.
Los niños con hipoparatiroidismo congénito pueden también padecer anoma-
lías cardiacas conotruncales y dismorfismo facial (síndrome de DiGeorge).
Como se ha comentado, el fenotipo de la osteodistrofia hereditaria deAlbright
consiste en talla baja, cara redonda, obesidad, braquidactilia, calcificaciones sub-
cutáneas e hipoplasia dental. Muchos pacientes padecen también retraso mental.
Un acortamiento característico del cuarto dedo se aprecia con la formación de un
hoyuelo o depresión en la región correspondiente al empuñar lamano. Este feno-
tipo se observa en pacientes con seudohipoparatiroidismo o seudo--seudohipopa-
ratiroidismo.
HIPERCALCEMIA
Unpaciente con hipercalcemia puede estar completamente asintomático, o presen-
tar todauna constelación de síntomasy signos, dependiendo del grado de elevación
del calcio sérico y la rapidez de su incremento. Generalmente, en una concentra-
ción de calcio en suero < 12mg/dL no se presentan síntomas. Lasmanifestaciones
de este trastorno pueden consistir en constipación, anorexia, náusea, vómito, po-
liuria, polidipsia (excepto en pacientes con náusea y vómito), cambios en la capa-
cidad de concentración, hipersomnia, depresión, debilidad muscular, confusión,
coma, bradicardia y acortamiento del intervalo QT. En casos crónicos puede pre-
94 (Capítulo 8)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
sentarse nefrolitiasis y pancreatitis. La enfermedad ulcerosa péptica con hiperpa-
ratiroidismo obliga a investigar la existencia de unaNEM tipo 1. En los niños con
hipercalcemia crónica pueden observarse problemas de alimentación, pobre cre-
cimiento linear y pobre ganancia ponderal, irritabilidad y dolor abdominal. Las
causas más comunes de hipercalcemia son el hiperparatiroidismo primario y la
hipercalcemia asociada a malignidad.
El hiperparatiroidismo esmás comúndespués de los 60 años de edad, especial-
mente en mujeres posmenopáusicas. Cuando se presenta en niños, sugiere una
endocrinopatía con base genética (NEM tipo 1 y 2A, o hiperparatiroidismo fami-
liar). La mayoría de los pacientes con hiperparatiroidismo primario no tienen al-
teraciones en la exploración física (excepto en los casos en que exista litiasis uri-
naria sintomática). Puede palparse en el cuello una tumoración que corresponda
a un crecimiento tumoral de la glándula paratiroides.
Los pacientes con hipercalcemia asociada amalignidadusualmente tienen ata-
que al estado general, síntomas y signos de hipercalcemia, y la neoplasia es clíni-
camente aparente (disfagia, tumoración en mama o abdomen, datos clínicos de
neoplasia pulmonar, etc.).
Los pacientes con metástasis osteolíticas pueden presentar dolor óseo de difí-
cil tratamiento en el sitio de la metástasis, fracturas patológicas, síntomas de hi-
percalcemia, síntomaspor compresión de raíces nerviosas. En algunos casos pue-
de existir una neoplasia maligna oculta en un paciente con hipercalcemia, o en
unpaciente conhiperparatiroidismoprimario, encontrándose elevaciones impor-
tantes del calcio sérico que se manifiestan con síntomas agudos. Tales casos re-
presentan un reto diagnóstico.
HIPERFOSFATEMIA E HIPOFOSFATEMIA
La causamás común de hiperfosfatemia es la insuficiencia renal. Entre otras cau-
sas se encuentran el hipoparatiroidismo, la administración de fosfatos por vía
oral, rectal o parenteral y la destrucción celular masiva. Las consecuencias a
corto plazo más importantes de la hiperfosfatemia son la hipocalcemia y la teta-
nia, mientras que el hiperparatiroidismo secundario y la calcificación de tejidos
blandos son las principales consecuencias a largo plazo.
Entre las causas de hipofosfatemia se encuentran el alcoholismo crónico inten-
so, el abuso de antiácidos orales, lamalabsorción intestinal, la deficiencia de vita-
mina D, el síndrome de realimentación, el hiperparatiroidismo primario y la dia-
betesmellitus descontrolada. Los síntomas dependen del grado de la deficiencia,
y son mialgias, debilidad, irritabilidad, parestesias, rabdomiólisis, disartria, con-
fusión, obnubilación, convulsiones, coma, tendencia a hemorragia, susceptibili-
dad a infección, bajo gasto e insuficiencia cardiaca.
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OSTEODISTROFIA RENAL
Las principales manifestaciones de este trastorno son dolor óseo, debilidad mus-
cular, deformidades esqueléticas y calcificación de tejidos blandos. Los pacien-
tes amenudo tienen hallazgos físicos característicos de este padecimiento. En los
niños ocasiona retraso del crecimiento. Si la insuficiencia renal se presenta antes
de los cuatro años de edad, las deformidades esqueléticas son similares a las que
ocurren en el raquitismo. En los niñosmenores de 10 años de edad se presentarán
deformidades en los huesos largos, siendo la más común el arqueamiento de los
huesos largos. Además, puede ocurrir desviación cubital de las manos, genu val-
go, pie varo, ensanchamiento de las muñecas, los tobillos y la porción medial de
las clavículas. En la periadolescencia puede ocurrir desplazamiento de las epífi-
sis, siendo la epífisis femoral la más comúnmente afectada. En los adultos ocu-
rren principalmente alteraciones del esqueleto axial, escoliosis lumbar, xifosis,
deformación de la caja torácica (tórax en embudo) y dedos en palillo de tambor.
Puede presentarse ruptura espontánea de tendones en los pacientes con falla renal
avanzada.18
RAQUITISMO
En los niños afectados, el diagnóstico de raquitismo se establece por una conste-
lación de hallazgos físicos. El paciente tiene talla baja, manifiesta dolor óseo con
estímulo mínimo, puede presentar craneotabes (parte posterior del cráneo plana,
que ocurre principalmente en los casos de raquitismo congénito), giba frontal.
Entre otros hallazgos se encuentran uniones costocondrales muy prominentes
(rosario raquítico), deformidad torácica, xifosis, lordosis, ensanchamiento de las
muñecas y los tobillos, arqueamiento progresivo de las extremidades inferiorescuando el niño empieza a caminar, marcha anormal, retraso en la aparición de los
dientes permanentes, fracturas. El “canal” deHarrison es una depresión horizon-
tal a lo largo del borde inferior del tórax que corresponde a las inserciones costa-
les del diafragma. Los niños pueden presentar también disminución de la fuerza
y el tono muscular, laxitud de ligamentos, irritabilidad, apatía, y en casos con hi-
pocalcemia grave puede presentarse tetania.19
OSTEOMALACIA
El síntoma más común de osteomalacia es el dolor óseo difuso o localizado a la
cadera. Pueden presentarse deformidades en la pelvis y unamarcha anormal (los
96 (Capítulo 8)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
pacientes caminan “contoneándose”, “comopatos”. Es característica la debilidad
muscular proximal, y puede estar asociada a atrofia muscular, hipotonía y dolor
al movimiento.20 En algunos casos hay fracturas recurrentes y, en pacientes jóve-
nes, deformidades de las extremidades inferiores.
OSTEOPOROSIS
La osteoporosis generalmente no ocasiona síntomas, y éstos ocurren cuando se
producen las fracturas. En la exploración física puede observarse xifosis dorsal,
disminución de la estatura y espasmo de los músculos paravertebrales. Se deben
buscar signos de causas secundarias de osteoporosis, como hipogonadismo, sín-
drome de Cushing, hipertiroidismo, etc., así como realizar un análisis de factores
de riesgo de padecer fracturas (cuadro 8--1).
ENFERMEDAD DE PAGET
Se presenta generalmente en personas mayores de 50 años de edad. Es frecuente
que el padecimiento no produzca síntomas, y que sea un hallazgo incidental du-
rante una evaluación bioquímica o radiológica. Los signos y síntomas varían de-
pendiendo de la localización y extensión de los huesos afectados. El primer sín-
toma generalmente es dolor en el sitio afectado, que con frecuencia es un solo
hueso o una parte del mismo. En caso de estar afectados varios huesos, el dolor
se presenta en forma asimétrica. Puede presentarse arqueo de los huesos afecta-
dos con acortamiento de los mismos, ocasionando asimetría y, como resultado,
trastornos de la marcha, particularmente si existe compromiso de la pelvis, el fé-
mur o la tibia (sitios comunes de afección). También se pueden presentar fractu-
ras frecuentes por traumatismos ligeros, xifosis, fracturas vertebrales, estenosis
espinal y, en consecuencia, dolor de tipo radicular. En caso de estar afectado el
cráneo, ocurre aumento del tamañode la cabeza con o sin deformidad, y la cefalea
suele ser un síntoma prominente. Es posible que exista disminución de la capaci-
dad auditiva, parálisis de nervios craneales, vértigo y acúfenos en 25% de los pa-
cientes con compromiso craneal. Comúnmente hay aumento de temperatura en
las áreas que corresponden a los huesos afectados.
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Determinaciones de paratohormona,
proteína relacionada con la
paratohormona, calcitonina y
metabolitos de la vitamina D
Gloria Carolina Sandoval Sánchez
PARATOHORMONA
Fisiología
La función primaria de la paratohormona (PTH) esmantener la concentración de
calcio en el líquido extracelular, por medio de los siguientes mecanismos:1
a. Actúa directamente en el riñón estimulando la reabsorción tubular de cal-
cio.
b. Aumenta indirectamente en la absorción intestinal de calcio, ya que
incrementa la síntesis de la enzima 1B--hidroxilasa, y ésta a su vez pro-
mueve la producción de 25--hidroxivitamina--D3 (1,25[OH]2D3).
c. En el hueso induce una rápida liberación de calcio de la matriz, porque
actúa directamente sobre los osteoblastos, e indirectamente sobre los os-
teoclastos, para liberar calcio y fosfatos.
d. Mantiene la concentración de fosfatos en sangre, inhibiendo su resorción
en los túbulos proximales y distales del riñón.
Múltiples factores controlan la liberación de PTH de la glándula, pero sólo se co-
noce un pequeño número que tiene importancia fisiológica, como el calcio extra-
celular, o la 1,25(OH)2D3.
La secreción de la PTH es regulada negativamente por el calcio extracelular,
ya que el calcio interactúa como ligando con el sensor de calcio; éste activa a la
subunidadG inhibidora (Gi) del receptor de PTH. Los niveles altos de calcio esti-
99
100 (Capítulo 9)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
mulan al receptor activando la proteínaGi, el nivel de cAMPdisminuye y se inhi-
be la secreción de PTH. Se ha encontrado este receptor, además de en las glándu-
las paratiroideas, en las células secretoras de calcitonina (células C en tiroides),
cerebro y riñón, aunque se desconoce la función extraparatiroidea.2
La 1,25(OH)2D3 también suprime la síntesis de la PTH por interacción de los
receptores de vitamina D en las glándulas paratiroideas.3
La PTH es sintetizada y secretada por las células de la glándula paratiroidea,
como la PTH intacta (iPTH), que es una cadena polipeptídica simple de 84 ami-
noácidos, con un peso molecular de 9 500 daltons. Esta cadena deriva de un pre-
cursor de 115 aminoácidos, la pre--pro--PTH; esta hormonainmadura tiene un
“péptido señal” que facilita la entrada a la cisterna del retículo endoplásmico.4
La hormona inmadura sufre rupturas por enzimas, para formar un precursor inter-
mediario: la pro--PTH, necesaria para unamovilización eficiente de la molécula.
Una vez formada, la pro--PTH pasa del retículo endoplásmico rugoso al aparato
de Golgi, donde por medio de endopeptidasas se empaca en gránulos secretores
que contienen la hormona madura de 84 aminoácidos.5 La hormona es liberada
por exocitosis para su secreción, en respuesta principalmente a la hipocalcemia,
liberando la forma bioactiva de 84 aminoácidos. La iPTH liberada a la circula-
ción tiene una vidamediamuy corta, de 2 a 4min, y es catabolizada por el hígado
y las glándulas paratiroideas y depurada por el riñón.6
La región 1--34 NH2--terminal de esta hormona, particularmente el dominio
14--34, es la que se une específicamente al receptor dePTH/PTH--rP ydesencade-
na la respuesta biológica.7
Técnicas analíticas
Lamedición y la interpretación de los niveles de PTH en suero son complicadas,
debido a que el metabolismo de la hormona es complejo, y se producen varios
fragmentos que originan su heterogeneidad molecular (es decir, presentan dife-
rente inmunorreactividad frente a los anticuerpos, y un grado variable en la ac-
ción biológica); la heterogeneidad de la PTH fue descrita por Yalow y Berson en
1968.8 Se desconoce la finalidad de la heterogeneidad, pero en la circulación es-
tán presentes tanto la iPTH (alrededor de 5 a 25%) como los fragmentos inactivos
(entre 75 a 95%) de la región NH2--terminal, la región media y la región COOH--
terminal, con diferente inmunorreactividad.9 La glándula paratiroidea, el riñón,
el hígado y probablemente el hueso regulan la cantidad y los fragmentos de la
PTH que se encuentran en la circulación; de ahí que las determinaciones de la
PTH en sangre realizadas con lamayoría de los inmunoanálisis proporcionen so-
lamente un índice de la actividad total de las glándulas paratiroideas,más que una
medida directa de la hormona biológicamente activa. Los criterios que deben
101Determinaciones de paratohormona, proteína relacionada...
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Figura 9--1.Representación lineal de la molécula de PTH. En el hígado y paratohormo-
na, la hormona sufre varias rupturas en diferentes sitios, que dan lugar a la liberación
de los fragmentos: carboxiterminal, región media y aminoterminal. Los fragmentos he-
páticos y de paratiroides no presentan actividad biológica (actividad calcémica), única-
mente la PTH intacta. (Referencia: Mallete LE:Advances in endocrinology andmetabo-
lism 1991;vol.2:188.)
1 14 28 46 68 84
34 53Actividadbiológica
COOH
Regiones
antígenas
Actividad
hipercalcémica
PTH intacta
Fragmentos
hepáticos
Fragmento de
paratohormona
Región media/COOH--terminal
Región media
NH2--terminal
NH2
cumplir los ensayos al medir la PTH se deben adecuar con lo anterior, para ser
útiles en el diagnóstico clínico. El primero de estos criterios es que el ensayo ten-
ga la suficiente sensibilidad para ser capaz de distinguir entre valores normales
y valores subnormales (sujetos con hipoparatiroidismo); el segundo, que sean re-
producibles, es decir, con una variación intraensayo de 8 a 10% para asegurar el
buen control de calidad de las pruebas. Los criterios anteriores se cumplen cuan-
do se corren las muestras por duplicado y con múltiples diluciones para una ade-
cuada interpretación de los resultados.10
Con los antecedentes previos se puede decir que el desarrollo de los ensayos
de PTH presenta varias dificultades, como:
a. La iPTH tiene una vida media muy corta.
b. La iPTH presenta un catabolismo complejo, produciendo fragmentos
inactivos.
c. Presenta unamúltiple capacidad antigénica y se han reconocido cinco re-
giones: 14--27, 28--48, 44--52, 53--68 y 69--84 (figura 9--1).
Por lo anterior, la inmunización con la molécula de iPTH origina una mezcla de
diferentes anticuerpos que reconocen distintas posiciones de la molécula, cada
uno con su propia afinidad.11
102 (Capítulo 9)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 9--2.Diagramadel radioinmunoanálisis, en el que se lleva a cabo la competencia
entre el antígeno (PTH en el suero que se va a medir) y el antígeno marcado con 125I.
La especificidad del ensayo la determina el anticuerpo, que puede estar dirigido contra
la regiónmedia 44--68, como semuestra en la figura; pero en otros ensayos, el antígeno
puede unirse a la región NH2--terminal 1--34, a la fracción 28--48 de la iPTH o a la región
COOH--terminal 53--84.
Región media/COOH--terminal
Región media iPTH no marcada
Anticuerpo
(región 44--68)
Solución
(tubo)
Suero
Complejos Ag--Ac Fracción libre
iPTH marcada
con 125I
El primer radioinmunoanálisis (RIA) para PTH fue introducido en 1963 por
Berson, Yallow, Aurbach y Potts; estos ensayos fueron de poca sensibilidad, ya
que se usaron anticuerpos heterólogos, como la PTH bovina o porcina. El radio-
inmunoanálisis es un sistema de competencia entremoléculas de antígeno homó-
logas o semejantes (figura 9--2). La determinación cuantitativa de PTH por RIA
mide principalmente secuencias de la regiónmedia, o COOH--terminal de lamo-
lécula. La limitación más importante del RIA para medir PTH es que los frag-
mentos biológicamente inactivos resultantes de su catabolismo se depuran lenta-
mente por el riñón; por ello, existe el riesgo de obtener resultados falsamente
elevados. Esta situación se ve agravada cuando el paciente tiene daño renal.12
Además, como estos ensayos son poco dependientes de la función renal, no tie-
nen la suficiente sensibilidad para distinguir las elevaciones de PTH en pacientes
con hiperparatiroidismo primario, de los niveles de PTH hallados en individuos
normales.
Los ensayos inmunométricos no competitivos paramedir PTH fueron introdu-
cidos en 1987.13 El desarrollo de ensayos inmunorradiométricos (IRMA) fue un
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Figura 9--3. En el análisis inmunorradiométrico se usan los anticuerpos marcados con
125I (IRMA), que van dirigidos a la región 1--34, y un segundo anticuerpo (no marcado),
que capta la fracción 44--68 o 39--84, que se encuentra unidoa una fase sólida (celulosa,
poliestireno, etc.). Éste es el mismo fundamento para los ensayos enzimométricos por
quimioluminiscencia en fase sólida; sólo cambia la marca en el anticuerpo, como, por
ejemplo, la fosfatasa alcalina unida a la enzima, y produce luz.
Exceso de
anticuerpos 1.34
radioactivos
iPTH
(antígeno)
Exceso de
anticuerpos 44--68
en fase sólida
Fase
sólida
Fase sólida
Fracción del complejo Ag--Ac tipo sándwich
125I
125I 125I
125I
125I125I
Complejo Ag--Ac
marcado con 125I
importante avance en la medición de la hormona, ya que en este sistema el radio-
marcador se incorpora al anticuerpo (no al antígeno, como en el RIA), producien-
do un daño menor en la molécula marcada, lo cual podría ocasionar cambios en
las propiedades funcionales e inmunitarias.
El antisuero marcado (primer anticuerpo) está dirigido contra la región NH2--
terminal, mientras que el segundo anticuerpo fija el antígeno a una fase sólida en
la región COOH--terminal.18 Este ensayo permite medir la iPTH, ya que la com-
binación de los anticuerpos atrapa específicamente ambas porciones: NH2--ter-
minal y COOH--terminal, evitando que los fragmentos inactivos sean cuantifica-
dos, porque no se fijan a la fase sólida, y se eliminan con los lavados (figura 9--3).
Los ensayos inmunométricos no competitivos tienen varias ventajas sobre los
inmunoensayos competitivos,14 ya que:
a. Incrementan la sensibilidad y especificidad a través de secuencias espe-
cíficas de anticuerpos de alta afinidad.
b. Decrecen los tiempos de incubación.
