0008188_BiofarmacotEcnica___CapItulo_3___Polimorfismo

Prévia do material em texto

CAPÍTULO 3 
Polimorfismo em Fármacos 
Sílv ia L. Cuffini, Altivo Pitaluga ]r. e Dora Tombari 
INTRODUÇÃO: ASPECTOS GERAIS 
DO POLIMORFISMO 
Polimorfismo e Alotropia 
A capacidade de uma substância existir em mais de uma 
estrutura cristalina é chamada de polimorfismo (BRfITAIN, 
1999). Por isso, o polimorfismo possui uma conotação crista-
lográfica e só ocorre no estado sólido. 
Jâ a alotropia pode ocorrer em qualquer estado f1Sico da 
1natéria e está relacionada a alterações da equação de estado 
- e::m inglês, equation of state (EOS) - da substância (HEIMANN 
et ai., 1997). Essas alterações fazem com que os átomos inte-
rajam de forma distinta e são o motivo das diferentes proprie-
dades das formas alotrópicas (ou alótropos). 
O par oxigênio (O:z) e ozônio (O;> é um bom exemplo de 
alotropia. Ambos são formas aJOlrópicas do elemento químico 
oxigênio. Independentemente do estado ftSico em que 0 2 e 0 3 
estejam (na nossa atmosfera eles são gases), eles continuam 
sendo alótropos. 
É fácil identificar nesse exemplo que o oxigênio (O:z) e o 
ozônio (O;> não são polimorfos, pelo simples fato de o poli-
morfismo só ocorrer no estado sólido da matéria. 
Entretanto, quando são estudadas apenas formas alotrópicas 
sólidas, muitas vezes os conceitos de alotropia e polimorfismo 
são distorcidos, por se considerar (de forma equivocada) que 
a alotropia é o polimorfismo dos elementos quírnicos. Nesses 
casos, os dois fenômenos podem ocorrer simultaneamente. 
Consideremos o caso do grafite e do diamante. Eles são 
alótropos do elemento químico carbono, assim como o 0 2 e 
o 0 3 são alótropos do elemento químico oxigênio. Em ambos 
os casos ocorre alteração da equação de estado da substância 
e os átomos interagem de forma diferente. 
Entretanto, o grafite e o diamante são sólidos cristalinos que 
possuem estruturas cristalinas distintas e são compostos pela 
mesma substância (elemento químico carbono) (IiElMANN et 
ai., 1997; SCANDOLO et ai., 1995). Portanto, de acordo com a 
definição de polimorfismo, também é correto afi rmar que as 
fase::s sólidas do grafite e do diamante são polimorfas, ou seja, 
o grafite e o diamante são alótropos do carbono e os seus dife-
rentes sólidos são polimorfos do mesmo elemento químico. 
Estados Sólidos dos Fánnacos 
Como qualquer composco químico, os fármacos - também 
chamados de insumos farmacêuticos ativos (IFA)• - podem 
se apresent:ar como gases, líquidos ou sólidos. o caso dos 
compostos sólidos, estes podem ser sólidos amorfos (quando 
não se observa a formação de cristais, devido ao sólido possuir 
uma desordem em nível molecular) e sólidos cristalinos (quando 
as suas moléculas formam arranjos ordenados). 
Os sólidos amorfos e crisi:alinos também podem ser classificados 
como sólldos monocomponentes (quando cont&n apenas urna 
substância) ou sólidos multicomponentes (quando contêm mais 
de uma substância) (}IILFIKER, 2oo6). Seguindo esta classificação, 
podem ser citadas as seguintes formas sólidas cristalinas para os 
fármacos, sendo que a Fig. 3.1 os apresenta graficamente. 
MONOCOMPONENTE 
Anidros. Sólidos que contêm apenas um fármaco na 
estrutura cristalina. Os dessolvatos isomórficos são um caso 
particular de sólidos anidros. Eles passaram por um processo 
de dessolvatação e perderam as moléculas de solvente, mas 
conservaram parte do retículo cristalino do solvaco precursor. 
MUIIICOMPONENTE 
Solvatos. Sólidos que possuem moléculas de solvente e do 
fârmaco incorporadas na estrutura cristalina. Os hidratos são 
um caso particular de solvato em que a molécula de solvente 
é a água. 
Sais. Sólidos que contêm o fármaco prolonado (ou não) e 
o seu correspondente contraíon incorporados na estrutura cris-
talina. Exempl-Os: fárniaro desprotonado => diclof enaco sódico e 
losartana potássfca; fármaco protonado => cloridrato de venla-
f axina e tartarato de zolpídem. 
Cocristais. Sólidos que possuem moléculas de diferentes 
fármacos (ou de um fármaco e outras substâncias não volá-
teis) incorporadas na sua estrutura cristalina (ULLMAN e 
BOlITELLIER, 2008). 
•Em inglês, adlve pbarmaceutical ingredients (APO. 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
22 Polirrwrfa~no em Fármacos 
-1-1- ---- Polimorfos - - - ----
.J>-- -
Fármaco 
• Molécula de solvente Amorfo 
Ili Base -l ... Ácido desprotonado - Fármaco protonado -·-·- Solvato -. Fármaco desprotonado ·-·-·- Molécula não volátil 
111111111111 Cocristal 
- - - Dessolvato ---
Fig. 3.1 11.<;quema de várias formas sóLida.s. (Adaptado de Hilfiker, 2oo6.) 
Todos os compostos químicos monocomponentes e multi-
componetes podem ter polimorfos. Em relação aos cocristais, 
independentemente da conLCOvérsia que ocorre na comuni-
dade científica a respeito do termo,• cocristais com uma mesma 
composição química podem ter escrururas cristalinas distintas 
(DUNITZ, 2003). Portanto, este tipo de sólido também pode 
apresentar polimorfismo. 
Outro ponto que pode ser destacado é que diversas auto-
ridades reguladoras e instituições do setor farmacêutico, tais 
como a Food and Drug Administration (FOA) dos EStados 
Unidos e a lnternalional Conference on l lannonization (ICH), 
expandiram a definição formal de polimorfismo de forma que 
os dive::rsos sólidos (polimorfos, solvatos e sólídos amorfos) 
sejatn considerados polimorfos (ICH, 1999; FDA, 2007). Apesar 
de esta abordagem não estar correta do ponto de vista cien-
tífico,*• ela se justifica do ponto d e vista p rático porque os 
diferentes sólidos de um insumo fa rmacêutico podem alterar o 
processo p rodutivo e/ou o desernpenho do medicamento. 
Neste capítulo apenas os polimorfos dos fármacos serão 
discutidos. Entretanto, cabe ressaltar que mu itas das questões 
aqui abordadas poderão ser extrapoladas para todas as formas 
sólidas dos fármacos e dos outros insumos farmacêuticos. 
POUMORFOS DE INSUMOS FARMActUTICOS 
ATIVOS (IFA) 
Os insumos farmacêuticos ativos (IFA) são frequentemente 
administrados por meio de formas farmacêuticas sólidas. Apesar 
de esta ter sido uma das razões para o crescimento do estudo 
ºEste texto seguiu a tenck.'ncia atual do setor farmacêutico sobre a definição 
de cocristal. 
-Por exemplo, os sólidos amorfos rulo estjo conccmplados na defmição formal 
de polimorfismo, pois este fenômeno só pode ocorrer em sólidos cristalinos. 
de polimorfismo na área farmacêutica, seu estudo também é 
importante para as outras formas de administração e permeia 
todo o setor farmacêutico. 
Na realídade, o polimorfismo pode interferir em todas as 
formas farmacêuticas. Essa interferência é devida às variações 
que as propriedades dos polimorfos podem ter. Por sua vez, 
as diferenças nas propriedades são oriundas das diferentes 
conformações e/ ou interações intra e intermoleculares que 
modificam os empacotamentos das moléculas nos polimorfos 
(BYR1'1 ec ai., 1999; McCRONE, 1965). 
As propriedades que podem ser afetadas pelo polimor-
fismo estão detalhadas no Quadro 3.1, enquanto no Quadro 
3.2 destacam-se aquelas que são consideradas farmacêuticas e 
biofarmacêuticas (BYRN et ai., 1999). A indústria farmacêutica 
possui maior inte::resse nestas últimas por estarem relacionadas 
ao desempenho global dos IFA e impactarem diretamente o 
processo produtivo e a qualidade do medicamento. 
Os IFA de todas as classes terapêuticas podem apresentar 
polimorfismo . Apenas para exemplificar, pode ser citado que 
70% dos barbin1ricos, 60o/o das sulfonamidas e 23% dos este-
roides possuem polimorfos (BYRN el ai., 1999). Entretanto, 
corno é possível saber quais são os fá rmacos que possuem poli-
morfos? Será que todos os polimorfos possíveis de um fármaco 
são conhecidos? Em 1963, McCrone, reconhecido especialista 
na área de microscopia e estudioso do tema polimorfismo, 
afirmou, com muita propriedade (BRITIArN, 1999; McCRONE, 
1965; BERNSTEIN, 2002): "O número deformas cristalinas 
(ou polimorfos) que se conhece de um dado composto 
é proporc;Umal ao tempo e recursos (econômicos e 
humanos)dedicados tl lnvestlgaçilo do mesmo.." 
