genetica_II_sebenta_final

Prévia do material em texto

Cláudia Pereira 
Rita Grazina 
 
 
 
 
2008/2009 SEBENTA DE GENÉTICA MÉDICA II 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 2
Genética Médica Aula teórica nº1 26/02/09 
 
AUTOSSOMOPATIAS 
 
As cromossomopatias atingem cerca de 20% de todas as gestações, mas a grande maioria 
dos casos termina em abortamento espontâneo, reduzindo a frequência ao nascimento para 
apenas cerca de 0,6%. 
A frequência das alterações cromossómicas é maior nos abortamentos espontâneos 
precoces (60%) do que nos tardios, e da que é observada ao nascimento, representando estas 
duas últimas, no seu conjunto, cerca de 5% dos casos � por esta razão, mais mais vezes 
detectadas alterações na análise das vilosidades coriónicas (realizado mais cedo na gestção) do 
que na amniocentese� pode-se, portanto, concluir, que grande parte das cromossomopatias 
são inviáveis, provocando, desde cedo, abortamentos. 
As anomalias autossómicas cursam, de uma forma geral, com alterações fenotípicas mais 
graves que as heterossómicas, e as delições com quadros clínicos mais graves que as 
duplicações; as anomalias dos cromossomas sexuais, com excepção do 45,X, são raras nos 
abortamentos espontâneos precoces. 
O facto de as anomalias autossómicas serem as mais graves deve-se ao facto de estes 
cromossomas possuírem um elevado número de genes funcionais. 
As trissomias são as aneuploidias autossómicas mais frequentes, tendo sido descritas 
trissomias de todos os autossomas. As mais frequentes são as dos cromossomas 21, 18 e 13, 
embora no seu conjunto sejam inferiores a 1% de todos os nascimentos. Na espécie humana, 
as trissomias evidenciam um efeito predominantemente letal para os embriões. A trissomia 16 
é frequente em abortamentos e amniocenteses precoces, não tendo sido, no entanto, nunca 
observada em recém-nascidos � as trissomias 21, 18 e 13 são as mais frequentes pois são 
aquelas que são viáveis, já correspondem a cromossomas mais pequenos, logo com menor 
número de genes funcionais (embora esta situação nem sempre se aplique). 
Calcula-se que apenas 25% das gestações com trissomia 21, 5% das gestações com 
trissomia 18 e 2.5% das gestações com trissomia 13 sobrevivem até ao nascimento. A 
mortalidade pós-natal das trissomias 18 e 13 é elevada, tendo estes recém-nascidos uma 
sobrevida média inferior a uma semana; globalmente, menos de 5% destas crianças atingem o 
primeiro ano de vida. Em contraste, 85% das crianças com trissomia 21 sobrevivem até ao 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 3
primeiro ano de vida, 80% até aos 10 anos e mais de 50% destes indivíduos ultrapassam os 50 
anos. 
Embora as taxas de mortalidade e de sobrevida sejam importantes num contexto de 
aconselhamento genético pré-natal, deverá ser sempre mencionada a possibilidade, que 
embora seja baixa não é negligenciável, de uma maior sobrevida nas trissomias 13 e 18, 
especialmente se não foram detectadas outras malformações major associadas, já que existem 
casos (raros) em que esta situação ocorre. 
Genericamente, as alterações fenotípicas mais frequentes nas autossomopatias são o 
atraso de desenvolvimento psicomotor, as malformações congénitas múltiplas, as dismorfias 
várias e o atraso de crescimento (pré e pós-natal). 
Embora o conjunto das alterações fenotípicas possa sugerir uma dada alteração 
cromossómica, nenhuma característica clínica específica é patognomónica de qualquer 
cromossomopatia. Assim, a análise cromossómica de cada caso é mandatória, não só para 
confirmar o diagnóstico, como também para estabelecer as implicações genéticas para a 
família. 
Nota: Ao realizar uma amniocentese a uma mãe com mais de 35 anos, devem-se ter em 
conta todas as alterações cromossómicas e não apenas as mais frequentes. 
 
TRISSOMIA 21 – SÍNDROMA DE DOWN 
A primeira descrição clínica foi feita pelo médico inglês John Down em 1866; 
em 1909, Shuttleworth, associou pela primeira vez a ocorrência de trissomia 21 com o 
aumento da idade materna; a base cromossómica da doença foi descoberta por Lejeune et al. 
em 1959. 
Epidemiologia 
- Frequência = 1:700 recém-nascidos 
- Trata-se da cromossomopatia mais frequente 
- Curiosidade: mesmo tendo sido permitido aos progenitores realizar abortamentos 
após conhecimento do resultado da amniocentese, a frequência da doença não 
diminui significativamente, ao contrário do que seria de esperar. 
Etiologia 
♦ Não dijunção da meiose – trissomia 21 “livre” 
- 95% dos casos 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 4
- directamente relacionado com o aumento da idade materna 
- não se relaciona com a raça 
- 90% dos casos resultam de um erro (não disjunção) da meiose 
materna 
- em 75% dos casos o cromossoma extra tem origem na Meiose-
I materna 
- 8% dos casos o cromossoma extra tem origem paterna 
(frequências idênticas na meiose I e II) 
- mosaicismo gonádico de um dos progenitores � é uma opção que 
nunca se pode excluir, visto não ser possível examinar todas as 
linhagens celulares. 
♦ Mosaicismo 
- cerca de 2% dos casos de trissomia 21 têm origem em erros 
mitóticos das células somáticas do zigoto 
- muitas vezes difícil de diagnosticar; existe uma proporção maior 
de células trissómicas em fibroblastos do que no SNC; 
habitualmente as proporções encontradas não são constantes ao 
longo do tempo � esta é uma das causas que leva a uma grande 
variedade fenotipica (comum a todas as cromossomopatias) 
♦ Translocação 
- cerca de 5% dos casos 
- a mais frequente é com o cromossoma 14 
- pode ser herdada, sendo a mãe, na maioria dos casos, a portadora 
da translocação em equilíbrio 
- a maioria são translocações “de novo” 
- as t(21;21) “de novo” (são isocromossomas: iso(21q)) 
♦ Cariótipo normal 
- duplicações submicroscópicas na banda 21q22 (“região crítica”) 
- mosaicismo não detectado 
- erro de diagnóstico 
 
Diagnóstico 
 
� Pré-Natal: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 5
- Definição de grupos de risco: 
- idade materna (maior risco após os 35 anos) 
- doseamento de Alfa-feto-proteína e BetaHCG no sangue materno (16 
semanas) 
- ecografias seriadas 
- translucência da nuca (12ª semana) 
- outras anomalias fenotípicas 
- indicação de amniocentese 
 
� Clínico: 
- geralmente diagnosticado ao nascimento 
- características fenotípicas: hipotonia muscular generalizada, braquicefalia, 
hipoplasia do andar médio da face (perfil achatado), fendas palpebrais 
com obliquidade para cima e para fora (“mongoloides”), face 
arredondada, epicanto, nariz pequeno, macroglossia relativa (não é a 
língua que é demasiado grande, mas não cabe na cabidade oral devido à 
hipoplasia do maxilar), pescoço curto com pele redundante, prega palmar 
transversal, hipoplasia do falange média do 5º dedo, atraso de 
desenvolvimento psicomotor. 
- malformações associadas: cardiopatias congénitas, hipoacusia, alterações 
tiroideias, malformações do aparelho digestivo, oculares, osteorticulares, 
doenças dermatológicas, imunodeficiencias com infecções recidivantes do 
aparelho respiratório (as infecções respiratórias e o mau alinhamento 
dentário são consequências da hipoplasia do maxilar), doenças 
hematológicas (incidência aumentada de leucemia), epilepsia, doença de 
Alzheimer. instabilidade atlanto-axial 
- atenuação do fenótipo com o decorrer da idade 
� Citogenético: 
♦ Trissomia 21 “livre” 
♦ Trissomia 21 por translocação: herdada ou “de novo” 
♦ Mosaicismo 
♦ Cariótipo normal 
 
Prognóstico: 
- aumento marcado da esperança de vida para crianças com trissomia 21; 
- 85% das crianças sobrevivem até ao 1º ano de vida e mais de 50% dos indivíduos 
afectados ultrapassam os 50 anos de idade; 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 6
- a sobrevida depende da existência ou não de um conjunto de malformações graves. 
A cardiopatia congénita é a principal causa de mortalidade; melhoria acentuadacom 
o avanço técnico cirúrgico. 
- a maior limitação é consequente do atraso de desenvolvimento psicomotor; observa-
se uma grande variação de caso para caso, podendo variar o QI entre 20 e 85. 
- O prognóstico das diferentes formas citogenéticas de trissomia 21 é ainda 
controverso; assim, a detecção de um mosaico trissómica em linfócitos do sangue 
periférico nem sempre tem uma relação de melhor prognóstico comparativamente a 
casos de trissomia livre; uma das hipóteses explicativas para este facto seria a 
impossibilidade de prever qual a proporção de células trissómicas a nível do sistema 
nervoso central, sendo este um dos principais factores de prognóstico. 
 
Risco de Recorrência 
- nas trissomias livres: 
- cerca de 1%, adicionando-se o risco específico da idade materna � uma vez que 
não se pode excluir a existência de mosaicismo gonadal nos progenitores; 
- o risco mantém-se quando se trata de casos de interrupção voluntária ou 
espontânea da gravidez; 
- nas translocações “de novo”: 
- risco aparentemente baixo dado que ambos os progenitores possuem cariótipos 
normais; 
- considerando a eventual existência de mosaicismo gonádico ou de outras 
alterações cromossómicas não detectadas, é dado o risco genérico de entre 2 a 
3%; 
- nas translocações “herdadas”: 
- depende do grupo de cromossomas envolvido na translocação e do progenitor 
portador: 
- no caso mais frequente t(14:21): 
- 15% se a mãe é portadora (este valor desce para cerca de 10% se 
considerarmos o risco ao nascimento); 
- inferior a 5% se o pai é portador; 
- progenitores com trissomia 21: 
- se a mãe é afectada o risco de recorrência na descendência é de cerca de 50%; 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 7
- a fertilidade nos indivíduos de sexo masculino é excepcional, embora estejam 
descritos dois casos de pais afectados com descendência normal: 
Nota – Em casais com cariótipos normais, com duas gestações com trissomia 21, seja livre ou 
por translocação, deve considerar-se a possibilidade de existência de mosaicismo gonádico 
como causa do elevado risco de recorrência, que embora não esteja definido, em algumas 
famílias pode atingir os 50%. Deverá ser primariamente excluída a hipótese de mosaicismo 
somático de baixo grau em algum dos progenitores. Alguns autores referem ainda a 
possibilidade da existência de predisposição geneticamente determinada para a não disjunção 
mitótica. 
 
Conselho Genético: 
1. Em relação à criança: expectativa mediana de vida / qualidade reduzida; 
2. Em relação aos progenitores: risco de recorrência dependente da alteração 
citogenético e da idade dos progenitores, sobretudo da mãe; 
♦ diagnóstico pré-natal cromossómico em futuras gestações. 
- O médico perante os pais de uma criança com síndroma de Down: 
♦ como dizer que o filho tem a doença; 
♦ ”desculpabilização” � mostrar aos pais que eles não têm 
culpa, o médico deve mostrar carinho para com a criança. 
♦ ensino de técnicas de estimulação psicomotora precoce 
o em ratinhos, a estimulação mostrou-se muito eficaz 
nas fêmeas, mas levou a que os machos se 
baralhassem mais 
o no entanto, é fundamental para estas crianças que 
ocorra esta estimulação 
 
Nota – no ano 2000 foi publicada a sequenciação de ADN do cromossoma 21, revelando a 
existência de 127 genes conhecidos, 98 genes candidatos e 59 pseudogenes; o 
número baixo de genes existentes no cromossoma 21 estará provavelmente 
relacionado com uma sobrevida maior dos portadores desta aneuploidia 
cromossómica, quando comparada com as outras trissomias; paralelamente, 
desenvolveram-se os ratos com trissomia 16 que constituem modelos animais para a 
síndroma de Down. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 8
Os dados de sequenciação do ADN no cromossoma 21 e a criação dos modelos da 
síndroma em ratos, permitem estudar o fenótipo e a base molecular da síndroma de 
Down, sendo um passo importante para a perspectivação das investigações futuras, 
incluindo a determinação da função de todos os genes do cromossoma 21. 
TRISSOMIA 18 – SÍNDROMA DE EDWARDS 
 
Descrita pela primeira vez na revista Lancet, em 1960, num artigo original de Edward et al., 
adjacente à descrição original da trissomia 13 por Patau et al., que foi publicada no mesmo 
número. 
Epidemiologia 
- Frequência = 1:6 600 a 1:10 000 recém -nascidos 
Etiologia 
- Não dijunção da meiose – trissomia 18 “livre” 
- maioria dos casos 
- directamente relacionado com o aumento da idade materna 
- em 90% dos casos o cromossoma extra é de origem materna 
- a grande maioria é consequência de erros na meiose-II 
materna 
- raros casos em que o cromossoma extra tem origem paterna 
(erros mitóticos pós fertilização) 
- Trissomia 18 por translocação: herdada ou “de novo” 
- Mosaicismo 
 
Nota: o segmento critico é o 18q11. 
Diagnóstico: 
Pré-Natal: 
- Definição de grupos de risco: 
- idade materna (maior risco após os 35 anos) 
- doseamento de Alfa-feto-proteína e BetaHCG no sangue materno (16 
semanas) 
- ecografias seriadas: 
- translucência da nuca (10ª - 14ª semanas) 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 9
- 50% mais frequente que a Trissomia 21 em cariótipos de fetos com 
malformações detectadas ecograficamente (mais fácil o 
diagnóstico ecográfico) 
- anomalias fenotípicas: atraso de crescimento + malformações 
major + poli ou oligohidramnios 
- indicação de amniocentese 
- Nota - a maioria morre durante a vida intra-uterina, só cerca de 5% das 
gestações são viáveis 
Clínico: 
- Características fenotípicas: atraso de crescimento, microcefalia, 
micrognatia, orelhas dismorficas, onfalocelo, alterações radiais dos 
membros, dedos caracteristicamente flectidos (denunciam 
cromossomopatias), proeminência dos calcanhares, baixo peso, 
posição em hipertonia 
- Malformações associadas: cardíacas, cerebrais (quistos do plexo 
coroideu), osteoarticulares, digestivas (atresia do esófago, 
divertículo de Meckell), mielomeningocelo, 
Prognóstico: 
- a maioria morre nos primeiros seis meses de vida 
- menos de 5% das crianças portadoras de trissomia 18 sobrevivem até ao 1º ano de 
vida 
- probabilidade pequena, mas não negligenciável, de sobrevida mais longa 
- atraso de desenvolvimento psicocomotor profundo; de uma forma geral as crianças 
com maior sobrevida não evoluem para além de um desenvolvimento psicomotor de 
cerca de 6 meses numa criança normal 
Risco de Recorrência 
- nas trissomias livres: 
- cerca de 1%, adicionando-se o risco específico da idade materna 
- o risco inclui o aparecimento de outras trissomias como a do cromossoma 21 e 13 
� o risco de um casal não se associa exclusivamente a uma trissomia, podendo 
ocorrer outras 
- nas translocações “herdadas” 
- risco significativamente maior que o da trissomia livre 
- depende do tipo de translocação e do progenitor afectado 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 10
 
 
TRISSOMIA 13 – SÍNDROMA DE PATAU 
 
Epidemiologia 
- Frequência = 1:12 500 a 1:21 000 recém-nascidos 
 
Etiologia 
- Não dijunção da meiose – Trissomia 13 “livre” 
- maioria dos casos (75%) 
- directamente relacionado com o aumento da idade materna 
- 90% dos casos o cromossoma extra tem origem na Meiose-I 
materna 
- Trissomia 13 por translocação: herdada ou “de novo” 
- cerca de 25% dos casos de Síndroma de Patau 
- não depende da idade materna 
- mais frequente Rob (13q;14q) 
- a translocação equilibrada (13q14q) é a mais frequente, 
estando calculada como existindo em cerca de 1/1500 
indivíduos; 
- Mosaicismo 
 - muito raro 
Diagnóstico: 
Pré-Natal: 
- Definição de grupos de risco: 
- idade materna (maior risco após os 35 anos) 
- doseamento de Alfa-feto-proteína e BetaHCG no sangue materno (16 
semanas) 
- ecografias seriadas: 
- anomalias fenotípicas: fendas faciais + polidactilia + com ou sem 
malformações internas 
- indicação de amniocentese- Nota –50% são diagnosticados durante a gestação 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 11
Clínico: 
- Características fenotípicas: polidactilia + (microcefalia, fenda 
palatina e lábio leporino, malformações oculares (microftalmia, 
sinoftalmia), cardíacas e renais) 
- Malformações associadas: cardíacas, cerebrais (holoprosencefalia), 
osteoarticulares, digestivas (displasia microscópica do pâncreas) � 
o pâncreas é o local onde se podem fazer análises cromossómicas 
viáveis. 
Prognóstico: 
- a maioria morre no primeiro mês de vida (80%) 
- cerca de 3% das crianças portadoras de trissomia 13 sobrevivem até ao 6º mês de vida 
 
Diagnóstico Diferencial 
- Síndroma da pseudo-trissomia 13 
- autossómico recessivo 
Risco de Recorrência 
- nas trissomias livres: 
- cerca de 1%, adicionando-se o risco específico da idade materna 
- o risco inclui o aparecimento de outras trissomias como a do cromossoma 18 e 21 
- nas translocações “herdadas” 
- cerca de 1% 
 
 
SÍNDROMA DE CRI-DU-CHAT (5p-) 
A síndroma de Cri-du-chat foi descrita pela primeira vez por Lejeune et al (1963) como uma 
síndroma congénita associada à delição de parte do braço curto do cromossoma 5. 
 
Epidemiologia 
- Frequência = 1:20 000 a 1:50 000 recém-nascidos. 
- A síndroma de cri-du-chat parece ser uma das mais comuns síndromas de delição na 
espécie humana. 
Etiologia 
- Resulta da delição do braço curto do cromossoma 5 (é uma monossomia parcial 5p); 
esta delição pode variar em tamanho, envolvendo apenas a banda 5p15.2 até à 
ausência da totalidade do braço curto; 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 12
- O fenótipo apresentado é consequente da provável delição de múltiplos genes, 
incluindo a delição do gene para a transcriptase inversa da telomerase (TERT); 
- A grande maioria dos casos são mutações de novo; apenas cerca de 12% dos casos 
são secundários de segregações desequilibradas de translocações ou inversões num 
dos progenitores. 
Diagnóstico Clínico: 
- Características fenotípicas: microcefalia, face redonda, hipertelorismo, micrognatia, 
epicanto, inserção baixa das orelhas, hipotonia, e atraso mental profundo. Os recém-
nascidos apresentam um choro característico, com uma frequência aguda, semelhante 
ao miar de um gato � este choro só é detectável nas primeiras semanas de vida. 
Prognóstico: 
- A grande maioria das crianças morre na primeira infância e aqueles que sobrevivem 
até à idade adulta têm um QI médio de 20, com uma atenuação progressiva do 
fenótipo facial; no entanto, algumas características clínicas como face longa, 
macrostomia e escoliose tornam-se mais evidentes; estão descritas também 
alterações de comportamento como agressão e auto-mutilação. 
 
SÍNDROMA DE WOLF (4p-) 
 
Epidemiologia 
- Frequência = 1:95 896 recém-nascidos. 
Etiologia 
- É causado pela delição parcial do braço curto de um cromossoma 4. 
- As translocações entre os segmentos dos cromossomas 4p e o 8p (equilibradas ou 
desequilibradas) foram descritas como as mais frequentes logo após as t(11q;22q) 
(que são as translocações recíprocas mais frequentes em humanos). 
Diagnóstico Clínico: 
- Características fenotípicas: atraso de crescimento marcado, atraso mental, 
microcefalia, face tipo “capacete grego” e defeitos de fusão como fenda palatina e 
lábio leporino, coloboma, defeitos do septo ventricular; hipotonia congénita e 
convulsões � o fenótipo é muito variável. 
Prognóstico: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 13
- A taxa de mortalidade infantil está calculada em cerca de 17%, sendo nos primeiros 
dois anos de 21%. 
- Os casos com grandes delições de novo (proximais e incluindo p15.2) apresentavam 
uma mortalidade superior comparativamente aos de pequenas delições. Autores como 
Shannon et al. (2001) referem que nos casos de delição “de novo” não existe relação 
estatisticamente significativa entre o tamanho da delição e a mortalidade. 
- Todos apresentam atraso mental. 
 
Nos progenitores com cariótipo normal, o risco de recorrência é baixo. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 14
Genética Médica Seminário nº1 05/03/09 
 
CROMOSSOMOPATIAS 
Caso clínico nº1: 
Trata-se de um recém-nascido (RN) internado. 
Caracteristicas fenotipicas: 
• Presença de estrabismo 
• Pavilhão auricular inserido fora (inferiormente) da linha normal, sendo o normal a 
linha dos olhos 
• Distância intercantal interna aumentada 
NOTA: Para avaliar a distância entre os olhos mede-se: 
� Distância intercantal interna 
� Distância intercantal externa 
� Distância interpupilar (muito difícil de avaliar neste caso devido ao estrabismo) 
 
• Ângulo da boca para baixo (em vez de recto ou ligeiramente superior) � morfologia 
em boca de peixe 
• Ponte nasal alargada que se prolonga num nariz mal definido (cartilagens alares 
pequenas) � obstrução 
• A criança tem necessidade de suplemento de O2. Posto isto é necessário fazer o 
diferencial entre uma falta de surfactante (comum em RN prematuros) e uma 
qualquer anomalia a nível pulmonar. 
• Adivinha-se alguma retroenematia � também pode conduzir a uma obstrução devido 
à inserção dos músculos da língua, o que leva à redução do espaço faríngeo. 
• O filtro nasal é longo (espaço entre o nariz e o lábio superior) 
• Hipotonia 
• Micronematia 
• Proeminência occipital do crânio 
• Membros inferiores estão engessados � para tratar luxações congénitas da anca 
(muitas vezes é necessário raio X do esqueleto) 
• Hipospardias 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 15
• Posição da mão (cerrada) muito característica das cromossomopatias 
 
Será necessário averiguar se existem outras anomalias major associadas, como por exemplo, 
cardiopatias congénitas. Neste caso especifico, seria útil a realização de um ecocardiograma 
para associar a morfologia e a função. Sempre que se tem uma criança com anomalias 
externas, este é um exame essencial. 
Existem outros exames a pedir: 
� Raio X pulmonar 
� Eco abdominal � deve ser escolhida em vez da RM pois é mais barata e fácil de 
adquirir; em caso de dúvida faz sentido partir para uma RM. 
� RM abdominal � tem a vantagem de não usar radiações mas demora mais tempo e 
exige que a criança seja sedada, de modo a estar imóvel, permitindo uma boa 
aquisição de imagem 
� Exame neurológico � é feito por rotina em todos os RN, mas não permite avaliar 
alterações morfológicas. Engloba: 
o Avaliação do tono muscular 
o Avaliação dos reflexos pupilares à luz 
o Avaliação da reacção 
o Etc 
� Ecografia transfontanelar � as alterações morfológicas do SNC podem ser detectadas 
deste modo. 
� Faria sentido fazer uma análise hematológica se se suspeitasse de uma alteração 
metabólica. Mas, geralmente, nestes casos, não há tantas malformações (sobretudo 
hipotonia ou vómitos) 
Faz sentido pedir um cariótipo quando há vários órgãos e sistemas afectados. 
NOTA: É fundamental saber a história familiar da criança. 
Após a análise do cariótipo verificou-se uma deleção da região terminal do braço curto do 
cromossoma 4 � síndrome de Wolf (4p-) 
Será conveniente estudar os pais, para o caso de pretenderem ter descendência futura. 
NOTA: A falta de material genético provocada por deleções provoca mais alterações do que a 
inserção de material genético. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 16
Caso clínico 2: 
 
 
 
 
 
 
 
NOTA: Para ter uma árvore genealógica minimamente informativa são necessárias pelo menos 
3 gerações. 
Motivo da consulta: abortamentos de repetição. 
Importante saber: 
• O casal não é consanguíneo 
• Os abortamentos foram precoces: 
o Implica alterações mais graves 
o Portanto não foi possível realizar o estudo do cariótipo 
• Irmão da probante morre. Como? Acidente de viação 
o Apesar de neste caso não ser relevante é necessário questionar, pois poderiaser esclarecedor para a situação em causa 
• Importante conhecer a história clínica de todos os indivíduos. Nota: Caso a probante 
tivesse uma anomalia no colo do útero, isso poderia justificar os abortamentos de 
repetição. Portanto, é necessário conhecer a história clínica para nos certificarmos que 
não existe uma razão conhecida para o caso em questão. 
O primeiro cariótipo a pedir é o dos linfócitos (sangue periférico), pois este pode ser suficiente 
para detectar a anomalia. Caso seja normal, pode-se avançar para outras linhagens celulares, 
como as células germinativas, no caso de se procurar um mosaicismo gonadal, por exemplo. 
Resultado do cariótipo de II4: translocação em que o braço curto do cromossoma 15 passou 
para o cromossoma 19 � promove uma trissomia parcial ou uma monossomia. 
Posto isto, uma solução seria a reprodução medicamente assistida com diagnóstico pré-
implantação, mas: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 17
o É sempre necessário saber a idade materna 
o É necessário ter em conta as alterações a que a mulher se vai submeter devido 
ao tratamento hormonal 
Visto que a senhora tem facilidade em engravidar, a solução mais viável seria o diagnóstico 
pré-natal, com recomendação para amniocentese. 
Seria conveniente fazer o cariótipo dos irmãos. Quando os 2 progenitores da probante são 
vivos, rastreiam-se, de modo a concluir se se trata de uma mutação de novo (o que à partida 
excluirá os irmãos de perigo) ou de uma mutação herdada. 
No caso em questão fez-se o cariótipo de I4: possui as mesma alterações da filha � trata-se, 
portanto, de uma translocação herdada. 
No presente caso, os irmãos da probante não vivem em Portugal, mas seria conveniente 
rastreá-los. 
Olhando para os dois casos de translocação (I4 e II4) verifica-se que a lei das probabilidades de 
aplica a cada gravidez e não a cada situação global. 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 18
Genética Médica Aula Teórica nº2 
12/03/09 
 
HETEROSSOMOPATIAS 
 
Heterossomopatias: anomalias dos cromossomas sexuais, consistindo em: 
• aneuploidias do cromossoma X e/ou Y, como por exemplo as monossomia e 
polissomia dos cromossomas X e Y; 
• anomalias estruturais; 
• mosaicismo. 
Uma das maiores dificuldades do aconselhamento genético referente às 
heterossomopatias abrange os casos de diagnóstico pré-natal (DPN) e o prognóstico a longo 
termo. Deve ser realçado que em cada 250 amniocenteses, efectuadas em mulheres com 
idade igual ou superior a 35anos, é diagnosticado 1 caso de anomalia dos cromossomas 
sexuais. (Esta frequência é sobreponível à da trissomia 21). 
Os estudos efectuados em casos de biópsia das vilosidades coriónicas, indicam que a 
frequência de diagnóstico de heterossomopatias, é cerca de três vezes superior, 
comparativamente à amniocentese. Estes resultados ressaltam a importância da necessidade 
de informação sobre este tema em consultas de aconselhamento genético pré-amniocentese, 
nas quais, de uma forma geral, se dá uma relevância preponderante ás trissomias 
autossómicas. 
A incidência de heterossomopatias diminui drasticamente nos recém-nascidos, o que sugere 
que um número significativo destes fetos morre na metade tardia da gestação. No entanto, 
este número é consideravelmente menor que nos casos de autossomopatias. 
Uma grande percentagem de casos com heterossomopatias não chega a ser diagnosticada. 
Pode assim concluir-se que estes indivíduos apresentam um fenótipo dentro do limite da 
normalidade, embora o cariótipo revele, na grande maioria dos casos, alterações não-mosaico. 
O aumento da idade materna pode influenciar o risco da polissomia X mas não atinge o 
cromossoma Y. As monossomias X são mais frequentes em mães mais jovens, especialmente 
aquelas que tiveram abortamentos espontâneos. 
 
 1 ) Efeito de Imprinting: 
• impacto da diferença funcional que a contribuição da linha germinativa de cada um 
dos progenitores pode ter no zigoto pode explicar a grande variabilidade de sintomas: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 19
• Homens XXY: 
 - X extra tem em 50% dos casos origem no pai e na mãe 
• Mulheres XXX: 
 - X extra tem origem materna em mais de 90% casos 
• 45,X: 
 - 80% dos X perdidos são de origem paterna 
• Tetrassomias e Pentassomias: 
 - cromossomas extras têm origem no mesmo progenitor 
 
2) Inactivação do Cromossoma X: 
Numa célula apenas um cromossoma X está completamente activo, produzindo os 
restantes os corpúsculos de Barr ou cromatina do cromossoma X. 
No entanto o cromossoma inactivado apresenta algumas áreas activas: 
- 2 áreas em Xp 
- 2 áreas em Xq 
- X-IST (inactive specific transcript)(Xq): 
- está activo no X inactivo 
- está inactivo no X activo 
- provável “centro de inactivação” que controla o processo de 
inactivação do cromossoma X 
 
Monossomia X - Síndrome de Turner: 
1) Epidemiologia 
- 1/2,500 RN femininos 
2) Etiolgia 
- 45,X (40-60% casos) 
- Anomalias estruturais dos cromossomas X e Y 
- Mosaicismo 
 
Nota – o cariótipo de tecidos específicos pode revelar diferentes constituições cromossómicas. 
- Hipóteses propostas para as implicações fenotípicas secundárias à perda total ou parcial 
de um cromossoma sexual: 
- Haplo-insuficiência de um gene expresso em ambos os cromossomas 
- Imprinting com expressão de genes de apenas um dos progenitores 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 20
- Efeitos cromossómicos não específicos 
3) Diagnóstico Pré-Natal: 
Definição de grupos de risco: 
- Semelhante às restantes aneuploidias cromossómicas: 
- translucência da nuca; 
Características ecográficas: higroma cístico do pescoço, atraso de crescimento, coarctação 
da aorta e anomalias renais. 
Nota - Os embriões 45,X apresentam uma taxa de abortamento elevada de cerca de 99,9%. A 
etiologia deste fenómeno ainda é desconhecida, sendo uma hipótese possível a provável 
necessidade de dois X activos na fase precoce da embriogenese(?); imprinting(?); 
4) Clínico: 
- Características fenotípicas: sexo feminino, baixa estatura, face característica, 
Pterygium colli; características sexuais secundárias pouco desenvolvidas, amenorreia 
(diagnóstico mais frequente após a puberdade). 
- Peso e Estatura: RN com baixo peso (apresentam em média 2,933+/-467 Kg); baixa 
estatura (estatura média de143 cm) na idade adulta, clinicamente notada cerca 
dos 2 anos e acentuada após a puberdade (-2 Desvios Padrão a –4 Desvios Padrão). 
Directamente relacionada com a perda de parte ou da totalidade de Xp (Xp-) e não 
apresenta relação com deficiência de hormona de crescimento. Parece depender 
das TATA Box. 
- Desenvolvimento Sexual: a ausência do cromossoma Y condiciona o aparecimento 
de ovários embrionários. Presença de folículos primordiais ao nascimento que vão 
sofrer morte precoce com consequente ausência de folículos na puberdade. A 
menarca ocorre raramente. A esterilidade é habitual. Apresentam características 
sexuais secundárias pouco desenvolvidas, falência ovárica primária com produção 
muito baixa de estrogénio e excreção elevada de gonadotrofina. 
- Uma minoria (45,X/46,XX) apresenta menarca com ciclos mais ou menos regulares 
que geralmente cursa com menopausa precoce; estão descritas 24 mulheres 45,X 
que engravidaram, salientando-se no entanto o aumento do risco de abortamento 
e aneuploidias. 
- Inteligência e Personalidade: evidenciam inteligência dentro dos limites da 
normalidade com algumas dificuldades de orientação espacial; ligeiros défices 
cognitivos e de percepção, défices neuromotores, redução da motilidade fina e 
grossa, imaturidade, insegurança e boa capacidade de adaptação. 
- Doenças Adquiridas: tiroidites auto-imunes (algumas vezes com hipotiroidismo) na 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 21
adolescência e adultice jovem; hipertensão arterial (HTA) frequentena 
adolescência; obesidade mais característica da adolescência; Diabetes Mellitus 
(DM) na idade adulta; telangiectasias intestinais; aneurisma dissecante da aorta. 
4) Alterações Fenotípicas: 
 
Alt. Crânio-faciais: % Gastrointestinais - 
telangiectasias 
% 
Epicanto 25 Pele e Linfáticos: 
palato arqueado 36 Linfoedema pés e mãos 38 
dentição anómala nevos pigmentados 63 
def. visuais (estrabismo). 22 Unhas - malformações ou 
hipoplasia 
 
def. auditivos (ouvido 
interno) 
 Esqueleto: 
Pescoço: cubito valgo 54 
pterygium colli 46 Metacarp/tars curtos (IV) 48 
curto, largo, com inserção 
baixa do cabelo 
 Renais: 38 
Cardiovascular: aplasia / hipop.unilat., em 
ferradura 
 
coarct. aorta /CIV 10-16 anomalia ureteres (dupl.) 
 
5) Correlação Cariótipo - Fenótipo: 
• Xp- e Síndrome de Turner 
 
1. Delição de Xp21 -> pter ------------baixa estatura: 
Região crítica distal a Xp22.2: 
• trata-se de uma região pseudoautossómica (que escapa à inactivação do 
cromossoma X) onde se situa o gene SHOX (short-stature-homebox): este gene 
codifica duas proteínas (SHOXa e SHOXb) cujas funções ainda não estão 
totalmente definidas (factores de transcrição?). 
• Durante a embriogénese humana o gene SHOX é expresso 
predominantemente nos membros e nos arcos faríngeos. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 22
• Alguns investigadores sugeriram a existência de um locus no intervalo 
Xp11.1-p22 que codificariam genes importantes para a estatura (factor de 
transcrição ZFX). 
2. Dilecções intersticiais centrais de Xp --- baixa estatura pouco acentuada. 
3. A ausência de genes existentes na vizinhança de Xp11.3, que escapariam à 
inactivação do cromosssoma X, seriam responsáveis pela hipoplasia linfática 
primária com consequências secundárias a nível de órgãos internos. 
4. Delições da região proximal de Xp ------amenorreia primária 
O USP9X (DFRX) é um gene candidato para a ocorrência de digenesia gonádica na 
Síndroma de Turner. É um gene homólogo da Drosophila, que escapa à inactivação 
do cromossoma X e localizado em Xp11.4, uma região que está associada com 
falência ovárica. 
5. Delições teloméricas ----amenorreia secundária e infertilidade 
6. Delição de genes localizados em Yp 
7. Manifestação de doenças recessivas ligadas ao X (Xp) 
 
• Xq- e Síndrome de Turner 
1. RPS4X – codifica uma isoforma da proteína ribossómica S4, sendo relacionável 
com o linfedema do fenótipo da Síndroma de Turner, podendo ainda estar 
implicado com a pouca viabilidade in utero. 
2. DIAPH2 – gene necessário para a função normal dos ovários. 
6) Cariótipo: 
1. 45,X - (40-60% casos) 
- grande variação fenotípica, manifestações clínicas mais graves: anomalias 
faciais, pterygium colli, coarctação da aorta, estatura mais baixa e menor 
probabilidade de ocorrência de menarca. 
2. 46,X,I(Xq) (anomalia estrutural mais frequente) 
- fenótipo semelhante ao 45,X; raro nos abortos espontâneos (efeito feno-
protector); incidência aumentada de doenças auto-imunes (tiroidites e DM). 
3. 46,X, del (Xp) 
- delições terminais ou intersticiais; características de 45,X quando a delição de 
p é completa; restantes casos com fenótipo menos afectado que 45,X. 
4. 46,X, del (Xq) (menos frequente.) 
- del Xq13-Xq26 ---- infertilidade; amenorreia primária muito frequente, mas 
muitas mulheres menstruam; o desenvolvimento normal das gónadas requer a 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 23
presença de genes de Xq, mas não de todo Xq; 
5. Cromossomas marcadores X 
- importância da técnica FISH para o seu diagnóstico. 
6. Segmento do cromossoma Y (aumento do risco de tumores das gónadas) 
7. Translocações e Inversões dos cromossomas sexuais: 
- Duplicações / monossomias de segmentos cromossómicos; fenótipo semelhante 
ao 45,X /apresenta apenas digenesia das gónadas; micro-delições 
indetectáveis pela citogenética; inactivação preferencial do cromossoma 
translocado; imprinting; dissomia uni-parental. 
8. Translocações X;Y: 
- Mais frequentemente pontos de rotura em Xp e Yp, com perda de Yp (perda de 
SRY - gene determinação testicular); fenotipicamente são mulheres pequenas e 
inférteis; 
- Translocação (Xp;Yp); fenótipo masculino, podendo apresentar hipogonadismo 
e azoospermia 
9. Mosaicismo: 
- Presença de duas ou mais populações celulares com constituição cromossómica 
diferentes; incidência em DPN (líquido amniótico) - 20%; fenótipo muito variável; 
aconselhamento genético difícil em DPN; os mais comuns, no Homem, envolvem o 
cromossoma X e Y 
10. Anomalia estrutural do X ou Y / 45,X 
- consequência directa da instabilidade mitótica de uma cromossomopatia de 
estrutura; 
7) Tratamento: 
• Vigilância clínica anual: 
o Hormona de crescimento (4/6 anos - encerramento epifisário); 
o Risco aumentado de HTA, DM, obesidade, hipoacusia, osteoporose, 
telangiectasias, patologia tiroideia, aneurisma da aorta; 
o Hormonoterapia de substituição: permite o desenvolvimento das 
características sexuais secundárias e a prevenção da osteoporose (cartilagem 
de crescimento); 
o Reprodução medicamente assistida: fertilização in vitro com óvulo de dadora. 
• Aconselhamento Genético 
• Rastreio de ADN do Y por genética molecular (exclusão 45,X/46,XY): cerca de 8% com 
diagnóstico positivo; risco aumentado de gonadoblastomas. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 24
 
8) Diagnóstico Pré-Natal: 
Informações aquando do resultado de DPN: 
• o atraso mental (QI<70) não é esperado; 
• probabilidade elevada de ocorrência de baixa estatura e utilização hormona de 
crescimento no seu tratamento; 
• a infertilidade é quase certa – possibilidade de reprodução medicamente 
assistida; 
• problemas físicos possíveis; 
• risco aumentado para atraso linguagem, de desenvolvimento, neuro-motor e de 
aprendizagem; grande variabilidade clínica; 
• baixa probabilidade de recorrência. 
Maior dificuldade no diagnóstico e no aconselhamento genético dos casos de 
mosaicismo. 
 
9) Diagnóstico. Diferencial: 
- Síndrome de Noonan: pterygium colli, baixa estatura, estenose válvula pulmonar, 
atraso mental (ocasional) 
- Digenesia gonádica (ovárica) pura: digenesia gonádica com infantilismo sexual; 
fenótipo feminino, sem sinais de 45,X; cariótipo – 46,XY ou 46,XX; hereditariedade 
autossómica recessiva; dificuldades de diagnóstico diferencial com mosaicismo 
45,X/ 46,XX(46,XY). 
- Mulheres 46,XY: 
- Feto 46,XY, em que a ecografia revela ausência de genitais externos 
masculinos: 
- Síndroma de feminização testicular (mais frequente) - forma de pseudo-
hermafroditismo masculino: mutação no gene receptores dos androgénios - 
insensibilidade aos androgénios; ausência de derivados mullerianos; testículos 
bilaterais, órgãos genitais femininos; hereditariedade recessiva ligada ao 
cromossoma X. 
- Sdr. Swyer - Pseudo-hermafroditismo masculino: forma de digenesia gonádica; 
delição ou mutação do gene SRY (Yp); diagnóstico por genética molecular (não 
por citogenética); casos habitualmente esporádicos mas com risco de 
recorrência de cerca de 25%. 
- Casos com o gene SRY aparentemente intacto: mutações em autossomas ou 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 25
no cromossoma X, envolvidos na determinação ou diferenciação sexual. 
 
Síndrome de Klinefelter: 
• Hipogonadismo masculino com cariótipo 47,XXY 
• Incidência - 1/600 RN masculinos 
• Etiologia: 
o não-disjunção / mal-segregação na meiose paterna (44%) / materna (56%) 
o sem influência da idade dos progenitores. 
• Características clínicas: estatura elevada, testículos pequenos, infertilidade, risco 
aumentado para problemas de desenvolvimento; grande variabilidade do quadro 
clínico. 
o Nota - aconselhamento genético difícil, especialmente em casos de 
diagnóstico pré-natal. 
• recém-nascido: sem alterações fenotípicas relevantes; aumento 
ligeiro de mortesneo-natais; 
• taxa de crescimento aumentada aos 5 anos e no período da 
adolescência com aumento predominante do tamanho dos 
membros inferiores; 
• fenótipo pré-pubertário é normal; 
o Características Sexuais Secundárias: 
� ginecomastia (grande variabilidade) - cerca de 15-30%; sem resposta à 
testosterona (intra muscular); aumento do risco de cancro da mama; 
� após os 15 anos: 
• a testosterona sérica diminui; 
• aumento da concentração sérica de FSH, LH e estradiol 
(hipergonadotróficos) - ocasionalmente encontram-se valores 
normais; 
• hipoplasia dos testículos (com resposta parcial à 
gonadotrofina); 
• azoospermia / oligospermia / infertilidade; 
• crescimento fraco da barba (60-90%), 
• libido diminuída. 
o Características Intelectuais e de Comportamento: 
� ligeira diminuição do QI (85 - 90), dependente do ambiente 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 26
familiar; 
� alterações da aprendizagem, atraso de linguagem e dislexia; 
� maior tendência a alterações de comportamento quando expostos 
a situações de tensão; 
� geralmente são mais tímidos e com menor autoconfiança; 
� melhoria com tratamento com testosterona. 
o Cariótipo: 
o 47,XXY - 80-85% 
o anomalias estruturais - muito raras (1%) 
o Mosaicismo (46,XY/47,XXY (15%). 
o Doenças Associadas: 
o outras anomalias cromossómicas: 
o 48,XXY,+21 ; 
o Síndrome X frágil (ambos os cromossomas X da mãe). 
o Doenças Adquiridas: 
o Lupus eritematoso sistémico; 
o DM; 
o Patologia tiroideia; 
o Úlcera péptica; 
o Enfisema pulmonar; 
o Cancro da mama ; 
o Tumores da linha germinativa. 
o Diagnóstico Diferencial: 
o Homens XX; 
o Sdr. Kallmann - Xp, anosmia com hipogonadismo hipogonadotrófico. 
o Tratamento: 
o Sem forma de prevenção: esterilidade e digenesia dos túbos seminíferos, 
ginecomastia. 
o Aos 12 anos: deverá ser informado do seu problema e das razões biológicas 
para as suas dificuldades; testosterona intra-muscular ou em patch 
 
Homens 46,XX: 
o Incidência: 1/ 20.000 RN masculinos 
o Características clínicas, orientação e tratamento similar às do Síndrome de Klinefelter; 
estatura inferior à da Síndrome de Klinefelter, com inteligência normal. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 27
o negativos para o ADN do Y: 
- menos de 1/3 dos casos; fenótipo similar; provavelmente têm a mesma 
origem que os casos de hermafroditismo verdadeiro XX; 
o positivos para o ADN do Y: 
- 90% dos casos com parte do braço curto do Y translocado para Xp; 
 - troca intercromatídica anormal na meiose paterna; 
 - região de 35KB de ADN que contem o gene SRY (sex-determining region Y); 
 - visível usando sondas de Yp. 
 
