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Radmila- XIX Absorção de Medicamentos Objetivos: 1- Identificar os locais de absorção dos fármacos no organismo humano 2- Correlacionar as vias de administração com o processo de absorção 3- Conhecer e diferenciar os principais mecanismos de transporte dos fármacos pela membrana plasmática 4- Conhecer os fatores que podem modificar o processo de absorção dos medicamentos (fármacos) Na aula, o Alisson inicia mostrando a figura de uma grade separando dois territórios. Diante disso a discussão de como são os mecanismos inerentes a absorção dos fármacos se inicia: Os fármacos só conseguem acessar a circulação sistêmica porque os mesmos transportadores que são utilizados para a absorção de ácidos graxos, aminoácidos, carboidratos de cadeia molecular pequena (monossacarídeos) são também utilizados para o transporte de fármacos No entanto, a transposição depende da capacidade de um fármaco de vencer alguns mecanismos que podem burlar a possibilidade do fármaco chegar a circulação sistêmica. Assim, para o fármaco chegar a circulação, é necessário que ele supere as barreiras. Assim, a foto da grade faz a alusão a membrana plasmática. A principal barreira do corpo é a membrana plasmática, graças a essa membrana, macromoléculas não conseguem acessar determinadas regiões do nosso corpo. A membrana plasmática é capaz de cercear, selecionar o que pode ou não entrar na célula. Absorção: transferência do fármaco do local de administração para a circulação sistêmica OBS. A base da citologia, as teorias que explicam a fluidez e as características da membrana plasmática são importantes para a construção da ideia de uma molécula que atravessa a membrana plasmática (por diferentes mecanismos) e conseguir acessar um compartimento diferente (extracelular -> intracelular). Fonte: Microbiologia Tortora 12ªed Composição da Membrana Plasmática (MPL): fosfolipídeos, proteínas, ácidos graxos, glicocálix (glicoproteína) - Graças a essa complexidade em sua composição é que ela ganha essa capacidade seletiva Radmila- XIX Membrana plasmática tem alta resistência elétrica A polaridade da membrana fornece alta resistência elétrica, não os íons → os aminoácidos (+/ - e neutros) e proteínas da membrana (fosfolipídeos) geram uma nuvem de repulsão e atração ao redor da membrana plasmática. Qual a IMPORTÂNCIA disso? Qualquer substância carregada positivamente ou negativamente não consegue atravessar a membrana por mecanismos TRANSCELULARES (molécs se difundem por DENTRO da membrana plasmática, por meio de miscibilidade). Ou seja, fármacos ionizados (cátions ou ânions) não conseguem passar por dentro sem um auxílio — ou seja, QUER PASSAR POR MEIOS TRANCELULARES? A principal prerrogativa é: ausência de carga elétrica Ok, não tem como, meu fármaco tem carga. E agora? Há proteínas transmembrana (canais iônicos e etc) que podem facilitar o transporte dessas substâncias carregadas. Contudo, todos os fármacos/substâncias que utilizam facilitadores para transposição pela membrana plasmática, possuem uma cinética MAIS LENTA (exceto no caso de canais iônicos, que são rápidos). Ou seja, a MPL possui uma “nuvem” de resistência elétrica como um impeditivo parcial de moléculas polarizadas (parcial, já que há transportadores). ➢ Ok, mas diante de tudo isso, como a molécula sabe que tem que ir do compartimento 1 para o 2? Gradiente de concentração (até atingir o equilíbrio) Equlíbrio? Sim, o equilíbrio (Le Chatelier) entre as moléculas que transpõem as membranas é estaticamente estabelecido, mas rapidamente perdido ( e isso é bom, já que da mesma maneira que um fármaco deve acessar um tecido, ele deve deixá-lo). O que entra tem que