2 Farmacologia de Antimicobacterianos

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RELEVÂNCIA CLÍNICA 
• O tratamento da tuberculose e da hanseníase possui várias 
coisas em comum 
• Houve um aumento da incidência de tuberculose associado 
ao aumento de pacientes imunocomprometidos. Seja 
devido aos pacientes transplantados, que usam 
imunossupressores por toda a vida, pacientes com doença 
crônicas, que tem imunossupressão 
• Tem uma incidência maior em populações pobres que 
vivem em uma densidade populacional muito grande e 
população carcerária → aglomeração favorece a 
disseminação da tuberculose 
• Existe uma série de limitações relacionadas ao 
tratamento e manejo da tuberculose: 
- resistência natural 
- poucas opções disponíveis (pouca inovação e pesquisa em 
novos fármacos) 
- eficácia é questionável em monoterapia → os fármacos 
devem ser usados em terapia combinada 
- tratamento longo → leva no mínimo meses/ anos 
- existe a resistência adquirida (seleção de cepas 
resistentes, abandono do tratamento) 
- adoção de antibioticoterapia racional → cultura/ 
antibiograma 
AGENTES ANTIMICOBACTERIANOS 
• É importante lembrar que o uso de antibióticos 
causam seleção de bactérias resistentes 
 
• O tratamento básico para tuberculose no Brasil hoje dura 
6 meses 
• É composto por: 
1. uma dose de ataque/ intensiva/ fase aguda: 
- dois meses 
- contendo 4 fármacos 
2. uma fase de continuação: 
- por pelo menos 4 meses 
- no mínimo 2 fármacos 
• Contra a tuberculose, os fármacos de primeira escolha 
são são Etambutol (E), Isoniazida (H), Piranzinamida 
e Rifampicina (Z) 
obs: a rifampicina pode ser substituída por rifabutina ou 
rifapentina → fármacos com atividade cinética diferente 
• Dentre os fármacos de segunda escolha para 
tuberculose para temos: ácido paraminossalicílico, 
aminoglicosídeos (S)/ estreptomicina, bedaquilina, 
capreomicina, ciclosserina, etionamida, fluroquinolonas, 
macrolídeos 
• Para hanseníase, os fármacos usados são clofazimina, 
dapsona, rifampicina 
- segunda opção: ofloxacino, minociclina 
TUBERCULOSE 
• A micobactéria tem uma série de características 
específicas. Alguns fármacos exploram essas 
características dessas micobactérias 
• Fármacos que atuam na parede celular das bactérias 
(presença de ácido micólico): 
1. Isoniazida: inibe a síntese de ácido micólico 
2. Etambutol: inibe a síntese da parede celular 
3. Pirazinamida: inibe a síntese da membrana celular 
• Fármacos com ação na transcrição ou tradução: 
1. Rifamicina: inibe a síntese de RNA atuando na RNA 
polimerase 
2. Estreptomicina: inibe a síntese de proteínas atuando 
na subunidade ribossômica 30S 
• As micobactérias tem um mecanismo de escape do 
sistema imune: utilizam proteínas da membrana para 
serem endocitadas por células do sistema imune para ficar 
dentro das células → escapando de outras células do 
sistema imune 
• Devido a isso muitos fármacos precisam entrar nas 
células para atuarem → dificulta o combate 
RESISTÊNCIA MICOBACTERIANA NATURAL E 
ADQUIRIDA 
Natural: 
• Possuem baixa taxa de crescimento → muitos fármacos 
antibacterianos atuam em vias metabólica 
• Parede micólica → dificulta acesso do fármaco 
• Formas latentes → formas inertes sofrem pouca ação dos 
fármacos 
• pH baixo entorno da micobactéria no meio intracelular 
deixa o fármaco inativo (estreptomicina) 
• há também condições específicas 
Adquirida: 
• mutações nos genes de reparo do DNA levam à resistência 
a múltiplos fármacos 
• alteração de enzima impede a conversão do pró-fármaco à 
forma ativa (pirazinamida, isoniazida) 
• alteração na estrutura da proteína-alvo impede o 
reconhecimento do fármaco (rifamicina, etambutol, 
estreptomicina, fluoroquinolona, macrolídeo) 
• fármaco exportado para a célula antes de alcaçar o alvo 
(estreptomicina, isoniazida, etambutol) --. Bombas de 
efluxo 
O ANTIMICOBACTERIANO IDEAL 
• Idealmente, os micobacterianos teriam que ter 3 
características principais: 
1. Bactericida: matar as bactérias 
- diminuir baciloscopia no escarro, diminuir contágio 
em no máximo 15 dias 
- rifampicina, isoniazida, pirazinamida, 
estreptomicina 
2. Bacteriostático: reduzir a proliferação das bactérias 
- aumentar a susceptibilidade do bacilo 
- reduzir a resistência do bacilo → torna-lo mais 
susceptível ao sistema imune 
- etambutol, rifampicina, isoniazida 
3. Esterilizante: eliminar bactéria que estão em locais 
protegidos do organismo 
- diminuir baciloscopia em lesões 
- diminuir a chance de recidiva 
- rifampicina, pirazinamida, isoniazida 
1. ISONIAZIDA (INH) E CORRELATOS 
• É um pró-fármaco e muito hidrossolúvel 
• No organismo humano: Chega até os tecidos, é 
metabolizada (metabolito acetilado) e é excretado 
• No bacilo: o fármaco é ativado pela enzima KatG 
(catalase/ peroxidase) e convertida em um radical livre, 
sendo o principal o nicotinoil 
- esse radical livre altera o metabolismo da micobactéria: 
redução da síntese de ácido micólico e da conversão de 
tetrahidrofolato (importante para a síntese de ácido 
nucleico, DNA, formação de novas micobatérias) 
 