Homens 45,X: 
o Casos muito raros. 
o Etiologia – o SRY é translocado (Yp) para um autossoma (c/ duplo centrómero). 
o Fenótipo – muito variável com sobreposição com a digenesia gonádica mista; gónadas 
contêm tecido testicular; testículos pequenos, infertilidade e outras anomalias 
consequentes da monossomia do segmento autossómico translocado. 
 
 
45,X/46,XY: 
o Incidência – 1.7/10 000 
o os casos diagnosticados pós-natalmente: 100% apresentam anomalias genitais; alta 
percentagem de infertilidade; 
o ao nascimento - 90% dos indivíduos são normais e do sexo masculino; torna-se 
fundamental o rastreio de tumores testiculares; biópsia testicular - se revelar 
alterações - gonadectomia; 
o desafio no DPN: possibilidade de ocorrência de anomalias na diferenciação sexual; 
 
Homens 47,XYY: 
o Incidência - 1/1 000 recém-nascidos masculinos. 
o Etiologia – não disjunção na meiose II paterna; 
� sem relação com o aumento de idade dos progenitores. 
o fenotipicamente normais; taxa de crescimento acelerada na infância; dificuldade de 
aprendizagem (50%) QI: 80 - 140; dificuldade de linguagem e da escrita; hiper-
actividade com baixa capacidade de concentração e de controle emocional; défices 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 28
neuromotores minor; alterações de comportamento; dificuldade de relaxamento e de 
julgamento de situações; aumento da incidência de conflitos com a lei. 
 
47,XXX 
o Incidência - 1/1,200 RN femininos 
o Origem do X supranumerário: 93,5% por não disjunção na meiose materna; aumento 
da idade materna na meiose I (mas não na II); 
o Fenótipo - aumento de anomalias minor (clinodactilia, epicanto, anomalias das 
orelhas), microcefalia relativa, variabilidade da altura estando em relação com a dos 
progenitores; aumento da altura à custa dos membros inferiores; 
o Inteligência e personalidade: atraso do desenvolvimento neuromotor, da 
linguagem e da aprendizagem; a maioria apresenta um QI inferior ao dos 
familiares mas superior a 70; dificuldade de interacção pessoal 
o Desenvolvimento sexual: menarca tardia com ciclos irregulares, infertilidade 
primária e/ou secundária, menopausa precoce, abortamentos de repetição 
(risco aumentado de aneuploidias). 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 29
Genética Médica Seminário nº2 11/03/09 e 
Aula Teórica nº11 21/05/09 
 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
 
O diagnóstico pré-natal representa a possibilidade de detectar uma anomalia do embrião ou 
feto antes do nascimento. 
 
São várias as técnicas passíveis de utilização em diagnóstico pré-natal (DPN), devendo a 
sua escolha ser baseada na patologia que se pretende diagnosticar. 
O métodos de DPN podem dividir-se em: métodos invasivos e métodos não invasivos. 
 
MÉTODOS NÃO-INVASIVOS: (são utilizados a qualquer altura da gravidez, mas isso não implica 
que não seja prejudicial para o feto, como é exemplo o raios X) 
 
Ecografia: é o método de diagnóstico pré-natal mais usado em todo o Mundo, dado que é 
considerado inócuo para o feto e dadas as possibilidades cada vez maiores de visualização do 
feto em pormenor. Permite avaliar, entre outros parâmetros, os seguintes: número e 
localização do (dos) embrião (embriões); idade gestacional; biometria; existência ou não de 
malformações externas ou internas; velocidade de crescimento intra-uterino; existência ou 
não de “sinais de alarme” para anomalias cromossómicas, etc. 
Considera-se actualmente a ecografia um exame imprescindível para uma vigilância 
correcta da gravidez, devendo ser realizados vários exames ao longo da gravidez (com início no 
1º trimestre). 
 
Radiografia: ainda que não invasivo, implica a sujeição do feto a radiações ionizantes, pelo que 
raramente se utiliza actualmente. 
 
Ressonância magnética nuclear: método de utilização relativamente recente em DPN, 
considerada segura para o feto. Tem uma resolução maior do que a ecografia, sendo por isso 
melhor para detectar certas anomalias como as do SNC. Pensa-se, também, que não possui 
riscos para o feto. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 30
MÉTODOS INVASIVOS MAIS FREQUENTES (apenas quando há fortes motivos para a sua 
realização) 
 
Amniocentese: é o método invasivo de DPN mais usado. 
Consiste na obtenção de líquido amniótico através de picada no útero por picada 
transabdominal. Permite a utilização das células em suspensão para estudos cromossómicos 
(após cultura), estudos moleculares (ADN) e/ou estudos metabólicos/bioquímicos, enquanto o 
sobrenadante pode ser usado para doseamentos bioquímicos (p. exemplo, alfa-fetoproteína 
para rastreio de defeitos abertos do tubo neural). 
Para DPN a altura considerada com menor risco de abortamento e/ou deformações 
fetais é após as 15 semanas de gestação. 
Embora seja considerado um método relativamente seguro, verifica-se um risco 
aumentado de abortamento (cerca de 0.5 a 1%) após a amniocentese, havendo igualmente 
outros riscos descritos (p. ex. pé boto), embora considerados praticamente irrelevantes após 
as 15 semanas de gestação. 
Para estudos citogenéticos e moleculares, este método exige normalmente a cultura in 
vitro das células amnióticas duranteum período variável (1 a 3 semanas). 
 
Biópsia das vilosidades coriónicas (BVC) 
Método invasivo que consiste na colheita, por via transcervical ou transabdominal, de 
vilosidades coriónicas (trofoblasto). 
O material assim colhido pode ser usado imediatamente (sem cultura) para extrair ADN 
e/ou para estudo cromossómico, já que existem normalmente células em divisão espontânea 
na amostra. A qualidade das preparações cromossómicas baseadas no exame directo (sem 
cultura) é normalmente sofrível, mas suficiente para despistar/diagnosticar as anomalias 
cromossómicas de número e a maior parte das anomalias estruturais grosseiras. A qualidade 
das preparações citogenéticas após cultura é idêntica à das obtidas com amniocentese. 
Na BVC podem verificar-se duas situações que dificultam a interpretação dos resultados 
dos estudos cromossómicos: 
• mosaicismo confinado à placenta (observado em 1 a 2% dos casos), que se 
traduz na detecção de anomalias cromossómicas – geralmente numéricas – não 
confirmadas posteriormente por amniocentese ou após os nascimento e apenas 
presentes na placenta; 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 31
• contaminação materna (apenas um problema após cultura celular), devida a 
crescimento preferencial in vitro de células maternas. 
Embora possa ser realizada em qualquer altura, a BVC realiza-se habitualmente entre as 
11 e as 13 semanas de gestação. 
Os riscos de abortamento são, nas maiores séries, semelhantes aos da amniocentese ou 
apenas ligeiramente superiores (cerca de 1%). 
 
Cordocentese 
Consiste na colheita de sangue fetal através da picada de um vaso do cordão umbilical. 
Permite a obtenção de células fetais quando, perante uma gravidez já avançada, é 
necessário um cariótipo urgente, ou quando não há líquido amniótico suficiente para uma 
amniocentese, ou quando é necessário o estudo de determinadas doenças do foro 
hematológico (p. ex. hemoglobinopatias) ou imunológico. 
Realiza-se habitualmente entre as 18 e 22 semanas de gestação. 
O risco de abortamento é superior ao da amniocentese e CVS: cerca de 2%, nas 
melhores séries. 
 
Mas então qual é a diferença entre RASTREIO e DIAGNÓSTICO? 
 
RASTREIO: Aplicação sistemático de um teste ou inquérito, com o objectivo de identificar, 
entre pessoas que não tenha suscitado atenção médica com base em sintomas de uma doença 
especifica, indivíduos que apresentem um risco suficientemente elevado de desenvolver a 
doença em causa, para que possam beneficiar de investigação adicional ou acção preventiva 
directa. Rastrear significa IDENTIFICAR, numa população de indivíduos aparentemente 
normais. 
 Ou seja, após um teste de rastreio, vamos ter 2 grupos: população com baixo risco e 
população com elevado risco. 
Os indivíduos com um risco suficientemente elevado de terem (um filho com) determinada 
afecção para justificar a realização de testes de diagnóstico específicos. 
O rastreio, ao contrario do que possamos pensar não necessita de ser um teste químico, o 
perguntar a idade da grávida (apesar de não muito fiável, como vamos ver) é considerado um 
teste de rastreio, visto que determinadas doenças aumentam o seu risco com o aumento da 
idade da grávida. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 32
Um TESTE DE DIAGNOSTICO permite distinguir os falsos positivos dos verdadeiros positivos, 
no grupo que foi considerado de alto risco. 
A ecografia, apesar de normalmente, ser considerado um teste de rastreio, também pode ser 
interpretado como um teste de diagnóstico (ex. de malformações como a fenda palatina ou 
facial), consoante a patologia. A ecografia é um método suficiente para diagnosticar a 
malformação, mas funciona como rastreio de uma cromossomopatia, justificando um teste de 
diagnóstico. 
 
IDADE: apesar de fácil acessibilidade e de barato, não é um bom método de rastreio. Por 
exemplo, para a trissomia 21, a maioria das crianças nasce de mães com menos de 35 anos, 
apesar do risco ser diminuído, pois há um maior número de gravidezes em mulheres mais 
jovens. (NOTA: em Portugal, as grávidas com mais de 35 anos já representam já mais de 20% 
do numero total de grávidas. – o que significaria de 1 em cada 5 grávidas tinha de fazer 
amniocentese) 
 
COMO DEFINIMOS SE UM RASTREIO É BOM OU MAU? 
• Barato 
• Razoável nível de sensibilidade (superior a 50%), ou seja, capacidade de detectar 
muitos casos. 
• Simples de aplicar 
• Pode-se aplicar a toda a população 
• Especifico (baixo numero de falsos positivos). 
 
TAXA DE DETECÇÃO: igual ao número de verdadeiros positivos detectados sobre o número 
total de afectados 
TAXA DE FALSOS POSITIVOS: igual ao número de falsos positivos detectados sobre o número 
total de não afectados. 
EXEMPLOS: 
 
 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 33
Este teste é melhor que o primeiro exemplo, já que a taxa de falsos positivos é igual, mas a 
taxa de detecção é melhor. 
Este seria o teste de rastreio mais eficaz, 
visto que mantém uma boa taxa de 
detecção, mas em tem uma taxa de falsos 
positivos ainda melhor. 
 
 
 
 
Para uma mesma taxa de falsos positivos, é 
melhor o teste com maior taxa de detecção → mais sensível 
Para uma mesma taxa de detecção, é o melhor teste com menor taxa de falsos positivos → 
mais específico 
 
RASTREAR: O QUÊ? 
• Doença bem definida Outras cromossopatias que não a trissomia 21 não compensa 
rastrear porque a frequência é pouca ou são anomalias sem graves consequência 
(anomalias sexuais). 
• Frequência apreciável (se a frequência for baixa não vale a pena rastrear). 
 
 
RASTREIO BIOQUÍMICO DE SÍNDROME DE DOWN 
• Na ausência de qualquer tipo de rastreio, a trissomia 21 ou Síndrome de Down 
(mongolismo) afecta 1 em cada cerca de 700 recém-nascidos e representa a causa 
mais comum de atraso mental grave. 
• A idade materna é o rastreio mais antigo de Síndrome de Down, mas também o 
menos eficaz: mais de 50% dos casos de Síndrome de Down ocorrem em mães com 
menos de 35 anos, o que se compreende já que cerca de 80% das gestações ocorre em 
mulheres com menos de 35 anos. Ou seja, se o diagnóstico pré-natal for oferecido 
apenas às grávidas com mais de 35 anos, realizaremos amniocenteses em cerca de 
20% das gravidezes e apenas serão diagnosticados cerca de metade dos casos de 
Síndrome de Down (SD), já que os restantes ocorrerão em grávidas jovens (isto é, sem 
indicação para a amniocentese, se usarmos apenas o critério da idade). 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 34
o Nota: A idade materna é um teste de rastreio com custo, pois ao ser detectado 
um caso será necessário encaminhá-lo para a realização de exames de 
diagnostico que acarretam despesas. 
• Na realização de um teste de rastreio é importante que: 
 
o O teste seja especifico (poucos falsos positivos) 
o O teste seja sensível (poucos falsos negativos) 
 
Para reduzir o número de falsos positivos tem de se “arrastar” o cut-off para a direita, 
aumentando o número de falsos negativos. 
 
• Sabe-se desde a década de 80 que alguns marcadores bioquímicos no soro da grávida 
tendem a ter níveis mais baixos ou mais altos em gestações de fetos com SD do que 
em fetos normais. O número de marcadores úteis para este rastreio tem vindo a 
aumentar, sendo os seguintes os mais importantes: 
Falsos 
negativos 
Falsos 
positivos 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 35
o alfa-fetoproteína: níveis mais 
baixos no SD e mais altos nos 
defeitos abertos do tubo neural; 
com interesse entre as 14 e 22 
semanas para rastreio de SD e a 
partir das 15 sem para rastreio de 
DTN. 
 
 
 
 
 
 
o -hCG: níveis mais elevados no SD; com interesse para rastreio de SD entre as 
10 e 22 semanas 
o estriol não conjugado: níveis mais baixos no SD; com interesse para rastreio 
de SD entre as 14 e 22 semanas 
o inibina A: níveis mais elevadosno SD; com interesse para rastreio de SD entre 
as 14 e 22 semanas 
o PAPP-A: níveis mais baixos no SD; com interesse para rastreio de SD entre as 
10 e 13 semanas 
• Conceito de MoM (multiples of median): 1 MoM consiste na mediana da população 
normal, ou seja, representa o risco na população geral. Portanto, os MoM são os 
múltiplos da mediana � esta unidade permite uniformizar os valores de diferentes 
laboratórios. 
• CUT-OFF: limiar de risco a partir do qual se considera um rastreio positivo 
• Falsos-positivos: percentagem de gestações normais com rastreio positivo 
• Falsos-negativos: percentagem de gestações afectadas com rastreios negativos. 
• A percentagem de falsos positivos e a taxa de detecção variam com o cut-off usado. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 36
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
No ponto em que as 2 curvas se 
cruzam, o risco é de 50-50, ou seja, é 
igual ao da população geral. 
A mediana da população não afectada 
é 1MoM. 
Para uma AFP de 2,5 MoM, o 
risco de a criança vir a ter espinha 
bífida aumenta quatros vezes 
(distancia entre as curvas). 
Quando a AFP é de 1 MoM o risco 
diminui 10 vezes (distância entre as 
curvas). 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 37
 
 
• O rastreio de SD pode ser feito no: 
o 1º trimestre: PAPP-A + -hCG livre 
o 2º trimestre: a combinação dos 4 marcadores – AFP + -hCG + estriol não 
conjugado + inibina A – representa o teste mais eficaz nesta altura da 
gestação. 
Exemplo: 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 38
• No 1º trimestre de gestação (entre as 10 e as 13 semanas), para além dos marcadores 
bioquímicos referidos, pode ser usado um importante dado da ecografia (a 
translucência da nuca, que não é mais do que a espessura de um espaço com líquido 
que se situa na parte posterior do pescoço do bebé), para o rastreio de SD 
• A translucência da nuca é o melhor marcador isolado para rastreio de SD 
• Há vários outros marcadores ecográficos com interesse para o rastreio de SD (por 
exemplo, os ossos do nariz do feto – quando visualizáveis na ecografia do 1º 
trimestre o risco de SD é menor; quando ausentes, o risco aumenta 
consideravelmente) 
• Seja qual for o tipo de rastreio adoptado, a idade materna é sempre incluída na 
análise de riscos, pelo que a idade materna não deve ser considerada alternativa ao 
rastreio bioquímico 
 
 
Exemplo de 2 estudos: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 39
 
 
 
 
 
Comparação dos 2 estudos: 
 
Só no termo foram doseados os 
marcadores do 1º trimestre, por 
questões éticas. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 40
Posto isto, quanto mais cedo for feito o rastreio melhor? 
 
A melhor opção é a realização de um rastreio integrado. 
 
 
 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 41
Genética Médica Aula teórica nº3 12/03/09 
 
DOENÇAS DE ACUMULAÇÃO 
 
• As doenças de acumulação resultam da deposição progressiva, de uma 
determinada substância que se encontra em quantidade excessiva, dado não 
estar a ser convenientemente metabolizada, nos diferentes órgão e tecidos. Na 
grande maioria, o armazenamento é intralisosómico. 
Nota: Um lisossoma patológico não tem capacidade de degradação, logo acumula. 
• São secundárias a erros do metabolismo, existindo uma deficiência enzimática 
específica. Assim observa-se uma deficiência de um metabolito essencial e a 
acumulação de um percursor metabólico intermediário. 
• As alterações de determinadas enzimas lisossómicas vão originar uma 
deficiência de degradação de macromoléculas. 
• No seu conjunto estas doenças têm um carácter progressivo, em que as 
crianças são normais ao nascimento e os sintomas têm um aparecimento 
progressivo, por acumulação de um ou mais tipos de macromoleculas. 
MUCOPOLISACARIDOSES (MPS) 
• Acumulação intralisossómica de glicosaminoglicanos (GAG) ou de 
mucopolissacarídicos, por deficiência de diferentes enzimas de degradação 
lisossómicas. 
• Têm uma evolução clínica com carácter progressivo. 
• Actualmente estão bem estabelecidas 6 MPSs diferentes, em que cada uma 
delas apresenta um padrão de excreção urinária de GAG característica, défices 
enzimáticos específico de cada tipo e hereditariedade autossómica recessiva 
(AR), com excepção da MPS-II (Síndroma de Hunter) que é X recessiva. 
 
Tipo Enzima deficitária Denominação 
I: H,H/S,S alfaL-iduronidase Hurler, Hurler-Scheie, Scheie 
II iduronato-sulfato sulfatase Hunter 
III: A,B,C A-sulfaminidase;B-N-acetil-alfa- Sanfilippo 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 42
Dglucosaminidase;C-glucosaminidase-N-
acetiltransferase;D-glucosamina-6-sulfato 
sulfatase 
IV: A,B A-galactosamina 6 sulfatase; B-beta-
galactosidase 
Morquio 
VI arilsulfatase B Maroteaux-Lamy 
VII beta-glucoronidase Sly 
 
MPS I: HURLER, HURLER-SCHEIE, AND SCHEIE SYNDROMES 
 
História: 
• 1919: Descrita pela primeira vez por Gertrud Hurler; 
• 1952: isolamento e identificação do substrato por G. Brante; 
• 1962: descrição do fenótipo ligeiro da doença por Harold Scheie; 
• 1965: Síndrome de Scheie originalmente classificado como MPS V; 
• 1965: Síndrome de Hurler classificado com MPS I; 
• 1970s: Síndrome de Scheie reclassificado como MPS-I dado a enzima deficitária 
identificada ser a a-L-iduronidase; 
• 1991-92: isolamento completo de toda a extensão do cDNA e sequenciação do 
gene da a-L-iduronidase; 
• 1994: produção da a-L-iduronidase recombinante; 
• 1994-96: Estudos pré-clínicos da a-L-iduronidase em modelos; 
• 2001: estudos clínicos fase I/II promissores de TSE na MPS I. 
Etiologia: Alteração no gene que codifica a alfa-L-iduronidase. Existe uma alteração 
do catabolismo dos GAG que resulta na acumulação celular progressiva dos GAG: 
sulfato de dermatano e sulfato de heparano. 
Incidência: Pan-étenica. A incidência estimada varia entre: 1:100,000-144,000 (Hurler); 
1:115,000-1:280,000 (Hurler-Scheie); 1:500,000 (Scheie). 
Hereditariedade: autossómica recessiva 
Locus : cromossoma 4: 4p16.3 
Mutações Genéticas: Actualmente estão mais de 50 mutações identificadas: W402X, 
Q70X. A correlação genotipo/fenotipo não é exacta, mas as mutações nulas 
(inexistência de enzima) correlacionam-se com a forma grave da MPS I. 
Clínica: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 43
• As manifestações são multisistémicas: sistema nervoso, esqueléticas, 
respiratórias, cardiovasculares, gastrointestinais. A acumulação progressiva de 
GAG resulta em: patologia visceral (aumento do fígado e baço); patologia do 
tecido conjuntivo (deformidades esqueléticas e articulares); atraso mental 
(casos graves). 
• De uma forma geral, a morbilidade é grave e a mortalidade precoce. O 
fenótipo é muito heterogéneo e o espectro da doença varia em gravidade 
entre: 
o Forma Grave - (síndrome de Hurler - MPS I-H) � homozigótico H/H; 
o Forma Intermédia (síndrome de Hurler-Scheie – MPS I-H/S) � 
heterozigótico; 
o Forma Ligeira (sindrome de Scheie - MPS I-S) � homozigótico S/S. 
• Dismorfia facial: macrocefalia (escafocefalia), face grosseira, nariz pequeno 
com base nasal achatada, frontal proeminente; 
• Envolvimento do sistema nervoso (central e periférico): atraso mental 
progressivo, com atraso de linguagem, hidrocefalia, síndrome do túnel cárpico, 
surdez (neurosensorial / transmissão) habitualmente aparente depois dos 9 
meses de idade e défice visual; 
• Anomalias esqueléticas (disostose multiplex): alterações da coluna, anomalias 
das clavículas e costelas, alteração da epífise com curvatura e tubulação 
anómalas do rádio, displasia da anca, rigidez articular e atraso de crescimento; 
• Envolvimento respiratório: obstrução da via aérea em que os depósitos de 
GAG bloqueiam a via aérea, associada a hipertrofiaadenóides e amígdalas que 
originam apneia do sono; problemas traqueais devidos à existência de pescoço 
curto e anéis cartilagíneos anómalos; risco aumentado de infecção, com rinite/ 
rinorreia crónica e recorrente, otites de repetição e hipoacusia; 
• Manifestações oculares: aparecimento de opacidade córnea detectável no 1º 
ano de vida que pode levar à cegueira, degeneração da retina com reduz a 
visão periférica e cegueira nocturna, glaucoma e lesão do nervo óptico; 
• Atingimento cardiovascular: cardiomiopatia devida ao espessamento do 
miocárdio, doença valvular, envolvimento das artérias coronárias, hipertensão 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 44
sistémica e pulmonar; é frequentemente causa directa de morte; 
envolvimento gastrointestinal: hepatosplenomegalia, hérnia umbilical e 
inguinal e diarreia (episódica); 
 MPS-I H: apresentam dismorfia craniofacial e sintomas progressivos com, 
hepatoesplenomegalia, cardiopatia, obstrução das VAS, hipoacusia, alterações visuais, 
disostose multiplex e atraso mental profundo e progressivo. Início dos sintomas entre 
os 0-2 anos (macrocefalia); 
 MPS I-H/S (intermédia): têm inteligência normal ou quase normal e patologia menos 
acentuada e com carácter menos progressivo. Início dos sintomas entre os 6 meses e 
os 12 anos; 
 MPS I-S (ligeira): mostram inteligência normal, patologia ligeira e esperança de vida 
sobreponível à da população geral. Início dos sintomas depois dos 4 anos. 
Diagnóstico: é de fácil diagnóstico baseado no fenótipo. O diagnóstico de presunção: 
inclui a avaliação do fenótipo e da história familiar, em conjunção com os exames 
laboratoriais e a análise dos GAG na urina. Doseamento da actividade da α-L-
iduronidase, em leucócitos, fibroblastos: deficiência marcada nos doentes - inferior a 
1% da normal. A actividade enzimática não se correlaciona directamente com a 
gravidade da doença. Presunção de inclusão no rastreio universal do RN. Diagnóstico 
molecular: reservado para a detecção de portadores e rastreio familiar. O diagnóstico 
precoce e o respectivo tratamento podem prevenir lesões irreversíveis. 
Tratamento: 
1) Sintomático: tratamento de suporte dirigido predominantemente ao tratamento 
das complicações; pode melhorar a qualidade de vida; 
 2) Transplante de medula óssea: não é curativo e é reservado para os casos mais 
graves; pode modificar a progressão da doença e melhorar a sobrevida. Utilizada 
predominantemente antes da TSE; 
 3) Terapêutica de substituição enzimática (TSE): depende da eficácia da endocitose da 
molécula mediada pelo receptor da manose 6-fosfato; administração de enzima por 
infusão; altera de forma marcada a evolução da doença; 
 4) Terapia génica: administração de um gene funcional; o futuro. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 45
Prognóstico: As alterações são progressivas, debilitantes e fatais. A mortalidade é 
elevada, maioritariamente devida a: obstrução da via aérea superior, infecções 
respiratórias e complicações cardíacas. A morte ocorre cerca dos 10 anos na MPS I-S 
(forma grave). 
Diagnóstico pré-natal: doseamento da α-L-iduronidase em amniócitos ou vilosidades 
coriónicas; análise da mutação. 
DOENÇA DE FABRY 
• Doença de armazenamento de glicoesfingolipídeos, com acumulação 
predominante de globotriosilceramida (GL3). 
Frequência ao nascimento: 1/100 000 
Hereditariedade: recessiva ligada ao cromossoma X. 
Localização génica de mutações: Xq22; diversas mutações identificadas. 
Etiologia: 
• Deficiência da enzima lisossómica α-galactosidase. 
• Os depósitos dão-se predominantemente no endotélio e na média dos vasos 
de pequeno calibre, nos gânglios nos nervosos, nos túbulos e glomérulos 
renais, no músculo cardíaco e nas fibras de condução. 
Clínica: 
• aparecimento progressivo, com uma idade média de diagnóstico de 21.9 anos, 
de angioceratomas (71%), de dor neuropática das extremidades (77%), de 
insuficiência renal (30%), de cardiomiopatia, de ocorrência de acidentes 
cerebrovasculares múltiplos (24.2%) e de hipoacusia (78%) (J Med Genet 2001;38:750-
760); 
• dismorfologia facial: face grosseira; 
• alterações dermatológicas: angioceratomas; 
• alterações oftalmológicas: córnea verticilada e dilatação dos vasos conjuntivais. 
Diagnóstico: 
• Fenotípico; 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 46
• Bioquímico: doseamento de GL3 em leucócitos e fibroblastos; Genética 
molecular. 
Tratamento: 
• Sintomático: tratamento de suporte dirigido predominantemente ao 
tratamento das complicações; pode melhorar a qualidade de vida; 
• Terapêutica de substituição enzimática: agalsidase beta e alfa; depende da 
eficácia da endocitose da molécula, mediada por um receptor. 
Prognóstico: pior prognóstico no sexo masculino com aparecimento de insuficiência 
renal crónica e lesões neurológicas frequentes. Os indivíduos do sexo feminino 
apresentam, de uma forma geral uma sintomatologia mais fruste (fenómeno de 
Lionização do cromossoma X). 
Nota: Existe uma entidade da responsabilidade do Governo que decide quais os 
indivíduos a ser tratados. Tem sido complicado fazer esta entidade aceitar que o 
tratamento das mulheres também é positivo, melhorando bastante a patologia. 
Diagnóstico Pré-natal: bioquímico e genética molecular. 
DOENÇA DE POMPE 
• Trata-se de uma doença de armazenamento do glicogénio também 
denominada GSDII. 
Frequência ao nascimento: 1:40 000 RN. 
Hereditariedade: autossómica recessiva. 
Localização genica: 17q25.2-q25.3; gene GAA; existem múltiplas mutações descritas. 
Etiologia: deficiência da enzima lisossómica α-1,4-glucosidase (maltase ácida). 
Clínica: 
• Forma clássica infantil: tem um atingimento predominante muscular com 
aparecimento nos primeiros meses de vida de hipotonia e de atraso motor, 
cardiomegalia com insuficiência cardíaca que é a causa habitual de morte no 1º 
ou 2º ano de vida � esta é que é a verdadeira Doença de Pompe; 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 47
• Forma do adulto: hipotonia muscular com início idade adulta com 
envolvimento precoce do diafragma; insuficiência respiratória aguda ou 
crónica, de predomínio em decúbito. Depósitos de glucogénio no músculo liso 
das artérias; aneurismas das artérias cerebrais. Evolução mais progressiva; 
grande variabilidade fenotípica possivelmente explicada pela existência de 
heterozigotia composta. 
Patogénese: 
• Forma infantil – mutação estrutural com produção da enzima inactiva; 
• Forma adulto – mutação causa uma redução na produção da enzima. Esta 
hipótese não foi totalmente confirmada em estudos mais recentes. 
Diagnóstico: Confirmado por medição da actividade enzimática, α-1,4-glucosidase, em 
leucócitos e fibroblastos, usando o glicogénio como substrato. 
Tratamento: 
• Sintomático: tratamento de suporte dirigido predominantemente ao 
tratamento das complicações; pode melhorar a qualidade de vida; 
• Terapêutica de substituição enzimática. 
Prognóstico: A morte geralmente ocorre durante o primeiro ano de vida, secundária 
na grande maioria dos casos, ao envolvimento cardíaco. 
Diagnóstico Pré-natal: bioquímico e genética molecular. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 48
Genética Médica Seminário nº3 18/03/09 
 
CLÍNICA GENÉTICA: MÉTODO CLÍNICO E SEMIOLOGIA 
 
 
Princípios gerais de clínica 
1. O médico deve tratar sempre o seu doente como gostaria que ele próprio ou os seus 
familiares fossem tratados 
2. O médico deve ter sempre a noção da sua posição privilegiada para compreender a 
natureza humana, nas mais diversas situações e circunstâncias 
3. O diagnóstico médico continuará a basear-se na aptidão dos médicos para falar com 
os seus doentes, detectar alterações no exame físico, organizar de forma 
compreensível os sintomas e os sinais e, sobre essa base de informação, perspectivar 
a necessidadede exames complementares de diagnóstico. 
4. A anamnese (História Clínica) e o exame físico são instrumentos fundamentais para a 
avaliação correcta e o tratamento adequado dos doentes 
– na grande maioria dos casos, os diagnósticos são feitos a partir da história 
clínica 
– só numa minoria de casos o exame objectivo revela alterações relevantes 
 
Contacto médico-doente 
• Ambiente 
– Privacidade 
– Confidencialidade 
• Atitude 
– Neutralidade emocional 
– Boa-educação: 
o Cumprimentar do doente 
o Tratar pelo nome 
– Disponibilidade 
o “Em que o posso ajudar?” 
– Atenção 
o Notas escritas 
 
Técnica de interrogatório 
• Perguntas abertas 
• Perguntas directas 
• Perguntas que sugerem respostas erradas: para confirmação de aspectos importantes 
da história. 
• Evitar perguntas que contenham a sugestão da resposta excepto: 
o Para facilitar a expressão do doente 
o Para ajudar o doente a contar pormenores da história que de outra forma não 
forneceria 
o Quando se fazem perguntas destinadas a ter respostas negativas 
o Quando se suspeita de incumprimento da medicação 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 49
 
Comunicação médico-doente: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Usar perguntas escalonadas 
o “Existe alguma coisa mais que queira dizer-me?” 
o “Existe mais alguma coisa que deva dizer-me?” 
o “Que mais devo saber? 
o “Penso que ainda existe alguma coisa mais que não me disse...” 
o Um silêncio expectante a seguir a cada uma das perguntas actua 
frequentemente como um desencadeador das respostas.r 
 
Técnica de entrevista para doentes agressivos ou 
potencialmente violentos 
• Preparar, sempre que possível, as 
entrevistas difíceis 
• Evitar deixar-se isolar 
• Tentar ser cooperante e positivo 
• Ignorar linguagem grosseira 
• Evitar conflitos personalizados 
 
Estrutura da história clínica 
• Motivo de consulta / internamento 
• História da doença actual 
• Antecedentes pessoais 
– Patológicos 
– Fisiológicos 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 50
– Sociais 
• Antecedentes familiares 
• Revisão sistematizada: esclarecer por aparelhos ou sistemas para ver se outras 
alterações, para além das descritas pelo doente. 
 
Anamnese Pediátrica: quando não atingidas as metas no período normal do desenvolvimento, 
há patologia do desenvolvimento do Sistema Nervoso – atraso mental. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
História Familiar: 
• Informação básica 
o Caso-índice / consultando 
o Cada um dos seus familiares de primeiro grau (progenitores, irmãos e 
descendentes) 
• nome próprio, apelidos 
• data de nascimento / idade actual 
• idade e causa de morte 
• nome e/ou descrição de qualquer doença ou defeito 
• Informação Adicional 
o há algum outro familiar com doença ou fenótipo semelhante ao do doente? 
o há algum familiar com fenótipo inexistente no doente mas que se sabe poder 
ocorrer em alguns doentes com a mesma doença? 
o há algum familiar com qualquer patologia que se saiba ser geneticamente 
determinada? 
o há algum familiar com uma doença rara ou que tenha morrido com uma 
doença rara? 
o existe consanguinidade? (consanguinidade faz aumentar a prevalência de dois 
tipos de doenças: as multifactoriais e as doenças Mendelianas recessivas) 
• qual é a origem 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 51
A construção do genograma torna-se, muito importante, como forma de sistematizar a 
informação recolhida. Da 
 família? 
 
Exame Físico: 
 Deve ser realizado ao corpo todo 
 Deve exigir o mínimo de esforço por parte do doente 
Equipamento mínimo: 
• Espátula 
• Lanterna 
• Estetoscópio 
• Oftalmoscópio 
• Otoscópio 
• Esfigmomanómetro 
• Algodão 
• Clipe 
 
DEFEITOS ESTRUTURAIS ISOLADOS: classificação etiomorfogenética 
 
• Malformação: defeito estrutural com origem num erro morfogenético localizado 
• Deformidade: alteração da forma e/ou estrutura de uma parte anatómica 
normalmente diferenciada 
• Ruptura: defeito estrutural resultante de destruição de uma parte anatómica que se 
formara normalmente 
• Sequência: padrão de malformações múltiplas resultante de uma sucessão de 
defeitos morfogenéticos decorrente de um defeito primário único na morfogénese precoce 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 52
DEFEITOS ESTRUTURAIS ISOLADOS: formas mais comuns 
• Malformação 
– Lábio leporino ± fenda palatina 
– Fenda palatina 
– Defeitos septais cardíacos 
– Estenose pilórica 
– Defeitos de encerramento do tubo neural 
• Deformidade 
– Luxação congénita da anca 
– Pé boto equinovaro 
BIOMETRIA FACIAL: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BIOMETRIA OCULAR: 
1 – Espaço interpupilar 
2 – Espaço intercantal interno 
3 – Espaço intercantal externo 
4 – Espaço interalar 
5 – Comprimento do filtro 
6 – Altura do lábio superior 
7 – Altura do lábio inferior 
8 – Espaço intercomissural 
 
1 – Altura do crânio 
2 – Altura facial superior 
3 – Altura facial média 
4 – Altura facial inferior 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 53
Tipos de Afastamento ocular 
Telecanto: distância intercantal interna está aumentada, mas a 
distância interpupilar é normal. 
Hipertelorismo: ambas as distâncias estão aumentadas. 
 
 
 
Variação do epicanto: 
A) Ausência de epicanto 
B) Prega do epicanto em orientais 
C) Prega do epicanto na Síndrome de Down 
 
SÍNDROME DE SECKEL 
• Atraso mental profundo 
• Baixa estatura com ínicio pré-natal 
• Dismorfia craniofacial (ver slides as fotos): 
o Filtro nasolabial muito grande e pouco pronunciado 
o Microcefalia extrema ( faz com que as orelhas parecam grandes) 
o Micrognatia (queixo retraido porque a mandíbula é pequena) 
o Perfil da cabeça é triangular (nanismo em cabeça de pássaro) 
ANOMALIA DE PIERRE-ROBIN 
• Micrognatia 
• Fenda palatina é um U (costuma ser 
um V). 
• A lingua não cabe na língua: 
glossoptose. 
• Orelhas displásicas com implantação 
baixa. 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 54
MALFORMAÇÕES DO TUBO NEURAL 
 
Gravidade vai aumentando progressivamente. 
SÍNDROME DE POTTER (sequência de oligo-hidrâmnios) 
Agenesia renal bilateral 
• Apresentação pélvica 
• Crescimento deficiente 
• Deformidades facial 
• Contraturas articulares 
• Pés botos 
• Hipoplasia pulmonar 
Dismorfias faciais: 
• Fácies enrugado 
• Prega cutânea infra-ocular 
• Nariz achatado 
• Orelhas displásicas e com implantação 
 
CC baixa 
COMPLEXO DE BANDAS AMNIÓTICAS: 
• Em determinadas gravidezes, há libertação de “retalhos” de amnio, que por defeito 
mecânico vão impedir o normal desenvolvimento vascular do membro. 
• Podem ocorrer então ocorrer, então, anomalias unilaterais dos membros, fendas 
faciais ou até mesmo encefalocelos (assimétricos). (ver imagem dos slides) 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 55
Genética Médica Aula teórica nº4 19/03/09 
 
GENÉTICA DAS DOENÇAS CARDIOVASCULARES 
 
Doenças cardiovasculares, sobretudo a doença coronária e a doença vascular cerebral, 
são a principal causa de morte nos países ocidentais. 
Década de 90 (dados da OMS que incluem 38 países): doenças cardíacas constituem a 
primeira causa de morte nos países industrializados, à frente das neoplasias malignas e das 
doenças vasculares cerebrais; a diabetes mellitus (é também um importante factor de risco da 
doença cardiovascular) ocupava a nona posição. 
2002: 28,5% da mortalidade total (EUA) foi atribuída a doenças cardíacas (mais de 
metade das quais foram casos de doença coronária), 22,8% a neoplasias malignas, 6,7% a 
doença vascular cerebral e a diabetes mellitus era a sexta causa de morte (3,0% dos casos). 
Portugal: situação significativamente diferente, pois os acidentes vasculares cerebrais 
são a primeira causa de morte (20,8% do total da mortalidade observada no ano 2000, mais 
do dobroda que foi devida a enfarte do miocárdio). A incidência de acidentes vasculares 
cerebrais em Portugal, calculada em cerca de 70.000 casos por ano (aproximadamente 9 casos 
por hora, em 2002), dos quais cerca de 25% são fatais, é a mais elevada da Europa Ocidental. 
DOENÇA ATEROSCLERÓTICA (formas clínicas): 
• Doença vascular cerebral 
• Doença cardíaca isquémica 
• Doença arterial periférica 
• Aneurisma da aorta abdominal 
• Doença arterial carotídea 
 
ATEROSCLEROSE: é considerada como uma resposta imunológica/inflamatória da túnica 
íntima da parede arterial a lesão do endotélio. 
Fase inicial do processo aterosclerótico (início na infância): modificações da função endotelial 
sem perda celular, associadas a depósitos lipídicos na túnica íntima (apenas visíveis em 
microscopia). 
Apesar de ser uma doença sistémica, o envolvimento da túnica íntima na aterosclerose é focal 
e atinge principalmente artérias elásticas (aorta, carótidas, ilíacas) e algumas artérias 
musculares de grande e de médio calibre (coronárias e poplíteas). 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 56
O tamanho e a complexidade das lesões aumenta com a continuação da acumulação lipídica, 
dando origem a estrias lipídicas e a pré-ateromas. 
Lesões precoces: composição lipídica e relativamente previsível, sendo potencialmente 
regressíveis. 
Lesões avançadas (ateromas, fibroateromas e lesões complicadas): contêm depósitos lipídicos 
extracelulares em quantidade suficiente para provocar deformação ou ruptura da túnica 
íntima. 
Nas fases mais avançadas: predominam mecanismos de progressão lesional de natureza 
trombótica. As lesões complicadas contendo trombos ou restos de trombos são frequentes a 
partir da 4ª década de vida e é das suas complicações que resulta a maior parte da morbilidade 
e da mortalidade da aterosclerose. 
 
FACTORES MAJOR (não modificáveis por intervenção médica): 
• Idade 
• Sexo masculino 
• História familiar de doença cardiovascular prematura (antes dos 55 anos de idade em 
homens e dos 65 anos de idade em mulheres) 
FACTORES MAJOR (modificáveis por intervenção médica) 
• Hipertensão arterial 
• Níveis séricos de colesterol 
• Diabetes mellitus ou estado de resistência insulínica 
• Hábito tabágico 
• Obesidade 
• Sedentarismo 
• Níveis séricos de colesterol total e de colesterol em lipoproteínas de baixa densidade 
(LDL) correlacionam-se directamente com o risco cardiovascular; 
• Nível de colesterol em lipoproteínas de alta densidade (HDL) correlaciona-se 
inversamente com o risco cardiovascular. 
Cerca de 50% da morbilidade e mortalidade associada a doença coronária não é 
explicável pelos factores de risco major. 
Em doentes sem factores de risco major, níveis séricos elevados de proteína C reactiva 
(marcador biológico de micro-inflamação), de homocisteína, de lipoproteína-(a) ou de 
fibrinogénio, entre outros, foram sendo também reconhecidos como marcadores de risco 
vascular prematuro. 
Pode actuar-se em 
termos terapêuticos 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 57
Muitos dos factores de risco (como os valores de pressão arterial e os níveis plasmáticos 
de colesterol) têm distribuição contínua na população, pelo que a definição dos limiares de 
intervenção terapêutica é dependente de critérios clínicos do risco-benefício. 
 A coexistência de múltiplos factores de risco num mesmo indivíduo tende a produzir 
efeitos sinergéticos. 
 
