Sindrome de Turner

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SINDROME DE TURNER
JENIFER SUELEN FIGUEIREDO					 RA201912509
TAMYRIS
MARIANE
A Síndrome de Turner (ST) caracteriza-se pela ausência de um cromossomo X (cariótipo 45,X), mosaicismo cromossômico (dois materiais genéticos distintos, porém provenientes do mesmo zigoto - cariótipo 45,X/46,XX), além de outras anomalias estruturais do cromossomo X.
Na maioria dos casos, 55%, o cromossomo X está ausente - é a chamada monossomia X. Em 25% dos casos, o cromossomo está somente alterado (deleção). Finalmente, nos 20% restantes, o cromossomo está presente apenas em algumas células do corpo. E isso é conhecido como síndrome de Turner com cariótipo em mosaico.
A ST possui uma grande variabilidade fenotípica, podendo se manifestar na forma clássica – como nos casos descritos por Turner, que relatou sete mulheres, todas elas com retardo do desenvolvimento puberal e do crescimento associados a cubitus valgus, até em casos com poucos sinais dismórficos que possam chamar a atenção ao diagnóstico.
As manifestações clínicas, por vezes sutis, incluem baixa estatura, tórax alargado, hipertelorismo mamário, cubitus valgus, linfedema congênito e falha de desenvolvimento puberal, em função da insuficiência ovariana, sendo que, em alguns casos, malformações de órgãos como o rim e o coração também podem estar presentes. 
ESTIGMAS FÍSICOS 
Os principais achados físicos divididos por segmentos são: 
Segmento cefálico 
Olhos e região periocular: ptose palpebral, estrabismo, pregas epicanticas, hipertelorismo ocular e sobrancelhas espessas. 
Orelhas: implantação baixa, orelhas rodadas.
Boca: Boca de peixe, palato em ogiva, alterações dentárias. 
Cabelos: implantação baixa. 
 Micrognátia 
Pescoço curto e/ou alado 
Região torácica 
Tórax em escudo, tórax escavado, hipertelorismo mamário, escoliose e cifose. 
Extremidades
Cúbito e geno valgo 
4º metacarpo curto 
Linfedema em mãos e pés 
Pele e fâneros 
Displasias ungueais 
Nevus pigmentares
A ST ocorre aproximadamente em 1:2000 das nascidos vivos. Essas mulheres têm risco aumentado para diversas co-morbidades, tais como: hipotiroidismo, hipertensão arterial, osteoporose, sobrepeso, déficit auditivo, distúrbios visuais, diminuição da tolerância à glicose e dificuldade de aprendizado.
É importante salientar que o retardo do crescimento e a baixa estatura são as duas características mais marcantes.
SUSPEITA PRÉ-NATAL 
A avaliação pré-natal com ultra-som fetal de rotina e a realização de dosagens de gonadotrofina coriônica (hCG) em gestantes com idades mais avançadas podem sugerir o diagnóstico de ST. Os achados nestas avaliações não são patognomônicos e necessitam de confirmação com cariótipo. É importante ressaltar que apenas 1% dos fetos com ST conclui uma gestação (provavelmente mosaicos), sendo que a maioria deles sofre aborto espontâneo até o 2º trimestre de gestação2. Os achados sugestivos na avaliação pré-natal são ao ultra-som: higroma cístico, hidropsia fetal, edema subcutâneo, fêmur curto, aumento da translucência nucal, anormalidades cardíacas e renais4; na triagem materna tríplice, pode-se encontrar redução das dosagens de α-fetoproteína, estriol não conjugado, e aumento das dosagens de hCG6. O cariótipo pré-natal confirmatório pode ser realizado em biópsia de vilo corial ou através de amniocentese e tem risco de perda fetal de 0,5% a 1%. 
Quando indicada, a biópsia é o exame de escolha para o final do 1º trimestre, enquanto a amniocentese deve ser realizada mais tardiamente na gestação. Estudos têm revelado que, depois de realizada a suspeita pré-natal de ST, alguns pais tendem a realizar uma interrupção provocada da gestação. Esta não é uma conduta adequada, por três motivos principais: o achado pré-natal de um cariótipo com linhagem 45,X nem sempre é confirmado no cariótipo pós-natal, as pacientes diagnosticadas incidentalmente em cariótipo pré-natal têm uma maior proporção de mosaicismo, que dilui as características da síndrome e, ainda que com algumas limitações impostas pela ST, os fetos nascidos vivos são, na maioria das vezes, viáveis e sem impedimentos para uma inserção adequada e produtiva na sociedade. 
