Livro - Química Medicinal Avançada - Ser Educacional

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QUÍMICA MEDICINAL
AVANÇADA
QUÍMICA MEDICINAL
AVANÇADA
ORGANIZADORES BRUNO CESAR DE ALBUQUERQUE UGOLINE;
CLÁUDIO AUGUSTO MAGALHÃES PARANHOS ORGANIZADORES BRUNO CESAR DE ALBUQUERQUE UGOLINE;
CLÁUDIO AUGUSTO MAGALHÃES PARANHOS
Quím
ica m
edicinal avançada
GRUPO SER EDUCACIONAL
O livro Química medicinal avançada é direcionado para estudantes de 
cursos de química e farmácia. 
Além de abordar assuntos gerais, o livro traz conteúdo sobre a magnitude 
da química medicinal; planejamento molecular de fármacos e planejamen-
to estrutural de fármacos; química medicinal de classes farmacêuticas. 
Após a leitura da obra, o leitor vai ampliar sua perspectiva e exercitar o 
conhecimento; promover uma familiarização com ferramentas de 
trabalho; compreender que a prática e a atualização constantes são o 
diferencial; reconhecer a modelagem molecular como uma ferramenta útil 
no planejamento racional de fármacos; conhecer os bancos de dados de 
proteínas e drogas e seu papel facilitador de pesquisas envolvendo o 
planejamento de fármacos; apreciar o panorama sobre as patentes de 
medicamentos no Brasil e os diferentes tipos de patente no âmbito 
farmacêutico.
 
E não é só isso. Tem muito mais. O livro tem muito conteúdo relevante. 
Agora é com você! Aproveite.
gente criando futuro
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QUÍMICA 
MEDICINAL 
AVANÇADA
Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta publicação poderá ser reproduzida ou 
transmitida de qualquer modo ou por qualquer outro meio, eletrônico ou mecânico, incluindo 
fotocópia, gravação ou qualquer outro tipo de sistema de armazenamento e transmissão de 
informação, sem prévia autorização, por escrito, do Grupo Ser Educacional. 
Diretor de EAD: Enzo Moreira
Gerente de design instrucional: Paulo Kazuo Kato 
Coordenadora de projetos EAD: Manuela Martins Alves Gomes
Coordenadora educacional: Pamela Marques
Equipe de apoio educacional: Caroline Guglielmi, Danise Grimm, Jaqueline Morais, Laís Pessoa
Designers gráficos: Kamilla Moreira, Mário Gomes, Sérgio Ramos,Tiago da Rocha
Ilustradores: Anderson Eloy, Luiz Meneghel, Vinícius Manzi 
 
Ugoline, Bruno Cesar De Albuquerque.
 Química medicinal avançada/ Bruno Cesar De Albuquerque Ugoline; Cláudio Augusto 
Magalhães Paranhos:
Cengage – 2020.
 Bibliografia.
 ISBN 9786555580532
 
 1. Química 2. Farmácia
Grupo Ser Educacional
 Rua Treze de Maio, 254 - Santo Amaro 
CEP: 50100-160, Recife - PE 
PABX: (81) 3413-4611 
E-mail: sereducacional@sereducacional.com
“É através da educação que a igualdade de oportunidades surge, e, com 
isso, há um maior desenvolvimento econômico e social para a nação. Há alguns 
anos, o Brasil vive um período de mudanças, e, assim, a educação também 
passa por tais transformações. A demanda por mão de obra qualificada, o 
aumento da competitividade e a produtividade fizeram com que o Ensino 
Superior ganhasse força e fosse tratado como prioridade para o Brasil.
O Programa Nacional de Acesso ao Ensino Técnico e Emprego – Pronatec, 
tem como objetivo atender a essa demanda e ajudar o País a qualificar 
seus cidadãos em suas formações, contribuindo para o desenvolvimento 
da economia, da crescente globalização, além de garantir o exercício da 
democracia com a ampliação da escolaridade.
Dessa forma, as instituições do Grupo Ser Educacional buscam ampliar 
as competências básicas da educação de seus estudantes, além de oferecer-
lhes uma sólida formação técnica, sempre pensando nas ações dos alunos no 
contexto da sociedade.”
Janguiê Diniz
PALAVRA DO GRUPO SER EDUCACIONAL
Autoria
Bruno César de Albuquerque Ugoline
Farmacêutico Industrial graduado pelo Centro Universitário Newton Paiva (MG) (2006), Especialista 
em Docência do Ensino Superior pela Faculdade Pitágoras (MG)(2012), Mestre e Doutor pelo Programa 
de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Ouro Preto (2012 e 2017). 
Atuação no mercado farmacêutico por cerca de 5 anos, com principal atuação no setor magistral e em 
programas institucionais de controle do uso de entorpecentes. Experiência em docência do ensino 
superior desde 2012 em Instituições como UNEC (Caratinga) e UNIBH. Professor convidado de Pós-
Graduação em Controle de Qualidade de Medicamentos (Univiçosa, 2012). Foi professor substituto 
nas disciplinas de Farmacotécnica, Introdução às Operações Unitárias e Estágio na Universidade 
Federal de Ouro Preto (2017 a 2019). Atualmente, é Coordenador da área da saúde e professor titular 
da Faculdade Santa Rita (FaSaR) e compõe o banco nacional de avaliadores de instituições de ensino 
superior do INEP/MEC.
Cláudio Augusto Magalhães Paranhos
Graduado em Ciências Biológicas pela Universidade Católica de Salvador, em Farmácia pela 
Universidade Federal da Bahia e em Bioquímica (Hab. em Análises Clínicas e Saúde Pública) pela 
Universidade Federal da Bahia, Especialista em Administração de Serviços de Saúde pela Universidade 
de Ribeirão Preto (UNAERP-SP) e mestre em Química (Físico-Química Teórica) pela Universidade 
Estadual de Santa Cruz, Auditor Interno de Laboratórios Clínicos e de Patologia pelo INMETRO (CTLE-
4). Atualmente é professor de graduação e pós-graduação em cursos de Biomedicina, Enfermagem, 
Engenharias e Farmácia. Também presta consultoria personalizada e empresarial em Análises Clínicas 
e Toxicológicas e Clínica Natural.
SUMÁRIO
Prefácio .................................................................................................................................................8
UNIDADE 1 - A magnitude da química medicinal ...........................................................................9
Introdução.............................................................................................................................................10
1 O Fármaco ..........................................................................................................................................11
2 Desenho de Estruturas ....................................................................................................................... 12
3 Relação Estrutura Atividade ............................................................................................................... 18
4 SAR e QSAR ........................................................................................................................................20
5 Determinação de Propriedades Físico-Químicas de Ligantes ............................................................25
PARA RESUMIR ..............................................................................................................................28
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................29
UNIDADE 2 -Planejamento molecular de fármacos ........................................................................31
Introdução.............................................................................................................................................32
1 Introdução ao Planejamento e Síntese de Fármacos .........................................................................33
2 Síntese de Fármacos .......................................................................................................................... 35
3 Pró-fármacos ou Latenciação ............................................................................................................. 40
4 Planejamento Racional de Fármacos ................................................................................................. 45
5 Bancos de Dados de Moléculas no Desenvolvimento de Fármacos ..................................................48
PARA RESUMIR ..............................................................................................................................51
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................52UNIDADE 3 - Planejamento estrutural de fármacos .......................................................................55
Introdução.............................................................................................................................................56
1 Aspectos Introdutórios....................................................................................................................... 57
2 Homologia ..........................................................................................................................................60
3 Construindo modelos ......................................................................................................................... 64
4 Aspectos Relevantes de Quimioinformática ...................................................................................... 67
5 Visualização Tridimensional de Estruturas ......................................................................................... 68
PARA RESUMIR ..............................................................................................................................74
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................75
UNIDADE 4 - Química medicinal de classes farmacêuticas .............................................................77
Introdução.............................................................................................................................................78
1 Bases Teóricas Sobre a Ação de Fármacos ......................................................................................... 79
2 Classes Terapêuticas relevantes> Fármacos Atuantes no Sistema Nervoso .......................................82
3 Classes Terapêuticas Relevantes: Agentes Cardiovasculares .............................................................91
4 Classes terapêuticas Relevantes : anti-infecciosos ............................................................................. 93
5 Patentes Sobre Medicamentos .......................................................................................................... 94
PARA RESUMIR ..............................................................................................................................98
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................99
O livro Química medicinal avançada informa o leitor, além de conceitos básicos da 
área, o conteúdo descrito a seguir em suas quatro unidades.
Entre muitos assuntos, a primeira unidade, A magnitude da química medicinal, 
aborda a química medicinal avançada. Serão estudados assuntos relacionados a bases 
do desenho molecular, como se deve utilizar a química teórica e mais.
A segunda, Planejamento molecular de fármacos, apresenta os principais objetivos 
da modelagem de fármacos. Explica as principais estratégias de síntese visando à 
descoberta de novas moléculas. Além disso, mostra como tem ocorrido o processo de 
inovação na busca de novos fármacos por meio da química medicinal no Brasil.
A terceira unidade, Planejamento estrutural de fármacos, trata dos métodos e 
das técnicas muito utilizadas em planejamento racional de fármacos. Além disso, será 
estudado como a química teórica e o avanço tecnológico vêm contribuindo com o 
desenvolvimento da química medicinal.
Para finalizar a descrição da obra, a quarta unidade, Química medicinal de classes 
farmacêuticas, explica os princípios básicos da ação de fármacos e os fatores físico-
químicos mais relevantes. O leitor vai conhecer alguns grupos químicos básicos e suas 
ações farmacológicas.
 Esta é apenas uma pequena amostra do que o leitor aprenderá após a leitura do 
livro. 
Desejamos que os leitores tenham uma carreira de sucesso. A eles, sorte em seus 
estudos!
PREFÁCIO
UNIDADE 1
A magnitude da química medicinal
Olá,
Você está na unidade A Magnitude da Química Medicinal. Conheça aqui um pouco mais 
sobre a Química Medicinal Avançada em que abordaremos as bases do desenho molecular 
e de como devemos utilizar a Química Teórica e o avanço tecnológico e informacional no 
estudo, pesquisa e desenvolvimento de fármacos e compostos bioativos.
Bons estudos!
Introdução
11
1 O FÁRMACO
Algumas civilizações antigas investiam muito na busca por produtos naturais que pudessem 
promover curas ou serem utilizados como diferenciais em batalhas e conquistas, daí surgindo as 
bases doutrinárias da Farmacologia.
Os fármacos, constituem-se no objeto de estudo da Farmacologia, sendo, portanto, substâncias 
químicas obtidas, na maioria dos casos, originalmente de fontes naturais, desenvolvidas em 
laboratórios ou sintetizadas e produzidas em escala industrial (com pureza maior que 98%) e 
que, ao interagirem com o sistema orgânico vivo, têm a capacidade de alterá-lo ou modificá-
lo funcionalmente, modulando uma resposta fisiológica, aplicadas com finalidade curativa, 
preventiva ou para fins de diagnóstico de patologias.
 Vários fatores determinam a atividade farmacológica de uma substância, tais como a estrutura 
das moléculas envolvidas, o que implica no reconhecimento pelo receptor farmacológico e a 
estrutura do composto bioativo, considerando além das características funcionais e estruturais, 
suas propriedades físico-químicas.
Qualitativamente, essa atividade deve ser proporcional à contribuição de diferentes 
descritores, o que determinará uma modulação do efeito pretendido; O principal problema que 
se enfrenta, com relação ao uso de fármacos em seres humanos, é a dificuldade em se obter 
substâncias com atividade seletiva e o mínimo ou nenhum efeito tóxico, decorrentes de sua 
natureza química.
Então, podemos considerar a atividade farmacológica como a função de diferentes descritores 
em relação de proporcionalidade:
f(x, y, z) = x + y + z
A química medicinal farmacêutica estuda a relação entre a estrutura química e a atividade 
farmacológica, incluindo planejamento e o desenho estrutural de novas substâncias que possuam 
propriedades farmacoterapêuticas úteis, capazes de representar novos fármacos. Pode-se 
destacar o objetivo de descobrir ou desenvolver compostos químicos com potencial utilidade 
em medicina, por meio de desenho racional (Drug Design) e o uso de ferramentas virtuais, 
direcionadas para os estudos de síntese, interações e correlações entre estrutura molecular e 
atividade biológica.
A substância bioativa com potencial aplicabilidade medicamentosa precisa ter sua estrutura e 
atividade devidamente conhecidas, ser tecnicamente formulada e adequadamente administrada, 
para que seja alcançada a pretendida eficácia terapêutica.
12
A terapêutica medicamentosa evoluiu do uso rudimentar das poções e produtos naturais 
(ervas) para um processo melhor e mais elaborado, desenvolvido a partir do conhecimento mais 
profundo da química e biologia molecular com um forte impulso dos recursos tecnológicos, 
provocado pela ‘industrialização farmacêutica’.
Quando se pretende focar na descoberta e no desenvolvimento de fármacos, faz-se necessário 
atentar para uma sequência racional de passos ou etapas, minimizando a perda de tempo e o 
alto custo, assegurando assim a eficácia e eficiência do procedimento e a biossegurança para 
profissional e usuário.
Destacamos os seguintes pontos a serem considerados: inicialmente, focar na doença 
específica, escolher bem o alvo farmacológico, identificar o mais precisamente possível os 
ensaios biológicos, encontrar o composto condutor, bioativo ou substância ativa e, se preciso, 
isolar e identificá-lo, determinar sua estrutura, identificar a relação entre a estrutura molecular 
e a atividade biológica e, finalmente, identificar o farmacóforo; durante esse intervalo de tempo 
e trabalho, deve-se aprofundar os estudos, conhecimento e melhoramento do composto para se 
obter a patente e daí seguir para os testes toxicológicos e ensaios clínicos.
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2 DESENHO DE ESTRUTURAS
 Desde que os elementos químicos foram descobertos havia uma instintiva curiosidade 
em conhecer sua forma, tendo sido propostos uma série de modelos que pudessem representar 
a estrutura química e conseguir explicar as diversas questões que surgiam com o avanço da 
química; com o concomitante desenvolvimento tecnológico, principalmente no campo da 
química experimental, foram sendo descobertas relações entre propriedades químicas e a forma 
e tamanho das substâncias.
13
Ao recorrermos a uma observação histórica podemos destacar a química como uma das 
ciências antigas que mais têm se desenvolvido, a qual vem contribuindo consubstancialmente 
para a evolução da humanidade, não simplesmente pela sua abrangência, mas principalmente 
pelo seu potencial efetivo de interdisciplinaridade.
Sabe-se que dentre os fatores físico-químicos intrínsecos, a forma e o tamanho molecular 
são fundamentais para sua atividade biológica, implicando em seu transporte, metabolização 
e interação com a molécula-alvo. Os fármacos são geralmente ácidos ou bases orgânicas, mas 
na maioria dos casos recomendam-se usar na forma de sais, pois assim são alteradas suas 
propriedades físico-químicas, melhorada a biodisponibilidade e promove a redução da toxicidade, 
e a molécula com a qual a maioria dos fármacos interage é, geralmente, uma macromolécula 
orgânica e natural do organismo biológico.
2.1 A Química Computacional (QC)
O avanço tecnológico aliado ao desenvolvimento da máquina computadorizada propiciou 
o surgimento de uma série de procedimentos mais efetivos, seguros e econômicos aplicados à 
pesquisa e ao desenvolvimento científico, cujo conjunto de atividades vem sendo tratado como 
‘Química Computacional (QC)’.
A Química Computacional está direcionada para o cálculo de geometria molecular, reatividade, 
espectros e outras propriedades, isso implica em uso e aplicação dos seguintes métodos:
Mecânica Molecular (MM), que está baseada no modelo ‘massa-mola’ de moléculas;
Métodos ab initio, baseado na aproximação da resolução da equação de Schrödinger;
Métodos semi-empíricos, baseados na aproximação da equação de Schrödinger usando 
parametrização;
Métodos da Teoria do Funcional de Densidade (DFT), uma sofisticação da resolução da 
equação de Schrödinger, envolvendo função de onda;
FIQUE DE OLHO
Agora é, certamente, o momento de reflexão sobre as bases conceituais e terminológicas 
da Química Medicinal, revendo e aprofundando pontos importantes da Farmacologia, para 
sedimentar melhor esse estudo.
14
Métodos da Dinâmica Molecular, que estuda moléculas em movimento.
O conceito central da química computacional encontra-se na energia potencial de superfície 
(PES) que relaciona a energia da molécula com sua geometria.
 A Simulação Computacional se utiliza de diversos métodos para a investigação de estruturas 
e propriedades moleculares e propicia uma maior precisão na avaliação da interação entre o 
fármaco e a macromolécula receptora, por meio da aplicação de Mecânica Molecular e Mecânica 
Quântica; por meio da Modelagem Molecular, com uso também de visualização gráfica, pode-
se obter uma representação tridimensional sob um dado conjunto de substâncias (ver IUPAC), 
tornando-se um recurso frequente para desenho e análise conformacional de fármacos.
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2.2 Desenho Racional de estruturas Químicas
Resolver problemas em química utilizando os recursos e os avanços das Ciências da 
Computação têm sido a maior contribuição da QC; para tal, a compreensão das bases da Química 
Teórica e sua aplicação em softwares especiais para realização de cálculos tem sido fundamental 
para o cálculo de estruturas e propriedades moleculares, complementando as atividades de 
experimentação, destacando-se amplamente no desenho para reconhecimento de bioativos, 
novos fármacos e materiais diversos.
Não se admite realizar estudos e modelações de moléculas de forma aleatória e sem bases 
fundamentadas em informações precisamente calculadas; a química teórica vem encontrando 
embasamento e ferramentas adequadas ao desenho racional de estruturas moleculares e quando 
se estudam fármacos e moléculas bioativas o procedimento deve ser realizado mediante os 
seguintes objetivos: aumento da atividade biológica, redução de efeitos colaterais e indesejáveis, 
facilitar a administração do medicamento assegurando seu trânsito por meio das barreiras 
15
biológicas e sua concentração adequada no ambiente químico reacional do organismo, e em 
termos de produção, facilitar e economizar sua síntese.
• Bioquímica
 A quantidade e a complexidade das informações no campo da Biologia vêm crescendo 
contínua e rapidamente; processar e organizar esses dados demanda muito tempo e trabalho, e a 
Química Medicinal depende de informações de forma rápida, clara e objetiva para fundamentar 
e direcionar os estudos e pesquisas com substâncias bioativas.
A confluência entre a Ciência da Computação, a Biologia e a Tecnologia da Informação 
tem propiciado um grande avanço em termos de agilidade, profundidade e resolutividade na 
descoberta de novos conceitos e esclarecimentos de princípios biológicos, dando origem à 
Bioinformática em sintonia com a Biotecnologia.
Essa nova disciplina vem ajudando a promover a decodificação de genomas e circular 
as informações em um fluxo muito veloz, o que propiciou o surgimento da Proteômica, 
Metabolômica e Farmacogenômica, dentre outras, facilitando a compreensão de uma série de 
fenômenos biológicos.