104 (Capítulo 9)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
c. Por ser más sensibles y específicos, aumentan su rango de concentra-
ción.14La sensibilidad teórica se define como el nivel más bajo diferente de cero que es
capaz de detectar el ensayo. ParaRIA, el valormínimodetectable es de 10pg/mL;
en el caso de IRMA es de 6 pg/mL, y por el enzimoinmunométrico por quimiolu-
miniscencia (EQL) en fase sólida se puede lograr una sensibilidad de 1 pg/mL.
Los intervalos de referencia para adultos varían de acuerdo con el ensayo utili-
zado y la fracción de lamolécula dePTHque se cuantifique, pero un valor aproxi-
mado es de 8 a 70 pg/mL, con un valor medio de 33 pg/mL.
Aplicación clínica de los ensayos de paratohormona
En el abordaje inicial de las alteraciones del metabolismo del calcio y fósforo sé-
ricos es indispensable contar con un resultado de laboratorio preciso de PTH. A
partir de la relación que exista entre los niveles circulantes de calcio y fosfatos
con PTHse pueden establecer diagnósticos de presunción, que deberán ser corro-
borados con posterioridad. Actualmente, los ensayos inmunométricos que se han
diseñado para medir la PTH cuentan con una gran sensibilidad, por lo que han
resultado ser un instrumento útil para el diagnóstico y el control del calcio.
Hipercalcemia
En los estados de hipercalcemia es fundamental la evaluación de la función de
la glándula paratiroidea, ya que estas alteraciones pueden tener su origen en nu-
merosas causas, entre ellas:
a. La hiperfunción de la glándula paratiroides causada por hiperparatiroi-
dismo primario se caracteriza por presentar alteraciones generalizadas
en el metabolismo del calcio, del fosfato y del hueso.15 El hiperparatiroi-
dismo primario se puedemanifestar por la presencia de adenomas solita-
rios (alteraciones en la glándula, generalmente neoplasias benignas), o
por neoplasia endocrina múltiple (NEM). Este hiperparatiroidismo here-
ditario, causado por hiperplasiamás que por adenomas, se puede observar
sin otro trastorno endocrino, pero esmás frecuente que varios órganos en-
docrinos estén involucrados y ocasionen hipersecreción hormonal.16
Tanto en el hiperparatiroidismo primario como en el que se presenta en
NEM los valores de PTH se encuentran elevados.
En la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (estimulación de forma
anormal de las paratiroides y el túbulo renal por el calcio sérico) y en la
enfermedad de Jansen (actividad excesiva del receptor),17 los niveles de
PTH son ligeramente elevados o normales.
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b. El diagnóstico de hipercalcemia asociada con neoplasias malignas es
difícil de establecer, ya que las manifestaciones clínicas no son muy cla-
ras, y suele confundirse con un hiperparatiroidismo primario; por ello,
las pruebas de laboratorio son útiles para el diagnóstico diferencial, de-
bido a que la concentración de PTH en circulación se encuentra relativa-
mente baja o normal (dependiendo del rango de referencia del ensayo).
c. Se puede relacionar con la acción excesiva de la vitamina D, ya sea por
la ingestión prolongada de esta vitamina en pacientes con sarcoidosis o
en la hipercalcemia idiopática infantil o síndrome deWilliams en lactan-
tes. Los niveles de PTH en estas entidades varían desde no detectables
hasta normales.
d. Se puede asociar también con un elevado recambio óseo que, entre otros,
puede ser causado por hipertiroidismo o enfermedad de Paget, y en pa-
cientes tratados con benzotiadiazinas.18 Los valores de PTH son indecta-
bles o bajos.
e. El hiperparatiroidismo secundario aparece como consecuencia de la in-
suficiencia renal. La disminución de producción de vitamina D, entre
otras cosas, causa hipocalcemia crónica. Comouna respuesta compensa-
toria, las glándulas paratiroides tienen unamayor actividad y producción
de PTH, y eventualmente aumentan de tamaño. Los niveles de PTH se
observan elevados; esto obedece en parte a la acumulación de los frag-
mentos de la hormona, ocasionada por la insuficiencia renal y no por una
verdadera hiperfunción de la glándula.19 Los resultados que se obtienen
con los análisis no competitivos guardan una buena correlación con la
hiperfunción de las paratiroides.
Hipocalcemia
La hipocalcemia se presenta cuando hay una falla en la regulación del calcio; es-
tas alteraciones ocurren tanto por la ausencia de PTH biológicamente activa
como por la ausencia de su respuesta fisiológica, aun cuando exista PTH circu-
lante normal.
a. Ejemplos de la ausencia de PTHson hipoparatiroidismo, ya sea heredita-
rio, idiopático o adquirido por extirpación quirúrgica.20 Los niveles de
PTH varían desde no detectables hasta normales, aunque para su inter-
pretación deben asociarse con las concentraciones de calcio séricas.
b. La PTH se considera ineficaz cuando existen defectos para formar la
unión de la hormona receptora, defectos en la señalización posreceptor,
alteraciones en elmetabolismo de la vitaminaD, en la insuficiencia renal
crónica, hipomagnesemia, y en el seudohipoparatiroidismo.21 Los nive-
106 (Capítulo 9)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
les de PTH se encuentran elevados en estas enfermedades; por lo tanto,
se consideran estados de resistencia a PTH.
PROTEÍNA RELACIONADA CON LA PARATOHORMONA
Fisiología
Laproteína relacionada con la paratohormona (PTHrP) fue identificada en el sue-
ro de pacientes con tumores sólidos de origen mesenquimatoso como pulmón,
cerebro y riñón.22
La PTHrP está compuesta de 139 a 171 aminoácidos, y muestra una gran ho-
mología con la PTH.LaPTHrP es producto de un gen que se localiza en el cromo-
soma 12, diferente al de PTH, que se localiza en el cromosoma 11; estas dos pro-
teínas presentan semejanza funcional y estructural. Ambas hormonas tienen
actividad biológica sinérgica, ya que se unen al receptor de PTH tipo 1, y tienen
efecto biológico sobre hueso, riñón e intestino.LaPTHrP incrementa la resorción
ósea estimulando los osteoclastos, además de incrementar la resorción de calcio
en los túbulos renales, por lo que el efecto neto es elevar la concentración de cal-
cio. Se ha descrito la presencia de factores de crecimiento, principalmente el fac-
tor de crecimiento transformante C y el aumento de PTHrP en cáncer de mama.23
Se conocen tres isoformas diferentes de PTHrP: la de 139, la de 141 y la de
173 aminoácidos, que se forman durante el empalme alternativo de sus exones
y tras modificaciones postraduccionales, originando la heterogeneidad molecu-
lar de la hormona. Se han encontrado estas tres formas moleculares en tumores
malignos, pero también en tejidomamario, placenta, glándulas paratiroideas, sis-
tema nervioso central y otros sitios, por lo que se sugiere que tiene un papel fisio-
lógico importante. Estos péptidos son secretados a la circulación como proteínas
intactas, las cuales tienen varias rupturas intracelulares y extracelulares que dan
lugar a tres fragmentos de la molécula: la región NH2--terminal, la región media
y la fracción COOH--terminal (figura 9--4).
El fragmento NH2--terminal de la PTHrP (región del aminoácido 1 a 36) se ha
encontrado en plasma y extractos de tumor con un peso molecular de 6 000 a
18 000 daltons. En esta región se ubica la fracción bioactiva (región 14 a 36), que
se acopla al receptor de PTH/PTHrP, aunque no presentan homología en la se-
cuencia de aminoácidos; esta región es similar en la forma tridimensional a la de
PTH, lo que permite la interacción con el receptor.24
La regiónmedia del péptido, que incluye del aminoácido 38 al 94, se ha encon-
trado principalmente en placenta, donde esta región tiene un papel importante en
el transporte de calcio transplacentario. Esta fracción se ha hallado elevada en pa-
cientes con hipercalcemia humoral maligna.25
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Figura 9--4.Representación de la PTHrP.A. Productos postraduccionales de la PTHrP.
Representación lineal de las tres isoformas de la hormona; se puede observar la homo-
logía que presentanentre ellas en la región correspondiente entre los aminoácidos
1--139.B.Dominios funcionales de laPTHrP. Los aminoácidos 1--13 sonhomólogos con
PTH, y los aminoácidos 14--36 corresponden a la región que permite la unión con el re-
ceptor dePTH/PTHrP. La región 38--111 está altamente conservada en varias especies.
La región 140--173 se ha encontrado únicamente en humanos.
A. Productos de la traducción de PTHrP
B. Dominios funcionales de la PTHrP
1 37 88 106 139
1 37 88 106 141
1 37 88 106 173
1 36 111 173
PTH de unión Región media(conservada)
Región terminal
(única)
La región COOH--terminal es un fragmento de la región 107--139; la fracción
107--111 es una región altamente conservada en varias especies, y puede actuar
como un potente inhibidor de la función osteoclástica in vitro. A esta región se
la conoce como “osteostatina”.26 La región 109--138 se ha encontrado elevada en
pacientes con falla renal crónica.27
Técnicas analíticas
Se han utilizado inmunoensayos para medir las diferentes regiones de la PTHrP
en circulación. Principalmente, la parte bioactiva de lamolécula, los primeros en-
sayos que se utilizaron fueron por RIA que ocupaba antígenos marcados para la
regiónN--terminal 1--74, y otro ensayopara la regiónC--terminal 109--138; se han
tenido mejores resultados al medir la región C--terminal de la PTH--rP en la ma-
yoría de los pacientes con cáncer asociado con hipercalcemia.28 La sensibilidad
para los ensayos deRIA es de 5 pmol/mL.Actualmente se utilizan ensayos inmu-
norradiométricos para medir la PTHr--P, pues tienen una buena especificidad y
108 (Capítulo 9)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
sensibilidad. Los epítopes utilizados en estos ensayos son fragmentos con la re-
gión N--terminal y la región media, aminoácidos de 1 a 74 o la región que com-
prende el aminoácido 1 a 84. En este ensayo tipo “sandwich”, el anticuerpo radio-
marcado es para la región 1 a 36, y el segundo anticuerpo que se utiliza está
dirigido a la región 37 a 74 y se une a la fase sólida. Estos ensayos tienen un límite
de detección de 2.0 pmol/L para IRMA, y de 0.2 pmol/mL para EQL, lo que ha
permitido tener valores detectables de PTH--rP en sujetos sanos.29
Los valores de referencia en individuos sanos para PTH--rP se hallan en el ran-
go de no detectables a 5 pmol/L.
La heterogeneidad molecular de la PTH--rP tiene una forma individual para
cada tumor, por lo que es difícil tener una prueba lo suficientemente sensible y
específica para indicar la presencia o ausencia de la hormona. Sólo brinda una
ayuda en el diagnóstico de la hipercalcemia tumoral maligna.
Aplicación clínica para la PTH--rP
La ventaja de medir la PTHrP es tener un diagnóstico diferencial entre la hiper-
calcemia asociada conmalignidad y la causadapor hiperparatiroidismoprimario,
ya que los niveles de PTH en hiperparatiroidismo primario están elevados, mien-
tras que en la hipercalcemia mediada por PTH--rP están suprimidos. Los resulta-
dos que se obtienen de la PTHrP son elevados en hipercalcemias asociadas con
malignidad.
Se han obtenido valores en plasma usando ensayos inmunométricos no com-
petitivos enmás de 80%depacientes con hipercalcemia asociada conmalignidad
en tumores sólidos y metástasis. En pacientes con tumores sólidos se encuentra
un incremento en la concentración PTH--rP en entidades como cáncer de pulmón,
mama, riñón, vejiga y esófago, por lo que puede utilizarse como un marcador tu-
moral.30
CALCITONINA
Fisiología
La calcitonina humana (CT) es producida y secretada predominantemente por las
células C especializadas (células parafoliculares) de la glándula tiroides. Esta
hormona hipocalcemiante actúa como un antagonista fisiológico de la hormona
paratiroidea, ya que la finalidad de la calcitonina es regular la concentración de
calcio extracelular; lo consigue inhibiendo principalmente la resorción ósea, y a
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la vez estimulando la eliminación renal del calcio. Estos efectos están mediados
por numerosos receptores que se encuentran particularmente en los osteoclastos,
en hueso y en las células distales de la nefrona, en el riñón.31
También se ha encontrado que la CT se produce en otros tejidos enmenor pro-
porción, como en el pulmón, la médula adrenal, el hipotálamo, la hipófisis, el
timo, la glándula paratiroides, el tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario,
pero no se sabe si la producción de CT ectópica de estos tejidos contribuye a los
niveles circulantes. Sin embargo, en la transformaciónmaligna puede ocurrir que
la secreción de CT provenga tanto de las células ectópicas como de las células
C de tiroides. Por ello, varios de los tumores, como el carcinomamedular de tiroi-
des y el cáncer de células pequeñas de pulmón, que se consideran de secreción
ectópica, derivan de un tumor primario de las células de la cresta neural de las
células C de tiroides.32
La familia de genes de la calcitonina está formada por cinco genes que se loca-
lizan en el cromosoma 11. En el humano, elmRNAde estos genes da lugar a dife-
rentes péptidos: el gen CALC--I, a la calcitonina (CT); el CALC--II, al péptido
relacionado con la calcitonina (CGRP); el CALC--IV, a la amilina, y el CALC--V,
a la adrenomedulina, y todos tienen diferentes funciones biológicas.33
La CT se deriva de un precursor o prohormona de 116 aminoácidos, que por
rupturas enzimáticas da origen a tres péptidos: la porción aminoterminal de 57
aminoácidos, la porción media de 33 aminoácidos (llamada calcitonina inma-
dura) y la fracción final, la calcitonina carboxiterminal (CCP--I) de 21 aminoáci-
dos. La única porción que ha sido detectada inmunitariamente, y que tiene una
mayor actividad biológica, es la porción media, la calcitonina monomérica, que
se ha denominado calcitonina inmunorreactiva (iCT), con un peso molecular de
3 500 daltons.34 En la cuantificación de la iCT no sólo se mide la forma de CT
madura de 32 aminoácidos, sino también la CT inmadura de 33 aminoácidos, ya
que ambas se pueden encontrar en circulación.
Técnicas analíticas
La calcitonina en suero inicialmente semidió porRIA, utilizando anticuerpos po-
liclonales dirigidos contra la iCT, con el inconveniente de que, comopuedemedir
la CT madura y la CT inmadura, así como la CT inmadura unida a la fracción
CCP--1 que también se encuentra en circulación, ello la hace poco específica.
Este ensayo tiene poca sensibilidad, ya que sólo puede medir valores mínimos
de 15 pg/mL, lo que originó una gran discrepancia de resultados cuando surgie-
ron los métodos inmunométricos, que se unen a dos sitios (IRMA, quimiolumi-
niscencia, etc.).
Los ensayos inmunométricos como IRMA, ELISA o quimioluminiscencia,
presentan una alta especificidad, ya que utilizan anticuerpos monoclonales. El
110 (Capítulo 9)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
primer anticuerpo marcado está dirigido contra los primeros siete aminoácidos
en la región aminoterminal, y el segundo anticuerpo o antisuero está dirigido a
la región carboxiterminal de la molécula de la iCT, que se une a la fase sólida. La
sensibilidad de estos ensayos es hasta de 2 a 10 pg/mL.
Los ensayos para medir la CT son cada vez más específicos y sensibles, y se
pueden utilizar para detectar la enfermedad, así como para su seguimiento en pa-
cientes con carcinoma medular de tiroides (MCT).35
Los valores de referencia de la calcitonina en suero en adultos normales son
de 25 pg/mL en hombres y de 20 pg/mL en mujeres. Los niveles de calcitonina
se ven afectados por la edad, el embarazo, la lactancia, en el crecimiento y por
la ingesta de comida.
Aplicación clínica
La calcitonina es un agente farmacológico eficaz que se puede utilizar para inhi-
bir la remodelación ósea en la enfermedad de Paget y en la osteoporosis.
La detección sérica de calcitonina se utiliza como un marcador tumoral en la
detección de crecimientosmalignos, como en el caso delMCT, endonde los valo-
res de calcitoninaen suero se encuentran elevados. Una prueba confirmatoria es
la estimulación de calcitonina con PentagastrinaR, ya que ayuda al diagnóstico
de MTC en pacientes que presentan niveles de CT en límites normales altos.
La calcitonina en pacientes con cáncer de pulmón reporta una elevación en
suero hasta de 62%en cáncer broncogénico, y de 20%enpacientes con adenocar-
cinoma pulmonar. También en el síndrome de Williams y en septicemias se en-
cuentran elevados los niveles séricos de CT.36
VITAMINA D Y SUS METABOLITOS
Fisiología
La vitamina D es una hormona esteroide. Existe en dos formas de importancia
biológica: la ergocalciferol o vitamina D2, que se deriva del ergosterol de origen
vegetal, y el colecalciferol o vitamina D3, que se sintetiza del colesterol y es de
origen animal. Ambas vitaminas sonmetabolizadas por lamisma vía para produ-
cir el precursor de la vitamina D.
El colecalciferol puede ser ingerido en la dieta, o sintetizado en la piel del ser
humano pormedio de irradiación con la luz ultravioleta solar, a partir del 7--dehi-
drocolesterol (provitamina D3), que pasa a la circulación como vitamina D3. Ésta
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se une a una proteína de unión (DBP), la cual es una B--globulina de 55 000 dal-
tons que tiene una gran afinidad con la vitamina D y todos sus metabolitos.37 La
vitamina D3 es transportada al hígado, en donde por hidroxilación en el carbo-
no--25 estámediada por la enzimamitocondrial, la 25--hidroxilasa,38 y se produce
una de las formas activas, la 25--hidroxicolecalciferol [25(OH)D3], cuya vida
media es de aproximadamente 15 días.
Se sugiere que una hipercalcemia producida por intoxicación de vitamina D
está mediada por esta forma activa.39
La 25(OH)D unida a la DBP es transportada al riñón, para recibir una segunda
hidroxilación en el carbono--1 por la enzima 1B--hidroxilasa40 y convertirse en
1,25--dihidroxicolecalciferol [1,25(OH)2D3], la formamás activa de esta vitami-
na, con una vida media de 4 a 6 h, y la cual es enviada a la circulación para que
actúe en los órganos blanco, como la mucosa intestinal y el hueso. La hidroxila-
ción renal es uno de los puntos más importantes para controlar la síntesis de la
vitamina D, la cual responde a las concentraciones de calcio y fosfatos, aunque
elmás importante es el calcio regulado por la PTH, ya que al disminuir la concen-
tración de calcio en sangre se estimula la secreción de PTH de las glándulas para-
tiroideas; ello a su vez provoca un incremento en la producción de 1,25(OH)2D3,
mientras que un aumento de calcio sanguíneo disminuye su síntesis. La vida me-
dia de la 1,25(OH)2D3 en circulación es de aproximadamente 5 h en el ser huma-
no, y es excretada como metabolitos urinarios y fecales.41
La 1,25(OH)2D3 que se produce en el riñón se une a la DBP y llega al intestino,
donde queda libre de esta proteína fijadora; posteriormente, la 1,25(OH)2D3 es
captada por las células y transportada a una proteína receptora nuclear. Este recep-
tor nuclear pertenece a la familia de receptores de esteroides retinoides y vitamina D.