Influência da História Familiar de Doença Cardiovascular Precoce: Consiste evidência da 
importância do terreno genético na modelação do risco cardiovascular. 
Exemplo: 
Heredabilidade da doença coronária com enfarte do miocárdio antes dos 55 anos de 
idade=0,63, sendo o risco atribuível à história familiar superior ao risco atribuível a um nível 
plasmático de colesterol acima do percentil 80 na população (excluindo-se famílias com causas 
monogénicas de hipercolesterolemia), a heredabilidade da doença coronária precoce=0,56. 
Estes valores sugerem que a contribuição global de factores hereditários, mesmo com 
exclusão de mutações mendelianas que resultam em hipercolesterolemia, excede a 
contribuição de factores ambientais na determinação do risco coronário precoce. 
 
Processos Biológicos envolvidos na aterosclerose: Metabolismo lipídico e das 
apolipoproteínas, sensibilidade à insulina, trombose, fibrinólise, função plaquetária, 
metabolismo da homocisteína, resposta inflamatória, regulação da pressão arterial, função 
endotelial e, provavelmente, outros mais 
Cada um dos quais com elementos codificados geneticamente (enzimas, receptores e ligandos) 
constitui um vasto campo de investigação genética que tem por objectivo identificar mutações 
e polimorfismos que condicionem maior risco individual de doença cardiovascular, cujos 
resultados se espera venham a permitir aumentar a eficácia do tratamento (diagnosticando 
mais precocemente, melhorando o prognóstico, personalizando a terapêutica) e da prevenção 
(prevenção secundária nos indivíduos afectados e prevenção primária nos familiares em risco). 
 
HIPERTENSÃO ARTERIAL: 
A distribuição dos valores de pressão arterial na população geral é contínua e 
aproximadamente normal. 
Hipertensão arterial: valores de PA em que os benefícios da acção terapêutica excedem os 
riscos e os custos da inacção terapêutica. Em indivíduos adultos, consideram-se HTA: valores 
de PAsistólica ≥140 mmHg e de PAdiastólica ≥90 mmHg. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 58
Os valores de PA aumentam com a idade e são mais altos em indivíduos de raça negra do que 
em caucasianos. 
A HTA é o mais importante factor de doença cardiovascular aterosclerótica: cerca de 2/3 
dos casos de doença vascular cerebral e cerca de metade dos casos de doença cardíaca 
isquémica são atribuíveis à persistência de níveis sub-óptimos de pressão arterial. 
Inversamente, num doente hipertenso, uma redução de 20 mmHg na pressão arterial sistólica 
e de 10 mmHg na pressão arterial diastólica diminui em cerca de 50% os riscos de ocorrência 
de eventos cardiovasculares e de morte e o risco relativo de sofrer um acidente vascular 
cerebral diminui cerca de 30% com uma redução de 10 mmHg na pressão arterial sistólica. A 
hipertensão arterial é ainda factor etiológico major de insuficiência cardíaca e de insuficiência 
renal. 
Hipertensão arterial essencial: causa desconhecida 
Hipertensão arterial secundária (menos de 10%): são expressão de doença subjacente. 
Em comparação com indivíduos normotensos, nos indivíduos com hipertensão arterial 
essencial a excreção renal de sódio parece ser dependente de níveis de pressão arterial mais 
elevados. 
Principais factores de risco ambientais para o desenvolvimento de HTA essencial: 
• Ingestão elevada de sódio 
• Sedentarismo 
• Stress psicossocial 
• Obesidade 
• Em algumas populações, o consumo abusivo de bebidas alcoólicas é também causa de 
HTA 
• A relação inversa entre o peso ao nascimento e o risco de desenvolver HTA essencial 
em idade adulta ilustra a importância etiológica de factores pré-natais. 
Causas mais frequentes de HTA secundária: 
• Doença renal crónica 
• Doença renovascular (estenose arterial renal) 
• Coarctação da aorta 
• Hiperaldosteronismo primário 
• Síndrome de Cushing 
• Feocromocitoma 
• Uso de contraceptivos orais. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 59
Prevalência de HTA: nos países industrializados (cerca de 37%, em indivíduos com mais de 20 
anos) é muito elevada e tem vindo a aumentar progressivamente; em Portugal, existe uma 
prevalência global de 43,7% na faixa etária entre os 18 e os 90 anos. As variações geográficas e 
as correlações de natureza social, económica e cultural observadas na prevalência de HTA 
sugerem a importância de factores ambientais. 
Prognóstico depende: 
• Valores absolutos de pressão arterial sistólicae diastólica; 
• Presença de outros factores de risco major de doença cardiovascular (sexo, idade, 
consumo de tabaco, níveis de colesterol plasmático, história familiar de doença cardiovascular 
prematura, obesidade, sedentarismo); 
• Existência de lesão de órgãos-alvo 
• Comorbilidade clínica. 
Estádios de risco cardiovascular (progressivamente acrescido): 
• Grau 1: ≥90 mmHg de PAdiastólica ou ≥140 mmHg PAsistólica; 
• Grau 2, ≥100 mmHg PAdiastólica ou ≥160 mmHg PAsistólica; 
• Grau 3, ≥110 mmHg PAdiastólica ou ≥180 mmHg PAsistólica. 
Lesão de órgãos-alvo: 
• Hipertrofia ventricular esquerda (diagnosticada por electrocardiografia ou 
ecocardiografia) 
• Microalbuminúria 
• Demonstração radiológica ou ecográfica de placas ateroscleróticas arteriais extensas 
(aórticas, carotídeas, coronárias, ilíacas ou femorais) 
• Retinopatia hipertensiva de grau III ou IV (exsudados moles e hemorragias lineares da 
retina, sem ou com edema da papila). 
A coexistência de diabetes mellitus, de doença vascular cerebral, de doença coronária ou 
insuficiência cardíaca, de doença renal ou de doença vascular periférica, agrava o prognóstico 
da HTA. 
Estudos feitos em diversos países mostram que somente entre 35-70% dos indivíduos 
hipertensos estão diagnosticados e menos de 30% têm a pressão arterial adequadamente 
controlada (apesar da importância epidemiológica da hipertensão arterial como factor de risco 
cardiovascular). 
A correlação dos valores de PA sistólica e de PA diastólica em gémeos monozigóticos e 
em gémeos dizigóticos é, respectivamente, de 0,58 e 0,55, e de 0,27 e 0,25, a que 
correspondem heredabilidades de cerca de 60%. A heredabilidade dos valores de PA 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 60
calculada em estudos intrafamiliares é de 20-40% (uma explicação para a diferença 
significativa entre os valores de heredabilidade da PA em estudos de gémeos e em estudos 
intrafamiliares é uma maior semelhança ambiental em gémeos monozigóticos do que em 
gémeos dizigóticos). Estes valores de correlação mais elevados que se observa em gémeos 
monozigóticos do que em gémeos dizigóticos, e a maior semelhança intrafamiliar do que 
interfamiliar, são evidência do envolvimento de factores genéticos. 
 
Formas raras de HTA secundárias: doenças genéticas com hereditariedade mendeliana. 
• Síndrome de Liddle (ou pseudoaldosteronismo) 
o HTA de início precoce, com sequelas cardiovasculares e cerebrovasculares 
graves, alcalose hipocaliémica e níveis baixos de aldosterona e de actividade 
de renina no plasma. 
o Espironolactona não tem efeito terapêutico mas o tratamento com 
triantereno ou amiloride permite normalizar a pressão arterial, desde que os 
doentes façam restrição dietética de sal. 
o Hereditariedade autossómica dominante. 
o Causa genética: mutações na subunidade β (gene SCNN1B) ou na subunidade γ 
(gene SCNN1G) do canal de sódio sensível ao amiloride do epitélio tubular 
distal do rim. 
o Aldosteronismo remediável com glucocorticóides 
o HTA de início precoce, com sequelas cardiovasculares e cerebrovasculares 
graves, aumento do volume plasmático, níveis plasmáticos normais ou 
aumentados de aldosterona e actividade plasmática de renina diminuídos, e 
excreção urinária aumentada de 18-hidroxicortisol e de 18-oxocortisol. 
o Hereditariedade autossómica dominante. 
o Causa genética: gene quimérico resultante de entrecruzamento desigual dos 
genes da 11β-hidroxílase e da síntase da aldosterona, em que sequências 
reguladoras do gene da 11β-hidroxílase controlam a expressão das sequências 
codificadoras da síntase da aldosterona, que passa a ter expressão constitutiva 
ligada à secreção de cortisol, regulada pela corticotrofina (ACTH). 
o Administração de dexametasona permite corrigir a HTA, por supressão da 
ACTH. 
Todas as mutações associadas a formas monogénicas de HTA actualmente conhecidas 
são em genes envolvidos na fisiologia renal do sódio e da água. Foram já identificadas regiões 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 61
nos cromossomas humanos 1(q), 2(q), 5(q), 15(q) e 17(q) onde existirão loci possivelmente 
implicados na génese da HTA essencial. A existência de loci com os mesmos efeitos sobre a PA 
em regiões cromossómicas homólogas, em modelos murinos de HTA, reforça o nível da 
evidência genética e faz supor que a investigação animal possa contribuir informações 
essenciais para o esclarecimento das causas genéticas de HTA essencial humana. 
 
HIPERCOLESTEROLEMIA 
A ocorrência de doença coronária precoce em indivíduos com formas hereditárias de 
hipercolesterolemia (sem outros factores de risco) é a mais evidente demonstração da 
importância do metabolismo do colesterol na patogenia da doença aterosclerótica. Múltiplos 
estudos epidemiológicos mostram que independentemente da distribuição da concentração 
do colesterol plasmático numa população, diferenças absolutas na colesterolemia 
associam-se a diferenças na incidência de doença coronária. Estima-se que o risco de doença 
coronária diminua em cerca de 2-3% por cada 1% de redução do nível plasmático de 
colesterol. 
Estudos epidemiológicos observacionais: mostram evidência equívoca relativamente à 
associação entre hipercolesterolemia e risco de doença vascular cerebral. 
Resultados de ensaios clínicos randomizados: mostram que a terapêutica com estatinas 
(inibidores da actividade da reductase da hidroxi-metil-glutaril-coenzima A, enzima que 
controla a produção de ácido mevalónico, passo limitador da síntese endógena de colesterol) 
reduz significativamente o risco de AVC. 
Os níveis plasmáticos de colesterol são fortemente influenciados por factores de 
natureza genética. A causa mais frequente de aumento isolado de colesterol total ou de 
colesterol-LDL é a hipercolesterolemia poligénica (prevalência em caucasianos entre 1 a 5%). 
Apenas 7% dos familiares de primeiro grau de doentes com hipercolesterolemia poligénica 
têm níveis elevados de colesterol-LDL. 
A hiperlipidemia familiar combinada, com prevalência entre 0,5 a 1%, é a mais 
frequente das dislipidemias genéticas. Tem hereditariedade autossómica dominante, com 
penetrância fenotípica elevada, mas o defeito genético subjacente não é conhecido. 
Fenótipo dislipidémico caracteriza-se por hipercolesterolemia e/ou hipertrigliceridemia, 
em combinações variadas nos indivíduos afectados de uma mesma família. 
Hipercolesterolemia familiar: 
• Uma das mais frequentes doenças mendelianas humanas, com prevalência de cerca 
de 1/500 na forma heterozigótica e de cerca de 1/1.000.000 na forma homozigótica. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 62
• Fenótipo dislipidémico: caracteriza-se por aumento do colesterol total e do 
colesterol-LDL, com sinais precoces de aterosclerose. 
• Homozigotos: morrem, em geral, no decurso da 1.ª ou da 2.ª décadas de vida. 
• Manifestações clínicas: mais precoces e os valores do colesterol total e do 
colesterol-LDL são significativamente mais elevados do que os observados na 
hipercolesterolemia poligénica e na hiperlipidemia familiar combinada. A expressão 
clínica antes dos 20 anos de idade e presença de xantomas tendinosos (depósitos de 
ésteres de colesterol, sobretudo nos tendões de Aquiles e em tendões extensores das 
mãos) são importantes para o diagnóstico da hipercolesterolemia familiar. Os 
xantelasmas (depósitos palpebrais de ésteres de colesterol) e o desenvolvimento 
precoce de arco senil (depósitos de colesterol circundantes na periferia da córnea) são 
outras manifestações típicas. 
• Geneticamente heterogénea, estando já identificados três loci em associação com a 
doença. A maior parte dos casos de resulta de mutações do receptor de LDL, cujo 
gene (LDLR) se localiza no braço curto do cromossoma 19 (19p13.1-13.3). O receptor 
de LDL é uma proteína da superfície celular que medeia a internalização por 
endocitose de partículasde LDL, assegurando a sua depuração plasmática. 
• As mutações descritas no gene LDLR podem agrupar-se em cinco tipos principais: 
• Ausência de síntese do receptor no RER – mutações nulas; 
• Deficiência de transporte intracelular do RER para o Complexo de Golgi; 
• Deficiência de ligação extracelular às LDL; 
• Deficiência de endocitose; 
• Falência de libertação de moléculas de LDL no interior dos endossomas – 
mutações de reciclagem. 
• A segunda causa genética mais importante são mutações do gene APOB, que codifica 
a apolipoproteína B-100 (transporta a maior parte dos ésteres de colesterol no plasma 
humano e que constitui um componente major das LDL). 
• Outro gene que tem um efeito importante na determinação da distribuição 
populacional das concentrações plasmáticas de colesterol é o da apolipoproteína E 
(APOE) (ligando do receptor de LDL), contribuindo para a depuração plasmática de 
lipoproteínas ricas em colesterol, sobretudo das lipoproteínas de densidade 
intermédia (IDL). Por comparação com os homozigotos para o alelo E3, que é o mais 
frequente na população, os heterozigotos E2/E3 e E3/E4 têm, em média, 
concentrações plasmáticas de colesterol respectivamente inferiores e superiores em 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 63
10%. O genótipo E2/E2 observa-se em mais de 90% dos doentes com 
disbetalipoproteinemia familiar (ou hiperlipidemia tipo III), doença de elevado risco 
aterogénico, com hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. O padrão de ocorrência 
familiar da hiperlipidemia tipo III sugere hereditariedade autossómica recessiva. 
Apesar da frequência de homozigotos E2/E2 na população geral ser de 
aproximadamente 1/100, a frequência de doentes é de cerca 1/5.000, sendo 
necessária a coexistência de factores metabólicos adicionais (exemplo, obesidade, 
diabetes mellitus, hipertensão arterial, hipotiroidismo, outra dislipidemia familiar, etc.) 
para que haja expressão clínica da doença. 
 
DIABETES MELLITUS (DM): conjunto de doenças metabólicas caracterizadas por 
hiperglicemia inapropriada, com complicações crónicas microvasculares, macrovasculares e 
neuropáticas. 
Hiperglicemia inapropriada: valores de glicemia que resultam nas complicações crónicas de 
DM. 
A retinopatia diabética (a mais frequente das complicações crónicas e facilmente 
quantificável) é considerada a principal complicação da doença, em referência à qual se define 
o limiar de risco da hiperglicemia. 
Numerosos estudos demonstraram que concentrações plasmáticas de glicose ≥200mg/dl 2 
horas depois da administração oral de uma dose padrão de glicose (75g) se associavam com 
desenvolvimento de retinopatia diabética num prazo de 5 a 10 anos. Observa-se um risco 
equivalente com concentrações plasmáticas de glicose em jejum ≥126mg/dl (definindo-se 
jejum com ausência de consumo de calorias durante um período mínimo de 8 horas). Estes 
valores de glicemia foram adoptados como critérios de diagnóstico de DM. 
A nível mundial, a prevalência de DM em adultos estimava-se em 4,0% em 1995, prevendo-se 
que aumente para 5,4% até 2025, sobretudo em associação com o aumento de prevalência de 
obesidade. 
Classificação: 
• Diabetes mellitus tipo 1: caracteriza-se por défice absoluto de insulina 
o Tratamento: requer a administração de insulina exógena desde fases precoces 
da doença, para prevenir o desenvolvimento de cetoacidose (“diabetes 
insulinodependente”). 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 64
o Observa-se, na maior parte das vezes, destruição das células β pancreáticas 
por mecanismo auto-imunitário. Em alguns casos, o processo que leva à perda 
de células β é desconhecido. 
o Embora a DM tipo 1 auto-imune possa surgir em qualquer idade, 
aproximadamente metade dos doentes são diagnosticados antes dos 40 anos. 
• Diabetes mellitus tipo 2: em que se observam graus diversos de resistência à acção da 
insulina e um défice relativo de secreção insulínica. 
o Secreção residual de insulina é geralmente suficiente para prevenir a 
cetoacidose em condições basais e dispensar a administração exógena de 
insulina em muitos doentes (“diabetes não-insulinodependente”). 
o Sobretudo diagnosticado em adultos obesos mas pode ocorrer também em 
crianças. 
o A etiologia de DM tipo 2 não é conhecida. 
 
Entre 85-90% de todos os doentes com DM são de tipo 2 e entre 5-10% são de tipo 1. As 
taxas de concordância de DM tipo 1 são de 0,3 a 0,5 em gémeos monozigóticos e de 0,05 a 0,1 
em gémeos dizigóticos e as de DM tipo 2 são de 0,7 a 0,9 em gémeos monozigóticos e de 0,25 
a 0,4 em gémeos dizigóticos, valores dos quais se inferem heredabilidades respectivamente de 
0,6-0,8 e de 0,9-1,0. O risco empírico de desenvolver DM de tipo 1 é de cerca de 6% se o pai 
for afectado, de cerca de 2% se a mãe for afectada e de cerca 5% se um irmão for afectado. O 
risco empírico de desenvolver DM de tipo 2 é de cerca de 14% se um dos progenitores teve 
DM com início antes dos 50 anos, de cerca de 7,5% se um dos progenitores teve DM com início 
depois dos 50 anos e de cerca de 50% se ambos progenitores forem diabéticos. Estes valores 
demonstram a importância de factores hereditários na determinação do risco de DM (tipo 2, 
sobretudo), em que o modelo que melhor se ajusta à informação genética disponível incorpora 
alguns genes com efeitos fenotípicos moderados, num terreno de causalidade de natureza 
multifactorial. 
Duas formas monogénicas de diabetes mellitus não-insulinodependente, a MODY 
(“Mature Onset of Diabetes in the Young”) e a MIDD (“Mitochondrially Inherited Diabetes and 
Deafness”), constituem 3-5% e 1-2%, respectivamente, do total de casos de DM. 
A DM pode ainda ser expressão sindrómica de doenças genéticas raras, com 
hereditariedade mendeliana, como a síndrome de Alstrom, a síndrome de Berardinelli-Seip ou 
a síndrome de Wolfram, entre outras. 
Critérios de diagnóstico de diabetes MODY: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 65
• Início da doença antes dos 25 anos, pelo menos num dos indivíduos afectados 
da família 
• Continuação da desnecessidade de terapêutica insulínica pelo menos três anos 
depois do diagnóstico de diabetes 
• Evidência de hereditariedade autossómica dominante com, pelo menos, um 
progenitor e um descendente afectados. 
Cerca de 75% dos casos de diabetes MODY são devidos a mutações de genes de factores de 
transcrição (MODY1,3,4,5,6), cerca de 15% são devidos a mutações do gene GCK da 
glucocínase (MODY2) (enzima que controla um passo limitante na síntese de insulina), e 
11-13% resultam de mutações em genes ainda não identificados. 
Todos os genes identificados em relação com o diabetes MODY têm expressão pancreática e 
afectam a secreção de insulina pelas células β. 
Diabetes MODY3: resulta de mutações do gene do factor de transcrição HNF-1α (“Hepatocyte 
Nuclear Factor-1α”), é a forma mais frequente de diabetes MODY, constituindo cerca de 2/3 
do total de casos. 
Diabetes MIDD é um tipo de DM com hereditariedade mitocondrial (transmissão dominante 
exclusivamente maternal, com penetração variável), geralmente com início no decurso da 4ª 
década de vida, que se acompanha de surdez neuro-sensorial em idade adulta jovem. Resulta 
de uma mutação na posição 3243 do genoma mitocondrial, no gene do ARNt (Leu,UUR), e 
caracteriza-se por deficiente resposta secretora de insulina das células β pancreáticas à 
estimulação com glicose. 
Loci genéticos para a DM tipo 1: 
Já foram identificados cerca de 20 loci genéticos que condicionam susceptibilidade para 
o desenvolvimento de DM tipo 1. O principal determinante genético de susceptibilidade para 
a DM tipo 1 (designado IDDM1) localiza-se no locus major de histocompatibilidade (HLA) no 
braço curto do cromossoma 6. Mais de 90% dos doentes que desenvolvem DM tipo 1 têm um 
dos haplótipos HLA de classe II DR3-DQ2 ou DR4-DQ8, (observam-se em menos de40% dos 
indivíduos saudáveis nas populações-controlo). 
Cerca de 40-50% do risco hereditário de DM tipo 1 depende da variação alélica dos 
genes DR e DQ. Os heterozigotos DR3/DR4 têm um risco particularmente elevado (prevalência 
mais elevada nas crianças que desenvolvem DM tipo 1 antes dos 5 anos de idade (50%) do que 
em adultos que desenvolvem a doença (20-30%), valores que são mais elevados que os 
observados na população geral (1-3%)). O risco de desenvolver DM tipo 1 em indivíduos 
heterozigotos DR3-DR4 que tenham um familiar de primeiro grau afectado é de 20%. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 66
10% da agregação familiar de DM tipo 1 é explicada por variação genética num 
segundo locus (IDDM2, no braço curto do cromossoma 11, em 11p15). Este locus é uma região 
polimórfica (VNTR), localizada na região do promotor do gene da insulina. A presença no 
mesmo indivíduo de duas variantes VNTR curtas (26 a 63 repetições tandem) condiciona um 
risco 2 a 5 vezes maior de desenvolver DM tipo 1 relativamente a indivíduos que tenham 
pelo menos uma variante VNTR longa (140 a 200 repetições tandem). As variantes longas 
estão associadas a menor produção de insulina pelo pâncreas, mas a maior produção de 
insulina no timo durante o desenvolvimento embrionário. A existência de maiores 
concentrações de insulina no timo durante a ontogenia do sistema imunitário poderá explicar 
o efeito protector observado. 
Loci genéticos para a DM tipo2: 
Foram já identificados três genes que condicionam susceptibilidade para o DM tipo 2: 
• Gene da calpaína-10 (CAPN10) 
o Calpaínas são proteases de cisteína intracelulares não-lisossómicas. A 
relação funcional entre um polimorfismo intrónico do gene CAPN10 e o 
risco de DM tipo 2 não foi ainda esclarecida. 
• Gene do receptor peroxissómico γ activado por proliferador (PPARγ: 
“Peroxisome proliferator-activated receptor γ”) 
o PPAR: família de receptores nucleares reguladores da transcrição, que 
têm um papel fundamental no controlo do metabolismo energético. 
o PPARγγγγ: primariamente expresso no tecido adiposo, onde regula a 
expressão de genes envolvidos na adipogénese; tem também expressão 
no sistema vascular, controlando genes envolvidos na aterogénese. 
o A variante Pro12Ala é um polimorfismo frequente que contribui para o 
risco de DM tipo 2 por condicionar maior resistência à acção da insulina 
a nível hepático, muscular e no tecido adiposo. 
• Gene do canal de potássio sensível ao ATP Kir6.2 (KCNJ11). 
o Pelo contrário, o risco de DM tipo 2 associado ao polimorfismo Glu23Lys 
do canal de potássio Kir6.2 resulta de deficiência relativa da secreção de 
insulínica pela célula β pancreática. 
o Estudos de ligação genética revelaram ainda a presença de loci de 
susceptibilidade para DM tipo 2 nos cromossomas 1(q), 5(q), 8(p), 10(q), 
12(q), 20(q). 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 67
Existe uma relação patogénica estreita entre excesso ponderal e risco de DM tipo 2: 
entre 70-80% dos diabéticos tipo 2 são obesos e, inversamente, cerca de 30% dos indivíduos 
obesos têm diabetes mellitus tipo 2. Os filhos de diabéticos não-obesos têm maior risco de 
desenvolver DM do que os filhos de diabéticos obesos, o que sugere que o desenvolvimento 
de DM tipo 2 em indivíduos não-obesos resulta de uma maior carga individual de factores de 
risco hereditários. 
 
Independentemente do tipo, a DM é um importante factor de risco aterosclerótico e 
as complicações ateroscleróticas constituem, actualmente, a causa de 80% da mortalidade 
total dos diabéticos. Os diabéticos têm um risco de desenvolver doença coronária 2-4 vezes 
superior ao da população geral e o dobro do risco de desenvolver doença vascular cerebral. 
Com 10 anos de evolução da doença, o risco de desenvolver doença coronária é de cerca de 
20%. Para um diabético, o risco de sofrer um evento coronário major é idêntico ao de um 
doente não-diabético com doença coronária estabelecida. Em diabéticos com doença 
coronária estabelecida a mortalidade relacionada com enfarte do miocárdio é muito alta e 
significativamente superior à dos doentes não diabéticos com enfarte do miocárdio. 
 
OBESIDADE: índice de massa corporal (peso/altura2) ≥ a 30,0 Kg/m2 
Excesso ponderal: como um índice de massa corporal entre 25,0-29,9 Kg/m2. 
O desenvolvimento de excesso ponderal e obesidade, que assume proporções epidémicas nos 
EUA e na Europa ocidental, envolve uma grande diversidade de factores sociais, 
comportamentais, culturais, fisiológicos, metabólicos, e genéticos. 
A obesidade constitui um importante factor de risco cardiovascular. 
Em média, calcula-se que a perda de 10 Kg de peso excessivo condicione: 
• Diminuição de 30-40% de mortalidade relacionada com diabetes e de 50% no 
risco de desenvolver DM tipo 2 
• Uma redução de 10 mmHg na PA sistólica e de 20 mmHg na PA diastólica 
• Reduções de 10% e de 15%, respectivamente, nas concentrações plasmáticas 
de colesterol total e de colesterol-LDL. 
Se o índice de massa corporal não exceder os 30 Kg/m2, evita-se 38% do excesso de risco 
de DM tipo 2 que está associado a antecedentes familiares da doença. 
A relação entre obesidade e DM tem sido frequentemente explicada pela hipótese do 
genótipo frugal: variantes genéticas polimórficas que condicionam maior acumulação de 
gordura corporal e taxas metabólicas mais baixas, que foram seleccionadas favoravelmente 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 68
em períodos históricos de escassez alimentar e de necessidade de actividade física quotidiana, 
em ambientes como os que existem actualmente nos países ocidentais, de excessivo consumo 
da gorduras e calorias e de sedentarismo predisporiam para o desenvolvimento de obesidade 
e de DM tipo 2. 
A correlação do índice de massa corporal em gémeos monozigóticos é de 0,95 e em 
gémeos dizigóticos é de 0,53 (heredabilidade de 0,84). Estudos com pares de gémeos 
monozigóticos mostram também que os coeficientes de correlação dos valores absolutos das 
variações ponderais observadas em condições de sobrealimentação e de balanço energético 
negativo são superiores a 0,50. Estes valores demonstram a importância de factores genéticos 
no desenvolvimento da obesidade. 
A obesidade pode ser manifestação fenotípica de uma variedade de doenças genéticas 
monolócicas ou oligolócicas raras, incluindo Síndrome de Alstrom, Síndrome de Bardet-Biedl e 
Síndrome de Prader-Willi (algumas das quais também com expressão clínica de DM). Embora 
constituam uma pequena minoria dos casos de obesidade observados na população, a 
identificação das mutações envolvidas nestas doenças contribui com informação importante 
para o esclarecimento dos mecanismos etiopatogénicos da obesidade. 
A investigação de causas genéticas de obesidade humana tem sido também auxiliada 
pelo estudo de modelos murinos de obesidade monogénica (mutação agouti). A proteína 
mutante agouti liga-se a receptores de melacortina de vários tipos, condicionando um 
fenótipo de pêlo amarelo (bloqueio da produção de melanina) e obesidade. 
Causa genética (mais frequente) de obesidade mórbida infantil: mutações, que 
inactivam total ou parcialmente, o receptor da melanocortina-4, impedindo ou atenuando o 
efeito inibidor que a hormona melacortina exerce sobre a ingestão calórica. 
 A grande maioria dos casos de obesidade não resulta de efeitos fenotípicos major, mas 
de efeitos fenotípicos minor de natureza multifactorial. A relação entre hereditariedade e 
obesidade é complexa, envolvendo variação genética de mecanismos de controlo dos ritmos 
de fome-saciedade, da taxa de metabolismo basal, da temperatura corporal, da apetência pela 
actividade física, da distribuição do tecido adiposo e das preferências alimentares. 
Identificados, pelo menos, 15 genes que parecem estar associados com risco de 
obesidade, nomeadamente os genes do receptorde LDL (LDLR), da insulina (INS), da leptina 
(LEP) e do respectivo receptor celular (LEPR), e do PPARγγγγ. 
Os factores genéticos que afectam a regulação da ingestão de alimentos e homeostasia 
energética podem classificar-se em quatro grupos: 
• Genes que codificam receptores sensoriais na regulação das preferências 
alimentares; 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 69
• Genes que codificam factores envolvidos na regulação central da ingestão 
alimentar e homeostasia energética; 
• Polimorfismos que afectam a regulação periférica do dispêndio energético; 
• Genes que codificam a transcrição de factores que afectam a diferenciação dos 
adipócitos. 
Leptina: hormona com poder saciador, produzida pelo tecido adiposo. Actua em receptores 
hipotalâmicos e é reguladora da ingestão alimentar, do dispêndio energético e do peso 
corporal. A leptina poderá ter um papel terapêutico no tratamento de algumas formas de 
obesidade. 
 
HÁBITO TABÁGICO 
• Variações genéticas do gene SLC6A3 (codifica a proteína transportadora de dopamina, 
vai transportar a dopamina libertada): modela a intensidade e a duração da activação 
dos receptores de dopamina e relaciona-se com a probabilidade de ser fumador, a 
idade de início do hábito tabágico e a duração de períodos de abstinência tabágica. 
• A observação de que o início e persistência de hábito tabágico também se relaciona 
com polimorfismos do receptor d2 da dopamina (gene DRD2). 
Dopamina exerce, talvez, um importante papel biológico no comportamento tabágico: 
• Existe relação inversa entre a prevalência do alelo D2A1 (associa-se com um 
número significativamente menor de receptores D2 de dopamina no cérebro) e a 
idade de início do hábito de fumar e o período máximo de tempo que fumadores 
conseguiram manter-se em abstinência por iniciativa própria. 
• Polimorfismo do gene CYP2A6 (codifica um enzima do citocromo P450, que inactiva a 
nicotina em cotinina): indivíduos com menor capacidade de inactivação da nicotina 
têm menor risco de se tornar fumadores ou, sendo fumadores, de fumar menos e de 
mais provavelmente deixar de fumar. 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 70
Genética Médica Seminário nº4 25/03/09 
 
CLÍNICA GENÉTICA: MÉTODO CLÍNICO E SEMIOLOGIA (PARTE II) 
 
Quando nos deparamos com um defeito congénito, é importante diferenciar se se trata de um 
defeito isolado ou de um síndrome polimalformativo, sendo neste segundo grupo que o 
cariótipo é útil para o diagnóstico. 
 
• SINDROME FETAL DO ETANOL 
 
(Portugal é dos países com maior exposição a álcool.) 
o Não se conhece nenhum consumo seguro de álcool durante a gravidez; 
o Existem alguns tipos de exposição a álcool de maior risco teratogénico: 
� Consumo de elevadas quantidades esporadicamente � consumo por picos 
� Consumo de álcool nos primeiros 3 meses de gravidez 
o Esta patologia pode surgir mesmo quando as mães não são dependentes do álcool. 
o O diagnóstico baseia-se em: 
� Dismorfia facial típica: 
• Prega do epicanto 
• Fonte nasal plana 
• Fendas palpebrais pequenas (medido por biometria ocular) 
• Orelhas com duplo contorno 
• Nariz curto e antevertido 
• Filtro nasolabial liso � não são visíveis os sulcos 
(NOTA: Existe uma escala de comparação analógica para poder 
analisar o filtro nasolabial.) 
• Lábio superior fino 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 71
 
o Atraso de crescimento (manifestação pode ser pré ou pós-natal 
o Crânio pequeno (microcefalia) 
o Problemas de desenvolvimento global (que podem ser globais ou focais, por 
ex: capacidade de atenção) 
 
• SINDROME DE REGRESSÃO CAUDAL 
o O risco de uma mulher ter um filho com esta patologia é de 0,1 – 0,25/10 000; 
o Em diabéticos o risco é 200 a 250 vezes mais alto do que para a população 
geral; 
o Mais ou menos 16% dos casos associam-se a Diabetes Mellitus materno � o 
ambiente diabético é indutor do Sindrome de regressão caudal. 
o Fenótipo: 
� Fémures hipoplásicos e assimétricos 
� Ausência de sacro 
� Pelve óssea muito limitada 
� Interrupção precoce da coluna (agenesia das últimas vértebras, 
especialmente a nível lombar 
o É possível fazer o diagnóstico a nível pré-natal. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 72
 
CONCEITOS IMPORTANTES: 
 SÍNDROME: padrão de malformações múltiplas com a mesma etiologia genética. 
 DISPLASIA: defeito primário resultante da organização anormal de células em tecidos. 
 
 
• SINDROME BOR (BRAQUIO-OTO-RENAL) 
o Fenótipo: 
� Fistulas/nódulos cervicais � malformações dos arcos branquiais 
� Orelhas pequenas e grossas 
� Fossetas pré-auriculares 
� Hipoacusia 
� Anomalias renais � pode levar a insuficiência renal terminal 
 
 
o Patologia autossómica dominante, que apresenta heterogeneidade genética. 
NOTA: Uma pequena anomalia observada a nível morfológico deve ser retida como uma pista 
para algo mais grave. 
• SINDROME OFD (ORO-FACIO-DIGITAL) 
o Fenótipo: 
� Nariz estreito e com raiz longa 
� Face plana 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 73
� Lábio superior curto 
� Fenda labial mediana 
� Anomalias dos dedos 
o Não tem heterogeneidade genética conhecida: 
� Mutação de um único loccus do cromossoma X 
� Não há homens afectados 
o Muitos destes doentes têm anomalias do SNC 
 
Algumas características fenótipicas e métodos de diagnóstico: 
1. Dismorfia mandibular � TAC 
 
2. Clinodactilia � raio x das mãos 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 74
3. Rins policisticos � ecografia renal 
 
 
• SINDROME DE ROBINSON 
o 2 formas da doença: 
� Autossómica dominante 
� Autossómica recessiva 
o Fenótipo: 
� Cabeça grande/ testa proeminente 
� Hipertelorismo/ pálpebras inferiores em forma de “S” 
� Nariz curto/ narinas antevertidas 
� Face plana (de perfil) 
� Boca triangular 
� braquimelia mesomélica � membros curtos por encurtamento do 
segmento médio (alteração da morfologia dos ossos do antebraço) 
� hipoplasia genital 
� unhas hipoplásticas 
� polegar bífido 
� halux bulboso 
o O fenótipo torna-se progressivamente mais acentuado. 
Nota: Devido ao elevado número de patologias genéticas não é possível sabê-las todas. No 
entanto, o mais importante é conseguir descrever as alterações correctamente. 
• SINDROME DE MARFAN 
o Doença autossómica dominante, mas 27% dos casos são mutações novas � 
há tantas novas mutações devido à extensão do gene; 
o Prevalência: 1-2/10 000 
o Há dois tipos: 
� Tipo I (MSF1) 
• 80 a 95% de novos casos 
• Gene: Fibrilina 1, locus 15q21 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 75
• (em 9 a 34% dos doentes não é possível encontrar mutação 
FBN1 � o gene é muito dificil de ser analisado) 
� Tipo II (MSF2) 
• Há quem considere esta doença uma derivação de uma outra 
patologia 
• Genes: TFB BetaRi (locus: 9q22) ou TGF BetaR2 (locus 3p22) 
o A fibrilina é uma proteína do tecido conjuntivo, sobretudo expressa na aorta 
proximal. 
Posto isto, há duas alterações passíveis de observação: 
� Necrose cística da média da aorta � leva à fragilidade da parede, 
possibilitando o aparecimento de aneurismas e de descolamento da 
parede (dissecção da aorta) : também há um fluxo de sangue no 
interior da parede. 
� Ruptura da lâmina elástica 
Diagnóstico: 
Sistema Critérios major Critérios minor 
Esquelético Presença de pelo menos 4 
dos seguintes: 
• Peito carinato ou 
peito escavado com 
necessidade cirúrgica 
• Ratio segmento 
superior-segmento 
inferior ou segmento 
corporal superior- 
envergadura 
reduzido para a idade 
• Sinais do punho 
(Walker) e do polegar 
(Steinberg) 
• Escoliose superior a 
20% ou 
espondilolistese 
(causa de dor 
Presença de 2 major ou 1 
major e pelo menos 2 minor: 
• Peito escavado 
moderado 
• Hipermobilidade 
articular 
• Palato muito 
arqueado com 
erupçãodentária 
• Aparência facial: 
dolicocefalia, 
hipoplasia malar, 
enoftalmia, 
retrognatia, fissuras 
palpebrais semi-
cerradas) 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 76
lombar; deslizaento 
de um corpo 
vertebral 
relativamente ao 
corpo subjacente; 
possível causa de 
escoliose; é 
necessária correcção 
cirúrgica para não 
haver compressão 
nervosa) 
• Extensão reduzida do 
cotovelo (inferior a 
170º) 
• Rotação medial do 
maléolo medial a 
provocar pé plano 
• Acetábulo 
anormalmente 
profundo com rápida 
erosão 
Ocular • Ectopia do cristalino Pelo menos 2 dos 
seguintes: 
• Córnea 
anormalmente 
flácida 
• Aumento do 
comprimento axial 
do globo ocular 
• Íris hipoplástica ou 
músculo ciliar 
hipoplástico, 
provocando uma 
menor miose pupilar 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 77
Cardiovascular Pelo menos 1 dos seguintes: 
• Dilatação da aorta 
ascendente, 
envolvendo os seios 
de Valsalva 
• Dissecção da aorta 
ascendente 
Pelo menos 1 dos seguintes: 
• Prolapso da válvula 
mitral com ou sem 
regurgitação mitral 
• Dilatação da artéria 
pulmonar sem causa 
óbvia, antes dos 40 
anos 
• Calcificação do 
anulus mitral antes 
dos 40 anos 
• Dilatação ou 
dissecção da aorta 
torácia ou abdominal 
antes dos 50 anos 
Pulmonar Pelo menos 1 dos seguintes: 
• Pneumotórax 
espontâneo 
• Bolhas de ar nos 
pulmões (blebs ?) 
Pele e integumento Pelo menos 1 dos seguintes: 
• Estrias atróficas sem 
causa aparente 
• Hérnias recorrentes 
ou incisionais 
Dura Ectasia lumbrossagrada dural 
História familiar/genética Pelo menos 1 dos seguintes: 
• Ter um pai, filho ou 
parente que possui 
estes critérios 
independentemente 
• Presença da mutação 
FBN1 
• Presença de 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 78
haplotipo ligado ao 
FBN1 obtida por 
hereditariedade 
 
 
As formas neonatais desta síndrome são particularmente graves, tendo uma elevada 
morbilidade cardíaca. 
Estes doentes têm uma maior incidência de miopia e descolamento da retina, por aumento do 
diâmetro anteroposterior. 
Caso não haja história familiar, os critérios de diagnóstico são mais exigentes. 
É necessário fazer o diferencial com outras patologias: 
• Patologia com alteração do FBN1: 
o Fenótipo MASS: 
� Autossómica dominante 
� Mutação heterozigótica do FBN1 
� Prolapso da mitral, miopia, alargamento da aorta, alteração 
esqueléticas e da pele (skin) não especificas semelhantes às 
encontradas no S. Marfan 
o Sindrome do prolapso da válvula mitral 
� Autossómica dominante 
� Associa o prolapso mitral com patologia esquelética 
� Causado por mutação do FBN1 
o Ectopia do cristalino familiar 
� Autossómica dominante 
� Associa a ectopia do cristalino com patologia esquelética 
� Causada por mutação heterozigóticas do FBN1 
o Sindrome de Shprintzen-Goldberg 
� Associa diversas características do S. Marfan, nomeadamente, 
dolicostenomelia, aracnodactilia, deformidade peitoral, escoliose, 
alargamento da aorta ascendente, palato muito arqueado, entre 
outros. 
� A presença de mutação do FNB1 é atípica, mas pode ocorrer. 
o Sindrome de Loeys-Dietz 
� Autossómica dominante 
� Mutações nos genes TGFBR1 ou TGFBR2 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 79
� Inclui muitas características do S. Marfan: face longa, escoliose, 
retrognatia, hipoplasia malar, palato muito arqueado, aneurisma da 
raiz da aorta com dissecção, ectasia dural. 
� Caracteristicas únicas incluem: hipertelorismo, uvula bifida, fenda 
palatina, dificuldade em aprender, hidrocefalia, esclera azul, 
exotropia, talipes equinovarus (o pé está rodado medialmente e a 
pessoa parece andar com os calcanhares), pele macia e aveludada, 
pele translúcida, queimaduras frequentes, aneurismas generalizados e 
dissecção por toda a árvore arterial. 
• Outras patologias do tecido conjuntivo: 
o Aracnodactilia contráctil congénita 
� Autossómica dominante 
� Mutação do gene FBN2 
� A maioria dos indivíduos afectados tem hipoplasia muscular 
� Cifose/ escoliose está presente em metade dos indivíduos afectados 
o Aneurisma da aorta torácica e dissecção aórtica familiares 
� Autossómica dominante 
� Alteração do gene TGFBR2 
� Heterogeneidade do locus existente 
o Sindrome de Ehlers-Danlos � conjunto de patologias com hipermobilidade 
articular 
� Forma Clássica: 
• Autossómica dominante 
• Hiperextensibilidade da pele 
• Mutação do gene COL5A1 ou COL5A2 
� Forma cifocoliótica: 
• Autossómica recessiva 
• Risco de ruptura arterial se a cifocoliose for elevada 
• Mutação do gene PLOD 
• Diagnóstico: elevado ratio deoxipiridinolina – piridinolina na 
urina 
� Forma vascular: 
• Autossómica dominante 
• Pele translúcida, sendo visíveis as veias subjacentes 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 80
• Cicatrizes largas e distróficas 
• Facis característica (olhos proeminentes) 
• Ruptura dos órgãos (baço, úterol na gravidez…) 
• Ao contrário do S.Marfan não há envolvimento da aorta 
ascendente 
o Homocisteinúria 
� Autossómica recessiva 
� Mutação no gene CSB 
� Inclui características semelhantes às do S.Marfan: hérnias, ectopia do 
cristalino, palato muito arqueado, prolapso da mitral, escoliose, 
deformidade peitoral 
� O diferencial é feito com análise da urina 
o Sindrome de Stickler 
� Doença autossómica dominante do tecido conjuntivo 
� Inclui miopatias, cataratas e descolamento da retina 
� Diagnóstico baseado na clínica 
� Mutações afectam os genes COL2A1, COL11A1 ou COL11A2 
o Sindrome do X-frágil 
� Os homens afectados apresentam um fenótipo semelhante ao do 
S.Marfan 
� Mutação do gene FMR1 
 
• DOENÇAS METABÓLICAS 
Sinais associados às doenças metabólicas graves em recém nascidos: 
� Icterícia 
� Diarreia 
� Vómito 
� Coma 
� Convulsões 
� Cheiro incomum 
� Cabelos anormais 
� Hipoglicemia 
� Acidose metabólica 
� Alterações elecroliticas 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 81
 
Formas de apresentação clínica: 
• Síndromes neurológicas 
• Acidose metabólica 
• Síndrome hepática 
• Síndrome cardíaca 
• Síndrome dismórfica: 
� Anomalias de forma ou de número (geralmente) 
� Agravamento progressivo com a idade 
� Anomalias microscópicas e ultraestruturais proeminentes 
o Síndrome tesaurismótica (acumulação de um metabolito não metabolizado no 
organismo): 
� fácies característica 
� alterações ósseas (disostoses múltiplas) e baixa estatura 
� organomegalias (megalencefalia, hepatoesplenomegalia) 
o Hidropsia fetal (edema generalizado no feto) 
 
COMUNICAÇÃO MÉDICO-DOENTE 
 
Um doente não consegue lembrar-se de mais de metade da informação dita numa consulta 
genética, lembrando-se tanto menos quanto mais complexa a informação. 
 