sair! Fármaco no tecido → sangue → metabolização → excreção Além disso, há processos associados a transposição de um compartimento para o outro: Processos ativos X Processos passivos Qual a importância disso? "Para alcançar seu local de ação, na maioria das vezes a droga/fármaco precisa atravessar diversas barreiras biológicas." Tipicamente, os fármacos abandonam o compartimento intravascular pelas vênulas pós-capilares, onde existem lacunas entre as células endoteliais através das quais o fármaco pode passar. A distribuição de um fármaco ocorre principalmente por difusão passiva, cuja velocidade é afetada por condições iônicas e celulares locais. Entretanto, a difusão passiva é ineficaz para o transporte de muitos fármacos e moléculas grandes e polares. Algumas proteínas transmembrana pertencentes à superfamília do carreador humano ligado a solutos (SLC, solutelinked carrier) – a qual inclui 43 famílias de proteínas, como as do transportador de ânions orgânicos (OAT, organic anion transporter) e do transportador de cátions orgânicos (OCT, organic cation transporter) – possibilitam o transporte de fármacos e moléculas polares através da membrana (GOLAN) A absorção dos fármacos acontece no estômago ou intestino? No intestino, devido as microvilosidades do intestino delgado (+ superfície de absorção), já que o fármaco precisa atravessar diversas membranas, só no intestino, 4. Fármacos ácidos fracos são absorvidos no estômago? Então, teoricamente... Ácidos fracos chegam no estômago, tem PKa baixo, não ionizam (ou mt pouco) e por isso conseguem ultrapassar a barreira. OBS. Lembrete: • A favor do gradiente - não gasta energia (ATP) • Contra o gradiente - gasta energia (ATP) Radmila- XIX BUT, a histologia do estômago está atrelada a mecanismos de SECREÇÃO. A absorção estomacal é baixíssima. Há um turbilhão de secreção e devido a isso a absorção é mais dificultada — o álcool é uma das poucas substâncias absorvidas no estômago; Cetoconazal (antifúngico/ usado em shampoos)- quando usado por via oral, ele consegue ser absorvido no estômago, mas é muito pouco. Assim, guardem isso no <3 → a absorção de fármacos é feita quase que inteiramente no intestino. A absorção estomacal é tão pequena que é "praticamente errática." LOCAIS DE ABSORÇÃO - Sublingual: + rápida, evita o metabolismo de primeira passagem, evita ser degradado por enzimas gástricas, mais vascularizado (vai direto para a cava superior). BUT, comprimidos de preparação não sublingual não são absorvidos debaixo da língua (preparações sublinguais possuem excipientes preparados para serem absorvidos ali e auxiliam na absorção adequada do fármaco naquele local). "Massetar medicamento"=> destrói o efeito medicamentoso do fármaco. Ex. drágeas, de absorção intestinal, rompeu e depois bebe. O medicamento pode ser totalmente "destruído" pelo estômago=> ácido-lábil (fármaco que não resiste ao ácido estomacal) - Via inalatória/pulmonar: absorção rápida (pré-anestesia isoflurano) - pq? Grande vascularização. No entanto, partículas de tamanho maior não ão absorvidas, acabam por se acumular no parênquima pulmonar (fumaça de carvoaria, marcenaria e o cigarro/ subst com pó). Ex. Sabutamol (Asma), anestésicos, drogas para o tratamento de DPOC (Como asma), corticoesteroides, etc. - Via nasal (mucosa): Ex. sorine (não produz vício, sua problemática está no costume de reforço e alívio que ele produz. Tem até uma síndrome de abstinência light, como uma rinorreia de rebote, congestão de rebote). PINGAR NÃO! INSTILAR!! - Via retal: dependendo da profundidade do supositório, há impacto na absorção. + profunda, + sistêmica/ superficial -> ação local (mesentérica inferior absorve 1/2?)Supositório, álcool e