El complejo receptor 1,25(OH)2D3 se une al receptor X del ácido retinoico,
formando un complejo heterodimérico que se une a una secuencia específica
(AGGTCA) de DNA. Esta interacción altera la transcripción de los genes; en el
intestino se activa la síntesis de la proteína fijadora de calcio, y en el hueso acelera
la producción de osteocalcina, osteopontina y fosfatasa alcalina.42
En el intestino, la acción de la 1,25(OH)2D3 es estimular el transporte de calcio
y fósforo desde la luz del intestino delgado hacia la circulación, para incrementar
su concentración sanguínea; en el hueso actúa incrementando la resorción ósea por
efecto de la PTH y la 1,25(OH)2D3, ya que ambas hormonas tienen receptores en
los osteoclastos inmaduros, y acelerando la transformación a osteoclastos madu-
ros, que son los responsables de la movilización de calcio y fosfato en el hueso.43
Técnicas analíticas
Haymás de 35metabolitos de vitamina D2 y vitamina D3, pero sólo se han medi-
do 25(OH)Dy1,25(OH)2D, ya que tienen significado clínico. Los niveles séricos
112 (Capítulo 9)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
de 25(OH)D varían según la estación del año y el aporte exógeno de vitamina D,
mientras que los niveles de 1,25(OH)2D no parecen variar. También se tiene que
tomar en cuenta, para la cuantificación en suero, que se miden los metabolitos de
la vitamina D2, como los de la vitamina D3, es decir, se miden 25(OH)D2 y
25(OH)D3, o 1,25(OH)2D3 y 1,25(OH)2D2, respectivamente. Para medir los me-
tabolitos de la vitamina D se tienen que realizar los siguientes pasos:
1. La desproteinización con etanol o metanol, seguida de una extracción
con solventes orgánicos como metileno, hexano, etc.
2. La purificación de sustancias que interfieren, como los lípidos, por me-
dio de columnas de cromatografía.
3. La cuantificación por ensayos competitivos (RIA), o HPLC por absor-
ción con UV.44
Como son más utilizados los ensayos de RIA por ser más factibles en cuanto a
costo, tienen una sensibilidad de 4.0 pg/mL. Los valores de referencia para la
25(OH)Den suero son de aproximadamente 10 a 50ng/mL, y para la 1,25(OH)2D
son de 15 a 60 pg/mL. La concentración de ambos metabolitos de la vitamina D
varían con la edad, y se incrementan durante el embarazo.
APLICACIONES CLÍNICAS
Hipocalcemia
En pacientes con hipocalcemia se encuentra una disminución en los niveles de
PTH y 1,25(OH)2D3. La deficiencia de vitamina D indica carencias en la dieta
o incapacidad del intestino para absorber en cantidades suficientes la vitamina de
los alimentos; los valores de 1,25(OH)2D en suero se encuentran disminuidos o
normales. En enfermedades hepatocelulares graves, síndrome nefrótico, falla re-
nal, hiperfosfatinemia, hipoparatiroidismo, seudohipoparatiroidismo, raquitis-
mo dependiente de vitamina D tipo I y raquitismo hereditario resistente a vitami-
na D, los valores en suero de la 1,25(OH)2D se encuentran disminuidos.
Hipercalcemia
La hipercalcemia está relacionada con una sobreproducción de PTHy una activi-
dad acelerada de la 1,25(OH)2D3, por lo que la concentración sérica de la
1,25(OH)2D es de ayuda para detectar el hiperparatiroidismo primario.
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Están incrementados los valores en suero de 1,25(OH)2D en algunos linfomas,
hiperparatiroidismo, enfermedades granulomatosas, síndrome de Williams, hi-
percalciurias idiopáticas y en osteoporosis idiopáticas.
La intoxicación por vitamina D exógena puede incrementar los desórdenes
minerales del hueso y elevar las concentraciones en suero de la 1,25(OH)2D y de
25(OH)D.
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116 (Capítulo 9)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
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Densitometría ósea
Fidencio Cons Molina
INTRODUCCIÓN
El campo de la densitometría ósea ha crecido rápidamente, sobre todo en los últi-
mos 15 años. Se han desarrollado diversas técnicas demedición de entre las cuales
el clínico debe seleccionarmás allá de la simple consideración de disponibilidad,
y ahora debe tomar en consideración aspectos como exactitud, reproductibilidad,
o ambos, para la mejor técnica que empleará.
Los objetivos de la densitometría ósea se dividen en dos tipos: la evaluación
del riesgo de fractura y la cuantificación del contenido o densidad mineral ósea
(CMOoDMO).A su vez, la evaluación del riesgo de fractura se divide en evalua-
ción del riesgo global de fractura y evaluación del riesgo de fractura en sitio espe-
cífico.
La cuantificación de laDMOse requiere para confirmar osteopenia u osteopo-
rosis sospechada por la apariencia del esqueleto en una radiografía simple de ra-
yos X, confirmar que existe suficiente osteopenia para aceptar que existe una
fractura por fragilidad, para detectar los efectos del proceso de enfermedad en re-
giones específicas del esqueleto, o para detectar cambios en lamasa ósea o la den-
sidad a través del tiempo, por el proceso de enfermedad o por intervención tera-
péutica.
Una vez que se ha determinado la finalidad de la medición de masa ósea, el
clínico puede decidir cuál o cuáles sitios deben ser medidos, y el grado en que la
precisión y exactitud de las diversas técnicas afectará la interpretación de laprue-
ba. Sólo entonces puede el clínico decidir cual técnica emplear.
117
118 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--1.Esquemaquemuestra la diferencia tecnológica entre un densitómetro con
sistemade haz único (pencil beam)A, donde la fuente de radiación y el detector semue-
ven en tándem tanto en sentido vertical como en horizontal, y un densitómetro con siste-
ma de detectores en abanico (fan beam);B, donde la presencia demúltiples detectores
permite una medición más rápida y un movimiento simultáneo rectilíneo de detectores
y fuente de energía.
A B
¿QUÉ ES UNA DENSITOMETRÍA ÓSEA?
La densitometría ósea es la medición de la densidad de la masa ósea de un hueso.
Se basa en la propiedad de los tejidos de absorber una parte de la radiación ioni-
zante emitida por una fuente, la que es posteriormente registrada por un detector
situado por detrás del hueso estudiado. La cantidad de radiación absorbida es in-
versamente proporcional al contenido mineral existente.
Desde hace años sólo se fabrican equipos cuya fuente de energía es un tubo
de rayos X, el cual emite un espectro de radiación de banda ancha que, después de
un filtrado selectivo, permite obtener dos bandas muy angostas de energía que
han aumentado la precisión y exactitud de los estudios, y acortado el tiemponece-
sario para el escaneo de 5 a 10 min.
Esta técnica se conoce como absorciometría de rayos X de doble energía
(DXA). El programa del densitómetro realiza la medición del CMO en un área
proyectada en forma predeterminada, y calcula la DMO dividiendo el CMO en
gramos entre el área en centímetros cuadrados (DMO=CMOeng� área en cm2).
Los equipos tradicionales dirigen el haz de energía desde la fuente de rayos X
hacia el detector, moviéndose ambos sincronizadamente en tándem (figura 10--1 A).
Este sistema se llama de un solo haz o pencil beam, y se encuentra en los densi-
tómetros Hologic QDR--1 000R y 4 000R, GE--Lunar DPXR, DPX--IQR y
DPX--MDR, y en los Norland XRR.
El desarrollo tecnológico llevó al desarrollo de equipos que dirigen la energía
en abanico hacia un grupo de detectores (fan beam), lo que hace necesario unmo-
119Densitometría ósea
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Figura 10--2. Imagen de columna AP tomada con cuatro equipos de densitometría cen-
trales diferentes. De izquierda a derecha la imagen corresponde a un Hologic QDR--
1000R, uno de los primeros equipos con tecnología pencil beam; imagen de un equipo
GE--Lunar DPX--LR con tecnología fan beam; imagen de un equipo GE--Lunar MDR,
el últimomodelo en utilizar tecnología pencil beam; imagende unequipoGE--Lunar Pro-
digyR con la nueva tecnología fan beam.
QDR--1000
15 min
DPX--L
8 min
DPX--MD
5 min
PRODIGY
30 seg
vimiento rectilíneo del escáner (figura 10--1 B). El tiempo necesario para el estu-
dio de columna con este sistema se reduce a 30 segundos, y permite una imagen
de calidad “casi radiográfica”.
La figura 10--2 hace evidente la mejoría en la resolución de imagen que alcan-
zan los nuevos equipos dedensitometría en lamedición de la columna lumbar con
el desarrollo de los nuevos avances tecnológicos.
El pequeño inconveniente de algunos equipos con sistema fan beam es que
producen magnificación de la imagen en los bordes del hueso estudiado, produ-
ciendoun área algomayor. Las diferencias en la profundidad a la que se encuentra
el hueso, o aun cambios en la posición delmismo paciente, se proyectan con dife-
rentes tamaños en el detector, haciendo difícil una medición exacta del eje longi-
tudinal del cuello femoral.
Faulkner K y col.1 evaluaron a pacientes con ambos sistemas, y los resultados
en la columna lumbar fueron similares, mientras que en el fémur proximal se re-
gistró una diferencia deDMOde 1.4 a 1.8%, aunque fue significativa en las otras
regiones, exceptuando el cuello femoral.
Recientemente, GE--Lunar ha desarrollado un sistema fan beam de ángulo es-
trecho que reduce la distorsión debida a lamagnificación (prodigy vision).Cuen-
120 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--3. El sistema fan beam de ángulo abierto no corrige la magnificación, puede
proyectar imágenes de diferente tamaño y dificulta una medición exacta del eje longitu-
dinal del eje femoral. El sistema fan beam de ángulo estrecho reduce la distorsión
debida a magnificación.
Fan Beam de
ángulo amplio
Fan Beam de
ángulo estrecho
Barrido sencillo Visión múltiple
ta con múltiples haces de energía angostos y con un algoritmo de reconstrucción
de imagen de visión múltiple que permite discernir la verdadera profundidad del
hueso, para establecer mediciones exactas del contenido mineral óseo, tamaño
y geometría del hueso (figura 10--3).
COMPARACIÓN DE LA MEDICIÓN
CON UNA POBLACIÓN DE REFERENCIA
Unavez que se ha realizado lamedición demasa ósea en un individuo y se conoce
la DMO, el programa compara el resultado con valores de referencia de pobla-
ción de la misma edad, sexo y origen étnico. En la mayoría de los centros de den-
sitometría los datos de referencia empleados son los proporcionados por los fabri-
cantes de densitómetros. La computadora genera un reporte que incluye un gráfico
con rangos de normalidad, donde se marcan el resultado del paciente con base en
la edad y la DMO con respecto a la población de referencia (figuras 10--4 a 10--6).
Para interpretar el resultado, la DMO del paciente se compara con los valores
de DMO de personas de la misma edad y sexo, normales, y con adultos jóvenes.
Los valores de DMO de este último grupo representan el promedio y la DS de la
población en su pico de masa ósea, que es el máximo de DMO que se alcanza en
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Figura 10--4.Reporte de resultados de una densitometría realizada con un equipo GE--
Lunar DPXR. En la porción superior aparecen los datos generales del paciente y el grá-
fico de edad y la DMO con las curvas de normalidad. En la parte inferior, los resultados
de la DMO, el Z--score de adulto joven (T--score), el Z--score de acuerdo con la edad,
y la DMO expresada en porcentaje del promedio de DMO del adulto y DMO de acuerdo
con su edad.
ID Paciente segmentario SCAN:
Análisis:
3.63
3.63
01.11.99
03.11.99Nombre:
ID: Segmentario Fecha: 01.11.99
L2--L4 Comparado con referencia
1.44
1.20
8.96
8.72
DMO
(g/cm 2 )
20 40 60 80 100
Edad (años)
L2--L4DMO (g/cm 2 ) 1
L2--L4% Comp con joven2
L2--L4% Comp por edad3
L2--L4SDMO (mg/cm2 ) 7
0.801 á 0.01
67 á 3
81 á 3
763 á 10
Edad (años) 63. . . . . . .
Sexo Mujer. . . . . . . . . . . . .
Peso (kg) 65.0. . . . . . . . . .
Estatura (cm) 152. . . . . .
Raza Hispánico. . . . . . . . . . . . .
Sistema 6 987. . . . . . . . . . .
Cámara grande 260.73. . . .
Cámara media 194.51. . . . .
Cámara pequeña 138.39. . .
Conteo kVe bajo 555908. . .
Conteo kVe alto 329443. . . .
Valor R (% grasa) 1.334 (29.0). .
Velocidad Media. . . . . . . . .
Modelo DPX. . . . . . . . . . . .
Colimación fuerte 1.60. . .
Muestra (mm) 1.2 x 1.2. . . . . .
Intensidad (uA) 750. . . . .
Región
L1
L2
L3
L4
L1--L2
L1--L3
L1--L4
L2--L3
L2--L4
L3--L4
g/cm
0.809
DMO1
2
0.803
0.793
0.807
0.806
0.801
0.803
0.798
0.801
0.800
%
72
Adulto
67
66
67
70
68
68
67
67
67
Z
--2.68
Joven2
--3.31
--3.39
--3.28
--2.87
--3.07
--3.14
--3.35
--3.32
--3.33
%
88
Comp.
81
80
81
86
83
83
81
81
81
Z
--0.93
Edad 2
--1.56
--1.64
--1.53
--1.12
--1.32
--1.39
--1.60
--1.57
--1.58
la vida adulta. La diferencia entre los valores del paciente y los valores de la po-
blación de adultos jóvenesmedida en DS se conoce como T--score. La diferencia
entre los valores deDMOdel paciente con los valores de la población de lamisma
edad, sexo y origen étnico expresado en DS se conoce como Z--score.
Los resultados también pueden expresarse en porcentaje de los promedios de
población de referencia. En los reportes de densitometría de los equipos Hologic
122 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineralFigura 10--5.Reporte de resultados de una densitometría realizada con un equipo Nor-
land DPXR. En la porción superior aparecen la región proyectada y el gráfico de edad
y DMO con las curvas de normalidad. En la parte inferior aparecen los valores de DMO,
CMO y la longitud del cuello femoral.
yNorland (figuras 10--5 y 10--6), la líneamedia del gráfico representa el promedio
de DMO en función de la edad con una línea superior e inferior que representa el
valor aá 2DS arriba y abajo del valor promedio. En los equipos GE--LunarR (fi-
gura 10--4), la línea superior e inferior está colocada aá 1 DS de distancia.
Los reportes de densitometría siempre incluyen los resultados expresados en
unidadesT--score yZ--score. Sin embargo, en algunos equiposGE--LunarDPXR
con versiones de programa anteriores a 1998, el primero se reporta comoZ--score
del adulto joven (young adultZ--score), y el segundo se reporta como Z--score de
la misma edad (age--matched Z--score) (figura 10--7).
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Figura 10--6.Reporte de resultados deuna densitometría realizada conun equipoHolo-
gic QDR--1 000R. En la porción superior aparecen los datos generales del paciente e
información sobre el área proyectada, CMO y DMO. En la parte inferior, un gráfico con
una curva de valores normales, valores T--score yZ--score yDMOexpresada comopor-
centaje del promedio de DMO adulto joven y DMO de acuerdo con su edad.
124 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--7. El T--score es la diferencia de DMO medida en desviaciones estándar
entre el valor del paciente y un valor de referencia de población adulta joven, mientras
que el Z--score es la diferencia entre el valor del paciente y el valor esperado para una
persona de su misma edad y sexo. Los criterios de la OMS se aplican utilizando el
T--score.
1.44
1.32
1.20
1.08
0.96
0.84
0.72
0.60
20 30 40 50 60 70 80 90 100
Edad (años)
Regresión
por edadB
M
D
(g
/c
m
)
2
Adulto
Joven
Los promedios yDS de laDMOde los adultos jóvenes generalmente provienen
de un gran grupo de sujetos sanos de 20 a 39 años de edad del mismo sexo y raza,
ya que en este rango de edad es cuando se alcanza el pico máximo de masa ósea.
El T--score tiene considerable importancia en la interpretación de la densito-
metría ósea desde la publicación del reporte técnico de la OrganizaciónMundial
de la Salud (OMS), que propuso una interpretación de las mediciones de DMO
basadas en clasificar a los pacientes en cuatro categorías con base en el resultado
del T--score.2,3
S Normal: se considera normal un resultado de DMO no mayor de 1 DS
por debajo del promedio del adulto joven (T > --1.0).
S Osteopenia: un resultado deDMOque se encuentre entre 1 y 2.5DS por
debajo del promedio del adulto joven (--1.0 >T> --2.5) indica osteopenia.
En estos individuos es en quienes será de mayor utilidad la prevención
de pérdidas óseas futuras.
S Osteoporosis: un resultado de DMO mayor de 2.5 DS por debajo del
promedio de adultos jóvenes (T< --2.5) se clasifica como osteoporosis.
Estos pacientes están en riesgo alto de fracturas.
S Osteoporosis establecida: un resultado de DMO mayor de 2.5 DS por
debajo del promedio de adultos jóvenes (T< --2.5) en presencia de una
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omás fracturas por fragilidad se clasifica comoosteoporosis establecida.
Con el factor de riesgo adicional de una fractura previa, estos pacientes
están en un riesgo especialmente alto de fracturas futuras.
Los criterios de la OMS2 se diseñaron para ser aplicados sólo en las mediciones
deDMOdemujeres caucásicas posmenopáusicas. En ausencia de otros criterios,
con frecuencia se aplican a mujeres posmenopáusicas de otras razas, y en hom-
bres de cualquier raza de más de 50 años de edad. No deben usarse en mujeres
premenopáusicas sanas de ninguna raza.
El Z--score es similar en su concepto al T--score, excepto que se emplea el pro-
medio de DMOyDS de población de la misma edad, en vez del grupo de adultos
jóvenes normales.
Con frecuencia el Z--score es engañoso, sobre todo en la población de mayor
edad. Un Z--score normal en un paciente de 65 años de edad con antecedente de
una fractura por fragilidad puedemalinterpretarse e indicar que el paciente no tie-
ne osteoporosis, cuando en realidad significa que la masa ósea del paciente es la
esperada de acuerdo con los cambios que ocurren en el esqueleto derivados del
envejecimiento.
CuandounZ--score se encuentra 2DSomáspor debajo del valor esperadopara
esa edad y sexo, sugiere que existen otros factores, además del envejecimiento,
como responsables de la pérdida ósea, y se deben buscar causas de osteoporosis
secundaria.
BASES DE DATOS DE POBLACIÓN DE REFERENCIA
Es logísticamente imposible realizar a cada miembro de la población de un país
un estudio de densidad ósea sólo para crear una base de datos de referencia. Por
lo tanto, se emplea unamuestra de la población para crear esta base de datos, con
la que se puede calcular el valor promedio deDMOpara el adulto joven, así como
el promedio para cada grupo de edad. Dependiendo de las características de los
individuos en lamuestra, se obtendrá un promedio diferente con cadamuestra de
la población que sea estudiada.