• Ineficácia do fármaco podem ocorrer quando há mutações 
na enzima KatG e a presença de antioxidantes que 
neutralizam o radical nicotinoil 
• Vantagens: 
- Pró-fármaco de ativação seletiva: diminuição efeito 
colateral 
- Efeito bacteriostático e bactericida 
- Reduz a integridade da parede celular 
- Biodisponibilidade oral é grande (aproximadamente 
100%) 
- Penetração em lesões caseosas é alta 
• Fármaco correlato: etionamida, pode ser usada como 
fármaco de segunda escolha 
• Particularidades e efeitos indesejados: é 
um análogo da vitamina B6, compete com os 
sítios de ação dessa vitamina gerando alterações 
no metabolismo celular e na síntese de GABA. 
Por isso, alguns efeitos indesejados estão 
associados à indisponibilidade de vitamina B6 
1) Hepatite tóxica (náusea, icterícia, 
diminuição do apetite) 
2) Hemólise, principalmente em pacientes que 
tem deficiência de glicose-6-
fosfatodesidrogenase 
3) Neuropatia periférica e anemias → fazer 
suplementação com vit B6 
4) Acúmulo no SNC (amnésia, convulsão, psicoses) 
→ fazer suplementação com vit B6 
5) Interação com simpatomiméticos: isoniazida 
tem efeito inibidor da MAO, enzima que degrada 
catecolaminas. Então todo tipo de fármaco que 
também tem efeito simpaticomético, isto é, que 
aumente a liberação de catecolaminas, vai sofrer 
interação com a isoniazida → causa aumento 
agudo de catecolaminas que é conhecida como 
reação do queijo 
6) Reação do queijo: caracterizada pelo aumento 
agudo de catecolaminas. Queijos curados tem 
tiramina (substância que tem efeito 
simpatomimético), ao chegar em neurônios que 
produzem dopamina, noradrenalina e serotonina, 
causam a liberação dessas catecolaminas. 
Portanto pacientes que usam inibidores da MAO 
e comem esses queijos tem uma crise hipertensiva 
muito grande que podem chegar a causar AVE, 
hemorragia intracraniana 
7) Risco de overdose: se o paciente toma muitos 
comprimidos pode morrer 
 
Existem algumas alterações genéticas que podem impactar no 
metabolismo da isoniazida 
• Polimorfismo genético das enzimas que fazem o 
intermédio da reação → determinam o tempo de meia-
vida da isoniazida 
1) Nos acetiladores rápidos, a isoniazida tem meio-vida 
curta (aproximadamente 1 horas). 
- concentração plasmática máxima reduzida e depuração 
do fármaco mais rápida 
- menor eficácia do fármaco 
2) Nos acetiladores lentos, a isoniazida tem meia-vida 
longa (aproximadamente 3 horas) 
- concentração plasmática máxima maior e uma depuração 
mais lenta 
- maior chance de toxicidade 
 