ácidos graxos (vaselina, glicerina) (frutas verdes, com mt tanino, prende o intestino- supositório de glicerina; para lubrificar a mucosa, por isso local) OBS. Antiácidos são drogas não absorvíveis, elas exercem seu efeito localmente. Produzem reações de neutralização ácido-base no estômago, forma sal e água,se mistura ao conteúdo fecal e é eliminado. O que pode ser absorvido? Antiácidos a base de sódio, em que o sal é absorvido (+ sal + volemia + HA => descompensação do manejo farmacológico para hipertensão). Fonte: Bases de Farmacologia (Goodman) Radmila- XIX Ok, agora vamos a regra suprema que rege todo o processo de transposição de membranas: Gradiente de concentração Por meio de um experimento com água e comprimido de tingir é possível ver na prática o princípio de dissolução de um soluto ter a tendência de se dissociar a locais menos concentrados. Como vemos isso? Mecanismos de difusão (capacidade que uma molécula tem de transpor compartimentos graças ao gradiente diferente de um local para outro) O que determina a difusibilidade de uma molécula de um compartimento para o outro? - Polaridade -Tamanho da molécula (peso molecular baixo) -Apolaridade -Lipossolubilidade (grau de ionização) - Ph e Pka TRANSPORTES Difusão simples/ D. Passiva => não gastam ATP - Usam do gradiente de [ ], não utilizam um facilitador (proteína transportadora), por isso depende bastante dos fatores que norteiam o transporte (peso molecular baixo, apolaridade, lipossolubilidade, não ionizado) Difusão Facilitada => não gastam ATP - Usam um facilitador (proteínas transmembrana que facilitam o transporte do fármaco de um lado para o outro) - Esse é um transporte de membrana mediado por transportador que não necessita de energia. Ex clássico de difusão facilitada: Transporte de Glicose até os tecidos No sangue, inicialmente, a glicose está em sua forma livre (por isso, podemos aferir com glicosímetro). Ao ter acesso às células, para entrar ela passa por alguns processos: Carece de um transportador, GLUTs. Mas como a Glut é ativada? TIROSINA-QUINASE. E como o rcpt Tirosina-Quinase é estimulada? Insulina 1- Assim, após um indivíduo se alimentar, os níveis de glicose sanguínea se elevam e o corpo percebe isso. Em resposta, libera células β pancreáticas liberam insulina 2- A insulina interage com receptores tirosino-quinases das células. Como? Se aproxima do receptor, ocorre uma homodimerização (eles se aproximam, se ligam) e isso deflagra uma cascata de sinalização intracelular que induz a expressão de Glut 3- A expressão de Glut permite a entrada de glicose na célula (funciona como uma comporta. Quando entra glicose sai sódio) Fonte: Bases de Farmacologia (Goodman) Radmila- XIX 4- Após a entrada da glicose na célula, o que acontece com ela? É oxidada em piruvato na glicólise (aeróbica; reações glicolíticas), ciclo de krebs (Ciclo do ácido cítrico; produz NAD e FAD, que vão ser utilizados na mitocôndria), cadeia respiratória (produção de ATP com o uso do NAD e FAD) OBS. Enquanto a insulina estiver ligada ao receptor, tem glicose entrando POR ISSO, A INSULINA É IMPORTANTE com seu papel facilitador do transporte de glicose. Assim, quando há baixos níveis de insulina, ou resistência a ela, as células passam fome e passam a consumir outras reservas energéticas (gorduras -ác. graxos, como triacilglicerol que produz corpos cetônicos; por isso, o processo de sinais e sintomas do diabetes-, proteínas, etc) Então, por que usamos a difusão facilitada? Porque há moléculas que não conseguem passar pela membrana facilmente. Assim, há o uso de proteínas carreadoras (ex. gluts, canais de sódio, canal de cálcio, canal de potássio,etc) E a água? Aquaporinas. A água vai de um