En cuanto a la DS, es dependiente del valor promedio de la muestra y del nú-
mero de individuos que la componen. La DS también variará de una muestra a
otra. Una vez que se recolecta la información, se emplean diferentes métodos es-
tadísticos para crear las curvas de referencia de población.
En la creación de una base de datos de referencia, cada fabricante de densitó-
metros necesariamente utiliza una muestra diferente de población, y después
aplica métodos estadísticos más apropiados para esa muestra. Estos aspectos es-
126 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
tadísticos y de diseño aumentan las ya reconocidas diferencias sistemáticas en las
mediciones de masa ósea y densidad que existen entre los distintos fabricantes
de densitómetros.
Pocock y col.,4 después de estudiar a 46 mujeres, observaron el efecto de las
diferencias en la base de datos de referencia entre un densitómetro Hologic
QDR--1 000R y un GE--Lunar DPXR, en las comparaciones de porcentaje del
T--score y Z--score para columna y cuello femoral. El porcentaje de comparación
para la columna fue muy similar en los dos equipos; sin embargo, en el cuello fe-
moral, el porcentaje de T--score fue 6.2%más bajo en el QDR--1 000. El porcen-
taje de Z--score fue 3.3% más bajo en el QDR--1 000.
Otros autores han confirmado estas observaciones. Laskey y col.5 describen
el efecto de las diferencias en la base de datos utilizada por el GE--Lunar DPXR
y el HologicQDRR para la columna y el fémur proximal. Sometieron amedicio-
nes de densidad ósea de columna y fémur proximal a 53 personas el mismo día
con ambos aparatos. Laskey, al igual que Pocock, encontró, al comparar laDMO,
que el T--score y el Z--score de columna eran similares. Sin embargo, en el fémur
proximal, las diferencias fueron sustanciales, y la magnitud de la diferencia se
aproximaba a la magnitud de 1 DS de cambio. Ésta es diferencia suficiente para
tener profundas repercusiones clínicas. Por ejemplo, aplicando los criterios de la
OMSpara el diagnóstico de normal, osteopenia u osteoporosis, una diferencia de
1 DS podría resultar en un diagnóstico diferente, dependiendo de cuál marca de
densitómetro se utilice.
Faulkner y col.6 compararon losT--score y Z--score de 83mujeres en la colum-
na y de 120mujeres en el fémur proximal, a quienes se había sometido a estudios
de densidad ósea en un GE--Lunar DPXR y un Hologic QDR--1 000/WR. La
diferencia entre elT--score de columna en elQDR--1 000/Wy elT--score en elGE--
Lunar DPXR no fue estadística o clínicamente significativa, ya que fue < 0.1 DS.
Sin embargo, en el cuello femoral hubo una diferencia sistemática de 0.9 DS.
Faulkner y col.6 observaronque estas diferencias en la base de datos de refe-
rencia podrían ser causadas por una combinación de factores: diferentes criterios
de inclusión, un número relativamente pequeño de individuos utilizados para cal-
cular los valores promedio y la DS de adultos jóvenes, y diferentes métodos esta-
dísticos empleados en el cálculo de las curvas de referencia. Faulkner sugirió co-
rregir los datos de fémur proximal de ambos fabricantes (Hologic y GE--Lunar)
empleando información de fémur proximal obtenida durante el estudio NHA-
NES III de la población estadounidense. Esta información se recopiló entre 1988
y 1991, utilizando el Hologic QDR--1 000R.7 Como originalmente se reportó,
hubo 194mujeres blancas, no hispanas, con edades entre 20 y 29 años, cuyos da-
tos se emplearon para calcular el promedio y DS de la DMO del adulto joven en
cinco regiones del fémur proximal. El promedio de DMO en el cuello femoral
para estos adultos jóvenes del NHANES III reportó ser 0.849 g/cm2, con DS de
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0.11 g/cm2. Estos valores sustituyeron el promedio y DS utilizados en la base de
datos de referencia del QDR--1 000, de 0.895 y 0.10 g/cm2, respectivamente. Se
calculó entonces la DMO de adulto joven equivalente para el GE--Lunar DPXR,
utilizando la ecuación de calibración cruzada de Genant y col.8 Esto resultó en
un valor GE--Lunar de 1 000 g/cm2 para la DMO promedio de adulto joven en
el cuello femoral, comparado con el valor de 0.980 g/cm2 empleado en la base
de datos que proporcionó el fabricante antes de octubre de 1997. LaDS para adulto
joven de 0.11 g/cm2 delNHANES III sustituyó laDSdeGE--Lunar reportadahasta
ese entonces, de 0.12 g/cm2. Cuando se recalcularon el T--score y el Z--score para
cada densitómetro utilizando los valores correctos basados en la información del
NHANES III, las diferencias entre las bases de datos de los dos fabricantes des-
aparecieron.
ElNHANES III fue realizado por elNationalCenter forHealth StatisticsCen-
ters for Disease Control and Prevention. Durante el estudio se recopiló informa-
ción de la densidad ósea del fémur proximal de 7 116 hombres y mujeres de 20
años de edad omás.7 En este estudio de población hubo un total de 3 217mujeres
no hispanas, 1 831mujeres de raza negra y 1 840mujeres estadounidenses de ori-
gen mexicano.
No se utilizó ningún criterio específico de inclusión o exclusión para seleccio-
nar a la población para mediciones de densidad ósea en este estudio; únicamente
se excluyeron aquéllas con presencia de fracturas de cadera anteriores o embarazo.
Los tres fabricantes principales de densitómetros DXA centrales proporcio-
nan base de datos de referencia para sus equipos. El cuadro 10--1 compara los va-
lores pico de DMO del joven adulto y las DS para la L2--L4 de columna AP y
cuello femoral de las bases de datos de referencias de los tres principales fabri-
cantes deDXA (anteriores a la información de fémur adoptada deNHANES III),
y con la información de NHANES III.9
DENSITOMETRÍA DE COLUMNA LUMBAR
Columna anteroposterior
La medición anteroposterior (AP) de columna lumbar determina la DMO de las
vértebras L1--L4. Existe diferencia en los valores normales de los distintos equi-
pos (GE--Lunar, Norland y Hologic), expresados en valores absolutos (g/cm2).
Esto no es un problema en la práctica, ya que los resultados se expresan en valores
T--score en relación con la base de datos de referencia de cada uno de los equipos.
La zona predeterminada es L2--L4 en GE--Lunar, y L1-- L4 en Hologic y Nor-
land. El valor promedio del adulto joven es de 1.200 g/cm2 en GE--Lunar, 1.079
g/cm2 en Hologic y 1.066 g/cm2 en Norland.
128 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Cuadro 10--1. Promedio y DS para DMO en g/cm2 en mujeres caucásicas
de base de datos de varios fabricantes de densitómetros y NHANES III
Información de referencia Columna AP L2--4 (DS) Cuello femoral (DS)
Hologic1 1.047 (0.110) 0.895 (0.100)
Lunar2 1.188 (0.120) 0.994 (0.120)
Norland US3 1.164 (0.162) 0.928 (0.131)
Norland Europe 1.085 (0.115) 0.900 (0.120)
NHANES III4 ------ 0.849 (0.109)
1 Fecha de liberación 11/91: los datos del fémur han sido ahora reemplazados por los datos de
fémur del NHANES III.
2 Información de referencia anterior a 10/97.
3 Fecha de liberación: 3/92.
4 Adquirido en un equipo Hologic QDRR.
Adaptado deSimmons A: The effects of standardization and reference values on patient classifica-
tion for spine and femur dual--energy X--ray absorptiometry. Osteoporosis International 1997;7:
200--206.
De acuerdo con las recomendaciones de la International Society of Clinical
Densitometry (ISCD), en su postura oficial sobre controversias en densitome-
tría10 recomienda que todos los fabricantes de densitómetros predeterminen la
zona demedición de L1--L4 en sus equipos, ya que de esta manera se incrementa
la uniformidad en el diagnóstico: a mayor área escaneada, mayor la precisión de
la medición de DMO.
En algunas ocasiones es necesario excluir algunas vértebras que han sido par-
cialmente comprimidas o colapsadas; en otras ocasiones se excluyen vértebras
por la presencia de osteoartritis, escoliosis o artefactos como los cambios quirúr-
gicos o calcificaciones extravertebrales.
Cuando se hace un diagnóstico densitométrico de osteoporosis, las vértebras
no deben ser excluidas automáticamente para seleccionar la vértebra con el me-
nor T--score. Se deben emplear criterios específicos para decidir cuándo excluir
una o más vértebras. Estos criterios, de acuerdo con la ISCD,10 son:
1. Evidencia de que una imagenDXAo su correspondiente en rayos X pre-
senta una anormalidad estructural que afecta la vértebra en parte, pero
no en su totalidad.
2. Discrepancia inusual en el CMO o el área entre vértebras adyacentes.
Ambas mediciones deben incrementarse a partir de L1.
3. Discrepancia inusual en el T--score entre vértebras adyacentes. El
T--score de una vértebra individual debe estar a menos de 1 DS de la
adyacente.
Si las cuatro vértebras (L1--L4) no pueden emplearse para medición debido a
anormalidades estructurales focales, deben usarse entonces las tres restantes. Si
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no pueden emplearse tres vértebras, deben emplearse entonces dos vértebras. No
se recomienda usar una sola vértebra para el diagnóstico de osteoporosis.
El resultado obtenido de la medición se puede presentar en el reporte en tres
formas:
1. En valor absoluto (g/cm2).
2. En relación con el valor promedio de los adultos jóvenes: en porcentaje
(%) y en DS (T--score).
3. En relación con el valor normal para la edad y sexo del paciente: en por-
centaje (%) y en DS (Z--score).
La precisión es de 1% y la irradiación por estudio es de menos de 1.5 mrem.11
Estandarización entre diferentes equipos
En los últimos años se creó un International Committee for Standards in Bone
Measurement (ICSBM), ya que si bien los equipos operan sobre principios bási-
cos similares, tienen diferencias en el diseño del escáner, la calibración y los algo-
ritmos de análisis, con programas específicos para cada uno. Estos últimos difie-
ren en la detección del borde que separa el hueso de partes blandas; por ello los
resultados de área ósea y de CMO no son idénticos y, por lógica, tampoco la
DMO. Este comité diseñó el fantom europeo de columna (ESP) para poder reali-
zar calibraciones entre los distintos equipos.12
Cuando se analizaron 100 pacientes en pares en la región de L2--L4, se encon-
tró excelente correlación (r = 0.98) entre la DMO de los tres equipos, pero en va-
lores absolutos la densidad en g/cm2 es 11.7%mayor en GE--Lunar que en Holo-
gic y 12.2% mayor que en Norland; entre estos últimos es 1.3% mayor en
Hologic.8 Otros autores han encontrado resultados similares.4,13,14
El ICSBM encontró una fórmula para convertir la DMO de cualquier equipo
enDMOestandarizada (sDMO), que permite hacer comparaciones entrediferen-
tes densitómetros.8 Una vez calculada la sDMO, la diferencia promedio entre los
equipos se reduce a 2.5%.Algunos equipos, como elGE--LunarDPXR, reportan
el valor sDMO. La correlación obtenida entre los distintos equipos en cuello fe-
Cuadro 10--2. Cálculo de la DMO estandarizada (sDMO)
para columna AP en densitómetros DXA centrales*
sDMOColumna = 1 000 (1.0761 x DMOColumna de Norland XR--26R)
sDMOColumna = 1 000 (1.9522 x DMOColumna de GE--Lunar DPX--LR)
sDMOColumna = 1 000 (1.0755 x DMOColumna de Hologic QDR--2 000R)
* Todas las ecuaciones se multiplican por 1 000 para expresar la sDMO en mg/cm2 en vez de
g/cm2.
130 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
moral fue r = 0.92 a 0.95; en trocánter r = 0.90 a 0.93 y en región de Ward r =
0.88.15
Columna lateral
Aun cuando lasmediciones de columna lateral ofrecen una ventaja teórica permi-
tiendo la exclusión de algunos artefactos, su utilidad práctica es limitada. Esto se
debe en parte a que las últimas costillas y los huesos pélvicos se sobreponen sobre
la vértebra superior e inferior, respectivamente, y por lo tanto disminuyen el área
que puede ser medida. Conforme decrece el área medida, empeora la precisión
de lamedición.Más aún, losT--scorede la columna lateral tienden a sermás bajos
que los de la columna lumbar AP y, por lo tanto, hay un riesgo de sobrediagnósti-
co de osteoporosis.6,16
De acuerdo con los lineamientos de la ISCD, la medición de columna lateral
no debe emplearse para el diagnóstico de osteoporosis.10 Esta recomendación se
hizo aunque la DMO de la columna lateral pueda medirse con una precisión tan
buena como la del cuello femoral o el trocánter, seamenos afectada por artefactos
comúnmente vistos en pacientes ancianos, y los cambios producidos por los trata-
mientos tiendan a ser más pronunciados en la proyección lateral de columna que
en otras regiones esqueléticas. Esta recomendación se basa en que no hay datos
que respalden la definición de un umbral para diagnóstico de osteoporosis. Es
claro que no puede emplearse un umbral de –2.5 deT--score en la columna lateral
y, al no existir pruebas suficientes para usar otros umbrales, no se puede recomen-
dar el uso de la proyección lateral con fines diagnósticos.
Por otra parte, la columna lumbar en proyecciónAP, y no la proyección lateral,
fue la que se consideró en los criterios desarrollados por la OMS.Haymuy pocos
datos sobre evaluación de riesgo de fracturas usando DMO de columna lateral.10
Aspectos técnicos que pueden originar errores
en la interpretación de una densitometría de columna
En ocasiones existen circunstancias especiales en el reporte impreso del densitó-
metro que deben consignarse en los reportes finales, para unamejor comprensión
de la realidad clínica del paciente.
Para una correcta interpretación de los datos es de gran ayuda tener a la vista
radiografías de la columna lumbar en proyecciones de frente o lateral que pueden
mostrar:
1. Aplastamientos vertebrales: una vértebra fracturada (en cuña, bicóncava
o aplastada) va a tener mayor densidad (DMO), ya que el contenido o
CMOse divide entre un áreamenor, resultando en unaDMOelevada. La
imagen mostrará una vértebra de menor altura.
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2. Artrosis (osteofitos de los márgenes del cuerpo vertebral o en articula-
ciones posteriores): produce un aparente aumento de laDMOen los estu-
dios anteroposteriores.
3. Afectación de disco intervertebral, que se ve como una disminución de
su altura, y produce artrosis en ambos cuerpos vertebrales adyacentes.
4. Escoliosis: la curvatura lateral se observa en la Rx de frente, y a mayor
magnitud producemayor artrosis secundaria por presión sobre el lado de
la concavidad.
5. Calcificación de la arteria aorta: puede sobrevalorar el resultado (y no
sospecharse al visualizarse la radiografía en la incidencia de frente).
6. Densidad metálica por prótesis en la columna.
7. Medios de contraste en la columna.
8. Cirugía previa de columna: si se ha resecado parte de una o más vérte-
bras, laDMOserámenor, y deberá excluirse esta zona del análisis, infor-
mando la región no operada. El aspecto de la vértebra sugiere una inter-
vención previa.
9. Densidad diferente entre las distintas vértebras: la DMO de la columna
lumbar debería ser similar en cada una de las vértebras (en realidad existe
un pequeño aumento del CMO y del área desde L1 hasta L4). Sin embar-
go, en una gran proporción de pacientes ancianos se observan diferencias
que pueden atribuirse a alguno de los factores antesmencionados. Cuando
existe mayor DMO en una vértebra, ésta debe excluirse del análisis.
10. Identificación correcta de las vértebras: habitualmente, la presencia de
cinco vértebras lumbares, con la última costilla sobre la vértebra dorsal
12, permite identificar claramente cada uno de los cuerpos vertebrales.
Sin embargo, puede existir confusión en ocasiones debido a la presencia
de variantes anatómicas en la última costilla y cuatro o seis vértebras
lumbares. De la población, 83.5% tienen cinco vértebras lumbares y la
última costilla en la vértebra T12, pero 7.2% tienen la última costilla en
T11, y 1.9% de la población tienen seis vértebras lumbares.17,18
11. El aspecto de las vértebras puede ser otro elemento que ayude a identifi-
carlas, ya que LI, L2 y L3 tienen forma similar a las letras “U” o “Y”,
mientras que L4 se asemeja a una “H” o “X”, y L5 semeja un bloque en
“X” compactado19 (figura 10--8).
EVALUACIÓN RADIOGRÁFICA DE FRACTURAS
VERTEBRALES Y MORFOMETRÍA VERTEBRAL
En la práctica clínica diaria, el diagnóstico de una fractura vertebral general-
mente se hace en forma subjetiva, y depende del juicio individual de lo que cons-
132 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--8.En la imagen de la izquierda se aprecian las formas características de los
cuerpos vertebrales como se ven en un estudio de columnaAP. En la imagen de la dere-
cha, los contornos se han remarcado para darles énfasis.
L1
L2
L3
L4
L5
Cresta iliaca
tituye una fractura. Con gran frecuencia se empleanmétodos de evaluación semi-
cuantitativa, utilizando diferentes esquema de graduación de fracturas. Uno de
los más empleados es el de Genant HK,20 que gradúa las fracturas de 0 a 3, y las
clasifica en normal, fracturas por acuñamiento, fracturas bicóncavas y fracturas
por aplastamiento (figura 10--9).
Lamorfometría vertebral es unmétodo empleado para lamedición de los con-
tornos vertebrales que permite la identificación de fracturas vertebrales y cuanti-
ficar los aplastamientos y deformidades vertebrales. ElWorking Group on Verte-
bral Fractures de la National Osteoporosis Foundation (NOF) reconoce la
morfometría vertebral como un método aceptado para el diagnóstico, y la reco-
mienda para la evaluación de fracturas vertebrales;21 al mismo tiempo resalta la
necesidad de contar con valores normales de población, ya que existen notables
diferencias étnicas. En 1999 se publicaron los valores índices, alturas y áreas ver-
tebrales en columna dorsal y lumbar de mujeres mexicanas normales.22
Cuando las mediciones de una morfometría vertebral se realizan en placas ra-
diográficas laterales de columna dorsal y lumbar se conoce como morfometría
vertebral radiográfica (MVR). El método puede emplear técnicas de digitaliza-
ción o realizarse manualmente en radiografías convencionales, para obtener seis
puntos o más que delimitan el contorno vertebral. La definición de fractura se
basa en la comparación con valores promedio y desviación estándar (DS) norma-
les para cada nivel vertebral derivado del mismo protocolo de medición que se
utiliza para definir los valores normales. Debido a diferencias potenciales entre
razas, países, sexo y edad de las cohortes, los valores normales deben ser específi-
cos para la población en estudio.
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Figura 10--9. Clasificación semicuantitativade fracturas vertebrales. Este método gra-
dúa las fracturas de 0 a 3 y las clasifica ennormal, acuñamiento, biconcavidad y aplasta-
miento. Adaptado de: Genant HK et al.: Vertebral fracture assessment using a semi-
quantitative technique. J Bone Miner Res 1993;8:1137--1148.
