doença molar

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Obstetrícia fundamental (pdf) página 446. Rezendão 429, Williams 271. 
Doença trofoblástica gestacional
A doença trofoblástica gestacional (DTG) é um termo abrangente para nomear os tumores do trofoblasto viloso placentário, que englobam as várias formas de mola hidatiforme, mola invasiva, coriocarcinoma, tumor trofoblástico do sítio placentário (PSTT). O evento patológico em comum está relacionado com fertilização aberrante, representado por formas clínicas distintas.
Essas formas clínicas são blastomas originários do tecido de revestimento das vilosidades coriais (cito e sinciciotrofoblasto) caracterizados por aspectos degenerativos (hidropisia do estroma) e proliferativos (hiperplasia/anaplasia).
O tumor trofoblástico do sítio placentário (PSTT – placental site trophoblastic tumor) é uma forma rara da doença, originária do trofoblasto intermediário. As formas malignas (mola invasora, coriocarcinoma e PSTT) são denominadas neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) ou tumor trofoblástico gestacional (TTG). A neoplasia trofoblástica é um tumor funcionante produtor de gonadotrofina coriônica humana (hCG). No entanto, atualmente, na dependência da utilização rotineira dos testes de grande sensibilidade de hCG e do emprego eficaz da quimioterapia, pode-se dizer que, de todos os cânceres humanos, a neoplasia trofoblástica é a que apresenta maior taxa de cura.
A doença trofoblástica gestacional divide-se em benigna e maligna
Benigna: Mola hidatiforme (completa e incompleta)
Maligna:
Mola hidatiforme
Epidemiologia: é difícil estabelecer a verdadeira incidência, os dados variam muito na literatura e também há dificuldade em coletar os dados. Muitos são ignorados. Alguns autores acreditam existir forte influência das idades extremas sobre a ocorrência da mola, sendo de 1,5 a 2x maior o risco na população jovem, e 5x maior entre mulheres acima de 35 anos, população de baixa renda. O uso de ACO, aborto anterior, fumo, deficiência de vitaminas, > idade paterna também aumentam risco. As molas determinam hemorragia indolor na 1ª metade da gestação.
Ocorrência de degeneração das vilosidades coriônicas associadas à hiperplasia dos elementos trofoblásticos.
Embora comumente as molas ocupem a cavidade uterina, ocasionalmente desenvolvem-se como gestações ectópicas.
A mola pode ainda ser dividida em completa ou parcial, as quais constituem 2 doenças distintas, com características próprias citogenéticas, histológicas e clínicas, mas com tratamento similar. O grau de alterações teciduais e a ausência ou presença de um feto ou de elementos embrionários são utilizados para descrevê-las.
Mola completa
Macroscopicamente é possível identificar ausência de feto, cordão e membrana. Com vilosidades de tamanho anormal. Vesículas com líquido claro semelhantes a “cachos de uva”. Ausência de feto.
Histopatologicamente: o trofoblasto – sincício e citotrofoblasto – mostra acentuada e sistemática hiperplasia com anaplasia celular. Pode-se encontrar vilosidades atróficas e hiperplasia trofoblástica discreta, edema do estroma viloso. Raramente podem-se encontrar capilares, sem hemácias fetais nucleadas, que se assemelham aos vasos existentes nas vilosidades de gestações iniciais, assim como acontece com o estroma se preservado, que se assemelha a um mesênquima imaturo.
Citogenética: Cariótipo feminino: 46, XX. Ploidia: Sempre diploide. Origina-se de um equívoco da fertilização, em que o óvulo, por razões desconhecidas, perde sua carga genética haploide, “esvazia-se”, sendo fecundado por espermatozoide aparentemente normal (23,X). Ocorrendo duplicação posterior dos cromossomos paternos (androgênese), sem divisão celular. Assim, o zigoto possui um número normal, diploide de cromossomos, no entanto, com genoma homozigoto, obrigatoriamente 46, XX, uma vez que fertilização contendo Y resultaria em YY, não vital. Há uma rara exceção (5-10%) em que se apresenta uma composição masculina XY e isso se deve a uma fertilização de “óvulo vazio” por 2 espermatozoides, um contendo um X, outro contendo Y.
O volume e a produção trofoblástica desse tipo de mola excede a parcial, o que reflete nas repercussões clínicas. Os títulos iniciais de hCG tendem a ser mais elevados, com aumento uterino além do esperado para a idade da gravidez em até 50% dos casos. 
Complicações médicas, por exemplo: pré-eclâmpsia, hipertireoidismo, anemia e hiperêmese gravídica são mais frequentes no tipo completo de mola.
Aproximadamente 15 a 25% das pacientes com mola completa apresentam cistos tecaluteínicos, com aumento ovariano > 6 cm. Sequelas malignas ocorrem em cerca de 20% naquelas com mola completa. Cabe ressaltar que a evacuação molar mais precoce não diminui tal risco. 2,5% Podem se transformar em coriocarcinoma.
Mola parcial
Apresentam degeneração limitada da placenta, com vilosidades anormais e distendidas, hidrópicas. 
Existe FETO! a presença é caracterizada pelos ruídos cardíacos e certificada pela ultrassonografia. No entanto, o cariótipo é triploide, com par adicional de cromossomos de origem paterna.
Macroscopicamente é frequente a presença de feto, cordão e membrana amniótica. Os vilos se encontram dilatados, mais acentuadamente ainda, se a gravidez se desenvolve até sua metade. Há vilosidades normais, com vasos. O feto é mal formado, os anexos (cordão e membrana) estão presentes e a placenta tem área normal entremeada com vilosidades.