As palavras de:: McCrone ainda são válidas atualmente. 
Mesmo com os esforços que estão sendo realizados nas áreas 
de cálculo teórico e modelagem, ainda não é poss!vel predizer 
todos os polimorfos possfveis de um fármaco. Além disso, a 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
QUADRO 3.1 Propriedades físico-químicas afetadas pelo 
polimorfismo 
Propriedades de empacotamento 
- Volu1ne molar e densidade 
- índice de refração 
- Condutividade térmica e eléctrica 
- Higroscopicidade 
- Cor 
Propriedades termodinâmicas 
- Temperaturas de fusão e sublimação 
- Energia interna e entropia 
- Capacidade caloófica 
- Potencial qtúmico e energia livre 
- Atividade termodinâmica 
- Pressão de vapor 
- Solubilidade 
Propriedades espectroscópicas 
- Transições eletrônicas UV-Vis 
- Transições vibracionais IR-Raman 
- Transições rotacionais IR-Lejano 
- Transições spin nuclear RMN 
Propriedades cinéticas 
- Velocidade de dissolução 
- Velocidade de reação de estado sólido 
- Estabilidade 
Propriedades superficiais 
- Energia livre de superfície 
- Tensões interfaciais 
- Hábito cristalino (forma) 
Propriedades mecânicas 
- Dureza, compactabilidade e propriedades de tableting 
- Fluidez, tensão superficial, misturado 
QUADRO 3.2 Propriedades de interesse par'.i. a área fannacêutica 
que se alteram com o polimorfismo 
Propriedades farmacêuticas e biofarmacêuticas 
- Densidade 
- Dureza 
- Tensão superficial 
- Fluidez 
- Ponto de fusão 
- Higroscopicidade 
- Propriedades ópticas e elétricas 
- Estabilidade quúnica e física/reatividade 
- Solubilidade 
- Velocidade de dissolução 
- Biodisponibilidade 
- Bioequivalência 
utilização de ferramentas poderosas, como a cristalização para-
lela (MORISSET et ai., 2004), pode não ser capaz de produzir 
todos os polimorfos possíveis. Afinal, é possível que existam 
Poll1norfismo em Fármacos 23 
polimorfos que necessitem de condições experimentais impos-
síveis de se obter na prática. 
Pelo exposto, para minimizar a possibilidade de ocorrerem 
surpresas desagradáveis, o estado sólido do fármaco deve ser 
sempre estudado e compreendido. Também se deve verificar 
a necessidade de controlar o estado sólido, pois desvios de 
qualidade ocasionados pelo polimorfismo podem ocorrer nas 
mais diversas situações: na produção dos insumos IFA, na 
fabricação do medicamento, no período que o medicamento 
fica armazenado na prateleira da farmácia etc. 
IMPACTO DOS PROCESSOS FARMOQUÍMICOS 
E FARMArnUTICOS NO ESTADO SÓLIDO 
DE FÁRMACOS 
Processos para Obter os IFA 
Sólidos cristalinos podem ser obtidos de diversas maneiras: 
cristalização, solidificação da substância fundida, sublimação 
de um sólido, evaporação do(s) solvente(s) de uma solução, 
difusão de vapor, tratamento térmico etc. Entretanto, o processo 
mais utilizado para produzir os IFA sólidos na indústria farmo-
química é a cristalização (MORISSETI et ai., 2004). Vários 
fatores podem influenciar o processo de cristalização e, conse-
quentemente, o estado sólido do fármaco obtido (HUANGA et 
ai., 2004). Sendo assim, é necessário compreender a termodi-
nâmica e a cinética do processo utilizado para a obtenção do 
IFA para determinar e controlar os parâmetros críticos. 
A rota de síntese, teor de impurezas, concentrações, tempe-
raruras, solvente, taxa de resfriamento, adições (inclusive de 
aditivos e sementes), entre outros, são alguns dos parâmetros que 
devem ser avaliados (CAIRA, 1998). E, como na maioria das vezes 
a forma sólida que pode ser obtida em um processo de cristali-
zação não é evidente nem previsível, apenas com o controle do 
processo é possível garantir a reprodutibilidade da forma sólida 
do fármaco que será retirada do reator/cristalizador. 
Além do processo de cristalização, existem outras etapas 
na produção de um IFA que pode1n alterar sua forma sólida: 
secagem, moenda, micronização etc. Em alguns casos, a alte-
ração faz parte do processo de fabricação como, por exemplo, 
a transformação de um solvato em um sólido anidro durante a 
secagem ou a alteração da forma sólida durante o processo de 
micronização. Mas, em outros casos, não é desejável mudar a 
forma sólida do fármaco obtido. Por isso, é necessário identi-
ficar todos os processos utilizados que podem modificar a forma 
sólida do produto desejado e, quando necessário, saber evitar 
qualquer transformação (RODRIGUEZ-SPONG et ai., 2004). 
Processos Farmacêuticos 
Os processos farmacêuticos são compreendidos como as 
etapas que compõem a fabricação do produto farmacêutico 
final (medicamento). Existem casos em que a utilização de 
polimorfos metaestáveis pode ser interessante para resolver 
algum problema de processabilidade. E como a energia interna 
dos polimorfos metaestáveis é maior que a energia interna do 
polimorfo termodinamicamente mais estável, os metaestáveis 
também podem ser utilizados como u1na estratégia viável para 
aumentar a velocidade de dissolução e a biodisponibilidade 
dos IFA pouco solúveis (LIU, 2008; MORRIS et ai., 1998). 
Entretanto, quando se emprega um polimorfo metaestável 
na produção de um medicamento, existe o risco potencial de 
conversão para o polimorfo termodinamicamente mais estável 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
24 Polimorfis1no em Fármacos 
ou para as outras fornias sólidas do fármaco (outros polimorfos 
1netaestáveis, solvatos ou sólido amorfo) em algum ponto do 
processo produtivo ou no próprio produto final. 
A princípio, utilizar o polimorfo mais estável em vez da forma 
metaestável é a solução definitiva para resolver o problema 
de conversão. Porém, mesmo neste caso, também é possível 
que ocorram transformações durante os processos farmacêu-
ticos (granulação, secagem, compressão) (HUANG et ai. , 2004; 
ZHANG et ai. , 2004). 
Portanto, independentemente da forrna sólida selecionada 
do fármaco, sempre se deve identificar as etapas críticas do 
processo produtivo e os controles necessários para garantir 
que as características do medicamento se mantenham íntegrdS 
até o término do seu prazo de validade. 
Enquanto a estabilidade química é avaliada correta1nence nos 
desenvolvimentos, a estabilidade física é muitas vezes deixada 
de lado ou realizada de forma inadequada. Por isso, cabe 
ressaltar que a estabiUdade física também é importante tanto 
para o IFA como para o produto farmacêutico final. 
O estudo da estabilidade física deve ser bem planejado para 
contemplar os aspectos particulares da formulação e deve ser 
capaz de determinar possíveis alterações no estado sólido do 
fármaco em matrizes complexas. 
Apenas com uma avaliação consistente do estado sólido é 
possível determinar, com segurança, a relação entre o polimorfo 
"candidato" do fármaco, o p rocesso proposto e a qualidade 
do produto final. 
POLIMORFISMO E EFICÁCIA TERAPÊUTICA 
O polimorfo do IFA selecionado para a formulação deve 
apresentar, além da estabilidade química e física, a eficácia 
terapêutica desejada (SINGHAJ, et ai., 2004). E, no caso do 
medicamento genérico, deve cumprir a bioequivalência (STOR-
PIRTIS e CONSIGLIERI, 1995). Existem casos de medicamentos 
produzidos com polimorfos diferentes que são equivalentes do 
ponto de vista terapêutico. Enretanto, deve-se destacar que, 
em muitos casos, o medicamento pode ser inativo, tóxico ou 
ter uma eficácia terapêutica inadequada. 
Para demonstrar que o polimorfismo pode acarretar graves 
implicações terapêuticas, pode-se citar os casos do palmitato 
de cloranfenicol, da carbamazepina e do ritonavir, a saber: 
Palrnitato de Cloranfenicol. É um dos prilneiros exemplos 
apresentados na literatura, que mostra mudanças significativas 
na biodisporúbilidade devido ao polimorfismo (AGUIAR, 1967). 
A forma B do palmitato de cloranferúcol tem uma atividade 
terapêutica oito vezes maior do que a forma A. Para evitar a 
comercialização de medicamentos com problema de eficácia, 
a FarmacopeiaAmericana• implementou um teste para 
quantificar a presença do polimorfo indesejado A, sendo que 
este polimorfo não pode exceder 10% do IFA. 
Carbamazepina. São conhecidas diversas formas sólidas deste 
fármaco: cristais anidros, solvatos, cocristais e o sólido amorfo 
(GRZESIAK et ai., 2003). Entretanto, o insumo farmacêutico 
se apresenta quase sempre como cristal arúdro (polimorfo p-
monoclínico, triclínico ou misturas de ambos). 