 
A Genética Médica como parte integrante da prestação de cuidados primários de saúde: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 82
• Aumento relativo da morbilidade causada pelas doenças genéticas e congénitas 
• Melhor informação pública em geral sobre as implicações práticas dos princípios 
genéticos e respectivas repercussões sócio-culturais 
• Aumento do número de geneticistas clínicos com treino específico 
• Melhoria da eficácia das terapêuticas específicas e inespecíficas de doenças genéticas 
• Maior precisão das técnicas de diagnóstico de doenças genéticas com aplicação clínica, 
possibilitando inclusivamente a identificação de portadores assintomáticos, o 
diagnóstico pré-natal e o diagnóstico pré-implantação 
• Exequibilidade técnica de programas de rastreio sistematizado de recém-nascidos para 
uma variedade de doenças metabólicas 
 
A Clinica Genética deve ser centrada na família e não no doente individualmente. 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 83
Genética Médica Aula teórica nº526/03/09 
 
ALTERAÇÕES DO METABOLISMO 
1. ALTERAÇÕES DO METABOLISMO DOS HIDRATOS DE CARBONO 
No metabolismo dos hidratos de carbono a lactose transforma-se em glicose e 
galactose pela acção da enzima lactase e a sacarose em glicose e frutose, pela acção da 
enzima sacarase: 
 lactase 
Lactose glicose + galactose 
sacarase 
Sacarose glicose + frutose 
 
Galactosemia 
Etiologia - Deficiência de galactose-1-fosfato uridililtransferase 
Frequência ao nascimento: cerca de 1:47,000 na população caucasiana 
O diagnóstico não é feito logo ao nascimento, sendo apenas feito alguns meses mais 
tarde, quando a acumulação de metabolitos começa a provocar: 
• Atraso do crescimento 
• Hepatomegalia e icterícia 
• Excreção urinária de albumina e galactose 
Mapa Génico: 9p13 (GALT ) 
Hereditariedade: autossómica recessiva 
Sintomatologia: Galactosemia clássica: 
• foi descrita pela primeira vez em 1917, por Goppert. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 84
• O quadro clínico inclui: atraso de crescimento, hepatomegalia e 
icterícia, excreção urinária de albumina e galactose, com 
normalização de sinais e sintomas após exclusão de galactose 
(lactose) da dieta. 
• Pode existir coagulopatia com um atingimento hepático minor. 
• A associação de icterícia e diátese hemorrágica nas primeiras duas 
semanas de vida é uma apresentação clínica em que a galactosemia 
deverá ser considerada. 
• A dispraxia ocorre com frequência. 
• As características fenotípicas cardinais são: episódios de vómitos e 
diarreia alguns dias após o nascimento e ingestão de leite, 
associados a hepatomegalia, cataratas e atraso mental. 
Diagnóstico: 
• Bioquímico: doseamento sérico de galactose, com presença de 
hipergalactosemia; doseamento urinário de galactose, com 
galactosuria; doseamento da actividade enzimática em leucócitos e 
eritrócitos. 
• Molecular: é necessária a detecção da mutação, dado estarem 
identificadas mais de 130 mutações diferentes para o locus GALT, 
sendo mais um exemplo de heterogeneidade genética. 
Relação fenótipo/ genótipo: 
• Normalidade clínica na variante de Durte: os heterozigóticos têm 
cerca de 75% da actividade enzimática normal e os homozigóticos 
têm 50% da actividade enzimática normal. 
• Sintomas ligeiros na variante S135L: os heterozigóticos têm cerca de 
50% da actividade enzimática normal. 
• Sintomas graves nas variantes Indiana e Rennes. 
Prognóstico: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 85
• sem tratamento ocorre morte precoce, cerca das 4 a 6 semanas de 
vida. A causa mais frequente é a sepsis, devido à inibição da 
actividade bactericida dos leucócitos. 
• A hepatomegalia progride para cirrose, surgem cataratas e atraso 
mental. 
Tratamento: a lactose deve ser substituída, o mais precocemente possível, por outro 
glícido, sucrose ou maltose. Os resultados da restrição dietética a longo prazo são 
desapontantes dado que, na grande maioria dos casos, o QI permanece baixo. As 
possíveis explicações para este facto são: intoxicação crónica por metabolitos da 
galactose; deficiência de glicoproteínas ou glicolipídeos contendo galactose; atraso de 
diagnóstico; baixa adesão à dieta. 
Diagnóstico pré-natal : doseamento da actividade enzimática em amniócitos. Genética 
molecular. 
Gravidez: 
• Rara em mulheres homozigóticas para o gene dado terem uma 
frequência elevada de hipogonadismo hipergonadotrófico com 
atrofia ovárica. 
• Tem sido notado o aparecimento de cataratas em descendentes de 
mulheres heterozigóticas e em mulheres no terceiro trimestre de 
gravidez e ou a amamentar. Este facto deve-se á produção de 
lactose que tem início no segundo trimestre da gestação. Neste 
contexto é recomendado a manutenção da dieta durante toda a 
gestação. 
 
2. ALTERAÇÕES DO METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS 
As anomalias do metabolismo dos aminoácidos são um conjunto de doenças genéticas 
em que a deficiência de uma determinada enzima resulta tipicamente na acumulação 
de um dado aminoácido. A grande maioria destas reacções é altamente regulada e 
estão integradas no complexo geral da homeostasia metabólica, na qual os 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 86
aminoácidos desempenham um papel preponderante. 
 
Hiperfenilalaninemias 
Foram primeiramente descritas em 1934 por Folling, um químico norueguês, que 
associou a existência de ácido fenilacético e fenilpirúvico na urina de doentes com 
atraso mental que estavam internados numa instituição. Actualmente estão 
reconhecidas várias entidades genéticas que cursam com elevação da fenialalanina 
sérica, mimetizando o fenótipo clínico da fenilcetonúria. Cada uma das diferentes 
doenças interferem com a hidroxilação da fenilalanina em tirosina, e todas cursam 
com a elevação plasmática de fenilalanina. 
No seu conjunto são denominadas hiperfenilalaninemias e já foram identificadas mais 
de 350 mutações associadas ao fenótipo. Na espécie humana a conversão de 
fenilalanina em tirosina ocorre primariamente, se não totalmente, nos hepatócitos. 
 
A. Fenilcetonúria tipo I 
1. Fenilcetonúria clássica: 
Frequência - 1/10 000 RN da Europa ocidental 
Diagnóstico: 
Clínico - aparecimento, durante as primeiras semanas de vida, de vómitos, 
irritabilidade e convulsões. Algumas crianças apresentam pele seca ou 
com lesões de eczema; a maioria tem pele fina e clara, olhos azuis e 
cabelo louro. O suor e a urina têm um odor a "rato" (aumento de ácido 
fenilacético). 
Cerca de 2/3 das crianças com dieta normal que apresentam 
concentrações séricas de fenilalanina superiores a 6mg/dl 
desenvolvem atraso mental moderado a grave. O exame neurológico 
destas crianças revela microcefalia e diminuição dos reflexos 
tendinosos; podem ter alterações no electroencefalograma (EEG). 
Laboratorial - aumento persistente da concentração sérica de fenilalanina 
superior a 6 mg/dl (média 20 mg/dl (10-60 mg/dl)) + excreção urinária 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 87
aumentada dos ácidos fenilacético e fenilpirúvico. + aumento da 
relação fenilalanina/tirosina + diminuição da concentração sérica de 
tirosina. 
Diagnóstico Pré-natal (DPN): (+) - genética molecular. 
Etiologia: hereditariedade autossómica recessiva 
Patogénese: deficiência da fenilalanina hidroxilase hepática (12q22-q24.2); leva à 
acumulação de fenilalalina e seus metabolitos com consequente atraso 
mental. A forma clássica ocorre quando o indivíduo expressa 5% ou 
menos da actividade enzimática no tecido hepático. 
Rastreio: às 48H de vida se a ingestão proteica for normal; caso se observe um 
aumento de fenilalanina sérica este valor deverá ser confirmado ao 6º 
dia de vida. 
Tratamento : 
• dieta com restrição parcial de fenilalanina - prevenção do atraso 
mental - que deverá ser iniciada nas primeiras semanas de vida 
(preferencialmente nos primeiros 30 dias de vida) e ajustada 
individualmente, de forma a tentar manter os níveis de fenilalanina 
abaixo dos 6mg/dl. 
• A dieta deve ser mantida até cerca dos 14 anos (período em que 
ocorra o grande desenvolvimento do SNC). A transição alimentar 
deve ser gradual. 
 
Prognóstico: excelente com a instituição correcta do tratamento. 
 
Nota - de uma forma geral o desenvolvimento intelectual é normal se a concentração 
sérica de fenilalanina se mantiver inferior a 19,9mg/dl. No entanto, actualmente, a 
dieta tenta ajustar individualmente os níveis de fenilalanina sérica para valores 
inferiores a 6mg/dl, que nos recém-nascidos serão idealmente de 2mg/dl. 
É importante notar que a fenilalanina não pode ser totalmente retirada da dieta, visto 
ser um aminoácido essencial. 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 88
1.2. Fenilcetonúria materna: 
Diagnóstico: 
Clínico: microcefalia, atraso mental, cardiopatia congénita, baixo peso ao 
nascimento, comportamento hiperactivo, aumento da tonicidademuscular e dos reflexos tendinosos. 
A frequência e gravidade das alterações fenotípicas parecem 
directamente relacionáveis com as concentrações séricas de 
fenilalanina da mãe: 
• fenilalanina sérica >=20 mg/dl - - microcefalia(73%), atraso 
mental (92%), cardiopatia congénita(10%), baixo peso ao nascimento 
(50%). 
• Fenilalanina sérica entre 16-19 mg/dl - microcefalia(68%), atraso 
mental (75%), cardiopatia congénita(11%), baixo peso ao nascimento 
(50%). 
• Fenilalanina sérica entre 3-13 mg/dl - probabilidade de 
malformações sobreponível à da população geral. 
Etiologia: aumento da concentração sérica de fenilalanina na mãe. 
Tratamento: dieta com restrição de fenilalanina de preferência antes da concepção. 
 
2. Fenilcetonúria Benigna: 
Diagnóstico: 
Clínico - sem consequências clínicas. 
Laboratorial - cursa com níveis séricos de fenilalanina entre os 4-10mg/dl. 
Patogénese: deficiência parcial da fenilalanina hidroxilase (12q22-q24.2); 
heterogeneidade enzimática. 
Tratamento: sem necessidade de dieta. 
 
3. Fenilcetonúria Transitória: 
Diagnóstico: 
Clínico - sem consequências clínicas. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 89
Bioquímico - cursa com níveis séricos de fenilalanina entre os 4-10mg/dl. 
Patogénese: deficiência parcial da fenilalanina hidroxilase (12q22-q24.2); 
heterogeneidade enzimática. 
Tratamento: sem necessidade de dieta. 
 
B. Fenilcetonúria tipo II 
1. Deficiência de reductase da dihidrobiopterina - Fenilcetonúria Atípica 
Frequência: rara. 
Diagnóstico: 
Clínico - deterioração progressiva e profunda do desenvolvimento da criança, 
independentemente da restrição dietética de fenilalanina; 
hipotonia marcada, espasticidade e postura distónica, convulsões e 
alterações no EEG. 
Bioquímico - aumento persistente da concentração sérica de fenilalanina 
superior a 6 mg/dl (média 20 mg/dl (10-60 mg/dl)) + excreção 
urinária aumentada de ácido fenilacético e fenilpirúvico. + 
diminuição da concentração sérica de tirosina + diminuição 
imediata da concentração sérica de fenilalanina após a 
administração de tetrahidrobiopterina sintética; a alteração 
enzimática pode ser demonstrada por avaliação da actividade 
enzimática em biopsia hepática, leucócitos, eritrócitos ou 
fibroblastos em cultura. 
Etiologia: hereditariedade autossómica recessiva 
Patogénese: deficiência da reductase da dihidrobiopterina (4p15.31); a 
tetrahidrobiopterina é também cofactor na hidroxilação do 
triptofano e da tirosina, essenciais para a síntese de 
neurotransmissores, serotonina, norepinefrina e dopamina, 
essenciais para o funcionamento do sistema nervoso central (SNC). 
DPN: (+) - genética molecular 
Rastreio: às 48H de vida se a ingestão proteica for normal; caso se observe um 
aumento de fenilalanina sérica este valor deverá ser confirmado ao 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 90
6º dia de vida. 
Tratamento: sem resposta à dieta isolada com restrição parcial de fenilalanina; 
deverá ser adicionada tetrahidrobiopterina sintética; deverão ainda 
ser administradas 5-hidroxitriptofano e dihidroxifenilalanina 
juntamente com um inibidor periférico da descarboxilase, como a 
carbidopa. 
Prognóstico: geralmente grave; nos doentes com diagnóstico prévio ao início de 
sintomas o tratamento pode ser eficaz. 
 
C. Fenilcetonúria tipo III 
1. Deficiência de sintetase da biopterina 
Frequência: rara 
Diagnóstico: 
Clínico - deterioração progressiva e profunda do desenvolvimento da criança, 
independentemente da restrição dietética de fenilalanina; hipertonia 
marcada dos membros, irritabilidade, disfagia, hipertermia, convulsões 
com alterações no EEG. Podem apresentar movimentos tipo 
"parkinsónicos". 
Laboratorial - aumento persistente da concentração sérica de fenilalanina 
superior a 6 mg/dl (média 20 mg/dl (10-60 mg/dl)) + excreção urinária 
aumentada dos metabolitos da biopterina (aumento da relação 
neopterina/biopterina). A alteração enzimática pode ser demonstrada 
por avaliação da actividade enzimática em biópsia hepática ou nos 
eritrócitos. 
Etiologia: hereditariedade autossómica recessiva 
Patogénese: deficiência da sintetase da 6-pyruvoiltetrahidrobiopterina (6-PTS) 
(11q22.3-23.3); estão descritas diferentes mutações para o mesmo locus 
(heterogeneidade genética); a tetrahidrobiopterina é também cofactor 
na hidroxilação do triptofano e da tirosina essencial para a síntese de 
neurotransmissores, serotonina, norepinefrina e dopamina, 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 91
fundamental para o funcionamento do SNC. 
DPN: (+) - genética molecular 
Rastreio : às 48H de vida se a ingestão proteica for normal; caso se observe um 
aumento de fenilalanina sérica este valor deverá ser confirmado ao 6º 
dia de vida. 
Tratamento: sem resposta à dieta isolada com restrição parcial de fenilalanina; 
deverá ser adicionada tetrahidrobiopterina sintética (20-40 mg/dl/dia), 
levo-dopa (10-12 mg/Kg/dia), 5-hidroxi-triptofano (8-10 mg/Kg/dia) e 
carbidopa (1 mg/Kg/dia). 
Prognóstico: geralmente grave; nos doentes com diagnóstico prévio ao início de 
sintomas o tratamento pode ser eficaz. 
 
Nota - Cerca de 1% dos doentes com elevação persistente da fenilalanina sérica têm 
alterações no metabolismo das biopterinas. 
 
3. ALTERAÇÕES DO METABOLISMO DOS LIPÍDEOS 
Sistema de Absorção e Transporte de Lipídeos Exógenos / Endógenos: 
Partícula lipoproteica: é constituída por um núcleo de lipídeos não polares, envolvido 
por um conjunto de fosfolipídeos, apoproteínas (específicas de cada partícula) e 
colesterol não esterificado. 
 
Classes das lipoproteínas do plasma: 
Classe Lipídeos Apoproteína Mobilid. Elecroforese 
Quilomicrons+resíduos TRG da dieta AI, II, B48,CI, II, III, E Permanecem na origem 
VLDL TGR endógenos B100, CI, II, III, E Pré-beta 
IDL Esteres de colest. + TRG B100, CII, E Pré-beta lenta 
LDL Esteres de colesterol B100 Beta 
HDL Esteres de 
colesterol 
AI, II Alfa 
TRG - triglicerídeos; Colest. - colesterol 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 92
Alterações do Metabolismo dos Lipídeos: 
Hiperlipidemias: 
- aumento plasmático da concentração de colesterol e TRG; 
- é reflexo directo do nível das lipoproteínas alteradas - Fenótipos 
lipoproteicos / Hiperlipoptoteinemias; 
- o diagnóstico é baseado em tabelas de percentis de distribuição dos 
lipídeos e lipoproteínas na população geral (P>P90-95); 
Sintomatologia: arterosclerose, pancreatite, xantomas; 
Etiologia: Hiperlipoproteinemias 
- Primária - consequente a mutação monogénica (recessiva ou dominante) ou 
com hereditariedade multifactorial; 
Hipercolesterolemia familiar, Hiperlipidémia familiar combinada, etc. 
- Secundária: consequente a um distúrbio subjacente; hipotiroidismo, 
diabetes, anorexia, obesidade, doença renal crónica, diuréticos, 
betabloqueadores, contraceptivos orais. 
Rastreio selectivo para as hiperlipoproteinemias: 
- Diagnóstico em familiares em primeiro grau 
- Nota: quando a história familiar ocorre em mulheres, o risco está 
aumentado. 
- Existência de xantelasmas ou xantomas 
- Arcus corneal antes dos 55 anos 
- História de DCV antes dos 55 anos 
- Diagnóstico de hipertensão arterial, diabetes, doença renal crónica 
- Diagnóstico de DCV 
Recomendações Terapêuticas: 
- Dieta, com excepção das hiperalfalipoproteinemias 
- Utilização de regimes terapêuticos apenas em doentes de alto risco em que 
a dieta se mostrou ineficaz 
Hipercolesterolemia Familiar 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 93
Sintomatologia: arterosclerose prematura (muitas vezes manifestada por angina de 
peito), xantomas (depósitos de gordura no tecido celular sub-
cutâneo e tendões) 
Hereditariedade: autossómica dominante 
• Heterozigóticos: 
Frequência - 1/500 
Diagnóstico : aumento da concentração de colesterol no recém-nascido (350-500 
mg/dl (normal =30 mg/dl));Aumento do LDL-colesterol; Concentração 
de TRG no plasma normal 
3ª - 4ª década - aparecimento de xantomas, xantelasmas, sintomas de 
doença coronária (como a dor em exercício). Estes são 25 vezes mais 
frequentes que na população geral. 
Nota: o início da sintomatologia é muito variável e depende da coexistência de outros 
factores de risco de DCV. 
Prognóstico: 50% dos indivíduos do sexo masculino e 15% dos de sexo feminino 
morrem antes dos 60 anos. 
Vantagem dos heterozigóticos – Os vírus da Hepatite B e provavelmente os da 
Hepatite C utilizam os receptores de LDL para penetrarem no 
hepatócito, o que torna os portadores da mutação mais resistentes à 
infecção. 
• Homozigóticos: 
Frequência: 1 / milhão 
Diagnóstico: aumento da concentração plasmática de LDL-colesterol no recém-
nascido (700-1200 mg/dl) 
Primeiros meses/ anos de vida - aparecimento de xantomas, 
xantelasmas, sintomas de doença coronária a partir dos cinco anos, 
atingimento frequente da raiz da aorta, carótidas e ilíacas. 
Prognóstico: poucos sobrevivem até à terceira década 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 94
Etiopatogenia: redução do número de receptores funcionais de LDL com consequente 
diminuição da captação intracelular do colesterol e aumento da sua 
concentração plasmática. 
O gene deste receptor está localizado no cromossoma 19. Foram 
descritas mais de 159 mutações diferentes neste gene, sendo 
genericamente agrupadas em 5 classe: Classe I - não se detecta a 
produção da proteína; Classe II - existe produção de receptor de LDL 
mas este não ultrapassa o retículo endoplasmático; Classe III - produz 
um receptor que migra para a superfície da membrana mas que é 
incapaz de se ligar ao LDL; Classe IV - o receptor não incorpora as LDL 
nas vesículas ("coat-pits"); Classe V - o receptor não é capaz de se 
dissociar da partícula de LDL, sendo degradado e não voltando para a 
superfície celular. 
Diagnóstico : avaliação directa da actividade dos receptores-LDL de células em cultura 
(deve ser feita para confirmar o diagnostico em heterozigóticos); 
Genética molecular. 
Tratamento: farmacológica, caso a dieta não seja suficiente para repor os níveis de 
colesterol; Transplante hepático para homozigóticos (caso não 
respondam às outras formas de tratamento); Terapia génica; 
Diagnóstico Pré-Natal (DPN) : avaliação directa da actividade dos receptores-LDL em 
cultura de fibroblastos do Líquido Amniótico 
(obrigatório em homozigóticos); genética molecular. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 95
Genética Médica Seminário nº5 08/04/09 
 
SEMINÁRIO MECANISMOS DE INACTIVAÇÃO DO X 
 
CROMOSSOMA X 
Mecanismo de inactivação 
1 - Barr e Bertram (1949): identificação da cromatina sexual nas células femininas. 
Visualização em interfase que havia um dos cromossomas X que estava mais 
condensado. 
 Hipótese de Lyon (1961): Nas células somáticas de mamíferos do sexo feminino 
apenas um cromossoma X está activo (através da observação de ratinhos X,0 que 
eram normais). O segundo X permanece condensado e inactivo – corpúsculo de 
Barr ou cromatina sexual. 
nº de corpúsculos de Barr= nº de cromossomas X inactivos /célula 
Independentemente do nº de cromossomas X só 1 permanece activo: no 
cromossoma activo há a ligação de uma proteína que escolhe o cromossoma que 
deve ficar actino e como há apenas uma proteína de ligação (produzida num 
autossoma), há apenas um cromossoma activo. 
No caso feminino, um corpúsculo de Barr. 
No caso masculino, nenhum, mas pode observar-se um corpúsculo de Barr em 
casos que tem XXY. 
 
2 - A inactivação ocorre no início da vida embrionária (13º ao 16º dias de vida 
embrionária), a célula inactiva todos os cromossomas X menos um. 
Nota: A reversão do cromossoma X inactivo ocorre na linha germinativa feminina de 
forma a que o ovócito tenha sempre um X activo. 
 
3 - O processo de inactivação ocorre, em príncipio, ao acaso - o cromossoma inactivo 
tanto pode ser o de origem paterna como de origem materna, nas diferentes células 
somáticas do mesmo organismo. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 96
Nota: No entanto, o processo é irreversível durante o tempo de vida de uma célula, 
sendo que os descendentes dessa célula irão 
inactivar o mesmo cromossoma X. 
 
4 - Mulheres são mosaicos nas suas células 
somáticas 
Existe manutenção do padrão de inactivação 
para as células filhas. Podem estar os 
cromossomas X maternos ou paternos 
inactivados. 
 
Porque acontece este processo de inactivação? 
5 - Compensação de dose. 
Igualar expressão de genes ligados ao X nos dois sexos. Sobredosagem do cromossoma 
X seria deletéria. 
 
CENTRO DE INACTIVAÇÃO DO CROMOSSOMA X: gene XIST 
 Localização do gene XIST (X inactive specific transcript): banda Xq13.3 
• Processo geral de inactivação 
• Reconhecimento do nº de cromossomas X 
• Iniciação no centro de inactivação (XIC) 
• Espalhamento da inactivação 
• Manutenção da inactivação → Irreversivel mudar o cromossoma X 
Nota: XIC (X-inactivation center): local onde se inicia o silenciamento da transcrição. 
Este gene é transcrito apenas no cromossoma X inactivo. 
O gene XIST não produz uma proteína, mas antes um transcrito de RNA que 
permanece no núcleo, cobre o X que é transcrito e inactiva-o, por alteração da 
estrutura da cromatina. 
Pensa-se que é mediada por mecanismos de metilação e de acetilação do DNA e 
extensão da estrutura de cromatina. 
As mulheres, mesmo assim, precisam de outro cromossoma X (apesar de inactivo). 
Caso não tenham → Síndrome de Turner. Isto porque há zonas pseudoautossómicas 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 97
(emparelham em meiose) e permanecem activas. Cerca de 25% dos genes do 
cromossoma X inactivo não estarão inactivos e 15% estarão funcionais. 
 
EFEITOS NO FENÓTIPO FEMININO NA MONOSSOMIA: 
• Efeitos na formação de C. de Barr 
• Não há reactivação do X inactivo nos ovócitos (S. Turner) 
• Ausência de regiões que escapam à inactivação (características somáticas do S. 
Turner) 
CROMOSSOMA X: 
• Braço longo: características gonádicas 
• Braço curto: características somáticas 
• Região crítica do X: entre q13 e 126. (Rearranjo mesmo que equilibrado causam 
insuficiência gonádica e fertilidade reduzida). 
 
DOENÇAS LIGADAS AO CROMOSSOMA X: 
• HEMOFILIA: Doença X recessiva. 
 
HEREDITARIEDADE LIGADA AO CROMOSSOMA X: 
• Transmissão Pai-filho não existe (não transmite o cromossoma X) 
• Todas as filhas de um homem afectado irão herdar um gene mutado. 
• Mulheres portadoras tem 50% de probabilidade de passar o gene mutado aos 
filhos do sexo masculino. 
• Similarmente, 50% das filhas de mulheres heterozigóticas serão elas próprias 
também heterozigóticas 
• Homens não afectados não transmitem a doença aos seus filhos do sexo 
masculino e feminino . (Excepção X Frágil, homens portadores de pré-
mutação). 
 
VANTAGEM SELECTIVA DA VARIABILIDADE DE EXPRESSÃO: 
• Inactivação do X usada para identificar portadoras saudáveis 
Exs: Distrofia muscular Duchene 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 98
(presença ou não de distrofina na biopsia muscular) 
Principais características: 
• Perda de massa muscular com perda de função muscular nas crianças do 
sexo masculino 
• Níveis muito elevados de creatinina Kinase no sangue 
• Normalmente aos 10 anos já estão confinados a cadeira de rodas 
• Alguns casos de mulheres com algumas características fenotípicas, pois o 
processo de inactivação é ao acaso, o que faz com que possa haver desvios ao 
processo ao caso, por isso maior proporção de genes activos. Pode haver uma 
mutação da região do XIST que pode levar à alterações do processo de 
inactivação ao acaso. 
• Síndrome de Rett 
• Exclusivamente em raparigas. 
• Consequências neurodegenerativas: a partir dos 8 meses vai perder as 
funções já aprendidas.• Hereditariedade dominante ligada ao cromossoma X, com letalidade no sexo 
masculino hemizigótico. 
• Causada por alterações estruturais no gene MECP2. 
 
DESVIOS DA INACTIVAÇÃO AO ACASO: 
• Nº DE CÉLULAS INICIAIS NA ALTURA DA INACTIVAÇÃO: quanto menor for o nº 
de células iniciais maior será o desvio 
• SELECÇÃO POSITIVA: aumento do índice de proliferação celular, evolução de 
novos loci com funções novas vantajosas 
• SELECÇÃO NEGATIVA: diminuição do índice de proliferação celular por 
alterações génicas ou cromossómicas 
 
DESVIO TOTAL DA INACTIVAÇÃO AO ACASO: Alterações estruturais do X que serão 
inviáveis se não houver compensação por inactivação. 
 
Desvios da inactivação ao acaso : (TRANSLOCAÇÃO X/AUTOSSOMA) 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 99
 
 
 
(a) Antes de ocorrer inactivação 
(b) Inactivação ao acaso (inicialmente) 
(c) (d) processo de selecção 
 
Quando há translocação X/autossoma, há risco de nascimento de uma criança com 
aneuploidia funcional ou estrutural de cerca de 20-40%. 
Alteração ocorre no progenitor masculino: associado a quase 10% dos casos de 
infertilidade. 
 
MONOSSOMIA DO X E EFEITOS NO FENÓTIPO FEMININO: 
• Efeitos prévios à formação dos corpos de Barr (16º dia do desenvolvimento 
embrionário) 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 100
• Não há reactivação do X inactivo nos ovócitos (origina as características 
gonádicas no síndrome de Turner) 
• Ausência das regiões que escapam à inactivação no X inactivo (origina as 
características somáticas no síndrome de Turner) 
 
CORRELAÇÃO DO FENÓTIPO COM ALTERAÇÕES AO LONGO DO X 
 
Alteração na região crítica do X mesmo que um rearranjo equilibrado leva a 
insuficiência gonádica e diminuição da fertilidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 101
Genética Médica Aula teórica nº6 02/04/09 
 
 
Doenças Mendelianas mais Frequentes 
 
 
FIBROSE CÍSTICA: doença hereditária autossómica recessiva mais frequente em 
populações caucasianas. 
1. Frequência: 
Europa Ocidental →1:2000 a 1:2500 nascimentos e a frequência de heterozigotos 
está avaliada entre 1:20 a 1:25 
Irlanda do Norte: a frequência é mais elevada do que na generalidade dos outros 
países europeus, atingindo 1:1700 nascimentos. 
Países asiáticos e em populações de origem africana: incidência ao nascimento 4 a 
7 vezes inferior à que se observa em caucasianos. 
2. Hereditariedade: 
a. autossómica recessiva 
b. variabilidade de expressão clínica. 
3. Frequência do gene em Portugal – avaliada em cerca de 1:30. 
4. Locus - cromossoma 7 (q31). 
5. Gene: 
CFTR (“Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator”) - mais de 250 Kb 
de ADN genómico, inclui 27 extrões e codifica um transcripto com cerca de 6,5 Kb, 
com várias formas alternativas de montagem de ARNm. 
6. Proteína: 
A proteína CFTR tem 1480 amino-ácidos, com os terminais -NH2 e -COOH ambos 
em posição intracitoplasmática, e forma dois grandes domínios transmembranares 
(TM), cada um com cerca de 675 amino-ácidos. Os domínios TM são constituídos 
por seis subunidades transmembranares. Adicionalmente, existem dois domínios 
de ligação a nucleotídeos (NBD: “nucleotide binding domain”) e um domínio de 
regulação (R), todos em posição intracitoplasmática; os domínios NBD1 e R situam-
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 102
se entre os domínios TM e 
o domínio NBD2 
localiza-se entre o 
segundo domínio TM e a 
extremidade -COOH da 
proteína. A proteína CFTR 
inclui-se na família de proteínas de transporte ABC (“ATP-Binding Cassette”). O 
domínio NBD1 confere-lhe a propriedade de canal de cloreto regulado por AMPc; o 
domínio R contém locais potenciais de fosforilação pela Cínase Proteica A e pela 
Cínase Proteica C. 
 