O suporte da tecnologia contribuiu para o detalhamento e caracterização de estruturas 
biomoleculares, a partir disso a possibilidade de se disponibilizar essas informações em bancos de 
dados e um dos ramos que mais se beneficiou desse recurso foi exatamente a química medicinal.
A aplicação da bioinformática, principalmente, em análises de estruturas e de funções, 
permitindo o desenvolvimento de softwares e a criação de bancos de dados disponibilizou 
um suporte fundamental para a base do desenho, melhoramento e descoberta de fármacos e 
bioativos.
As buscas podem ser realizadas em bancos de dados que fornecem informações para várias 
áreas da pesquisa, como a genética, bioquímica e farmacologia; um dos bancos de dados que 
mais tem sido utilizado para pesquisas em Química Computacional é, certamente, o Protein Data 
Bank (PDB) que disponibiliza coordenadas atômicas de proteínas e outras diversas estruturas 
moleculares biológicas até então determinadas.
As coordenadas atômicas desse banco (PDB) apresentam formato rígido, o qual permite o 
armazenamento de informações como técnicas experimentais, detalhes da estrutura molecular, 
obtenção, origem, artigos relacionados entre outras; as coordenadas atômicas são dadas para 
cada átomo com um detalhamento específico de informações e identificação, permitindo a 
determinação direta de diversos parâmetros estruturais.
A biotecnologia tem sido também efetivamente aplicada na pesquisa e desenvolvimento 
16
de novos fármacos, promovendo identificação de genes de interesse e da proteína, expressão 
recombinante e cristalização da proteína, e sua submissão à linha de raios-X, obtenção da 
estrutura 3D de proteínas e favorecendo o desenho racional de novos compostos moduladores 
da proteína-alvo.
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2.3 Algoritmos
Não se consegue avançar seguramente nas pesquisas com uso de computação sem conhecer 
e compreender o algoritmo utilizado no programa, pois esse necessita aplicar a lógica em sua 
efetividade prática; trata-se de um processo de cálculo matemático ou de resolução de um grupo 
de problemas semelhantes, quando se estabelecem regras formais para obter um resultado ou a 
solução de um problema, por meio de instruções claras que o computador deve receber por um 
sistema de passos precisamente sequenciados.
A qualidade de um algoritmo correto deve estar sedimentada em três bases: cada passo 
deve ser uma instrução realizável,a ordem dos passos deve ser determinada com precisão e o 
algoritmo deve ser finito.
Em desenho e no desenvolvimento de fármacos, os algoritmos baseados em técnicas de 
busca e de otimização combinatória são bastante utilizados, pois, na química computacional, nos 
deparamos com problemas de alta complexidade teórica que não são resolvidos por programação 
convencional tampouco numérica, necessitando se aplicar técnicas de inteligência artificial.
17
2.4 ‘Desenhando’ com o Inteligent Schematic Input System (ISIS)/
DRAW
Trata-se de um software que tem sido empregado como uma boa ferramenta para 
desenvolvimento de aplicações analógicas e digitais, sendo utilizada para o desenvolvimento 
de esquemáticos com funcionalidades possíveis de gerar projetos multi-sheet e relatórios, é um 
programa do MDL gratuito para fins não comerciais; o ISIS é usado para o desenho de estruturas 
químicas que podem ser exportadas para visualização em 3D; não se trata de um programa 
sofisticado de alta precisão, mas é de relativa fácil operacionalidade e autoexplicativo, com um 
ambiente gráfico prático, funcionando bem como base inicial do design de estruturas.
A interface gráfica do ISIS é simples e intuitiva, a vista panorâmica mostra uma visão geral e 
completa do desenho que se encontra na janela de edição, e mais funções, em que é possível 
visualizar o Grid e habilitá-lo ou desabilitá-lo, apresenta uma precisão de 10 nm, a unidade de 
trabalho é o th, milésimo de polegada ou mils, restrita e com o sistema de coordenadas relativo 
à unidade de trabalho e de qualquer localização do cursor é possível visualizar qualquer ponto, 
a navegação pode ser feita por meio dos sheets pelo botão central do mouse, é possível relocar 
as barras de ferramentas; a partir desse ponto é só montar e adequar o esquemático ao tipo de 
desenho que a ser realizado.
Os arquivos mais importantes são aqueles que contêm os esquemáticos (DSN), de Backup 
(DBK), de esquemáticos exportados (SEC), de informações de projetos (MOD), Biblioteca (LIB) e 
Netlists (SDF), acessando apenas por janela do ISIS.
Para o desenho de estruturas químicas, um pacote de desenho muito utilizado é disponibilizado 
pelo Advanced Chemistry Development (ACD) Labs / ChemSketch que permite trabalhar com 
estruturas orgânicas, organometálicas, polímeros e Markush, com recursos de cálculos de 
propriedades, limpeza e visualização de estruturas 2D e 3D, é funcional para nomeação de 
estruturas e permite calcular Log P; a versão livre (freeware).
Funciona bem para estudos e treinamentos e, embora não possua todas as funcionalidades 
da versão comercial, permite trabalhar em ambiente educacional com ferramentas encontradas 
na versão comercial, preparando para o mercado de trabalho.
Como o foco está concentrado na previsão quantitativa de propriedades e na relação de 
interações, usando Algoritmos Farmacêuticos, atende bem às soluções em P&D de fármacos e 
pequenas moléculas bioativas.
18
3 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
Na fase Farmacodinâmica do processo farmacológico, são estudadas as inter-relações 
químico-moleculares e o mecanismo de ação dos fármacos no sistema biológico. Nesse princípio, 
os fármacos podem se apresentar como estruturalmente inespecíficos (dependente de suas 
propriedades físico-químicas) ou estruturalmente específicos (dependente da interação em sítios 
bem definidos); a maior parte dos fármacos conhecidos age em um sítio específico caracterizado 
por uma ‘macromolécula receptora’ (receptor ou enzima), muitas vezes, denominada de 
‘Receptor Farmacológico’.
 As biomoléculas receptoras são classificadas de acordo com sua estrutura e localização no 
organismo biológico, e podem estar ligados a canais celulares, à proteína G - enzimas específicas 
- tanto na superfície da célula como no citosol e núcleo celular e, ao serem ativados, podem 
desencadear uma série de eventos citológicos. 
São macromoléculas, geralmente complexas, responsáveis por desencadearem processos 
fisiológicos quando ativadas por substâncias endógenas, mas podem interagir com substâncias 
estranhas ao organismo que apresentem características químicas e estruturais compatíveis 
(fármacos por exemplo).
3.1 Ligação entre fármaco e receptor
 Essa ligação pode ser do tipo covalente, iônica, por pontes de H, dipolo-dipolo ou Van der 
Walls, sendo a primeira a mais forte e que pode se tornar irreversível, já as demais por serem 
instáveis tornam-se alvo de maior observação. Portanto, a afinidade que uma substância bioativa 
pela macromolécula biorreceptora está diretamente ligada à atividade que ela exerce no sistema 
biológico; então, estabelecer de forma quantitativa, a relação entre concentração de fármaco no 
ambiente químico-reacional (dose) e o efeito observado clinicamente.
A tentativa de quantificação desses efeitos surgiu da necessidade indiscutível de se estabelecer 
parâmetros seguros e matematicamente consistentes para o procedimento terapêutico; os 
princípios da interação fármaco-receptor evoluíram com base, da Lei de Ação das Massas 
(Langley, 1878):
“[Fármaco-Célula] = EFEITO”
para a Teoria de Ocupação (Clark, 1920):
“Proporcionalidade Relativa”
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0% de ocupação ↔ 0% de efeito
100% de ocupação ↔ 100% de efeito (efeito máximo)
Frações intermediárias de ocupação ↔ efeito intermediário
que por não explicarem quando alguns fármacos não produziam efeito máximo mesmo 
ocupando todos os receptores, evoluiu para a:
Atividade Intrínseca “α” (Ariens, 1954) que é a capacidade do fármaco se ligar ao receptor, 
ativar o receptor e provocar resposta.
α : Emax do FÁRMACO / Emax do Agonista TOTAL
 α = 1, AGONISTA TOTAL
 α = 0, ANTAGONISTA
 0 < α < 1, AGONISTA PARCIAL
chegando até a:
ficácia Intrínseca (um processo evolutivo até Kenakin, 1987) dependente de características 
do fármaco e do tecido.
 E = f . { ε . [R] . [F] }
 Kd . [F]
E = Efeito
f = Característica do tecido
ε = Eficácia intrínseca – característica do ligante
[R] = densidade de receptores (característica do tecido)
[F] = concentração do ligante
Kd = constante de dissociação do fármaco
Ainda sendo possível que dois agonistas possam apresentar igual atividade intrínseca, mas 
diferentes eficácias; e, em alguns tecidos, pode acontecer que agonistas bem eficazes produzam 
efeito máximo mesmo sem ocupar todos os receptores, o que implica em uma não linearidade 
20
entre ocupação de receptores e efeito (CE50 < Kd).
3.2 Acoplamento Receptor-Efetor
Dando continuidade ao processo de modulação da resposta no organismo, o Receptor pode 
ligar-se ou ativar/inibir uma molécula efetora. Nesse princípio, procura-se compreender tal ação 
por um modelo mais atual onde a ligação conduziria a uma modificação conformacional do 
receptor que daí desencadearia uma série de eventos culminando no efeito esperado.
Esse é um modelo mais dinâmico e efetivo, pois o modelo estático fora descartado devido 
às suas limitações, o modelo dinâmico que ainda pode ser melhor detalhado, promoveria uma 
melhor clareza para a análise de curvas dose X resposta e dose X efeito, como:
o receptor torna-se ativo em função da ligação
 D + R → DR(inativo) → *DR(ativo)
 ← ←
Baseia-se na hipótese de um receptor pré-existente em duas conformações (uma majoritária 
e outra minoritária) independente da presença do fármaco.
R(inativo) → R*(ativo)
↑↓ ← ↑↓
R(inativo) → RD*(ativo)
 ←
4 SAR E QSAR
Em decorrência da complexidade molecular dos receptores farmacológicos, geralmente, a 
maior parte dos fármacos age em um local específico da molécula macrorreceptora, e quando os 
compostos apresentam semelhanças estruturais geralmente manifestam atividade farmacológica 
equivalentes, deferindo comumente na potência e nos efeitos colaterais e, em alguns casos, 
apresentando atividade diferente.
Ao se analisar um composto protótipo em químicamedicinal, a primeira diretriz aponta 
para a identificação e determinação das regiões desse composto que são responsáveis pela 
ação biológica, o que é denominado de ‘farmacóforo’ e, em seguida, se deve determinar quais 
as partes responsáveis pelos efeitos colaterais e indesejáveis; informações que serão também 
21
fundamentais para se desenvolver novos fármacos.
Algumas alterações analisadas nesse estudo envolvem a dimensão e a conformação da cadeia 
carbônica, a natureza e o grau de substituição e a estereoquímica do protótipo, existindo, assim, 
as possibilidades de promover alterações na molécula do protótipo.
Para que o estudo possa ficar mais preciso, parte-se para relacionar uma equação matemática 
com a atividade farmacológica do protótipo, por meio de medições e análise de parâmetros 
físico-químicos, contribuindo para diminuir a aleatoriedade a tentativa e erro na obtenção de 
novos fármacos.
Nesse nível de estudo, passamos a ‘quantificar’ as informações inerentes à relação entre 
estrutura e atividade (QSAR), trabalhando com lipofilicidade, conformação e distribuição 
eletrônica.
Uma grande vantagem é que muitos parâmetros já foram medidos, basta obter os dados 
disponíveis, e existe a possibilidade de se calcular o valor teórico antes mesmo da síntese.
Esses parâmetros são coeficiente de partição (lipofilicidade), constantes σ de Hammett 
(efeitos eletrônicos), constantes estéricas Es de Taft (efeitos estéricos), mas outros podem ser 
usados adicionalmente.
Para compostos estruturalmente semelhantes, os estudos de QSAR, a atividade é expressa 
como 1/C ou log(1/C) em que ‘C’ é a concentração mínima capaz de provocar uma resposta 
biológica específica:
log (1/C) = Função {parâmetro(s)}
Os parâmetros de partição são o coeficiente de partição (P) e a constante hidrofóbica de 
substituintes (π);
Os parâmetros eletrônicos envolvem a influência exercida pela distribuição eletrônica e 
polaridade na atividade, e o efeito de substituintes sobre o ponto de equilíbrio eletrônico da 
molécula, por meio da constante de Hammett (σ); Em sistemas alifáticos, mede-se a constante de 
Taft (σ*), e, em outros casos, pode-se trabalhar com constante de Swain-Lupton e σ1;
Parâmetros estéricos envolvem dimensões do fármaco complementares ao sítio-alvo, 
parâmetro estérico de Taft (Es) que relaciona volume com sítio-alvo e atividade, parâmetro 
estérico de Charton (ν), parâmetro estérico de Verloop e refratividade molar (RM).
A partir desses dados, pode-se realizar análises aplicando equações precisas, facilidade na 
escolha de substituintes com a obtenção de gráficos (tipo Craig).
22
Antes de se partir para a prática dos desenhos é indispensável conhecer o aparato 
computacional e como funcionam, além de estudar os métodos e as bases das informações que 
são fornecidas pelos programas e softwares.
4.1 Forças intermoleculares
Vamos, agora, destacar as forças intermoleculares que influenciam na interação fármaco-
receptor, das quais dependem a especificidade e o grau de afinidade do fármaco pelo receptor; 
são elas as forças eletrostáticas, de Van der Waals, hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e ligações 
covalentes:
Forças Eletrostáticas
Tipos: íon-íon (interação iônica); íon-dipolo e dipolo-dipolo.
Forças de dispersão de London (Van der Waals)
Acontecem quando moléculas apolares com dipolos induzidos momentâneos se aproximam 
provocando uma densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes.
Interações Hidrofóbicas
‘interações apolares entre cadeias’ ‘promove saída de água de solvatação entre as cadeias’
Ligação de Hidrogênio (mais importante interação não-covalente)
Heteroátomos eletronegativos(*) Ξ Átomos de H(**) (*) – ex: N, O; (**) – ligados a átomos ou 
grupos elétrons retiradores (ex: O-H; N-H)
Ligação Covalente (pouco frequente e mais fortes)
“Formação de ligações sigma entre fármaco e sítio de ligação e podem provocar efeitos 
irreversíveis”
23
Quadro 1 - Tipos de interação 
Fonte: Autor, 2020.
#ParaCegoVer: No quadro, temos duas colunas. Na primeira, com os tipos de interação, 
que são: forças eletrostáticas (íon-íon), forças eletrostáticas (íon-dipolo), forças eletrostáticas 
(dipolo-dipolo), Forças de Vander Waals, interações hidrofóbicas, ligações de hidrogêneo e 
ligação covalente. Na segunda coluna, temos a quantidade de energia em Kcal.mol-1, dos tipos 
de interação, que são, respectivamente: 5 a 10; 1 a 7; 1 a 7; 0,5 a 1,0; 1 a 4; ~5; 50 a 150.
No quadro acima, observa-se um comparativo entre os tipos de interação e suas respectivas 
energias no qual se destacam os extremos com menor energia (E = 0,5 a 1,0 Kcal.mol-1) para as 
forças de Van der Waals e com a maior faixa de energia bem acima das demais (E = 50 a 150 Kcal.
mol-1) para as ligações covalentes justificando sua força de ligação.
4.2 Estereoquímica Aplicada
Conforme a molécula do receptor geralmente apresenta um lugar especifico para a interação 
com a molécula do fármaco, o volume, arranjo espacial dos grupos farmacofóricos e as distâncias 
interatômicas de ligantes são cruciais para determinar a força dessa interação.
Configuração Absoluta
“Faz-se oportuno realizar uma revisão de pontos como isomeria óptica, quiralidade e ângulos 
diedros antes de prosseguir nesse estudo” para melhor entenderem como fármacos enantioméricos 
ao interagirem com aminoácidos de receptores, podem apresentar atividades biológicas diferentes 
até durante a fase farmacocinética - segundo a IUPAC -, o enantiômero que apresenta a atividade 
terapêutica desejada é denominado de eutômero e o enantiômero de menor afinidade é 
denominado distômero; e segundo a ‘Teoria dos 3 pontos’, para que após a interação a atividade 
biológica seja maior, o fármaco deve estar ligado em 3 pontos da molécula do receptor.
24
Configuração Relativa
Quando estamos diante de um ligante cíclico ou olefínico a posição dos grupamentos 
farmacofóricos determinará características de acordo com a respectiva configuração, devido ao 
tipo de isômeros (cis-trans ou E-Z).
Conformação
O arranjo espacial das moléculas varia de acordo com as torções dos ângulos e rotações 
das ligações sigma; em alguns casos a variação entre estereoisômeros entra em equilíbrio tão 
rapidamente que só é possível isolar sob condições especiais; são conhecidos como confôrmeros, 
a conversão se dá sem quebra de ligações.
Distâncias interatômicas
As forças atrativas, repulsivas e vibracionais de cada átomo sofre modificações e exercem 
influência no comportamento de átomos ligados e não-ligados de acordo com a maior ou menor 
distância entre eles.
Quadro 2 - Comprimento de ligações e as respectivas energias de dissociação média das ligações 
Fonte: ATKINS, Jones, 2012 (Adaptado)
#ParaCegoVer: no quadro, temos três colunas: ligação, comprimento das ligações medio(pm) 
e energia de dissociação de ligações média em KJ.mol-1. Na primeira coluna, temos as ligações 
C - C, N - H, N - C, O - H. Na segunda coluna, temos o comprimento de 154, 112, 152 e 103, 
respectivamente. Na terceira coluna, temos a quantidade de energia: 348, 388. 305 e 463.
Observa-se que para se romper uma ligação mais comprida se gasta menos energia do que 
para aquelas de menor comprimento, no entanto, não segue uma proporcionalidade restrita a 
esse comprimento, ao se comparar átomos diferentes, a força dispendida muda de acordo com as 
propriedades periódicas, tendendo a sofrer maiores alterações quando a densidade do meio varia.
Os trabalhos de QSAR/REAQ e interações moleculares da farmacologia implicam na relação 
matemática com a bioatividade por meio de parâmetros físico-químicos mensuráveis, analisando-se 
25
lipofilia, conformação e distribuição eletrônica, para a construção de uma parametrização racional, 
significando que um sistema de planejamento de fármacos deva apresentar a capacidade efetiva de:
Calcular as propriedades de moléculas individualmente (conformações estáveis, descrição 
completa da geometria e suas energias relativas, cargas, interações atômicas, potenciaiseletrostáticos, orbitais, calores de formação, pKa, coeficientes de partição e momentos dipolo);
Calcular as propriedades de moléculas associadas e descrever as interações entre elas 
(solvatação e interação fármaco-receptor) e calcular as energias associadas;
Modelagem: Exibir, sobrepor e comparar modelos moleculares geométricos e eletrônicos;
Obter e expor relações quantitativas e qualitativas entre representações de moléculas e sua 
atividade biológica;
Acessar, manusear e gerenciar bancos de dados químicos e biológicos.