Foram relatadas mortes pela utilização de medicamentos 
com este fármaco no final dos anos 1980 nos Estados Unidos. 
Isto fez com que a FDA iniciasse estudos sobre o comporta-
mento do estado sólido do fánnaco em conjunto com diversas 
universidades. O estudo concluiu que a presença de diferentes 
•Unifed States Pharmacopoeia (USP). 
polimorfos anidros e/ ou do solvato di-hidrato era a causa do 
problema no medicamento. Desde então, a USP adicionou o 
ensaio de difração de raios X de pó (DR){ de pó) à monografia 
da carbamazepina, de forma a garantir que o IFA utilizado 
possua apenas o polimorfo p-monoclínico (MEYER et ai., 1992; 
KAHEIA et ai. , 1983; KOBAYASHI et a i. , 2000). 
Ritonavir. O laboratório Abbott identificou apenas uma forma 
cristalina do ritonavir durante o desenvolvimento do medi-
camento Norvir~. Devido à baixa solubilidade do ritonavir, 
definiu-se que o medicamento seria uma solução da forma 
cristalina obtida (chamada atualmente de polimorfo ú, em uma 
cápsula gelatinosa mole. O medica1nento começou a ser comer-
cializado em 1996. Entretanto, dois anos mais tarde, vários lotes 
de Norvifl' foram reprovados no teste de dissolução. Este fato 
acarretou a remoção do produto do mercado até 1999, quando 
o problema foi resolvido. A razão da diminuição da dissolução 
foi uma segunda forma cristalina do ritonavir (chamada de 
polimorfo Iú que não foi encontrada durante o desenvolvi-
mento. Este segundo polimorfo apresenta solubilidade quase 
seis vezes menor do que o polimorfo 1 em soluções hidroeta-
nólicas (CHEMBURKAR et al., 2000). 
Esse incidente suscitou discussões a respeito da possibili-
dade de ocorrerem desvios de qualidade devido ao polilnor-
fismo nas mais diversas formulações, de tal forma que esses 
exemplos motivaram as autoridades reguladoras de vários 
países, principalmente da América do Norte e da Europa, a 
emitir resoluções para melhorar o controle do polimorfismo 
e diminuir a possibilidade de ocorrerem alterações na forma 
sólida do fármaco. 
Deve-se considerar que o corpo humano possui aminoá-
cidos, peptídeos, proteínas, ácidos graxos, lipídeos etc., que 
são constituídos por diversos grupos funcionais. Estes grupos 
funcionais são necessários para que o fármaco possa inte-
ragir com as estruturas de interesse e, consequentemente, ter 
atividade farmacológica. Entretanto, esses grupos funcionais 
também podem produzir diferentes interações inter e intramo-
leculares, que ocorrem por intermédio de: 
1. Pontes de hidrogênio: os grupos funcionais normalmente 
envolvidos com esse tipo de interações são: OH, =.Nlf, NH2, 
=O, -SH, =S. 
2. Efeitos de cargas eletrõrúcas (interações eletrostáticas). 
3. Forças de Van der Waals. 
4. Ligações de hidrogêrúo não clássicas. 
Essas interações inter e intramoleculares diferenciadas podem 
produzir polilnorfos distintos. No ritonavir, por exemplo, o 
polimorfo 1 possui seis pontes de hidrogêrúo intermoleculares 
enquanto o polimorfo II possui oito. Essas diferenças nas inte-
rações entre as moléculas dos diferentes polimorfos de ritonavir 
ajuda a explicar a diferença de solubilidade das duas formas 
cristalinas (BAUER et ai. , 2000). 
A solubilidade é um dos parâmetros utilizados par.t dire-
cionar o desenvolvimento farmacotécrúco, principalmente para 
os fármacos que são pouco solúveis. Por isso, é ilnportante 
diferenciar, neste ponto, o conceito termodinâmico da solubi-
lidade de uma substância e o parâmetro solubilidade utilizado 
pelo Sistema de Cla5sificação Biofarrnacêutica (SCB)* (AMIDON 
et ai. , 1995). 
Solubilidade pode ser definida como a concentração de urn 
soluto (mg/L) dissolvido em solvente a temperatura e pressão 
constantes, depois que ocorre equilibrio entre o soluto disso!-
•Em inglês, Biopharmaceutics Classiflcation System (BCS). 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
vido e não dissolvido. Quando ocorre esle equilibrio, pode-se 
dizer que a solução está sarurada. 
Enquanto isso, o SCB define a solubilidade de um fárrnaco 
como alla ou baixa. Alta solubilidade quando a maior dose 
existente do fármaco se dissolve em até 250 mL de uma solução 
aquosa de pli entre 1 e 7,5. Caso contrário, o fármaco é consi-
derado de baixa solubilidade (KASIM et ai., 2004). 
Existem quatro classes biofarmacêuticas. São elas: 
Classe 1: alta solubilidade e alta permeabilidade. 
Classe n: baixa solubilidade e alta permeabilidade. 
Classe W: alla solubilidade e baixa permeabilidade. 
Classe IV: baixa solubilidade e baixa permeabilidade. 
É de esperar que o esrudo e o controle do polimorfismo 
sejam mais críticos para os fárrnacos de classes II e IV. l\1as 
exislem casos em que o escudo de polimorfismo é importante 
mesmo para os fármacos que possuem alta solubilidade. Um 
exemplo clássico é o palmitato de cloranfenicol, um fármaco 
classe ITI pelo SCB. 
O ensaio de dissolução do medicamenLO delermina a massa 
dissolvida do fármaco em função do tempo, enquanto a disso-
lução intrínseca determina a velocidade de massa dissolvida do 
fármaco. Por isso, quando se avaliam os diferentes polimorfos 
nesses testes, eles normalmente se tornam mais eficientes do 
que a solubilidade para predizer o desempenho dos diferentes 
polimorfos em uma formulação. 
Teoricamente os diversos polimorfos de um fármaco 
possuem diferenles velocidades de dissolução. Em alguns <.-asos 
a diferença não é significativa. Mas quando ocorre o oposto, 
os medicamentos podem tornar-se menos ativos, inativos ou 
tóxicos quando existe uma relação direta entre esse parâmetro 
e a atividade farmacológica. Vários casos apresentam a veloci-
dade de dissolução dos polimorfos como um parâmetro impor-
tante para garantir a eficácia terapêutica. 
TÉCNICAS ANALÍTICAS EMPREGADAS NA 
CARACTERIZAÇÃO DO ESTADO SÓLIDO 
Como mostrado até aqui, desvios de qualidade oriundos 
do polimorfismo podem trazer graves consequências para o 
setor farmacêutico. Portanto, é importanle caracterizar o estado 
sólido das substâncias da melhor forma possivel. Isto implica 
a utilização de uma série de técnicas de forma adequada e 
integrada (YU et ai., 1998; YU et ai., 2004; VlPPAGUNTA et 
ai., 2001; TIIRELFALL, 1995). Este tópico apresenta as técnicas 
mais indicadas para investigar o polimorfismo, os seus funda-
mentos básicos e a caracterização de quatro polimorfos da 
clorpropamida pelas diversas técnicas abordadas (FAUDONE, 
2009). As técnicas podem ser classificadas em cinco grupos• 
(BlU'I"fAIN, 1995): 
Técnicas para Determinação da F.strutura Cristalina. Difração 
de raios X (de monocristal e de pó) com fonles convencionais 
ou radiação síncroton (LENWINS et ai., 1996; GIACOVAZZO, 
2002). 
Técnicas Tennoanalíticas. Apesar de existirem diversas técnicas 
deste grupo, as mais utili?.adas no esrudo de polimorfismo são 
a calorimetria exploratória diferencial (DSC), a análise térmica 
diferencial (DTA), a termomicroscopia (TM)•• e a terrnogravi-
'Decidiu-se manter as siglas das técnicas na língua ingles.~ para facilitar ao leitor 
durJ.nlc as su11s pcsqL1isas na literarurd internacional. 
" Também chamada, em inglês, de bo1stagemicroscopy(HSM) ou termo-optlca/ 
analysls (TOA). 
Polimorfismo em Fdrmacos 25 
metria (TG) (GffiON, 1995; FORD e TIMtvlINS, 1989; KUHNERT-
BRANDSTATIER, 1971). 
Técnicas Espectroscópicas. Espectroscopia de infravermelho 
(IR), Raman e ressonância magnética nuclear do estado sólido 
(ssNMR) (BUGAY, 2001; TISHMACK et ai., 2003; HARRIS, 
1996). 
Técnicas para Caracterização Morfológica. Microscopia óptica 
(com e sein luz polarizada) e eletrônicade varredura (SEM) 
(WOOD, 1977; GOODHEW et ai., 2000). 
Técnicas para Avaliação de Desempenho. Dissoluç.ão intrinseca 
(VIEGAS, 2001; YU et ai., 2004; ABDOU, 1995; USP, 2007). 