SUSPEITA PÓS-NATAL 
A suspeita clínica após o nascimento em 1/5 a 1/3 dos casos surge pelo achado precoce de “estigmas turnerianos”. Em crianças em idade escolar, quando são diagnosticados mais 1/3 dos casos, os principais achados que levam à suspeita de ST são: baixa estatura e velocidade de crescimento reduzida. Na adolescência, a baixa estatura soma-se a retardo puberal como motivos que levam ao diagnóstico. Durante a idade adulta, a amenorréia primária ou secundária, a novulação e infertilidade são as principais queixas que conduzem ao diagnóstico de ST. 
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico da ST é realizado por meio de cariótipo, usualmente de sangue periférico. Quanto maior a contagem de células, maior a chance de identificação de linhagens em mosaicismo. Uma contagem rotineira com avaliação de 40 metáfases, utilizando técnicas de bandeamento cromossômico, detecta 8% de mosaicismo com limite de confiança de 95%11(D). Se houver suspeita clínica e cariótipo 46,XX em sangue periférico deve-se considerar a análise de outros tecidos visando à identificação de mosaicismo. Marcadores, quando presentes, na avaliação cariotípica devem ser caracterizados, utilizando, quando necessário, técnicas moleculares como hibridação “in situ” por fluorecência (FISH) ou reação em cadeia por polimerase (PCR). Relatos de pacientes com cariótipo 45,X em linfócitos de sangue periférico com seqüências Y específicas, descobertas por meios de avaliação molecular no mesmo tecido, associadas à presença de gonadoblastomas e disgerminomas gonadais12(B), tornam indispensáveis a utilização destas técnicas em pacientes sem mosaicismo aparente. 
CRESCIMENTO 
O retardo no crescimento das meninas com ST inicia-se já no período intra-uterino, seguindo-se com crescimento lento enquanto lactentes, retardo no início do componente de crescimento na infância, bem como no crescimento subseqüente neste período do desenvolvimento. Embora nem sempre detectado na comparação entre os pares da mesma idade, em nenhum momento da infância o crescimento é normal. O crescimento pré-puberal é retardado e o estirão da puberdade está ausente. Neste padrão de crescimento, estão envolvidos fatores genéticos, como a haploinsuficiência do gene SHOX, localizado no braço curto do cromossomo X, na região pseudoautossômica, e também fatores hormonais15. A baixa estatura acomete entre 95% a 100% das pacientes.
TRATAMENTO
Para esta condição não há cura, infelizmente.
No entanto, existem tratamentos que podem aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida das portadoras da síndrome de Turner.
Conforme aborda Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde (Brasil) para a síndrome de Turner, o tratamento deve ser basicamente centrado nas manifestações clínicas associadas, a exemplo do tratamento cirúrgico das malformações, principalmente as cardíacas, terapia de reposição com estrógenos (devido à disgenesia gonadal), suplementação de somatropina e aconselhamento genético. Hipoacusia, hipertensão arterial, doenças autoimunes e problemas psicológicos também são comuns e podem requerer tratamento específico.
Os mecanismos que determinam baixa estatura nas pacientes com síndrome de Turner ainda não foram completamente elucidados, visto não haver deficiência de hormônio do crescimento. Provavelmente o que ocorre é uma falha na resposta à ação deste hormônio combinada com displasia esquelética.
Somatropina, forma biossintética do hormônio de crescimento, está disponível desde 1985 e tem sido utilizada no tratamento de diferentes causas de baixa estatura, inclusive na síndrome de Turner. Como não há uma deficiência do hormônio, foram estudados os efeitos da administração de doses suprafisiológicas de somatropina nas pacientes com a síndrome. Há evidências de que seu uso aumenta significativamente a velocidadede crescimento e a altura final das pacientes. O principal fator preditivo de melhor resposta é a idade de início do tratamento, com melhores resultados quando o início for mais precoce, não havendo, entretanto, definição de qual seria a idade ideal para iniciá-lo. Estudos que avaliaram o impacto do tratamento sobre qualidade de vida e variáveis neuropsicológicas apresentaram resultados controversos. Outros estudos sugerem efeito benéfico da somatropina sobre perfil lipídico, pressão arterial, alterações da voz/fala e proporções corporais das pacientes com síndrome de Turner.