5 DETERMINAÇÃO DE PROPRIEDADES FÍSICO-
QUÍMICAS DE LIGANTES
As propriedades físico-químicas de fármacos e substâncias bioativas são determinadas pelas 
suas estruturas químicas e exercem influência direta em suas atividades biológicas sendo, então, 
nominadas de ‘Propriedades Biofarmacêuticas’, as quais podem estar relacionadas diretamente 
com as fases farmacológicas (farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica); alguns exemplos 
dessas propriedades são: solubilidade, difusividade, polimorfismo, coeficiente de partição óleo/
água e grau de ionização.
5.1 Propriedades Físico-Químicas
Mediante condições profundamente estudadas e precisamente estabelecidas das 
propriedades biofarmacêuticas, essas podem contribuir consideravelmente para melhorar e 
facilitar a absorção, distribuição e aumentar a afinidade de fármacos pelo sítio ativo da molécula 
receptora; substâncias que apresentem relativa deficiência de propriedades biofarmacêuticas 
podem não atender às expectativas e se tornarem ineficazes.
Vamos, então, analisar alguns fatores físico-químicos que exercem influência na ação de 
fármacos.
Solubilidade em água: Como a solubilidade do fármaco influencia diretamente em sua 
absorção, certamente contribuirá para sua atividade farmacológica, pois fármacos que não 
apresentam um grau de solubilidade adequado não são bem absorvidos não atingindo uma 
26
concentração plasmática adequada. Pode ser medida de forma empírica relacionando tipo de 
grupos substituintes com quantidade de carbonos na cadeia
Coeficiente de partição óleo/água (P): Deverá ser criteriosamente considerado, 
principalmente em decorrência de que aqueles fármacos muito hidrossolúveis não atravessam 
barreiras biológicas pelo processo mais comum à maioria (difusão passiva), a determinação do 
coeficiente o/a considera a hidrossolubilidade da substância a qual deve ser adequada para um 
fluxo farmacologicamente compatível;
Para determinações de P em estudos de SAR/QSAR a escolha é pelo sistema ‘1-octanol: 
tampão fosfato pH=7,4’
Lipossolubilidade: Por ser uma propriedade relacionada com a capacidade que as substâncias 
têm de atravessar barreiras biológicas repercutindo em sua facilidade e velocidade de absorção, 
é de suma importância ser considerada em farmacologia, juntamente com a natureza (ácida ou 
básica) do fármaco e seu grau de ionização, prevendo assim a velocidade de absorção e o poder 
de penetrabilidade em tecidos e órgãos que requerem maiores cuidados e atenção.
Grau de ionização: Uma vez que a maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas, o grau 
de ionização influencia fortemente na atividade biológica, devendo-se considerar seu pKa e do 
pH nos compartimentos orgânicos, além de se atentar para a energia de ionização e afinidade 
eletrônica do fármaco, que implicam em pontos de ebulição e de fusão da substância de caráter 
iônico; sabendo-se que a forma ionizada do fármaco é preterida diante da forma não ionizada 
para a absorção.
Para ácidos:
Para base::
27
Constante de Hansh (p): Cálculo ou medida experimental da lipofilia ou hidrofobicidade 
específica de grupos substituintes específicos, identificando regiões específicas da molécula que 
podem interagir com regiões hidrofóbicas no sítio de ligação de proteínas.
pX = [ log PRX / P RH]
FIQUE DE OLHO
A Equação de Henderson-Hasselbach é bem utilizada na descoberta de novos fármacos.
28
Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
• Ampliar a perspectiva e exercitar o conhecimento;
• Promover uma familiarização com ferramentas de trabalho;
• Compreender que a prática e a atualização constantes são o diferencial;
• Conhecer bases do desenho molecular;
• Utilizar a Química Teórica no desenvolvimento de fármacos e compostos bioativos.
PARA RESUMIR
ATKINS, Peter; JONES, Loretta. Princípios de química: questionamento a vida moderna e 
o meio ambiente. 5. ed. Porto Alegre: Bookman, 2012.
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. Química Medicinal, As bases moleculares da ação dos fár-
macos. Porto Alegre: Artmed Editora, 2001. Cap. 1, p. 15-29.
BARREIRO, Eliezer J.; FRAGA, Carlos Alberto Manssour. Química Medicinal: as bases mo-
leculares da ação do fármaco. 3. ed. Porto Alegre: Artmed Editora, 2015.
LESK, A. M. Introduction to Protein Architecture. Oxford University Press, New York, 
2001.
MANZANO, José Augusto N. G., Estudo Dirigido: ALGORITMOS - Editora Érica, 2000.
KLEYWEGT, G. J. & Jones, T. A. (2002) Homo Crystallographicus – Quo Vadis ? Structure 
10:465-472.
THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2003. cap. 2, p. 23-28, cap. 8, p. 249-252.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
UNIDADE 2
Planejamento molecular de fármacos
Você está na unidade Planejamento Molecular de Fármacos. Conheça aqui os principais 
objetivos da modelagem de fármacos, além de compreender as principais estratégias de 
síntese visando a descoberta de novas moléculas. Entenda como tem ocorrido o processo 
de inovação na busca de novos fármacos por meio da Química Medicinal no Brasil.
Aprenda como são realizados os estudos de interação fármaco-receptor por meio de 
Bancos de Dados de Proteínas (PDB) e Drugbank; e ainda entenda a importância desses 
bancos de dados na consulta de estruturas moleculares proteicas e visualização de 
interações químicas que subsidiem o planejamento da ação de fármacos.
Bons estudos!
Introdução
33
1 INTRODUÇÃO AO PLANEJAMENTO E SÍNTESE DE 
FÁRMACOS
A Química Medicinal é uma ciência ampla que envolve diversas áreas que englobam as 
técnicas e processos inovadores na busca de substâncias bioativas; desde a sua descoberta, 
suas etapas de síntese ou modificação molecular, formas de extração e isolamento, técnicas de 
identificação e análise das relações entre as estruturas químicas dos fármacos e suas formas de 
interação com receptores e atividade.
A busca por novos fármacos estimula a evolução da química medicinal. Até o último século os 
fármacos eram obtidos por acaso, por uma triagem empírica ou por extração de princípios ativos 
naturais. Veremos adiante que com maior conhecimento das moléculas e técnicas de elucidação 
estrutural o desenvolvimento de novas substâncias bioativas passou a ser planejado de forma 
racional, ou seja, verificando com detalhes os aspectos da molécula e do alvo onde agirá.
Figura 1 - A busca de Novos Fármacos 
Fonte: Laroslav Neliubov, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos uma mão humana segurando uma cápsula de medicamento 
que se abre e da qual é demonstrada uma estrutura química complexa.
1.1 A Química Medicinal e sua Importância no Desenvolvimento de 
Novos Fármacos
Segundo a Sociedade Brasileira de Química (SBQ), a química medicinal é a ciência de estudo 
do isolamento ou síntese de substâncias bioativas, ou seja, que apresentam alguma atividade 
biológica. A química medicinal é uma área ampla do conhecimento, que se une a outras diversas 
ciências em sua concepção, como a biologia, farmácia, engenharia, química, dentre outras. 
Conceitos de todas estas áreas são aplicados a fim de favorecer a descoberta de novos fármacos.
Segundo Nogueira, Montanari e Donnici (2009), os objetivos da química medicinal 
34
compreendem:
• Extração e isolamento de substâncias naturais;
• Descoberta e planejamento de novas estruturas químicas biologicamente ativas;
• Síntese e modificação de substâncias bioativas;
• Elucidação estrutural e identificação de moléculas;
• Estudos da farmacocinética e toxicológica de substâncias bioativas;
•Determinação de mecanismo de ação dos fármacos;
• Estudos da relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica ou toxicológica;
• Estudos dos mecanismos de ação e toxicidade de agrotóxicos.
Mesmo diante da natureza complexa dos objetivos da química medicinal, seus conhecimentos 
vêm sendo aplicados há muito tempo e ainda é a principal aliada no desenvolvimento de 
fármacos. Isto se explica devido aos processos realizados em química medicinal não requererem 
elevados recursos e laboratórios especializados, sendo que as pesquisas, muitas vezes, iniciam-se 
nas universidades. No entanto, é muito importante que estes estudos ultrapassem as barreiras 
da academia e cheguem às indústrias, para possam receber maiores investimentos e melhores 
resultados na busca por novos medicamentos.
Atualmente, a química medicinal possui técnicas eficientes que visam a otimizar a potência 
e melhorar o perfil farmacológico de substâncias, permitindo chegar a fármacos cada vez mais 
ativos, permitindo redução da dose utilizada; fármacos com menor toxicidade, permitindo sua 
aceitação pelo paciente; e, em alguns casos, fármacos com o metabolismo que possibilite seu uso 
terapêutico, como exemplo, algum fármaco com o tempo de meia-vida muito curto.
Neste contexto, os métodos em química medicinal trouxeram um raciocínio mais intuitivo na 
busca por novas substâncias desde a síntese de moléculas análogas, estudos envolvendo isômeros, 
simplificação molecular e mecanismos de latenciação de fármacos (KOROLKOVAS, 1982).
1.2 Panorama da Síntese de Fármacos no Brasil
Dentre os fármacos disponíveis para uso clínico, muitos são obtidos por extração de origens 
naturais, por processos biotecnológicos (como as vacinas), ou são sintetizados quimicamente. 
No entanto, a descoberta de medicamentos de fontes naturais tem reduzido frente aos 
medicamentos sintéticos.
No Brasil, a aplicação das técnicas em química medicinal ainda é recente pelas indústrias e 
35
passou a ser desenvolvida com a criação da Divisão de Estrutura Química e Atividade Biológica 
(DAS), em 1991, que foi transformada em Divisão de Química Medicina (DMD) em 1997 
(MONTANARI; AMARAL, 2002). A pesquisa planejada de fármacos ainda fica restrita às grandes 
multinacionais farmacêuticas.
Nesse contexto, estímulos à indústria nacional vêm sendo feitos para favorecer a realização 
de pesquisas envolvendo a síntese de fármacos, reforçando assim a importância das indústrias 
farmoquímicas na cadeia produtiva de medicamentos. O grande desafio na área de farmoquímicos 
está na dificuldade de obter compostos com atividade biológica que não sejam formados por 
mais de um isômero, as chamadas misturas racêmicas.
Braga e colaboradores (2013) apontaram a realidade do Brasil no contexto da produção de 
farmoquímicos:
“Considerando-se o atual cenário apresentado pela indústria química brasileira, especialmente 
aquele vinculado ao setor farmacêutico, as perspectivas imediatas de utilização de rotas sintéticas, 
principalmente enantiosseletivas para a produção ou, até mesmo, para a descoberta de novos 
fármacos é praticamente nula.” (BRAGA et al., 2013. p. 1592) 
Desta forma, a indústria brasileira precisa de mais fomento por meio de financiamentos 
para que não fique concentrada apenas na produção de medicamentos genéricos e similares, 
alimentando ainda mais a dependência de importação de farmoquímicos da China e Índia, 
principalmente.
2 SÍNTESE DE FÁRMACOS
Ao longo da evolução da medicina, a obtenção de substâncias bioativas era realizada por meio 
de processos de extração de fontes naturais, como plantas; ou de processos como a fermentação 
(SANGI, 2016). Nesta área, foi obtida uma vasta diversidade de compostos, tanto a nível estrutural 
quanto de ação biológica, que hoje tratam inúmeras doenças.
No entanto, muitos medicamentos disponíveis no mercado possuem fármacos que foram 
obtidos de produtos naturais ou foram modificados quimicamente destas fontes (análogos); 
cuja forma de obtenção é muito difícil, pois muitos desses compostos são obtidos em pequenas 
quantidades. Outro fator limitante é a complexidade estrutural dos compostos naturais, o que 
inviabiliza sua síntese e seu uso em técnicas de triagem de substâncias bioativas.
Considerando sua forma de obtenção, os fármacos de origem sintética podem ser 
desenvolvidos em escalas. A escala de bancada, na qual se emprega a rota sintética para obter o 
composto bioativo em pequenas quantidades, contudo o suficiente para os testes farmacológicos 
iniciais e a escala semi-industrial, que visa a obter o fármaco em maiores quantidades e 
36
consiste em uma adaptação da escala de bancada. Na maioria dos casos, as escalas industriais 
não conseguem os mesmos rendimentos da escala de bancada e necessitam da busca de rotas 
alternativas que viabilizem a produção em maior escala. 
Diante disto, a indústria farmacêutica se modernizou, visando a um desenvolvimento mais 
rápido e maiores lucros; bem como aliando-se às novas tecnologias de síntese e computacionais. 
Atualmente, a síntese orgânica de compostos bioativos é uma importante ferramenta na busca 
de fármacos.
Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:
2.1 Modificações Moleculares Gerais na Síntese de Fármacos
Como vimos nesta unidade, um dos objetivos da química medicinal é buscar modificações na 
estrutura do fármaco e constitui um desenvolvimento natural da química orgânica. Este método 
também é conhecido como manipulação molecular, sendo um dos mais compensadores para a 
indústria.
A síntese química atua em dois eixos principais:
Obtenção de fármacos com menor toxicidade, por meio da alteração de seu perfil 
farmacocinético principalmente na sua taxa de metabolismo.
Obtenção de fármacos com maior eficácia comparados aos existentes, por meio da 
modificação de sua interação com os receptores ou moléculas-alvo (BARREIRO; BOLZANI, 2009).
O método de síntese química ou modificação molecular consiste em utilizar uma substância 
bioativa com estrutura conhecida, denominada protótipo ou modelo; e a partir dela sintetizar 
compostos semelhantes, conhecidos como análogos ou homólogos.
37
Dentre as principais vantagens deste método, Korolkovas (1982) cita suas vantagens, como: 
maior probabilidade de que os análogos tenham propriedades farmacológicas semelhantes às do 
protótipo; maiores chances de obter compostos farmacologicamente superiores e de produção 
mais rápida e econômica; permite elucidar a relação entre a estrutura e atividade biológica; e 
ainda, possibilita o emprego dos mesmos ensaios biológicos utilizados para avaliar o protótipo. No 
entanto, o emprego destas propostas depende da origem da substância bioativa e dos objetivos 
almejados para a nova substância desenvolvida.
De forma geral, o intuito da modificação permite reconhecer a estrutura mínima necessária 
para a atividade farmacológica da substância. É o chamado grupo farmacofórico, ou seja, a parte 
da molécula capaz de desenvolver o efeito esperado. Neste contexto, existem duas estratégicas 
comuns, sendo a primeira a de expor o grupo farmacofórico da estrutura; e a segunda a de 
melhorar suas propriedades farmacológicas e de estabilidade química.
Veremos a seguir os processos gerais mais comuns de modificação molecular de fármacos:
Associação Molecular
Método de síntese que visa a associar estruturas de forma a tornar os análogos cada vez 
mais complexos que o protótipo, porém mantendo algumas propriedades do composto modelo. 
Existem três tipos principais de associação: adição molecular – associação de grupos por meio de 
forças fracas como pontes de hidrogênio; replicação molecular – associação de grupos idênticos 
por meio de ligações covalentes; hibridação molecular – associação de grupos diferentes por 
meio de ligações covalentes.
Simplificação Molecular
Consiste em modificar a estrutura do fármaco obtendo análogos mais simples em relação 
à estrutura inicial. Também conhecido como disjunção ou dissecção molecular. Um caso desta 
modificaçãofoi a simplificação da molécula da cocaína que deu origem à procaína (anestésico), 
após a modificação de seu anel tropânico (indicado em vermelho) excluindo os efeitos 
entorpecentes da droga (KOROLKOVAS, 1982). Algumas moléculas podem conter anéis que 
podem ser abertos, reduzidos, aumentados ou modificados.
38
Figura 2 - Simplificação da cocaína que originou a procaína. 
Fonte: Grebeshkovmaxim, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química da cocaína, com uma seta vermelha 
indicando a posição do anel tropânico e, abaixo, a estrutura química da procaína, com uma seta 
vermelha indicando a mesma posição na qual houve a modificação estrutural de simplificação.
2.2 Processos Especiais na Síntese de Fármacos
Além dos processos de síntese gerais explicados anteriormente, veremos que existem 
processos mais específicos cujas alterações almejadas se distinguem quanto aos seus objetivos 
em dois tipos: (a) aumentar ou diminuir as dimensões e/u flexibilidade da molécula modelo; (b) 
modificar as propriedades físico-químicas pela adição ou substituição de grupos.
Dentre as alterações do primeiro tipo encontram-se:
Reorganização de Sistema Anelares
Consiste na alteração de anéis próximos que podem ser fundidos ou dissociados na estrutura 
do fármaco. Esta reorganização pode melhorar a solubilidade da substância, que em alguns casos 
pode contribuir na redução de efeitos tóxicos ou na melhoria da sua biodisponibilidade.
Síntese de Séries Homólogos
Compreende a inserção em série de grupos de baixo peso molecular, como os grupos 
metilênicos (-CH -) na estrutura gerando substâncias homólogas, de forma a manter as 
propriedades químicas dos compostos em série.
39
Introdução de Ligações Duplas
Consiste no acréscimo de duplas ligações na estrutura na busca de efeitos como a buscar por 
novos efeitos ou alterar propriedades físico-químicas.
Introdução de Centros Opticamente Ativos
Considera a alteração do número de carbonos quirais na estrutura, o que influencia nos 
isômeros possíveis da estrutura e, consequentemente, sua atividade farmacológica. Um exemplo 
é o antibiótico cloranfenicol, que mesmo apresentando 4 isômeros, somente o isômero D-(-)-treo 
é ativa. No desenvolvimento de fármacos que têm isômeros, é muito importante avaliar o efeito 
de cada um individualmente.
Substituição Isostérica
Esta modificação consiste na inserção de isósteros, que são grupos que possuem configurações 
eletrônicas semelhantes ao grupo anterior, ou seja, eles costumam apresentar o mesmo número 
de elétrons nas camadas eletrônicas mais externas. São grupos isósteros, por exemplo, os grupos 
O, -NH ou -CH , que apresentam 8 elétrons em suas camadas externas.
Mudança de Posição ou Orientação de Grupos
Esta modificação visa a alterar a posição de grupos essenciais para o efeito farmacológico da 
molécula. Um exemplo deste caso seria a alteração das propriedades antissépticas do clorofenol, 
cujo posição do grupo cloro na posição para (p-clorofenol) é a que fornece o composto mais ativo.
Introdução de Grupamentos Alquilantes
Compreende a inserção de grupos alquilantes, que são grupos que formam novas ligações 
covalentes com outras moléculas, inativando-as. Este mecanismo de inativação é comum em 
alguns fármacos antineoplásicos, cuja ação alquilante do fármaco sobre o DNA das células 
tumorais, impede sua replicação.