Difração de Raios X 
FUNDAMENTOS 
A disposição ordenada dos átomos presentes em um mate-
rial sólido cristalino faz que os ãtomos se ordenem em planos 
cristalinos separados entre si por distâncias interplanares (d) 
da mesma ordem de grandeza dos comprimentos de onda dos 
raios X. U1n feixe de raios X incide e m um cristal (ou amostra 
cristalina) e interage com os elétrons dos átomos p resentes, 
originando o fenômeno de difração. 
A descrição do ordenamento de átomos e/ou moléculas no 
sólido é chamada de estrutura cristalina. Por isso, todo sólido 
cristalino monocomponente ou multicomponente apresenta 
uma determinada dislribuição periódica dos seus áLomos ou 
moléculas que tem associado a ela um padrão de difração 
característico determinado pela estrurura cristalina do sólido. 
Para conhecer como é a estrutura cristalina do criscal, quase 
sempre é necessário obter um monocristal com a qualidade 
necessária para realizar o ensaio de difração de raios X de 
monocristal Nesta técnica são determinados parâmetros que 
permitem determinar univocamente a estrutura cristalina do 
cristal. São eles: 
• Parâme tros da célula unitária (dhne nsões a, b , e; 
ãngulos a , p, ô). 
• Posições atômicas das moléculas inequivalentes (x , y, 
z). 
• Grupo espacial (descrição matemática da simetria cris-
talográfica; existem 230 grupos espaciais). 
Uma vez determinada a estrutura cristalina, é possível 
analisar as interações intra e intermoleculares, assim como a 
conformação e o empacotamento das molC::culas. 
A possibilidade de conseguir detenninar todos esses parâ-
metros faz com que o ensaio de difração de raios X de mo no-
cristal seja a técnica mais adequada para determinar a estrutura 
interna de um cristal. Por isso ela é considerada a técnica de 
referência para o csrudo do polimorfismo. 
Mas quase sempre não se pode utilirar essa técnica na rotina 
industrial, pois praticamente todos os insumos farmacêuticos 
cristalinos recebidos pelas indústrias são pós. A produção de 
monocristais é normalmente realizada em pequena escala na 
etapa de pesquisa e desenvolvimento. Uma alternativa é utilizar 
a difração de raios X de pó. Esta técnica está ao alcance da 
rotina industrial, pois se necessita apenas de urna pequena 
quantidade (dependendo do acessório disponível e da amostra 
utilizam-se entre 50 e 500 mg) do insumo recebido. 
Na difração de r.iios X de pó o padrão de difração apresenta 
uma SC::rie de reflexões, as quais são identificadas no difr:atograma 
pelo ângulo (20) ou pela distância interplanar (d) contra a sua 
intensidade. Este padrão está relacionado à composição química 
e ao ordenamento cristalino das moléculas no cristal. Por isso 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
26 Polimorfis1no em Fármacos 
Pol. I 
Pol. li 
Pol. Ili 
Pol. IV 
1 1 1 r 1 1 liil l l i liil1 
2 10 30 40 
Escala Theta 
Fig. 3.2 Espectros de ITIR de quatro polimorfos de clorpropamida. (Agradecemos a colaboração do Prof. Dr. Ayala- UFC.) 
estruturas cristalinas distintas de uma mesma substância podem 
ser distinguidas univocamente pelo padrão de difração. 
Além de se utilizarem fontes convencionais (que estão 
presentes nos equipa.mentos de laboratório), pode-se realizar 
ensaios de difração de raios X com radiação sincroton, que 
apresenta características diferenciadas. Com esta abordagem é 
possível realizar ensaios de melhor qualidade e obter resultados 
com sensibilidade e resolução 1nuito superiores às obtidas com 
a difração de raios X convencional. Tanto que nos últimos anos 
tem crescido significativamente o número de determinações 
de estruturas cristalinas a partir de pós. 
Registros típicos. A Fig. 3.2 mostra o padrão de difração de 
raios X de pó de quatro polimorfos da clorpropamida (FAUDONE, 
2009; LEN\VINS e SNYDER, 1996; GlACOVAZZO, 2002). 
Técnicas Termoanalíticas 
RJNDAMENfOS 
As técnicas terrnoanalíticas envolvem urna série de técnicas 
que estudam a relação entre uma propriedade da amostra e a 
sua temperatura. Na área farmacêutica as amostras podem ser 
insumos farmacêuticos puros e misturados, produtos interme-
diários, medicamentos etc. 
Estas técnicas são rnuito versáteis e possuem uma diversi-
dade de aplicações. Entre os estudos que podem ser realizados 
podem-se citar: cristalização, compatibilidade, degradação, 
dessolvatação, diagrama d e fases, estabilidade, evaporação 
de voláteis, fusão, interação, polimorfismo, pureza, reação 
química, sublimação etc. As seguintes técnicas se destacam no 
estudo de polimorfismo: 
• Calorlmetria exploratória diferen cial => determina o 
fluxo de calor. 
• Análise térmica diferencial => determina a variação de 
temperatura. 
• Termomicroscopia => permite a visualização óptica das 
transições. 
• Termogravimetria =>determina a variação de massa. 
Como os diferentes polimorfos absorvem e liberam energia 
de forma diferenciada, a calorimetria exploratória diferencial é 
a técnica mais utilizada no estudo de polimorfismo. 
O acoplamento de técnicas está se tornando uma prática 
comum para as técnicas termoanalíticas. Atualmente já existem 
equipamentos simultâneos (por exemplo , calorimetria explo-
ratória diferencial e termogravimetria, caloriinetria exploratória 
diferencial e termotnicroscopia etc.) e equipamentos acoplados 
com outras técnicas analíticas (por exemplo, termogravime-
tria acoplada a espectroscopia de massas, termogravimetria 
acoplada a espectroscopia de infravermelho etc.). 
A calorimetria exploratória diferencial acoplada com a 
difração de raios X de pó é uma ferramenta muito poderosa 
para o estudo do polimorfismo. Entretanto, este tipo de equi-
pamento ainda não é muito acessível para a área industrial e 
está praticamente restrito às universidades e aos centros de 
pesquisa. 
Cabe lembrar que também existe a combinação de calo-
rimetria exploratória diferencial com difração de raios X de 
pó utilizando radiação síncroton. Apesar de o acesso a esta 
tecnologia ser muito restrito, este equipamento pode auxilar 
na resolução de problemas complexos, que são de interesse 
do setor farmacêutico. 
Registros típicos. A Fig. 3.3 compara os perfis energé-
ticos de quatro polimorfos de clorpropamida por calorimetria 
exploratória diferencial (FAUDOf\'E, 2009). Os picos abaixo da 
linha de base correspondem a eventos endotérmicos (a amostra 
absorve calor), enquanto os eventos acima da linha de base 
são exotérmicos (a amostra libera calor). 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
~ 
O) 
~ -~ 
o 
"' (J 
(1) 
'O 
o 
X 
:J 
LL. 
-0,5 -
-2,5 -
-4,5 -
-6,5 -
-8,5 -
-10,5 
25 
Exof 
• ' 35 
' • ' • • ' • 45 55 65 
Poll1norfismo em Fármacos 27 
• • ' • ' • • • • • • • • 
75 85 95 105 115 125 135 
Temperatura (ºC) 
Fig. 3.3 Curvas de DSC de quatro polimorfos de clorpropamida (taxa de aquecimento: 5º C'Jmin; escala negativa: processos endotérmicos). (Agradecemoo a cola-
boração da Profa. Dra. Sperandeo- UNC.) 
Ainda coexistem duas normas para direcionar os eventos 
endotérmicos e exotérmicos. Sendo assim, para que não ocorram 
interpretações equivocadas dos eventos observados, sempre 
deve existir uma indicação sobre a posição dos eventos no 
gráfico. No exemplo em questão, está sinalizado que os eventos 
exotérmicos estão acima da linha de base (GIRON, 1995; FORD 
e TIMiVllNS, 1989; KUI-INERT-BRANDSTATfER, 1971). 
Espectroscopias do Estado Sólido 
As técnicas espectroscópicas são muito utilizadas nas áreas 
quírrúca e farmacêutica para a identificação rnolecular. Mas 
quando o analito é um sólido, elas também podem ser utili-
zadas para identificar o estado sólido de uma substância. 
As técnicas espectroscópicas vibracionais (infravermelho e 
Raman) conseguem identificar os polimorfos porque as suas 
diferentesestruturas cristalinas afetam as vibrações moleculares, 
enquanto na ressonância magnética nuclear (RMN) são as dife-
rentes interações de deslocamento químico do mesmo átomo, 
p ropiciadas pelas alterações no ambiente local dos núcleos, 
que permitem a identificação. 
ESPECTROSCOPIA DE INFRAVERMELHO 
Fundamentos 
Esta técnica se baseia na exposição da amostra a uma 
radiação eletromagnética de cornprirnento de onda na região 
do infravermelho, que induz transições vibracionais e rota-
cionais. 
Os espectrômetros atuais possuem um interferômetro em 
vez de um monocromador para guiar a luz infravermelha que 
faz com que os espectros sejam obtidos de forma mais rápida e 
com maior sensibilidade e resolução. Com este aprimoramento 
os equipamentos passaram a ser chamados de espectrômetros 
de infravermlho por transformada de Fourier. 