Além disso, a isoniazida também tem possibilidade de 
interações com outros fármacos uma vez que é metabolizada 
por isoformas da citocromo P450 
• Pode causar acúmulo de anticonvulsivanete por inibir a 
isoforma que faz a degradação → toxicidade neurológica 
• Pode inibir isoformas que fazem a degradação do 
paracetamol→ podendo causar hepatotoxicidade 
 
2. RIFAMPICINA (RPM) E OUTRAS 
RIFAMICINAS MACROCÍCLICAS 
• Bactericida (inclusive para gram +) com ação esterilizante 
(ação nas lesões caseosas) 
• Ação: Inibe a RNA polimerase bacteriana 
• Podem penetrar fagócitos e abscessos 
• Além de ser efetiva para tuberculose, também são efetivas 
para M. leprae (hanseníase) 
• A excreção da rifampicina é principalmente biliar (60%) e 
renal 
• Efeitos adversos: náusea, vômito e hepatotoxicidade 
- Hipersensibilidade: exantema, febre, eosinofilia, mialgia, 
hemólise, hematúria, hemoglobinúria, insuficiência renal 
aguda (necrose tubular) → não é muito comum 
- é uma grande causadora de secreções laranja → suor, 
saliva, lágrimas, até as mucosas → acontece com 100% 
dos pacientes que usam o fármaco 
- “síndrome do homem vermelho” (overdose de 
rifampicina) → possui colorações laranja, avermelhado 
É um fármaco indutor de enzimas hepáticas → interação com 
outros fármacos 
• Reduz nível plasmático de: Anticoagulantes orais, 
Anticoncepcionais, Hipoglicemiantes orais, Agonistas 
β-adrenérgicos, Cetoconazol, Corticoides, 
Digitálicos, Enalapril, Metadona, Opioides, AINES, 
Propafenona, Quinidina, Teoflina 
• Aumenta a hepatotoxicidade de: isoniazida, 
cetoconazol, fenitoína, etionamida, sulfas e sulfonas 
• Indução de hiperglicemia quando usado com 
fármacos para diabetes (sulfanilureias) 
• Quando usado junto com fármacos para HIV 
(ritonavir, indinavir, saquinavir) pode ter aumento 
da toxicidade da rifampicina ou até diminuir as 
[plasmáticas] dos antivirais 
 
 
• A escolha do fármaco depende da situação do 
paciente. Existem vantagens e desvantagens com cada 
um dos fármacos. 
• Idealmente não se quer que um fármaco seja 
metabolizado pela enzima P450 (CYP3A) porque 
aumenta as chances de interação medicamentosa 
• A rifampicina é o mais usado porque há mais 
evidência clínica 
3. PIRAZINAMIDA (PZA) 
• Possui efeito bacteriostático e bactericida em meio ácido 
(pH < 5,5) → consegue agir em meio intracelular de 
fagócitos, por exemplo, e em necrose 
• Ativado por enzimas micobacterianas 
Hipóteses de efeitos: 
• Inibe a síntese de ácido micólico 
• Interrompe transporte de membrana 
• Diminui o pH micobacteriano 
• Hepatotoxicidade → depende da dose 
• Efeito clássico → Hiperuricemia → gota 
4. ETAMBUTOL (BEM) 
• Efeito bacteriostático (diminui a resistência) 
• Seletivo para micobactérias 
• Inibe a arabinosil-transferase III (parede celular) 
• Interação com etanol porque é metabolizado por enzimas 
necessárias para o metabolismo do etanol (ALDH – aldeído 
desidrogenase) 
• Evidência de Resistência bacteriana grande no uso do 
etambutol por bombas de efluxo, por isso não pode ser 
usado em monoterapia 
Neurite retrobulbar → causa alterações ópticas): 
• Diminuição da acuidade visual (progressiva) 
• Alteração na percepção de cores 
• Também afeta outros nervos → Neuropatias 
5. ESTREPTOMICINA (SM) OU OUTROS 
AMINOGLICOSÍDEOS 
• É o primeiro fármaco de segunda linha a ser usado 
• Ação bactericida em especial em células que se 
multiplicam rapidamente (micobactérias que estão no meio 
extracelular) 
• Inibe irreversivelmente a síntese proteica (efeito pós-
antibiótico →tem ação até mesmo depois que para de tomar 
o remédio) 
- bloqueia a iniciação da síntese de proteínas 
- bloqueia a posterior tradução e estimula a terminação 
prematura 
- incorporação de aminoácidos incorretos 
• Efetivo em gram-aeróbicos além das micobactérias 
• Pode ser usado para substituir a rifampicina ou 
isoniazida 
• É um fármaco que apresenta vários grupos com nitrogênio 
em sua estrutura química → esses grupos podem ser 
ionizados em meio ácido 
- em meio ácido (fagócitos e lesões caseosas), sofre 
protonação e não consegue entra na micobactéria. Portanto, 
é um exemplo de fármaco que não tem ação nos fagócitos 
e nas lesões caseosas 
• Não há absorção oral → porque 
quando ingerido or via oral esses 
grupos e nitrogênio protonados não 
ocorre transporte pelo epitélio do TGI. 
A estreptomicina precisa ser injetada 
por meia intramuscular → diminui a 
adesão ao tratamento 
• Causa nefrotoxicidade reversível (leve) 
• Ototoxicidade irreversível → vestibular / coclear → 
paciente pode ter perda da audição, equilíbrio 
• Em pacientes que estão usando estreptomicina e passam 
por uma cirurgia que usa um bloqueador neuromuscalar → 
pode ocorrer aumento do efeito do bloqueio 
neuromuscular (parece envolver redução do cálcio 
intracelular e redução na acetilcolina) 
 