Introdução, retirada ou Substituição de Grupos Volumosos Apolares
Este processo de alteração estrutural permite a conversão de uma molécula com ação 
agonista (ação que estimula um receptor) para uma ação antagonista (que bloqueia ou anula um 
receptor). A presença de grupos olumosos apolares funciona como barreiras e impedem o encaixe 
ideal do fármaco ao receptor, impedindo o acionamento do último. De forma contrária, a retirada 
de grupos apolares volumosos da estrutura pode facilitar a interação com o receptor e o fármaco 
é convertido a um agonista. Um exemplo deste tipo de modificação molecular está nas penicilinas 
que são resistentes à beta-lactamase. Esta enzima é produzida por bactérias resistentes e age 
40
rompendo anel beta-lactâmico da estrutura, cessando sua atividade antimicrobiana. Neste caso, 
os antibióticos mais recentes apresentam grupos volumosos apolares próximos ao anel beta-
lactâmico agem como um bloqueio espacial do anel (obstrução estérica).
Figura 3 - Comparação entre molécula modelo das penicilinas e a cloxacilina (beta-lactâmico 
resistente) indicando a posição onde o grupo volumoso apolar foi inserido. 
Fonte: Khuntapol; Grebeshkovmaxim, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química modelo das penicilinas, com uma seta 
vermelha indicando a posição na qual um grupo apolar volumoso é inserido para gerar a segunda 
molécula que é a cloxacilina, na qual uma seta indica a posição do grupo apolar inserido.
Para alguns fármacos, as diferentes possibilidades de modificação química ainda são 
insuficientes para promover uma ação eficaz da substância; o que demanda a associação a 
transportadores, como veremos a diante.
3 PRÓ-FÁRMACOS OU LATENCIAÇÃO
A latenciação surge em meados do século XX como uma proposta de síntese interessante 
quando outras possibilidades de modificações químicas não eram permitidas; além de reintroduzir 
fármacos potenciais no mercado que eram considerados muito tóxicos ou minimamente 
41
absorvidos. Veremos conceitos importantes relacionados à latenciação de fármacos e às principais 
formas disponíveis para o planejamento de novos fármacos.
3.1 Conceitos Importantes
A latenciação é um dos métodos de modificação molecular mais empregados na busca 
por melhores fármacos no mercado. Este método consiste na síntese de um pró-farmaco, uma 
molécula inativa do fármaco modelo. Este pró-fármaco, quando absorvido pelo organismo, 
é transformado quimicamente ou por enzimas do próprio corpo, e a parte transportadora da 
molécula libera a porção ativa (fármaco). 
Na figura 4, encontra-se esquematizada a forma de ação dos pró-farmacos. Muitas vezes, essa 
biotransformação é planejada para ocorrer no próprio local de ação ou em suas proximidades, o 
que na maioria dos casos potencializa seu efeito farmacológico.
O conceito de pró-fármacos foi utilizado primeiramente por Adrien Albert em 1958. No entanto, 
somente após a década de 1970, com o maior conhecimento sobre aspectos farmacocinéticos e 
do metabolismo, os processos de obtenção de pró-fármacos foram realmente desenvolvidos.
Figura 4 - Representação esquemática da ação de pró-fármacos. 
Fonte: CHUNG; FERREIRA, 1999.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura esquemática de uma barreira biológica pela 
qual o fármaco (posicionado à esquerda da barreira) não consegue passar enquanto o pró-fármaco 
atravessa a barreira e do lado direito sofre a transformação liberando o fármaco e o transportador.
A latenciação surgiu com objetivo de aprimorar as propriedades do fármaco modelo, que em 
diferentes situações não permitia seu emprego como:
• Baixa solubilidade nos líquidos corporais;
• Baixa biodisponibilidade;
• Baixa concentração do fármaco no local de ação;
42
• Dificuldade do fármaco em atravessas barreiras biológicas;
• Problemas de estabilidade química do fármaco;
• Alta toxicidade;
• Inconvenientes na administração e preparo do medicamento.
Para atender a esses diferentes objetivos, as moléculas dos pró-fármacos devem apresentar 
propriedades adequadas, dentre elas:
Devem ter atividade menor ou nula quando comparados ao fármaco modelo;
Devem, se possível, possuir uma rota de síntese mais simples que a do fármaco modelo;
A ligação entre o fármaco e o transportador deve ser facilmente rompida por uma reação química 
ou enzima do corpo;
O transportador não pode exercer nenhum efeito tóxico quando for separado do fármaco;
A farmacocinética do fármaco após sua liberação deve assegurar concentrações eficazes para seu 
efeito. (CHUNg et al., 2005)
3.2 Tipos de Pró-fármacos
Segundo a classificação realizada por Wermuth em 1984, os pró-fármacos podemser 
tipificados em pró-fármacos clássicos, bioprecursores, pró-fármacos mistos, pró-fármacos 
recíprocos e fármacos dirigidos. De uma forma geral, o que difere estes tipos é a forma de 
transporte do fármaco. Desta forma, para o desenvolvimento dos pró-fármacos clássicos é 
essencial o conhecimento aprofundado sobre sistema metabólico envolvido com a transformação 
do fármaco. Conheceremos estes subtipos a seguir.
Pró-fármacos clássicos
Estes pró-fármacos são inativos quando comparado os fármacos matriz e devem liberar 
a porção ativa da molécula por meio de hidrólise química ou enzimática. Neste caso, os pró-
fármacos são formados pela junção a um transportador adequado, dentre eles, os mais utilizados 
são açúcares, aminoácidos ou pequenos peptídeos. De forma geral, este tipo de pró-fármaco 
almeja melhorar características físico-químicas do fármaco matriz, como baixa solubilidade, por 
exemplo; e, consequentemente, melhora sua eficácia.
Pró-fármacos recíprocos
Nesta categoria, o complexo fármaco-transportador é inativo, porém após sofrer a quebra, 
o transportador também possui atividade como o fármaco; ou seja, tanto o fármaco quanto o 
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transportador agem de forma sinérgica ou recíproca, podendo cada um agir por mecanismos 
diferentes ou não. O primeiro representante desta classe é a sulfassalazina, empregada na colite 
ulcerativa, que ao ser absorvida é metabolizada por redutases e libera duas porções ativas, a 
sulfapiridina e o ácido aminossalicílico.
Fármacos dirigidos
Nesta categoria, reúnem fármaco com a liberação direcionada pela latenciação. O fármaco 
é unido a um transportador cuja hidrólise será realizada apenas por receptores ou enzimas 
específicas no local de ação, ou seja, a porção ativa da molécula é liberada somente onde deve 
agir. Esta estratégia seletiva pode contribuir para aumentar a potência e reduzir o efeito do 
fármaco em outros órgãos. Um exemplo de sistema deste tipo é o do fármaco antineoplásico 
doxorrubicina. O mesmo é associado a peptídeos que são seletivos à proteína plasmina cujos 
níveis ficam elevados em tecidos pela produção das células tumorais.
Pró-fármacos mistos
Consistem em uma mistura de bioprecursores e pró-fármacos clássicos. Para este tipo de 
pró-fármacos, são necessárias reações químicas consecutivas que terão a função de liberar o 
transportador e converter o fármaco na sua forma ativa. Um exemplo deste sistema é o do fármaco 
antirretroviral zidovudina, incorporado a um transportador conhecido como diidroxitrigonelina-
trigonelina, que é biotransformado e em seguida removido da parte ativa da molécula do fármaco 
(BREWSTER et al., 1997).
Bioprecursores
São pró-fármacos conhecidos como latentes, pois não contêm em sua estrutura um 
transportador. Nesta categoria, os fármacos na sua forma inativa são diretamente transformados 
em metabólitos ativos por reações de oxirredução. Um exemplo desta categoria é o fármaco 
hipocolesterolêmico lovastatina (figura 5), um inibidor da enzima HMG-CoA responsável pela 
síntese de colesterol endogênico. Sua molécula ativa só é produzida após a biotransformação e a 
formação do novo composto (com anel lactônico rompido).
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Figura 5 - Estrutura química da lovastatina e seu metabólito ativo indicando a abertura do anel lactônico. 
Fonte: CHUNG et al., 2005 (Adaptado)
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química da lovastativa com destaque para o 
anel lactônico e, ao lado, a estrutura do seu metabólito ativo com destaque para o rompimento 
do anel lactônico.
Diante de tantas opções de modificações químicas dos fármacos, desde modificações mais 
simples como a latenciação, torna-se importante planejar as estratégias ideais que dependem de 
estudos prévios, como de modelos moleculares e das ligações que estes fármacos estabelecerão 
com seus sítios-alvo.
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4 PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS
O planejamento de fármacos deve ser um processo muito bem planejado e que envolve 
minuciosos estudos em áreas que se interligam como as Biologias Clássica e Molecular, a 
Química e a Bioquímica, as Farmacologias Clássica, Molecular e Quântica; e outras áreas, como a 
Microbiologia, Parasitologia e Fisiologia. Em posse dos seus objetivos previstos para o fármaco, os 
pesquisadores devem elaborar hipóteses que precisam ser testadas (KOROLKOVAS, 1982).
Torna-se importante o conhecimento prévio, se possível, de diferentes pontos relacionados à 
ação do fármaco, dos quais podemos destacar:
• Local de ação do fármaco;
• Mecanismo de ação molecular;
• Relações qualitativa e quantitativa entre a estrutura e atividade biológica;
• Receptores envolvidos e sua topografia com a ação do fármaco;
• Interações estabelecidas entre o fármaco e o receptor;
• Efeitos farmacológicos que alguns grupos específicos oferecem para o fármaco;
• Parâmetros físico-químicos relacionados à atividade do fármaco;
• Diferenças entre células e seus aspectos bioquímicos, quando for necessária a ação em 
microrganismos e parasitas.
O conhecimento destes pontos permitiu o desenvolvimento de inúmeros medicamentos e 
ainda segue norteando a busca por novos fármacos.
4.1 Estratégias no Planejamento Estrutural de Fármacos
Diante dos diferentes pontos demonstrados anteriormente, devem ser estabelecidas 
estratégias para o planejamento estrutural do novo fármaco. Primeiramente, busca-se prever um 
desenho molecular do fármaco, que, dependerá do conhecimento sobre o alvo terapêutico e sua 
forma estrutural. Diante disso, teremos duas situações:
Quando se conhece a estrutura tridimensional do alvo, o planejamento do fármaco pode ser 
feito por modelos computacionais que avaliam a estrutura química e suas possíveis formas de 
interação com o alvo. Assim, após os pesquisadores chegarem a um modelo estrutural padrão, ele 
trabalha na síntese e nos ensaios in vitro que indicarão se o novo composto terá efeito esperado 
no receptor que é o foco do estudo. Confirmando-se seu efeito, o novo candidato a fármaco 
segue para os ensaios farmacológicos em animais e humanos.
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Quando não se conhece a estrutura do alvo, os estudos são mais voltados para o planejamento 
estrutural de compostos já existentes que possuem o efeito esperado que podem ser fármacos 
ou substratos naturais dos alvos, ou seja, substâncias naturais que já conhecidas por ligarem-se 
ao alvo. Neste caso, como vimos anteriormente, são lançadas diferentes modificações químicas 
buscando originar compostos análogos com maior atividade ou menos toxicidade.
4.2 Modelagem Molecular
A modelagem molecular é uma estratégia eficaz, mas que depende do conhecimento 
prévio da estrutura do receptor-alvo do candidato a fármaco. A IUPAC define modelagem 
molecular como investigação das propriedades e estrutura química da molécula por meio da 
química computacional e técnicas gráficas de visualização que permitem traçar uma perspectiva 
tridimensional dos fármacos (SANT’ANNA, 2002). 
A modelagem molecular se baseia na teoria “chave-fechadura”, que permite explicar a 
atividade farmacológica das drogas considerando que os fármacos são “chaves” que se ligam a 
macromoléculas altamente sensíveis e que reconhecem moléculas do próprio corpo e externas, 
reconhecidas como “fechaduras” (SILVERAN, 1992). Estes complexos formados entre o fármaco 
e os receptores levam as respostas biológicas e dependem da capacidade de reconhecimento 
molecular da estrutura química. É a chamada seletividade.
Considerando assim, a seletividade dos receptores, torna-se uma tarefa difícil conhecer sua 
estrutura molecular a nível experimental. Algumas técnicas como a cristalografia de raios-X têm 
sido empregadas e são eficientes, porém limitam-se a avaliação de estruturas cristalinas. Diante 
deste cenário, a modelagem molecular apresenta-se como uma técnica alternativa. Atualmente, 
existem programas de computador que são capazes de calcular a estrutura química do fármaco 
de forma rápida e precisa.
A técnica de modelagem molecular compreende o uso deprogramas para análise de sistemas 
moleculares complexos, permitindo construir, editar e visualizar moléculas por meio de modelos 
tridimensionais (3D) e sua interação com os receptores. Nesses programas de desenho em 
3D, há inúmeras possibilidades de formatos para construção visual das moléculas que variam 
FIQUE DE OLHO
Aprofunde seus conhecimentos sobre a modelagem molecular e os parâmetros físico 
e químicos voltados para a avaliação de moléculas candidatas a fármacos. No estudo de 
Barreiro e Rodrigues, Química Nova, em que são apontados programas importantes para o 
estudo de moléculas.
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de arame, bastões, esferas e cilindros, e de “space filling” (Figura 6). Além disso, os programas 
podem calcular a fórmula e massa moleculares, nomes químicos (IUPAC), pontos de fusão e 
congelamento, log P (lipofilicidade) e deslocamentos químicos na ressonância magnética nuclear 
de hidrogênio e carbono (RMN 1H e 13C).
Figura 6 - Exemplos de representações gráficas da molécula do fármaco sulfametoxazol, (3a) 
arame, (3b) cilindro e esfera. 
Fonte: CARVALHO et al., 2005 (Adaptado)
Figura 7 - Exemplos de representações gráficas da molécula do fármaco sulfametoxazol, (3c) 
cilindro e (3d) “space filing”.Fonte: CARVALHO et al., 2005 (Adaptado)
#ParaCegoVer: Nas imagens, temos quatro estruturas gráficas da molécula do fármaco 
sulfametozaxol, sendo a primeira no formato de arame, a segunda no formato de esferas e 
cilindros, a terceira no formato de cilindro e a quarta no formato “space filling”.
A técnica mais empregada para avaliação da interação fármaco-receptor é chamada de 
Docking, que vem do inglês, atracar. Trata-se de um programa que prevê as interações energéticas 
entre o fármaco e seu receptor em um campo de força, ou seja, permite estimar sua afinidade 
(McCONKEY; SOBOLEV; EDELMAN, 2002). O estudo de docking compreende etapas importantes, 
como a identificação do sítio de ação, a pesquisa do número de configurações possíveis para a 
molécula do fármaco seguida da avaliação da função de contagem. Dentre os programas mais 
empregados desta técnica estão o Autodock, Dock, FlexX e Gold. 
Para facilitar o uso destas técnicas computacionais, existem bancos de dados de receptores e 
proteínas que permitem o acesso livre à configuração destas moléculas para os possíveis estudos, 
como veremos no próximo tópico.
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5 BANCOS DE DADOS DE MOLÉCULAS NO 
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS
Como vimos nesta unidade, o conhecimento do alvo biológico como uma proteína ou DNA 
é determinante na priorização de estratégias para o planejamento de fármacos. Com a evolução 
das técnicas de elucidação estrutural de moléculas, bem como da genômica e proteômica; 
encontram-se disponíveis milhares de estruturas 3D disponíveis em banco de dados, dentre os 
quais veremos dois a seguir
5.1 Banco de Dados de Proteínas (BDP)
Criado em 1971, o Banco de dados de proteínas (BDP), do inglês Protein Data Bank (PDB) 
consiste em um banco mundial de estruturas tridimensionais de grandes moléculas e ácidos 
nucleicos. É uma biblioteca de livre acesso e disponível on-line para facilitar o desenvolvimento 
de estudos teóricos e experimentais. Atualmente, o BDP é mantido pelo Laboratório Nacional 
Brookhaven em Nova York nos Estados Unidos. O banco apresenta estruturas originadas de 
técnicas como raios-X, de cristalografia e RMN de dezenas de milhares de proteínas. O banco 
conta atualmente com mais de 60 mil estruturas de proteínas e complexos fármaco-receptor.
Figura 8 - Estrutura tridimensional de uma proteína. 
Fonte: Design_Cells, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura tridimensional de uma proteína demonstrando 
seus contornos.
No BDP, é possível realizar buscas de moléculas pelo nome genérico e conhecer o trabalho 
no qual a molécula foi identificada e o resumo da citação, bem como conhecer o tipo de técnica 
envolvida na elucidação estrutural, os compostos químicos ligantes presentes, e as estruturas 2D 
49
e 3D na molécula. No banco, é possível acessar aplicativos de visualização de moléculas como o 
Ligand Explorer. 
O banco organiza as estruturas e complexos fármaco-receptor por meio de códigos de 4 
dígitos (formado por letras e números), que sempre fica em destaque após a realização da busca. 
No banco, é possível obter também dados de arquivo FASTA que demonstra a sequência de 
aminoácidos (identificados por letras) que compõem uma proteína ou peptídeo.
5.2 Banco de Dados Drugbank
Esse banco de dados de fármacos encontra-se disponível on-line e permite o acesso livre 
a dados químicos e farmacológicos de medicamentos. Esta ferramenta evoluiu a pesquisa 
sobre drogas já que muito do conhecimento das moléculas dessas substâncias encontravam-se 
disponíveis apenas em livros e por meio de figuras esquemáticas. Basicamente, o Drugbank reúne 
informações sobre a química e bioinformática, cujo foco está em informações quantitativas, 
analíticas ou moleculares de fármacos e de seus alvos biológicos. Atualmente, o banco possui 
mais de 4 mil fármacos registrados.
Acessando o banco, é possível realizar uma busca por nome do fármaco ou do medicamento 
que contém o princípio ativo. Ao executar a busca, informações importantes sobre a substância 
podem ser verificadas, como a denominação internacional, código de acesso, tamanho, situação 
de aprovação da substância, estrutura, sinônimos, peso molecular, fórmula química, indicação 
farmacológica, mecanismos de ação, dados farmacocinéticos e interações medicamentosas e 
alimentares dentre outras.
FIQUE DE OLHO
Para conhecer como funciona o Banco de Dados de Proteínas. No campo superior da busca, 
digite um nome de alguns fármacos (por exemplo: sildenafil, captopril) e identifique em cada 
busca o número de estruturas relacionadas e número de ligantes. Identifique os códigos das 
moléculas do banco e clique no ícone “3D View” para verificar a estrutura tridimensional dos 
fármacos com seus ligantes.