A forma clássica de se prepararem amostras sólidas para 
serem analisadas por infravermelho é por meio de pastilhas 
KBr, principalmente. Este não é o melhor modo para avaliar 
o estado sólido de uma amostra, pois a pressão necessária 
para fazer a pastilha pode acarretar modificações do polimorfo 
objeto da análise, devido a uma transformação sólido-sólido. 
Como para realizar o ensaio de infravermelho por reflec-
tância difusa• não é necessário adicionar pressão à amostra, este 
método é mais adequado para analisar os polimorfos. Neste 
método, o feixe de luz infravermelha incide sobre a amostra 
e sofre absorção, reflexão e difração. A parte da radiação inci-
dente que sofre reflectância difusa é, então, utilizada para 
construir o espectro de infravermelho da amostra. 
A faixa espectral da radiação de infravermelho compreende 
três regiões: 
• Wravermelho distante .. => entre 10 e 400 cm-1 
• Wravermelho médio* .. => entre 400 e 4.000 cm-1 
• Wravermelho próxitno•• .. => entre 4.000 e 20.000 cm-1 
Os sólidos orgânicos normalmente não são avaliados na 
região do infravermelho distante. 
O infravermelho médio é bastante difundido na área 
farmacêutica. Ele é utilizado há muito tempo para identificar 
quimicamente os insumos farmacêuticos, pois as regiões das 
'Em inglês, diffuse rejlectance infrared Fourier transform (ORlfl'). 
••Em inglês, far lnfrared (FIR). 
"'Em inglês, mid infrared (MIV). 
"•'Em inglês, near infrared (NJR}. 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
28 Polimorfis1no em Fármacos 
bandas de absorção dos grupos funcionais são conhecidas 
com precisão. 
O uso do infravermelho próximo cem crescido muito devido 
a sua versatilidade e rapidez. Mas como ele possui menor reso-
lução e sensibilidade que o infravermelho médio, é necessário 
utilizar a quimiometria para uma avaliação mais robusta das 
amostras. 
ESPECTROSCOPIA RAMAN 
Fundamentos 
A. espectroscopia Raman baseia-se no fenômeno da dispersão 
inelástica. Esta técnica é útil em uma ainpla faixa espectral, 
desde o u lcravioleca até o infravermelho, sendo que esta última 
região é a mais utilizada para a caracterização dos sólidos 
orgânicos. 
Como o sinal obtido após a irradiação da amostra é muito 
fraco, o equiparnento de Raman necessita de unia fonte 
monocromática e de alta intensidade, assim como filtros para 
remover parte da radiação coletada que interfere na quali-
dade do resultado. 
Enquanto o infravermelho responde melhor às transições 
dos grupos polares e às vibrações assimétricas, as transições 
das ligações apoiares e vibrações simétricas são mais intensas 
no Raman. Por isso, as duas espectroscopias, IV e Raman, são 
complementares em diversas situações. 
ESPECTROSCOPIA DE RESSONÂNCJAMAGNÉTICANUCLEAR 
DO ESTADO SÓLIDO 
Fundamentos 
O princípio da ressonância magnética nuclear é a absorção 
de energia de radiofrequência (RF). Isto ocorre devido à modifi-
cação do spin do núcleo, quando a amoscra é colocada em um 
campo magnético. Ou seja, a técnica consiste em submeter um 
núcleo, cujo spin é diferente de zero, a um campo magnético 
e detectar o seu 1nomento magnético. Como cada núcleo tem 
um momenco magnético diferente, é possível determinar que 
tipo de ligação química ele possui. Os isótopos mais estudados 
são o próton ('H), o carbono 13 ('3C) e o fósforo 31 (3'P). 
A ressonância magnética nuclear de sólidos tem que ser 
realizada em condições experimentais diferentes das utiliz.adas 
para uma solução e é necessário utilizar um probe específico 
para esta finalidade. 
MICROSCOPIA ÓPTICA 
O estudo dos materiais sólidos é possível por esta técnica 
porque um feixe de luz visível pode ser transmitido ou refle-
tido, quando ele é incidido sobre uma amostra. 
Enquanto a microscopia de luz refletida pode ana.lisar mate-
riais opacos e partículas aglomeradas, a microscopia de luz 
transmitida é utilizada para materiais translúcidos. 
O estudo da morfologia externa das partículas é a principal 
aplicação da microscopia óptica na área farmacêutica. 
Também se avalia a cristalinidade, mas, na maioria das 
vezes, apenas quando o ensaio está descrito nas monografias 
dos compêndios oficiais. Neste caso é necessário trabalhar 
com um feixe de luz polarizada, pois, ao contrário do sólido 
a1norfo, o sólido cristalino (exceto para a célula unitária cúbica) 
desvia a luz polarizada. 
Mas a microscopia óptica possui outras aplicações, tais como 
avaliação das dimensões das partículas e estudo de polimor-
fismo (polimorfos diferentes desviain a luz polarizada de forma 
distinta). 
MICROSCOPIA ELETRÔNICA DE VARREDURA 
Fundamentos 
Esta técnica é muito útil para a caracterização dos diferentes 
hábitos e efeitos superficiais dos polimorfos. Ela se baseia na 
irradiação de um feixe fino de elétrons sobre uma amostra. 
A interação entre o feixe e a superfície da amoscra provoca 
a ernissão de uma série de radiações: elétrons secundários, 
elétrons retrodispersados, elétrons Auger, fótons, raios X carac-
terísticos etc. 
Na microscopia eletrônica de varredura, a detecção dos 
elétrons secundários é responsável pela imagem de alta reso-
lução da topografia da superfície da amostra analisada. 
O aumento da imagem é muito superior ao obtido pela 
microscopia óptica. Os aumentos podem chegar a 300.000 
vezes, mas, para urna avaliação detalhada da superfície dos 
polimorfos, são utilizadas escalas entre nanômetros e centenas 
de micrômetros. 
Dissolução Intrínsec.a 
As propriedades do estado sólido (polimorfismo, tamanho 
de partícula, área superficial etc.) dos insumos farmacêuticos 
influenciam a velocidade de dissolução de um fármaco. 
Por isso, uma vez que variações na dissolução podem alterar 
a eficácia terapêutica de um medicamento, é mais adequado 
estudar a velocidade de dissolução do que estudar a solubili-
dade (que é uma propriedade de equilíbrio termodinâmico) 
durante a avaliação da influência do estado sólido no desen-
volvimento farmacotécnico e no controle de qualidade. 
A dissolução intrínseca é uma ferramenta que auxilia esta 
avaliação e já está descrita em vários compêndios oficiais. Por 
exemplo, na Farmacopeía Americana ela está apresentada 
no capítulo geral <1087>. O ensaio é realizado em um disso-
lutor convencional e o aparato pode ser de disco rotatório ou 
estático. 
Essa técnica determina a velocidade de dissolução intrín-
seca,* que é a quantidade acumulada de massa dissolvida de 
uma substância por unidade de área por tempo. A amostra fica 
em contato com o meio de dissolução através da face de uma 
pastilha de área definida (normalmente 0,5 cm2) e deve-se inter-
romper o ensaio quando a área superficial da face da pastilha 
deixa de ser constante. Também se deve avaliar se a pressão 
de compressão utilizada para produzir a pastilha não modificou 
a forma sólida da amostra, o que invalidaria o ensaio. 
Após o ensaio, a velocidade de dissolução intfmseca é deter-
minada a partir da regressão linear dos pontos obtidos, sendo 
que deve-se utilizar apenas os pontos em que a área da face 
da pastilha se manteve constante e em que o ensaio estava 
na condição sink (concentração dissolvidamuito menor que 
a concentração de saturação). Os resultados são expressos 
normalmente em miligramas por minuto por cent'liletro ao 
quadrado (mg · min-1 · cm·2) . (FAUDONE, 2009; VIEGAS, 2001; 
YU, 2004; ABDOU, 1995; USP, 2007). 
ASPECTOS REGULATÓRIOS SOBRE O 
POLIMORFISMO 
Os desvios de qualidade que têm ocorrido nos medica-
mentos devido ao polimorfismo têm acelerado a adoção de 
• Jntrinsic dissolution rate (!DR). 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
novas normas sobre o Lema no setor farmacêutico. Elas discutem 
a identificação dos polimorfos e as questões relacionadas com 
o impacto e o controle do polimorfismo. 
Mas cabe ressaltar que a maioria das normas e outros docu-
mentos oficiais que foram elaborados restringe a discussão às 
formas sólidas (muitas vezes apenas às formas sólidas orais) 
e às suspensões. Por não contemplarem as diversas formas 
farmacêuticas, esses documentos deixam lacunas importantes, 
as quais se forem eliminadas no futuro, poderão diminuir a 
probabilidade de ocorrerem novos casos como o do ritonavir, 
apresentado neste capítulo. 