Reações adversas menores aos fármacos do Esquema 
Básico 
 não suspender o tratamento 
• Náusea, vômito, dor gástrica → atinge 40% das pessoas 
• Suor/urinas de cor avermelhada → 100% 
• Prurido e exantema leve → 20% 
• Dor articular → 4% 
• Neuropatia periférica → isoniazida por redução de 
vitamina B, fazer suplementação ou trocar o fármaco 
• Hiperucemia (aumento do ácido úrico)→ pirazinamida 
• Cefaleia e mudança de comportamento (euforia, insônia, 
depressão leve, ansiedade e sonolência) → isoniazida 
(inibidor da MAO) 
 
Reações adversas maiores aos fármacos do 
Esquema Básico 
suspender o tratamento 
• Exantema ou hipersensibilidade de 
moderada a grave → etambutol, isoniazida, 
rifampicina → suspender o tratamento, 
substituir fármaco e usar esquema especial 
alternativo 
• Psicose, crise convulsiva, encefalopatia 
tóxica ou coma → isoniazida (iMAO) → 
suspender 
• neurite ótica → etambutol → suspender 
• rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal 
→ pirazinamida → suspender 
• hepatotoxicidade → isoniazida, pirazinamida, rifampicina 
→ suspender o tratamento 
• hipoacusia, vertigem e nistagnmo (ototoxicidade) → 
estreptomicina → suspender 
• trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia 
hemolítica, agranulocitose, vasculite → rifampicina → 
suspender fármaco 
• nefrite intersticial → rifampicina → suspender 
 
 
 
 
 
 
 
 
TERAPIA COMBINADA NA TUBERCULOSE – TERAPIA DE CURSO RÁPIDO 
• 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Em crianças, o esquema terapêutico é 
parecido, não se usa o etambutol → porque 
é neurotóxico e as crianças estão em fase de 
desenvolvimento do sistema nervoso, logo 
possuem maior chance de terem 
complicações por neurotoxicidade → neurite 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Esquemas diferenciados: em pessoas com casos 
reincidentes, HIV +, multirresistência, micobactérias 
atípicas, gestantes 
VANTAGENS DA TERAPIA COMBINADA 
1. Uso de fármacos que tem mecanismos 
diferentes → sinergismo e múltiplos alvos 
→ espectro de ação muito grande 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Diminui a chance de resistência 
3. bacteriana → menos chance de crescer 
4. “Compensação” farmacocinética: um 
fármaco compensa/ cobre a deficiência 
cinética do outro 
a. volume de distribuição (DP com 
[tecidual] 
b. distribuição distêmica (IP com tempo 
de meia-vida) 
c. Ka – constante de absorção (quanto 
maior a Ka, maior absorção → DP) 
 