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Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
• compreender a importância da Química Medicinal no planejamento de novos fár-
macos;
• conhecer as principiais modificações químicas que visam a descoberta de novos 
fármacos;
• compreender o mecanismo da latenciação e surgimento dos pró-fármacos como 
uma importante estratégia de síntese;
• reconhecer a modelagem molecular como uma ferramenta útil no planejamento 
racional de fármacos;
• conhecer os bancos de dados de proteínas e drogas e seu papel facilitador de pes-
quisas envolvendo o planejamento de fármacos.
PARA RESUMIR
BARREIRO, E.J; BOLZANI, V.S. Biodiversidade: fonte potencial para a descoberta de 
fármacos. Revista Química Nova, v. 32, n. 3, p. 679-688, 2009.
BARREIRO; RODRIGUES. Modelagem Molecular: Uma Ferramenta para o Planejamento 
Racional de Fármacos em Química. Revista Química Nova. v. 20 n. 3, 1997. Disponível 
em: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40421997000300011&script=sci_
arttext&tlng=pt . Acesso em: 16 mar. 2020.
BRAGA, Antonio Luiz; LÜDTKE, Diogo Seibert; SCHNEIDER, Paulo Henrique; 
ANDRADE, Leandro Helgeuira; PAIXÃO, Márcio Weber. Catálise assimétrica no Brasil: 
desenvolvimento e potencialidades para o avanço da indústria química brasileira. 
Revista Química Nova, v.36, n. 10, p.1591-1599, 2013. Disponível em: http://www.
scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422013001000017&lng=en&nrm
=iso. Acesso em 02 Mar. 2020. 
BREWSTER, M. E.; ANDERSON, W.R.; WEBB, A.I.; PABLO, L.M.; MEINSMA, D.; MORENO, 
D.; DERENDORF, H.; BODOR, N.; POP, E. Evaluation of a brain-targeting zidovudine 
chemical delivery system in dogs. Antimicrobial Agents Chemotherapy., v.41, p.122-
128,1997.
CARVALHO, I., PUPO, M., BORGES, A.D.L., BERNARDES, L.S.C. Introdução a Modelagem 
Molecular de Fármacos no Curso Experimental da Química Farmacêutica. Revista 
Química Nova, v. 26, n. 3, p. 428-438, 2003.
CHUNG, Man Chin; FERREIRA, Elizabeth Igne. O processo de latenciação no planejamento 
de fármacos. Revista QuímicaNova, v. 22, n. 1, p. 75-84, Fev. 1999. Disponível em: http://
www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40421999000100014&lng=en
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CHUNG, Man-Chin et al . Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos. 
Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 41, n. 2, p. 155-180, Jun. 2005. 
Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-
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KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. 1. ed. Rio de Janeiro: 
Editora Guanabara Dois S. A., 1982.
McCONKEY, B. J., SOBOLEV, V., EDELMAN, M. The performance of current methods in 
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MONTANARI, A.C.; AMARAL, T.A. Química medicinal: 25 anos de planejamento racional 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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medicinal e a importância da lipofilia: de Hipócrates e Galeno a Paracelsus e as 
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SANGI, Diego Pereira. Estratégias de síntese na descoberta de fármacos: o emprego 
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SANT’ANNA, C.M.R. Glossário de termos usados no planeamento racional de fármacos 
(recomendação da IUPAC para 1997). Revista Química Nova, v.25, n.3, p.505-512, 2002.
SILVERMAN, R. B. The organic chemistry of drug design and drug action. Academic Press, 
San Diego, 1992.
UNIDADE 3
Planejamento estrutural de fármacos
Introdução
Você está na unidade Planejamento Estrutural de Fármacos. Conheça aqui os métodos 
e as técnicas que são utilizadas no planejamento racional de fármacos e como a química 
teórica e o avanço tecnológico vêm contribuindo com o desenvolvimento da Química 
Medicinal!
Bons estudos!
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1 ASPECTOS INTRODUTÓRIOS
Já é do nosso conhecimento que a estratégia mais eficiente e de menor custo atualmente, 
para se conhecer e pesquisar sobre fármacos, é o planejamento racional baseado na estrutura 
e no mecanismo de ação de um fármaco, utilizando ferramentas da Química Computacional, e 
que além dos métodos baseados em avaliação de energia, métodos de modelagem que realizam 
comparações de estruturas conhecidas têm fundamental importância e aplicabilidade no estudo 
e pesquisa de fármacos e de outros bioativos.
O uso de suporte computacional para resolver problemas na área das Ciências Biológicas 
provocou o surgimento do termo Biologia Computacional, que ao atingir o nível molecular 
se manifesta como um ramo da Biotecnologia alicerçada nos avanços da Biologia, Química, 
Bioquímica e Biofísica que aplicando ferramentas computacionais, matemática aplicada e 
estatística, pretende compreender, com amplitude e aprofundamento, aspectos que envolvem 
a complexidade biomolecular.
A Biologia Computacional abrange as seguintes áreas:
Bioinformática;
Biomodelagem Computacional;
Simulação Molecular;
Biologia Sistêmica;
E, em destaque, a área específica de planejamento de substâncias bioativas.
Devido à necessidade de otimização de propriedades de moléculas de compostos bioativos, 
quando se iniciam as pesquisas e desenvolvimento de fármacos, tem-se recorrido ultimamente 
duas estratégias de estudos in silico:
Planejamento baseado na estrutura do ligante (Ligand Based Drug Design – LBDD), em que a 
interações entre bioativo e receptor são consideradas indiretamente correlacionando a estrutura 
química da molécula bioativa com a atividade biológica conhecida por métodos experimentais.
 Planejamento baseado na estrutura do receptor (Structure Based Drug Design – SBDD), 
quando as interações entre as moléculas já são consideradas mais explicitamente, necessitando 
do conhecimento da estrutura tridimensional da macromolécula receptora para que se possa 
desenvolver os estudos.
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Para que se possa descobrir e estudar a forma como atua um fármaco no organismo, é 
necessário conhecer também a estrutura da macromolécula receptora que se constitui no 
alvo farmacológico; geralmente, são polipeptídeos que apresentam propriedades e funções 
específicas no organismo, que podem ser Proteínas ou Ácidos Nucleicos.
Proteínas são moléculas complexas de alto peso molecular e diversamente envolvidas com 
os aspectos morfofuncionais dos sistemas biológicos e representam o grupo mais abrangente e 
importante das moléculas receptoras de fármacos, portanto, é relevante e necessário conhecê-
las e estudá-las mais profundamente .
São estruturas constituídas por unidades monoméricas denominadas de ‘aminoácidos’(aa), 
que são moléculas basicamente compostas por um terminal amina e outro terminal carboxílico, 
ligados covalentemente a um carbono tetraédrico central (α) o qual apresenta mais duas ligações 
covalentes, sendo uma com o hidrogênio e a outra com uma cadeia lateral (-R’); essa cadeia 
lateral que identifica e diferencia cada um dos tipos de aminoácidos conhecidos; estas moléculas 
apresentam quiralidade, sua sequência e natureza são responsáveis pela morfologia estrutural e 
função de cada proteína.
As proteínas são agrupadas em um número limitado de famílias (algo em torno de 5.000), 
neste caso, mesmo quando se conhece apenas um membro, é possível realizar a modelagem por 
homologia, dos outros membros da família.
Figura 1: Imagem de estrutura molecular virtual de polipeptídeo funcional 
Fonte: Sergunt, 2020.
#ParaCegoVer: Imagem de uma estrutura virtual de polipeptídeo em modelo de bolas 
interligadas com discriminação de cor para cada parte da molécula.
Atualmente, existem alguns métodos muito utilizados na obtenção de estrutura 3D de 
proteínas, o que tem favorecido o esclarecimento de informações relevantes para o conhecimento 
59
de funções biológicas; destacam-se alguns de frequente aplicabilidade:
Cristalografia de Raio-X;
Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN);
Métodos teóricos – ab initio e baseado em conhecimento; esse último ainda pode ser 
subdividido em: - Montagem de fragmentos; - Reconhecimento de enovelamento; - Modelagem 
comparativa ou por homologia.
Certamente, o caminho mais rápido e seguro, cientificamente, para a resolução da maior 
parte dos problemas em medicina e biologia tenha sido vislumbrado a partir do projeto de 
elucidação dos pares de base do genoma.
Deste ponto, será dado um grande passo para a Farmacogenética e Farmacogenômica, 
aliado ao desafio em se conhecer novos alvos moleculares, principalmente enzimas, receptores 
e proteínas; promovendo o já evidente surgimento da Medicina Molecular e revolucionando o 
diagnóstico e a terapêutica.
Essa abordagem envolve especificamente aqueles fármacos classificados como fármacos 
estruturalmente específicos por exercerem sua atividade biológica a partir da interação com alvos 
biomacromoleculares específicos no organismo, os quais são geralmente enzimas, receptores 
(metabotrópicos, ionotrópicos, ligados a quinases, nucleares) e ácidos nucleicos.
A molécula receptora reconhece o fármaco de acordo com a estereoespecificidade dos 
grupamentos funcionais e das propriedades estruturais da micromolécula bioativa exercendo 
uma complementariedade ao sítio receptor.
Essa complementariedade foi explicada por vários modelos e, atualmente, é compreendida 
por meio das propriedades interativas características da estrutura molecular da micromolécula 
que definem o grau de afinidade pela molécula receptora e o percentual de resposta que 
determinará as condições para que a resposta terapêutica esperada aconteça.
Durante o processo de interação,entre micro e macro moléculas várias forças atômicas estão 
envolvidas, tais como as forças eletrostáticas, de dispersão, interações hidrofóbicas, ligações de 
Hidrogênio e ligações Covalentes, já abordadas na Unidade I.
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2 HOMOLOGIA
A modelagem por homologia em pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos e 
de substâncias bioativas tem sido crescentemente utilizada por indústrias farmacêuticas e 
instituições de pesquisas biotecnológicas.
Em casos em que estão se trabalhando na pesquisa de compostos que interagem com o 
mesmo alvo, é possível comparar suas estruturas e identificar os farmacóforos importantes, isso 
contribui grandemente para a caracterização estrutural e funcional de compostos e o desenho 
de novas estruturas, permitindo também acelerar a predição de moléculas que se encaixam em 
lugar específico da biomacromolécula receptora e potenciais candidatos a fármacos.
A literatura atual disponibiliza uma grande quantidade de estudos sobre modelagem 
molecular por homologia estrutural, a partir de trabalhos e pesquisas que trazem um suporte de 
informações relevantes para a utilização dessa estratégia com boa precisão e direcionamento.
Baseado em que a molécula proteica conserva mais sua conformação do que a sequência 
de aminoácidos durante seu processo evolutivo e que mesmo ocorrendo pequenas alterações 
nessa sequência, geralmente não implica em mudanças significativas da estrutura tridimensional; 
bastando que apenas uma sequência homóloga seja encontrada, para justificar a aplicação de 
modelagem comparativa ou por homologia seja aplicada para predizer a estrutura tridimensional 
da biomolécula-alvo.
A base de padrões moleculares do processo evolutivo biológico que se tem observado, 
certamente norteia a aplicabilidade e o desenvolvimento da predição tridimensional por 
homologia, tais como a homologia por sequência de aminoácidos e a semelhança estrutural e 
funcional, a conservação de regiões internas de proteínas homólogas e a observação de que 
61
as principais diferenças estruturais entre proteínas homólogas ocorram em áreas externas, 
principalmente constituídas por alças que ligam elementos de estruturas secundárias; isso 
acontece porque a manutenção da estrutura tridimensional da ancestral comum é fundamental 
para preservar a funcionalidade da proteína.
A técnica por homologia é desenvolvida mediante o uso de ferramentas computacionais 
para a determinação de estruturas 3D de proteínas, com base nas similaridades entre moléculas 
proteicas homólogas; este processo segue uma sequência de etapas que envolvem identificação 
e seleção de proteínas que podem ser usadas como moldes, o alinhamento de sequências de 
proteínas, construção de um modelo, a otimização e validação desse modelo.
2.1 O que são Proteínas Homólogas?
Processos mutagênicos associados a mecanismos evolutivos de duplicação gênica podem 
resultar em famílias de proteínas que apresentam relações estruturais; aquelas que derivam 
de um ancestral comum são chamadas de ‘homólogas’, a série de mutações envolvidas nesse 
processo pode conduzir a sequências de aminoácidos em proteínas homólogas idênticas, 
semelhantes ou dissemelhantes.
A depender do percentual de identidade da sequência de resíduos de aminoácidos de 
proteínas homólogas, elas podem apresentar excelente sobreposição das cadeias principais com 
desvios de mínimos quadrados (rmsd) comparáveis a resolução de estruturas cristalográficas de 
muitas proteínas disponíveis em bancos de dados.
A conservação da estrutura terciária de proteínas requer critérios rígidos, pois não se trata 
de uma propriedade intrínseca das proteínas, mas decorrente da evolução e determinante 
para a funcionalidade molecular, em que mudanças randômicas podem ser significativas para a 
alteração conformacional culminando em perda da função.
2.2 Modelagem de Proteínas como base essencial
Tem-se como premissa que quando a identidade da sequência entre a proteína que está 
FIQUE DE OLHO
Neste momento, se faz oportuno e necessário realizar uma revisão bem direcionada e 
um aprofundamento mais criterioso e abrangente sobre aminoácidos e proteínas; essa 
orientação norteadora vai contribuir muito com seus estudos!
62
sendo estudada e aquela que servirá como modelo 3D for maior que 30%, os modelos podem ser 
construídos com maior nível de confiabilidade, e quando for menor que 30%, podem-se utilizar 
modelagem ab initio, criando modelos por intermédio de bases mais próximas dos princípios 
físico-químicos utilizados por outros métodos (SÁNCHEZ et al., 2000; LEACH;LEACH, 2001).
Quanto a estrutura tridimensional já se encontra disponível várias técnicas dessa metodologia 
podem ser aplicados para a investigação da interação entre fármaco e receptor, destacando-se 
o método de docagem ou ancoramento (docking) por apresentar um tempo computacional 
de acoplamento fármaco-receptor menor do que outros, sendo utilizado quando a estrutura 
tridimensional é obtida por homologia.
Conforme já discorremos anteriormente, na modelagem de proteínas por homologia é 
desencadeada em uma série de etapas repetidamente até que seja obtido um molde satisfatório, 
para cada uma dessas etapas estão disponíveis na internet muitos métodos, programas e 
servidores, mas é extremamente necessário conhecer cada uma dessas etapas com um pouco 
mais de detalhes:
Identificação e seleção de moldes de proteínas
São estabelecidas as bases por identificação de homólogos apropriados da estrutura da 
proteína-modelo, adequadamente similares à sequência-alvo que será modelada. Conhecendo-
se a família proteica a qual pertence a proteína-alvo é possível realizar uma busca pela proteína-
molde em um banco de dados em que estejam registradas; nos casos em que não se conhece sua 
família, deve-se procurar em um banco de dados de estruturas primárias, sempre recorrendo a 
métodos mais atualizados que acelerem a busca pelo modelo de maior grau de identidade, que 
tenha a maior resolução e estrutura com ligantes adequados.
Alinhamento das sequências de aminoácidos
Trata-se de uma sobreposição de sequências, adaptando-as com o deslocamento dos 
elementos que estão no interior para estabelecer simetria entre as bases de cada sequência. 
Existem programas que fazem alinhamento múltiplo (de proteínas ou DNA), identificando 
semelhanças e diferenças, programas que fornecem informações sobre motivos conservados, 
orientando alinhamentos, e métodos mais sensíveis que disponibilizam informações sobre 
função, estrutura ou evolução da proteína.
Construção dos modelos virtuais
A partir daqui, dá-se início à modelagem da estrutura conhecida por meio de procedimentos 
que utilizam métodos por montagem de fragmentos, baseados em restrições (cálculos de campos 
de força, distância entre resíduos e ligações angulares) e programas que facilitam a construção 
63
do modelo, e deve-se ter um cuidado especial com relação às alças fazendo transferência de 
coordenadas; utilizam-se também a metodologia ‘de novo’, com a qual são produzidos prováveis 
modelos 3D por meio de combinações de pequenos segmentos de fragmentos coletados de 
estruturas 3D já conhecidas. Um problema comum se refere a regiões de cadeias laterais, devendo-
se proceder semelhante às alças, com uma busca por dados energéticos e de impedimentos 
estéricos a serem testados.
Otimização do modelo gerado
Não é certo que o modelo gerado venha apresentar uma geometria ideal, necessitando 
de um processo de otimização que envolve a minimização de energia por mecânica molecular 
ou por meio de dinâmica molecular explorando superfície de energia potencial para encontrar 
conformações estáveis.
Validação do modelo gerado
Uma vez construído o modelo, deve-se proceder a avaliação de parâmetros estereoquímicos, 
tais como a exatidão dos ângulos entre as ligações, o comprimento das ligações, quiralidade dos 
aminoácidos, ligação peptídica e ângulos torcionais. Vários programas podem ser utilizados para 
a avaliaçãoem diversos níveis e de acordo com o interesse ou necessidade.
Possibilidade de erros
Não raro podem acontecer erros em modelos gerados por homologia na modelagem das cadeias 
laterais, em regiões sem molde, alinhamento e modelos incorretos; ressaltando, assim, a necessidade 
de uma criteriosa atenção aos detalhes e alertas para cada um dos procedimentos acima.
Com a possibilidade de se obter muitas informações a partir da estrutura 3D de uma proteína, 
descrevendo processos diversos de interesse em P&D de fármacos, vislumbram-se um grande 
espectro de possíveis aplicações (SILVEIRA, 2005):
Explicações sobre o efeito de mutações na resistência a fármacos e patologias de ordem 
genética;
Identificação de sítio de ligação em potenciais alvos terapêuticos;
Modelação de substrato específico;
Validação de proteína-alvo;
Simulações de ‘Docagem Virtual’;
Otimização de protótipos;
64
Em substituição molecular na determinação de estruturas de raio-X;
Refinamento de modelos baseados em restrições de RMN;
Também em engenharia de alimentos;
Estudos sobre especificidade enzimática, entre outras.
3 CONSTRUINDO MODELOS
Antes de tudo, é preciso compreender ‘o modelo’, que em teoria, se inicia da necessidade 
em se fazer uma representação baseada em informações científicas. Essa representação deve 
representar a problemática em questão, portanto, não deve ser aleatória.
No caso específico da Química, essa representação deve estimular o pensamento racional 
constituído pelo criador, do qual o usuário precisa se apropriar e construir sua interpretação ou elaborar 
um pensamento crítico próprio a partir das suas necessidades. Então, um modelo nasce da necessidade 
de se entender algum fenômeno da natureza com o auxílio de uma representação ou reprodução 
equiparada, por isso, sua inestimável importância na construção do conhecimento científico.
 Deve-se evitar ou minimizar a indução ao erro por meio da aplicação e da utilização de 
modelos constituídos por artefatos e simbologias pouco elucidativas, devido à própria limitação 
de recursos disponíveis; portanto, cada parte da estrutura representativa deve ser criteriosa e 
particularmente estudada antes mesmo de se partir para a observação do modelo constituído.