A Conferência Internacional de Harmonização (em inglês 
International Conference on 1-larmonization - ICH) emitiu docu-
mentos que visam a melhorar o controle do polimorfismo nos 
medicamentos novos e já existentes. Entre eles, o guia conhe-
cido como Guidance on Specifications: Test Procedures and 
Acceptance Criteria for New Drug Subslances and New Drug 
Products: Cbemical St.tbstances (lCH Guidence Q6A, 1999) 
discute diversas questões, entre elas o polimorfismo. Entre as 
árvores de decisão utilizadas nesse documento para indicar os 
procedimentos a serem seguidos durante as investigações, a 
árvore #4 trata do tema polimorfismo: 
• Árvore de decisão #4 - Investigação da necessidade de 
estabelecer critérios de aceitação para o polimorfismo em 
substâncias farmacêuticas e medicamentos. 
Para a agência Food and Drug Administration (FDA) dos 
Estados Unidos, as questões relacionadas ao polimorfismo 
devem estar contempladas tanto na fase clínica (lnvestigational 
New Drug - IND) como na fase de registro (New Drug Appli-
cation - NDA) de medicamentos inovadores. 
A preocupação com o polimorfismo também existe para 
os medicamentos genéricos, tanto que o guia para a indústria 
Abbreviated New Drug Applications (ANDAs): Pbarmaceutical 
So/id Polymorpbis1n (Cbemistry, Manufacturing and Contro/s 
Jnformation)- CDERIFDA, july 2007 trata apenas deste tema. 
O documento possui uma árvore de decisão subdividida em 
três árvores menores, em que se discutem a investigação do 
polimorfismo e a definição de uma especificação para o IFA 
e o medicamento. 
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) do Brasil 
também possui documentações em que o tema polimorfismo é 
abordado. A seguir são destacadas algumas resoluções e alguns 
trechos das mesmas: 
Resolução RDC nll 136, de 29 de maio de 2003 
1 - Das medidas antecedentes d e registro de medica-
mentos novos 
h) Informações técnicas do(s) princípio(s) ativo(s), como segue, 
quando aplicável: 
(. . .) 
hll) Polimorfismo, descriminando a5 características do poli-
morfo utilizado e de outros relacionados ao princípio ativo. 
Resolução RE nº 893, de 29 de maio de 2003 
Alterações, Inclusões e Notificações Pós-registro de Medi-
camentos 
2.5. A lleraçifo na rota de síntese defarmaco novo e gené-
ricos já registrados, será exigida: 
(. .. ) 
2.5.4.7. Para os fármacos que apresentem polimorfismo: 
fornecer informações sobre os prováveis polimorfos e, sempre 
que possível, a metodologia analítica para sua determinação; 
2.6. Alteração defabrlcarrle dosfdrmacos similares e gené-
ricos já registrados. Será exigida: 
(. . .) 
Polimorfismo em Fármacos 29 
2.6.4.7. Para os fármacos que apreseni.em polimorfismo: infor-
mações sobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível, 
a metodologia analítica para sua determinação; 
3.11. lnclusiü> de fabrlcarrle do fdrmaco àquele já bifor-
mado no registro . Aplica-se a medicamentos novos, similares e 
genéricos já registrados. Será exigida a documentação seguinte: 
(. .. ) 
3.11.4.7. Para os fármacos que apresentam polimorfismo, apre-
sentar informações sobre os prováveis polimorfos e, sempre 
que possível, a metodologia analítica para sua determinação; 
Resolução RDC o º 16, de 02 de março de 2007 
Registro de Medicamentos Genéricos 
12. Relatório de controle de qualidade das matérias-primas. 
Fármacos: 
(. . .) 
12.2.6. No caso de fármacos que apresentem polimorfismo, 
metodologia analítica adotada e resultados dos Lestes de deter-
minação dos prováveis polimorfos do fármaco; 
Resolução RDC nR 17, d e 02 d e março d e 2007 
Registro de Medicamento Similar 
1. Relatório técnico: 
(. .. ) 
1.2.2.2.6. No caso de fármacos que apresentem polirnorfismo, 
informações, metodologia analítica adotada e resultados dos 
testes de determinação dos prováveis polimorfos do fármaco 
(BYRN et ai., 1999; BYRN et ai., 1995; RAW e YU, 2004; 
CHAWI.A e BANSAL, 2004). 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
Diversos aspectos importantes do polimorfismo foram discu-
tidos, em particular, do polimorfismo dos fármacos. Algumas 
questões abordadas já estão difundidas ou est.ão se difundido 
no setor farmacêutico. Mas alguns tópicos focaram questões 
pouco exploradas, tais como a diferença entre alotropia e poli-
morfismo e a necessidade de se pensar no polimorfismo em 
todas as formas farmacêuticas. 
Como o objetivo desce cexto era apresentar o polimorfismo 
e mostrar a sua importância para setor farmacêutico de forma 
concisa, por meio de uma liguagem simples, é necessário dizer 
que todas as questões abordadas podem ser aprofundadas. 
Também é importante ressaltar que, além do polimorfismo, 
existem outros par-:imetros do estado sólido que são importantes 
para o setor farmacêutico (distribuição granulométrica, área super-
ficial específica, morfologia etc.). Portanto, sempre se deve utilizar 
uma abordagem integrada par-.i deterrninar qual é a influência de 
cada parâmetro do estado sólido nos processos e nos produtos. 
Finalmente, o estudo de polÍ!norf1smo está em pleno desen-
volvimento no setor farmacêutico, com o intuito de produzir 
inovações e melhorar a qualidade dos processos e produtos 
(CHAWLA e BANSAL, 2004). 
Além disso, investigações estão sendo realiz.adas para 
compreender o comportamento da(s) forma(s) sólida(s) 
utihzada(s) na produção dos medicamentos atuais, pois, como 
dito no decorrer do capítulo, a falta do controle do polimor-
fismo pode acarretar desvios de qualidade desde a produção 
do fármaco até o fim do prazo de validade do medicamento. 
Apenas desta forma é possível dispor de um nível de controle 
adequado para assegurar: 
./' O cumprimento das normas nacionais e internacionais. 
./' Que não seja necessário descartar ou reprocessar insumos 
ou produtos que sofreram mudanças indesejáveis no 
estado sólido. 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
30 Polimorfis1no em Fármacos 
./ O objetivo final de todo medicamento: segurança 
do paciente e eficácia terapêutica. 
AVAIJESEUSCONHECIMENTOS 
1. Diferencie polimorfismo de alotropia. F.stas duas proprie-
dades podem ocorrer ao mesmo tempo? Quando? 
2. Qual é a definição formal de polimorfismo adotada por 
diversas instituições do setor farmacêutico? 
3. Entre as propriedades que podem ser afetadas pelo poli-
morfismo, quais são as mais relevantes para o setor farma-
cêutico? Por q uê? 
4. A partir de uma molécula, pergunta-se: 
a) Pode-se prever o número de polimorfos que ela pode 
apresentar? 
b) Mencione quais são as condições que produze1n 
mudanças polimórficas mais frequentemente durante o 
processo de cristalização. 
c) Liste alguns m.étodos de obtenção de polimorfos comu-
mente utilizados. 
5. Diferencie solubilidade termodinâmica da solubilidade 
adotada pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica 
(SCB). De acordo com o SCB, que classes de fármacos 
devem ser maisafetadas pelo polimorfismo? Por quê? 
6. Quais são as informações cristalográficas que definem 
completamente a estrutura cristalina de uma substância pura? 
Mediante que técnica se obtêm os parâmetros que definem 
a estrutura cristalina? 
7. 
8. 
a) Pelos fundamentos das técnicas da espectroscopia IR, 
quais vibrações moleculares são detectadas e quais são 
as diferenças entre as espectroscopias IR e Raman? 
b) Para detectar polimorfismo pelo espectro de IR de uma 
substância, é aconselhável utilizar a metodologia com a 
preparação da amostra com KBr ou KCl ou a técnica por 
DRIFI? Justifique sua resposta. 
a) Se o fármaco não é muito solúvel em água e apresenta 
diferentes polimorfos, quais testes podem ser utilizados 
para verificar a existência de propriedades com impacto 
sobre a biodisponibilidade? 
b) Os testes de VDI são utilizados para caracterizar produtos 
finais ou substâncias puras? Quais condições devern ser 
avaliadas antes de iniciar os testes de VDI? 
~CIAS 
ABDOU, H.M. Dissolution. ln: Remington: The Sdence and Practice 
of Pharmacy. 19. ed. Easton: i\iack Publishing Company, 1995. 
AGUIAR, A., et al. Effect of poly1norphism on the absorption of 
chloramphenicol frorn chloramphenicol palmitate J. Pharm. Sei., 
V. 56(7), p. 847-853, 1967 
AMlDON, G.L.; LENNERNÃS, H.; SHAH, V.P.; CRISON, ].R. A thcorctical 
basis for a biopharrnaceutic drug classification: the correlation of 
in vitro drog product dissolution and in vivo bioavailability. Phar-
maceutical Research, 12: 413-420, 1995. 
BAUER,J.; SPAl~TON, S.; HB.NRY, R.; QUICK,J.; DZIKI, W.; PORTER, W.; 
MORR1S, W. Ritonavir: An extraordinary example of conformational 
polymorphism. J . Pharmaceutical Research, 18:859-866, 2000. 
BERNSTEIN, ]. Polymorphism in Molecular Crystals. Oxford: 
Clarendon Press, 2002. 