 
 
5. Diminui a duração do tratamento: aumenta a eficácia (diminui 
a chance de resistência e de abandono do tratamento) e diminui 
as doses (diminui as chances de efeito indesejados) 
- profilaxia em pessoas com alto risco de contágio: H (300 
mg/dia/ 6 meses) ou R (10 mg/dia/ 4 meses) 
Hoje existe fármacos combinados com os 4 fármacos → melhora 
adesão do paciente ao tratamento 
 
 
 
FARMACOLOGIA DA HANSENÍASE 
• Menos opções e maior duração de tratamento 
• Dois tipos de tratamento: 
1) Forma paucibaiclar (quando o 
paciente tem menos de 5 
lesões)→TUBERCULOIDES 
- tratamento por n mínimo 6 
meses, pode prolongar por até 9 
meses nas situações em que o 
paciente não aparece por um mês, 
tem atraso para iniciar uma cartela 
- Nos EUA é adota um tratamento 
com dapsona 100 mg por 3 a 5 
anos depois da doença 
2) Formamultibacilar (maior que 5 
lesões) → LEPROMATOSA 
- tratamento por no mínimo 12 
meses e no máximo 18 meses 
- nos EUA, dapsona 100 mg por até 10 anos 
 
• Tem algumas particularidades no ajuste de dose de adultos e crianças 
 
 
 
 
1. DAPSONA 
• É um fármaco bem Velho (1940) 
• Inibe a síntese de folato (inibe enzima que converte o PABA em folato) → as 
micobactérias precisam sintetizar folato, não adquirem do meio externo 
• Também tem efeito em gram +/ - e é utilizada no tratamento de malária e toxoplasmose 
• Tempo de meia-vida grande (de 24 a 48horas) → facilita a adesão 
• Efeitos adversos: risco de hepatotoxicidade, pode causar hemólise e metemoglobinemia, 
e aumenta o risco de reações hansêmicas (pode ser fatal, em especial em pessoas que 
são multibacilares) 
2. CLOFAZIMINA 
• 1960 
• Agente corante → urina e pele vermelha/ negro 
• Mecanismo de ação não é muito conhecido, proposto → alterações no DNA, aumenta 
radicais livres, bloqueio no transporte de elétrons 
• Possui um efeito anti-inflamatório adicional → inibe macrófagos, Linfócitos T → por 
isso é adicionada ao esquema terapêutico dos multibacilares, uma vez que a morte de 
bacilos pode causar uma resposta inflamatória exacerbada 
• Tempo de meia-vida longo → de 4 a 8 semanas → mesmo que a pessoa esquecer de 
tomar não vai ter uma queda brusca → reservatório 
• Possui efeito lento → demora de 6 a 7 semanas 
• Causa descoloração de lesões na pele → avermelhada ou esbranquiçadas 
• Dor, diarreia, náuseas, vômito 
 
 
 
 
 
 
Reação hansêmica: é uma reação de hipersensibilidade tardia por exposição antigênica 
• Lesões hansêmicas → bactérias podem estar sequestradas em macrófagos → o tratamento pode expor essas micobactérias ao 
expor o antígeno → Promove uma resposta do sistema imune → pode sinalizar que o tratamento está funcionando 
• Reação tipo I: reação reversa, acontece em pacientes paucibacilares (parece que a lesão está piorando), paciente relata edema, 
infiltração, dor, neurite 
• Reação tipo II: eritema nodoso hansênico, EDH, paciente apresenta múltiplas lesões, novos nódulos eritematosos e doloridos 
muito mais sérios e ricos em bacilos. Formação de vesículas, pústulas, bolhas e úlceras. P acientes também apresentam sinais 
sistêmicos de inflamação (febre, mialgia, náusea, artralgia, edema e neurite) 
TRATAMENTO DE REAÇÕES HANSÊNICAS (EMERGÊNCIA) 
• Na maioria das reações: Predinisona (1mg/kg/dia) ou dexametasona (0,15,mg/ kg/ dias) 
• Tipo II: além do corticoide, deve-se administrar talidomida (100 – 400 mg/dia), diminui TNF alfa