A construção de um modelo deve atentar para critérios relacionados com a fenomenologia 
representada para o problema a ser elucidado ou resolvido, e disponibilizar uma coerência não 
obscura para aqueles que irão utilizar esse modelo.
O modelo deve ser elaborado em um processo de complexidade contínua e gradativa, 
preservando detalhes informacionais para cada etapa e sob constante controle de variáveis. As 
etapas desse processo envolvem a limitação e as especificações de aspectos do fenômeno a ser 
estudado. Assim, o modelo deve abordar todos esses pontos a serem estudados, levando-se em 
conta a pré-existência de um modelo com a mesma abordagem ou que possa disponibilizar dados 
que embasem a construção do novo modelo, até que seja definida a melhor expressão do modelo 
criado podendo realizar adequações pertinentes.
De acordo com o tipo de modelo, a testagem pode ser empírica ou mental, determinando 
a utilidade do modelo criado a partir dos resultados obtidos e possibilitando a identificação de 
falhas, as quais deverão ser corrigidas, adequadas em uma retomada do processo de construção.
65
A partir da aprovação obtida por meio da testagem, o modelo deve ser apresentado ao público 
e submetido ao uso e a testes para os diversos fins ao qual o modelo é proposto, no intuito de se 
obter informações (feed back) por meio de considerações, críticas e questionamentos de outrem 
(considerando categoria e nível desse público). As ponderações consideradas irão determinar se 
o modelo proposto deve ser utilizado ou se retornará para a etapa de construção e a interação 
com o público-alvo se faz indispensável para o sucesso da criação.
Os modelos podem ser representados de vários tipos com o modelo concreto, verbal, visual 
e virtual. Os tipos de modelos podem ser utilizados individualmente ou combinados entre si (são 
os modelos mistos). Os modelos virtuais, por exemplo, são os que mais nos interessam nesta 
unidade, embora não deveremos negligenciar nenhum outro no processo de construção do 
conhecimento.
Assim, os modelos virtuais são aqueles construídos a partir do suporte de ferramentas 
computacionais e que simulam situações realísticas estimulando e explorando os sentidos 
humanos ao longo do tempo, como direcionamento, aprimoramento e evolução. Esses modelos 
receberam várias denominações, sendo que em química são mais comumente chamados de 
Modelo (ou modelagem) Molecular.
Os Modelos Moleculares evoluíram desde o mais rudimentar em madeira, passando pelas 
sofisticações do modelo de bolas e palitos com cores diferenciais, modelos de papel até a 
modelagem atual que utiliza recursos computacionais e aumentou o espectro de simulação e 
visualização.
Para esse fim, há necessidade de gerar coordenadas cartesianas e deve-se iniciar pela 
modelagem de regiões estruturalmente conservadas. Localizar o máximo de átomos no espaço 
3D da proteína vai depender do alinhamento.
Com base na possibilidade de se transferir a conformação da cadeia principal da estrutura 
molde para a proteína em estudo, podemos construir a estrutura interna da proteína utilizando 
diversos métodos de modelagem.
Para realizar a modelagem das regiões de alças, deve-se atentar que essas são as regiões 
mais expostas da proteína e que as diferenças funcionais entre membros de uma mesma família 
proteica geralmente advêm de diferenças estruturais na superfície externas decorrentes de 
alterações nas alças de proteínas homólogas.
A modelagem dessas regiões é uma etapa fundamental para a assertividade de modelos por 
homologia, pois a variabilidade estrutural das regiões de alças determina a especificidade das 
proteínas, contribuindo para a estrutura dos sítios de ligação.
66
Um aspecto criterioso a ser considerado antes mesmo que seja iniciado o processo de 
modelagem, é a escolha da melhor estratégia a ser aplicada; devem-se considerar os seguintes 
pontos fundamentais:
O tamanho do sistema a ser estudado, com relação ao número de átomos na molécula;
O custo computacional – esse deve variar de acordo com o hardware disponível para a 
execução dos cálculos;
Uso de softwares de modelagem mais adequados.
Quantidade de máquinas (sistema e clusters) necessárias;
uporte de apoio informacional (tipo de biblioteca);
Necessidade de integração a grades computacionais para aumento da capacidade de 
processamento.
Adaptação do formato de bancos de dados;
Criação de uma base de dados adequada;
Desenvolvimento das ferramentas a serem utilizadas;
Análise de similaridades no formato do banco de dados;
Especificação de métodos para extração de características.
Definição dos objetivos.
Conhecer o Banco de Dados com o qual se pretende trabalhar.
FIQUE DE OLHO
Tem sido claramente observado, durante esse estudo, a importância determinante das 
informações disponibilizadas por um banco de dados de biomoléculas. Então, é deveras 
importante conhecer mais sobre o funcionamento desse recurso!
67
4 ASPECTOS RELEVANTES DE QUIMIOINFORMÁTICA
A Quimioinformática tem crescido e evoluído muito nos últimos anos, e o potencial de 
aplicabilidade, que é possível decorrer dessa interdisciplinaridade, mostra-se a cada instante mais 
diversificado e abrangente, promovendo apuração de conhecimento, considerável economia e 
segurança ambiental, merecendo um destaque especial para alguns pontos que iremos considerar 
a seguir.
Representação Gráfica
Demonstra a disposição e conexão dos átomos de um composto químico, que pode ser 
bidimensional, tridimensional, por notações lineares e amostras de arquivos CT, existem vários 
softwares disponíveis.
Descritores Moleculares
Descrição de uma sequência numérica única para a representação de uma estrutura química, 
portanto, aumentam sua capacidade de incorporar informações em relaçãoa outros métodos.
Base de Daddos
Suporte de informações relevantes para as diversas áreas da Química, em franco 
desenvolvimento e que ainda podem ser repositórios de moléculas.
Análise de similaridade Química
A similaridade química é calculada em computadores com a aplicação de uma função de 
similaridade a descritores moleculares (os mais utilizados são os baseados em fragmentos 
moleculares).
Triagem Virtual
Trata-se do processo de triagem, rápida e de baixo custo, de bibliotecas de compostos 
químicos por meio de modelos computacionais, para avaliação e/ou seleção de compostos com 
propriedades desejadas.
Aprendizado de Máquinas
São métodos de inteligência artificial direcionados ao estudo e construção de sistemas 
capazes de aprender com dados, desenvolvidos basicamente em três etapas: representação de 
dados, otimização da hipótese e generalização, e podem ser subdivididos em supervisionados e 
não-supervisionados.
68
As Boas Práticas de Desenvolvimento e Validação
a preocupação com a qualidade dos modelos gerados incentivou a elaboração de uma 
proposta de diretrizes e recomendações de boas práticas para garantir a qualidade de modelos 
de QSAR; em 2004, os seguintes princípios para validação de modelos QSAR para uso prático 
na regulamentação de compostos químicos foram publicados pela ‘OECD’ (Organization for 
Economic Co-operation and Development):
atividade biológica ou propriedade definida;
algoritmo claro;
domínio de aplicabilidade (DA) definido;
avaliação apropriada da robustez e preditividade;
interpretação mecanística.
A padronização normatizada tem implementado um sistema de orientação e controle 
universal que vem contribuindo profundamente para a unificação, segurança e melhoria da 
qualidade de procedimentos e serviços em várias áreas de trabalho; portanto, faz-se oportuno 
destacar a próxima temática.
Devem-se considerar vários aspectos e fatores decorrentes desses princípios para assegurar 
o fiel cumprimento às determinações.
Técnicas e métodos para o planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD) 
– Computer-Assisted Drug Design – estão largamente disponíveis na internet em tutoriais, 
auxiliando a investigação de moléculas candidatas a fármacos.
Assim como em outros níveis do estudo para os quais o aluno fique mais interessado ou 
perceba a necessidade de fazer uma revisão mais direcionada, leituras complementares desse 
conteúdo deverão acontecer para que se possa avançar mais seguramente no aprendizado – 
consulte bibliografias referenciadas!
5 VISUALIZAÇÃO TRIDIMENSIONAL DE 
ESTRUTURAS
Até que ponto essa visualização pode contribuir com a percepção racional?
Por si só, uma imagem pode revelar o que muitas palavras não conseguem esclarecer e nem 
69
mesmo números conseguem fazer compreender. Ainda temos a visibilidade como base imediata 
e segura e é preciso compreendermos o mundo que está alheio a nossa acuidade visual, por isso 
que as ciências têm avançado geralmente por meio do sucesso das técnicas de imagens.
A química e suas ramificações evoluíram com um forte embasamento teórico, e o evidente 
suporte da matemática, devido à dificuldade em se obter imagens que pudessem esclarecer 
eventos moleculares que sustentavam a natureza, pois o suporte maquinário ainda não oferece 
avanço compatível.
Atualmente, o crescimento da tecnologia e a expansão dos recursos e ferramentas 
eletroeletrônicas, embora ainda careçam de precisão, já concede ao homem a possibilidade de 
aumentar os conhecimentos acerca de enigmas de difícil solução sem uma boa resolução visual.
Máquinas sensivelmente avançadas, como microprocessadores, computadores de alta 
resolução, microscópios crio-eletrônicos e a tecnologia móvel celular estão mudando esse 
cenário de outrora.
Os pesquisadores, por exemplo, já conseguem congelar as biomoléculas em meio ao 
movimento biodinâmico e visualizar os processos celulares que, até então, sequer poderiam 
imaginar. A conquista da visualização por uma imagem mais detalhada de biomoléculas em seus 
respectivos meios reacionais é decisivo para a compreensão dos processos biológicos (analise a 
Figura 7).
Ainda é de difícil popularização o acesso a todo esse avanço tecnológico, devido ao alto 
custo das máquinas e de equipamentos. Por isso, o estudo e a pesquisa ainda são lentos em se 
comparando à demanda da humanidade.
Bem sabemos e vivenciamos o quanto é difícil a compreensão das bases da estereoquímica 
sem recursos visuais, não bastando apenas a visualização, há a necessidade de que a imagem 
seja nítida e dinâmica para que se possa trabalhar mais próximo da realidade; pois uma vez esses 
recursos disponíveis, abre-se um leque de possibilidades informacionais e educacionais.
Para desenvolvermos um estudo cuidadoso e bem embasado sobre a visualização de estruturas 
tridimensionais, alguns conceitos e regras precisam ser bem esclarecidos e compreendidos, e não 
se pode deixar de enfatizar que uma boa concepção do problema, inclusive por uma questão 
histórica e cognitiva, é direcionada por meio das possibilidades evolutivas.
5.1 As Bases da Estereoquímica
Quando ainda, no século XIX, se observou que muitas substâncias orgânicas naturais 
desviavam o plano da luz polarizada e que a rotação óptica ocorre mesmo enquanto os compostos 
encontram-se na fase líquida, deduziu-se que esse fenômeno ocorre em nível molecular; um 
70
pouco depois notou-se a existência de pares de compostos que apresentavam propriedades 
idênticas, diferenciando apenas quando em solução, desviavam a luz polarizada de um mesmo 
ângulo para sentidos opostos, se começou a conhecer a isomeria óptica.
A medição do desvio da luz plano-polarizada de substâncias era realizada por meio de 
‘polarímetros’ mediante condições muito bem especificadas; mais adiante foi realizada uma 
interpretação correta; os resultados experimentais levaram ao postulado geométrico de um 
tetraedro regular para o átomo de carbono, explicando os fatos experimentais.
Quando os quatro substituintes ligados ao átomo de carbono são diferentes, não haverá 
plano de simetria, o que resultaria em duas configurações diferentes sendo imagens especulares 
não superponíveis uma da outra, portanto, são enanciômeros (ou enantiômeros).
Tendo em vista a dificuldade em se representar uma estrutura 3D por meio de um desenho 
em 2D, utilizam-se fórmulas em perspectiva ou de projeção, introduzindo as ‘projeções de Fischer’ 
para a visualização de estruturas químicas, na qual as cadeias são desenhadas de cima para baixo 
na vertical, trocando tanto as cunhas sólidas quanto as cunhas tracejadas por ligações no plano.
Isômeros estruturais têm fórmula molecular idêntica e diferem entre si pela sequência dos 
átomos ligados. Os estereoisômeros também apresentam fórmula molecular idêntica, diferindo 
pelo arranjo espacial dos átomos de cada isômero.
Mas existe a possibilidade de estereoisômeros que não guardam entre si essa relação de 
objeto-imagem não superponíveis, portanto, não são enanciômeros, esses são chamados de 
diastereoisômeros.
Essas moléculas que apresentam imagem especular não superponível (mesocompostos) 
são denominadas de ‘quiral’, condicionante para a existência de enanciomeria e que implica em 
atividade óptica, já uma molécula que se superpõe a sua imagem especular é denominada ‘aquiral’, 
não tem enanciômero nem atividade óptica. As moléculas que possuem carbono assimétricos são 
quirais, caso contrário são aquirais, embora existam moléculas quirais sem átomo assimétrico.
Pode-se classificar qualquer molécula de acordo com a simetria, baseando-se no ‘plano de 
simetria (σ – sigma)’, nenhuma molécula que apresente um plano de simetria é quiral, devido à 
superposição a sua imagem especular.
 Para melhor compreendermos a simbologia aplicada, vamos esclarecer alguns pontos 
significativos: moléculas que desviam o plano da luz polarizada podem ser (+) quando para a direita, 
ou (–) quando desvia para a esquerda, quanto à associação da designação D(dexter) e L(laevus)após ser conhecida a ‘configuração absoluta’, mas de acordo com as dificuldades encontradas a 
partir do momento em que se deparavam com moléculas mais diferentes, foi preciso criar um 
71
sistema mais eficiente para essa classificação baseado em informações diferenciais dos átomos 
envolvidos, surgindo o sistema classificatório R(rectus) S(sinister); simbologia cis (deste lado) e 
trans (através) é aplicada para especificar estereoisômeros que diferenciam entre si apenas pela 
disposição de seus átomos em relação a um plano especificado.
Quando mais de um átomo assimétrico está presente no estereoisômero, é possível acontecer 
várias formas diastereoisoméricas. De acordo com a disposição estrutural é possível se predizer o 
número total de estereoisômeros mas não para isômeros conformacionais.
As conformações de uma molécula são os arranjos espaciais que só diferem entre si pelas 
rotações por meio de uma ligação simples; interconversão de isômeros demanda muita energia 
sendo quase impossível realizar; já isômeros conformacionais, chamados de ‘confôrmeros’, 
podem se interconverterem muito rapidamente exigindo pouquíssima energia, sendo, portanto, 
de difícil isolamento individual. Uma mistura que com partes equimolares de dois enanciômeros 
é chamada ‘forma racêmica ou par dl’ e a separação dos respectivos enanciômeros da forma 
racêmica é chamada de ‘resolução’; atentem que compostos com heteroátomos podem racemizar 
muito mais fácil e rapidamente do que aqueles com carbono assimétrico.
Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:
5.2 Otimização-Visualização da Molécula Proposta
Vimos, claramente, que o processo para coleta de dados em modelagem molecular deve ser 
realizado cuidadosa e criteriosamente por se tratar de uma etapa condicionante e fundamental 
para que seja obtido o sucesso da visualização.
A escolha do software adequado para cada etapa consubstancia e assegura a qualidade do 
trabalho de modelagem e promove uma análise lógica, portanto, racional e matematicamente 
formalizada para a otimização e visualização da molécula em uma aproximação real através da 
72
imagem 3D.
Nesse processo, deve ser determinado o espaço conformacional de cada molécula proposta, 
para a obtenção dos confôrmeros de menor energia, portanto, com maior estabilidade molecular; 
para esse fim, algumas características devem ser avaliadas.
Devem ser encontradas geometrias de equilíbrio adicionais, utilizando cálculos que possam 
aperfeiçoar a geometria, testando a variação de energia molecular cuidadosamente para cada 
átomo que sofra movimento, selecionando a molécula de menor energia para ser submetida aos 
cálculos finais, cujos dados devem ser tratados estatisticamente e exibir a molécula selecionada.
A modelagem molecular, então, se utiliza de visualização gráfica para fornecer uma 
representação tridimensional submetida a um determinado conjunto de circunstâncias.
A escolha desse programa deve estar baseada na capacidade de elaborar figuras com a 
qualidade e a exatidão pretendida para facilitar o trabalho de documentação e comunicação 
com a comunidade científica; É importante diversificar a exibição do formato tridimensional do 
modelo ampliando a perspectiva de visualização.
Recursos de minimização de energia e análise conformacional são utilizados interativamente 
para a otimização, pois frequentemente ocorrem distorções na estrutura da molécula gerada.
 Por fim, a molécula gerada ou investigada deve fornecer informações conformacionais muito 
bem definidas para que possam ser reproduzidas em imagens mais simples, de fácil compreensão 
e clara localização dos domínios responsáveis por sua atividade, facilitando seu estudo e aplicação 
em outros níveis subsequentes e transdisciplinares da pesquisa.
Então, você já recebeu informações suficientes para começar a praticar a química 
computacional e realizar estudos da Química Medicinal; reproduza inicialmente modelos 
conhecidos de trabalhos publicados para, em seguida, exercitar planejamentos racionais e 
inéditos!
FIQUE DE OLHO
Para escolher o melhor programa ou software que se pretende trabalhar é necessário 
recorrer às informações, comentários e orientações disponíveis. Durante esse processo você 
precisa verificar os trabalhos realizados com esse suporte, ler o tutorial e compreender o 
algoritmo utilizado.
73
Desenvolver habilidades para com o uso de ferramentas computacionais requer não apenas 
a aquisição de conhecimento teórico, mas a consolidação do aprendizado por meio da prática 
constante, então uma dica de como deve ser mais eficiente na construção do aprendizado é de 
extrema importância!
Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:
74
Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
• conhecer um pouco sobre a Biologia computacional;
• ter mais informações sobre Bioinformática;
• conhecer os processos de Simulação Molecular;
• conhecer sobre Biologia sistêmica;
• ver como fazer um planejamento de substâncias bioativas.
PARA RESUMIR
ALVES, V. M. et al. Quimioinformática: uma introdução. Quim. Nova, Vol. 41, n. 2, 202-
212, 2018; http://dx.doi.org/10.21577/0100-4042.20170145.
FERNANDES, F. M. S. S. – Perspectivas da Química Computacional - Centro de Ciências 
Moleculares e Materiais (CCMM) Departamento de Química e Bioquímica (DQB), 
Faculdade de Ciências (FC), Universidade de Lisboa (UL); Publicado em “Química, 
Boletim da Sociedade Portuguesa de Química, 123, 47-53, 2011”.
FERREIRA, R. S.; OLIVA, G. E.; ANDRICOPULO, A.D. – Integração das técnicas de triagem 
virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em 
P&D de fármacos. Química Nova, v. 34, n. 10, 1770-1778,(2011).