lugar para o outro pela osmolaridade (no local onde temos uma maior [ ] de soluto, cria um gradiente osmótico. Assim, a água vai em direção ao local com mais concentrado com o objetivo de "diluir", de tentar estabelecer um equilíbrio entre os dois compartimentos (por isso, a máxima: "onde o sódio vai, a água vai atrás") Ok, e no caso de problemas estruturais? Em cardiopatas, por exemplo, com débito insatisfatório, é possível gerar impactos na distribuição dos fármacos. Pacientes cardiopatas- ↑ dificuldade de transportar os fármacos Pacientes com doenças renais- o fármaco fica mais tempo no organismo, dificuldade de excretar os fármacos (ALERTA! Toxicidade, ↑ possibilidade de evento adverso) Pacientes hepatopatas- ↑ dificuldade de metabolização (problemas com toxicidade ou eficácia do fármaco) Transporte Ativo => não é algo que é usualmente utilizado para o transporte de fármacos, já que é um transporte contra o gradiente (como proteínas ABCs e glicoproteínas P). Ex. Transporte ativo usado para o transporte de fármacos: barreira hematoencefálica (seleciona o que pode entrar). Existem proteínas nessa barreira, que mesmo que o fármaco chegue a ser transportada para dentro do SNC, essas proteínas (proteínas de resistência, as MDR proteins), elas pegam esse fármaco e transportam ele de volta para o sangue —contra o gradiente—, é um transporte reverso (bombas de efluxo). OBS. ↓ PA => coloca sal debaixo da língua. Resposta reflexa, querendo beber água. + volume, pressão ↑ OBS. Por isso, CUIDADO! A dosagem de pacientes nefrocompententes (maior) é diferente de nefropatas (menor)!! Fonte: Bases de Farmacologia (Goodman) Radmila- XIX Não se utiliza muito o transporte ativo porque o gasto energético é muito grande (pensa, tem muuuuitas molécs que chegam no sangue. Não compensaria). Fatores modificadores do Transporte (processo de absorção) - Coeficiente de partição lipídio-água (fármaco lipossolúvel ou não?/ experimento fármaco na água e no óleo) Já que as concentrações nos diferentes compartimentos não são iguais em equilíbrio, um cálculo é feito para entender o quanto de fármaco conseguirá se dissolver e transpor as barreiras. Nesse sentido, quanto maior for o coeficiente de partição, maior será a concentração do fármaco na membrana e mais rápida a sua difusão. Ex. tiopental e AAS No caso do tiopental, 10mg se dissolveram na fração gordurosa e 1 mg na fraçao aquosa. Qual o caráter do fármaco? Lipossolúvel. E em termos numéricos? Razão entre a qtd de fármaco dissolvida na fração gordurosa pela fração que se dissolveu na água. Assim, para o tiopental: 10/1= 10 No caso do AAS, 1mg no lipídeo e 10 mg na água. 1/10= 0.1 Ao comparar os dois coeficientes, vemos que o tiopental é mais lipossolúvel. Quanto ↑ o coeficiente de partição, ↑a lipossolubilidade e ↑ difusão pelas membranas plasmáticas Agora, fármacos hidrossolúveis são absorvidos? Sim, mas qual a diferença para um lipossolúvel? Cinética. A velocidade de absorção de um fármaco lipossolúvel é bem maior. Se o índice terapêutico (janela terapêutica) é baixo, independente da dose, tenho que ter cuidado com a toxicidade. Obeso- tecido de reserva Nefropata- dificuldade de eliminar o fármaco Fígado- dificuldade de metabolizar o fármaco E quanto a Superfície de absorção? o fármaco ao longo do tempo é praticamente não absorvido no estômago. Já a absorção intestinal é bastante rápida graças as vilosidades. No entanto, se há problemas no esvaziamento gástrico, isso impacta na absorção. Como? Esvaziamento Gástrico lento (hipocinesia gástrica/empanzinamento/infastiado/ termo semiológico é sensação de plenitude gástrica elevada)= retarda a absorção. O que eu tomo para isso? Digezam (bromoprida), motilium (domperidona?), plasil (metopropamida), uma droga pró-cinética. Aumenta a motilidade gastrointestinal. O fármaco chega mais rápido ao intestino, acelera a absorção. O próprio fármaco pode alterar seu processo de absorção pelas suas características: IDEAL= Apolar, lipossolúvel, não ionizável, baixo peso molecular; assim, passagem + rápida do fármaco pela membrana plasmática Quanto ao tamanho da molécula, é fundamental para a definição de quais mecanismos utilizará para transpor as células. Normalmente, trabalhamos com fármacos com tamanho molecular menor que 200 daltons. Qualquer moléculaque seja superior a isso, teremos uma dificuldade de mudar de um compartimento para outro. Ou seja, OBS. Fármacos acumulados no tecido adiposo. Quais os problemas? Liberação de fármacos a longo prazo (tecido de reserva de fármacos). Por isso a necessidade de uma dose maior, para que primeiro encha a reserva e só depois faça a ação desejada. Ex. Paciente obeso toma diazepam (meia-vida longa), acorda no outro dia, mas permanece o dia todo fazendo hipersonia diurna. Por isso, cuidado com a dose dos pacientes obesos. Além do fármaco atuar por muito tempo, posso produzir uma toxicidade Transporte de uma substância de um local para outro = Gradiente de Concentração + Propriedades Físico-químicas do Fármaco Radmila- XIX E se a massa molecular for alta? O transporte fica + lento e às vezes é até retido em algum compartimento (e nisso, influencia a polaridade ou apolaridade, a ionização ou não desse fármaco, o tamanho da molécula, pKa, pH) Falando nisso, é importante discutir pKa e pH Ionização (característica de algumas moléculas de adquirirem carga elétrica quando estão em solução) - Moléculas compostas por radicais que se ionizam em solução. Esses íons podem ser de dois tipos: positivos (cátions) e negativos (ânions) - Lembrando que moléculas ionizadas não possuem facilidade de transpor a membrana. Quais mecanismos auxiliam nesse processo? Canais iônicos e proteínas carreadoras. Para entender melhor a absorção de um fármaco, além desse processo de ionização, tem uma característica de cada um que é importante: pKa - Não é uma característica do meio. É uma característica da molécula (é uma quantificação feita frente a uma determinada molécula, que diante de um determinado pH, a molécula pode ionizar ou não). O pKa É IMUTÁVEL! É uma característica da molécula!! - Os fármacos, de uma forma geral, são ácidos fracos ou bases fracas. Ou seja, ionizam pouco. E por que essa necessidade de ionizar pouco? Para que a velocidade de transferência do fármaco de um compartimento para o outro seja maior (lembre-se que temos uma barreira, a membrana plasmática, com alta resistência elétrica) - Fórmula química para demonstrar o comportamento de uma molécula frente a variações de pH. Experimento=> Algoritmo de Henderson-Hasselbalch = pKa= pH (meio) + De forma geral, os fármacos se comportam como ácidos e bases de Bronsted-Lowry => Ácidos doam prótons e Bases recebem prótons em solução (figura) 𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 + log [𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎] [𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑛ã𝑜 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎] ÁCIDO - Qual é a forma ionizada? Não protonada! Quando ele doa prótons, ele ioniza, certo? =) Baseado nisso, em qual conformação esse ácido tem mais facilidade de transpor a membrana? Na sua forma Protonada (não ionizada)! 