Roteiro de Aula 2 Sistema Complemento

Prévia do material em texto

Sistema Complemento
Roteiro de Aula
Conjunto de proteínas funcionalmente ligadas que interagem entre si para executar muitas funções efetoras de imunidade inata e humoral. 
É desencadeado pela presença de anticorpos na superfície do MO ou simplesmente pelas estruturas de carboidratos presentes na superfície do mesmo.
Atua na defesa Inata e interage com a Adquirida (humoral).
PROTEÍNAS DO COMPLEMENTO
Ptn séricas que agem em uma cascata de reações para atacar o patógeno extracelular ou marcá-lo para a destruição por fagócitos.
Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal
Produzidas no fígado e por macrófagos
Neutrófilos podem armazenar grande quantidade de ptn. Assim as ptn estão facilmente disponíveis para a defesa nos locais onde macrófagos e neutrófilos se acumulam.
FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO
Lise Bacteriana
Componentes ativados medeia a Citólise –formação de poros da membrana (Lise osmótica) – MAC (complexo de ataque à membrana)
Opsonização
Ligação das ptn (opsoninas) à superfície do MO. Fagócitos expressam receptores específicos para opsoninas 
Quimiotaxia
Movimento direcionado da cél sob a influência de um gradiente de concentração química
Algumas ptn do SC são potentes quimiotáticos para neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e basófilos
SC é o principal colaborador da inflamação aguda
Inflamação
Algumas ptn do SC, chamadas anafilatoxinas, medeiam a inflamação por que promovem contração muscular, aumento da permeabilidade vascular e atraem fagócitos para o local da inflamação. Ocorre então influxo de fluidos ricos em Ac e fagócitos
 
Remoção de Complexos Imunes 
Complexos imunes (Ag+Ac) não eliminados pelos fagócitos, atingem a circulação;
Esses complexos imunes solúveis no sangue, precisam ser removidos, caso contrário, acumulam-se nas paredes dos vasos sanguíneos, principalmente nos rins. 
Eles são carreados pelos eritrócitos até o fígado e baço para serem removidos
NOMENCLATURA DAS PROTEÍNAS
Moléculas precursoras: 
C (1-9) Via clássica e 
B, D, P Via Alternativa
Fragmentos: letras a, b
Componente inativado: prefixo i (iC3b)
Produto ativo: barra (C1s)
VIAS DE ATIVAÇÃO 
3 vias diferentes:
Via CLÁSSICA
Via da LECTINA
Via ALTERNATIVA
Via ALTERNATIVA e via da LECTINA são diretamente ativadas por MO e portanto desencadeiam uma resposta imune inata
Via CLÁSSICA é ativada por Ac ligados ao Ag e portanto funciona apenas em associação à resposta imune adquirida
Todas as Via terminam no MAC (Complexo de ataque á membrana)
COMPONENTES DO SISTEMA COMPLEMENTO
 Via clássica: C1 (C1q, C1r, C1s)
 C4 (C4a, C4b)
 C2 (C2a, C2b)
 C3 (C3a, C3b ou C3i)
 C5 (C5a, C5b)
 C6, C7, C8 e C9
Via da lectina: MBP, MASP-I, MASP-II
Via alternativa (fatores): D, B (Ba e Bb)
Proteínas reguladoras: DAF, C4BP, MCP , H, I e C1lNH
VIA CLÁSSICA
É ativada por uma interação Ag-Ac (Imunocomplexos)
Somente IgM e IgG ativam Complemento 
A ligação Ag-Ac provoca uma mudança conformacional no Ac, que abre um sítio de ligação para C1.
C1qr2s2
Inicia a via clássica
C1q - Conecta-se à porção Fc do 
anticorpo que se ligou ao antígeno
C1r - cliva C1s para torná-la ativa
C1s - cliva C4 e C2
C1qr2s2 se liga ao complexo Ag-AC – Ativação do Sistema Complemento 
C1 ativada quebra C4 em C4a e C4b
C4a (circulação) - estimula a inflamação (anafilatoxina)
C4b se liga à superfície do microrganismo ou célula
C4b se liga a C2 para clivagem por Cs1 
 C2 clivagem em C2a e C2b
C2b (anafilatoxina) 
C4b2a cliva C3 (C3 convertase)
 C3 clivada em C3a e C3b
C3a (circulação) estimula a inflamação (anafilatoxina)
C3b se liga à superfície do microorganismo, onde atua como uma opsonina e como convertase para C5
C4b2a3b (C5 convertase)
C5 clivada em C5a e C5b
C5a estimula a inflamação (anafilatoxina)
C5b inicia a montagem do MAC – Complexo de Ataque à Membrana
 
Cascata do Complemento
COMPLEXO DE ATAQUE A MEMBRANA (MAC)
A etapa final da ativação do Sistema Complemento envolve C5b, C6, C7, C8 e C9, que interagem em sequência para formar uma estrutura molecular chamada Complexo de Ataque a Membrana (MAC). 
O MAC forma um canal na membrana da cél alvo, permitindo que íons e pequenas molécs atravessem livremente a membrana, assim a cél não consegue manter sua estabilidade osmótica e morre pela entrada de água e perda de eletrólitos (= lise osmótica).
C6 - se liga a C5b e aceita C7
C7 - se liga a C5b6 e se insere nas membranas lipídicas (C5b67)
C8 - se liga a C5b67 e inicia a ligação e a polimerização de C9
C9 – se liga a C5b678 e se polimeriza para formar os poros da membrana
Via Clássica Até o MAC
VIA DA LECTINA
Ocorre na ausência de anticorpos;
Ao invés de C1, a ativação se dá através de proteínas homólogas, que se ligam aos carboidratos das sup. Bacterianas (Homólogos a C1q = MBP, C1s = MASP-I, C1r = MASP-II)
A Proteína Ligadora de Manose (MBP) do plasma se liga a carboidratos encontrados nas céls bacterianas. Esta ligação ativa o Sist Complemento. MBP é ptn de fase aguda produzida na resposta inflamatória
Após ativação, ocorrem as reações subsequentes da via clássica;
VIA ALTERNATIVA
Desencadeada quando os componentes do sistema complemento, presentes na corrente sanguínea, entram em contato com epítopos dos MO (Ex.: contato com parede celular de Gram + e –)
A via alternativa amplifica a deposição de C3b no patógeno, obtida pela via clássica;
REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
A atividade dos componentes terminais do complemento também é regulado por proteínas reguladoras da superfície de células próprias;
Essas proteínas reguladoras impedem que o complemento atue sobre as próprias células do organismo;
Produtos de degradação das proteínas do complemento podem difundir-se para células adjacentes e lesá-las.
Proteínas: C1 INH; DAF, MCP; CR1; CD59
Regulação da atividade de C1 pelo inibidor de C1 (C1 INH)
Inibição da formação das convertases C3
Clivagem de C3b mediada pelo Fator I