O conjunto dos estudos sobre o uso de somatropina em pacientes com síndrome de Turner apresenta grande variabilidade em termos de protocolo de tratamento, dose, idade de início e administração concomitante de estrógeno ou esteroide anabolizante. A terapia com estrógeno, que deve ser empregada para o desenvolvimento de caracteres sexuais secundários nas pacientes com a síndrome e hipogonadismo, diminui a resposta à somatropina, portanto o início da terapia com estrógeno deve ser definido de modo a evitar o efeito negativo sobre o crescimento e a proporcionar a indução da puberdade em idade adequada.
TEMPO DE TRATAMENTO – CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO
O tratamento com somatropina deverá ser interrompido nas seguintes situações:
falha de reposta ao tratamento, definida como aumento da velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento inferior a 50% da velocidade de crescimento prévia ou como velocidade de crescimento < 2 cm/ano, desde que a paciente esteja em vigência de, ao menos, 1 ano de tratamento efetivo;
idade óssea ≥ 14 anos, de acordo com a idade óssea estimada por radiografia.
 BENEFÍCIOS ESPERADOS
• Aumento da altura final e da velocidade de crescimento
 MONITORIZAÇÃO
A monitorização do tratamento com somatropina deverá ser realizada a partir de consultas clínicas com aferição das medidas antropométricas a cada 6 meses. A resposta ao tratamento deve ser acompanhada pelas curvas de altura de Lyon, específicas para síndrome de Turner. Exames laboratoriais para avaliação da glicemia de jejum e função tireoidiana (TSH) e exame radiológico para avaliação da idade óssea deverão ser feitos anualmente. Recomenda-se, também, a realização de exame complementar de IGF-1 (fator de crescimento insulina símile) anualmente e sempre que houver necessidade de alteração de dose, visto que esta molécula é um marcador da adesão ao tratamento com somatropina e um dos parâmetros para ajuste de dose do medicamento.
Idealmente, devem-se buscar os valores normais. Na presença de níveis elevados de IGF-1, a dose de somatropina deve ser reduzida; se os níveis estiverem diminuídos, deve-se, inicialmente, verificar a adesão da paciente ao tratamento e, somente se ela for satisfatória, aumentar a dose do medicamento.
Somatropina é medicamento seguro, com raros efeitos adversos graves. Deve-se atentar para o risco de desenvolvimento de intolerância à glicose, hipotireoidismo e hipertensão intracraniana benigna. Outros eventos associados incluem escoliose, deslizamento da epífise femoral e pancreatite, sendo que a associação com o desenvolvimento de neoplasias e dissecção/ruptura de aorta permanece controversa.
 A associação da Somatropina com oxandrolona foi estudada com algum benefício adicional referido. Em nosso meio, esta associação não tem sido rotineiramente realizada. O uso de agentes anabólicos, como a oxandrolona, é questionado pelo seu potencial virilizante. A terapia inicial com estrógenos em baixas doses visando ao ganho de estatura é passível de críticas, pois tais hormônios, ainda que aumentem a velocidade de crescimento, levam também à fusão epifisária. Devido ao fato de tal terapia carecer de comprovação de benefício real e ter chance de causar algum prejuízo na estatura final, ela não tem sido mais utilizada com este fim, sendo somente recomendada ao final do tratamento com GH, quando a idade óssea for >12 anos. 
As informações a serem transmitidas devem incluir dados sobre o diagnóstico, a história natural da doença, seu risco de recorrência, tratamento e prevenção de complicações.
REPOSIÇÃO HORMONAL FEMININA 
Como conseqüência da baixa estatura e do infantilismo sexual, podem surgir problemas psicológicos. Ao nascimento, as gõnadas dos afetados pela Síndrome de Turner apresentam-se corno fitas fibróticas substituindo o tecido ovariano. De 5 a 15% das afetadas tem puberdade espontânea, o que é menos provável nos casos de cariótipo 45,X'-. Portanto, na maioria das pacientes, em momento adequado, estes hormônios devem ser repostos, a fim de desenvolver as características sexuais secundárias e menarca, além de atuar no ganho e manutenção da massa óssea.
Feita inicialmente com estrógeno, essa terapêutica leva ao desenvolvimento de tecido endometrial e ao início dos ciclos menstruais. Todos os esquemas, independente da via de administração e formulações utilizadas, iniciam com doses baixas, evoluindo com aumento gradual da reposição estrogênica, simulando a maturação sexual puberal. Em momento oportuno, recomenda-se o início da proteção endometrial com progestágenos.
É recomendada a manutenção da terapêutica estrógeno-progesterona nas mulheres afetadas até cerca de 50 anos no sentido de prevenir a osteoporose e a arteriosclerose na menopausa.