BRITIAIN, H.G. (ed.). Polymorphism in Phannace utical Solids. 
Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. 
BRITIAN, H.G. (editor) . Physical Chara<.-terization ofPhannaceu-
tical Solids. l'vfarcel Dekker, Inc., New York, 1995. 
BUGAY, D.E. Characterization of the solid-state: spectroscopic tech-
niques Adv. Drug Dellvery Rev., 48:43-65, 2001. 
BYRN, S.; PFETFFER, R.; GANEY, M.; HOTBERG, C.; POOCHIKIAN, G. 
Pharmaceutical solids: a strategic approach to regulatory consider-
ations. Phannaceutical Research, 12(7): 945-954, 1995. 
BYRN, S.R.; PFEIFFER, R.R.; STOWELL,].G. Solld-state Cbemlstryof 
Dru~. 2nd edition. Wcst Lafayette, Indiana: SSCI, Inc., 1999. 
CAIRA, M.R. CrystalHne Polymorphism of Organic Compounds, 
Topics in Current Chemistry. Springer, Berlin/Heidelberg 
ISSN0340-1022, p. 1436-5o49, Vol. 198, 1998. 
CDER. PDA. 2007 (www.fda.gov/cder/guidance/index.htrn). 
CHA\VLA, G.; BANSAL, A.K. Challenges in Polymorphism of 
Pharmaceuticals. CRJPS, Vol. 5, N° 1, 2004. 
CHEMBUR.KAR, S.R.; BAUER, j.; Dfü\1.ING, K.; SPIWEK, H.; PATEL, K.; 
MORRIS, ]., et al. Dealing with the iropact of ritonavir polymorphs 
on the late stages of bulk drug process development. Organic 
Process Research & Development, 4: 413-417, 2000. 
DESIRAJU, G.R. Crystal and co-crystal. CrystEngComm, 5(82):466-
467, 2003. 
DUNITZ, J.D. Crysral and co-crystal: a second opinion. CrystEng-
Comm, 5(91):5o6, 2003. 
FAUDONE, S N. Estudio de Ias Propiedades dei Estado Sólido de 
Fármacos Poco Solubles y su Impacto en la Equivalencia ln 
Vitro. Tesis de Maestria. Universidad Nacional de Córdoba. Orien-
tadora: Ora. Sílvia L. CufflJl.i, 2009. 
FDA. Guidance for lndustry. ANDAs: Pharmaceutical Solld Poly-
morphism. Che1nistry, l\1anufact1.1ring, and Controls Information, 
2007. 
FORD, J.L. TIMt\flNS, P. Pharrnaceutical termal analysis: techniques and 
applications. Horwood Series. ln: Pharmaceutical Technology. 
John Wiley & Sons, 1989. 
GIACOVAZZO, C. (cd.). Fundamentais ofCrystallography. Oxford 
University Press, 2002. 
GffiON, D. Thennal analysis and calorirnetric rnethods in the charac-
terization of polymorphs and solvates. Thermochimica Acta, 
248:1-59, 1995. 
GOODHEW, PJ.; HUMPHREYS, ].; BEANLAND, R. Electron Micros-
copy and Analysis, 3rd ed., 2000. 
GRZESIAK, A.L.; LANG, M.; KIM, K.; MATZGER, A.J. Comparison of 
the four anhydrous polymorphs of carbamazepine and the crystal 
structure of form I. JournalofPharmace uticalSciences, Vol. 92, 
Issuc 11, p. 22(Í()-2271, 2003. 
HARRIS, R.K. Polymorphism and related phenomena. Encyclo-
pedia of NMR. ln: GRANT, D.M.; HARRIS, R.K. John Wiley & Sons, 
Chichester, 6: 3734-3740, 1996. 
HEIMANN, R.B.; EVSYUKOV, S.E.; KOGA, Y. Carbon allotropes: a 
suggeted classification scheme based on valence orbital hybridi-
zation. Carbon, v. 35, Iss. 10-11, 1997. 
HIIFIKER R. (ed.). Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. 
\Viley-VCH, 2006. 
HUANG L.F.; TONG, W.Q. Impact of solid state propenies on develo-
pability assessmcnt of drog candidates. Adv. Drug DeliveryRev., 
56(3): 321-334, 2004. 
Internacional Conference on Hannonization CTCH) ofTechnical Requi-
rements for Registration of Pharmaceuticals for Human use, ICH 
Hannonized Tripartite Guideline, Specifications: Test Procedures 
and Acceptance Criteria for New Drug substances and New Drug 
Products: Chemical Substances: Q6A 1999 (www.ich.org). 
KAHEIA, P.; AALTONEN, R.; LE\'l;'lNG, E.; ANTTILA, M. Pharmacokinetics 
and dissolution of two crystalline fonns of carbamazepinc. lnt.. J. 
Pharm., 14:103-112, 1983. 
KASIM, N'.A.; WHITEHOUSE, M; RAMACHANDRAN, C.; BERMEJO, M.; 
LENNERNAS, H.; HUSSAIN, A.S., et ai. Molecular properties ofWHO 
Essencial Drugs and Provisional Biophannaceutical Classification. 
Molecular Pharmaceutics, vol. 1, n . 1, p. 85-96, 2004. 
KOBAYASHI, Y.; !TO, S.; ITAI, S.; YAMAMOTO, K. Physicochernical 
propenies and bioavailability of carbamazepine polymorphs. Int. 
J. Pharm., 193: 137-146, 2000. 
KUHNERT-BRANDSTA'rfER, t\1. Thermomlcroscopy ln the Analysis 
of Pharmaceuticals. Pergrunon Prcss, Ncw York, 1971. 
LENWINS, R.; SNYDER, R.L. X-Ray Powder Diffractometry. Wiley-
lnterscience, 1996. 
UU R. (ed.). Water-Insoluble Drug Formulation. CRC Press, 2008. 
McCRONE, W.C. Polymorphism. Phys. Chem. Org. Solid State, vol. 
II, 725-767, 1965. 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
MEYER, M.C.; STRAUGHN, A.B.; JARVT, EJ; WOOO, G C The 
bioinequivalence of c-.ubamazepine tablets wlth a history of clinic-.tl 
failures. Pharm. Res., 9(12):1612-1616, 1992. 
MORISSETI, S.L.; ALRMARSSON, O.; PETERSON, M.L.; REt\1ENAR, J.F. 
et aL High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals 
and solvates of phannaceutical solids. Adv. Drug Dellvery Rev., 
56:275-300, 2004. 
MORRIS, K.R.; NAIL, S.L.; PECK, G.E.; BYRN, S.R.; GRIESSER, U.J.; 
STO\VELL, J.G.; HWANG, SJ; PARK, K. Advances in phannaceutical 
materiais and processing. Pharmaceutical Science & Technology 
Today, v. 1, Tssue 6, p. 235-245, 1998. 
RAW, A.S.; YU, L.X. Pharmaoeutical solid polymorphism in drug develop-
.ment and regulation., Adv. DrugDeliveryRev., 56(3):235-236, 2004. 
RODRIGUEZ-SPONG, B.; PRICE, C.P.;JAYASANKARA, A.; .MATZGER, 
A.].; ROORJGUEZ-HORNEDO, N. General principies of pharmaceu-
tical solid polymorphlsm: a supramolecular perspective. Advanced 
Drug Delivery Reviews, 56:241-274, 2004. 
SCANDOLO, S.; BERNASCONI, G.L.; CHIARaITI, G.I.; FOCHER, P.; 
TOSATTT, E. Pressure-incluced transformation path of graphite to 
diamond. Physical Rev:lew Letters, v. 74, n. 20, p. 4015-4018, 1995. 
STNGHAt, O.; CURATOtO, W. Orug polymorphism and dosage 
form design: a practical perspective. Adv. Drug Dellvery Rev., 
56(3):335-347, 2004. 
STORPIRTIS, S.; CONSIGLIERI, V.O. Biodisponibilidade e 
bioequivalência de medicamentos: aspectos fundamentais para o 
planejamento e execução de estudos. Rev. Farm. Bioquím. Univ. 
S. Paulo, v. 31, n. 2, p. 63-70, 1995. 
THRELFALL, T. Analysis of organic polymorphs - a review. Analyst. 
120:2435-2460, 1995. 
Poll1norfismo em Fármacos 31 
TISHMACK, P.A.; BUGAY, D.E.; BYRN, S.R. Solid-state nuclear magnetic 
resonant-e spectroscopy. J. Pharm. Sei., 92(3):441-474, 2003.utLl\.fAN, F.; BOUfEtUER R. Physical layout of workspace: a driver 
for productivity in drug discovery, Drug Discovery Today, v. 13, 
n. 9/ 1 O, 2008. 
USP 30. The United States Pharmacopcla. Rockville, MO: United 
States Pharmacopeial Convention Tnc. 2007 <1087> Tntrinsic Disso-
lution 
VIEGAS, T.X., et ai. Tntrinsic drug dissolution testing using the stationary 
disk system. Dlssolution Technologies, v. 8, p. 11-15, 2001. 
VTPPAGUNTA, S.R.; BRITTAJN, H.G.; GRANT, 0.J.W. Crystalline solids. 