𝑋𝐻 ⇌ 𝑋− + 𝐻+ - Ácido protonado (não ionizado) = XH - Ácido não protonado (ionizado)= X- Então o que analiso nessa fórmula? Por exemplo, como um fármaco de pKa 4, se comporta em um meio de pH 2 comparado a um pH 9. Nem precisa fazer a conta: Ele é um ácido fraco. Ácidos fracos em meios ácidos ionizam mais ou menos? MENOS. Por que? Equilíbrio químico! Se o meio já tem demasiado H+, vai deslocar para a forma protonada. Ou seja, absorve mais. E em meio 9? Meio básico, com menos H+. Opa, agora esse equilíbrio químico vai deslocar para onde? Para a forma ionizada, já que "precisa de H+". Ou seja, para a forma não protonada, ionizada. Assim, o perfil de absorção é mais lento. Antes de jogarmos na fórmula, o que é pKa? É o pH onde temos 50% do fármaco na sua forma ionizada e 50% do fármaco na sua forma não ionizada. Como se chega nesse valor? Laboratório. Pega-se 14 tubos de ensaio, cada um com um dos valores de pH da escala (0-14; apesar do 0 e 14 terem valores aproximados, mas não são exatos). E aí colocamos esse fármaco OU SEJA, Fármacos ácidos no intestino tendem a ter uma absorção mais lenta Radmila- XIX em cada um desses tubos do ensaio. Ah, mas como se sabe? Ionização gera condução de corrente elétrica, certo? Testo a corrente em cada um. Aí, consigo definir a ionização em cada tubo. Só no raciocínio: se um fármaco ioniza muito no pH ácido, significa que ele é uma base ou um ácido? Uma base! (vice-versa) Onde eu calcular e encontrar 50%, aí é o pKa dele. Portanto, por exemplo, o ácido benzoico. Quando jogo ele no pH 4, ele ioniza 50%, sabemos então que ele possui um pKa 4. (entendemos que se trata de uma propriedade físico-química imutável e que o pKa nos norteia para a definição do comportamento desse fármaco frente a variações de pH, e isso é importante porque pode haver diferenças nos valores de pH entre os compartimentos corporais). O que determina um pKa? A estrutura, o perfil da molécula. E isso revela o que é o sequestro iônico (ion trapping)= mecanismo renal que determina se o fármaco será excretado ou absorvido (aquele processo de excretar mais ácido em urinas básicas e vice-versa) Ok, vamos jogar os dados na fórmula. Vamos entender o comportamento da Aspirina. Nome do fármaco: Ácido Acetil Salicílico (ácido fraco) pKa: 3,5 pH estômago:1,5 pH do intestino: 6,5 Quero caracterizar o comportamento da aspirina no estômago e no intestino (foto do slide!!) pka= pH+ Log [ ] fármaco ñ ionizado / [ ] fármaco ionizado NO ESTÔMAGO 3,5 = 1,5 + Log [ ] protonado/ [ ] não protonado 3,5-1,5 = Log [ ] protonado/ [ ] não protonado 10^2= [ ] protonado/ [ ] não protonado [ ] protonado/ [ ] não protonado = 100/1 → Aspirina no pH ácido, ioniza menos (mt menos) NO INTESTINO 3,5= 6,5 + Log [ ] protonado/ [ ] não protonado -3 =Log[ ] protonado/ [ ] não protonado 10^-3 = [ ] protonado/ [ ] não protonado [ ] protonado/ [ ] não protonado = 1/1000 → Aspirina ioniza mais, absorção MAIS LENTA (mas, absorve) BASE Quando a Base de Bronsted- Lowry está protonada, ela está ionizada! como? YAS! 𝐻+ + 𝑌 ⇌ 𝑌𝐻+ - Base protonada (ionizada) = YH+ - Base não protonada (não ionizada) = Y - OK, agora, uma base fraca no intestino, tem uma ionização alta ou baixa? Baixa! Então, se a ionização é baixa, a absorção é MAIS RÁPIDA. Fórmula da base: pKa= ph + Log [ ] fármaco ñ ionizado / [ ] fármaco ionizado Ou seja, pKa = pH + Log [ ] ñ protonado / [ ] protonado OBS. Geralmente, os ácidos possuem pKas mais baixos e as bases, mais altos OBS. Coca-cola do Brasil = ↑ caramelo 4 Coar suco é perigoso! O fígado sofre com a frutose Radmila- XIX O que muda na base? O fato de que dessa vez o não protonado é o não ionizado! Fármaco ácido comparado com base (fracos) - pKa ácido fraco +pKa base fraca Comparação ácido com ácido - ácido fraco tem pKa mais alto que ácido forte Comparação base com base Base fraca tem pKa mais baixos que as bases fortes. Ou seja, os fortes estão mais próximos dos extremos. Fonte: Penildon