7. Mutações 
Identificadas mais de 1000 mutações do gene CFTR: a mais frequente a nível 
mundial é [∆∆∆∆F508], uma delição de 3 pares de bases [-CTT-] no extrão 10, de que 
resulta a perda do resíduo de Fenilalanina na posição 508, no domínio NBD1 da 
proteína. A maior parte das mutações do gene CFTR afectam o primeiro ou, menos 
frequentemente, o segundo NBD. 
As mutações CFTR podem ser agrupadas em cinco classes funcionais diferentes: 
• abolição da síntese de proteína; 
• bloqueio do processamento da proteína; 
• diminuição da regulação do canal de cloro; 
• diminuição da condutância do canal de cloro; 
• diminuição da quantidade de proteína CFTR normal. 
Em geral, as mutações que afectam o normal processamento da proteína (p.ex.: a 
mutação ∆F508, que afecta o dobramento pós-transcripcional da cadeia 
polipeptídica), associam-se com uma expressão clínica mais grave da doença. As 
mutações que mantêm significativa actividade residual de canal de cloro (p.ex.: 
R117H, R334W e R347P) têm expressão clínica menos grave. O escasso número de 
mutações que condicionam perda de expressão celular da proteína CFTR, em 
doentes com Fibrose Cística, sugere que esse estado possa ter elevada mortalidade 
in útero. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 103
Distribuição geográfica da mutação: 
Na Europa, a distribuição de frequências da mutação ∆F508 apresenta um gradiente 
Norte-Sul, variando entre os 95%, na Dinamarca, e os 27%, na Turquia. 
Em Portugal, Espanha e Itália observam-se frequências entre os 40 a 55%. 
Na generalidade dos países do norte da Europa a frequência é de cerca de 75%, 
semelhante à descrita nos EUA (70%). 
Nas populações do norte da Europa, a análise de desequilíbrio de ligação com 
marcadores moleculares sugere que a doença teve origem numa mutação ancestral 
única. 
Em países árabes a frequência da mutação ∆F508 é de 18%. 
Excluindo a mutação ∆F508, as mutações G542X (2,4%), G551D (1,6%), N1303K 
(1,3%) e W1282X (1,2%) são as mais frequentes a nível mundial e as mutações 
G542X (6,04%), R1162X (3,61%) e N1303K (3,24%) são as mais frequentes em 
populações do sul da Europa. 
O conjunto de mutações CFTR mais frequentemente descritas nos 
negros-americanos teve origem na população nativa africana. 
8. Vantagem do heterozigótico: 
Explicações propostas para a elevada frequência da Fibrose Cística na Europa 
Ocidental são uma hipotética vantagem selectiva dos heterozigotos em epidemias 
de Cólera e uma maior resistência à Febre Tifóide, doenças que foram frequentes 
em populações europeias até finais do século XIX e início do século XX. A Salmonella 
typhi utiliza a proteína CFTR para penetração nas células epiteliais do intestino, pelo 
que a presença de apenas metade da quantidade normal da proteína na membrana 
celular apical das células do epitélio intestinal, nos heterozigotos para mutações do 
gene CFTR, confere-lhes maior resistência à invasão da mucosa intestinal, na fase 
inicial da Febre Tifóide. In vitro, as células do epitélio intestinal de heterozigotos, 
quando expostas a toxina colérica, segregam cerca de metade da quantidade de 
fluído e de cloro que é segregada por células normais, nas mesmas condições 
experimentais. 
9. Sintomatologia 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 104
Doença grave e progressiva que afecta, sobretudo, os aparelhos respiratório e 
digestivo, manifestando-se, na sua expressão mais típica e grave, por infecções 
respiratórias recorrentes e síndrome de malabsorção. 
O diagnóstico é, em geral, feito na infância precoce, idade em que a Fibrose Cística 
é a principal causa de doença pulmonar e doença pancreática. O quadro clínico 
típico, neste escalão etário, é de atraso de crescimento, esteatorreia e infecções 
respiratórias frequentes. 
A designação "Fibrose Cística" descreve as lesões histopatológicas observadas a 
nível pancreático: obstrução dos ductos pancreáticos exócrinos, evoluindo com 
dilatação cística e fibrose progressiva. Outra característica fisiopatológica 
importanteda Fibrose Cística é o aumento da viscosidade do muco brônquico, que 
é a origem do nome “Mucoviscidose”. 
Período Neonatal - O evento inicial da cadeia fisiopatológica da doença é, 
provavelmente, a diminuição da secreção fluída, que resulta no espessamento das 
secreções pancreáticas; na obstrução da árvore traqueobrônquica por muco 
hiperviscoso de difícil drenagem; e na dilatação das glândulas sudoríparas. Como a 
hiperviscosidade das secreções pancreáticas se instala ainda em vida pré-natal, as 
complicações resultantes da anormalidade do processo de digestão são, 
habitualmente, a primeira manifestação clínica da doença. Entre 5 a 10% dos novos 
casos de Fibrose Cística manifestam-se no período neonatal por “ileo meconial”  
quadro de oclusão do intestino delgado por mecónio hiperviscoso, atribuído à 
insuficiência pancreática exócrina  e uma proporção idêntica de doentes 
desenvolve prolapso rectal na infância. A obstrução distal do intestino e a oclusão 
intestinal em idades mais tardias são complicações menos comuns. 
Sistema Digestivo - Na maioria dos doentes, a doença cursa com insuficiência 
pancreática exócrina. Porém, o risco de desenvolvimento de insuficiência 
pancreática exócrina relaciona-se com a presença da mutação ∆F508, sendo de 
quase 100% nos homozigotos [∆F508|∆F508], mas de apenas 40% em 
heterozigotos compostos [∆F508|outra] e 36% nos doentes sem aquela mutação 
[outra|outra]. Cerca de 40% dos doentes com mais de 10 anos de idade têm 
insuficiência pancreática endócrina, com intolerância à glucose, e cerca de 10% 
requerem tratamento com insulina. A destruição dos ilhéus de Langherans 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 105
pancreáticos não é habitualmente tão grave quanto no Diabetes tipo 1 e embora os 
doentes com mais idade possam apresentar doença microvascular como 
complicação diabética tardia, a cetoacidose é rara. Cinco a 10% dos doentes 
desenvolvem Cirrose Biliar, com ou sem litíase biliar associada, complicações que 
são atribuídas a anomalias da secreção biliar. Os doentes têm risco de 
desenvolvimento de neoplasias do tudo digestivo superior ao da população geral. 
Sistema Respiratório: No epitélio das vias respiratórias a excessiva absorção de 
líquido da superfície mucosa diminui a camada fluída periciliar, abolindo o 
transporte do muco. A incapacidade de remoção, com estase do muco hiperviscoso, 
inicia um processo de infecção bacteriana crónica. A resposta inflamatória constitui 
um factor patogénico adicional da doença pulmonar da Fibrose Cística: os 
neutrófilos recrutados para os focos de infecção libertam uma variedade de 
enzimas proteolíticas e de mediadores de inflamação, resultando em inflamação 
crónica e lesão irreversível das paredes brônquicas, com formação de 
bronquiectasias. A elevada quantidade de ADN libertada pelos leucócitos 
envolvidos no processo de inflamação crónica das vias respiratórias contribui para a 
hiperviscosidade do muco. O primeiro sintoma respiratório é a tosse intermitente 
que, mais tarde, se torna crónica e produtiva. A Pseudomonas aeruginosa é o 
agente bacteriano mais frequentemente isolado de culturas de expectoração. A 
proteína CFTR parece ter um papel importante na eliminação da Pseudomonas 
aeruginosa das vias respiratórias. Em cultura, as células epiteliais das vias 
respiratórias humanas que exprimem o alelo ∆F508 têm menor capacidade de 
ingestão de Pseudomonas aeruginosa que as células normais. Nas vias respiratórias 
de doentes com Fibrose Cística, as Pseudomonas aeruginosa produzem 
lipopolissacarídeos que lhes aumentam a resistência à acção de peptídeos 
catiónicos antimicrobianos e potenciam as respostas inflamatórias do hospedeiro. 
As variações alélicas da Lectina de Ligação a Manose, uma das proteínas envolvidas 
nos mecanismos de imunidade inata, são também factor de variação da gravidade 
da doença pulmonar em doentes com Fibrose Cística. A doença pulmonar tem 
inicialmente um padrão obstrutivo, que evolui para restritivo-obstrutivo misto, 
acompanhando a destruição progressiva do parênquima pulmonar. A hipoxemia 
crónica condiciona o desenvolvimento de osteoartropatia hipertrófica, presente em 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 106
cerca de 20% dos doentes, e de hipocratismo digital, que se observa na grande 
maioria dos doentes em idade adulta. As vias respiratórias superiores são também 
sede de infecções frequentes, com risco de desenvolvimento de rinite crónica e de 
pólipos nasais. Nos adultos com Fibrose Cística a prevalência de sinusite é de cerca 
de 90% e a de pólipos nasais de cerca de 40%. À medida que a doença progride, 
tornam-se mais frequentes os internamentos para terapêutica broncodilatadora 
intensiva, drenagem postural e antibioterapia intravenosa para tratamento de 
infecções por Pseudomonas. Em fases avançadas da doença observam-se lesões 
císticas pulmonares, sobretudo localizadas nos lobos superiores. Quando repletos 
de pús, estes cistos podem assumir um aspecto radiológico nodular. As causas mais 
graves de morbilidade na Fibrose Cística são as complicações secundárias das 
infecções pulmonares e a hipertensão pulmonar com insuficiência cardíaca direita. 
Sistema Reprodutor - A grande maioria dos homens é estéril, devido a defeitos da 
maturação do esperma e a anomalias anatómicas das estruturas derivadas dos 
ductos de Wolff, com alterações secundárias da produção e do conteúdo das 
secreções seminais. (O gene CFTR é expresso em espermátides pós-meióticas mas o 
seu papel biológico na gametogénese não foi ainda elucidado). Cerca de 95% dos 
homens com Fibrose Cística têm agenesia bilateral dos canais deferentes; 
reciprocamente, as mutações do gene CFTR são frequentes em homens com 
infertilidade por agenesia bilateral dos canais deferentes: cerca de 70% 
apresentam, pelo menos, uma mutação do gene CFTR (dos quais ≅26% em 
homozigotia). O risco de agenesia bilateral dos canais deferentes em homens 
heterozigotos para mutações do gene CFTR está associado com a presença do alelo 
5T do polimorfismo de número de Timidinas no intrão 8 do gene. Embora as 
mulheres afectadas tenham frequentemente amenorreia secundária e 
oligomenorreia, como complicação da malnutrição e da infecção pulmonar crónica, 
no aparelho reprodutor feminino não se observam alterações análogas às que se 
descrevem no sexo masculino. 
Pele - Os sintomas clínicos de disfunção sudatória são raros. No entanto, a perda 
excessiva de sal induz um estado de hiperaldosteronismo crónico com propensão 
para desenvolver alcalose hipoclorémica em situações que causem vómitos e 
diarreia na primeira infância. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 107
10. Etiopatogenia 
O defeito funcional primário da Fibrose Cística é a regulação anormal do transporte 
de cloro através das células epiteliais das vias respiratórias, intestino, pâncreas 
exócrino e glândulas sudoríparas apócrinas. A fisiopatologia da doença foi 
caracterizada em estudos electrofisiológicos, sobretudo a nível das vias respiratórias 
e das glândulas sudoríparas. Nas células que revestem a árvore brônquica, o 
potencial de voltagem transepitelial e a secreção de fluídos são determinados pelo 
equilíbrio entre o transporte de sódio da mucosa para a submucosa e o transporte 
de cloro da submucosa para a mucosa. O transporte de cloro na superfície mucosa é 
directamente controlado por canais de cloro localizados na membrana celular 
apical, os quais são normalmente activados por níveis intracelulares elevados de 
AMPc. Nas vias respiratórias de doentes com Fibrose Cística, o AMPc não activa os 
canais de cloro, o que condiciona a diminuição do transporte transepitelial de cloro 
que determina um aumento da diferença de potencial eléctrico transmembranário. 
A acumulação intracelular de iões cloreto e consequente reabsorção excessiva de 
sódio resulta na diminuição de secreçãode fluído e no aumento da viscosidade do 
muco. Esta alteração do potencial eléctrico transmembranar também se observa a 
nível do epitélio nasal dos doentes na Fibrose Cistica. Nas glândulas sudoríparas 
apócrinas a concentração de sal e a secreção de fluído são normalmente 
influenciadas pelo equilíbrio entre o transporte luminal de cloro na ansa secretória 
basal e a reabsorção de cloro nos ductos de absorção, situados próximo da 
superfície cutânea. Nos doentes com Fibrose Cística, os canais de cloro nos ductos 
de absorção são relativamente impermeáveis e a condutância de sódio é, 
secundariamente, deficiente. Nestas circunstâncias fisiopatológicas, a concentração 
de sal no suor aumenta, o que constitui o fundamento para o diagnóstico da Fibrose 
Cística por medição da concentração de cloro no suor. 
11. Diagnóstico 
• Teste de rastreio: 
o Teste do suor: por iontoforese induzida pela pilocarpina, mais de 
99% dos doentes com Fibrose Cística apresentam uma concentração 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 108
de cloro (e de sódio) no suor superior a 60mEq/l. O teste de suor é 
positivo em quase todos os recém-nascidos afectados. 
o Teste da tripsina: os recém-nascidos com Fibrose Cística têm níveis 
séricos anormalmente elevados de tripsina imunoreactiva, o que 
constitui a base de um teste de rastreio por análise em gota de 
sangue seco. 
• Teste Diagnóstico: 
o Genética molecular: Os protocolos de diagnóstico molecular 
automatizado ((PCR) e sequenciação genica) devem incluir a pesquisa 
da mutação ∆F508 e de um conjunto de outras mais frequentes, 
tendo em consideração a epidemiologia genética da população a que 
se destinam. A negatividade da pesquisa de mutações CFTR por este 
método não exclui o diagnóstico de doença. Permite a detecção de 
heterozigotos. 
Rastreio sistemático: na altura do diagnóstico, muitos doentes com Fibrose Cística 
encontram-se já em estado de desnutrição, cuja reversão é tanto mais difícil quanto 
mais tardiamente for identificado. Este é um dos argumentos que têm sido usados 
em favor da realização do rastreio sistemático de recém-nascidos. No entanto, o 
rastreio populacional indiscriminado é controverso: contra-argumenta-se que só 
terá benefícios se for possível identificar 90 a 95% dos portadores e que é 
economicamente inviável. 
12. Relação Fenótipo / Genótipo 
A heterogeneidade alélica é uma das causas da variabilidade de expressão clínica da 
Fibrose Cística. Embora a mutação ∆F508 se associe a uma expressão clínica grave 
da doença, sobretudo com idade mais precoce de diagnóstico e evolução com 
insuficiência pancreática, o risco de íleo meconial, complicação que também 
condiciona uma elevada mortalidade neonatal, é independente da sua presença. 
Nos doentes que têm insuficiência pancreática, as taxas de colonização das vias 
respiratórias com Pseudomonas aeruginosa são significativamente maiores que as 
dos doentes sem insuficiência pancreática. Homozigóticos [∆F508|∆F508] que 
sejam simultaneamente portadores de um alelo duplo-mutante com a mutação 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 109
R553Q, têm concentrações normais de electrólitos no suor. Alguns heterozigóticos 
compostos [∆F508|outra] e alguns homozigóticos para outras mutações 
[outra|outra] têm apenas sinusite crónica ou agenesia dos canais deferentes. 
Alguns doentes são diagnosticados apenas no decurso da 2ª ou 3ª décadas de vida e 
uma pequena minoria só depois daquela idade. 
13. Tratamento 
O principal elemento do tratamento dos doentes com Fibrose Cística é de suporte. É 
útil a colaboração de centros de referência especializados, que podem oferecer 
rastreios pulmonar e nutricional periódicos, cuidados de suporte e aconselhamento 
genético. A inexistência de um modelo animal de Fibrose Cística com fenótipo 
suficientemente semelhante ao da doença humana dificulta o desenvolvimento e a 
avaliação de novos agentes terapêuticos. O tratamento adequado da insuficiência 
pancreática, a fisioterapia torácica regular e a terapêutica intensiva das infecções 
respiratórias contribuíram decisivamente para a diminuição da morbimortalidade 
da doença. 
O tratamento das infecções respiratórias é feito geralmente por via intravenosa, 
com antibióticos seleccionados com base em cultura da expectoração. Os agentes 
becterianos mais vezes isolados em culturas de expectoração de doentes Fibrose 
Cística são a Pseudomonas aeruginosa e o Staphylococcus aureus. A suplementação 
de oxigénio está indicada no tratamento de suporte de doentes com hipoxemia 
relacionada com o esforço ou em repouso ou com cor pulmonale, para alívio da 
dispneia e melhoramento da hipertensão pulmonar. A administração em aerosol de 
desoxirribonuclease recombinante humana tipo I, que cliva o ADN na expectoração, 
facilita a drenagem do muco das vias respiratórias, com melhoria da função 
pulmonar. A gelsolina é uma proteína que desmembra a actina e que poderá ser 
utilizada como agente mucolítico no tratamento dos doentes com Fibrose Cística. O 
tratamento da insuficiência pancreática inclui dieta hipercalórica, medicação com 
enzimas pancreáticas e suplementos de vitaminas lipo-solúveis. A dose total diária 
de enzimas pancreáticas administrada aos doentes não deve exceder as 10.000 
unidades de lipase por quilo de peso; doses superiores são factor de risco para o 
desenvolvimento de “Colopatia Fibrosante”. A colopatia fibrosante manifesta-se por 
oclusão intestinal e requer tratamento cirúrgico, com ressecção do segmento 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 110
intestinal afectado. A transplantação cardiopulmonar está indicada em doentes 
com insuficiência cardíaca e insuficiência respiratória terminal. Nos E.U.A. a Fibrose 
Cística é, actualmente, a principal indicação para transplante cardiopulmonar e a 
sobrevida dos doentes tranplantados é de, aproximadamente, 60% aos 3 anos. Em 
ensaios animais e humanos foi demonstrada a viabilidade teórica da terapêutica 
génica somática, com vectores lipossómicos e com vectores víricos (adenovírus e 
retrovírus). 
14. Prognóstico 
A esperança de vida dos doentes com Fibrose Cística  que era de 2 anos em 1948 
e de 20 anos em 1983  aumentou significativamente no último meio século, em 
resultado da melhoria dos cuidados médicos de suporte. Actualmente a mediana de 
sobrevida é de 26 a 30 anos, mas o curso da doença é muito variável: 10% dos 
doentes morrem antes dos 10 anos de idade e uma pequena proporção sobrevive 
até à 5ª ou 6ª décadas de vida. Cerca de um terço da actual população de doentes 
com Fibrose Cística são adolescentes e adultos. Apesar da variação interindividual 
do curso da doença, a gravidade da doença pulmonar obstrutiva avaliada em provas 
funcionais respiratórias constitui um razoável indicador de prognóstico: um volume 
expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) inferior a 30% do previsto para o 
doente é preditor de um risco de morte superior a 50% nos dois anos seguintes. 
15. Diagnóstico Pré-Natal (DPN) 
• Ecografia fetal: A observação incidental de hiperecogenicidade intestinal 
fetal em exame ecográfico pré-natal deve levar a propor o rastreio de 
Fibrose Cística; 
• Genética molecular: O diagnóstico molecular pré-natal de Fibrose Cística 
pode ser feito em biópsia de vilosidades coriónicas ou em células do líquido 
amniótico. 
HEMOCROMATOSE – tesaurismose do ferro que cursa com aumento da concentração 
sérica do ferro. 
1. Frequência: 
a. Frequência de heterozigóticos: 0,13 
b. Frequência de homozigóticos: 0,005. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 111
2. Sintomatologia 
Cirrose, diabetes (o crómio, no metabolismo insulina, compete com o ferro 
para os receptores de transferrina), pele com pigmentação hipermelânica, 
insuficiência cardíaca, carcinoma hepatocelular primário, hipogonadismo 
hipogonadotrófico, artropatia,hepatomegalia, esplenomegalia, aumento do 
VGM. 
Estão descritas quatro formas clínicas com associação intra-familiar: 
a. Clássica (tipo I): 
Hereditariedade – autossómica recessiva; 
Gene HFE situado no locus 6p21.3; 
Diagnóstico bioquímico: elevação da saturação de transferrina; elevação 
da ferritina sérica; elevação do conteúdo hepático de ferro. 
b. Juvenil (tipo II): 
Hereditariedade – autossómica recessiva; 
Genes: HFE2A (hemojuvelina) situado no locus 1q21; HFE2B (peptídeo 
antimicrobiano hepcidina) situado no locus 19q13; 
Diagnóstico bioquímico: sobrecarga grave de ferro; 
Clínica: manifestação clínica precoce e de forma acelerada. 
c. Tipo III (HFE3): 
Hereditariedade – autossómica recessiva; 
Gene: TFR2 (receptor transferrina 2) situado no locus 7q22; 
Diagnóstico bioquímico: elevação da reserva de ferro total do 
organismo; saturação de transferrina normal; ferritina sérica normal. 
d. Tipo IV : 
Hereditariedade – autossómica dominante; 
Gene: SLC11A3 (ferroportina) situado no locus 2q32; 
Diagnóstico bioquímico: elevação da saturação transferrina, da ferritina 
sérica, com elevação mínima na reserva de ferro total do organismo. 
 
3. Relação genótipo/ fenótipo 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 112
Inexistência de relação entre os subtipos genéticos da transferrina e a 
expressão da doença nos doentes com hemocromatose. 
Assim, o fenótipo é dependente: 
• da combinação das diversas mutações, 
• dos factores do hospedeiro, 
• do meio ambiente 
• está associado ao HLA – A3. 
De uma forma geral existe agravamento do fenótipo com o aumento da idade, 
tendo os indivíduos do sexo feminino um melhor prognóstico, provavelmente devido 
às diferenças no metabolismo de absorção do ferro, estando menos relacionado com a 
existência de perdas hemáticas regulares, menstruais / partos (?). 
4. Heterozigóticos: 
Os heterozigóticos apresentam, relativamente à população normal, um 
aumento, dos valores de ferro sérico, dos valores de saturação da transferrina. 
Estes marcadores bioquímicos da doença, de uma forma geral, não aumentam 
com a idade. 
A clínica é mais frustre no sexo feminino. 
A expressão clínica e bioquímica são mais marcadas em heterozigóticos com 
mutações transmitida por via paterna relativamente às transmitidas por via 
materna. As complicações são muito raras, sendo habitualmente secundárias a 
situações de alcoolismo, hepatite, etc. 
5. Diagnóstico 
Deve ser realçada a importância da precocidade, dado que previne a lesão de 
órgãos. 
Bioquímico: Cursa com aumento da concentração sérica de ferro; aumento da 
saturação de transferrina, superior a 62% (detecção homozigotos em 92% 
casos); aumento da concentração de ferritina sérica, superior a 200 micro g/L; 
aumento da excreção de ferro urinário após desferrioxamina (quelante do 
ferro); e aumento de ferro hepático. O ferro hepático é o marcador mais 
sensível da doença pré-clínica. A saturação de transferrina correlaciona-se com 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 113
o ferro hepático – é uma medida útil nos homozigóticos, mas não nos 
heterozigóticos. O aumento da concentração sérica de ferro é útil para a 
realização de rastreio familiar. 
6. Tratamento 
Flebotomias: Permite o equilíbrio da VGM e consiste na remoção 500 ml de 
sangue por semana até atingir um nível de ferritina 10-20 micro g/L e manter o 
nível a 50 micro g/L. Devem ser iniciadas mesmo sem sintomatologia, 
considerando-se indicações: no sexo masculino, ferritina sérica>300 mico g/L e 
no sexo feminino, ferritina sérica >200 micro g/L. Deve associar-se uma dieta 
com restrição de vitamina C e marisco cru (que potencia a infecção com vibrio). 
7. Prognóstico: 
Quando iniciadas atempadamente, as flebotomias aumentam a esperança de 
vida para níveis idênticos ao da população normal, restaurando a fertilidade no 
sexo masculino. 
DOENÇA RENAL POLICÍSTICA AUTOSSÓMICA DOMINANTE 
1. Epidemiologia 
Prevalência - na população geral ≈ 1:300 – 1:2500. 
Frequência de mutações novas: 1:27,4 casos, o que exprime uma taxa de 
mutação de 1,8 x 10-5 gâmeta/geração. 
2. Genes 
Gene PKD1 [16p13.3]: 46 extrões; Policistina-1 (4302 amino-ácidos). 
Gene PKD2 [4q21-q23]: 15 extrões; Policistina-2 (968 amino-ácidos). (gene 
PKD3?). 
3. Clínica 
Trata-se de uma doença de manifestação tardia, habitualmente após os trinta 
anos de idade. 
Policistose renal – Pode cursar com insuficiência renal crónica, cuja 
manifestação é agravada com a existência de hipertensão arterial não 
controlada e a toma de contraceptivos orais. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 114
Policistose hepática - habitualmente assintomática. A policistose hepática 
maciça é rara, sendo 90% dos casos em mulheres. Pode, maioritariamente por 
compressão dos órgão adjacentes, cursar com dor, malnutrição, hipertensão 
portal e ascite. Este grupo de doentes tem uma frequência aumentada de 
aneurismas cerebrais, pelo que necessitam do respectivo por angio-
ressonância. 
4. Diagnóstico 
Maioritariamente imagiológico: ecografia, tomografia computorizada e 
ressonância magnética, renal e do andar superior do abdómen. 
Critérios de diagnóstico ecográfico (indivíduos em risco): 
 
 
 
 
 
 
 
Genética molecular: Critérios familiares para análise de ligação genética: 3 ou 
mais indivíduos afectados ou 2 ou mais filhos não afectados, com idade 
superior a 30 anos, de um doente; 3 ou mais indivíduos afectados ou 2 
indivíduos afectados e 2 não-afectados. 
Indicações para análise de ligação genética: 
• diagnóstico de doador vivo familiar, com idade inferior a 30 anos, em 
família afectada; 
• aconselhamento genético pré-reprodutivo, de indivíduo em risco com 
idade inferior a 30 anos; 
• diagnóstico diferencial de PKD1 versus PKD2. 
5. Tratamento 
a. Medidas de prevenção e tratamento da hipertensão arterial; 
b. Diálise; 
c. Transplante renal. 
6. Prognóstico: prevalência de insuficiência renal crónica terminal - 5 – 8%. 
≥ 4 + 4 cistos ≥≥≥≥60 anos 
≥ 2 + 2 cistos 30 – 59 anos 
2 cistos (uni ou bilaterais) <30 anos 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 115
OTOSCLEROSE : Trata-se de uma doença de manifestação tardia, habitualmente após 
os trinta anos de idade. 
1. Prevalência 
Cerca de 1% em adultos caucasianos; 
É a forma isolada de hipoacusia mais comum neste grupo. 
2. Hereditariedade – autossómica dominante com penetração incompleta. 
3. Loci – 
a. Otosclerose tipo 1 (OTSC1): 15q25-26; 
b. Otosclerose tipo 2 (OTSC2): 7q34-36; 
c. Otosclerose tipo 3 (OTSC3): 6p21-22 
4. Clínica 
Cursa com instalação progressiva de hipoacusia de transmissão, diminuição da 
discriminação da palavra, zumbidos e, em fases mais tardias da doença, com 
episódios de alteração do equilíbrio. Formas clínicas mais marcadas no sexo 
feminino. Agravamento com a gravidez e os contraceptivos hormonais. 
5. Etiopatogenia 
Secundária ao aparecimento de focos otoscleróticos na janela oval, com fixação 
progressiva da platina do estribo; a limitação da mobilidade da cadeia ossicular 
provoca uma hipoacusia de transmissão. 
6. Diagnóstico 
• Importância da história familiar; 
• Fenótipo; 
• Audiometria. 
7. Tratamento 
a. Amplificação auditiva com prótese – com excelentes resultados em 
formas precoces; 
b. Cirúrgico – 95% dos doentes restabelece limiares auditivos normais. 
HEMOGLOBINOPATIAS 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 116
Cerca de 250.000 pessoas nascem anualmente com hemoglobinopatias. 
Estrutura da Hemoglobina (Hb): A Hb é uma proteína presente nos eritrócitos, 
responsável pelo transporte de oxigénio. É um tetrâmero constituído por dois pares de 
cadeias polipeptídicas, as globinas α e β, cada uma delas com um grupo heme. 
Síntese da hemoglobina (tetrâmero): A síntese da globina depende de genes situados 
nos cromossomas 11 e 16. Há diferenteshemoglobinas que apresentam um 
predomínio de globinas diferente, desde o embrião até à idade adulta. 
Genes que codificam as cadeias da Hb ao longo da vida: 
vida embrionária zeta 2, epsilon 2 - Gower 1 
zeta 2, gama 2 - Portland 
alfa 2, epsilon 2 - Gower 2 
vida fetal alfa 2, gama 2 -Hb F 
vida adulta - alfa 2, gama 2 - Hb F ↓↓ % que persiste < 1 % 
 alfa 2, delta 2 - Hb A2 2-3% 
 alfa 2, beta 2 - Hb A 97–98% 
A cadeia α permanece ao longo do desenvolvimento iniciando-se nas 1ªs semanas. Os 
locais da eritropoiese vão mudando progressivamente do saco de Yolk até à medula 
óssea. 
Tipos de Hb, cadeias e %: Comparando os vários tipos de cadeias globínicas. Podem dividir-
se em “alfa-like” e “beta-like”, provavelmente terão derivado de um gene ancestral único que 
tem sofrido duplicações e tem divergido durante o curso da evolução. Os estudos de ADN 
descobrem novos genes da Hb. Os genes e pseudogenes estão localizados nas regiões da Hb 
dos cromossomas 11 e 16. Há 2 genes para a cadeia α : α1 e α2. A função de alguns ainda 
não está completamente definida cientificamente. 
Mecanismo de Crossing-over que gera a Hb de Lepore e anti-Lepore (Hb Myiada – 
Japão): Resultado de um mau emparelhamento dos genes das cadeias delta e beta 
durante a meiose por semelhança da sequência dos dois genes e a proximidade deles 
no mesmo cromossoma, que gera uma fusão beta-delta 
 
DOENÇAS de SÍNTESE da HEMOGLOBINA - TALASSEMIAS: São um grupo heterogéneo 
de doenças, classificadas de acordo com a cadeia/cadeias de globulina sintetizada em 
quantidade reduzida: α, β, ou δβ. 
Frequência - São o grupo isolado de doenças hereditárias mais comum em pessoas da 
região mediterrânica – 1:50; 1:100 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 117
Patofisiologia - Produção anómala da cadeia de globulina com: acumulação de cadeias 
livres de globulina nos precursores dos eritrócitos que se tornam-se insolúveis e 
precipitam; hemólise dos eritrócitos; anemia hemolítica; hiperplasia compensatória da 
medula óssea. 
αααα - TALASSEMIA 
1. Etiopatogenia - Subprodução da cadeia α da globulina. As várias formas de α - 
Talassemia são devidas, na grande maioria dos casos, a delecções de 1 ou mais 
genes estruturais. São o resultado de crossing-over desigual na meiose. 
2. Locus - Cromossoma 16p: 2 genes estruturais da α-globulina 
3. Frequência - Mais frequente região sudeste da Ásia 
4. Clínica – Existem predominantemente duas formas clínicas: devidas a delecções 
de genes ou genes parcialmente inactivados: 
5. Forma grave: Sem produção de α-globulina. O atingimento dos dois genes das 
cadeias α é incompatível com a vida. Cursa com morte fetal in útero secudária 
a insuficiência cardíaca fetal por anemia grave, hidropsia fetal. Existe produção 
de tetrameros de γ-globulina (fetal) (Hb Barts). 
6. Forma ligeira: Excesso relativo de cadeias de β-globulina. Existe uma produção 
de tetrameros de β-globulina (Hb H) que são instáveis e precipitam, com 
hemólise dos eritrócitos. Os tetrameros têm uma afinidade para o oxigénio 
semelhante à mioglobolina e não libertam normalmente o oxigénio para os 
tecidos periféricos. 
BETA – TALASSEMIA 
1. Etiopatogenia – Devida à subprodução da cadeia de β-globulina da 
hemoglobina, cursando com ausência (β0), ou redução (β+) de produção. 
2. Locus – Estão descritas mais de 100 mutações diferentes. A sequenciação de 
ADN é geralmente necessária para identificar a mutação. Existem diversos tipo 
de mutação, incluindo mutação pontual, inserção ou deleção de pares de 
bases, etc. Existe agregação da mutação em grupos de população. A mutação 
RNAm splicing é a mais frequente na população mediterrânica. 
3. Clínica: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 118
a. Talassemia Major - Homozigóticos- Também denominada anemia de 
Cooley. 
As causas são diferentes mutações, mutações pontuais, inserções e 
delecções. 
Aparecimento dos sintomas no primeiro ano de vida, com existência de 
anemia grave, dependente de transfusões desde o 1º ano de vida. 
Consequentemente existem sobrecargas de ferro e necessidade de 
utilização de quelantes do ferro, como a desferrioxamina. Se não houver 
uma transfusão adequada há mau desenvolvimento. Existe expansão da 
medula óssea com crânio e face característica (proeminência frontal) 
que é compensada com transfusões. 
Prognóstico - Morte na terceira década de vida: Complicações por 
sobrecarga de ferro devido a transfusões múltiplas. A associação de 
quelantes de ferro aumentou muito a sobrevida. 
b. Talassemia Minor - Heterozigóticos 
Sem sintomatologia aparente. Podem apresentar anemia microcítica 
hipocrómica. É importante o diagnóstico diferencial com anemia por 
deficiência de Ferro. 
 
Nota - na Sardenha observou-se uma diminuição da frequência ao nascimento depois 
do aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 119
Genética Médica Seminário nº6 15/04/09 
DOENÇAS MENDELIANAS 
 
Caso clínico 1: 
Bebé com trissomia 21: 
• Explicar aos pais que a esperança de vida destas crianças 
tem vindo a aumentar, sendo fundamental assegurar o 
apoio a estas crianças durante toda a sua vida. 
• Alertar os pais para as características que a criança terá � 
variação dos fenótipos (as crianças com estimulação 
precoce podem vir a ter um melhor prognóstico) 
Objectivos: 
• Aceitação social destas crianças 
• Máximo grau de autonomia possível 
É fulcral averiguar se há malformação dos órgãos internos. 
As demências, nomeadamente a doença de Alzheimer, têm maior incidência nos doentes com 
trissomia 21: 
• O gene destas patologias também se localiza no cromossoma 21 
• Nestes indivíduos, estas patologias surgem cerca dos 50 anos (muito mais cedo do que 
na população geral) 
Os indivíduos com trissomia 21 são altamente emotivos e muito afectivos. 
Basta que exista um segmento 21q22 extra para que haja fenótipo. 
Não se pode falar do índice de recorrência numa futura gestação sem conhecer o cariótipo dos 
pais. 
• Se for uma trissomia livre o risco é igual ao da população geral mais cerca de 1%, 
devido à já existência de uma criança afectada. 
• A amniocentese é aconselhada no caso de uma futura gravidez. 
Existe uma atenuação do fenótipo com o tempo. No entanto, o fenótipo cognitivo não tem 
evolução positiva. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 120
É, actualmente, sugerido aos pais que tornem estas crianças incapacitadas do ponto de vista 
legal a partir dos 18 anos, pois são facilmente “enganadas”. 
A grande maioria dos indivíduos do sexo feminino são fertéis. Os indivíduos do sexo masculino 
têm algum grau de infertilidade, apesar de estarem descritos casos com descendência. 
Nestas crianças há um aumento da incidência de instabilidade atlanto-axial: 
• Sem sintomas evidentes 
• Sem métodos de diagnóstico seguros 
• Leva a que o dente do áxis comprima a espinal medula � pode levar a que as crianças 
fiquem paraplégicas com movimentos muito simples, como vestir um casaco. 
 
Caso clínico 2: 
 Data de nascimento: Fevereiro 1964 
 
 
 9 semanas (gestação em curso) 
 
Como a senhora tem mais de 35 anos foi-lhe proposto fazer amniocentese � detectado 
cariótipo XXY (Síndrome de Klinefelter). 
Nota: No presente caso é de salientar que o nível cultural dos pais é baixo. 
O que lhes dizer? 
Perante este diagnóstico, os pais queriam interromper a gravidez. 
• Em 1º lugar é essencial explicar a estes pais em que consiste este síndrome 
o É necessário alertar os pais para a grande variabilidade fenotipica 
o Não será de esperar atraso mental 
o Alterações comportamentais, especialmente na adolescência 
o Hipogonadismo, diminuição dos caracteres sexuais secundários, ginecomastia 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 121
o Ao nascimento, espera-se 
uma criançaabsolutamente normal � 
as grandes alterações 
fenotipicas surgem na 
adolescência 
o Indivíduos de elevada 
estatura (membros 
inferiores 
desproporcionalmente 
grandes) 
 
Os casos de síndrome de Klinefelter raramente são diagnosticados nesta altura. Normalmente 
são diagnosticados quando os indivíduos tentam ter filhos � importante alertar os pais acerca 
da infertilidade da criança � pode ser feita uma colheita de células da linha germinativa para 
criopreservação. 
Tratamento: na adolescência pode-se dar um suplemento de testosterona, que pode 
inclusivamente modificar o padrão de comportamento destes indivíduos, uma vez que estes 
acabam por se sentir mais incluídos na sociedade, visto as diferenças fenotipicas serem 
atenuadas. 
Mesmo perante esta explicação, os pais mantiveram a ideia de interromper a gravidez, pelo 
que o caso foi levado à Comissão de Ética, tendo sido decidido prosseguir com a gestação. 
Foi, então, explicado ao casal, a vantagem de esta criança ter sido diagnosticada 
precocemente, tendo um acesso imediato ao tratamento. 
 
Caso clínico 3: 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 122
 
 
 
 
 
 
 
 
O indivíduo em questão vem à consulta perguntar qual a probabilidade de ter descendência 
afectada. 
O risco é igual ao da população geral porque a doença parece ser X dominante: 
• Aparece em todas as gerações 
• O pai afectado tem todas as filhas afectadas 
• O pai afectado não tem filhos doentes 
• As mulheres afectadas transmitem tanto aos filhos como às filhas 
Nota: Não se pode excluir uma doença autossómica dominante, apesar de nestas condições 
ser mais provável ser X dominante. 
O irmão da senhora em questão terá: 
• Todas as filhas doentes 
• Todos os filhos normais 
As senhoras doentes normalmente são heterozigóticas pois a homozigotia normalmente trás 
alterações tão marcadas que não são compatíveis com a vida: 
• Têm 50% da descendência afectada 
• Deve-se propor amniocentese e usar sondas de DNA para encontrar a mutação. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 123
Genética Médica Aula teórica nº7 16/04/09 
 
Infertilidade e Abortamentos de Repetição de Causa Genética 
 
A infertilidade afecta cerca de 15% dos casais, sendo a etiopatogenia repartida em partes 
sensivelmente iguais por factores masculinos, femininos e mútuos. 
O conhecimento das situações de origem genética - génica e cromossómica - que produzem 
infertilidade é de elevada importância, isto porque, ao contrário das outras causas de 
infertilidade resultantes da acção nefasta de agentes biológicos, químicos ou físicos e cujo 
combate, em regra, terá uma tradução positiva em termos individuais e de espécie, a 
infertilidade de causa genética poderá constituir um mecanismo biológico automático de 
eliminação de genes ou cromossomas anómalos pelo que a hipótese do seu combate deve ser 
exaustivamente analisada e ponderada. 
Causas de infertilidade na mulher: 
• O síndrome de Turner, pela sua disgenesia ovárica e consequente amenorreia 
primária é, claramente, um factor etiológico importante na infertilidade feminina. 
• A insuficiência ovárica prematura (“menopausa precoce”), a endometriose e o 
síndrome dos ovários policísticos são outras situações de infertilidade de causa 
feminina, com uma etiologia menos clara mas que, indiscutivelmente, envolvem 
factores genéticos. 
o A insuficiência ovárica prematura, definida como o fim da função ovárica antes 
dos 40 anos, ocorre em cerca de 1% das mulheres. A etiologia não é 
identificada na maioria das doentes mas tem sido considerado que até cerca 
de 30% dos casos resultarão de uma causa genética. A forma idiopática pode 
ser esporádica ou familiar. A incidência de casos familiares de insuficiência 
ovárica prematura varia de 4 a 31%. Estudos familiares sugerem uma 
hereditariedade autossómica dominante limitada ao sexo ou uma 
hereditariedade ligada ao cromossoma X com penetração incompleta. O 
risco das familiares das doentes desenvolverem uma insuficiência ovárica 
prematura pode ser tão alta como 100% (nos casos familiares) ou tão baixa 
como 1% (nos casos esporádicos). 
o A insuficiência ovárica prematura tem sido também progressivamente 
associada ao síndrome do X-frágil, doença ligada ao cromossoma X, causada 
pela ausência da fragile X mental retardation protein (FMRP). Habitualmente, 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 124
esta ausência da FMRP resulta da expansão da repetição de trinucleotídeos 
que ocorre no promotor do gene e que conduzirá a um processo de 
hipermetilação que torna o gene inactivo. Nos casos normais, há menos de 50 
destas repetições (CGG); os alelos com 50 - 200 repetições são classificados de 
pré-mutações, enquanto que a mutação completa (> 200 repetições) causará o 
síndrome do X-frágil. Durante muitos anos pensou-se que as portadoras de 
pré-mutações não revelariam quaisquer anomalias fenotípicas; todavia, há 
uma evidência crescente de que a pré-mutação X-frágil é um factor de risco 
significativo para a insuficiência ovárica prematura, o que tem óbvias 
implicações no aconselhamento genético, salientando-se a importância do 
estudo genético, pessoal e familiar, e da recomendação para que as 
portadoras desta pré-mutação não esperem demasiado tempo para terem 
filhos. 
� Alterações citogenéticas envolvendo o braço longo do cromossoma X, 
concretamente Xq13- q21 e Xq26-q28, têm também sido associadas à 
insuficiência ovárica prematura. No entanto, muitos outros potenciais 
factores genéticos poderão estar envolvidos, nomeadamente 
rearranjos cromossómicos submicroscópicos envolvendo o braço 
longo do cromossoma X e mutações do DNA mitocondrial. 
o O desenvolvimento da endometriose parece envolver a aquisição de 
alterações genéticas somáticas em genes que regulam o crescimento e a 
diferenciação celular. 
o O síndrome dos ovários poliquísticos terá uma transmissão autossómica 
dominante (mutações génicas, afectando a síntese de androgéneos, e a 
secreção e a actividade da insulina, explicam a maioria dos sintomas 
endócrinos e metabólicos) enquanto que factores ambienciais (actuando 
durante o período pré-natal ou na vida pós-natal) parecem converter uma 
situação oculta num síndrome clinicamente manifesto. 
• Recentemente, foi evidenciada a existência de factores genéticos determinando a 
idade da menopausa. 
O carácter indiscutível da etiologia genética na infertilidade masculina tem conduzido a 
múltiplos trabalhos procurando a sua quantificação. A análise directa da constituição 
cromossómica dos espermatozóides humanos, através da fertilização dos ovócitos do Hamster 
e posterior análise cromossómica do pronúcleo masculino, permitiu estudar a constituição 
cromossómica de 2468 espermatozóides humanos, tendo sido observada uma incidência de 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 125
anomalias cromossómicas de estrutura de 7,7%, sendo as mais frequentes as roturas 
cromossómicas, e 1,7% de aneuploidias (incidência global: 9,4%). 
Estas observações significam que a estratégia reprodutiva, que inclui mecanismos de 
eliminação selectiva dos gâmetas geneticamente desequilibrados, não é completamente 
eficaz - Barr et al. concretizam esta selecção em plena espermatogénese humana, referindo 
uma perda celular de 35% entre espermatócito I e espermátide. 
Deste modo, quando há uma ineficácia selectiva ao nível da espermatogénese e da capacidade 
fecundante - porventura os dois processos biologicamente menos dispendiosos para a 
sobrevivência da espécie - e esta ineficácia não é compensada pela morte embriofetal, o 
resultado pode ser a formação de um indivíduo com anomalias génicas ou cromossómicas 
causadoras da infertilidade ou esterilidade por incapacidade de produção ou fecundação dos 
gâmetas, interferência com o normal desenvolvimento dos orgãosgenitais, morte do doente 
antes de alcançar a idade reprodutiva, morte pré-natal dos filhos que receberam a informação 
genética anormal ou dificuldade no estabelecimento de relações psico-sociais necessárias para 
a reprodução. 
Existem outros elementos multifactoriais de infertilidade masculina, tendo sido observado um 
aumento altamente significativo da incidência de criptorquidia, hipospádias e outras 
malformações urogenitais nas últimas décadas, assim como um declínio secular do número de 
espermatozóides. 
 
ETIOLOGIA GÉNICA 
A hipótese de doença hereditária, nomeadamente de causa génica, é colocada quando se 
observam alguns dos critérios seguintes (Morton, 1955): 
• deve estar demonstrado que a característica em questão não tem uma causa 
ambiencial 
• maior incidência nos familiares do doente que na população geral da mesma região 
• maior concordância da característica nos gémeos monozigóticos que nos dizigóticos 
• consanguinidade elevada nas famílias dos doentes (sobretudo nos casos de 
transmissão autossómica recessiva) 
• início aparente da doença a uma idade relativamente constante 
• variação da frequência da doença em populações de origem distinta embora 
coexistindo no mesmo espaço ecológico. 
No entanto, muitas vezes o número de casos na família ou na população é de tal modo 
reduzido e com um tipo de transmissão tão irregular que é difícil, e frequentemente discutível, 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 126
reconhecer-se a causa génica e, quando esta é aceite, identificar o tipo de hereditariedade 
(autossómica ou ligada ao cromossoma X, dominante ou recessiva). 
Em seguida, referem-se alguns exemplos de entidades patológicas, de etiologia génica, que 
conduzem à infertilidade (é de realçar a heterogeneidade genética que está presente na 
etiologia de muitas destas entidades): 
• Anorquia familiar congénita (hereditariedade: X-recessiva ou multifactorial). 
• Aplasia das células germinativas ou síndrome das células de Sertoli (hereditariedade: 
Xrecessiva ou autossómica dominante limitada ao sexo masculino). 
• Aplasia congénita dos canais deferentes (hereditariedade: autossómica recessiva, 
Xrecessiva, autossómica dominante de expressão limitada ao sexo). 
• Fibrose cística (hereditariedade: autossómica recessiva). 
• Hipospádias (hereditariedade: autossómica dominante ou multifactorial). 
• Infertilidade oligosináptica (hereditariedade: autossómica recessiva, autossómica 
dominante ou X-recessiva). 
• Síndrome de Kallman ou displasia olfacto-genital (hereditariedade: autossómica 
dominante ou recessiva). 
• Síndrome dos cílios imóveis (hereditariedade: autossómica recessiva, 
heterogeneidade genética). 
• Malformação do acrossoma (hereditariedade: autossómica dominante, autossómica 
recessiva ou poligénica). 
Em 1976, Tiepolo e Zuffardi postularam que, pelo menos, um factor genético, essencial para o 
desenvolvimento da linha germinativa masculina, se localizaria na porção distal do braço 
longo do cromossoma Y, tendo designado este factor genético de AZoospermia Factor (AZF). 
Em 1996, Peter Vogt et al. definiram três diferentes regiões AZF, na porção proximal, média e 
distal de Yq11: AZFa, AZFb e AZFc. 
Microdelecções: 
• Em AZFb � tem sido observado um bloqueio da espermatogénese, anterior ou 
durante a meiose (paragem da maturação), mas a biopsia testicular, com retirada de 
múltiplos fragmentos, tem uma probabilidade de obtenção de espermátides ou 
espermatozóides na ordem dos 40%. 
• Em AZFa � são relativamente raras (menos de 2% das delecções) e respectiva 
histologia testicular tem revelado uma ausência completa de células germinativas 
(Sertoli cell-only syndrome). 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 127
• Em AZFc � (à partida, as de melhor prognóstico) não podem ser associadas com uma 
interrupção numa fase específica da espermatogénese. De facto, há uma grande 
variabilidade na expressão fenotípica testicular - desde uma ausência completa de 
células germinativas até uma espermatogénese completa com espermatozóides 
presentes no ejaculado. Esta variação da expressão fenotípica ocorre de indivíduo para 
indivíduo mas também pode acontecer no mesmo indivíduo ao longo do tempo, com 
uma evolução negativa partindo de um número normal de espermatozóides ou de 
uma oligozoospermia (número de espermatozóides inferior a 20 milhões / ml), até 
hipoplasia, paragem da maturação ou ausência completa de células germinativas. Este 
conhecimento permite entender a importância de um diagnóstico precoce desta 
microdelecção: para um tratamento precoce e para uma eventual crioconservação 
profilática do esperma em azoto líquido. 
 
A pesquisa de microdelecções do cromossoma Y na população masculina infértil, realizada no 
Serviço de Genética da FMP, tem revelado uma incidência global de 4-7%. 
As microdelecções foram apenas encontradas nas azoospermias secretoras (~12%) e nas 
oligozoospermias graves - número de espermatozóides inferior a 1 milhão /ml – (~ 4%). 
As microdelecções em AZFc são as mais frequentemente diagnosticadas (~70%), podendo ser 
encontradas isoladamente ou em associação com as microdelecções em AZFa ou AZFb. 
Como seria de esperar, nas oligozoospermias graves, todas as microdelecções observadas 
estão localizadas em AZFc. 
O diagnóstico de uma microdelecção em AZFc não tem apenas a importância de proporcionar 
um entendimento da causa da alteração mais ou menos grave da espermatogénese mas 
também tem um significativo valor prognóstico. De facto, no caso de uma azoospermia 
secretora, se a biopsia testicular de diagnóstico (em que se retiram, em regra, 2 ou 3 
fragmentos de testículo) tiver revelado um síndrome de células de Sertoli ou uma paragem da 
maturação, a probabilidade de encontrar espermatozóides ou espermátides numa posterior 
biopsia testicular de tratamento (em que, em ambos os testículos, são retirados múltiplos 
pequenos fragmentos) é, segundo os resultados do nosso grupo, de: 
• síndrome de células de Sertoli: 15% na ausência de microdelecção em AZFc mas de 
40% se o doente apresentar a microdelecção AZFc; 
• paragem da maturação: 44% na ausência de microdelecção em AZFc mas de 82% se o 
doente apresentar a microdelecção AZFc. 
Uma explicação para este elemento empírico, aparentemente contraditório, em que a 
presença de uma mutação melhora o prognóstico, é que as microdelecções em AZFc são 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 128
relativamente benignas em comparação com as outras microdelecções ou com os factores 
idiopáticos, e que poderá haver uma predisposição genética, porventura uma pré-mutação, 
que se desenvolverá para uma mutação completa pela influência de factores ambienciais ou 
poligénicos. 
A microinjecção intracitoplasmática, possibilitando o sucesso reprodutivo aos portadores de 
uma microdelecção em AZFb ou AZFc, tem como consequência a transmissão da 
microdelecção aos descendentes masculinos (pela respectiva transmissão do cromossoma Y). 
A expressão da microdelecção pode ser variável, estando descritos alguns casos de uma 
microdelecção maior nos filhos do que nos progenitores – o que é indicador de uma expansão 
da microdelecção. Em consequência, a consulta de aconselhamento genético é absolutamente 
indispensável. 
 