HEERDT, G.; MORGON, N. H. – Validação computacional de métodos compostos no 
estudo de propriedades moleculares; Instituto de Química, Universidade Estadual de 
Campinas, CP 6154, 13083-970 Campinas - SP, Brasil; Quim. Nova, Vol. 34, No. 5, 868-
873, 2011.
LEACH, A. R.; LEACH, A. Molecular modelling: principles and applications. 2. ed. New 
Jersey: Prentice Hall, 2001.
RODRIGUES, R. P. et al. – Estratégias de triagem virtual no planejamento de fármacos. 
Revista Virtual de Química, 4 (6), 739-776, (2012).
SÁNCHEZ, R. et al. Protein structure modeling for structural genomics. Nature Structural 
and Molecular Biology, v. 7, p. 986, 2000.
SANT’ANNA, C. M. R. – Métodos de modelagem molecular para estudo e planejamento 
de compostos bioativos: uma introdução. Revista Virtual de Química 1 (1), 49-57, (2009).
SILVA FERNANDES, F. M.S. Perspectivas da Química Computacional; Centro de Ciências 
Moleculares e Materiais (CCMM) Departamento de Química e Bioquímica (DQB), 
Faculdade de Ciências (FC), Universidade de Lisboa (UL) Publicado em Química, Boletim 
da Sociedade Portuguesa de Química, 123, 47-53, 2011.
SILVA, V. B. & SILVA, C. H. T. P. /Revista Eletrônica de Farmácia Vol IV (1), 15-26, 2007.
SILVEIRA, N. J. F. Bioinformática estrutural aplicada ao estudo de proteínas alvo do 
genoma do Mycobacterium tuberculosis. Defesa de Tese de Doutorado em Biofísica 
Molecular. Universidade Estadual Paulista (Unesp), São Paulo, 2005. p. 1-166.
VERLI, H. – SAR ou REA Relação entre a estrutura e a atividade farmacológica; Grupo de 
Bioinformática Estrutural, Centro de Biotecnologia/Faculdade de Farmácia Universidade 
Federal do Rio Grande do SuL; (2012).
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
UNIDADE 4
Química medicinal de classes 
farmacêuticas
Você está na unidade Química Medicinal de Classes Farmacêuticas. Conheça aqui os 
princípios básicos da ação de fármacos e os fatores físico-químicos mais relevantes 
nesse contexto. Será possível conhecer alguns grupos químicos básicos e suas ações 
farmacológicas.
Conheça também as principais classes farmacêuticas e compreenda seus mecanismos 
químicos relacionados à sua ação. Você vai conhecer os fármacos que agem no sistema 
nervoso autônomo e central, anti-inflamatórios, anti-hipertensivos e anti-infecciosos.
E ainda, aprenda como acontecem os registros de patente demedicamentos e conheça 
como se apresenta a realidade de patentes no Brasil quando o assunto é medicamentos 
inovadores. 
Bons estudos!
Introdução
79
1 BASES TEÓRICAS SOBRE A AÇÃO DE FÁRMACOS
A fase farmacodinâmica compreende a ação do fármaco com seu local de ação onde são 
estabelecidas interações dos tipos hidrofóbicas, eletrostáticas ou estéricas (BARREIRO; FRAGA, 
2008). Acompanharemos a seguir, que os fármacos terão formas diferentes de interagir com seu 
receptor ou, até mesmo, com “seus receptores”.
1.1 Especificidades de Fármacos
Os fármacos estabelecem interações com receptores, necessários para que a resposta 
biológica aconteça. Dentre as formas de interação, os fármacos podem ser classificados em 
inespecíficos e específicos, do ponto de vista estrutural.
Fármacos estruturalmente inespecíficos
são fármacos que agem em diferentes receptores, ou seja, eles não conseguem realizar 
uma distinção dos locais de ação. O efeito destes fármacos está condicionado apenas às suas 
características físico-químicas, como o coeficiente de partição e a constante de ionização (pKa). É 
o caso dos anestésicos gerais (gases halotano e isoflurano).
Fármacos estruturalmente específicos
são fármacos que atuam pela interação seletiva e apropriada para aquele receptor. É o 
que demonstra o modelo “chave-fechadura” proposto por Fischer (Figura 1). Nesse modelo, 
teríamos três situações conforme o fármaco: o agonista se liga de forma perfeita no receptor, 
estabelecendo todas as interações possíveis e levado ao seu efeito; o segundo seria um agonista 
modificado que se liga no receptor por ser muito semelhante ao agonista original, levando a uma 
resposta também semelhante; e a terceira seria o caso de uma chave falsa, um antagonista que, 
quando ligado na fechadura, a inutilizasse.
80
Figura 1 – Representação do modelo chave-fechadura de reconhecimento do fármaco pelo receptor. 
Fonte: Adaptado de Barreiro; Braga, 2008.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos um esquema demonstrando três situações: a primeira 
de uma chave se ligando em uma fechadura e comparada ao agonista que realizaria todas as 
interações com o receptor; na segunda, um grampo se ligando na fechadura, comparado ao 
agonista modificado se ligando no receptor; e a terceira um galho sendo inserido na fechadura e 
obstruindo-a, comparado ao modelo de antagonista do receptor.
Tanto para fármacos específicos ou não específicos, a influência de fatores físico-químicos 
sobre suas propriedades de interação com os receptores deve ser considerada.
1.2 Parâmetros Físico-Químicos e ação Farmacológica
As propriedades físico-químicas dos fármacos interferem diretamente na sua atividade 
farmacológica, sendo que alguns parâmetros físico e químicos do fármaco são empregados 
em fórmulas matemáticas que levam ao equacionamento de sua relação estrutura atividade. 
Veremos, agora, quais são esses fatores físico-químicos.
Solubilidade
A solubilidade mede o grau de atração do fármaco por lipídeos, que são solventes apolares, ou 
pela água, solvente polar, e influencia a ação do fármaco desde sua desintegração do medicamento 
até a chegada ao receptor. Fármacos solúveis em lipídeos são lipossolúveis, enquanto os fármacos 
solúveis em água são hidrossolúveis. 
81
Coeficiente de partição (P)
Este parâmetro é definido como a razão entre a solubilidade do fármaco em uma fase lipídica 
(orgânica) e um fase aquosa. É a medida que expressa a lipossolubilidade da molécula, que sua 
derivação origina o Log P. Este parâmetro é essencial para a atividade do fármaco, pois influencia 
diretamente na sua passagem por membranas biológicas, que são lipídicas. Quanto maior for Log 
P do fármaco, maior será sua afinidade pela fase lipídica, o que acarreta na sua melhor passagem 
por membranas biológicas e maior biodisponibilidade.
 Ionização
 A capacidade dos fármacos de perderem ou de ganharem prótons, ou seja, de serem ácidos 
ou bases fracas dependem de uma constante conhecida como pKa ou constante de ionização.
Esta constante fornece, com base na estrutura do fármaco e no pH do meio onde ele se 
encontra, a concentração de moléculas que estarão na forma ionizada e na forma não ionizada. 
De forma geral, os fármacos atravessam as membranas celulares na sua forma não ionizada, 
ou seja, íntegros; porém ao serem absorvidos atuam em seus respectivos receptores na forma 
ionizada. Um exemplo é o fármaco anti-inflamatório piroxicam.
Parâmetros estéricos
São parâmetros que representam o formato e tamanho de um grupo quando inserido no 
fármaco protótipo, ou seja, o quanto que a inserção de um novo grupo pode interferir no volume da 
molécula. O impedimento estérico é um dos mecanismos mais comuns de modificação de fármacos.
 A inserção de um grupo pode impedir a ação de um fármaco comprometendo seu encaixe no 
receptor; ou também pode agir como um bloqueador do mesmo, quando se busca esse objetivo; 
como já vimos no modelo “chave-fechadura”. 
Estereoquímica
A estereoquímica considera a propriedade da molécula do fármaco em apresentar centros 
quirais, gerando isômeros que são um o reflexo do outro, os enantiômeros. (SOLOMONS; FRYHLE, 
2001). Os enantiômeros não se convertem um no outro de forma espontânea, fazendo isso só por 
meio de reações químicas
Segundo Korolkovas (1982), a existência de enantiômeros de fármacos e seus efeitos 
farmacológicos comprovou a especificidade de receptores para cada um deles. Um exemplo 
relevante sobre os efeitos de enântiômeros, é o da talidomida, que apresentava dois enantiômeros, 
sendo um responsável pelo efeito sedativo e outro pelos efeitos teratogênicos que levavam à má 
formação de fetos na gravidez.
82
2 CLASSES TERAPÊUTICAS RELEVANTES> 
FÁRMACOS ATUANTES NO SISTEMA NERVOSO
O sistema nervoso humano controla as funções corporais e se divide em sistema nervoso 
central (SNC), cujos centros de controle estão no encéfalo e medula espinhal; e sistema nervoso 
periférico, que se subdivide em sistema nervoso periférico somático (voluntário) e sistema 
nervoso periférico autônomo (involuntário) e está distribuído entre os gânglios e nervos pelo 
corpo. A seguir, veremos as classes de fármacos que agem nessas subdivisões do sistema nervoso.
2.1 Fármacos Atuantes no Sistema Nervoso Autônomo
Os fármacos atuam no sistema nervoso periférico, especificamente nos órgãos e nervos, 
estimulando bloqueando as terminações nas sinapses, que são as comunicações celulares entre 
neurônios; ou nas junções neuroefetoras que são comunicações entre nervos e placas musculares 
(GOODMAN;GILMAN, 2006).
Simpatomiméticos ou Adrenérgicos
São fármacos estimulantes do sistema nervoso autônomo simpático. Dentre as aplicações 
clínicas mais comuns, estão os agentes vasopressores, broncodilatadores, descongestionantes 
nasais e oftálmicos, midriáticos, antiarrítmicos e estimulantes do SNC (GOODMAN;GILMAN, 
2006).
Os agentes adrenérgicos podem ser subdivididos quanto à sua forma de ação em diretos, 
indiretos ou de ação mista. Os diretos agem sobre receptores adrenérgicos (alfa ou beta) devido 
à sua semelhança estrutural com a epinefrina (adrenalina). O neurotransmissor possui grupos 
importantes para sua ação nos receptores que são um núcleo catecólico, uma hidroxila fenólica 
na posição meta, uma hidroxila alcoólica no carbono adjacente ao anel e uma amina na cadeia 
lateral (Figura 2).
São exemplos de fármacos adrenérgicos diretos a própria adrenalina, a anfepramona 
empregada no tratamento da obesidade.
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Figura 2: Estrutura química da adrenalina com seus grupos químicos (1) hidroxila fenólica em 
meta; (2) grupo catecol; (3) hidroxila no carbono adjacente beta e (4) amina da cadeia lateral.
Fonte: StudioMolekuul, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química da adrenalina com círculos vermelhos 
indicando seus grupos químicos: (1) hidroxila fenólica em meta; (2) grupo catecol; (3) hidroxila no 
carbono adjacente beta e (4) amina da cadeia lateral.
Os agentes adenérgicos de ação indireta agem estimulando a liberaçãode noradrenalina e 
adrenalina. O principal representante desta classe é a tiramina; porém algumas anfetaminas e 
metanfetaminas já foram descritas.
A estereoquímica da molécula é um fator essencial para a ação de agentes adrenérgicos, sendo 
que aqueles que apresentam a configuração R (-) no carbono adjacente (beta) são mais ativos.
 Simpatolíticos ou Bloqueadores adrenérgicos
São agentes que agem de forma contrária aos adrenérgicos, inibindo seletivamente ou 
bloqueando os receptores simpáticos. Podem agir de diferentes formas, como interagindo 
com receptores adrenérgicos e bloquenado-os; impedindo a liberação de intermediários da 
adrenalina na fenda sináptica; interferindo no armazenamento das catecolaminas (noradrenalina 
e adrenalina); ou inibindo enzimas responsáveis pela síntese de catecolaminas.
O emprego terapêutico dos agentes bloqueadores adrenérgicos é comum na terapia 
anti-hipertensiva, circulatória, antiarrítmica e em tumores de glândulas adrenais. Dentre os 
bloqueadores de receptores alfa, estão a ergotamina, diidroergotamina e fentolamina. Já os 
bloqueadores beta comuns são o sotalol, atenolol, propranolol e timolol.
 Parassimpatomiméticos ou Colinérgicos
São fármacos que simulam o efeito do neurotransmissor acetilcolina, atuando em 
receptores colinérgicos encontrados em órgãos e na musculatura esquelética. Estes fármacos 
mimetizam a própria acetilcolina estruturalmente (colinérgicos diretos) ou inibem a enzima 
acetilcolineterase (anticolinesterásicos) responsável pela degradação do neurotransmissor na 
84
sinapse (GOODMAN;GILMAN, 2006).
Os colinérgicos diretos podem ter ações em receptores do tipo muscarínicos em vasos 
periféricos, no coração, em glândulas, pupilas e musculatura lisa da bexiga e intestino. Também 
podem agir em receptores nicotínicos, mas que possuem pouca aplicação clínica. Dos agentes 
colinérginérgicos diretos, temos exemplos o carbacol e metacolina.
Estudos sobre a relação estrutura-atividade dos colinérgicos diretos demonstraram pontos 
importantes sobre modificações em sua estrutura:
A atividade do fármaco aumenta quando são inseridos carbonos na porção catiônica da 
molécula (até o limite de 5 carbonos);
A porção catiônica da molécula é essencial para seu efeito;
A presença de grupo carbônico (acila) grande inserido na extremidade após o grupo éster 
induz mais aos efeitos muscarínicos e menos aos nicotínicos;
O grupo éster não é essencial para a atividade do fármaco.
Os colinérgicos indiretos ou anticolinesterásicos podem ser exercer uma inibição reversível 
ou irreversível (KOROLKOVAS, 1982). Dos representantes destas classes, temos a neostigmina e 
fisostigmina; e o isofluropato e inseticidas organofosforados; respectivamente.
Parassimpalíticos ou Anticolinérgicos
Esta classe reúne fármacos que bloqueadores de receptores colinérgicos (muscarínicos e 
nicotínicos). Os anticolinérgicos atuam nas terminações muscarínicas em órgãos, nas sinapses 
ganglionares do sistema nervoso autônomo e nas junções neuroefetoras (GOODMAN; GILMAN, 2006).
Os agentes antimuscarínicos em apresentam uma estrutura geral (Figura 3) na qual, temos: 
R é um grupo aniônico ligado a um nitrogênio básico por meio de uma ponte; éster; e uma 
cadeia carbônica intermediária que pode ter de 2 a 3 grupo metilênicos. O tamanho da cadeia 
é importante para fornecer uma distância ótima entre a ponte éster e a amida terciária da 
extremidade, e permitir o encaixe ideal no receptor.
Os principais antimuscarínicos são derivados da atropina (Figura 4) dos quais destacam a 
escopolamina (antiespasmótico).
Os agentes antinicotínicos ou chamados bloqueadores ganglionares atuam em sinapses 
ganglionares cessando a transmissão de impulsos nervosos pelos gânglios. Poucos são 
empregados na clínica, principalmente, como anti-hipertensivos.
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Figura 3: Estrutura química da atropina. 
Fonte: StudioMolekuul, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química da atropina.
2.2 Fármacos Atuantes No Sistema Nervoso Central
Os fármacos atuantes no sistema nervoso central devem reunir propriedades específicas, 
considerando sua ação no cérebro e medula espinhal. Acompanharemos, a seguir, as principais 
classes de medicamentos neste contexto.
Anestésicos locais
Os anestésicos locais agem bloqueando reversivelmente a formação e condução dos impulsos 
nervosos pelas fibras nervosas. Seu emprego frequente é visto em procedimentos cirúrgicos, 
odontológicos e oftalmológicos (ROCHA et al, 2002). De forma geral, os anestésicos locais são 
moléculas semelhantes estruturalmente à cocaína; apresentando grupos necessários para a 
interação com os receptores: um centro lipofílico (anel aromático), uma cadeia intermediária 
(contendo o grupo éster, ou amida) e um centro hidrofílico (amina terciária).
Figura 4: Estrutura química básica dos anestésicos locais. 
Fonte: Adaptado de Korolkovas, 1982.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química básica de um anestésico local indicando 
a parte lipófila, a cadeia intermediária e a parte hidrófila.
Cada um desses grupos contribui para o efeito do fármaco. O grupo lipofílico aromático 
86
permite a passagem do anestésico por membranas de forma a atingir o interior dos neurônios, e 
a amina na outra extremidade torna a molécula hidrossolúvel, facilitando sua diluição em água 
nos medicamentos injetáveis.
Anestésicos gerais
São fármacos que produzem diversos efeitos depressores do sistema nervoso central dentre 
eles a analgesia, perda de consciência, relaxamento muscular e perda de reflexos (GOODMAN; 
GILMAN, 2006).
Quanto ao seu mecanismo de ação, os fármacos anestésicos gerais são totalmente 
inespecíficos, razão pela qual não se chegou à definição de um mecanismo específico para a 
classe. No entanto, é sabido que a polaridade e a lipossolubilidade da molécula são fatores 
essenciais para sua ação (KOROLKOVAS, 1982).
Hipnóticos e sedativos
Esta classe de fármacos atua no SNC levando a uma sedação para terapias como na tensão 
crônica, tensão emocional e como adjuvantes anestésicos. Os hipnóticos atuam em casos 
de insônia. Para ambos, a ação inicial é sedativa e conforme o aumento da dose, passa a ser 
hipnótica. O mecanismo de ação dos sedativos e hipnóticos está relacionado com sua ação no 
tálamo e da formação reticular ascendente, interferindo na transmissão de impulsos ao córtex 
cerebral.
 Esta classe possui uma variedade estrutural, cujos principais exemplos são o hidrato de cloral 
e o fenobarbital que veremos no item a seguir.
Anticonvulsivantes
 Os anticonvulsivantes são fármacos depressores seletivos do SNC, cuja aplicação clínica está 
na supressão de crises convulsivas comuns na epilepsia. Dentre as classes de anticonvulsivantes, 
temos a dos brometos, dos barbitúricos, das hidantoínas, das oxazolidinodionas, das succimidas, 
das acilureídas, e das benzodiazepinas. Destacamos destas classes, a dos barbitúricos que é a 
primeira escolha na maioria dos tipos de epilepsia.
Representados pelos fármacos fenobarbital, tiopental, metarbital, vinilbital. Em geral, a 
estrutura química de barbitúricos apresenta um carbono quaternário e grupos que justificam sua 
relação estrutura-atividade, como exemplo, na molécula do fenobarbital (Figura 6): (1) as cadeias 
carbônicas inseridas no carbono 5 conferem a lipossolubilidade e levam ao efeito hipnótico 
ou anticonvulsivante conforme seu tamanho; (2) a inserção de grupos ligados aos nitrogênios 
colaboram para os efeitos colaterais do fármaco (efeitos estimulantes); (3) a lipossolubilidade e 
duração do efeito do anticonvulsivante diminuem caso o substituinte nesta posição seja o enxofre.