Normal (grado0)
Deformidad
ligera
Deformidad
moderada
Deformidad
Deformidad en cuña
Deformidad biconcava Aplastamiento
(grado 1)
(grado 2)
severa
(grado 3)
Se ha reconocido que la presencia de cambios en la forma del cuerpo vertebral
no necesariamente es sinónimo de fractura osteoporótica.22 Dichos cambios deben
considerarse como un proceso normal, y los tratamientos de osteoporosis deben
categorizarse en los que no afectan el proceso normal de envejecimiento y los que
previenen cualquier cambio en la morfometría vertebral.
El grado de deformidad que define una fractura osteoporótica continúa siendo
un punto de controversia. El criteriomás comúnmente empleado es una disminu-
ción de>3DSpor debajo de lamedia para una fractura incidente, y una reducción
> 20% de la altura vertebral esperada para una fractura prevalente.22 Sin embar-
go, este grado de deformidad es arbitrario, y generalmente no define la población
de referencia contra la cual se compara.
Más recientemente, con la nueva tecnología fan--beam y la alta resolución de
imágenes e identificación de bordes vertebrales de los nuevos densitómetros, se
ha podido desarrollar una nueva aplicación llamadamorfometría vertebral densi-
tométrica (MVX); en el caso de los densitómetros GE--Lunar es conocida como
LVA (lateral vertebral assessment) (figura 10--11), mientras que en los densitó-
metros Hologic QDR--4500R y Hologic DelphiR recibe el nombre de IVA (ins-
tant vertebral assessment).
134 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--10. Ubicación de los seis puntos requeridos para definir las alturas anterior,
media y posterior de cada cuerpo vertebral. Se miden las alturas vertebrales anterior
(Aa), media (Am) y posterior (Ap) de los cuerpos vertebrales T4 a L4. Las mediciones
vertebrales se realizan en centésimas de milímetro empleando un calibrador digital tipo
Vernier, o mediante digitalización de imágenes.
DENSITOMETRÍA DE CADERA
El programa de la medición de la cadera se basa en la identificación automática
de las regiones anatómicas de interés (ROI) del fémur con unmínimode interven-
ción del técnico operador; sin embargo, a excepción del ROI del fémur total (FT),
la medición no está estandarizada, y pueden existir notables diferencias entre los
fabricantes de densitómetros. Las densitometrías de seguimiento se analizan
comparando con los ROI de la medición inicial.
Todos los densitómetros usan programas para análisis semiautomáticos para
reducir la subjetividad de la colocación del ROI por el técnico operador; sin em-
bargo, debido a variantes anatómicas y otros factores, ocasionalmente tienen que
hacerse ajustes manuales. Este hecho es el que determina que la precisión de la
medición de la cadera seamenor que la de la columna.En estudios longitudinales,
la reproductibilidad del posicionamiento exacto delROI es requisito para obtener
resultados óptimos.
El programa permite la medición en varias regiones anatómicas (ROI) en la
cadera: el cuello femoral (CF), el trocánter (Tr), la intertrocantérica (IT) y el área
deWard (AW) (figura 10--12), y fueron seleccionadas por representar puntos crí-
ticos en la cadera donde ocurren las fracturas. En el CF se producen las fracturas
subcapitales, mediocervicales y las fracturas de la base del cuello femoral, que
en conjunto constituyen 63% de todas las fracturas proximales del fémur. El tro-
cánter es el sitio del restante 37% de las fracturas de cadera.23
Más recientemente se introdujo unanueva región anatómicademayor tamaño,
denominada ROI Global, que se encuentra en los densitómetros Hologic y que
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Figura 10--11. Lateral vertebral assessment (LVA) de GE--Lunar permite una adquisi-
ción de imágenes con calidad casi radiográfica, y deja realizar morfometría vertebral de
seis puntos para medir alturas vertebrales y definir la presencia de fracturas.
es un área rectangular alrededor del fémur proximal y estructuras óseas pélvicas
adyacentes. El ROI Global es menor que el área escaneada, y garantiza que en
mediciones repetidas semida exactamente elmismovolumende tejido empleado
para calcular el área de referencia de tejidos blandos. Los datos fuera del área del
ROI Global se excluyen del cálculo.
La región del CF, con excepción del FT, es la región anatómicamás reproduci-
ble en el fémur, y es la que presenta las menores diferencias entre los distintos
densitómetros comerciales. En esta región, la proporción de hueso cortical y tra-
becular es casi igual. Con el fin de posicionar el ROI en el cuello femoral, el pro-
gramaprimero establece una línea recta a través del eje central del cuello femoral.
Los bordes óseos del cuello femoral se utilizan para posicionar la línea media. Si
existe algún problema en la detección de los bordes, entonces la línea no está co-
locada correctamente. Esto se presenta principalmente en pacientes con un cuello
femoralmuy corto; una abducción inadecuada de la pierna también puede produ-
cir un ángulo femoral estrecho. Cuando esto ocurre, el técnico debe reposicionar
al paciente, intentando abrir el ángulo con una mayor abducción de la pierna, y
repetir la medición.
ElROI del cuello femoral es un rectángulo (figura 10--12) quedebe ser perpen-
dicular al eje central del eje del cuello femoral; debe incluir el hueso del cuello
femoral y extenderse hacia el tejido blando a ambos lados del rectángulo. No
debe incluir hueso del trocánter o el isquion. Es recomendable que el ancho del
136 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--12. Imagen quemuestra las diferentes regiones de interés (ROI) en el fémur
proximal. 1.ROI del cuello femoral; 2.ROI del área deWard; 3.ROI del trocánter; 4.ROI
intertrocantérico; 5. eje central del cuello femoral; 6. borde inferior del ROI del trocánter.
Al área cubierta por los ROI del cuello femoral, trocánter y ROI intertrocantérico se le
llama ROI de cadera total.
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6
ROI del cuello femoral no se modifique, a menos que sea estrictamente necesa-
rio, ya que en ocasiones el cuello femoral es muy corto o el ángulo isquiofemoral
es pequeño.Cuando se analizan diferentes estudios delmismopaciente, sólo pue-
den ser comparados los ROI que concuerdan exactamente en tamaño y posición.
El ROI del trocánter se encuentra en todos los programas de densitómetros co-
merciales; sin embargo, existen diferencias en el posicionamiento del borde infe-
rior de esteROI. El programa deHologic emplea el punto de inflexión en el borde
óseo donde el trocánter se convierte en el tronco del fémur. En contraste, GE--Lu-
nar utiliza una extensión de la línea que atraviesa el eje central del cuello femoral.
El trocánter, por su predominio de hueso trabecular, es tan sensible a los trata-
mientos como la columna AP. La pérdida relacionada con la edad es mucho me-
nor en el trocánter que en otras regiones. Como las fracturas de cadera pueden
originarse en el cuello femoral o en el trocánter, se han estudiado las característi-
cas de los pacientes con ambos tipos de fracturas, observándose que las mujeres
con fracturas de trocánter tienen más edad, menor DMO en todas las regiones y
mayor incidencia de fracturas vertebrales.24
El ROI de cadera total (CT) es el área promedio de los ROI del cuello femoral,
trocánter y la región intertrocantérea. Inicialmente, esta región sólo estaba dispo-
nible en equipos Hologic, pero actualmente está disponible en todos los equipos
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después de la decisión del ICSBMde estandarizar lamedición deDMOen fémur
empleando esta región, y los datos se interpretan empleando los valoresnormales
del estudio NHANES III.7,25,26 La contribución principal a la DMO de la cadera
total proviene del ROI intertrocantérico, que a su vez está predominantemente
constituido por hueso cortical. No obstante, esta potencial desventaja se balancea
con la gran área proyectada, que ayuda a asegurar una buena precisión (de 1.0 a
1.5%).
El área deWard en la base del cuello femoral es el sitio de la pérdida ósea trabe-
cular más temprana. Sin embargo, esto no significa necesariamente que este sitio
sea un buen marcador para predecir fractura.
El estudio de fracturas de Cummings y col.27 sugiere que la diferencia entre
las diferentes regiones del fémur en cuanto a la capacidad de predecir fracturas
es relativamente pequeña; sin embargo, la menor precisión de la medición de
DMO del área de Ward (de 3.0 a 3.5%) comparada con el cuello femoral (de 1.5
a 2.0%) o la cadera total (de 1.0 a 1.5%) la hace una región poco útil para estudios
longitudinales.
De acuerdo con las recientes recomendaciones de la ISCD sobre la medición
de cadera para diagnóstico de osteoporosis, no debe usarse el área de Ward con
fines diagnósticos.10 La prevalencia de “osteoporosis” basada en el área deWard
excede el riesgo de por vida de fractura de cadera y todas las fracturas osteoporó-
ticas combinadas. Basar el diagnóstico de osteoporosis en la medición T--score
del área de Ward llevaría a un sobrediagnóstico de osteoporosis.16 Incluso la
ISCD ha sugerido que los fabricantes de densitómetros deben excluir esta región
de los reportes de densitometría, y dejar esta región para investigación o para
otros propósitos.
En cuanto a qué regiones anatómicas del fémur deben emplearse para el diag-
nóstico de osteoporosis, las recientes recomendaciones de la ISCD10 sugieren
que, con fines de diagnóstico, debe emplearse aquella región del fémur, exclu-
yendo el área deWard, con el menor T--score. Todas estas regiones (cuello femo-
ral, cadera total o trocánter) correlacionan con el riesgo de fractura de cadera,28--31
aunque se ha cuestionado si el umbral de –2.5 de T--score se aplica también para
el trocánter. Hasta el momento no hay datos suficientes para determinar qué tipo
de fractura es mejor predicha por cuál ROI en la cadera. En caso de que una de
las regiones esté afectada por un artefacto, las regiones no afectadas serán capa-
ces de proporcionar el diagnóstico. La región intertrocantérica no se considera,
ya que actualmente no es definida por todos los densitómetros comerciales.
Medición simultánea de ambas caderas
El criterio para decidir cuál caderamedir es que ambos lados pueden sermedidos
siempre y cuando la cadera no esté afectada por artefactos como enfermedad ar-
138 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--13. Imagen de cadera dual de GE--Lunar que permite medir ambas caderas
en un mismo tiempo sin reposicionamiento del paciente. Las diferencias entre ambos
lados son mínimas, y de utilidad cuando la carga que soporta el paciente es desigual.
ticular degenerativa o cirugía previa. En ausencia de artefactos hay muy poca di-
ferencia entre las dos caderas. Algunos equipos cuentan con programas para
medir ambas caderas sin reposicionar al paciente (Fémur Dual GE--LunarR) (fi-
gura 10--13). El estudio de ambas caderas es de especial importancia cuando ha
existido traumatismo en una de las piernas, en causas secundarias de osteoporosis
que pueden acelerar en forma heterogénea la pérdida ósea, en trastornos de la
marcha y carga del peso corporal; esto puede ocurrir, por ejemplo, si existe esco-
liosis o acortamiento de un miembro inferior,32--34 y en degeneración unilateral
de la articulación de la cadera. El fémur ha sido tradicionalmente un sitio secun-
dario para monitorear los cambios en la DMO debido a que:
1. La respuesta al tratamiento es menor.
2. Lamedición del fémur no es lo suficientemente precisa para detectar los
pequeños cambios que ocurren en la DMO del fémur.
La evaluación del fémur dual ofrece una alternativa para elmonitoreo de los cam-
bios de DMO, ya que alcanza una sensibilidad similar a la de los cambios que se
producen en la columna,35 lamedición bilateral del fémur proporciona resultados
de cada fémur en lo individual y además reporta el promedio de DMO del fémur
derecho e izquierdo combinados. Este promedio proporciona un valor de DMO
con un error de precisión hasta 30%menor,36 la exposición a radiación del fémur
139Densitometría ósea
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Figura 10--14. Imagen que muestra la nueva región de la porción superior del cuello fe-
moral. Esta región es un predictor más sensible de fractura de cuello femoral que la
región estándar del cuello femoral.
dual es menos de 4 mrem, y el tiempo de adquisición es sólo ligeramente mayor
que el de un fémur sencillo.
Análisis avanzado de cadera
Se ha desarrollado un nuevo programa, llamadoAdvancedHip Analysis, para los
densitómetrosGE--Lunar, que incluye lasmediciones de todas las regiones de in-
terés que ya se han mencionado.
Con el mejoramiento de la precisión, la resolución de imagen y la detección
de los bordes óseos, ahora se pueden considerar nuevas regiones para evaluar el
riesgo de fractura (figura 10--15). Éste es el caso de la región superior del cuello
femoral, que se ha descrito como un predictor sensible de las fracturas de cuello
femoral, aun en pacientes cuya porción inferior del cuello femoral no es diferente
de los controles.37
Se considera que el grosor y la porosidad del hueso en la porción superior del
cuello femoral son críticas para mantener la fuerza del cuello femoral. Además,
la porción superior del cuello femoral presenta una disminución más rápida de
DMOrelacionada con la edad que la región estándar del cuello femoral, sugirien-
doquepuedeproporcionar algunas ventajas en la detección temprana deosteopo-
rosis.
140 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--15. Imagen que muestra la ubicación del eje de la cadera y que permite la
medición de la longitud del eje de la cadera (HAL), la longitud del cuello femoral, el ancho
del cuello femoral y el ángulo cervicodiafisiario.
Mediciones geométricas del fémur proximal
El mejor predictor de fractura de cadera es la densidad femoral ósea, pero no es
el único factor que determina si ocurrirá o no una fractura. Se ha considerado que
la geometría de la cadera está relacionada con el riesgo de fracturas, y entre las
mediciones de la cadera que han sido evaluadas están la longitud del eje de la ca-
dera, la longitud del cuello femoral (el segmento del eje de la cadera que abarca
sólo el cuello femoral), el ancho del cuello femoral y el ángulo cervicodiafisiario.
De todos ellos, el más estudiado ha sido la longitud del eje de la cadera (HAL).
Aspectos técnicos que pueden originar errores
en la interpretación de una densitometría de cadera
El técnico operador de un densitómetro debe seguir rigurosamente las instruccio-
nes del fabricante. Esto es importante en especial en los estudios de cadera, donde
la articulación coxofemoral debe estar en rotación interna para poder comparar
el resultado con los valores normales, ya que una rotación incompleta o exagera-
da originará cambios en el resultado. La precisión es altamente dependiente de
reproducir la misma rotación de un estudio a otro. Una manera sencilla de saber
141Densitometría ósea
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Figura 10--16. La figura de la izquierda tiene un posicionamiento normal para la adqui-
sición del DXA de cadera. El trocánter menor es poco visible o no se visualiza, la diáfisis
es paralela al borde de la mesa. La cadera no se encuentra en abducción. La figura de
la derecha presenta una rotación externa que hace que el trocánter menor se visualice,
acortandoel cuello femoral. La cadera, además, seencuentra enabducción. Unposicio-
namiento inadecuado del paciente produce una mala precisión en sus estudios de
seguimiento, debido a la dificultaden reproducir el posicionamiento. Los datos del estu-
dio son también menos confiables, ya que las bases de datos de referencia fueron pre-
sumiblemente recopiladas con un posicionamiento adecuado.
si la cadera está adecuadamente rotada o no es observar el trocánter menor: esta
estructura debe verse de tamaño pequeño en la imagen densitométrica. Si no se
visualiza, la rotación interna fue excesiva, y si está grande o puntiagudo, ésta fue
insuficiente (figura 10--16).
Estandarización entre diferentes equipos
El ICSBM estableció, al igual que en la columna lumbar, fórmulas para obtener
las DMO de cadera total en los tres modelos de densitómetros más utilizados:
Hologic, GE--Lunar y Norland (cuadro 10--3).
Cuadro 10--3. Cálculo de la DMO estandarizada (sDMO)
para cadera total en densitómetros DXA centrales*
sDMOCadera total = 1 000 [(1.012 x DMOCadera total de Norland XR--26R) + 0.026]
sDMOCadera total = 1 000 [(0.979 x DMOCadera total de Lunar DPX--LR) -- 0.031]
sDMOCadera total = 1 000 [(1.008 x DMOCadera total de Hologic QDR--2 000R)+0.006]
* Todas las ecuaciones se multiplican por 1 000 para expresar la sDMO en mg/cm2 en vez de en
g/cm2.
142 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
MEDICIÓN DE COMPOSICIÓN CORPORAL
Y MINERAL ÓSEO CORPORAL TOTAL
La medición con DXA de cuerpo entero es un nuevo procedimiento para la eva-
luación no invasiva de la composición corporal, capaz de separar grasa, tejidos
libres de grasa y contenido mineral a un costo relativamente bajo.
Con esta técnica, los resultados son comparables a otras formas de determinar
la composición corporal (pesaje bajo agua,K40, activación neutrónica), pero con
rapidez y bajísima irradiación. Otras ventajas son la excelente precisión y exacti-
tud, y la posibilidad de medir las diferentes regiones corporales por separado.
La información que proporciona lamedición de la composición corporal es de
interés en estudios de gasto de energía, almacenamiento de energía, masa pro-
teica, estado esquelético mineral y para la definición de hidratación relativa.
Existen, además, aplicaciones en la evaluación de nutrición, en estudios de creci-
miento y desarrollo, en medicina deportiva y para monitorear el impacto de es-
quemas de tratamiento en los tejidos corporales.
Para unamejor comprensión del estudio de la composición corporal es necesa-
rio subdividir el peso corporal en compartimientos conceptuales que comparten
propiedades fisiológicas. El concepto más simple de comprender es el dividir la
masa corporal en dos compartimientos distintos: tejidos mineral óseo y tejidos
blandos. Lamasa de tejidos blandos, a su vez, se subdivide en masa grasa ymasa
magra.
Cuando se calcula la masa ósea, la medición por DXA simplifica el cuerpo en
dos compartimientos: hueso y tejidos blandos. La atenuación en el tejido blando
puede después proporcionar la información sobre masa grasa y masa magra, ya
que ambas tienen diferentes características de atenuación.
Se debe ser cuidadoso en elmomento de realizar unamedición de cuerpo ente-
ro porDXApara composición corporal; debe retirarse todo tipo de ropa y joyería,
y el paciente debe vestir una bata de algodón. Las mesas estándar pueden medir
a pacientes de hasta 1.82 m de estatura, y soportar hasta 136 kg de peso. Cuando
se realiza a personas de mayor estatura se puede realizar doblando ligeramente
las rodillas con una almohadilla; sin embargo, este procedimiento puede introdu-
cir errores.
Para la medición de la DMO, el área proyectada es crítica, y la reproductibili-
dad del posicionamiento esmuy importante. Un problema que presentan los pro-
gramas de esqueleto completo es que pueden colocar el borde que limita el área
corporal en un lugar distinto al repetir el estudio durante el seguimiento, haciendo
que un mismo paciente tenga un área que aumentó o disminuyó de tamaño. Este
borde no es visible en el estudio impreso de cuerpo entero. La causa es un error
del programa en determinar con precisión el borde cuando el contenido de calcio
143Densitometría ósea
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Figura 10--17. Imagen que muestra un reporte de cuerpo completo de GE--Lunar con
las diferentes regiones anatómicas que pueden seleccionarse, de ambos lados del
cuerpo. Los valores de DMO y CMO se reportan por regiones, además del valor del
cuerpo completo. Se muestra también el gráfico con el valor del T--score del cuerpo
completo.