ETIOLOGIA CROMOSSÓMICA 
Os êxitos e os fracassos reprodutivos da espécie humana estão também intimamente 
relacionados com a constituição cromossómica dos produtos de concepção. Desde que 
Ferguson-Smith et al. introduziram o cariótipo de linfócitos no protocolo de estudo do homem 
infértil, múltiplos trabalhos têm demonstrado a importância das anomalias cromossómicas na 
infertilidade masculina, embora a incidência destas anomalias seja variável, o que resulta 
fundamentalmente dos diferentes critérios de selecção dos vários grupos avaliados: um estudo 
realizado em 2247 homens inférteis revelou uma frequênciatotal de anomalias 
cromossómicas de 8,9% (7,3% de heterossomopatias e 1,6% de autossomopatias), tendo esta 
frequência baixado para 2,1% (1,4% e 0,7% de hetero e autossomopatias, respectivamente) 
em 2372 homens inférteis não seleccionados. 
Um estudo citogenético realizado no Serviço de Genética da Faculdade de Medicina do Porto, 
a 404 homens inférteis, revelou: 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 129
Este trabalho mostrou também a associação entre a frequência das anomalias cromossómicas 
e a concentração de espermatozóides, sendo a incidência das cromossomopatias tanto maior 
quanto menor é o número de espermatozóides: 
 
Se esta diferença da incidência de anomalias cromossómicas permite esperar com maior 
probabilidade uma anomalia cromossómica nos azoospérmicos e oligozoospérmicos, por outro 
lado demonstra que o homem infértil, embora normozoospérmico, tem uma probabilidade 3-4 
vezes superior à esperada na população geral de possuir uma cromossomopatia (incidência das 
cromossomopatias na população geral: 0,5-0,7%). 
A incidência relativa dos dois tipos de translocação nos indivíduos inférteis é controversa, 
apresentando alguns autores uma maior frequência das translocações recíprocas enquanto 
que outros estudos mostram um predomínio das translocações robertsoneanas. 
Outra conclusão retirada deste estudo é que o diagnóstico de teratozoospermia ou de 
astenozoospermia não é indicador da existência de uma anomalia cromossómica. 
Estas observações permitem afirmar que a indicação indiscutível para realizar o estudo 
cromossómico é a infertilidade e não qualquer dos parâmetros definidos no espermograma. 
 
Anomalias mais frequentemente observadas: 
1. Síndrome de Klinefelter 
A aneuploidia mais frequente nos indivíduos inférteis do sexo 
masculino é o síndrome de Klinefelter, cujo cariótipo habitual 
é 47,XXY. A identificação desta anomalia cromossómica com 
o síndrome descrito por Klinefelter et al. (1942) foi a primeira 
demonstração, no homem, da associação entre uma 
anomalia cromossómica e a infertilidade masculina. A 
incidência na população masculina geral é de cerca de 
1/1000, tornando-se, como vimos, muito mais frequente na 
população masculina infértil - cerca de 10/1000. Em regra, 
estes indivíduos são azoospérmicos e os testículos 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 130
apresentam-se pequenos, hialinizados e com aplasia ou bloqueio da espermatogénese. 
Porém, existem observações, raras, da presença de espermatozóides no ejaculado. 
Alguns trabalhos sugerem uma relação directa entre o aumento da idade dos homens 
(sobretudo a partir dos 50 anos) e o aumento da frequência de espermatozóides com dissomia 
XY. Este efeito da idade nas aneuploidias dos espermatozóides não se verifica para as 
dissomias X, Y ou 21. 
Os novos desenvolvimentos na área das técnicas de reprodução medicamente assistida, 
concretamente com a fertilização “in vitro” com microinjecção intracitoplasmática, tornaram 
legítima e até obrigatória a indicação médica para a pesquisa de espermatozóides nos 
testículos, através da realização de uma biopsia testicular com colheita de múltiplos 
fragmentos de ambos os testículos, o que tem permitido obter espermatozóides ou 
espermátides alongadas em cerca de 33% dos doentes 47,XXY, azoospérmicos, com a 
consequente possibilidade de obtenção de uma gravidez. 
 
2. Síndrome dos indivíduos 47,XYY 
Embora na maioria dos casos haja fertilidade normal e os descendentes sejam 
cromossomicamente normais, há observações contraditórias. Por outro lado, alguns 
investigadores observaram alterações da 
maturação ou bloqueio da 
espermatogénese nesses indivíduos - a 
morte dos espermatócitos pode estar 
associada com a univalência do 
cromossoma Y, o que significará que as 
alterações da produção gamética nos 
homens 47,XYY resultam da rotura do 
normal emparelhamento dos 
cromossomas sexuais. 
Os indivíduos 47,XYY têm geralmente filhos cromossomicamente normais, apesar do risco 
teoricamente aumentado de aneuploidias dos cromossomas sexuais. A explicação para este 
facto é que o emparelhamento e a recombinação XY ocorrem normalmente – pela formação 
de um bivalente XY e de um univalente Y (que será perdido posteriormente na maioria das 
células) e pela vantagem proliferativa das células normais (XY). 
Esta eliminação do cromossoma adicional durante a espermatogénese na grande maioria das 
células também se verifica nos indivíduos 47,XXY. Todavia, em ambas as situações haverá um 
pequeno mas significativo aumento na frequência de espermatozóides com aneuploidias dos 
Genética II 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 
cromossomas sexuais, pelo que o aco
sobre o diagnóstico genético pré-
 
3. Síndrome de Down 
No que diz respeito às aneuploidias autossómicas, a trissomia 21 (síndrome de Down) é a única 
situação compat
reprodutiva. Contudo, ao contrário das mulheres, cuja 
fertilidade é frequente, apenas são conhecidos 3 casos de 
fertilidade masculina. Esta infertilidade deve
principalmente ao 
est
unicamente numa base histológica pois, em alguns casos, 
foram observados espermatozóides no ejaculado, por vezes 
em número normal. Aqui, a infertilidade terá por base mais a 
impotência sexual do que a incapacidade de produzir um número suficiente de gâmetas (esta 
impotência sexual terá que ser encarada não apenas numa perspectiva física como também do 
ponto de vista psicológico e social).
 
4. Translocações recíprocas e robertsoneanas
Os portadores destas translocações autossómicas recíprocas, robertsoneanas ou não, não 
apresentam, em regra, anomalias fenotípicas, pelo que são designados portadores ou 
heterozigotos equilibrados. Porém, o aumento da 
frequência de translocações autos
em indivíduos com atraso mental tem sido sugerido 
por diversos autores, sendo exemplo o caso em que 
a análise das indicações do cariótipo em 153 
indivíduos portadores equilibrados de translocações recíprocas revelou que, em 26,1% dos 
casos, a indicação do cariótipo foi o atraso mental ou malformações congénitas.
 
FMUP 
cromossomas sexuais, pelo que o aconselhamento genético deverá incluir o esclarecimento 
-implantação e o diagnóstico pré-natal. 
No que diz respeito às aneuploidias autossómicas, a trissomia 21 (síndrome de Down) é a única 
situação compatível com a sobrevivência até à idade 
reprodutiva. Contudo, ao contrário das mulheres, cuja 
fertilidade é frequente, apenas são conhecidos 3 casos de 
fertilidade masculina. Esta infertilidade deve
principalmente ao bloqueio da espermatogénese
estes indivíduos não devam ser considerados inférteis 
unicamente numa base histológica pois, em alguns casos, 
foram observados espermatozóides no ejaculado, por vezes 
em número normal. Aqui, a infertilidade terá por base mais a 
pacidade de produzir um número suficiente de gâmetas (esta 
impotência sexual terá que ser encarada não apenas numa perspectiva física como também do 
ponto de vista psicológico e social). 
4. Translocações recíprocas e robertsoneanas 
As translocações robertsoneanas mais frequentes ocorrem 
entre os cromossomas do grupo D (l3, 14, 15), com 
incidência aproximada de 1/1000 nado-vivos. Destas, cerca 
de 90% são translocações entre cromossomas não
homólogos, sendo as mais frequentes entre os 
cromossomas 13 e 14. 
Os portadores destas translocações autossómicas recíprocas, robertsoneanas ou não, não 
apresentam, em regra, anomalias fenotípicas, pelo que são designados portadores ou 
heterozigotos equilibrados. Porém, o aumento da 
frequência de translocações autossómicas recíprocas 
em indivíduos com atraso mental tem sido sugerido 
por diversos autores, sendo exemplo o caso em que 
a análise das indicações do cariótipo em 153 
indivíduos portadores equilibrados de translocações recíprocas revelou que, em 26,1% dos 
os, a indicação do cariótipo foi o atraso mental ou malformações congénitas.2008/2009 
131
nselhamento genético deverá incluir o esclarecimento 
No que diz respeito às aneuploidias autossómicas, a trissomia 21 (síndrome de Down) é a única 
ível com a sobrevivência até à idade 
reprodutiva. Contudo, ao contrário das mulheres, cuja 
fertilidade é frequente, apenas são conhecidos 3 casos de 
fertilidade masculina. Esta infertilidade deve-se 
bloqueio da espermatogénese, embora 
es indivíduos não devam ser considerados inférteis 
unicamente numa base histológica pois, em alguns casos, 
foram observados espermatozóides no ejaculado, por vezes 
em número normal. Aqui, a infertilidade terá por base mais a 
pacidade de produzir um número suficiente de gâmetas (esta 
impotência sexual terá que ser encarada não apenas numa perspectiva física como também do 
robertsoneanas mais frequentes ocorrem 
entre os cromossomas do grupo D (l3, 14, 15), com 
vivos. Destas, cerca 
de 90% são translocações entre cromossomas não-
homólogos, sendo as mais frequentes entre os 
Os portadores destas translocações autossómicas recíprocas, robertsoneanas ou não, não 
apresentam, em regra, anomalias fenotípicas, pelo que são designados portadores ou 
indivíduos portadores equilibrados de translocações recíprocas revelou que, em 26,1% dos 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 132
O efeito destas translocações sobre a fertilidade parece limitar-se aos heterozigotos 
masculinos, embora a repercussão na espermatogénese seja variável, havendo, 
inclusivamente, heterozigotos com fertilidade normal. A infertilidade dos portadores de 11 
translocações autossómicas pode ser devida a alterações da espermatogénese (com 
consequente oligo ou azoospermia) e/ou produção de gâmetas com alterações cromossómicas 
que não têm capacidade fecundante ou conduzem ao abortamento espontâneo do produto de 
concepção. 
Os dados existentes não apoiam a selecção espermática mas a selecção embrionária precoce. 
Esta hipótese é reforçada por um trabalho em que, utilizando o Hamster, foram cruzadas 
fêmeas cromossomicamente normais e machos portadores de uma translocação recíproca 
t(2;10), tendo sido observada não uma selecção gamética ou zigótica mas a paragem do 
crescimento de 9,1 - 10,8% dos embriões, numa fase muito precoce do desenvolvimento 
embrionário (2 células). Os resultados obtidos indicam que os zigotos, incluindo aqueles com 
genomas notavelmente desequilibrados, podem desenvolver-se pelo menos até à fase de 
embrião com duas células; para além disto, alguns embriões cromossomicamente anormais 
(principalmente monossomias) possuem ao 4º dia de gestação um número menor de 
blastómeros que os embriões cromossomicamente normais, podendo esta divisão celular 
retardada significar que a maioria dos embriões monossómicos estão destinados a morrer 
pouco após a implantação. 
Os múltiplos trabalhos apresentados permitem também afirmar que os portadores 
equilibrados do sexo masculino têm um número significativamente menor de filhos do que os 
de sexo feminino (30,6 e 39,0%, respectivamente, para as translocações robertsoneanas e 
recíprocas), o que vem reforçar a ideia de que a mulher parece muito menos susceptível do 
que o homem às alterações gametogénicas provocados pelas anomalias cromossómicas - um 
argumento mais a favor da selecção gamética preferencial. 
Uma explicação para esta diferente capacidade reprodutiva dos portadores de translocações 
equilibradas consoante o sexo é a de que o cromossoma X é inactivado durante a profase I da 
meiose masculina e no aspecto descondensado do cromossoma X quando associado com a 
translocação, isto é, a translocação interferirá com a normal inactivação do cromossoma X 
durante a meiose. Visto que a inactivação do cromossoma X em espermatócito I será um 
mecanismo de controle da espermatogénese normal, esta desrepressão do cromossoma X 
durante a meiose masculina originará a descontinuidade na diferenciação espermatogénica. 
Como os cromossomas X não são inactivados durante a oogénese, este mecanismo poderá 
explicar a razão pela qual as translocações não provocam infertilidade às portadoras do sexo 
feminino. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 133
5. Cromossomas marcadores e supranumerários 
De acordo com o ISCN (International System for Human Cytogenetics Nomenclature), um 
cromossoma estruturalmente anormal e não identificado é designado marcador (47,XX ou 
XY,+mar) podendo substituir um cromossoma normal ou acrescentar-se ao cariótipo habitual, 
recebendo então a designação de cromossoma supranumerário. 
A incidência dos cromossomas supranumerários nos nado-vivos é de cerca de 0,05%. Em 
75000 amniocenteses precoces, a frequência de cromossomas supranumerários foi de 0,03%, 
cerca de metade dos quais bisatélites; têm sido descritos em diversos indivíduos 
fenotipicamente normais, mas são também responsabilizados por atrasos mentais e 
malformações congénitas. Estas diferentes consequências clínicas serão devidas à sua 
heterogeneidade estrutural e etiológica, sendo frequentemente encontrados em mosaicismo. 
O motivo da infertilidade destes indivíduos relaciona-se com alterações da espermatogénese 
do que resulta oligozoospermia, o que justifica a sua alta incidência na população masculina 
infértil - 12 vezes superior à da população controle. 
 
6. Inversões 
As inversões dividem-se em pericêntricas (as roturas verificam-se uma de cada lado do 
centrómero) e paracêntricas (as roturas situam-se no mesmo braço cromossómico, pelo que o 
centrómero não se encontra no segmento rodado). As inversões pericêntricas têm uma 
incidência, na população geral, de cerca de 1- 2%, 5-10 vezes superior à das inversões 
paracêntricas. 
Vários autores têm relacionado casos de inversões pericêntricas, sobretudo do cromossoma 9, 
com abortamentos espontâneos e infertilidade (oligozoospermia, explicando-se esta 
diminuição da actividade meiótica por uma aneussomia de recombinação). Quando um 
cromossoma é normal e o outro é portador duma inversão, o emparelhamento cromossómico, 
em profase I da meiose, na fase de paquiteno, só é possível se o bivalente formar uma ansa, de 
modo a que as zonas homólogas possam emparelhar adequadamente. Se não se verificar um 
crossing-over (entrecruzamento) e recombinação na área da ansa os dois cromossomas 
separam-se em anafase I, sem haver desequilíbrio cromossómico; todavia, se existir crossing-
over no referido local, o resultado é a aneussomia de recombinação, formando-se dois 
cromossomas, ambos com delecções e duplicações parciais de certas sequências 
cromossómicas (nulissomias e dissomias parciais). No caso das inversões paracêntricas, a 
figura é similar, mas podem formar-se dois cromossomas, com idênticas aneussomias e, 
paralelamente, um acêntrico (sem centrómero) e outro dicêntrico (presença de dois 
centrómeros). 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 134
Ao contrário do que acontece com as inversões pericêntricas do cromossoma 9, as inversões 
pericêntricas do cromossoma 1 são raras. Em 1986, publicamos a primeira descrição mundial 
de uma inversão per (1), que abrange todo o braço curto, diagnosticada em três irmãos, todos 
com oligozoospermia acentuada (cerca de 200 mil espermatozóides/ml), e transmitida pela 
mãe - 46,XX,inv per (1) (p36.3 q12). 
Os possíveis mecanismos etiopatogénicos propostos para explicar as anomalias da 
espermatogénese são as alterações da sinapse, o efeito de posição e a interferência com a 
inactivação do bivalente X-Y. Destas hipóteses, apenas a última poderá explicar por que razão 
estas anomalias cromossómicas perturbam seriamente a meiose masculina e não causam 
efeitos negativos na oogénese. 
A infertilidade destes indivíduos poderá ser, então, causada quer pela incapacidade 
fecundante dos gâmetas ou inviabilidade dos embriões (ambas consequência da aneussomia 
de recombinação) , quer por deficiência da espermatogénese. 
 
7. Polimorfismoscromossómicos 
É controverso se estas variações cromossómicas, com a frequência de 2-3% na população 
geral, aumentam o risco de abortamentos de repetição, malformações congénitas nos 
descendentes ou diminuição da capacidade reprodutiva. 
As variações do cromossoma Y são os polimorfismos mais frequentes na população masculina. 
O aumento do tamanho do cromossoma (Yq+) em 2% dos homens e a incidência das deleções 
varia de 0 - 0,25%. Alguns autores sugerem a associação entre deleções do cromossoma Y e 
infertilidade masculina e abortamentos de repetição. Todavia, a maioria dos investigadores 
considera as variações do Y sem importância significativa, pois são frequentemente 
observadas nos homens férteis. A discordância na interpretação destas observações mantém-
se, sendo de importância fundamental para a sua clarificação o estudo dos familiares 
masculinos, procurando averiguar se estas variações do Y são novas 14 mutações que podem 
causar infertilidade ou são herdadas e, consequentemente, não afectam grandemente a 
aptidão biológica. 
As variações morfológicas das zonas de heterocromatina constitutiva (demonstradas pelas 
bandas C) são também consideradas polimorfismos pois ocorrem com elevada frequência nas 
populações humanas - 1qh+ (0,5%), 9qh+ (1,2%) e l6qh+ (0,88%) -, não estão associadas a 
alterações do desenvolvimento e são hereditárias. Estas variações localizam-se em regiões 
ricas em DNA de sequências repetitivas, que provavelmente não possuem genes estruturais, 
sendo impreciso o seu significado funcional e biológico. Para alguns, estas variações poderão 
resultar de um crossing-over desigual das sequências repetitivas de DNA dispostas em tandem, 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 135
cujo aumento será tolerado sem consequências fenotípicas. Todavia, também para estes 
polimorfismos há quem estabeleça relações com a patologia: maior incidência de 1qh+ e 9qh+ 
em crianças com malformações múltiplas do que em recémnascidos fenotipicamente normais. 
No entanto, a opinião generalizada é a de que estes polimorfismos não serão responsáveis por 
quaisquer malformações, podendo, quando muito e devido a uma eventual dificuldade de 
emparelhamento meiótico, prejudicar a capacidade fecundante e predispor para 
abortamentos espontâneos, com redução da aptidão biológica. 
 
8. Mutações meióticas 
O estudo histológico testicular dos indivíduos inférteis permite verificar frequentemente que a 
proporção dos espermatócitos II, espermátides e espermatozóides relativamente às 
espermatogónias e espermatócitos I está diminuída, o que significa que há um bloqueio da 
meiose. Este bloqueio pode ter uma causa genética pelo que o estudo citogenético do tecido 
testicular, com a realização do cariótipo de meioses e o estudo dos complexos sinaptonémicos 
(estrutura proteica que permite o emparelhamento dos cromossomas homólogos na profase 
da 1ª divisão meiótica), poderá ser importante no diagnóstico e prognóstico de muitas 
situações de esterilidade e infertilidade, podendo observar-se mutações meióticas - assinapse 
(falta de emparelhamento dos cromossomas) ou dessinapse (emparelhamento anormal). 
CONCLUSÃO 
O diagnóstico de um factor genético, génico ou cromossómico, como causa de infertilidade, 
implica uma análise própria e uma actuação médica muito particular. Na realidade, a 
identificação de uma causa genética, quer no indivíduo afectado (que expressa a doença) quer 
num portador (que a transmite), deve orientar o médico no sentido de tornar ainda mais 
criteriosa a aplicação de qualquer terapêutica favorecedora da fecundação, não apenas pela 
sua potencial inutilidade como, em face de um hipotético êxito terapêutico, pelo risco de 
aumentar a frequência de determinadas anomalias génicas ou cromossómicas. Deste modo, 
compete ao clínico explicar ao casal, com toda a clareza, compreensão e tacto, a etiopatogenia 
e possibilidades (ou impossibilidades) terapêuticas da situação, bem como, nomeadamente 
nos casos em que um dos membros do casal é portador de uma anomalia cromossómica, 
indicar-lhes o possível recurso ao diagnóstico pré-natal, por amniocentese precoce ou biópsia 
do trofoblasto. 
Deve-se realizar o cariótipo de linfócitos, que permite esclarecer frequentemente a etiologia 
de muitos casos de infertilidade. 
O impacto emocional provocado pela infertilidade deve constituir uma preocupação 
permanente, sendo importante, até como medida de suporte psicológico, transmitir ao doente 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 136
a ideia de que a infertilidade não deve ser sempre encarada como algo a combater, pois pode 
ser porventura a única manifestação de um processo, complexo e enigmático, de selecção 
natural, no sentido de evitar o nascimento de seres biologicamente anormais. 
Os abortamentos espontâneos são um fenómeno comum, constituindo as anomalias 
cromossómicas uma causa importante tanto dos abortamentos espontâneos esporádicos 
como dos de repetição. Embora apenas cerca de 15% das gravidezes diagnosticadas terminem 
em abortamento espontâneo, frequentemente é referido na literatura que, pelo menos, cerca 
de 50-60% dos produtos de concepção se perdem espontânea e precocemente. 
A frequência de anomalias cromossómicas em 4813 produtos de abortamentos espontâneos 
estudados foi de 46% , com as seguintes frequências relativas: 
• Trissomias autossómicas 51% 
• Poliploidias 23% 
• Monossomia X 19% 
• Anomalias estruturais 4% 
• Mosaicismos 3% 
Todos os autossomas têm sido encontrados em trissomia, embora com frequências distintas. 
A trissomia 16 aparece em cerca de 1/3 dos casos enquanto a trissomia dos autossomas do 
grupo D(l3,14,15) e G(21,22) se observam na mesma proporção. Aproximadamente 75% dos 
produtos de concepção com trissomia 21 e 99,5% dos 45,X não sobrevivem; isto significa que, 
se não fosse esta forma de manifestação da selecção natural, 2% dos recém-nascidos teriam o 
síndrome de Down e 3% dos recém-nascidos de sexo feminino apresentariam o síndrome de 
Turner. 
As monossomias autossómicas são raramente encontradas nos abortamentos espontâneos, 
pensando-se que serão responsáveis pelos abortamentos pré-clínicos – o que está de acordo 
com a baixa percentagem de monossomias encontradas em blastocisto, ao contrário da 
elevada percentagem de embriões trissómicos observados. 
Outro aspecto a salientar é que a incidência das anomalias cromossómicas nos abortamentos 
espontâneos varia conforme o tempo de gestação, diminuindo progressivamente à medida 
que a gravidez evolui. 
Ao contrário dos abortamentos espontâneos esporádicos, em que os dois membros do casal 
são, em regra, cromossomicamente normais, nos abortamentos espontâneos de repetição as 
anomalias cromossómicas dos progenitores constituem um elemento causal significativo. 
Desde que em 1967 foi estabelecida a relação causa-efeito entre anomalias cromossómicas e 
abortamentos de repetição, milhares de casais têm sido avaliados do ponto de vista 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 137
citogenético. Os resultados deste estudo apresentam uma ampla variação da frequência das 
cromossomopatias, sendo exemplos extremos os valores de 0% e 50%. Esta diferença tão 
acentuada será principalmente devida ao tamanho da amostra (o número de casais estudados 
foi de 50 e 4, respectivamente) e também a consequência dos diferentes critérios de selecção 
dos casais para estudo. De facto, alguns investigadores incluem casais com dois ou mais 
abortamentos espontâneos ao passo que outros apenas consideram casais com o mínimo de 
três abortamentos; para além disso, há quem integre casais com antecedentes de filhos nado-
mortos ou com malformações congénitas, independentemente do número de abortamentos. 
Deste modo, múltiplas conclusões têm sido referidas, em alguns parâmetros com uma 
tendência comum, embora quantitativamente diferentes. Concretamente, é inequívocoque a 
frequência das anomalias cromossómicas é significativamente superior na população com 
abortamentos de repetição do que na população geral (em cerca de 6-7% dos casais com 
antecedentes de abortamentos de repetição um dos seus membros apresenta uma 
cromossomopatia) e que as translocações recíprocas são mais frequentemente observadas do 
que as translocações robertsoneanas (cerca de 3-4% versus 1-2%). 
O predomínio significativo das translocações recíprocas sobre as robertsoneanas é relevante 
se atendermos a que a incidência das duas na população geral é idêntica (0,8/1000). Deste 
modo, e dado que a (in)capacidade reprodutiva é semelhante para as duas translocações, a 
junção dos dados fornecidos pelo estudo europeu de colaboração (Boué e Gallano, l984) - em 
que foram efectuadas 1356 amniocenteses precoces quando qualquer dos progenitores era 
portador de uma anomalia cromossómica de estrutura, e que revelou uma frequência de 
desequilíbrios cromossómicos fetais de 5,4% e 11,7 %, quando um dos membros do casal 
possuía uma translocação robertsoneana ou recíproca, respectivamente - sugere um maior 
e/ou mais precoce efeito da selecção natural sobre os desequilíbrios cromossómicos 
resultantes das translocações robertsoneanas relativamente aos causados pelas translocações 
recíprocas. 
Uma diferença notória encontrada frequentemente resulta dos polimorfismos cromossómicos. 
Na realidade, é de assinalar a elevada percentagem obtida em alguns estudos (cerca de 15% 
dos casais), muito distante dos resultados de outros trabalhos. Os diferentes critérios de 
interpretação, a maior ou menor utilização de técnicas citogenéticas não de rotina 
(nomeadamente, as bandas C e a técnica NOR) e a valorização relativa do seu significado 
etiopatogénico (em alguns estudos os polimorfismos não aparecem citados, o que é estranho 
atendendo à sua incidência na população geral) podem explicar, pelo menos parcialmente, 
estas variações. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 138
Estas observações são a base da controvérsia existente à volta do significado dos 
polimorfismos cromossómicos pois enquanto alguns autores não encontram diferenças 
significativas na frequência destes na população geral e nos casais com abortamentos 
espontâneos de repetição, muitos outros descrevem nestes últimos um aumento significativo 
de polimorfismos, cujo hipotético mecanismo de acção será o de dificultar o emparelhamento 
cromossómico e, consequentemente, facilitar a separação anormal dos cromossomas. 
Da multiplicidade de resultados obtidos, alguns contraditórios, resumem-se seguidamente 
alguns dos aspectos mais importantes: 
• a relação directa entre o número de abortamentos espontâneos e a frequência de 
anomalias cromossómicas encontrada por alguns (5,2% de cromossomopatias para os 
casais com dois ou três abortamentos e 13,3% para os com um número igual ou 
superior a quatro) é contrariada por outros, que não observam essa tendência. 
• aumento da frequência de anomalias cromossómicas em casais que, para além dos 
abortamentos espontâneos, têm antecedentes de filhos nado-mortos ou com 
malformações congénitas - valor 3 vezes superior em relação aos casais apenas com 
abortamentos espontâneos (16,7% e 5,4%, respectivamente). 
• os casais com abortamentos de repetição possuem um maior risco de terem um filho 
com malformações congénitas (18% dos recém-nascidos) comparado com a frequência 
na população geral (3-4%). _ as alterações citogenéticas são mais frequentes nos 
casais que têm exclusivamente perdas embrio-fetais do que naqueles com uma 
história mista de fracassos e sucessos reprodutivos - 11,1% nos casais sem filhos e 
2,1% nos que têm, pelo menos, um filho normal. 
• o cariótipo de linfócitos realizado aos casais com abortamentos de repetição tem 
permitido a alguns autores demonstrar um aumento estatisticamente significativo de 
células aneuplóides relativamente à população geral. O estudo de 145 casais permitiu 
demonstrar que 2,9% dos elementos masculinos do casal eram mosaicos (com cerca 
de 20% de células 45,X) assim como 10,3% das mulheres (portadoras de, 
aproximadamente, 20% de linhas celulares 45,X e 47,XXX). 
Esta aparente tendência dos linfócitos para a aneuploidia nos indivíduos com abortamentos de 
repetição poderá não ser devida ao acaso mas, pelo contrário, significar que a meiose e a 
mitose estão, pelo menos em parte, sob um mecanismo comum de controle genético. 
A imprescindibilidade do cariótipo é, porventura, o único ponto de indiscutível unanimidade na 
problemática citogenética dos abortamentos de repetição. De acordo com os resultados 
obtidos no Serviço de Genética e por muitos outros centros, a indicação do estudo 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 139
cromossómico impõe-se quando o número de abortamentos é igual ou superior a dois, dada a 
frequência semelhante das anomalias cromossómicas, aparentemente não relacionada com o 
número de abortamentos. 
Após o diagnóstico de uma anomalia cromossómica em qualquer dos membros do casal, ao 
médico é exigido informar tão clara e completamente quanto possível sobre as possibilidades 
e riscos que corre o casal se persistir na sua intenção reprodutiva, tal como dos possíveis 
meios de diagnóstico pré-natal. Deste modo, um dos fundamentos do conselho genético é 
transmitir ao casal o risco teórico, baseado em dados empíricos, de se originar um ser 
cromossomicamente anormal, e que pode manifestar essa anomalia como abortamento 
espontâneo, nado-mortalidade e/ou malformações congénitas. 
Consequentemente, o diagnóstico pré-natal (por biópsia do trofoblasto ou amniocentese) 
adquire uma importância fundamental, tanto no esclarecimento das situações antes 
analisadas como por poder também constituir um meio de evitar uma desnecessária 
interrupção voluntária da gravidez. Esta perspectiva adquire um grande significado nas 
translocações robertsoneanas entre homólogos, em que os gâmetas formados serão 
nulissómicos ou dissómicos dando origem a produtos de concepção monossómicos ou 
trissómicos. Contudo, a já observada transmissão de mãe para filha de uma translocação 
equilibrada entre cromossomas homólogos -t (22q;22q)-, faz com que devamos ter sempre 
presente esta possibilidade, excepcionalíssima, originável por não-disjunção, pós-zigótica ou 
na gametogénese, no outro membro do casal, e que pode inclusivamente permitir o 
nascimento de um indivíduo cromossomicamente normal. 
Em conclusão, a complexidade destes processos biológicos faz com que seja imprescindível 
utilizar todos os métodos de diagnóstico disponíveis, não esquecendo também o estudo 
citogenético do produto de abortamento ou feto morto, visando um conselho genético cada 
vez mais rigoroso e fundamentado. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 140
Genética Médica Seminário nº7 20/04/09 
 
SEMINÁRIO INFERTILIDADE MASCULINA 
 
Infertilidade afecta 10-15% dos casais → factor masculino em 50%, factor feminino 
em 33% e o restante é factor conjunto. 
CAUSAS DE INFERTILIDADE MASCULINA: 
1) Não genéticas 
a. Anorquidia (sem testículos) 
b. Criptorquidia (testículos inclusos → destruição do processo de 
espermatogénese) 
c. Distúrbios endócrinos 
d. Varicocelo (varizes testiculares, operáveis) 
e. Orquites (inflamações testiculares) 
f. Quimio e radioterapia 
2) Genéticas 
a. Anomalias cromossómicas 
i. Numéricas → Ex: Síndrome de Klinefelter (muito frequente, 
ainda não se sabe o mecanismo, não há falha no material 
genético) 
ii. Estruturais (não necessitam de ser nos cromossomas sexuais) 
Ex: translocações e delecções 
b. Microdelecções no braço longo do cromossoma Y (são intersticiais, 
pois não são visíveis em citogénica) 
c. Mutações no gene da fibrose cística 
DIAGNÓSTICO DE INFERTILIDADE MASCULINA 
• Cariótipo do casal 
• Microdelecções do cromossoma Y 
o azoospermianão-obstructiva 
o oligozoospermia grave (Nº espermatozóides (Sz) < 5 x 106 / ml) 
• Mutações do gene da fibrose cística (CFTR) 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 141
o azoospermia obstructiva 
AZOOSPERMIA 
1. Secretora 
a. Hipoplasia (HP): muito pouca produção de Sz, hipoespermatogénese 
Redução acentuada dos Sz (caso menos grave) 
b. Síndrome das células de Sertoli (SCOS): só há células estruturais nos 
testículos (Céls de Sertoli), não há percursores dos Sz. 
Não há células germinativas (caso mais grave) 
c. Paragem da maturação (MA) 
Tem só células de Sertoli e espermatózitos primários. 
d. Aplasia (AP) 
2. Excretora (obstructiva) 
a. Ausência congénita das vias excretoras 
b. Obstrução das vias excretoras (mas há espermatogénese) 
CROMOSSOMA Y 
Em 1976, foi descoberta uma região do cromossoma Y, no braço longo, cuja delecção 
está envolvida na infertilidade → AZF 
1996: Delecções distintas em diferentes tipos de infertilidade (permissa praticamente 
válida). 
AZFa → SCOS 
AZFb → MA 
AZFc → oligo, HP, MA e SCOS 
Dentro desta região, há o gene DAZ (relacionado): 
• Gene delectado na azoospermia 
• 4 cópias em AZFc, organizadas em 2 clusters invertidos cada um contendo 2 
genes (3’←5’::5’→3’), separados por 1.47 Mb 
• Derivam do gene autossómico DAZLA (3p24-25), de cópia única 
• Expressão especificamente testicular: Proteínas presentes nas 
espermatogónias, espermatócitos primários, espermatídeos e flagelos dos 
espermatozóides. 
Locus AZFc em Yq11 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 142
• Zona com muitas regiões repetidas 
• Sequências com 90% de homologia 
• Sequência palindrómica (3 regiões) parece estabilizar a funcionalidade dos 
genes. 
• Zona mais frequentemente delectada 
• Ainda não foram encontradas proteínas associadas, apenas transcritos. 
 
DAZ – SNVs: permite identificar as diferentes regiões, para pesquisar microdeleções 
no gene DAZ. 
SNV: Single Nucleotide Variants 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ESTUDO MOLECULAR DO CROMOSSOMA Y: OBJECTIVOS 
• Diagnóstico etiológico (identificação da causa) 
• Definição prognóstica: tentativa de relacionar a localização e extensão da 
microdelecção com o fenótipo – importância clínica 
• Orientação profilática (crio Sz) 
• Aconselhamento genético: Possibilidade de transmissão da microdelecção à 
descendência. 
 
DIAGNÓSTICO DAS MICRODELECÇÕES DO CROMOSSOMA Y: 
• 3 Multiplex com STS (Specific Tagged Sequences): com vários marcadores 
diferentes. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 143
• Análises de SNS: para casos em que não se detecta uma microdelecção 
completa, mas sim de algumas das cópias. 
 
 
 
CONCLUSÕES: 
• Microdelecções apenas nos casos de azoospermia secretora e oligozoospermia 
grave. 
• Microdelecções em AZFa e AZFb → falha mais grave na espermiogénese. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 144
• Delecções na região AZFc e nas cópias do gene DAZ são um bom marcador de 
bom prognóstico para recuperação Sd/Sz após TESE. 
 
AZOOSPERMIA OBSTRUTIVA 
Ausência congénita dos canais deferentes (CAVD) 
Cerca de 98% dos indivíduos masculinos afectados com FC são inférteis 
↓ 
Anomalias no desenvolvimento fetal da metade reprodutora do canal de Wolff 
• atrofia, fibrose ou ausência congénita dos canais deferentes 
 
Ausência congénita dos canais deferentes (CAVD) 
• 1-2% infertilidade masculina 
• 6% azoospermia obstructiva 
 ↓ 
Elevada prevalência de mutações CFTR 
 
FIBROSE CÍSTICA: 
 
• Doença monogénica, autossómica recessiva 
• Afecta 1:2500 recém-nascidos (0.04%) 
• 1:25 (4%) portador assintomático de uma mutação 
• Gene FC identificado em 1989 
• Localizado no cromossoma 7q31.2 
 
CFRT (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator): 
• Proteína membranar com 1480 aa - CFTR ( Cystic Fibrosis Transmembrane 
Conductance Regulator) 
o Canal de cloro regulado por AMP-cíclico 
o Participa na absorção de cloro associada à excreção de água 
• FC caracterizada: secreção anormal de electrólitos e fluído através da 
membrana epitelial. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 145
 
 
LOCALIZAÇÃO E FREQUÊNCIA DAS MUTAÇÕES CFTR 
 
 
CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO DE CAVD: 
• Azoospermia, diminuição do ejaculado, pH ácido, dimuição da concentração 
de frutose e de alfa-1,4-glucosidase. 
• Confirmação do diagnóstico de ausência de canais deferentes através de 
exame físico e ecografia (nomeadamente a renovesical, já que CAVD pode 
estar associada a agensia renal) 
• Cariotipo e niveis hormonais (normais) 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 146
 
• O estudo completo do gene CFTR demonstra uma elevada prevalência de 
mutações do gene CFTR nos pacientes inférteis com CAVD (100% de pacientes 
com pelo menos uma mutação). 
• O estudo das mutações CFTR através do DGGE e dHPLC permitiu a detecção de 
quatro novas mutações CFTR. 
• A associação de 2 mutações CFTR ou de 1 mutação CFTR com o alelo 5T 
representa a anomalia genética mais comum nos pacientes com CAVD. 
• O estudo dos rearranjos após o estudo exaustivo do gene CFTR permitiu 
identificar uma delecção num paciente que permanecia sem justificação. 
• Confirmar o estado de homozigotia de uma mutação CFTR em dois pacientes. 
 