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Figura 5 - Estrutura química do fenobarbital com destaque para seus grupos químicos. 
Fonte: StudioMolekuul, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química do fenobarbital indicando seus grupos 
substituintes.
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Antipsicóticos
Esta classe de fármacos compreende aqueles voltados para tratamento de distúrbios 
psiquiátricos,em especial, a esquizofrenia, cujas causas ainda são desconhecidas (ROWLEY et 
al., 2003). Os distúrbios mais comuns são Os antipsicóticos podem se subdividir em derivados 
fenotiazídicos, tioxantênicos, butirofenonas e difenilbutilaminas, e agentes diversos. Estudos 
sobre estrutura-atividade destes fármacos demonstraram que dois critérios estruturais são 
88
importantes para a atividade antipsicótica. Segundo Korolkovas (1982):
(1) Uma cadeia carbônica com três carbonos que liga um nitrogênio básico inserido em um anel 
a um substituinte (carbono, nitrogênio, oxigênio, grupos benzila ou benzoíla, sistemas tricíclicos ou 
cadeias carbônicas laterais);
(2) Um anel heterocíclico básico de seis membros com substituintes nas posições 1 e 4.
Apesar de seguirem esses critérios, os antipsicóticos podem apresentar estruturas químicas 
muito variadas, mas todas agem pelo mesmo mecanismo. Os antipsicóticos clorpromazina, 
haloperidol, sulpirida, risperidona e clozapina são mais os mais empregados. Dentre eles, os três 
primeiros possuem mais afinidade com o receptor dopaminérgico D2; enquanto os dois últimos 
têm mais afinidade com receptores D4; no que tange à constante de inibição desses receptores (Ki) 
(MENEGATTI et al., 2004). Quanto menor a constante maior é a afinidade do fármaco pelo receptor.
Figura 6 - Estruturas químicas dos principais fármacos antipsicóticos. 
Fonte: Adaptado de MENEGATTI et al., 2004.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química e constantes de inibição de receptores 
D2 e D4 dos fármacos: clorpromazina, haloperidol, sulpirida, risperidona e clozapina.
Hipnoanalgésicos
Os hipnoanalgésicos agem no alívio da dor pelo mecanismo da depressão seletiva do SNC, 
elevando o limiar de dor. Os primeiros hipnoanalgésicos foram descobertos da papoula, planta 
que deu origem ao ópio. O primeiro fármaco deste grupo foi a morfina, isolada em 1803 e cuja 
estrutura foi elucidada em 1925. Dos hipnoanalgésicos mais comuns, temos a própria morfina e 
derivados, a codeína e hidrocodona (KOROLKOVAS, 1982).
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Estudos sobre a relação estrutura-atividade da morfina permitiram definir que a hidroxila 
fenólica (1) está relacionada com a ação depressora no SNC e que se a mesma for transformada 
em um grupo éster, esta atividade diminui aumentando as atividades antitussígena e 
anticonvulsivante; efeito contrário acontece na hidroxila alcoólica (2), que em casos de 
substituição por um grupo éster ou cloro, aumenta-se o efeito depressor e sua toxicidade; a troca 
de posição da mesma hidroxila diminui seu efeito analgésico; a abertura do anel piperidínico (3) 
reduz sua atividade analgésica.
Figura 7 - Estrutura química da morfina com destaque para seus grupos químicos. 
Fonte: StudioMolekuul, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química da morfina com destaques em círculos 
coloridos para os grupos hidroxila fenólica, hidroxila alcoólica e anel piperidínico.
O mecanismo de ação dos hipnoanalgésicos relaciona-se com sua ação em receptores 
localizados na região central da massa cinzenta da medula, reduzindo a condução de impulsos 
dolorosos ao tálamo (GOODMAN; GILMAN, 2006).
Ansiolíticos e antidepressivos
Os agentes ansiolíticos são fármacos utilizados no tratamento das neuroses e tensões. Atribui-
se os efeitos da ansiedade à ação de aminas cerebrais, em especial a serotonina (GOODMAN; 
GILMAN, 2006).
As três classes conhecidas de fármacos ansiolíticos compreendem os carbamatos de 
propanodiol, os benzodiazepínicos e compostos diversos. Os carbamatos mais comuns são 
o meprobamato e tibamato. Os benzodiazepínicos são os mais empregados na clínica cujos 
representantes são alprazolam, coxazolam, lorazepam, clordiazepóxido; sendo alguns deles 
utilizados também como hipnóticos.
Nesses fármacos, a presença de um grupo metil ligado ao nitrogênio, um grupo retirador de 
elétrons (Cl, NO2) no anel benzênico e outro grupo benzênico contendo um grupo cloro ou flúor 
na posição orto são importantes para o efeito ansiolítico.
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Figura 8 - Estruturas químicas dos ansiolíticos e hinóticos benzodiazepínicos diazepam, 
lorazepam e clonazepam. 
Fonte: StudioMolekuul, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos as estruturas químicas dos benzodiazepínicos diazepam, 
lorazepam e clonazepam.
Os antidepressivos são empregados em quadros de depressão, reduzindo sintomas, como a 
tendência ao autoextermínio e melhorando a sensação de bem-estar mental.
A depressão consiste em uma deficiência de serotonina receptores cerebrais, sendo este 
neurotransmissor responsável pela sensação de satisfação e bem-estar.
As principais classes de fármacos antidepressivos são os compostos tricíclicos, inibidores da 
enzima monoamino oxidase (iMAO), os sais de lítio e estrôncio e agentes depressivos diversos 
(KOROLKOVAS, 1982).
Antidepressivos tricíclicos – são quimicamente semelhantes aos antipsicóticos fenotiazídicos, 
cuja relação estrutura-atividade confirmou a necessidade da estrutura tricíclica (com anel central 
composto por 7 ou 8 átomos), além de uma cadeia lateral de cerca de 3 carbonos e do grupo 
amino básico em sua extremidade.
São exemplos desta classe a imipramina, amitriptilina e nortriptilina.
Figura 9 - Estrutura química da imipramina. 
Fonte: StudioMolekuul, 2020.
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#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química da imipramina.
Inibidores da monoamino oxidade (iMAO) – são agentes que impedem a atividade da enzima 
responsável por inativas as catecolaminas, permitindo sua maior permanência na fenda sináptica. 
Os inibidores da MAO mais comuns são os derivados hidrazínicos e hidrazídicos. São exemplos, a 
hidrazina e fenelzina.
Sais de lítio – são mais comuns em casos de pacientes com psicose maníaco-depressiva. O 
carbonato de lítio é o principal representante da classe.
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3 CLASSES TERAPÊUTICAS RELEVANTES: AGENTES 
CARDIOVASCULARES
As doenças cardiovasculares são as que mais causam mortes em todo o mundo, tendo 
como sua origem defeitos congênitos ou hábitos não saudáveis de saúde. Diversos fármacos são 
empregados nas mais variadas doenças cardiovasculares e conheceremos um pouco sobre eles.
3.1 Fármacos Cardiotônicos
São fármacos que estimulam a força de contração do coração pelo mecanismo excitatório e de 
aumento da velocidade de condução dos impulsos elétricos cardíacos e são mais empregados na 
insuficiência cardíaca. Os fármacos principais desta classe terapêutica são os digitálicos (digoxina 
e digitoxina.
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Figura 10 - Figura 10: Estrutura química da digitoxina. 
Fonte: StudioMolekuul, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química da digoxina.
3.2 Fármacos anti-depressivos
São fármacos que controlam a hipertensão arterial, cujos limites aceitáveis atualmente são 
de 140 e 90 mm Hg considerando as pressões sistólica e diastólica, respectivamente. Alguns 
mecanismos podem justificar o surgimento da hipertensão como o renal, neurogênico, endócrino 
e cardiovascular.Os agentes anti-hipertensivos reúnem uma diversidade estrutural de moléculas, 
que são agrupadas conforme seu mecanismo de ação, dentre elas:
Fármacos de ação central ou reflexa - são exemplos da clonidina e mebutamato, que reduzem 
o rendimento cardíaco e a resistência vascular periférica.
Fármacos de ação no sistema nervoso autônomo - são exemplos os bloqueadores beta-
adrenérgicos propranolol, atenolol, pindolol e derivados. O efeito destes fármacos impede o 
estímulo adrenérgico responsável pelo aumento do rendimento cardíaco e da pressão arterial.
Fármacos de são vasodilatadora coronariana - são exemplos a nifedipina e aminofilina e 
isossorbida. Estes fármacos são mais empregados em casos de obstruções coronarianas.
Fármacos diuréticos - possuem o mecanismo de estimular a diurese, ou seja, a excreção de 
água, evitando-se a eliminação de eletrólitos. Os derivados tiazídicos são comuns na clínica como 
a hidroclorotiazida, clortalidona e furosemina. Existem também diuréticos variados, a exemplo a 
espironolactona e amilorida.Fármacos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) - são fármacos em quadros 
cuja causa da hipertensão está relacionada com efeitos renais. A inibição da enzima ECA impede 
a formação da angiotensina II responsável pela vasoconstrição e elevação da pressão arterial. Os 
principais inibidores da ECA são o captopril, lisinopril e ramipril.
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Fármacos antagonistas de angiotensina II - São bloqueadores de receptores AT1 do peptídeo 
angiotensina II, responsável por diversas ações como vasoconstrição, aumento da contratilidade 
do coração e retenção hídrica. Desta classe, destacam-se os fármacos losartana, candersatana, 
telmisartana e valsartana.
4 CLASSES TERAPÊUTICAS RELEVANTES : ANTI-
INFECCIOSOS
Neste tópico, conheceremos os principais agentes anti-infecciosos, que são fármacos 
que atuam matando ou impedindo o crescimento de microrganismos. Destacaremos, aqui, os 
antifúngicos e antimicrobianos.
4.1 Fármacos Antifúngicos
São fármacos empregados em infecções fúngicas, seja por ação fungicida seja fungiostática.
O principal grupo de antifúngicos reúne fármacos com estrutura poliênica, ou seja, com 
cadeias carbônicas contendo duplas ligações conjugadas (KOROLKOVAS, 1982). Temos exemplos 
muito utilizados a nistatina, anfoterecina B, cetoconazol, clotrimazol e miconazol.
O mecanismo de ação destes fármacos pode ser inespecífico cujos agentes podem atacar 
grupos químicos de biomoléculas essenciais para a célula fúngica; ou específico como exemplos 
de ação a inativação de enzimas fúngicas, interferência na respiração mitocondrial, alterações na 
membrana celular fúngica ou inibição da síntese de proteínas e DNA.
Figura 11 - estrutura química da nistanina. 
Fonte: StudioMolekuul, 2020.
#ParaCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química da nistatina.
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4.2 Fármacos Antibacterianos
Estes fármacos atuam especificamente sobre bactérias em infecções provocadas por estes 
microrganismos. De forma semelhantes aos antifúngicos, os antibacterianos podem ser bactericidas 
ou bacteriostáticos. Os antibacterianos podem ser empregados na clínica para uso local ou sistêmico.
 Diversos mecanismos de ação são atribuídos aos antimicrobianos, dos quais destacam-se:
Inibição de ácidos nucleicos - estes antimicrobianos inibem a síntese de DNA bacteriano sem 
atacar células do organismo humano; funcionando como análogo de nucleosídeos purínicos. São 
exemplos os ácidos nalidíxico e oxolínico.
Inibição de enzimas - são antimicrobianos que impedem o funcionamento de enzimas da 
síntese de coenzima A, um importante transportador da cadeia respiratória. Os nitrofuranos 
possuem este mecanismos, como a nitrofurantoína.
Antimetabólitos - estes antimicrobianos são análogos de metabólitos que impedem o 
funcionamento de uma determinada via de produção de substâncias. É o que acontece com as 
sulfonamidas que competem com o ácido p-aminobenzoico (PABA) e param a via de produção do 
ácido fólico, uma vitamina essencial para a bactéria.
5 PATENTES SOBRE MEDICAMENTOS
As patentes são concessões públicas conferidas pelo estado a um indivíduo ou empresa 
garantindo a exclusividade a fim de explorar sua invenção. A propriedade intelectual sobre 
medicamentos surgiram desde a Roma antiga, onde o direito à propriedade advinha da 
apropriação de bens. Nos tempos atuais, a propriedade é um direito de todo cidadão e é dever 
do Estado garantir os mecanismos de regulação, seja esta propriedade física como um imóvel, 
corpórea ou intelectual (BENETTI, 2007).
FIQUE DE OLHO
Muitos fármacos dentre as principais classes farmacêuticas estudadas na unidade foram 
obtidos a partir de plantas. Muitos deles são extraídos de espécies e utilizados sem 
alterações químicas; enquanto outros fornecem moléculas modelo para originar novos 
análogos. Aprofunde seus conhecimentos sobre os produtos naturais e a origem de novos 
fármacos em diferentes classes farmacêuticas.
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A propriedade intelectual tem sido tema de diversos debates devido às recentes disputas 
políticas internacionais, principalmente quando o assunto é medicamentos. A seguir, veremos 
como a certificação de patentes evolui no Brasil no mercado farmacêutico e as principais formas 
de registro.
5.1 Concessão de Patentes Farmacêuticas no Brasil
A história das patentes no Brasil foi regimentada por meio do Código de propriedade 
Intelectual (CPI) descrito na Lei n. 5772/71. Nesta primeira legislação, produtos químicos e 
farmacêuticos não eram patenteáveis. Somente em 1996, com a Lei n. 9272, esta decisão inicial 
foi revogada, incluindo qualquer invenção em todos os setores tecnológicos.
A partir disso, o número de patentes se elevou progressivamente, associado ao aumento do 
período de vigência para 20 anos, fato que colaborou muito para o maior interesse das indústrias 
farmacêuticas em investir em pesquisa de novos produtos. No entanto, somente a partir de 1997, 
foram incluídos artigos que consideravam patenteáveis os processos industriais.
A regulação das patentes passou a ter a anuência prévia da ANVISA, que não só avalia os 
critérios da patente em si mas questões relacionadas à saúde pública. O principal órgão de 
controle e registro de patentes no Brasil atualmente é o Instituto Nacional de Propriedade 
Intelectual (INPE).
5.2 Tipos de Patentes
Segundo Januzzi, Vasconcelos e Souza (2008), as patentes podem ser classificadas quanto ao 
criterio de patenteabilidade, ou seja, se são invenções patenteáveis ou não-patenteáveis.
Invenções não-patenteáveis
São aquelas que não compreendidas, como invenções, sendo a definição deste grupo 
dependente da regra de cada país, que, de forma geral, definem exceções como métodos 
FIQUE DE OLHO
No Brasil, o registro de patentes é regulamentado pelo Instituto Nacional de Propriedade 
Intelectual (INPE), órgão que tem o objetivo de legislar, nortear e assessorar os processos de 
obtenção de patentes. O instituto possui uma página com diversos materiais instrucionais 
para pesquisadores e outras pessoas que desejam registrar uma patente de produto, 
processo ou marca.
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diagnósticos de doenças, terapêuticos, cirúrgicos empregados em humanos ou animais; seres 
vivos em geral; materiais originados de seres vivos como DNA, proteínas e partes de plantas.
Invenções patenteáveis
São aquelas invenções que podem ser patenteadas e se subdividem em aqueles de origem 
química, como novas moléculas descobertas em estágios iniciais de pesquisa com fármacos; 
novos medicamentos cuja descrição deste tipo de invenção deve englobar tanto o fármaco 
quanto os demais ingredientes não-ativos; invenções biotecnológicas que são as que envolvem 
seres vivos e não-vivos para originar vacinas, vetores virais, terapias gênicas; produtos de origem 
natural, desde que sejam substâncias isoladas ou extratos purificados
No setor farmacêutico, em especial, algumas estratégias vêm sendo buscadas para manter 
a proteção por patentes de seus produtos e processos, de forma que, quando não se pode 
patentear um medicamento, pode ser visada uma nova propriedade de uma invenção desde que 
sejam provados os seus benefícios diferenciais. É o que se chama patente de seleção.
São exemplos no contexto farmacêutico:
• as patentes de fármacos com polimorfismo que é a propriedade de cristalização do fár-
maco em formas diferentes;
• isômeros de um fármaco existente;
• combinações de fármacos em uma mesma forma farmacêutica, desde que haja evidência 
de melhora na eficácia ou redução da toxicidade;
• pró-fármaco originando de um fármaco modelo;
• novo de uso de um fármaco com nova proposta terapêutica.
Como vimos, diante de tantas opções e da corrida desenfreada da indústria, as agências 
reguladoras devem atuar com solidez tanto na criação de uma maior regulação quanto no apoio 
às instituições de pesquisa como universidades que podem ser mais atuantes neste contexto.
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Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
• compreender os fundamentos relacionados à seletividade de fármacos;• conhecer os principais parâmetros físico-químicos interferentes na atividade 
biológica de fármacos;
• conhecer as classes farmacoterapêuticas relevantes e seus fármacos
• reconhecer e compreender as mudanças estruturais em fármacos e a sua relação 
estrutura atividade;
• conhecer o panorama sobre as patentes de medicamentos no Brasil e os diferentes 
tipos de patente no âmbito farmacêutico.
PARA RESUMIR
BENETTI, Daniela Vanila Nakalski. Proteção às patentes de medicamentos e comércio 
internacional. In: BARRAL, Welber; PIMENTEL, Luiz Otávio, (Org.). Propriedade 
intelectual e desenvolvimento. Florianópolis: (Fundação Boiteux), p. 346, 2007.
GOODMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-
Hill, 2006.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. 1. ed. Rio de Janeiro: 
Editora Guanabara Dois S. A., 1982.
MENEGATTI, RICARDO, FRAGA, CARLOS ALBERTO MANSSOUR, BARREIRO, ELIEZER 
J., LIMA, VERA LUCIA EIFLER, RATES, STELA MARIS KUZE, & DALLA COSTA, TERESA. 
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
O livro Química medicinal avançada é direcionado para 
estudantes de cursos de química e farmácia. 
Além de abordar assuntos gerais, o livro traz conteúdo sobre 
a magnitude da química medicinal; planejamento molecular de 
fármacos e planejamento estrutural de fármacos; química medicinal 
de classes farmacêuticas. 
Após a leitura da obra, o leitor vai ampliar sua perspectiva 
e exercitar o conhecimento; promover uma familiarização com 
ferramentas de trabalho; compreender que a prática e a atualização 
constantes são o diferencial; reconhecer a modelagem molecular 
como uma ferramenta útil no planejamento racional de fármacos; 
conhecer os bancos de dados de proteínas e drogas e seu papel 
facilitador de pesquisas envolvendo o planejamento de fármacos; 
apreciar o panorama sobre as patentes de medicamentos no Brasil e 
os diferentes tipos de patente no âmbito farmacêutico.
 E não é só isso. Tem muito mais. O livro tem muito conteúdo 
relevante. 
Agora é com você! Aproveite.
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