Zona
Cabeza
g/cm
2.097
DMO1
2 %
--
Adulto
Score--T
--
Joven2
%
--
Siminar
Score--Z
--
Edad 2
Brazos
Piernas
Tronco
Costillas
Pelvis
Columna
Completo
0.879
1.115
0.949
0.717
1.157
1.119
1.124
108
100
104
--
104
103
101
0.8
0.0
0.5
--
0.5
0.2
0.2
109
101
105
--
106
104
102
0.9
0.1
0.7
--
0.7
0.3
0.3
Completo comparada con referencia
1.27
1.11
0.95
0.79
DMO
g/cm2
2.0
0.0
--2.0
--4.0
T
Score
20 40 60 80 100
Edad (años)
Imagen no para diagnosis
0.15 mm Rápido DPX 4.8 x
9.6 mm 1.68 mm
701614:379807
268:41.200.55. 142.27
Adiposo % --38.6 (1.316)
es bajo. La consecuencia es una interpretación errónea de laDMO, ya que la den-
sidad se calcula sobre la base del área escaneada. Por esta razón, se recomienda
emplear los datos de CMO y no los de DMO al comparar estudios de esqueleto
completo durante elmonitoreo de un paciente.Del área total escaneada se pueden
seleccionar regiones de interés para el análisis (figura 10--17).
La medición del cuerpo completo por DXA no se realiza rutinariamente para
el diagnóstico de osteoporosis, y podría parecer que la masa y la densidad ósea
del cuerpo completo son igualmente discriminatorias de osteoporosis, como lo
son las mediciones convencionales de columna lumbar y fémur proximal.40--43
Algunos estudios de regresión logística y análisis de curvas ROChan encontrado
una mayor capacidad discriminatoria de la DMO del cuerpo completo para pre-
decir fracturas, en comparación con mediciones regionales;40--42 sin embargo, se
requieren estudios prospectivos longitudinales para corroborar estas observacio-
nes de estudios transversales.
Pocos estudios clínicos multicéntricos con fármacos han incluido mediciones
de esqueleto completo.44--49 La mayoría han demostrado eficacia terapéutica en
144 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
lamasa ósea del esqueleto completo; sin embargo, los cambios en lasmediciones
de esqueleto completo difieren de las mediciones regionales (columna y fémur
proximal). Por ejemplo, Kohrt W y col.,44 en un grupo pequeño de pacientes que
recibieron estrógenos conjugados por 12 meses, mostraron un aumento en la
DMO del esqueleto completo de 1.4% comparado con un aumento de 5% en la
columna lumbar y 3% en cuello femoral. Liberman U y col.46 encontraron que
las mujeres que recibieron 10 mg diarios de alendronato tuvieron una mayor
masa ósea en la mayoría de las regiones esqueléticas evaluadas, en comparación
con aquéllas que recibieron un placebo; sin embargo, el aumento en la DMO del
esqueleto completo (de 2.5%) fue menor que el de otras regiones anatómicas (en
columna lumbar, de 8%; en cuello femoral, de 5.9%). Lindsay R y col.49 descri-
ben que mujeres en tratamiento con reemplazo hormonal y PTH1--34 tuvieron un
aumento de 13% en la DMO de columna lumbar, de 2.7% en fémur proximal y
de 8% en el esqueleto completo, en comparación con mujeres que sólo tomaban
reemplazo hormonal.
La composición corporal regional tiene cada vez mayor interés, debido a su
asociación con enfermedades50,51 como la relación entre grasa intraabdominal y
diabetes,52 enfermedad cardiovascular,52,53 y lamortalidad asociada con el riesgo
de caer y presentar fracturas.50 En poblaciones normales hay una declinación en
la cantidad de lamasamagra en ambos sexos,54 produciéndose además una redis-
tribución de la grasa con pérdida en las extremidades pélvicas y ganancia en la
región del tronco, tanto en hombres como enmujeres.55,56 Se puede emplear para
conocer el estado del esqueleto durante el crecimiento y el envejecimiento, para
control de cambios depeso, en medicina del deporte para evaluar el aumento de
masa muscular durante el entrenamiento de atletas y durante el ejercicio en suje-
tos normales. También se puede aplicar para evaluar los cambios de composición
corporal en enfermedades que lo alteran, como la anorexia nervosa,57 enferme-
dad celiaca,58,59 insuficiencia renal,60 cirrosis,61 SIDA62 e hipertiroidismo.63 Se
puede utilizar para evaluar tratamientos con anabólicos y cambios con la hemo-
diálisis.64
Se ha observado que el porcentaje de grasa corporal se va incrementando con
el paso de los años, y especialmente con la menopausia; sin embargo, aún hay
controversia sobre la importancia que tienen lamasa grasa y lamasamagra como
predictores independientes de la DMO enmujeres premenopáusicas y posmeno-
páusicas.65--67
Se han reportado diferencias en los contenidos de tejido muscular, grasa y
masa ósea entre mujeres blancas y negras.68
La influencia de la masamagra y del tejido graso en la pérdida de la masa ósea
está siendo objeto de investigación, ya que los pacientes con osteoporosis tienen
menor cantidad de ambos tejidos, es decir, lamasa grasa y lamasamagra se corre-
lacionan directamente conCMOyDMO.69,70 Para algunos autores esmás impor-
145Densitometría ósea
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Figura 10--18. Reporte de composición corporal de GE--Lunar con las diferentes regio-
nes anatómicas. Se puede apreciar la diferencia entre los tejidos óseos y los blandos.
Se muestran los valores de tejido total, tejido adiposo, masa magra y contenido mineral
óseo por regiones. Se muestra también el gráfico con el valor del T--score del cuerpo
completo.
Zona
Brazo izq.
Valor
1.303
R
adip. %
44.8
Tejido
adip. %
43.4
Zona
(g)
4174
Tejido
(g)
1870
Adiposo
Imagen no para diagnosis
0.15 mm Rápido DPX 4.8
x 9.6 mm 1.68 mm
701614:379802
268:41.200.55. 142.17
Adiposo % --38.6 (1.316)
(g)
2304
No. (g)
(g)
137
CMO
Pierna zq.
Tronco izq.
Completo i.
Brazo der.
Pierna der.
Tronco der.
Completo d.
Brazos
Piernas
Tronco
Completo
1.315
1.320
1.316
1.301
1.314
1.322
1.316
1.302
1.315
1.321
1.316
38.9
36.7
38.5
46.0
39.2
35.7
38.7
45.5
39.1
36.2
38.6
37.6
35.7
37.1
44.6
37.8
34.7
37.3
44.1
37.7
35.2
37.2
11022
14762
31924
4789
11047
13836
31638
8963
22069
28595
63562
4287
5412
12291
2204
4336
4937
12232
4076
8621
10350
24522
6735
9350
19633
2585
6712
8899
19406
4887
13448
18247
39040
393
388
1164
148
408
380
1179
286
801
768
2344
Completo comparada con referencia
1.27
1.11
0.95
0.79
DMO
g/cm2
2.0
0.0
--2.0
--4.0
T--score
20 40 60 80 100
Edad (años)
tante la contribución de la masa grasa; para otros, la de la masa magra, y para
algunos más, la de ambos tejidos. Posibles explicaciones para esta discrepancia
incluyen el uso de métodos distintos para evaluar la composición corporal, índi-
ces diferentes demasa ósea (CMO,DMO,DMO“corregida” por altura vertebral)
y la inclusión en un mismo grupo de mujeres premenopáusicas y posmenopáusi-
cas, o de mujeres que realizan ejercicio regularmente comparadas con aquéllas
que no lo hacen.71
Reid I y col.71 encuentran que la DMO se correlaciona con la masa grasa en
las mujeres sedentarias, pero no en el grupo demujeres que hacen ejercicio. Para
Melton L y col.70 la masa magra se correlaciona con el CMO, pero la masa grasa
resulta más importante si se mide DMO o DMO “corregida”. Esta observación
es más notoria en columna, cadera y radio, mientras que en el estudio de cuerpo
completo describe similares influencias de ambos tipos de tejidos.
Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento tienen disminución
de la masa magra, y el tratamiento de reemplazo con esta hormona aumenta la
masa magra, disminuye la grasa y no modifica la masa ósea.72,73
146 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--19. Las regiones de 50, 30 y 10% son las regiones estándar, y las distancias
están relacionadas con la longitud del cúbito.
UDR 10% 1/3 50%
0% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100%
Porcentaje largo recto
En pacientes con síndrome de Cushing (exógeno o endógeno) se observa un
aumento de la grasa en el tronco, pero además hay una fuerte correlación con el
riesgo de aparición de enfermedades metabólicas, como diabetes, hiperlipide-
mia, aterosclerosis e hiperandrogenismo.
Desafortunadamente, no existe concordancia entre los distintos densitómetros
en los valores de composición corporal, y aunqueHologic yGE--Lunar tienen va-
lores similares, los valores en Norland difieren en la masa grasa hasta en 5%.74,75
La precisión de este estudio es de 0.6%, y la irradiación es de 0.02 mrem.
MEDICIÓN DE RADIO DISTAL
Adicionando un programa de antebrazo a los densitómetros centrales DXA se
puedemedir en los huesos del antebrazo diferentes regiones anatómicas, tanto en
el radio como en el cúbito. La nomenclatura empleada para describir las regiones
que pueden ser evaluadas en el antebrazo podría crear confusión. Comúnmente,
los sitios más empleados son la región de 33, 50, 10%, la región de 5 y 8 mm, y
la región ultradistal (figuras 10--19 y 10--20).
Estos sitios se designan por un porcentaje y se nombran con base en la localiza-
ción de la región en relación con la longitud del cúbito. La región de 5 y 8 mm
está localizada en cada hueso en el punto donde la distancia que separa al radio
del cúbito es 5 u 8 mm, respectivamente. A las regiones de 33 y 50% se les deno-
mina región mediorradial, mientras que la región de 10% se considera un sitio
distal. El sitio ultradistal está localizado en forma variable a una distancia de 4
o 5% de la longitud del cúbito. Las diferencias entre estos sitios están en el por-
centaje relativo de hueso trabecular y cortical que se puede encontrar en cada si-
tio. El cuadro 10--4 presenta los porcentajes de hueso cortical y trabecular en dife-
rentes regiones del esqueleto.
147Densitometría ósea
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Figura 10--20. Imagen del radio y el cúbito ultradistal con predominio de hueso trabecu-
lar, y el radio y el cúbito a 33% con hueso de predominio cortical.
A diferencia del fémur proximal, donde el lado dominante, derecho o izquier-
do, no tienemayor densidad que el lado no dominante, se han descrito diferencias
en los antebrazos de sujetos sanos, con DMO y CMO 3% mayor del lado domi-
nante.76
Otro estudio en sujetos sedentariosmostró que el brazo dominante teníamayor
área y CMO, pero igual DMO que el no dominante.77 Si el individuo realiza una
actividad muscular repetitiva unilateral, como jugar tenis, la diferencia es ma-
yor.78 Aunque se ha reportado una significativa proporción de sujetos conmayor
DMOoCMOen el lado no dominante,77 la práctica habitual es realizar el estudio
en el lado no dominante. La presencia de fracturas previas produce un aumento
de densidad en esa zona, y debe preferirse la medición en el antebrazo no fractu-
rado. La densitometría de antebrazo tiene valor diagnóstico, pero escasa utilidad
para el monitoreo de tratamientos.
Estandarización entre diferentes equipos
Debido a que no existen estándares universales para la medición de la densidad
ósea del antebrazo, cada uno de los densitómetros comercialmente disponibles
cuenta con diferentesROIs (tamaño, localización y número) (figura 10--21), dife-
rentes estándares de calibración, y valores de referencia de razas y grupos étnicos
diferentes; además, los equipos aplican los criterios diagnósticos de la OMS o de
148 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Cuadro 10--4. Porcentaje relativo de hueso cortical
y trabecular en varias regiones esqueléticas1
Región de interés % de hueso trabecular % de hueso cortical
Columna AP (DXA) 66 34
Columna AP (QCT) 100
Columna lateral (DXA) ++++
Cuello femoral 25 75
Área de Wards2 ++++
Región trocantérica 50 50
Os calcis 95 5
Radio medial 1 99
Radio distal 20 80
Radio 8 mm 25 75
Radio 5 mm 40 60
Radio ultradistal 66 34
Falanges 40 60
Cuerpo completo 20 80
1 La composiciónexacta de algunas de las regiones esqueléticas es controversial.
2 Este sitio es altamente trabecular, pero la composición exacta no está definida en la literatura.
Modificado de Bonnick SL: Bone densitometry in clinical practice. Application and interpretation.
Humana Press, 1998.
la National Osteoporosis Foundation (NOF) por igual en todos los equipos. Por
lo tanto, hay una gran posibilidad de disparidades en el tratamiento, y de des-
acuerdos en estudios clínicos.
Es por ello que el ICSBM recientemente publicó79 las diferencias en valores
absolutos de DMO y las ecuaciones estandarizadas para comparar resultados de
DMO entre ROI similares entre la mayoría de los densitómetros de antebrazo
comercialmente disponibles, e incluyó densitómetros centrales con programa de
antebrazo, como el HologicQDR4500--AR, y equipos de densitometría periféri-
ca portátiles, como el GE--Lunar PIXIR, Osteometer DTX--200R, Aloka DCS--
600EXR, Norland pDEXAR y el Pronosco X--posure SystemR, que realiza la
medición por radioabsorciometría. Las ecuaciones de estandarización para la re-
gión ultradistal del antebrazo se describen en el cuadro 10--5.
Programa pediátrico
Existe un programa pediátrico, que realiza estudios con menor intensidad de
energía en las zonas de columna y cuerpo completo y cuenta con los valores nor-
males en ambos sexos de 5 a 18 años de edad (en equipos GE--Lunar) (figura
10--22).
Debido a que la infancia es el único momento en el que se modifica enorme-
mente el área vertebral, a medida que el niño crece resulta más lógica la evalua-
149Densitometría ósea
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Figura 10--21.Representación gráfica de losROIs de cada equipo: AlokaDCS--600EXR,
(Japón), Hologic QDR--4 500--AR (EUA), GE--Lunar PIXIR (EUA), Norland pDEXAR
(EUA), Pronosco X--posureR (Dinamarca), Osteometer DTX--2 000R (EUA). Nótese
que los seis fabricantes de densitómetros utilizan criterios diferentes para colocar los
ROIs. (Tomado de: Shepherd JA et al.:Universal standardization of forearm bone densi-
tometry. J Bone Miner Res 2002;17:734--745.)
ción del contenido mineral óseo que de la densidad mineral ósea. En población
pediátrica no se debe emplear el T--score para evaluar la masa ósea, ya que las
comparaciones se harían contra lamasa ósea de adultos jóvenes; se debe, en cam-
bio, utilizar el Z--score, ya que éste permite comparar los valores con niños de la
misma edad y sexo.
Cuadro 10--5. Ecuaciones de estandarización para la sDMO
de la región ultradistal del antebrazo
sDMO = 0.945 * P DMO + 0.015
sDMO = 1.158 * HRUU DMO – 0.019
sDMO = 1.059 * ARU10 DMO – 0.005
sDMO = 0.802 * O DMO + 0.071
sDMO = 0.960 * DXR DMO – 0.110
sDMO = 1.027 * ND DMO + 0.084
P = GE--Lunar PixiR; HRUU = Hologic QDR4500--AR; AR10 = Aloka CDS--600EXR; O = Osteo-
meter DTX –200R; DXR = Pronosco X--posureR; ND = Norland pDEXAR.
Modificado de Shepherd JA, Cheng XG, Lu Ying et al.: Universal standardization of forearm bone
densitometry. J Bone Miner Res 2002;17:734--745.
150 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--22. Imagen de composición corporal del programa pediátrico de GE--Lunar
que evalúa composición corporal y medición de masa ósea. La composición corporal
en población pediátrica proporciona información importante en niños con problemas de
crecimiento y enfermedades metabólicas.
Otros programas disponibles para equipos DXA
Se han desarrollado programas paramedir la densidad del hueso adyacente a pró-
tesis de cadera (periprotésico), y que permiten excluir las imágenes de densidad
metálica. El monitoreo de las regiones periprotésicas permiten evaluar la calidad
del hueso y el riesgo de aflojamiento de la prótesis. Algunos equipos GE--Lunar
(DPX--IQR y DX--MDR cuentan con un programa especial para medir la densi-
dad de la mano, que puede ser empleado en pacientes con patologías como la ar-
tritis reumatoide, osteoartritis y atrofia de Sudeck, entre otras, donde se producen
cambios en el contenido mineral en áreas periarticulares. Estos programas no
cuentan con una base de datos de valores normales, pero pueden emplearse para
evaluar la evolución de pacientes individuales.
EVALUACIÓN DEL RIESGO DE FRACTURAS
Diferentes estudios han demostrado la fuerte relación que existe entre la densidad
ósea en virtualmente cualquier sitio esquelético y el riesgo subsecuente de fractu-
ras de columna, cadera y antebrazo.30 La fortaleza de esta relación depende del
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tipo de fractura y del sitio esqueléticomedido. En lamayoría de los casos, la rela-
ción entre densitometría ósea y fractura es tan fuerte como lo es la relación entre
lípidos y enfermedad coronaria.
Riesgo relativo
El riesgo relativo se calcula con base en estudios prospectivos, comparando los
valores deDMOen sujetos fracturados y en no fracturados. Estos estudiosmiden
la DMO en un grupo de individuos sin fracturas. El estudio de población es des-
pués monitoreado por varios años, tiempo durante el cual invariablemente cierto
número de individuos sufrirán una fractura osteoporótica. Al concluir el periodo
de observación, los valores basales de DMO de quienes se fracturaron se compa-
ran con los de quienes no se fracturaron.
Para determinar la relación entre la DMO y el riesgo de fractura en estos estu-
dios, se utiliza un análisis de regresión logística. Los resultados de este análisis
son en razones de probabilidad (odds ratio) para fractura, y típicamente se repor-
tan como el incremento en el riesgo por DS de disminución en la DMO. El riesgo
relativo es entonces determinado por la relación matemática:
Riesgo relativo = razón de probabilidadDS
La razón de probabilidad entre DMO y fractura generalmente es entre 1.5 y 3.0,
dependiendo del tipo de fractura y el sitio de la medición de DMO.80
Típicamente, la razón de probabilidad es de alrededor de 2.0; en otras palabras,
cada DS de disminución de DMO duplica aproximadamente el riesgo de fractu-
ras. Por lo tanto, una persona con unaDMOde 2DSpor debajo del promedio (DS
= 2) tiene un riesgo de fractura 22 o 4 veces mayor que el de alguien de su misma
edad y sexo, con unaDMOnormal. Sin embargo, no hayque olvidar que este ries-
go es relativo, es decir, relativo a alguien con la DMO esperada para alguien de
la misma edad y sexo. Nótese que una persona con el valor de DMO esperado
(T--score = 0) tiene una DS = 0 y, por lo tanto, su riesgo relativo es de 1.