AVALIAÇÃO CLÍNICA: 
• Exame físico 
• Marcadores do plasma seminal 
• Ecografia abdominal e renovesical 
Esta avaliação clínica é que permite a subdivisão dos doentes em casos relacionados 
com a Fribrose Cística ou não. 
O estudo molecular é importante para o aconselhamento genético 
 
 
CAVD
Relação com Fibrose 
cística
Diagnóstico molecular 
do gene (estão 
descritas mais de 1500 
alterações)
Não relação com 
Fibrose cística
Anomalia Renal
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 147
IMPRINTING GENÓMICO: 
• Mecanismo de regulação da expressão génca 
• Apenas um dos alelos parentais é expresso 
• DISSOMIAS UNIPARENTAIS: ausência da expressão ou expressão bialélica do 
imprinting 
 
 
 
DNAmetiltransferases 
• Metilação de novo durante a 
gametogénese 
• Conservação do padrão de 
metilação 
• Desmetilação passiva (e activa) 
 
 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 148
ERROS DE IMPRINTING 
 
SÍNDROMO DE IMPRINTING 
• Prader-Willi – 15q11-13; obesidade, baixa estatura, atraso mental moderado; 
delecções do cromossoma paterno, Dissomia Uniparental materna (mUPD); 
ausência de expressão do gene SNRPN 
• Angelman – 15q11-13; ataxia, hiperactividade, atraso mental grave com 
ausência de fala; deleções no cromossoma materno, Dissomia Uniparental 
paterna (pUPD); ausência de expressão do gene UBE3A 
• Beckwith-Wiedemann – 11p15.5; sobrecrescimento pré e pós-natal; exocefalia; 
predisposição para tumores durante a infância; pUPD, metilação biparental da 
DMR do H19, microdeleções no alelo materno da DMR do H19; expressão 
bialélica do gene IGF2 (1/4000 Fertilização In Vitro vs 1/35500 casais fertéis) 
• Vários tipos de tumores – neuroblastoma, leucemia aguda mieloblástica, 
tumor de Wilm’s, rabdomiosarcoma, … 
 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 149
Estará o imprinting estabelecido correctamente nos espermatozóides de pacientes 
com oligozoospermia (infertéis)? 
↓ 
Estudo da metilação de dois genes sujeitos ao mecanismo de imprinting nos 
espermatozóides de pacientes com concentração normal (controlos) e em 
espermatozóides de pacientes com oligozoospermia 
 
GENES DE IMPRINTING 
• MEST/PEG1: 
• Estudo do apagamento da marca de imprinting durante a 
espermatogénese 
• Alelo paterno não metilado _ activo 7q31-34 
• Regulador do desenvolvimento embrionário e comportamento materno 
• H19 
• Estudo do estabelecimento da marca de imprinting durante a 
espermatogénese 
• Alelo paterno metilado _ inactivo 11p15.5 
• Regula expressão IGF2 (Insulin-likegrowth factor 2) 
 
Conclusões do estudo genómico: 
GENE MEST/PEG1 
• ocorreu apagamento da marca de imprinting materna, quer nos 
indivíduos normozoospérmicos, quer 
• nos pacientes com oligozoospermia 
 
Gene H19 
• ocorreu estabelecimento da marca de imprinting paterno em todos os 
indivíduos normozoospérmicos 
• padrão metilação incompleta em 24% dos casos de oligozoospermia 
• agravamento com decréscimo na concentração de espermatozóides 
• oligozoospermia moderada: 17.4% 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 150
• oligozoospermia grave: 30% 
• citosinas não metiladas em local de ligação da CTCF (CpG 4-8): 11.5% OZ 
• risco de transmissão do alelo paterno activo do H19 e silenciado do 
IGF2 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 151
Genética Médica Aula teórica nº8 23/04/09 
 
IMPLICAÇÕES GENÉTICAS DAS TECNOLOGIAS DA REPRODUÇÃO 
 
• 1770 (Londres): John Hunter realizou a primeira inseminação artificial intraconjugal 
• 1884 (Filadélfia): Pancoast iniciou a prática da inseminação artificial com esperma de 
dador. 
• Estes métodos, de carácter rudimentar porque traduziram apenas uma manipulação do 
esperma total e não dos espermatozóides, deram origem à metodologia contemporânea 
em que é realizada a lavagem e a capacitação dos espermatozóides com a posterior 
introdução na cavidade uterina (inseminação intrauterina). 
A inseminação artificial intraconjugal tem indicações ainda indiscutivelmente actuais: 
• Malformações do pénis 
• Impotência 
• Ejaculação retrógrada 
• Volume de esperma muito reduzido 
• Alterações moderadas do número, morfologia e motilidade dos espermatozóides 
• Formação de anticorpos anti-espermatozóides 
• Muco cervical hostil 
• Infertilidade de causa desconhecida. ~ 
 
A perspectiva de sucesso da inseminação artificial é de 10-15% por ciclo, valor que não constitui 
mais do que um ponto de referência já que é inevitavelmente influenciado, entre outras variáveis, 
pelos critérios de selecção dos casais. 
 A inseminação artificial com espermatozóides de dador tem actualmente indicações muito mais 
restritas do que há pouco mais de meia década já que um enorme número de situações que 
conduziam à sua aplicação como a azoospermia (ausência de espermatozóides no ejaculado) de 
causa obstrutiva, muitas das azoospermias secretoras e as anomalias graves ou muito graves do 
número, morfologia e motilidade dos espermatozóides têm uma consistente via de solução através 
da microinjecção intracitoplasmática. De facto, as actuais indicações da inseminação artificial com 
espermatozóides de dador circunscrevem-se às azoospermias secretoras em que a biopsia 
testicular múltipla não permitiu encontrar espermatozóides ou espermatídeos alongados, às 
doenças génicas em que não é possível fazer diagnóstico genético pré-implantação ou diagnóstico 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 152
pré-natal, e às situações consequentes ao tratamento cirúrgico, citostático ou com radiações 
ionizantes de neoplasias malignas (em que não foi realizada previamente crioconservação do 
esperma em azoto líquido). 
A tentativa de resolução intraconjugal da infertilidade deu origem à realização da fertilização in 
vitro (FIV) (ultrapassar a impossibilidade de gravidar devido à obstrução ou à ausência bilateral das 
trompas). Rapidamente, a prática da FIV estendeu-se a outras indicações de carácter ginecológico 
e também a situações em que a infertilidade era causada por alterações do número, morfologia ou 
motilidade dos espermatozóides. Todavia, esta técnica não demonstrou capacidade para resolver 
casos de maior gravidade. 
Neste contexto de incapacidade, surgiu a descrição das primeiras gestações após a microinjecção 
de um único espermatozóide no citoplasma do ovócito (ICSI - Intracytoplasmic Sperm Injection). 
A capacidade evidente da ICSI em conseguir taxas de fertilização e de gravidez elevadas, quase que 
independentemente dos parâmetros dos espermatozóides presentes no ejaculado, alargou a sua 
aplicação para os casos de azoospermia, o que permitiu as primeiras gestações com 
espermatozóides obtidos directamente no testículo e no epidídimo e com espermatídeos 
(entidade celular que, após diferenciação, dá origem aos espermatozóides). 
Em Portugal (a partir de 1994) a prática da microinjecção intracitoplasmática, o que tem 
proporcionado a resolução de muitas situações de: 
1. Azoospermia obstrutiva: após colheita de espermatozóides a nível epididimário (MESA - 
Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration) ou por biopsia testicular (TESA - Testicular 
Sperm Aspiration ou TESE - Testicular Sperm Extraction). 
O potencial fecundante dos espermatozóides testiculares (ou do epidídimo) congelados faz 
com que a crioconservação dos espermatozóides, em azoto líquido, seja uma prática de 
rotina para utilização posterior. A repetição da biopsia testicular antes de decorridos 6 
meses pode diminuir a possibilidade de colheita dos espermatozóides e aumenta o risco de 
desvascularizar permanentemente algumas áreas testiculares. 
2. Anejaculação (por causas psicogénicas ou por lesão medular): com colheita de 
espermatozóides por electroejaculação com sonda endorectal. 
A lesão medular é uma causa de infertilidade masculina por ocasionar problemas de erecção 
e, principalmente, de ejaculação (mais de 90% dos indivíduos com lesões medulares (TXI-LII) 
não têm ejaculação, anterógrada ou retrógrada). A qualidade dos espermatozóides obtidos 
com estimulação eléctrica endorectal é invariavelmente baixa, com alterações graves ou 
muito graves do número, morfologia ou motilidade dos espermatozóides, devido à própria 
electroejaculação ou à doença subjacente, pelo que, muito frequentemente, não existem 
condições minimamente satisfatórias para a realização da inseminação artificial ou da 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 153
fertilização in vitro. A associação da electroejaculação e da ICSI permitiu-nos descrever a 
primeira gravidez a nível mundial num caso de paraplegia resultante de um acidente com 
uma arma de fogo. 
Nas situações em que a colheita do esperma dos paraplégicos com anejaculação é realizada 
com electroestimulação endorectal, a microinjecção intracitoplasmática é, muito 
provavelmente, o tratamento de eleição, pela sua eficácia indiscutível e pela vantagem 
adicional de, exigindo apenas um pequeno número de espermatozóides, permitir a 
congelação em azoto líquido do esperma restante, em múltiplas fracções, o que evitará a 
necessidade de repetir a electroejaculação. No caso de insucesso na colheita do esperma 
por estimulação eléctrica endorectal, a ICSI permite ainda a possibilidade de gravidez após a 
injecção ovocitária de espermatozóides obtidos por aspiração, epididimária ou testicular, ou 
por biopsia testicular. 
3. Ejaculação retrógrada: com espermatozóides recolhidos na urina através de micção após 
masturbação. 
4. Anomalias do número, morfologia ou motilidade extremamente graves, que incluem 
situações muito graves como a concentração de espermatozóides inferior a 2.000/mL, e um 
caso em que obtivemos a primeira gravidez mundial numa situação (causa desconhecida) 
em que todos os espermatozóides do ejaculado estavam imóveis. 
5. Azoospermia secretora: (identificação por biopsia testicular diagnóstica) doentes 
submetidos a TESE-ICSI com o objectivo de, realizando uma biopsia testicular bilateral 
múltipla, procurar encontrar um ou mais focos de maturação até espermatídeos ou 
espermatozóides. 
Associada a um risco significativo de não se encontrarem espermatídeos ou 
espermatozóides na biopsia testicular múltipla pelo que estes casais são colocados perante a 
alternativa da fertilização in vitro com espermatozóides de dador. 
 
A nível mundial, calcula-se que se realizarão cerca de 1 milhão de ciclos de FIV ou de ICSI. A taxade 
sucesso destas técnicas é obviamente variável em função de vários parâmetros, considerando-se 
como referência a percentagem de gravidez clínica por transferência à volta dos 30%. Em alguns 
países, as crianças nascidas em consequência destas metodologias de reprodução medicamente 
assistida (RMA) já constituem cerca de 4% do número global de recém-nascidos. 
 
Possíveis consequências embrionárias, fetais, neonatais a longo prazo da manipulação e da 
cultura laboratorial dos gâmetas ou dos embriões envolvem: 
• Incidência de malformações congénitas 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 154
• Taxa de anomalias cromossómicas 
• Mutações do gene da fibrose cística associadas com a ausência bilateral congénita dos 
canais deferentes e as microdelecções do cromossoma Y 
• Riscos de modificações da expressão génica e das características fenotípicas por factores 
epigenéticos nomeadamente por alterações do imprinting genómico (factores 
epigenéticos: qualquer factor que pode afectar o fenótipo sem alterar o genótipo; p.ex: 
modificações da metilação do DNA e/ou da estrutura da cromatina podem modificar a 
expressão génica e as características fenotípicas). 
 
Problemas relacionados com a prática da microinjecção intracitoplasmática: 
 
1- Possibilidade de uso da técnica em casos em que a infertilidade de causa tão grave é a 
expressão de uma patologia genética subjacente. 
Os riscos de natureza genética estão relacionados com: 
• Patologia mendeleana: importância do estudo da árvore genealógica, procurando 
identificar uma eventual etiologia hereditária para a infertilidade, e das técnicas de 
biologia molecular, para a identificação génica. 
Exemplo importante é o da aplasia congénita bilateral dos vasos deferentes (incidência: 
1:5000 homens), que se encontra em 1-2% dos homens inférteis e em 5% dos casos de 
azoospermia obstrutiva. É de destacar a heterogeneidade genética desta aplasia dos 
canais deferentes: a maioria dos estudos familiares permitiram definir uma 
hereditariedade autossómica recessiva, observando-se uma mutação do gene da 
fibrose cística em 60-66% destes indivíduos que, com a excepção da aplasia, são 
saudáveis, mas também estão descritos casos que parecem representar uma 
transmissão de tipo X-recessivo e autossómico dominante ligado ao sexo. 
Questão pertinente: a possibilidade de transmissão para os descendentes do sexo 
masculino das microdelecções em AZF constituirá uma contra-indicação para a 
realização da ICSI ? e uma indicação genética para a pré-determinação do sexo, 
transferindo para o útero apenas embriões do sexo feminino (seleccionados através do 
diagnóstico genético pré-implantação) ? 
 
• Patologia cromossómica: os casais com indicação para a ICSI têm um risco aumentado 
de serem portadores de anomalias cromossómicas. Estudos citogenéticos mostraram 
uma incidência aumentada de cromossomopatias na população masculina infértil 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 155
(6,2%), observando-se que esta incidência aumenta à medida que diminui o número de 
espermatozóides (valores de 2,0%, 8,0% e 15,1% para, respectivamente, as normo-, 
oligo- e azoospermias). 
 
Imprinting genómico: 
Mecanismo de regulação da expressão génica que permite apenas a expressão de um 
dos alelos parentais. Ao contrário da maioria dos genes em que a expressão é bialélica, 
os genes que estão submetidos a este mecanismo (genes imprinted) têm expressão 
monoalélica; por definição, num loci imprinted, apenas um alelo está activo (materno 
ou paterno), e o inactivo está epigeneticamente marcado por modificação histónica 
e/ou metilação das citosinas. No genoma humano, estão identificados mais de 75 genes 
imprinted. De um modo geral, os genes submetidos a imprinting encontram-se 
próximos ou associados no genoma (domínios de imprinting) e a marca de imprinting 
consiste na metilação das citosinas dos dinucleotídeos CG, em zonas do genoma em 
que a frequência deste dinucleotídeo é elevada, normalmente associadas ao promotor 
de um gene, sendo que a sua metilação inactiva, em regra, a expressão desse gene. 
Estas alterações epigenéticas ocorrem num dos alelos do gene imprinted, enquanto que 
o outro alelo permanece desmetilado e activo. Deste modo, o encontro dos dois alelos 
parentais, um metilado e outro não metilado, na fertilização, vai permitir um 
desenvolvimento embrionário normal. 
Existem duas fases de (re)programação epigenética: 
• 1.ª fase: durante a: 
• Fase inicial do desenvolvimento das gónadas fetais: desmetilação global 
de todo o genoma nas células germinativas primordiais. 
• Fases iniciais da gametogénese: metilação dependente do sexo 
embrionário (imprinting parental), que estará concluída em metafase II 
(ovócitos) e em espermátide redonda. 
• 2ª fase: durante o período de desenvolvimento embrionário pré-implantação, 
verificando-se uma onda de desmetilação e remetilação dos genomas materno e 
paterno - com excepção dos genes submetidos a imprinting que, por isso, 
permanecem metilados. 
A maioria dos genes submetidos a imprinting parental são genes essenciais para o 
desenvolvimento normal do embrião e a sua expressão é iniciada no estádio de 6-8 
células. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 156
Os estudos epidemiológicos relacionando a ICSI e a FIV com alguns síndromes 
associados com genes imprinted, como o de Beckwith-Wiedemann ou de Angelman, 
ainda não estabelecem uma ligação causal. Pelo contrário, vários trabalhos publicados 
recentemente, que avaliam grandes grupos de recém-nascidos consequentes à 
realização da FIV ou da ICSI, têm revelado uma frequência plenamente semelhante à da 
população geral. No entanto, a realização destas técnicas durante um período crítico 
para o estabelecimento e a manutenção da informação epigenética, nos gâmetas e nos 
embriões numa fase precoce do desenvolvimento, exigem a avaliação, imediata e a 
longo prazo, das crianças nascidas, nomeadamente tendo em atenção as malformações 
congénitas, o desenvolvimento físico e neuro-psíquico e a incidência de neoplasias 
malignas. 
 
Hereditariedade mitocondrial: 
Transmissão das mitocôndrias paternas presentes na peça intermediária do 
espermatozóide não difere do que acontece na fertilização natural. As mitocôndrias do 
espermatozóide (cerca de 75) desaparecem em 2 dias, pensando-se que por 
degenerescência ou porque são eliminadas por proteólise (número de mitocôndrias do 
ovócito: cerca de 200.000). 
 
2- A infertilidade masculina tem uma causa idiopática em cerca de 60% dos casos. 
3- A ICSI ultrapassa diversos passos que ocorrem durante a fertilização natural, tais como a ligação 
dos espermatozóides à zona pelúcida, a penetração da zona pelúcida e a fusão das membranas 
dos dois gâmetas. Todavia, a selecção a este nível faz-se contra os espermatozóides com 
alterações morfológicas ou funcionais e não contra um espermatozóide geneticamente 
anormal. 
4- Os parâmetros espermáticos não permitem estabelecer uma relação directa, inequívoca, com a 
qualidade do DNA dos espermatozóides. Os estudos de hibridização in situ com sondas de DNA 
específicas para cada cromossoma (Fluorescent In Situ Hybridization – FISH -), realizados em 
espermatozóides morfologicamente normais e anormais, permitiram obter resultados 
contraditórios: 
• Anomalias cromossómicas per se não provocam alterações morfológicas ou 
funcionais dos espermatozóides e que os espermatozóides morfologicamente 
anormais não têm uma maior probabilidade de serem portadores de anomalias 
cromossómicas; 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 157
• Demonstraram um aumento significativo da frequência de aneuploidias nos 
espermatozóides de indivíduos com oligoteratoastenozoospermias 
relativamente aos de fertilidade normal (ex. 3,1% versus 0,84% e 19,6% versus 
1,45%). 
5- Activação mecânica do ovócito(pode induzir a partenogénese). 
6- Perturbação física (pressão negativa através da micropipeta de fixação, picada e aspiração do 
citoplasma) e bioquímica (exposição à hialuronidase e à polivinilpirrolidona -PVP-) do 
citoplasma do ovócito, que pode interferir com a meiose e a mitose (pós-zigótica). A exposição 
à hialuronidase deve ser cuidadosamente limitada no tempo (não deve exceder os 30 segundos) 
devido ao risco de induzir a partenogénese. A análise das “sister-chromatid-exchange” 
demonstrou que o PVP não causa alterações cromossómicas. 
7- Selecção arbitrária do espermatozóide. 
8- Possibilidade de injectar no ovócito DNA exógeno incorporado no espermatozóide. Os gâmetas 
masculinos parecem ter uma capacidade espontânea de interiorizar DNA exógeno pelo que 
alguns autores consideram que esta ocorrência pode ter estado implicada na transferência de 
informação nova durante o processo de evolução natural (aplicação exagerada da ICSI acelerará 
a evolução humana?) 
9- Potenciais efeitos teratogénicos de algumas substâncias utilizadas, como o PVP e a 
pentoxifilina. Um forte argumento contra a eventualidade deste efeito é a regra “tudo ou nada” 
da teratologia. 
 
Argumentos a favor da incapacidade da selecção natural contra os espermatozóides com 
anomalias génicas ou cromossómicas e a favor do conceito de que esta selecção ocorre 
sobretudo depois da fertilização do ovócito, durante o desenvolvimento embrionário e fetal: 
 
1- DNA do espermatozóide: altamente condensado e funcionalmente inactivo. 
2- A observação das leis da hereditariedade mendeleana quando o gene patológico se transmite 
por via paterna. 
3- A observação de embriões, fetos e de recém-nascidos com aneuploidias resultantes de 
segregações cromossómicas anormais durante a espermatogénese: o cromossoma 
supranumerário tem uma origem paterna em 100% dos casos 47,XYY, 50% dos casos 47,XXY e 
em 5% dos indivíduos com 47,XXX, trissomia 21 ou trissomia 13, enquanto a monossomia 45,X 
tem uma origem paterna em 80% dos casos. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 158
4- A observação de embriões, fetos e de recém-nascidos cromossomicamente anormais, filhos de 
homens portadores de translocações recíprocas ou robertsoneanas, em cuja espermatogénese 
ocorrem segregações adjacentes I, II ou 3:1, significa que os espermatozóides portadores de 
anomalias cromossómicas graves, de número ou de estrutura, têm capacidade fecundante. Em 
31 translocações recíprocas estudadas através da fertilização dos ovócitos do hamster pelos 
espermatozóides humanos, a frequência de espermatozóides cromossomicamente 
desequilibrados variou entre 19 a 77%, em função dos cromossomas envolvidos, com uma 
média de 54%. Esta frequência é muito superior aos 11,7% de fetos cromossomicamente 
anormais registados no Estudo Europeu de Colaboração (foi realizado diagnóstico pré-natal às 
14 semanas de gestação, por amniocentese, quando um dos progenitores era portador de uma 
translocação recíproca ou robertsoneana). A explicação mais provável para esta diferença é a 
acção da selecção natural pós-zigótica, com a consequente desvitalização de muitos dos 
embriões com desequilíbrios cromossómicos. A hipótese da selecção sobre os espermatozóides 
é pouco provável, já que se verificou a mesma frequência de fetos com desequilíbrios 
cromossómicos (11,7%) independentemente da origem paterna ou materna da translocação. 
5- O estudo cromossómico dos espermatozóides de homens comprovadamente férteis e com 
filhos normais, usando a hibridização in situ (FISH), revelou que a frequência da não-disjunção 
meiótica é aproximadamente a mesma para todos os cromossomas, autossomas ou 
cromossomas sexuais, não havendo diferenças significativas em função da idade do homem, 
situando-se a taxa de dissomia para cada um dos cromossomas entre 0,31 e 0,41: isto significa 
que cerca de 7,1 a 9,4% dos espermatozóides da população masculina com fertilidade normal 
são portadores de um cromossoma supranumerário. 
6- A observação de que a frequência de anomalias cromossómicas vai diminuindo ao longo do 
desenvolvimento embrionário: recém-nascidos - 0,6% (foi observada uma incidência de 5% de 
anomalias cromossómicas em abortamentos provocados, realizados à 17ª semana de gestação). 
7- 98-99% dos embriões com anomalias cromossómicas terminam em abortamento espontâneo 
(ex. 100% das trissomias 16, 80% das trissomias 21, 99% dos 45,X) e 60% dos abortamentos 
espontâneos apresentam anomalias cromossómicas. 
8- Esta rigorosa selecção pré-natal, embrionária e fetal, não se aplica apenas sobre as anomalias 
cromossómicas mas também sobre malformações de causa não-cromossómica: 
 
Incidência ( / 1000 ) de malformações em embriões e em recém-nascidos 
Malformação 2º mês de gravidez RN Redução 
Anencefalia 2.8 0.64 4.4x 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 159
Mielosquisis 3.0 0.21 14.3x 
Hidrocefalia 7.3 0.33 22.2x 
Ciclopia 6.2 0.06 103.3x 
Lábio leporino 9.0 2.3 3.7x 
Lábio leporino e fenda palatina 21.4 2.3 6.7x 
Polidactilia 9.0 1.0 9.0x 
 
Microinjecção intracitoplasmática: 
 
1- Frequência de abortamentos espontâneos e de gémeos “rejeitados” é semelhante à 
observada na FIV: as perdas embrionárias antes das 12 semanas são consideradas um bom 
indicador da toxicidade embrionária e das anomalias genéticas. 
2- Esta frequência semelhante de abortamentos espontâneos, independentemente da gravidez 
ter resultado de ICSI ou FIV, verifica-se tanto para os abortamentos pré-clínicos (gravidez 
bioquímica) como para os abortamentos clínicos (o modo mais precoce de diagnosticar uma 
gravidez clínica é a observação ecográfica do embrião às 5-6 semanas de gestação). 
3- Frequência de anomalias cromossómicas nos produtos de abortamento é semelhante à da 
FIV: a maioria dos abortamentos do 1º trimestre têm uma origem genética. 
4- Resultados obstétricos das gestações consequentes à realização da ICSI são semelhantes aos 
obtidos pela FIV, nomeadamente em relação ao peso dos recém-nascidos e à frequência de 
gestações múltiplas, de recém-nascidos vivos e viáveis, de partos de pré-termo e da 
mortalidade perinatal. 
5- Frequência de malformações congénitas nos recém-nascidos resultantes da microinjecção 
intracitoplasmática é globalmente semelhante à observada na população geral. 
 
Conclusões 
A intervenção terapêutica da microinjecção intracitoplasmática assume um relevo inquestionável, 
por constituir a concretização do que esteve, até há pouco tempo, no domínio da utopia. A 
frequência significativa de anomalias cromossómicas e de microdeleções no cromossoma Y, 
sobretudo em casos de azoospermia e de oligozoospermia grave, conduz à imprescindibilidade do 
estudo genético, citogenético e molecular, e de aconselhamento genético, nomeadamente tendo 
em consideração a possibilidade de realizar o diagnóstico genético pré-implantação e o diagnóstico 
pré-natal. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 160
O carácter recente da aplicação da microinjecção intracitoplasmática não permite a existência de 
dados suficientemente extensos para permitir conclusões definitivas sobre os seus riscos, pelo que: 
 
1- A indicação terapêutica da ICSI deve ser muito criteriosamente definida, evitando que a sua 
fantástica capacidade de resolver situações gravíssimas, sem solução até o advento da 
microinjecção, condicione uma tendência precipitada e imprudente à sua prática generalizada. 
2- Antes de iniciar um ciclo de ICSI está indicado realizar o cariótipo aos dois membros do casal, 
bem como o estudo molecular do cromossoma Y (nos casos de oligozoospermia grave ou 
azoospermia secretora) ou da fibrose cística (na azoospermia obstrutiva), com o objectivo de 
identificar uma eventual infertilidade de causa genética para o consequente aconselhamento 
genético 
3- O aconselhamento genético do casal deve incluir a abordagem dasindicações e riscos do 
diagnóstico pré-natal. 
4- A gestação deve ser considerada de alto risco, atendendo à infertilidade subjacente e por ter 
sido alcançada através da ICSI, pelo que a monitorização materno-fetal assume um relevo ainda 
mais significativo (rastreio bioquímico, ecografia fetal de alta-resolução às 10-12 e às 18-22 
semanas de gestação,...). 
5- É necessária a avaliação, imediata e a longo prazo, das crianças nascidas, nomeadamente tendo 
em atenção as malformações congénitas e o desenvolvimento físico e neuro-psíquico. 
 
DIAGNÓSTICO GENÉTICO PRÉ-IMPLANTAÇÃO (DGPI): método muito precoce de diagnóstico pré-
natal para os casais com um elevado risco de transmissão de patologia génica ou cromossómica. 
Metodologias: 
• Após a biopsia do 1º e 2º glóbulo polar. 
o Possibilita o despiste de mutações ou aneuploidias maternas; 
o Tem a vantagem de ser eticamente mais aceitável para muitos (já que não 
intervém sobre o embrião) mas tem vários inconvenientes: 
� não permite diagnosticar doenças autossómicas dominantes transmitidas 
pelo homem, não-disjunções paternas, mosaicismos ou o sexo do embrião 
e, nas doenças autossómicas recessivas, apenas se transferirão 50% dos 
embriões e não 75%. 
• Após a obtenção de embriões por microinjecção intracitoplasmática. 
Através da biopsia de blastocistos (permitirá retirar até cerca de 10 células da 
trofoectoderme mas tem limitações: apenas cerca de 40-50% dos embriões chegam a blastocisto e 
o material genético pode divergir geneticamente da massa celular interna, de onde resultará o 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 161
feto) ou, na esmagadora maioria dos centros, após a remoção (biopsia) de uma ou duas células 
(blastómeros) de embriões no seu terceiro dia de desenvolvimento (número total de células 
variável entre 6 e 12) e posterior diagnóstico de uma patologia génica (por PCR) ou cromossómica 
(por FISH), tendo como objectivo a transferência de embriões geneticamente normais no que 
respeita à patologia estudada. 
A necessidade de combinar as tecnologias de micromanipulação gamética e embrionária com as de 
PCR ou FISH em célula única é o grande motivo que justifica que o DGPI ainda seja realizado num 
número limitado (embora significativamente crescente) de centros em todo o mundo. 
Indicações principais do DGPI: 
• doenças génicas 
• diagnóstico de aneussomias quando um dos progenitores é portador de uma 
translocação recíproca ou robertsoneana 
• identificação do sexo nos casos de doenças génicas ligadas ao cromossoma X (em 
que ainda não é possível a identificação do gene) 
• diagnóstico de aneuploidias 
• prevenção da recorrência da doença neoplásica do trofoblasto. 
Principal limitação desta técnica: apenas uma ou duas células podem ser retiradas do embrião 
pelo que o rigor diagnóstico não pode ser igual ao permitido pelo diagnóstico pré-natal realizado 
por amniocentese (cerca das 16 semanas de gravidez). Por este motivo, embora o risco de erro 
diagnóstico seja baixo, há a opinião generalizada de que a confirmação, por amniocentese, é 
recomendável em todos os casos. Outra limitação do DGPI é a possível diminuição da taxa de 
gravidez por ciclo de microinjecção intracitoplasmática, provavelmente não como consequência da 
biopsia embrionária mas porque os embriões disponíveis para a respectiva transferência serão em 
menor número devido à exclusão daqueles em que foram diagnosticadas anomalias genéticas 
(génicas ou cromossómicas). 
Estas limitações não são motivo para que não se perspective um aumento crescente da prática do 
diagnóstico genético pré-implantação (sobretudo para o diagnóstico de um número cada vez maior 
de doenças monogénicas), pela possibilidade de prevenir a doença genética e o seu impacto em 
gerações futuras e também pelo facto de não haver aumento da incidência de malformações 
congénitas nas gestações em que o DGPI foi realizado. Por outro lado, permitindo evitar a 
implantação de embriões anormais, a selecção embrionária in vitro poderá eliminar a necessidade 
de uma futura interrupção de gravidez. 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 162
 
Genética Médica Aula teórica nº9 30/04/09 e 
Seminário nº 10 27/05/09 
 
GENÉTICA DO CANCRO 
 
 
1. O cancro como doença genética da célula 
 
Relativamente ao cancro, podem-se obter duas afirmações aparentemente paradoxais, 
sendo ambas verdadeiras: 
• O cancro é sempre uma doença genética. 
• A maioria dos cancros é de causa ambiental. 
 
Ao nível celular, o cancro pode ser considerado uma doença genética, já que a 
descendência de células neoplásicas exibe, normalmente, as mesmas características do 
que a célula-mãe, demonstrando assim que o fenótipo neoplásico é transmitido de 
forma hereditária. 
A demonstração de que os agentes carcinogénicos são habitualmente também 
mutagénicos corrobora a importância da alteração do ADN na génese do cancro. 
Contudo, o cancro só muito raramente representa uma doença hereditária do 
indivíduo. 
 
Outras duas afirmações paradoxais poderiam ser: 
• A maioria dos cancros exibe agregação familiar. 
• São raras as formas hereditárias de cancro. 
 
Normalmente os indivíduos da mesma família partilham, pelo menos até dada altura, o 
mesmo ambiente. 
Por outro lado, há características que não são completamente controladas por um 
único gene (ex. altura). Portanto, podem existir genes que conferem uma maior 
susceptibilidade ou resistência ao cancro. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 163
Xeroderma Pigmentar: 
• Doença autossómica recessiva 
• Tumores malignos cutâneos que ocorrem nas regiões expostas da pele. 
• Radiação UV provoca alterações do DNA nas células cutâneas � nestes 
indivíduos há um défice do sistema de reparação de DNA. 
 
As mutações podem ser: 
• Germinativas: ocorrem na meiose ao nível dos gâmetas e são transmitidas à 
descendência � cancro hereditário 
• Somáticas: ocorrem na mitose ao nível das células somáticas e são transmitidas 
às células filhas � cancro esporádico 
 
2. Alterações cromossómicas em neoplasias malignas e benignas 
a) Tipos de alterações cromossómicas: anomalias primárias, secundárias e 
inespecíficas 
b) Alterações cromossómicas na patologia hematológica (relevância para o 
diagnóstico, classificação e avaliação prognóstica) 
c) Alterações cromossómicas em tumores sólidos 
d) As alterações citogenéticas como “pistas” para o estudo molecular 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 164
Os estudos citogenéticos de neoplasias malignas têm revelado que a grande 
maioria dos tumores apresentam um número variável de alterações cromossómicas. 
Se é certo que em muitos casos a existência de alterações cromossómicas é já 
suspeitada pelas alterações morfológicas dos núcleos das células neoplásicas no exame 
histopatológico, o conteúdo total em ADN pode mesmo ser quantificado por diversas 
técnicas, nomeadamente pela demonstração de um pico aneuplóide por 
citofotometria (de fluxo e/ou estática). 
É certo que pode suceder que as anomalias cromossómicas presentes não 
sejam detectáveis por citofotometria, se não alterarem significativamente o conteúdo 
em ADN das células (p. ex. translocações equilibradas, monossomia de um 
cromossoma e trissomia de outro, etc.). 
O estudo citogenético de uma neoplasia exige que sejam encontradas células 
em divisão (profase ou metafase), para o que são normalmente realizadas culturas in 
vitro de curta duração. 
Quando se detectam alterações cromossómicas (numéricas e/ou estruturais) 
numa cultura de células neoplásicas, é importante excluir a possibilidade de essas 
anomalias traduzirem o cariótipo constitucional do indivíduo e não o das células 
tumorais. Para tal, e em caso de dúvidas, pode recorrer-se ao estudo citogenético de 
células não neoplásicas (p. ex. linfócitos circulantes, nocaso de um carcinoma), que 
revelará o cariótipo constitucional do doente. 
Distinguem-se 3 tipos de alterações cromossómicas no cancro, a saber: 
a) alterações primárias: anomalias cromossómicas que ocorrem 
frequentemente isoladas e são características de alguns tipos de tumores. 
São úteis para a classificação e diagnóstico de certas neoplasias. Assim, por 
exemplo, o cromossoma de Filadélfia, i.e., a translocação entre os 
cromossomas 9 e 22 do protooncogene ABL e do gene BCR, é uma 
anomalia primária típica da leucemia mielóide crónica (LMC). Aceita-se 
que estas alterações estão de alguma forma relacionadas com o processo 
de transformação neoplásica. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 165
 
b) alterações secundárias: anomalias que ocorrem geralmente em associação 
com a alteração primária. Muitas vezes o cariótipo é “dominado” por estas 
anomalias, já que podem existir em número muito elevado. Estas 
alterações são provavelmente importantes para a progressão tumoral. 
c) alterações inespecíficas: representam como que “ruído de fundo” e 
traduzem a ocorrência de alterações ao acaso que vão surgindo durante a 
progressão tumoral, porventura relacionadas com alguma instabilidade 
mitótica das células neoplásicas. 
Tanto as anomalias primárias como as 
secundárias podem ter interesse 
prognóstico, o que foi sobretudo 
demonstrado em leucemias. Com efeito, 
doentes com LMC e com cromossoma de 
F
i
ladélfia (anomalia primária) têm um 
melhor prognóstico muito melhor do 
que doentes com LMC sem esse 
marcador. Por outro lado, durante a 
evolução de uma LMC como 
cromossoma de Filadélfia é frequente o aparecimento de alterações adicionais 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 166
(secundárias), tais como a trissomia 8, trissomia 19 e/ou isocromossoma 17q. 
Estas alterações prenunciam habitualmente uma fase mais agressiva da 
doença. 
Os estudos (cito)genéticos (sejam de citogenética convencional sejam por FISH 
em células interfásicas e/ou metafásicas) são considerados essenciais para a 
avaliação diagnóstica e prognóstica dos casos de patologia hematológica 
(leucemias e linfomas), podendo mesmo influenciar a escolha do protocolo 
terapêutico mais adequado (p. ex. nas leucemias agudas linfoblásticas). 
Muito menos se sabe sobre a citogenética dos tumores sólidos, o que reflecte, 
por um lado, a maior dificuldade técnica nesta análise e, por outro lado, uma 
dificuldade na interpretação dos resultados (anomalias complexas e em grande 
número que dificultam a identificação das anomalias primárias). 
Dos estudos citogenéticos realizados em diferentes neoplasias foi possível 
concluir que determinadas regiões cromossómicas são muito frequentemente 
envolvidas em anomalias citogenéticas. Tais achados permitiram concentrar os 
esforços da genética molecular na caracterização dessas regiões, tendo-se 
verificado que aí se localizava a grande maioria dos oncogenes descritos. 
Nalguns casos foi mesmo demonstrado que activação de determinados 
oncogenes era provocada por anomalias cromossómicas de estrutura (p. ex. 
translocações) envolvendo os referidos pontos de rotura. 
 
3. Alterações genéticas e cancro 
a) Oncogenes: mecanismos de activação e técnicas de estudo 
(imunocitoquímica, Southern blotting, detecção directa de mutações, 
RT-PCR). 
Os oncogenes promovem de forma dominante a proliferação celular. 
Quando alterados (activados), poderão promover de forma anormal a 
proliferação. A activação dos oncogenes pode ocorrer por amplificação 
(caso do oncogene MYCN no neuroblastoma – tumor pediátrico do S. 
Nervoso Simpático), mutação pontual (por exemplo, oncogenes da 
família RAS), translocação (colocando a sequência codificadora sob a 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 167
acção de um promotor alheio; ou dando origem a uma proteína 
quimérica), ou inserção mutacional. 
Estas alterações podem ser pesquisadas por imunocitoquímica 
(expressão aumentada da oncoproteína), RT-PCR (detecção de 
rearranjos resultantes de translocação, como no caso do rearranjo BCR-
ABL subjacente à translocação 9/22 nas LMC), ou por técnicas de 
rastreio de mutações. 
 
b) Genes oncossupressores: mecanismos de inactivação 
Os genes onco-supressores (que regulam a proliferação) são 
oncogénicos por inactivação , funcionando assim de forma recessiva a 
nível celular. Ou seja, é necessário que ambos os alelos estejam 
inactivos para que se tornem oncogénicos. 
Nestes casos, a proteína que codificam está habitualmente ausente, 
diminuída ou funcionalmente inactiva. 
A perda de função destes genes pode ser por delecção parcial, 
monossomia do cromossoma onde está localizado, recombinação 
génica, etc. 
Nas formas raras hereditárias de cancro, observa-se habitualmente a 
existência de uma alteração herdada de um dos alelos, seguida de 
inactivação funcional do outro alelo, o primeiro fenómeno sendo, 
portanto, constitucional e o segundo evento somático. 
 
c) Genes de reparação do ADN 
Estão hoje descritas várias formas de cancro hereditário e esporádico 
associadas a alterações (herdadas ou adquiridas) do sistema de reparação 
dos erros do ADN (por exemplo, algumas formas de carcinoma colo-rectal) 
 
4. Cancro familiar 
São várias as situações que sugerem podermos estar perante um cancro 
hereditário, nomeada mas não exclusivamente: a ocorrência da mesma 
neoplasia (ou neoplasias relacionadas, ou pertencentes a uma mesma 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 168
síndrome) em diversos familiares em 1º ou 2º grau; dois familiares com o 
mesmo tumor raro; idade de aparecimento do tumor invulgarmente baixa; 
tumores bilaterais ou multifocais; tumores múltiplos. 
As formas hereditárias de cancro são sempre mais raras do que as formas 
esporádicas da mesma neoplasia. 
Os estudos genéticos específicos perante uma suspeita de cancro hereditário 
visam identificar a alteração genica que contribui naquela família para um risco 
aumentado de cancro. 
Assim, uma vez seleccionado o indivíduos a estudar, desde que seja conhecida 
a alteração genética subjacente a um tipo de cancro hereditário, é possível 
estudar os familiares em risco e, assim, saber se herdaram a referida 
predisposição genética, m cujo caso deverá ser sujeito a um programa de 
vigilância acrescida e/ou consideradas medidas com vista à redução do risco de 
cancro (nomeadamente cirurgia profilática). 
Tratando-se de um teste genético preditivo, são várias as implicações éticas de 
tais estudos. 
De sublinhar, no entanto, que, dado que nem sempre se identifica a alteração 
genética responsável, os estudos genéticos deverão iniciar-se sempre por um 
indivíduo afectado da família. Apenas se justificará o estudo subsequente dos 
familiares em risco no caso de ser identificada uma alteração patogénica no 
doente inicialmente estudado. Caso contrário (não sendo identificada qualquer 
alteração, ou sendo identificada uma alteração de significado desconhecido), os 
familiares em risco deverão ser sujeitos a um programa de vigilância, mas não a 
estudo genético. 
Exemplos: 
1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 169
 
Legenda: 
 
 Cancro da mama 
 Cancro do Ovário 
 Ambos 
 
Nesta família é evidente que existe uma certa predisposição para o cancro, logo 
a senhora em questão terá um risco aumentado. 
Este tipo de doença possui um tipo de transmissão dominante, embora a 
penetrância seja inferior a 100%. 
O risco desta senhora seria mais ou menos 50%. 
2. 
 
Os indivíduos marcados a azul tiveram cancro da mama. 
A ligação da senhora à família é feita através de um homem, que normalmente 
não têm cancro da mama. 
No entanto, a informação que obtemos deste genograma é muito vaga: 
• II1 � não se sabe a idade com que faleceu � caso tenha falecido muito jovem 
ainda poderia vir a ter cancroda mama mais tarde. 
• II3 e III2 � não se sabe com que idade estas mulheres tiveram cancro. 
 
Portanto, ao estudar uma família é necessário saber: 
• Que tipos de cancro há na família 
• Com provação histológica do resultado 
• Qual a idade do diagnóstico 
• História familiar completa 
Genética II 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 
 
Identificar famílias com cancro hereditário
Qual o síndrome mais provável?
 
Existem testes genéticos aplicáveis?
 
Opções pré-teste? 
 Fazer ou não fazer, implicações
 
Opções pós-diagnóstico 
 Diagnóstico precoce, prevenção
 Testar familiares em risco
Exemplos: 
1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FMUP 
Identificar famílias com cancro hereditário 
Qual o síndrome mais provável? 
Existem testes genéticos aplicáveis? 
Fazer ou não fazer, implicações 
precoce, prevenção 
Testar familiares em risco 
 
Quando se tem uma perspectiva da 
história familiar completa aquilo que 
poderia parecer ser um cancro 
esporádico pode revelar-se como 
uma patologia hereditária. 
Suspeição 
Confirmação 
Comunicação 
2008/2009 
170
Quando se tem uma perspectiva da 
história familiar completa aquilo que 
poderia parecer ser um cancro 
se como 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 171
Esta família possui a doença de Li-Fraumeni, caracterizada 
por uma mutação no exão 6 TP53. 
 
O individuo III2 herdou o gene wild-type, logo não tem risco 
aumentado de ter cancro. 
 
 
 
 
2. 
 
O retinoblastoma é um tumor maligno da retina que ocorre em crianças. 
O facto de a criança ter um tumor raro bilateral mostra que existe uma mutação em 
todas as células do indivíduo. 
30/40% dos casos são hereditários (doença autossómica dominante) 
75% dos casos hereditários não têm história famíliar. 
A mãe já tinha retirado um olho em pequena devido a uma alegada inflamação que, 
após estudo posterior ao diagnóstico do tumor no filho, se revelou como sendo, afinal, 
também um retinoblastoma. � Deste modo comprova-se que o cancro é hereditário e 
que este casal tem um risco de ter descendência afectada de 50%. 
 
Retinoblastoma: 
• Causado por alterações do gene RB1 
Genética II 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 
• Nas células do tumor não existem cópias integras do RB1.
• O gene RB1 é recessivo (tem que ter as 2 cópias inactivas no tumor para que 
haja retinoblastoma) 
• A transmissão é dominante na família 
cópia inactiva do gene, basta que surja uma célula em que a outra cópia seja 
inactivada para que a sua selecção seja favorecido em relação às outras.
 
 
 
Estudos no cancro familiar: 
 1ª fase 
 • Identificação de famílias/indivíduos de risco
® História familiar 
FMUP 
Nas células do tumor não existem cópias integras do RB1. 
O gene RB1 é recessivo (tem que ter as 2 cópias inactivas no tumor para que 
A transmissão é dominante na família � se as células já nasceram com uma 
cópia inactiva do gene, basta que surja uma célula em que a outra cópia seja 
inactivada para que a sua selecção seja favorecido em relação às outras.
Identificação de famílias/indivíduos de risco 
2008/2009 
172
O gene RB1 é recessivo (tem que ter as 2 cópias inactivas no tumor para que 
se as células já nasceram com uma 
cópia inactiva do gene, basta que surja uma célula em que a outra cópia seja 
inactivada para que a sua selecção seja favorecido em relação às outras. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 173
 ® Achados clínicos (e.g. lesões pré-neoplásicas) 
2ª Fase 
• Estudos genéticos/clínicos específicos 
3ª Fase 
• Identificação de indivíduos com risco GENÉTICO 
 
 
 
 
 
Regras� 
 
Quando, para um tipo de tumor, existe uma forma hereditária e uma forma 
esporádica: 
• A forma esporádica é mais frequente 
• A forma hereditária é mais precoce 
 
 
Cancro da mama 
 
• O cancro da mama é a neoplasia mais frequente em mulheres, afectando 1 em 
10 mulheres. 
• 5-10% dos casos de cancro da mama são hereditários (genes de 
susceptibilidade autossómicos dominantes). 
• O grande factor de risco é a idade 
o ↑esperança média de vida � ↑nº de casos 
 
Risco de a pessoa ter a mutação 
Risco de o gene ter penetrância e a o 
genótipo se expressar 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 174
 
Há casos hereditários de cancro da mama que não têm história familiar. Por outro 
lado, em certas situações há história familiar, mas não há nenhum padrão de 
transmissão. 
 
Cancro da mama hereditário: 
• Características Clínicas: 
• Idade jovem 
• Cancro bilateral 
• Cancro da mama em homem 
• Associação ao cancro do ovário 
 
1994 � identificação do BRCA-1 
1995 � identificação do BRCA-2 
 
A maior parte das mutações do cancro da mama 
hereditário é causada por alterações num destes 2 
genes. 
No entanto, existem outras situações hereditárias: 
• Podem haver mais genes do cancro da mama 
• Podem ser mutações em regiões que não se 
estudam nestes genes (como as regiões reguladoras) 
• Acúmulo de pequenas mutações em vários genes 
 
A maior parte das mutações ocorre no exão 11 de ambos os genes, porque este é 
maior. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 175
Não há nenhuma mutação que seja mais frequente, pelo que tem que se estudar o 
gene todo. 
 
 
 
Curiosidade: 
Inicialmente havia erros no diagnóstico porque: 
No PCR faziam-se primers para as várias transições, logo a inserção não era encontrada 
pois não aumentava o tamanho de nenhuma sequência. 
 
 
 
 
 
Critérios de selecção: 
• Três familiares do 1º grau com cancro de mama 
independentemente da idade de apresentação da 
neoplasia 
• Dois familiares do 1º grau com cancro do ovário 
• Dois familiares do 1º grau - um com cancro do ovário e outro com cancro da 
mama na prémenopausa 
 
 
A técnica do uso destes genes é fidedigna mas nem sempre é clara. No entanto, a 
ausência de mutação não exclui cancro hereditário. 
 