Adv. Drug Delivery Rev., 48:3-26, 2001. 
WOOD, E.A. Crystal and Ught. Ao Introduction ofOptical Micros-
copy. 2"d ed. Dever Publ, New York, 1977. 
YU, L.; REUTZEL, S.M; STEPHENSON, G.A. Physical characteriza-
tion of polymorphic drugs: an integrated characteri2ation strategy. 
Pharmaceutical Science & Technology Today, vai 1, Tssue 3, 
1, p. 118-127, 1998. 
YU, L X., et ai. Feasibility studies of utilizing disk intrinsic dissolution 
rate to classify drugs. IntemationalJournal of Pharmaceutics , 
V. 270, p. 221-227, 2004. 
YU, L.X.; LIONBERGER, R.A.; RAW, A.S.; D'COSTA, R; \VU, H.; 
HUSSAIN, A.S. Applications of process analytical technology to 
crystallization processes. Adv. Drug Dellvery Rev ., 56(3):349-
369, 2004. 
ZHANG, G.G.; LAW, D.; SCHMITT, E.A.; QIU, Y. Phase transforma-
tion considerations during process development and manufacture 
of solid oral dosage forros. Adv. Drug Delivery Rev., 56(3):371-
390, 2004. 
APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM 
PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
	27_18_34_01_2
	27_18_34_19
	27_18_34_24
	27_18_34_30
	27_18_34_36
	27_18_34_41
	27_18_34_47
	27_18_34_52
	27_18_34_58
	27_18_35_04
	27_18_35_09
	27_18_35_15
	27_18_35_21
	27_18_35_27
	27_18_35_32
	27_18_35_38
	27_18_35_44
	27_18_35_49
	27_18_35_55
	27_18_36_01
	27_18_36_07
	27_18_36_12
	27_18_36_17
	27_18_36_23
	27_18_36_29
	27_18_36_34
	27_18_36_40
	27_18_36_46
	27_18_36_51
	27_18_36_57
	27_18_37_03
	27_18_37_08
	27_18_37_14
	27_18_37_19
	27_18_37_24
	27_18_37_29
	27_18_37_34
	27_18_37_40
	27_18_37_45
	27_18_37_51
	27_18_37_56
	27_18_38_02
	27_18_38_07
	27_18_38_12
	27_18_38_17
	27_18_38_23
	27_18_38_28
	27_18_38_33
	27_18_38_38
	27_18_38_44
	27_18_38_49
	27_18_38_55
	27_18_39_00
	27_18_39_05
	27_18_39_10
	27_18_39_16
	27_18_39_21
	27_18_39_26
	27_18_39_31
	27_18_39_37
	27_18_39_42
	27_18_39_48
	27_18_39_53
	27_18_39_59
	27_18_40_04
	27_18_40_10
	27_18_40_15
	27_18_40_20
	27_18_40_25
	27_18_40_31
	27_18_40_36
	27_18_40_42
	27_18_40_47
	27_18_40_53
	27_18_40_58
	27_18_41_04
	27_18_41_09
	27_18_41_14
	27_18_41_19
	27_18_41_25
	27_18_41_30
	27_18_41_35
	27_18_41_41
	27_18_41_46
	27_18_41_52
	27_18_41_57
	27_18_42_02
	27_18_42_08
	27_18_42_13
	27_18_42_19
	27_18_42_24
	27_18_42_29
	27_18_42_35
	27_18_42_40
	27_18_42_45
	27_18_42_50
	27_18_42_56
	27_18_43_01
	27_18_43_06
	27_18_43_11
	27_18_43_17
	27_18_43_22
	27_18_43_27
	27_18_43_32
	27_18_43_38
	27_18_43_43
	27_18_43_48
	27_18_43_53
	27_18_43_58
	27_18_44_04
	27_18_44_09
	27_18_44_15
	27_18_44_20
	27_18_44_25
	27_18_44_31
	27_18_44_36
	27_18_44_41
	27_18_44_46
	27_18_44_52
	27_18_44_57
	27_18_45_02
	27_18_45_07
	27_18_45_12
	27_18_45_18
	27_18_45_23
	27_18_45_29
	27_18_45_35
	27_18_45_40
	27_18_45_46
	27_18_45_51
	27_18_45_56
	27_18_46_01
	27_18_46_06
	27_18_46_12
	27_18_46_17
	27_18_46_22
	27_18_46_28
	27_18_46_33
	27_18_46_38
	27_18_46_44
	27_19_07_18
	27_19_07_26
	27_19_07_35
	27_19_07_44
	27_19_07_52
	27_19_08_00
	27_19_08_08
	27_19_08_16
	27_19_08_24
	27_19_08_33
	27_19_08_41
	27_19_08_49
	27_19_08_58
	27_19_09_06
	27_19_09_14
	27_19_09_23
	27_19_09_31
	27_19_09_40
	27_19_09_48
	27_19_09_56
	27_19_10_05
	27_19_10_13
	27_19_10_22
	27_19_10_30
	27_19_10_39
	27_19_10_47
	27_19_10_55
	27_19_11_03
	27_19_11_12
	27_19_11_20
	27_19_11_28
	27_19_11_36
	27_19_11_44
	27_19_11_53
	27_19_12_01
	27_19_12_09
	27_19_12_18
	27_19_12_26
	27_19_12_34
	27_19_12_42
	27_19_12_50
	27_19_12_58
	27_19_13_07
	27_19_13_15
	27_19_13_23
	27_19_13_31
	27_19_13_39
	27_19_13_48
	27_19_13_56
	27_19_14_04
	27_19_14_12
	27_19_14_21
	27_19_14_29
	27_19_14_37
	27_19_14_45
	27_19_14_54
	27_19_15_02
	27_19_15_10
	27_19_15_19
	27_19_15_27
	27_19_15_35
	27_19_15_43
	27_19_15_51
	27_19_15_59
	27_19_16_07
	27_19_16_16
	27_19_16_24
	27_19_16_32
	27_19_16_40
	27_19_16_49
	27_19_16_57
	27_19_17_05
	27_19_17_14
	27_19_17_23
	27_19_17_31
	27_19_17_40
	27_19_17_48
	27_19_17_56
	27_19_18_04
	27_19_18_13
	27_19_18_21
	27_19_18_30
	27_19_18_38
	27_19_18_46
	27_19_18_54
	27_19_19_02
	27_19_19_10
	27_19_19_19
	27_19_19_27
	27_19_19_35
	27_19_19_44
	27_19_19_52
	27_19_20_00
	27_19_20_08
	27_19_20_17
	27_19_20_25
	27_19_20_33
	27_19_20_41
	27_19_20_49
	27_19_20_58
	27_19_21_06
	27_19_21_14
	27_19_21_23
	27_19_21_31
	27_19_21_39
	27_19_21_47
	27_19_21_56
	27_19_22_04
	27_19_22_12
	27_19_22_20
	27_19_22_28
	27_19_22_36
	27_19_22_44
	27_19_22_52
	27_19_23_00
	27_19_23_08
	27_19_23_16
	27_19_23_25
	27_19_23_33
	27_19_23_41
	27_19_23_49
	27_19_23_57
	27_19_24_06
	27_19_24_14
	27_19_24_22
	27_19_24_30
	27_19_24_38
	27_19_24_46
	27_19_24_54
	27_19_25_02
	27_19_25_11
	27_19_25_19
	27_19_25_27
	27_19_25_35
	27_19_25_44
	27_19_25_52
	27_19_26_00
	27_19_26_08
	27_19_26_17
	27_19_26_25
	27_19_26_34
	27_19_26_42
	27_19_26_51
	27_19_26_59
	27_19_27_08
	27_19_27_16
	27_19_27_25
	27_19_27_34
	27_19_27_42
	27_19_27_51
	27_19_27_59
	27_19_28_07
	27_19_28_16
	27_19_28_24
	27_19_28_32
	27_19_28_40
	27_19_28_48
	27_19_28_57
	27_19_29_05
	27_19_29_14
	27_19_29_22
	27_19_29_31
	27_19_29_40
	27_19_29_48
	27_19_29_56
	27_19_30_05
	27_19_30_13
	27_19_30_21
	27_19_30_29
	27_19_30_38
	27_19_30_46
	27_19_30_54
	27_19_31_03
	27_19_31_11
	27_19_31_19
	27_19_31_28
	27_19_31_36
	27_19_31_44
	27_19_31_53
	27_19_32_01
	27_19_32_10
	27_19_32_18
	27_19_32_26
	27_19_32_34
	27_19_32_43
	27_19_32_51
	27_19_32_59
	27_19_33_07
	27_19_33_15
	27_19_33_23
	27_19_33_31
	27_19_33_39
	27_19_33_47
	27_19_33_55
	27_19_34_03
	27_19_34_12
	27_19_34_20
	27_19_34_28
	27_19_34_36
	27_19_34_44
	27_19_34_51
	27_19_34_59
	27_19_35_07
	27_19_35_15
	27_19_35_24
	27_19_35_32
	27_19_35_40
	27_19_35_49
	27_19_35_57
	27_19_36_06
	27_19_36_14