Cuando se emplea el T--score para calcular el riesgo relativo, se implica la
comparación con el riesgo de una densidad ósea de una persona joven adulta (de
30 años de edad), en quien el riesgo de fracturas osteoporóticas es prácticamente
de cero. Por esta razón, el riesgo relativo típicamente sobreestima el verdadero
riesgo de fracturas en individuos jóvenes, y subestima el verdadero riesgo en el
anciano.
Riesgo absoluto
El riesgo relativo tiene la limitación de que es una medida relativa, y no una ex-
presión absoluta de riesgo. La importancia clínica del riesgo relativo depende del
152 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Cuadro 10--6. Riesgo de fracturas
Edad T--score Riesgo relativo Riesgo absoluto (%)
50 0 1 0.2
--1 2 0.4
--2 4 1.1
60 0 1 0.4
--1 2 1.0
--2 4 2.7
70 0 1 0.7
--1 2 1.9
--2 4 5.3
El riesgo relativo se basa en duplicar el riesgo por cadaDS de disminución en el T--score. El riesgo
absoluto se basa en el riesgo de fractura a 10 años de Kanis.80 Nótese que el riesgo absoluto
aumenta de dos a cinco veces con la edad ante unmismo T--score, mientras que el riesgo relativo
no cambia.
riesgo absoluto de la población. Por ejemplo, si alguien tiene cuatro veces el ries-
go relativo para la enfermedad enunapoblación donde el riesgo absoluto es insig-
nificante, entonces cuatro veces insignificante será insignificante también.
La mayor limitación del riesgo relativo es la incapacidad para encontrar dife-
rencias en el riesgo con el avance dela edad (cuadro 10--6). La edad es un factor
de riesgo extremadamente fuerte para osteoporosis, y los métodos actuales de
medición de DMO que usan T--score no proporcionan ajustes en el riesgo basados
en la edad. Por ejemplo, puede considerarse que una paciente de 50 años de edad
tiene el mismo riesgo relativo que una paciente de 70 años de edad, aunque el ries-
go absoluto de fracturas es actualmente mucho mayor para la paciente anciana
(cuadro 10--6).
El riesgo absoluto representa la mejor forma de considerar los efectos combi-
nados demúltiples factores de riesgo, como la edad y laDMO. El riesgo absoluto
presenta el riesgo como una razón entre el número de sujetos que se espera que
se fracturen en un tiempo dado con el número total de sujetos en riesgo. Por ejem-
plo, de un grupo de 1 000 mujeres de 70 años de edad, se espera que 189 sufran
una fractura osteoporótica en los siguientes 10 años.81 Por ello, para las mujeres
de 70 años de edad el riesgo absoluto es de 189/1 000 = 18.9%La determinación
del riesgo absoluto de fracturas requiere datos exactos sobre edad, DMO y fre-
cuencia de fracturas. Existen trabajos epidemiológicos que han definido con pre-
cisión esta relación en la población caucásica,30 pero se carece de información
respecto a otras poblaciones. A la fecha, los mejores modelos usan la edad y el
T--score del cuello femoral para calcular el riesgo de fracturas de cadera y cual-
quier fractura osteoporótica.80,82--84 Aún existen algunas preguntas sobre cómo
debe expresarse el riesgo absoluto; por ejemplo, ¿debe basarse el riesgo en la
DMO femoral, la DMO de columna o en otras mediciones de DMO? ¿Debe re-
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portarse el riesgo absoluto sólo para fractura de cadera, o para todos los tipos de
fractura osteoporótica? ¿Cuál es la duración apropiada de tiempo para el cálculo
del riesgo absoluto: 5 años, 10 años o el riesgo de por vida?
¿CUÁL MEDICIÓN DE DMO DEBE EMPLEARSE
PARA EVALUAR EL RIESGO DE FRACTURA?
Cuando se trata de predecir fracturas de cadera, los datos sonmuy claros: uname-
dición directa del fémur proporciona el mejor estimado de riesgo de fracturas.30
Para otros tipos de fractura, los datos específicos del sitio son menos claros, y
además la medición de la DMO femoral ha mostrado predecir las fracturas no
vertebrales tan bien como lo haría una medición de otras regiones anatómicas en
riesgo (columna y antebrazo).30
¿Debe calcularse el riesgo para fractura
de cadera o para todo tipo de fracturas?
Las fracturas de cadera representan el mayor problema de salud entre las fractu-
ras osteoporóticas por sus consecuencias económicas y sociales, pero también las
fracturas de columna, antebrazo y otras fracturas osteoporóticas están asociadas
con costos sociales y económicos. Desde el punto de vista del paciente, cualquier
fractura es un evento muy significativo que debe tratar de evitarse en lo posible.
Por esta razón esmejor considerar todo tipo de fracturas cuando se evalúa el ries-
go y a candidatos a tratamiento. El reporte de fracturas de cadera, además del ries-
go de todo tipo de fracturas, puede ayudar a una mejor decisión clínica. De ser
posible, ambos riesgos deberían ser reportados, pero se le debe dar preferencia
al riesgo de cualquier fractura.
¿Debe emplearse el riesgo a 5 años,
a 10 años o el riesgo de por vida?
Algunos investigadores han propuesto modelos de riesgos absolutos de fractura
basados en 5 años, 10 años o en el riesgo de por vida. Como en elmomento actual
los tratamientos disponibles se han desarrollado para reducir el riesgo en tres a
cinco años de duración, el uso del modelo de riesgo a 10 años se considera el más
adecuado, ya que toma en cuenta el periodo de tratamiento con medicamentos y
el tiempo luego que el medicamento se suspende. Además, el valor predictivo de
154 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
la mayoría de los factores de riesgo para osteoporosis, incluyendo la DMO, se
calcula a intervalos de 10 años o más. En cuanto al cálculo del riesgo de fractura
de por vida, está sujeto a presunciones sobre envejecimiento, tratamiento y estilo
de vida que pueden no ser exactos, particularmente para personas más jóvenes.
¿Qué nivel de riesgo de fractura es significativo?
Una de las dificultades en reportar riesgos de fractura absolutos es el determinar
qué constituye riesgo bajo, moderado y alto. Como no existen lineamientos para
osteoporosis basados en riesgos absolutos de fractura, se emplean los estándares
de otras condiciones clínicas. En el año 2001, elNational Institute of Health pu-
blicó un reporte sobre la detección, evaluación y tratamiento de la hipercolestero-
lemia en adultos.85 En este reporte, los expertos del panel identificaron tres cate-
gorías de riesgos basados en el riesgo de un evento vascular coronario, que
incluyeron:
S Riesgo alto: riesgo a 10 años mayor de 20%.
S Riesgo moderado: riesgo a 10 años de 10 a 20%.
S Riesgo bajo: riesgo a 10 años menor de 10%.
Aunque se elaboraron para detectar riesgo de enfermedad cardiaca, pueden con-
siderarse un punto de partida para definir los niveles de riesgo en otras enferme-
dades, como la osteoporosis.
EVALUACIÓN DE LOS CAMBIOS
EN LA DENSIDAD DE MASA ÓSEA
Elmétodomás directo para evaluar cambios en laDMOes pormedio demedicio-
nes repetidas. Un estudio por año parece ser un intervalo de tiempo razonable.
Se ha reportado que la gran disminución deDMOcon el uso de dosis altas de cor-
ticoides ocurre dentro de los tres primeros meses (en pacientes inmunosuprimi-
dos por trasplantes).86
De acuerdo con las recomendaciones de la ISCD para la adecuada práctica de
la densitometría, es fundamental conocer el coeficiente de variación (CV) de
cada uno de los equipos de un centro de densitometría, así como el CV de cada
región esquelética, para poder considerar que un cambio de DMO es significati-
vo. Sedebe calcular además elCVpara cadauno de los técnicos que realizan estu-
dios de densitometría. El CV se establece calculando la precisión in vivo al usar
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el método recomendado por Bonnick SL,87 midiendo a 30 sujetos dos veces, o
a 15 sujetos tres veces, debiendo los pacientes bajar de la mesa y ser de nuevo
reposicionados antes de cada medición.
Para que un cambio sea significativo, su magnitud debe exceder el producto
de la multiplicación del CV por un factor que esté determinado por el nivel de
confianza que se desee. Por ejemplo, si se desea estar seguro en 95%de los casos,
este factor es 2.77, y esto significa que si el CV en columna es de 1.0%, como 1
x 2.77 es 2.77%, se necesita un cambio de por lomenos 2.77%entre dosmedicio-
nes deDMOen columnapara poder afirmar que el cambio ocurrido es significati-
vo y no obedece a la variación del equipo de densitometría
En el caso del cuello femoral, el CV es de 1.5%, y se requiere un cambio de
4.16% (1.5 x 2.77) para afirmar que ha ocurrido un cambio significativo.
Para niveles de confianza menores, el factor de multiplicación es menor: 2.33
para 90%, y 1.84 para 85%.19
Una forma de reconocer los centros de densitometría calificados es ver cuáles
incluyen en sus reportes finales el cambio mínimo significativo entre un par de
mediciones para interpretar los resultados del paciente.
Al comparar estudios de un mismo paciente, hay que tener en cuenta factores
que pueden producir incremento en la DMO, como cambios de artrosis o calcifi-
caciones de partes blandas, en el tiempo transcurrido entre los estudios, o la apari-
ción de aplastamientos vertebrales (en este caso, la altura de la vértebra seríame-
nor en el nuevo examen).
Habitualmente se compara el mismo segmento de la columna lumbar, pero si
existe aumento marcado de la DMO en alguna vértebra por alguna de las causas
mencionadas, puede ser conveniente excluirla del análisis.
Siempre debe realizarse el último examen respetando las condiciones técnicas(intensidad de energía y velocidad de desplazamiento), así como la posición y án-
gulos del ROI, para obtener áreas comparables en forma y tamaño. De no ser así,
los resultados podrían ser interpretados erróneamente.
INDICACIONES DE LA DENSITOMETRÍA ÓSEA
La densitometría ósea ha generado cada vez más indicaciones para realizar este
estudio.
Diagnóstico de osteoporosis
Sin patología
Sin factores de riesgo: no está indicado un escrutinio poblacional para identificar
a personas con osteoporosis, pero se ha establecido que debería efectuarse enmuje-
156 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
res perimenopáusicas o posmenopáusicas preocupadas por el tema, si están dis-
puestas a intervenciones activas (recibir tratamiento) en caso de tener un resultado
disminuido.
Con factores de riesgo: historia familiar de fracturas, conformación pequeña,
pérdida de talla de 3 cm, delgadez, bajo peso (< 57 kg), menopausia prematura
(< 45 años de edad), antecedentes de fracturas de bajo impacto después de los 40
años de edad, baja ingesta de calcio, ingesta de alcohol, tabaquismo activo, osteo-
penia radiológica e inmovilización prolongada.
Con patología
S Ginecológica: amenorrea primaria o secundaria prolongada y recurren-
te, anorexia nervosa, oligomenorrea, hiperprolactinemia.
S Endocrinológica: acromegalia, diabetes insulinodependiente, hiperpa-
ratiroidismo, síndrome de Cushing, hipertiroidismo, hipogonadismo
masculino.
S Reumatológica: artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado.
S Digestiva: gastrectomía, hepatopatías crónicas, síndrome de malabsor-
ción.
S Renal: insuficiencia renal crónica, hipercalciuria, litiasis renal, síndrome
nefrótico, acidosis tubular renal.
S Hematológica: mieloma, linfoma, leucemia, mastocitosis, anemia dre-
panocítica y talasemia.
S Metabólicas: osteomalacia, raquitismo, porfiria.
S Neurológicas: parálisis y paresias.
S Colagenopatías: osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers--Danlos y
síndrome de Marfán.
S Uso de fármacos: corticosteroides, hormona tiroidea a dosis supresivas,
anticoagulantes, metotrexate, carbonato de litio, anticonvulsivantes (fe-
nitoína).
S Trasplante de órganos.
Monitoreo de un tratamiento
Unavez que se ha establecido el diagnóstico, excepto para pacientes con pérdidas
óseas rápidas (por ejemplo, aquéllos en tratamiento con corticoides), es rara la
indicación de repetir unamedición demasa ósea antes de un año. El principal ob-
jetivo del monitoreo una vez que se inicia el tratamiento es identificar a aquellos
pacientes que tienen pérdidas de DMO significativas, ya que, como han demos-
trado los estudios clínicos con fármacos antirresortivos, sólo se requieren peque-
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ñas ganancias en la DMO para lograr reducciones significativas en el riesgo de
fracturas. De esta manera, el aspecto más importante del monitoreo es identificar
a los pacientes que continúan perdiendo hueso a pesar del tratamiento y que, por
lo tanto, tienen su riesgo de fractura aumentado.
El segundo objetivo del monitoreo es determinar si los aumentos en la DMO
corresponden a lo que se espera del tratamiento. Se debemencionar que una gran
proporción de clínicos tradicionalmente consideran los incrementos en la DMO
como evidencia de que el tratamiento ha sido efectivo, siendo esto un aspecto
muy controversial cuando el objetivo final del tratamiento de la osteoporosis es
la prevención de fracturas.88
El tiempodel intervalo para elmonitoreo (MTI) es influido tanto por el cambio
mínimo significativo (CMS) del centro de densitometría como por la magnitud
de la respuesta al tratamiento. Como es difícil predecir el ritmo de pérdida de
masa ósea de un paciente individual, una práctica común es repetir las medicio-
nes de columna PA en uno o dos años en pacientes bajo tratamiento, debido a que
el CMS y el cambio esperado en DMO después del tratamiento son con frecuen-
cia similares en magnitud, y hay poca utilidad en monitorear al paciente en trata-
miento antirresortivo a intervalos más frecuentes de un año.
Es también razonable el monitoreo a uno o dos años empleando la región de
la cadera total, pero es menos probable que se halle un cambio significativo. No
se recomienda emplear otras regiones del fémur o la columna lateral para elmoni-
toreo, ya que tienen una precisión muy baja. El antebrazo no se recomienda para
monitoreo porque no responde al tratamiento. En pacientes en tratamiento con
corticosteroides, un monitoreo a intervalos de 6 a 12 meses puede ser apropiado,
ya que presentan una pérdida ósea rápida.88
Aumentar adherencia al tratamiento
Otra razón para monitorear a pacientes en tratamiento pudiera ser el mejorar su
adherencia al mismo; sin embargo, muy pocos datos sostienen que la adherencia
mejore con el monitoreo repetido de densitometrías. Es un hecho frecuente que
muchos pacientes suspenden losmedicamentos antes de que terminen los seis prime-
ros meses del tratamiento, antes de que pueda repetirse una medición de DMO.
QUÉ HACER CON LOS RESULTADOS DE
UNA DENSITOMETRÍA DE MONITOREO
Cuando un paciente está siendo tratado para osteoporosis, se pueden considerar
tres posibles escenarios durante su monitoreo: aumento en la DMO, no cambios
158 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
en la DMO y disminución de la DMO. Si la DMO ha aumentado más allá del
CMS, no deben hacerse cambios al tratamiento del paciente, ya que ése es el obje-
tivo del tratamiento (disminuir el riesgo de fractura aumentando la DMO). Si la
DMO no ha cambiado (si se mantiene por dentro del CMS), no debe haber cam-
bios en el tratamiento del paciente. Estudios clínicos recientes han demostrado
que aun pequeños incrementos en la DMO están asociados con reducciones sig-
nificativas en la incidencia de fracturas.
Si la DMOha disminuido por debajo del CMS, siempre hay preocupación. En
estos pacientes se deben investigar causas secundarias de osteoporosis, o la falta
de adherencia al tratamiento. Puede considerarse la utilidad de agregar o cambiar
un nuevo medicamento. Cummings y col.,89 en un análisis del estudio FIT, con-
cluyen que los pacientes que disminuyeronDMO tomando 10mg de alendronato
al día tuvieron menor frecuencia de fracturas que los pacientes que recibieron un
placebo. Sin embargo, Hochberg y col.,90 analizando el mismo estudio FIT,
muestran claramente una reducción de fracturas superior en pacientes que tienen
DMO estable o ganancia en la DMO con el tratamiento, comparado con exáme-
nes de laboratorio de aquellos pacientes que tienen disminución de la DMO por
debajo del CMS.
En el caso de un cambio significativo en una región esquelética, pero no en
otra, se considera adecuado basar la decisión en los datos de la región que cambió
significativamente.88
DENSITOMETRÍA PERIFÉRICA
En los últimos años se ha incrementado el interés por la tecnología de medición
de masa ósea de regiones esqueléticas periféricas conocida como densitometría
periférica. Esto obedece a que en países en desarrollo, como México, la falta de
recursos económicos limita la disponibilidad de equipos de densitometría centra-
les, a los cuales, por cierto, no todos los pacientes tienen acceso. No obstante su
rápido crecimiento y difusión, esta tecnología, aunque es de bajo costo y puede
ser llevada a grandes núcleos de población, debe emplearse correctamente.
Debido a su renovado interés, hay disponibles comercialmente una serie de
equipos nuevos de densitometría periférica, que incluyen tecnología de absorcio-
metría dual de rayos X (pDXA), que reemplazó a los originales densitómetros
comerciales del decenio de 1970, que utilizaban tecnología de absorciometría de
un solo fotón (SPA), y que posteriormente evolucionaron en absorciometría sim-
ple de rayos X (SXA). Otras tecnologías disponibles son el ultrasonido óseo
cuantitativo (QUS), la tomografía cuantitativa periférica (pQCT) y el desarrollo
técnico de la técnica de absorciometría radiográfica (RA), através de digitaliza-
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ción de imágenes en radiografías de falanges, y contrastación de densidades a tra-
vés de innovadores programas.
Sistemas comerciales pDXA
Entre los equipos pDXA comercialmente más importantes está el Norland
pDXAR, que es un equipo compacto para realizar mediciones de radio y cúbito
distal y de 33%; el Norland ApolloR, para medición del calcáneo; el Osteometer
DTX--200R, que realiza mediciones de radio y cúbito distal y ultradistal (figura
10--20), y que reemplazó a una versión anterior de DTX--100R con tecnología
SXA. El GE--Lunar PIXIR tiene la capacidad de medir dos regiones esqueléti-
cas, ya que, cuando se coloca en el piso, puedemedir el calcáneo, y colocado ver-
ticalmente sobre una mesa puede medir el radio distal (figuras 10--19 y 10--20).
Este equipo se utiliza también para realizar mediciones de DMO en animales pe-
queños, con fines de investigación. El Schick AccuDEXAR es un equipo ultra-
compacto diseñado para realizarmediciones sólo de las falanges del dedomedio.
Sistemas comerciales pQCT
Con los equipos pDXA semide el contenido total del hueso, pero con los equipos
pQCT se puedenmedir separadamente los compartimientos trabecular y cortical,
ya que proporcionan información tridimensional médica en g/cm3. Sólo dos sis-
temas pQCT están disponibles comercialmente: el Norland XCT--2 000R, que
tiene capacidad de medir radio y cúbito distales y la tibia, y un modelo XCT--
3 000R, diseñado para estudios de fémur, tibia y maxilar.