Exão Inserção Intrão 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 176
O estudo deve ser feito num 
familiar com cancro, logo foi 
avaliada a mãe da senhora em 
questão. 
O facto de se avaliar um individuo 
com cancro tem que ver com o 
facto de ser difícil estudar 
resultados normais, já que não é 
possível distinguir se não herdou a 
mutação ou se não a tem porque não se trata de cancro hereditário. 
Neste caso especifico a mãe tem mutação no gene BRCA2, que a filha também herdou. 
Posto isto, há opções de prevenção: 
• Mastectomia profiláctica 
• Salpingo-ooforectomia profiláctica � aconselha-se especialmente quando a 
mulher está na menopausa. Caso contrário, aconselha-se a mulher a ter os 
filhos que deseja antes de recorrer a este procedimento. 
o Estas opções reduzem o risco mas não o anulam 
A outra opção disponível é a Vigilância (aposta no diagnóstico precoce). 
 
Estratégia de diagnóstico pré-sintomático: 
 
 
Genética II 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 
Genética Médica 
AVALIAÇÃO DISMORFOLÓ
Caso clínico 1: 
Fenda palatina e labial: 
São passíveis de correcção cirúrgica, que passa pela reconstrução de partes moles. 
Para se trabalhar a falta óssea encerram
zona muscular e restantes tecidos moles exercem forças com direcção 
medial que ajudam a
evitando a sua procidência.
A reconstrução óssea é feita com osso esponjoso normalmente retirado da 
crista ilíaca, de modo a permitir a sustentação da cavidade nasal.
Tem uma incidência de 1:700 RN, trata
grande parte destas fendas se associa a situações sindrómicas. 
Quando se fala de lábnio depurino isolado com ou sem fenda palatina, normalmente não se 
encontra associado a síndromes. 
Relativamente à recorrência em descendência futura, o mais calculado neste momento são 
riscos empíricos. Estes são riscos observacionais relativamente ao que acontece às famílias dos 
indivíduos com fenda palatina ou lábio lepurino.
Começa-
gástrico, provocado pela mutação no gene dacaderina 1.
Risco de recorrência estimado:
a) 1 filho atingido 4% 
b) 1 progenitor atingido 4% 
c) a+b 17% 
d) 2 filhos atingidos 9% 
A proporção de descendência afectada aumenta com:
FMUP 
 Seminário nº9 20/05/09
AVALIAÇÃO DISMORFOLÓGICA 
São passíveis de correcção cirúrgica, que passa pela reconstrução de partes moles. 
Para se trabalhar a falta óssea encerram-se os tecidos moles, já que toda a 
zona muscular e restantes tecidos moles exercem forças com direcção 
medial que ajudam a sustentar uma pré-maxila numa posição correcta, 
evitando a sua procidência. 
A reconstrução óssea é feita com osso esponjoso normalmente retirado da 
crista ilíaca, de modo a permitir a sustentação da cavidade nasal.
Tem uma incidência de 1:700 RN, tratando-se de uma entidade genética heterogénea, já que 
grande parte destas fendas se associa a situações sindrómicas. 
Quando se fala de lábnio depurino isolado com ou sem fenda palatina, normalmente não se 
 
orrência em descendência futura, o mais calculado neste momento são 
. Estes são riscos observacionais relativamente ao que acontece às famílias dos 
indivíduos com fenda palatina ou lábio lepurino. 
-se a associar estas características, por exemplo, ao cancro 
gástrico, provocado pela mutação no gene da caderina 1. 
Risco de recorrência estimado: 
 
A proporção de descendência afectada aumenta com: 
2008/2009 
177
Seminário nº9 20/05/09 
São passíveis de correcção cirúrgica, que passa pela reconstrução de partes moles. 
se os tecidos moles, já que toda a 
zona muscular e restantes tecidos moles exercem forças com direcção 
maxila numa posição correcta, 
A reconstrução óssea é feita com osso esponjoso normalmente retirado da 
crista ilíaca, de modo a permitir a sustentação da cavidade nasal. 
se de uma entidade genética heterogénea, já que 
Quando se fala de lábnio depurino isolado com ou sem fenda palatina, normalmente não se 
orrência em descendência futura, o mais calculado neste momento são 
. Estes são riscos observacionais relativamente ao que acontece às famílias dos 
, por exemplo, ao cancro 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 178
• A gravidade das malformações � por exemplo, se o lábio lepurino for bilateral, o risco 
de recorrência é discretamente mais elevado. 
• Probando feminino 
• Probando com um progenitor afectado ou irmão afectado 
A explicação mais plausível foi dada pelo modelo de hereditariedade multifactorial, que tem 
por base um principio em que as mutações genéticas se tornam mais ou menos evidentes 
consoante as condições ambientais. 
O risco associado ao hábito de fumar materno era mais elevado quando as mães fumavam 
mais de 20 cigarros/dia. 
O risco era ainda maior em crianças filhas de mães fumadoras (mais de 20 cigarros/dia) 
portadoras do gene TGFA � o risco chegava a aumentar 3 a 11 vezes em caucasianos. Este é 
um exemplo de interacção gene-ambiente. 
As fendas faciais podem ser: 
• Palato secundário (são no palato mole) 
• Palato primário (são no palato duro) 
E podem ou não associar-se a fendas labiais. 
O síndrome de Van der Woude é uma mistura destes 2 tipos de alterações que podem ser 
observadas em indivíduos diferentes da mesma família. 
• Associado a fossetas do lábio inferior 
• Loccus em 1q32 
• Hereditariedade autossómica dominante � risco de recorrência de 50% 
Murray (1995) conclui que o gene localizado em 6p e o TGFA seriam factores importantes para 
a génese de fendas faciais. 
Nos casos de fenda palatina, quando o doente abre a boca são observáveis os cornetos e o 
septo nasal (em situações mais graves). 
Lábio lepurino vs fenda palatina: qual o mais grave? 
Fenda palatina: 
• Respira bem 
• Refluxo nasal: quando a criança ingere leite este sai pelo nariz � leva a uma menor 
ingestão de comida e a infecções respiratórias a nível nasal. 
• Trompa de Eustáquio (que normalmente compensa pressões): os músculos do palato 
(palatoglosso e palatofaringeo) inserem-se na trompa, ora como este não vão ter o 
mesmo tipo de tensão, vão ocorrer otites recurrentes e perda auditiva. 
• A função da fala encontra-se altamente limitada. Do ponto de vista fonatório o palato 
encosta à parede posterior e impede que o som saia pela cavidade nasal � leva a uma 
retracção comportamental da criança, devendo estas ser sujeitas a terapia da fala 
desde cedo. 
Lábio lepurino: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 179
• Assimetria estética 
• Do ponto de vista funcional tem um prognóstico muito melhor. 
As fendas palatinas isoladas são entidades distintas daquelas associadas ao lábio lepurino. 
São também maioritariamente multifactoriais e têm um risco de recorrência menor: 
a) 1 filho atingido 2% 
b) 1 progenitor atingido 6% 
c) a+b 15% 
A fenda palatina divide-se em 2 grupos: 
• familiar � autossómica dominante 
• não familiar � parece relacionar-se com factores ambientais (efeito da idade 
materna) 
 
Caso clínico 2: 
Fenótipo: 
• orelhas grandes e um pouco descoladas 
• alguma ptose palpebral 
• filtro nasal longo 
• postura de boca aberta 
• com défice cognitivo 
• amígdalas grandes 
Trata-se de um SÍNDROME DO X-FRÁGIL. 
Nota: São indivíduos muito tímidos que 
normalmente não olham para o 
interlocutor. 
 
Caso clínico 3: 
SINDROME DE BOR (BRANQUIO-OTO-RENAL) 
Caracteristicas da doente: 
• resultados do audiograma (teste auditivo no qual se considera uma audição normal 
quando as pessoas ouvem até uma intensidade de 20 decibéis): 
o direita: 60 decibéis 
o esquerda: 50 decibéis (portanto, ouve melhor à esquerda) 
� Nota: As frequências mais importantes para a fala são: 500, 1000, 
2000, que se encontram altamente comprometidas na doente 
• Apresenta um tubérculo auricular e uma pequena fosseta na hélice � derivados do 1º 
arco branquial 
• Apinhamento dentário 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 180
• Palato ogivado � leva a uma má respiração 
• Ureter duplo no rim esquerdo � detectado por urografia intravenosa 
 
 
 
 
 
Nesta patologia 
(dominante) há 
penetrância incompleta. 
Portanto, é fundamental 
o estudo da família para 
fazer o diagnóstico. 
 
Taxa de penetração = 5/7 
Ou seja, nº indivíduos doentes / (nº indivíduos doentes + nº indivíduos portadores do gene) 
Taxa de recorrência = 5/7 x 1/2 (sendo 1/2 a probabilidade de um ter um filho portador do 
alelo mutado) 
 
Caso clínico 4: 
• Sexo masculino, 15 anos 
• Vai ao serviço de urgência por infecção cervical devido após amigdalite aguda 
Fenótipo: 
• Aumento da distância intercantal interna 
• Lábio superior fino 
• Ponte nasal alta 
• Algum descolamento das orelhas 
• Heterocromia da íris (um olho de cada cor) 
• Pele não é uniforme em termos de pigmentação � possui zonas de despigmentação 
• Hipoplasia da cartilagem alar 
• Audiograma normal 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 181
 
Segundo a análise da árvore genealógica poder-se-ia dizer que esta é uma doença X 
dominante, pois o pai afectado tem todas as filhas afectadas. No entanto, como não se sabe 
qual a patologia em causa nunca de pode excluir uma doença autossómica dominante. E, de 
facto, neste caso especifico, esta é uma doença autossómica dominante. 
Este síndrome tem como característica uma mancha melânica branca no cabela. Esta é uma 
das características que se deve perguntar pois pode ser facilmente escondida através da tinta. 
Trata-se do SINDROME DE WAARDENBURG TIPO I: 
• Autossómica dominante 
• Penetração variável para as diferentes características 
• Locus do gene: 2q35 (gene PAX3) 
 
Existem outros tipos do síndrome: 
• Tipo II � não há aumento da 
distância intercantal interna 
• Tipo III 
• Tipo IV � autossómica 
recessiva 
Este síndrome é responsável por 2% da 
população com surdez congénita 
profunda. 
O gene PAX3 activa o promotor para o MITF que codifica a tirosinase importante para vários 
processos,nomeadamente a melanogénese. 
 
Caso clínico 5: 
Criança, sexo masculino: 
• Braquicefalia (diâmetro lateral do crânio maior do que o diâmetro antero-posterior) 
• Ptose palpebral 
• Lábio superior fino 
• Afundamento da ponte nasal 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 182
• Polegares alargados 
• Limitação na aprendizagem 
• Sinofurus ( sobrancelhas unidas) 
• Mãe com as mesmas características 
Trata-se de uma CRANIOSSINOSTOSE. Trata-se de um conjunto 
de patologias. Neste caso especifico, trata-se do SINDROME DE 
SAETHRE-CHOTZEN. 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 183
Genética Médica Aula teórica nº10 14/05/09 
Terapêutica de Reposição Enzimática para Doenças 
Lisossómicas 
 
LISOSSOMAS: 
• Organelos que têm um pH muito ácido (pH±5,00) 
• Membrana simples 
• Com a excepção da acetil-CoA:α-glucosaminida Nacetiltransferase, de cuja 
deficiência resulta a MPS IIIC, todos os enzimas lisossómicos conhecidos são 
HIDROLASES. 
• As hidrolases são de vários tipos: fosfatases, fosfolipases, nucleases, 
proteases, glicosidases, sulfatases e lipases. 
 
PROCESSO DE SÍNTESE CONTÍNUA: 
• De enzimas (neste caso estão a ser expressos genes de actividade contínua) 
• De proteinas de membrana, nomeadamente: 
o proteínas integrais da membrana lisossómica 
o proteínas associadas à membrana lisossómica. 
• De novas membranas 
FISIOLOGIA: 
 
Importância do processo de acidificação: 
• Do gradiente de acidificação depende a dissociação dos receptores e ligandos e 
a activação da função hidrolásica. 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 184
DOENÇAS LISOSSÓMICAS 
1 - Patogenia: 
Na maioria dos casos são deficiências genéticas das enzimas lisossómicas ou da 
proteinas necessárias ao seu funcionamento. 
 
Deficiência genática de uma enzima lisossómica 
↓ 
Acumulação intralisossómica do substrato não-catabolizado, que pode ser de origem 
exógena ou endógena (glicosaminoglicanos, glicolípideos, glicoproteinas) 
↓ 
Disfunção/morte celular 
↓ 
Manifestações clinicas 
 
2 – Mecanismo de lesão celular: 
• Moléculas não-catabolizadas podem extravasar dos lisossomas e ter efeitos 
deletérios na célula, por toxicidade directa ou por impacto sobre vias 
metabólicas, com alteração secundária de funções celulares. 
• A acumulação intra-lisossómica maciça de moléculas não-catabolizadas pode 
esgotar a célula de moléculas percursoras, com sobre-regulação metabólica 
compensadora ou alteração de outras vias metabólicas e/ou disfunção de 
organelos. 
• Anomalias do sistema lisossómico podem condicionar uma diminuição do influxo 
de moléculas para os lisossomas, com aumento subsequente dessas moléculas 
noutros compartimentos celulares, onde têm efeitos deletérios. 
• A deficiente actividade enzimática lisossómica pode afectar o normal 
funcionamento de outros organelos celulares funcionalmente relacionados com 
os lisossomas, particularmente os endossomas. 
• Quando a acumulação ocorre numa fase precoce do desenvolvimento, há pouca 
capacidade de intervenção terapêutica e traduz-se por consequências graves no 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 185
desenvolvimento. Se afecta o SNC, devido à barreira hematoencéfalica, há pouca 
capacidade terapêutica. 
• Associada à disfunção lisossómica, há alguma disfunção da respiração 
mitocondrial. 
 
DOENÇA DE POMPE: 
• 1.ª doença lisossómica a ser conhecida. 
• Deve-se à deficiência da α-glicosidase ácida. Esta deficiência leva à acumulação 
maciça intralisossómica de glicogénio. 
• Encontram-se formas mais leves da doença em adultos. 
• As crianças com esta doença são hipotónicas, com insuficiência cardíaca e 
cardiomegalia maciça. 
 
3 – Mecanismos Moleculares 
• Inexistência de síntese de arnm 
• Síntese de um arnm instável 
• Síntese de um enzima estruturalmente anormal 
• Anomalias de processamento / tráfego intracelular 
o Modificação pós-traducional 
o Sinais de reconhecimento anormais 
� Erros de direccionamento intracelular 
� Secreção inapropriada 
• Ausência de cofactores / proteínas protectoras (têm acção adjuvante das 
hidrolases) 
• Anomalias de receptores da membrana lisossómica 
o Anomalias de ingresso / egresso de substratos 
• Anomalias de encaminhamento de moléculas extra-lisossómicas 
 
MUCOPOLISSACARIDOSE VII (DOENÇA DE SLY): fenótipo progressivo 
• Manifestações clínicas: 
o estatura baixa 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 186
o disostose múltipla 
o fácies grosseira 
o atraso mental 
o hepatoesplenomegalia 
o opacidade da córnea 
o hipoacusia 
o defeitos valvulares cardíacos 
o retinopatia degenerativa 
o esperança de vida reduzida 
o deformidade óssea e abaulamento do abdómen 
 
• Anomalias laboratoriais: 
o deficiência da actividade da b-glucuronidase em células e fluídos 
orgânicos 
o acumulação intralisossómica de glicosaminoglicanos 
o elevação secundária de outras hidrolases ácidas 
o excreção urinária de glicosaminoglicanos 
o granulações leucocitárias anormalmente grandes 
 
TESAURISMOSE LISOSSÓMICA 
• Administração de β-glucuronidase da placenta ou de plaquetas em fibroblastos 
em cultura → os fibroblastos captam mais a β-glucuronidase proveniente das 
plaquetas, pois era mais ácido. 
• As β-glucuronidase humanas, extraídas de diferentes tecidos, apresentam 
heterogeneidade de carga eléctrica e as mais acídicas são mais rapidamente 
internalizadas por fibroblastos em cultura. 
• É a presença de um resíduo de manose-6-P que dá o carácter ácido à β-
glucuronidase e permite o elevado uptake. 
• A b-glucuronidase humana menos acídica, de internalização lenta em 
fibroblastos in vitro, quando injectada no rato, era rapidamente removida da 
circulação. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 187
• O uptake enzimático por macrófagos isolados sugere que o sistema manose/N-
acetilglucosamina-glicoproteina é expresso em macrófagos que estão em 
tecidos fixos, nomeadamente, fígado, baço e rim. 
• 2 sistemas de captação de glicoproteinas: 
o Através do sistema reticulo endotelial 
o Através dos receptores de manose-6-P 
 
Distribuição tecidular hepática 
 
• A acumulação da β-glucuronidase não fosforilada acontece nos espaços 
hepáticos 
 
Distribuição tecidular renal 
 
• A acumulação da β-glucuronidase fosforilada acontece no parênquima renal 
(há muita captação de β-glucuronidase fosforilada). 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 188
LISOSSOMAS: FISIOLOGIA 
 
 
 
 
Vias de transporte mediadas pelo receptor de manose-6-fosfato: 
• Mecanismo geral, partilhado por quase todas as enzimas lisossómicas 
(excepção: Glucocerebrosidase) 
• Principal via intracelular de transporte de enzimas nascentes do aparelho trans-
Golgi para os lisossomas 
 
DOENÇA DE GAUCHER 
• Doença lisossómica mais 
frequente na população 
caucasiana 
• Deve-se à acumulação de 
glucocerebrosídeos no 
sistema reticulo-endotelial. 
• Afecta o sistema 
macrocítico. 
1 – Manifestações clínicas 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 189
• Manifestações hematológicas 
• Anemia 
• Trombocitopenia 
• Risco de hematomas e hemorragias 
• Manifestações viscerais 
• Hepatomegalia 
• Esplenomegalia 
• Manifestações ósseas 
• Dores ósseas / “crises ósseas” 
• Atraso de crescimento 
• Necrose avascular 
• Fracturas patológicas 
• Osteopenia 
• Infiltração da medula óssea por células de Gaucher 
2 – Idade no momento de diagnóstico 
• Mutações mais graves → diagnóstico mais precoce 
• 5% dos diagnósticos são feitos a indivíduos com mais de 50 anos 
• Mesmo dentro da mesma família, o fenótipo pode ser muito distinto! 
 
3 – Formas clínicas 
• Não-neuropática (Tipo I) 
o Mais comum (1:40.000 a 1:60.000) 
o Aparecimento em qualquer idade 
o Grande diversidade fenotípicao Tempo de vida: da infância até depois dos 80 anos 
o Sem envolvimento neurológico 
o Progressiva nos doentes pediátricos e adultos 
• Neuropática aguda (Tipo II) 
o Raro (<1:100.000) 
o Aparecimento na infância 
o Progressão neurológica rápida e manifestações sistémicas 
Genética II 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 
o Tempo de vida aproximadamente 2 anos 
• Neuropática crónica (Tipo III)
o Menos comum (1:100.000)
o Aparecimento na infância
o Clinicamente heterogéneo, desde o desenvolvimento neurológico 
proeminente e sintomas viscerais menos graves até envolvimento 
neurológico ténuo e doença sistémica grave.
o Tempo de vida: 2 a 60 anos
ESTRUTURA DA GLUCOCEREBROSIDASE
glucocerebrosidase de ser captada pelos receptores de manose é a 2ª antena. Para 
captação, esta tem de ser recombinada (retirada a 2ª antena).
 
REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA 
Para terapêutica de reposição enzimática com enzima extraído de placentas 
humans eram necessárias ~20.000 placentas por ano, por doente tratado. 
Necessários muitos recursos, o que torna esta técnica extremamente dispendiosa.
O tamanho do baço e a variação percentual da hemoglobina
eficácia do tratamento de substituição en
Após tratamento, uma das manifestações clínicas com variação mais significativa 
é a redução do volume abdominal.
 
FMUP 
Tempo de vida aproximadamente 2 anos 
Neuropática crónica (Tipo III) 
Menos comum (1:100.000) 
Aparecimento na infância-adolescência 
Clinicamente heterogéneo, desde o desenvolvimento neurológico 
proeminente e sintomas viscerais menos graves até envolvimento 
neurológico ténuo e doença sistémica grave. 
Tempo de vida: 2 a 60 anos 
ESTRUTURA DA GLUCOCEREBROSIDASE 
 
 
 
 
 
 
 
O que impede a 
glucocerebrosidase de ser captada pelos receptores de manose é a 2ª antena. Para 
captação, esta tem de ser recombinada (retirada a 2ª antena). 
Para terapêutica de reposição enzimática com enzima extraído de placentas 
necessárias ~20.000 placentas por ano, por doente tratado. 
Necessários muitos recursos, o que torna esta técnica extremamente dispendiosa.
tamanho do baço e a variação percentual da hemoglobina permite aferir a 
eficácia do tratamento de substituição enzimática. 
Após tratamento, uma das manifestações clínicas com variação mais significativa 
é a redução do volume abdominal. 
2008/2009 
190
Clinicamente heterogéneo, desde o desenvolvimento neurológico 
proeminente e sintomas viscerais menos graves até envolvimento 
O que impede a 
glucocerebrosidase de ser captada pelos receptores de manose é a 2ª antena. Para 
Para terapêutica de reposição enzimática com enzima extraído de placentas 
necessárias ~20.000 placentas por ano, por doente tratado. → 
Necessários muitos recursos, o que torna esta técnica extremamente dispendiosa. 
permite aferir a 
Após tratamento, uma das manifestações clínicas com variação mais significativa 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 191
DOENÇA DE FABRY 
• Deposição de glicoesfingolipídeos (glucocerebrosilceramida) em lisossomas de 
células endoteliais e oclusão do lume vascular 
• Lesões terminais: insuficiência renal crónica, AVC’s precoces e doença cardíaca 
isquémica hipertrófica. 
 
ESTRUTURA OLIGOSSACARÍDICA DA α-GAL A: 
• Enzima dimérica rica em manose-6-P 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Marcadores de seguimento para a Doença de Fabry são 
pouco seguros ao contrário dos da Doença de Gauche 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 192
TERAPÊUTICAS ENZIMÁTICAS RECOMBINANTES DISPONÍVEIS 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 193
Genética Médica Seminário nº10 20/05/09 
 
 Diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantação: 
análise das indicações, complementaridade e de aspectos de 
discussão ética 
 
Este seminário consistiu em retirar algumas dúvidas sobre o tema da infertilidade e do 
diagnóstico pré-natal. Por esta razão, aconselhámos a estudar pelas aulas teóricas e 
seminários sobre a temática. Em seguida, seguem algumas questões abordadas durante o 
seminário. 
 
INFERTILIDADE FEMININA: 
A infertilidade feminina pode ser de causa essencialmente cromossómica, como é o 
caso do Síndrome de Turner (45,X). As mulheres afectadas por este síndrome têm, 
essencialmente, o fenótipo de: 
1. Insuficiência ovárica primária, que não menstruam. 
2. Esterilidade 
3. No entanto, estão descritos casos de gravidezes. Isto é explicável por 
Mosaicismo, que pode permitir a ovulogénese. 
Para diagnóstico faz-se o cariótipo, mas neste podem não ser detectadas as situações de 
mosaicismo. 
A insuficiência ovárica prematura (menopausa antes dos 40 anos) atinge cerca de 1% 
das mulheres. Na maior parte das vezes, não são encontradas causas para a insuficiência 
ovárica prematura. Em alguns casos, o estudo genómico e molecular detecta Síndromo de X 
frágil (consiste na repetição de nucleotídeos superior ao normal). 
 
INFERTILIDADE MASCULINA: 
Uma translocação recíproca nas mulheres não põe em causa a fertilidade. No homem, 
isso não acontece! No homem, uma translocação recíproca afecta a espermatogénese, 
diminuindo, assim, a fertilidade masculina. 
 
Síndrome de Kleinefelter: azoospermia, hiperplasia. A maior parte dos indivíduos são 
azoospermicos, mas isso não significa que não haja espermatozóides testiculares (não há é no 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 194
ejaculado). Nos indivíduos jovens, há espermatogénese completa → medidas profilácticas: 
congelação de esperma. 
 
Microdelecções do cromossoma Y: As mutações no segmento AZFc podem condicionar 
um fenótipo muito variável. → congelação profiláctica de espermatozóides. 
 
DIAGNÓSTICO PRÉ-IMPLANTAÇÃO: 
• Biópsia ao 3º dia do embrião. 
• Faz-se uma abertura na zona pelúcida do embrião e retiram-se algumas células. (retira-
se uma secção que possa representar o todo!) 
• Os embriões que não reuniam as condições necessárias são eliminados 
 
Indicações para diagnóstico pré-implantação: 
• Idade da mulher superior a 38 anos 
• Falha nas técnicas de reprodução medicamente assistida no passado 
• No entanto, não impede que os embriões tenham anomalias, pois podem haver 
situações de mosaicismo. 
 
Quando existem casos de patologia noutros filhos e esta tem uma elevada taxa de 
recorrência, há necessidade de diagnóstico pré-implantação. 
Há estudos que apontam para que não haja vantagens ao fazer este diagnóstico, 
podendo até mesmo prejudicar o embrião. Pois parece que há embriões que seleccionam as 
células com anomalias, destruindo-as por lise ou auto-regenerando-as. 
O diagnóstico pré-implantação pode diminuir as taxas de sucesso da fertilização invitro 
já que a biopsia interfere na manutenção, desenvolvimento e dinâmica do embrião. Por outro 
lado, a possibilidade de escolher o blastocisto a implantar é uma vantagem, já que diminui a 
probabilidade de abortamento. 
Esta técnica pode induzir a EUGENIA. Por esta razão, foram criadas leis de regulação 
desta técnica. Por exemplo, em Portugal (segundo o Prof. Portugal é o país com a lei mais 
equilibrada) só se faz diagnóstico pré-implantação quando há fortes indicações para tal… Em 
Itália, por exemplo, para combater a eugenia, está em vigor uma lei (que não faz sentido, mas 
enfim…) em que todos os embriões em que foi diagnosticado patologia, por diagnóstico pré-
implantação, têm de ser implantados! 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 195
Genética Médica Aula teórica nº11 28/05/09 
 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO. 
EUGENISMO. ASPECTOS ÉTICOS DA INTERVENÇÃO DO 
GENETICISTA. 
 
 
Princípio fundamental do aconselhamento genético: 
• Transmitir a informação sobre a patologia em causa de forma clara, completa e neutra, 
• O casal tem o direito e a responsabilidade da decisão relativamente ao seu futuro 
reprodutivo. 
 
Principais problemas clínicos quemotivam a realização do aconselhamento genético: 
• Doenças monogénicas, cromossómicas e multifactoriais, 
• Heterozigotia para um gene causador de doença, 
• Consanguinidade, 
• Exposição a agentes teratogénicos, 
• Indicações para diagnóstico pré-natal (incluindo o diagnóstico genético pré-
implantação), 
• Abortamentos de repetição 
• Infertilidade. 
 
Riscos de recorrência: 
1- Doenças monogénicas: 
• Análise Mendeliana e Bayesiana, detecção de heterozigotos. 
• Problemática da penetração incompleta, expressão variável e das doenças de 
manifestação tardia. 
2- Doenças cromossómicas: 
• Risco empírico de recorrência da trissomia 21 livre: 0,5-1%; 
• A partir dos 35 anos (idade materna) é o dobro do risco correspondente à idade 
materna. 
3- Doenças multifactoriais - riscos empíricos. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 196
• Exemplos: anencefalia (incidência 2/1000, risco de recidiva 5%); fenda palatina 
(incidência 4/10000, risco de recidiva 2%); cardiopatia congénita (incidência 
5/1000, risco de recidiva 1-4%); doença bipolar ou psicose maníaco-depressiva 
(incidência 4/1000, risco de recidiva 10-15%). 
 
Factores modificadores do risco de recidiva das doenças multifactoriais: 
1- Gravidade da patologia: quanto maior é a gravidade da malformação, maior é o 
risco. 
2- Sexo: quando a incidência relativa entre os dois sexos difere significativamente da 
unidade, o risco de recorrência aumenta quando o doente é do sexo menos afectado. 
Ou seja, quando temos uma mulher afectada, numa doença em que mais 
frequentemente os homens são afectados, o risco de recorrência é maior. 
3- A presença de outro indivíduo afectado na família, para além do proband, aumenta 
o risco de recorrência (que aumenta por cada familiar afectado). 
4- Consanguinidade: a consanguinidade aumenta ligeiramente o risco (1-2%). 
 
Prevenção da recorrência: 
1- Evitar a exposição a agentes teratogénicos (importante em todas as mulheres em 
idade reprodutiva, pois não podem excluir a possibilidade de uma gravidez, mesmo 
tomando anticoncepcionais) 
2- Suplemento com ácido fólico: a terapêutica pré-concepcional com 4 mg por dia 
reduzirá o risco de recorrência de malformações do tubo neural (ex: anencefalia, 
encefalocelo, espinha bífida, ...) em 70-85%. Não esquecer a importância de todas as 
mulheres em idade reprodutiva tomarem 0,4 mg / dia de ácido fólico, mesmo que 
não exista qualquer antecedente pessoal ou familiar destas malformações (esta 
recomendação é importante porque muitas das gestações não são planeadas, o que 
levou também ao fortalecimento da presença do ácido fólico em alguns cereais). 
3- Contracepção ou esterilização. 
4- Adopção. 
5- Inseminação artificial ou fertilização in vitro com espermatozóides de dador ou 
fertilização in vitro com doação de ovócitos. 
6- Diagnóstico genético pré-implantação: poderá incluir a selecção do sexo, apenas no 
caso de doenças genéticas graves ligadas sexo em que não é possível realizar a 
análise molecular. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 197
7- Pré-determinação do sexo: selecção dos espermatozóides portadores do 
cromossoma X ou Y. 
8- Diagnóstico pré-natal. 
 
Os aspectos éticos assumem uma particular importância no exercício da genética clínica, 
sendo uma das pedras angulares da relação médico-doente. 
• Reconhecimento de direitos fundamentais como o consentimento informado, 
• Decisão informada, 
• Respeito pela autonomia individual (salvaguardar os direitos do indivíduo 
relativamente à orientação da sua doença, sem ser pressionado), 
• Confidencialidade, 
• Beneficência (fazer bem ao doente) 
• Justiça (assegurar que todos os indivíduos são tratados de maneira justa e 
equitativa). 
 
Riscos potenciais de eugenia 
• Eugenia: termo introduzido por Francis Galton, em 1883, para referir o 
“melhoramento” de uma população através de uma reprodução selectiva. 
 
• Disgenia: deterioração na saúde e no bem-estar da população por práticas que 
permitem a acumulação de alelos deletérios. 
 
• O tratamento de algumas doenças monogénicas pode ter um efeito disgénico pela 
redução da selecção contra um determinado genótipo e o consequente aumento da 
incidência de genes patológicos. Este aumento é mais notável para as doenças 
autossómicas dominantes e ligadas ao cromossoma X do que para as doenças autossómicas 
recessivas, nas quais a larga maioria dos alelos mutantes estão em portadores 
heterozigóticos que não manifestam a doença. 
 
Questões éticas em situações de: 
• Técnicas de reprodução medicamente assistida (gâmetas de dador, 
inseminação com espermatozóides de dador em mulheres sós ou em casal 
homossexual , fertilização in vitro com ovócitos de dadora na pós-
menopausa,...); 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 198
• Detecção de heterozigotos; 
• Terapêutica génica; 
• Diagnóstico pré-natal; 
• Diagnóstico genético pré-implantação: 
o Posição maioritária: os benefícios ultrapassarão largamente os riscos ou 
as dúvidas … 
o Argumentos: a obrigação de evitar o sofrimento (indivíduo, família, 
sociedade); a obrigação de prevenir a doença genética e o seu impacto 
em futuras gerações (um embrião gravemente afectado tem o direito de 
não nascer quando o seu destino é o sofrimento intenso ou a morte), … 
• Implicações eugénicas da selecção embrionária em função de características 
individual ou socialmente desejáveis … 
• Selecção do sexo (apenas por motivos médicos, de modo a evitar graves 
doenças hereditárias ligadas ao sexo; e para o “equilíbrio” familiar ou nos casos 
de portadores de microdelecções do cromossoma Y ?) … 
• Transferência uterina apenas dos embriões homozigotos normais ou também 
dos heterozigotos? Se houver embriões não portadores em número suficiente 
será aceitável não transferir os heterozigotos; não deve haver objecção à 
transferência de heterozigotos … 
• Dilema da selecção dos embriões relativamente à tipagem HLA com o objectivo 
de obter sangue do cordão ou células estaminais para doação a irmãos 
• Selecção de embriões para obter crianças que venham a ter a mesma doença 
genética que um ou ambos os progenitores (ex: surdez, acondroplasia, ...) 
• Eventual aplicação futura na detecção de doenças multifactoriais, doenças de 
manifestação tardia, ... 
 
A clonagem humana, terapêutica e reprodutiva, e a investigação em células estaminais, 
embrionárias e adultas - perspectiva biológica, filosófica e ética. 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 199
Genética Médica Seminário nº11 03/06/09 
 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS: príncipios gerais 
 
 
Imperativos éticos do tratamento médico: 
 
• CURAR 
o Curar em Medicina, o que é? 
� Repôr uma situação de saúde num individuo e para isso é necessário 
agir e intervir nos agentes causadores de doença. 
• ALIVIAR 
• CONSOLAR 
o Cada vez mais é pedido ao médico para lidar com estes 2 últimos pontos. No 
entanto, estes lidam aml com o não conseguir curar. 
• INFORMAR 
o Existe um paradigma quanto a informar: possibilidade de um doente saber 
mais doque o médico sobre uma patologia devido à facilidade de acesso á 
informação nos dias de hoje. Os médicos lidam, também, bastante mal com 
estas situações. 
• ACONSELHAR 
 
SÍNDROME DE ALPORT 
• Mutação de um dos genes codificantes do colagénio da memebrana basal. 
• Consequências: doença renal progressiva, deficiências auditivas e visuais. 
• Formas mais prevalentes da doença relacionam-se com a hereditariedade X 
recessiva e por isso os individuos do sexo masculino têm formas mais graves de 
doença (tendo de fazer diálise com maior frequência). 
• Neste estudo, foi inquirido o conhecimento sobre a doença e atitude a tomar 
relativamente ao diagnóstico pré-natal em doentes em diálise. 
• Apenas ¼ dos doentes sabiam da hereditariedadeda doença. 
• Omissão da informação ao doente → impede o diagnóstico pré-natal. 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 200
 
Doença Renal Policística Autossómica Dominante 
• Tratável por diálise ou transplante renal. 
• IMPACTO DO ACONSELHAMENTO GENÉTICO: 
o Conhecimento das principais características patológicas (cistos renais), do 
prognóstico (insuficiência renal) e das possibilidades de tratamento (diálise e 
transplante): “elevado”. 
o Conhecimento do risco para a descendência: “maioria”. 
o Solicitação de diagnóstico ecográfico pré-sintomático: “elevada”. 
o Modificação do comportamento reprodutivo após conhecimento do 
diagnóstico: “minoria”. 
o Opinião favorável sobre a disponibilidade de DPN: “maioria”. 
o (23% solicitariam DPN em caso de gravidez). 
• Impacto de um programa de educação videográfico: 
o Melhoria substancial do conhecimento sobre a doença e suas consequências, 
que era “mau” antes do programa depois do programa, muito poucos 
considerariam interromper uma gravidez de feto portador 
o Programa não teve impacto significativo na atitude geral favorável ao 
diagnóstico precoce da doença, incluindo em vida pré-natal. 
• Os 2 últimos imperativos éticos são absolutamente fundamentais na abordagem a 
doentes portadores de patologia genética. 
 
TERAPÊUTICA PREVENTIVA (evitar o nascimento de indivíduos afectados): 
• Rastreio de heterozigotos (para doenças recessivas muito prevalentes na 
população) 
• Aconselhamento genético (forma de veicular informação para os casais) 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 201
• Diagnóstico pré-natal (em caso de se verificar doença dá-se a possibilidade ao casal 
de fazer interrupção voluntária da gravidez) 
 
Impacto das medidas preventivas: 
Exemplo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Implementou-se um programa de rastreio pré-natal→em 5 anos, verificou-se uma 
diminuição significativa (de 4,3 para 1,1 /1000 nados-vivos) 
 
Doenças de causa MULTIFACTORIAL com Terapêuticas eficazes: 
 
• Malformações congénitas (lábio leporino/fenda palatina, estenose pilórica, 
cardiopatias congénitas, hidrocefalia e epilepsia) → intervenção cirúrgica (resolve 
de forma muito eficaz) 
• Epilepsia, Diabetes mellitus, hipertensão arterial → medicação 
• Úlcera péptica→ medicação e cirurgia 
 
Estratégias terapêuticas para tratamento de doenças genéticas: 
Manipulação metabólica 
• Restrição dietética 
• Técnicas de depletação de substratos 
• Excreção potenciada por quelantes 
• Técnicas aferéticas e adsorção 
• Procedimentos cirúrgicos de “by-pass” 
• Inibição metabólica 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 202
• Reposição de produtos deficitários 
Tratamento com produtos génicos 
• Suplementação de cofactores 
• Indução enzimática 
• Alotransplantação 
• Terapêutica de reposição enzimática 
 
Nota: Se transplantar um órgão que produza determinada enzima posso tratar determinada 
doença. 
 
Doenças mendelianas com tratamento eficaz 
• Hiperplasia adrenal congénita: substituição hormonal - administração de ACTH ( na 
grávida, por exemplo, em caso de feto do sexo feminino diminui a virilização) 
• Fenilcetonúria: restrição dietética de fenilalanina 
• Galactosemia: restrição dietética de galactose 
• Hemofilia: administração dos factores da coagulação deficitários 
• Imunodeficiência combinada grave: transplantação de medula óssea, há também 
ensaios clínicos para terapêutica genica, no entanto, tem o risco de activação de 
proto-oncogenes. 
• Cistinúria: ingestão hídrica abundante, penicilamina-d (liga-se à cistina permitindo a 
sua excreção urinária) 
• Polipose do cólon: colectomia 
• Agamaglobulinemia: administração de imunoglobulinas 
• Talassemia-beta: transplante de medula óssea 
• Acidúria metilmalónica: administração de vitamina B12 (vitamina B12 é co-factor da 
enzima deficitária), restrição dietética de proteínas 
• Doença renal policística (AD): diálise, transplantação renal 
• Doença de Wilson: penicilamina-d (liga-se ao cobre e leva à sua excreção renal) 
• Hipercolesterolemia familiar: dieta, medicação 
• Esferocitose hereditária: esplenectomia 
• Hemocromatose: flebotomias 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 203
TERAPÊUTICA METABÓLICA: 
• Objectivo do tratamento das doenças metabólicas é restaurar a homeostasia química 
e fisiológica do organismo. 
• A eficácia terapêutica depende da capacidade de manutenção de níveis normais dos 
intervenientes numa cadeia metabólica, com possibilidade de adaptação dinâmica 
homeostática. 
 
Níveis de intervenção terapêutica em doenças hereditárias metabólicas: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Regimes terapêuticos específicos: quando actuam directamente na cadeia metabólica 
Regimes terapêuticos inespecíficos: quando apenas diminuem as consequências clínicas. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 204
A única alteração em relação a regimes terapêuticos, desde 1985, é a possibilidade de 
terapêutica genica para doenças lisossómicas. 
 
Como o efeito terapêutico global 
é pouco eficaz, é necessário 
pensar nas medidas preventivas 
como a abordagem mais eficaz. 
 
 
 
 
 
Medicamentos órfãos: 
Emissão de uma legislação que apoia a investigação de terapêuticas para este tipo de 
patologias, pouco frequentes, visto que doutra forma a indústria farmacêutica não pesquisaria 
tratamento para essas patologias. 
 
Doenças lisossómicas: estratégias terapêuticas 
• Transplantação de medula óssea 
• Redução de substrato 
• Substituição enzimática 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 205
• Terapêutica genica 
 
1. Transplantação de medula óssea 
• Doença de Krabbe (Leucodistrofia de células globóides): deficiência de b-
Galactocerebrosidase 
(formas de início infantil e de início tardio) 
o recuperação da hemiplegia 
o recuperação da visão 
o melhoria substancial do comportamento cognitivo 
o normalização do LCR 
o diminuição das anomalias imagiográficas cerebrais (RM) 
• Doença de Sly: deficiência de beta-Glucuronidase 
Transplantação de medula óssea em adultos 
(resultado de um estudo de 2 anos) 
• triplicação da sobrevida 
• baço, fígado, córnea e células mesangiais glomerulares completamente corrigidas 
• meninges e células perivasculares do SNC corrigidas 
• sem evidência de correcção neuronal 
2. Substituição enzimática 
Ficam extremamente caras. Por exemplo, um individuo com doença de Fabry 
gasta 2.000 euros/ano pela administração enzimática endovenosa de 15 em 15 
dias. 
Para a doença de Gaucher utiliza-se o seguinte substituto: Aglucerase. 
3. Redução do substrato 
Alternativa mais barata à substituição enzimática. Exemplo: 
 
 
 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 206
4. Chaperones 
• Inespecificas: 
o Polióis (glicerol, inosil e sorbitol) 
o Trimetilaminas (TMAO) 
o Ácido 4-fenilbutírico 
o Solventes (DMSO) 
o Amino-ácidos (Glutamina) 
• Específicas: 
o Antagonistas, ligandos e substitutos enzimáticos 
� Galactose em elevada concentração (Doença de Fabry) 
� Iminoglucídeos em doses mais baixas (Doença de Fabry) 
• Limitações: carecem que a mutação mantenha uma actividade residual 
enzimática. Em que doenças é que há esta expectiativa: Fibrose Cística, 
Alzheimer, Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doenças lisossómicas, 
degenerências espinocerebelosas e deficiências da alfa1-antitripsina. 
 
5. Terapia Génica 
 
 
(A terapia génica não foi abordada durante o seminário. No entanto, o professor aconselhou a 
leitura dos livros para esta temática. Na nossa opinião, a leitura dos slides é suficiente.)