Absorciometría radiográfica (RA)
Este método se basa en la proporcionalidad entre la DMO y la densidad óptica
de las radiografías convencionales, por lo que se utiliza una cuña de aluminio ca-
librada con densidades conocidas para contrastación. Se digitalizan las imágenes
de placas radiografías de falanges de ambasmanos, y se calcula la DMOpor con-
trastación. Esta tecnología es poco utilizada, debido a la mayor precisión y rapi-
dez de otras técnicas de densitometría periférica.
Recientemente se ha desarrollado el sistema PronoscoX--posureR, que es una
modalidad de la técnica de RA. Emplea una placa radiográfica de mano y ante-
brazo, y calcula la DMO de cinco ROIs, tres en las diáfisis de los metacarpales
centrales, uno más en la diáfisis distal del radio, y el último en la diáfisis distal
160 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
del cúbito (figura 10--20). La estimación deDMOes el resultado de las cincome-
diciones, y se llama DMO por radiogrametría de rayos X digital (DXR).
Ultrasonido óseo cuantitativo
Desde que apareció el primer sistema de ultrasonido óseo cuantitativo (QUS) clí-
nico a principios de 1990, hay ya a la fecha un gran número de diferentes equipos,
entre los cuales se incluyen los sistemas Achilles plusR (GE--Lunar, EUA),
AOS100R (Aloka, Japón), CUBA ClinicalR (McCue, RU), DBM SonicR
(IGEA, Italia), DTU--OneR (Osteometer, Dinamarca), OmnisenseR (Sunlight,
Israel), ParisR (Norland, EUA), SaharaR (Hologic, EUA), SoundScan 2 000R
(Myriad, Israel), y UBIS--3 000R (DMS, Francia).
Cada uno de ellos hamejorado tecnológicamente sus equipos, y en las últimas
versiones de susmodelos se ha logradomejorar su rendimiento, optimizar los al-
goritmos de análisis, reducir los tiempos demedición ymejorar la reproductibili-
dad de la atenuación ultrasónica de banda ancha (BUA).
Aun cuando todos los equipos QUS se basan en principios similares, los equi-
pos mencionados tienen diferencias significativas en sus métodos de calibración
del sitio de medición (principalmente calcáneo, falanges o tibia), programa de
análisis y diseño del escáner. También varían en precisión, en elmodo de adquisi-
ción de los datos, el uso de gel o depósitos de agua, definición de velocidad yme-
diciones del tiempo de tránsito. Estas diferencias, combinadas con el hecho de
que no existen estándares absolutos para lamedición delQUS, hace que lasmedi-
ciones obtenidas en un equipo no puedan trasladarse directamente a valores reali-
zados con un equipo deQUScon tecnología diferente y, por lo tanto, no sondirec-
tamente comparables.
Los equipos de QUS utilizan el principio de la transmisión del sonido a través
de los sólidos, por lo que utilizan un transductor que envía una señal de sonido de
frecuencia determinada a través del hueso, y otro transductor la recibe. La energía
que se pierde al viajar el sonido a través del hueso es lo que se llama atenuación
ultrasónica de banda ancha (BUA), y es uno de los parámetros de medición del
QUS. El segundo parámetro más empleado en QUS es la velocidad del sonido
(SOS), que se define como la distancia de propagación de un pulso sonoro entre
el tiempo de transmisión del pulso (distancia/tiempo). Lamayoría de los sistemas
comerciales cuentan con ambas mediciones BUA y SOS. La combinación de los
valores de ambos parámetrosmejora la precisión y la exactitud en el diagnóstico,
por lo que se creó un tercer parámetro, que es el índice de fortaleza (stiffness in-
dex), que es el resultado del promedio aritmético de los dos primeros parámetros
(BUA + SOS/2).
La combinación de resultados en un solo índice puede hacer que la interpreta-
ción del estudio seamás fácil para el clínico no familiarizado con las bases físicas
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de la mediciones por QUS. El sistemaGE--Lunar AquilesR proporciona resulta-
dos en stiffness index.
Uso de la densitometría periférica
Una de las cualidades de la densitometría periférica es que los equipos son portá-
tiles, relativamente más baratos que los equipos centrales, utilizanmínima o nin-
guna radiación, no requieren instalaciones especiales para su operación y pueden
ser manejados por cualquier prestador de servicios de la salud que haya recibido
un entrenamiento adecuado. El tiempo de escrutinio es generalmente menor de
5 min, la exactitud es muy alta y los errores de precisión van de 1.5 a 4.0%. Las
dos técnicas más populares en México y en otros países son pDXA y QUS. La
medición pDXA de la muñeca correlaciona muy bien (r = 0.99) con la medición
DXAen equipos centrales, dependiendo del ROI que sea evaluado. En 1988, Hui
SL y col., en estudio prospectivo longitudinal, demostraron que puede emplearse
un valor de DMO bajo en una región periférica (muñeca) para predecir fracturas
en regiones no vertebrales.91 En otros dos grandes estudios europeos, prospecti-
vos, cada uno a más de 5 000 mujeres mayores de 65 años de edad, se utilizaron
dos diferentes sistemas de QUS con depósitos de agua (UBA--575R de Hologic,
y Aquiles plusR de GE--Lunar) y se logró predecir la fractura de cadera casi tan
bien como lo hizo la DMO de cadera DXA central.92,93 Por cada DS de disminu-
ción en la BUA por debajo de lo normal, el riesgo relativo de fractura de cadera
aumentó 2.0. Desde entonces, otros estudios como el NORA (National Osteopo-
rosis Risk Assessment) han confirmado y expandido estas observaciones,94 y han
demostrado que lasmediciones deDMOperiférica pueden emplearse enmujeres
mayores de 60 añosde edadpara evaluar el riesgode fracturas en columna, cadera
y regiones no vertebrales, y se confirma que las mediciones de DMO periférica
correlacionan bien con el riesgo de fractura global (riesgo de cualquier fractura)
y con el riesgo de fractura específica en sitio, como cadera y columna.30,95 En este
estudio, el riesgo relativo para dichas fracturas promediaba aproximadamente
1.5 por cada DS de disminución en la DMO por debajo del promedio de DMO
de referencia. Los valores de DMO periférica son más concordantes (similares
en diferentes regiones esqueléticas) con los de DMO central en población por
arriba de 65 años de edad, que en población posmenopáusica.96,97 La interpreta-
ción de los resultados de mediciones con equipos de densitometría periférica se
presta a controversia. En lamayoría de las personas, los T--score en las diferentes
regiones periféricas, como el talón olas falanges, son mayores que los T--score
en regiones centrales; por lo tanto, el porcentaje de pacientes “diagnosticados”
con osteoporosis usando mediciones periféricas es con frecuencia más bajo que
el basado en mediciones de una región central.30,97 Existen numerosas publica-
162 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
ciones que evalúan la sensibilidad y especificidad de los equipos de densitome-
tría periférica para diagnosticar osteoporosis, empleando los criterios de laOMS,
comparándolos con los equipos centrales.96,98--100 Todos estos artículos puntuali-
zan que existen discrepancia en el T--score de los equipos centrales y periféricos.
Algunos sugieren que un equipo en particular se aproxima más estrechamente al
T--score diagnóstico de osteoporosis comparado con la detección hecha en la
misma población estudiada por DXA central.
La limitación metodológica para concluir, a partir de estos estudios, dónde el
T--scoredeun equipoperiférico específico reporta sermejor queotro equipoperi-
férico para detectar la prevalencia de osteoporosis de acuerdo con los criterios de
la OMS,2 es que el cálculo de los T--score se realiza con bases de datos de pobla-
ción joven muy diferentes, haciendo difícil comparar los T--score de diferentes
equipos. Hay que considerar que las pequeñas diferencias en laDS entre las bases
de datos de población de referencia afectan profundamente el cálculo del
T--score.30
Este problema se presenta incluso en fabricantes que producen densitómetros
tanto centrales como periféricos, ya que en elmomento de desarrollar los equipos
en tiempos distintos, se vieron obligados a emplear bases de datos de poblaciones
diferentes. Un ejemplo es la población joven empleada para el cálculo del
T--score en el pDXA SaharaR de Hologic, o en el GE--Lunar PIXIR, que no es
la misma población empleada para el cálculo del T--score en el Hologic 4 500R
ni en el GE--Lunar ProdigyR.
Elmonitoreo de pacientes en tratamiento conmediciones de densitometría pe-
riférica presenta varias dificultades. Primero, existenmuy pocos estudios que do-
cumenten que lasmediciones pDXApueden utilizarse para respuesta terapéutica
con medicamentos antirresortivos. Segundo, las mediciones periféricas pueden
no necesariamente reflejar los cambios que ocurren en el esqueleto axial. Por
ejemplo, en un estudio de mujeres empleando tratamiento de reemplazo hormo-
nal (TRH), en quienes fueron seguidas por dos años se demostraron cambios en
la columna a lo largo del tiempo, pero las mediciones en la DMO femoral y BUA
de calcáneo disminuyeron significativamente.102 En el estudio EPIC,103 el uso de
5mg diarios de alendronato en mujeres posmenopáusicas tempranas estuvo aso-
ciado con una disminución significativa en la DMO del antebrazo medido por
pDXA, a pesar de presentar cambios positivos en otras regiones esqueléticas.
Tercero, no se ha definido con qué periodicidad deben realizarse mediciones con
densitometría periférica. Cuarto, otro aspecto por considerar es si los cambios en
la densidad ósea reflejan la magnitud de la protección contra fracturas. Algunos
estudios con estrógenos, calcio, alendronato y calcitonina sugieren que lamagni-
tud del aumento en laDMO, especialmente en la columna, no se correlaciona con
el grado de protección contra fracturas de la columna o cualquier otra región.104
De hecho, en el estudio FIT, 10 mg de alendronato al día produjeron aumentos
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de 1% en la DMO de la muñeca, pero presentaron una disminución de 50% en
las fracturas de muñeca.105 Por lo tanto, no está claro aún si la magnitud en los
cambios en un determinado periodo de tiempo predice la magnitud de la protec-
ción contra fracturas.
En resumen, los equipos de densitometría periférica son excelentes para pre-
decir el riesgo de fracturas futuras, son de bajo costo, accesibles y fáciles de usar,
y permiten identificar a aquellos pacientes con riesgo de fracturas en los cuales
es necesaria una medición adicional de densitometría central, tanto para fines de
diagnóstico como de monitoreo, ya que la medición por DXA de columna conti-
núa siendo la región esquelética con la mejor precisión (figura 10--23).
Recomendaciones de la ISCD para
el uso de densitometría periférica
En julio de 2001, en Denver, Colorado, se realizó la Conferencia de Consenso de
Expertos de la ISCD,106 y las siguientes son las recomendaciones sobre el uso de
la densitometría periférica:
1. Los criterios de la OMS para diagnosticar osteoporosis no deben usarse
en equipos periféricos, debido a que la prevalencia de “osteoporosis” va-
ría demasiado de un equipo a otro. Además, no se llegó a un acuerdo so-
bre criterios alternativos a los de la OMS.
2. En virtud de que la sobreposición entre “normal” y “osteopenia” se con-
sideró importante, la ISCD recomienda que sólo se utilice “normal” y
“osteoporosis”.
3. Cuando esté o no disponible la medición con DXA central, los indivi-
duos deberán considerarse “normales” (sin osteoporosis) si la DMO en
regiones periféricas está por arriba de un umbral diagnóstico específico
de cada equipo que tenga 90%de sensibilidad para detectar osteoporosis
en regiones centrales (90% de pacientes que tengan T--score < –2.5 en
columna o cadera estarán por debajo de este umbral).
4. En las personas que tengan una DMO medida por un equipo periférico
que se encuentre por debajo del nivel de 90%de sensibilidad, deberá rea-
lizarse una medición DXA central cuando ésta esté disponible.
5. Cuando lamedición DXA central no esté disponible, los pacientes debe-
rán considerarse para tratamiento cuando tengan una DMO medida por
equipos periféricos que indique un nivel de riesgo de fractura congruente
conmediciones en una región central; sin embargo, no lograron acuerdo
en qué región esquelética, cuál tipo de fractura o qué límite de tiempo se
debe considerar.
164 (Capítulo 10)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 10--23. Diagrama que muestra el uso de DEXA central y pDXA en la evaluación
de pacientes en un programa de escrutinio. Mujeres PM = mujeres posmenopáusicas;
pDXA = densitometría periférica por DEXA de calcáneo o antebrazo; QUS = ultrasonido
óseo cuantitativo; DEXA = densitometría dual de rayos X de columna AP y fémur proxi-
mal; MVX = morfometría densitométrica y, cuando no esté disponible, morfometría ver-
tebral en placas radiográficas; perfil bioquímico = biometría hemática, calcio sérico y uri-
nario, fósforo sérico, fosfatasa alcalina total y fracción ósea,marcadores de remodelado
óseo (N--telopéptidos, C--telopéptidos, osteocalcina, deoxipiridinolina, sujetos a dispo-
nibilidad).
Uso de densitometría en un programa de escrutinio
Mujeres PM asintomáticas
de 50 a 65 años de edad
Mujeres en riesgo alto
o > de 65 años de edad
pDXA/QUS
Negativo Positivo
Repetir
cada año
DEXA
columna/cadera
Negativo
Observación y
repetir cada año
Positivo
Morfometría vertebral (MVX)
Perfil bioquímico
Repetir cada año DEXA y MVX
DEXA
columna/cadera
6. Nohay lugar para los equipos periféricos en elmonitoreo de pacientes con
medicamentos antirresortivos. Es posible que puedan tener alguna partici-
pación en el monitoreo de pacientes tratados con agentes anabólicos.
7. Con base en los estudios disponibles, el uso de densitometría periférica
sólo debe limitarse a mujeres posmenopáusicas en este momento.
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Histomorfometría ósea: técnicas
y aplicación en los trastornos del
metabolismo mineral
Joseph E. Zerwekh, Frank A. Gottschalk
Han pasado casi 300 años desde que la humanidad observó por primera vez la
estructura ósea a través de un microscopio simple. Sin embargo, sólo desde hace
apenas 30 años se ha descrito el primer examen fisiológicamente pertinente del
tejido óseo.1 Se han refinado estos métodos precursores hasta llegar a lo que en
la actualidad es la ciencia de la histomorfometría ósea. Se considera la histomor-
fometría ósea comoel patrón de oro para evaluar el proceso de remodelación ósea
y sus discordancias, que conducen en última instancia a los padecimientos óseos
de origen metabólico. Antes de emprender un análisis detallado de los métodos
y aplicaciones de la histomorfometría ósea, se hará una breve revisión de la se-
cuencia de remodelación de los huesos.
SISTEMA DE REMODELACIÓN ÓSEA
Aunque aquí sólo se hará una breve reseña de la secuencia de remodelación ósea,
existen varias revisiones adecuadas que proporcionan un análisis más profundo
de este proceso.2–4 La remodelación comienza a través de la activación de los pre-
cursores de la diferenciación de los osteoclastos, hasta llegar a los osteoclastos
plenamente diferenciados ymultinucleares. Los osteoclastos se unen a las super-
ficies trabeculares o a las superficies haversianas corticales, al igual que a las su-
perficies intracorticales. Una vez unidos, los osteoclastos comienzan el proceso
de destrucción ósea a través de la elaboración de protones, proteasas y otras enzi-
171
172 (Capítulo 11)Enfermedades del metabolismo óseo y mineral
Figura 11--1. Fotomicrografía de una superficie ósea con reabsorción normal. Es clara-
mente evidente unosteoclastomultinuclear grandeen la punta de la espícula trabecular.
Aumento final x 250.
mas que ayudan a la disolución del mineral y la matriz óseos. En general, este pro-
ceso se lleva a cabo en tres a cuatro semanas, y da como resultado la eliminación
de aproximadamente 0.05mm--3 de hueso (figura 11--1). Entonces, los osteoclastos
se separan del sitio de reabsorción, y en el sitio comienzan a aparecer osteoblastos.
Los osteoblastos completamente diferenciados aparecen como células cuboidales
gruesas (figura 11--2), que llenan la fosa de reabsorción con colágeno tipo 1 que
finalmente se mineraliza. Este proceso de formación ósea tarda cerca de tres me-
ses en llenar por completo una cavidad normal de reabsorción. En circunstancias
normales, la secuencia completa de remodelación tarda de cuatro a cinco meses
en completarse, y no resulta en una acumulación o pérdida neta de masa ósea.5
El proceso de remodelación sirve para renovar el esqueleto, al eliminar el hueso
dañado por microfisuras producidas por las actividades diarias y reemplazarlo
con hueso nuevo y competente en sentido estructural. También puede modificar
la arquitectura esquelética en respuesta al cambio en las necesidades mecánicas.
También se requiere la remodelación para la reparación normal de las fracturas
esqueléticas. En este caso especializado, el fenómeno acelerante regional6 incre-
menta la velocidad del proceso de remodelación, demodo que la curación ocurre
conuna rapidezde2 a10vecesmayor de lo que ocurriría en condicionesnormales
de remodelación. Las alteraciones en uno omás de los pasos de remodelación pue-
den contribuir a pérdida (osteopenia) o aumento (osteopetrosis) óseo generali-
zado, al igual que a acumulación excesiva de osteoide (osteomalacia).
173Histomorfometría ósea: técnicas y aplicación en los trastornos...
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Figura 11--2. Fotomicrografía de una superficie con formación ósea normal. El osteoide
no mineralizado (cabezas de flecha) está cubierto con osteoblastos cuboidales (fle-
chas). Aumento final x 250.
PROCEDIMIENTO DE BIOPSIA
Espoco probable que lamayoría de losmédicos e investigadores clínicos necesiten
una descripción detallada de los métodos para el procesamiento de unamuestra de
biopsia ósea y para el subsecuente análisis histomorfométrico detallado. Existen
numerosos laboratorios comerciales que procesarán la muestra y proporcionarán
un análisis histomorfométrico minucioso. Por otro lado, es más probable que se
requiera de losmédicos para obtener lamuestra del paciente. Por ende, se presen-
tará una descripción de la metodología utilizada en la institución de los autores.
Esmejor realizar la biopsia en el ala iliaca en un sitio universalmente aceptado.
Se requiere consentimiento quirúrgico, ya sea que el procedimiento se realice en
el consultorio o en la sala de operaciones. Es preferible utilizar el ambiente con-
trolado de un quirófano. Esto permite el uso de técnicas antisépticas y, dado que
en ocasiones se puede presentar sangrado, se puedemanejar con mayor facilidad
con ayuda de personal entrenado. Lo anterior puede aumentar el costo del proce-
dimiento. Si éste se realiza en un consultorio, debería tenerse acceso a precaucio-
nes adecuadas de antisepsia y monitoreo. El sitio preferido para la biopsia es un
área de 2.5 cm posteriores e inferiores a la apófisis iliaca anterior superior.7 En
esta área se minimiza el riesgo de complicaciones, dado que no hay estructuras
vitales en contacto con el hueso.Al paciente se le coloca en posición supina sobre
la mesa de operaciones, y se coloca una sábana doblada o un objeto prominente
detrás de la nalga, para inclinar ligeramente la pelvis hacia delante en el plano
sagital. Debajo de la rodilla y la pantorrilla se colocan dos almohadas, con la
174 (Capítulo 11)Enfermedades del