Histopatologicamente as vilosidades hidrópicas exibem hiperplasia moderada, sem anaplasia celular. Não costumam faltar fragmentos de membrana.
Citogenética: predominam casos com anomalia cromossomial, incluindo trissomias, triploidias (69, XXX, XXY, XYY) e tetraploidias. De origem biparental
O risco de doença trofoblástica persistente é muito menor após mola parcial, raramente sendo coriocarcinoma. Sequelas malignas em geral ocorrem em menos de 5% das pacientes.
Manifestações clínicas:
Em geral, existe um período de 1 a 2 meses de amenorreia;
Pode haver náuseas e vômitos significativos;
Útero > IG, amolecido, indolor (“útero em sanfona”);
Sangramento uterino, posteriormente, quase um sinal universal, variando de borramento a hemorragia profusa (pode levar a anemia), podendo começar exatamente antes do aborto molar espontâneo ou, com frequência, seguir evolução intermitente;
Hipertireoidismo: Em consequência ao efeito da hCG semelhante à tireotropina, os níveis de tiroxina livre no plasma se apresentam frequentemente elevados, e níveis de TSH diminuídos.
Mas a tireotoxicose é incomum, sendo mais relatada crise tireoidiana.
Normalizam-se níveis de T4 livres após evacuação uterina.
Como HAgestacional raramente é notada antes de 24s, se início precoce, desconfiar de mola maior risco de pré-eclâmpsia (DHEG <24 semanas está associada).
Embolização ou deportação trofoblástica:
Quantidades variadas de trofoblastos escapam para dentro do sistema venoso pélvico no momento de evacuação pélvica;
Em algumas mulheres, esse tecido invade subsequentemente o parênquima pulmonar gerando doença trofoblástica persistente ou metástase franca;
De maneira aguda, pode-se ainda produzir edema ou embolia pulmonar aguda, a depender do volume do tecido, no entanto, a deportação de quantidades maciças é incomum.
Além disso, a etiologia da angústia respiratória se associa a diversos outros fatores: IC, sobrecarga congestiva de débito alto por anemia, hipertireoidismo, pré-eclâmpsia e iatrogenia por fluidos.
Diagnóstico: 
Pode ser feito no 1º trimestre de gravidez.
Clínico
O sinal mais comum é o sangramento, muitas vezes acompanhado de expulsão das vesículas molares (“assinatura da mola”).
Outros sinais e sintomas:
Útero aumentado além do esperado para idade gestacional;
Ausência de batimentos cardiofetais (BCF) – mola completa;
Cistos tecaluteínicos;
Hiperêmese gravídica;
Nível anormalmente elevado de hCG.
Pré-eclâmpsia na 1ª metade da gestação – incomum, mas sugestivo de mola.
Ultrassonografia
Supera todos os métodos não invasivos para diagnóstico da mola;
Muitas são diagnosticadascomo aborto retido a partir de exame rotineiro de 1º trimestre;
Pacientes com mola completa tendem a exibir imagens típicas: útero cheio de material ecogênico, contendo múltiplas vesículas anecoicas de diferentes tamanhos, sem fluxo intrauterino, sem feto (sem BCF);
Na mola parcial observa-se placenta grande de aspecto normal com lesões intraplacentárias anecoicas difusas.
Com grande frequência o diagnóstico de mola completa ou parcial é feito em material de curetagem indicada para abortamento incompleto.
Mola e feto coexistente/ Gravidez molar gemelar:
Relativamente raro (1:22.000-100.000 gestações);
Achado mais frequente na mola parcial e pode ocorrer na gestação gemelar;
 
O diagnóstico geralmente é feito por USG: massa cística, complexa distinta da unidade fetoplacentária.
A sobrevivência do feto normal coexistente é variável, depende se é feito o diagnóstico;
Se o diagnóstico for positivo, se há desenvolvimento de problemas a partir do componente molar (pré-eclâmpsia ou hemorragia).
O risco de desenvolver neoplasia gestacional subsequente é substancial se comparado com a mola parcial isolada.
Laboratorial:	Comment by Rafaela: Olhar slides
B-HCG > 2000
Tratamento:
Para pacientes com suspeita de gestação molar é recomendado que, antes do esvaziamento, se façam os exames: hemograma completo, grupo sanguíneo e fator Rh, determinação do nível do hCG, radiografia de tórax. O método de USG ajuda a verificar se se ocupa o espaço uterino e com o quê.
Esvaziamento uterino
Aspiração a vácuo: 
Método de eleição;
Cuidado redobrado em úteros grandes (14-16 ou + semanas);
Procedimento inclui dilatação cervical e realizado sob anestesia geral;
Deve ser infundida ocitocina IV após dilatação do colo pré-esvaziamento, mantendo por muitas horas no PO. Pacientes Rh- negativo deve ser tratado com imunoglobulinas anti-D após esvaziamento, muito embora hemácias fetais não estejam presentes na mola completa.
Além desse método existe o AMIU e a curetagem, mas associada a mais complicações.
Histerectomia:	Comment by Rafaela: Olhar slide
Com conservação de anexos pode ser alternativa para aspiração a vácuo em mulheres que não querem mais filhos;
Reduz risco de NTG pós-molar quando comparada ao método aspirativo, mas contendo ainda NTG pós-molar em torno de 3-5%;
Não se tornam isentas as pacientes com monitoramento com hCG após histerectomia.
Complicações médicas:
Observadas em aproximadamente 25% - útero maior do que 14-16 semanas;
Incluem:
Anemia;Melhoram com esvaziamento e podem não necessitar de tratamento específico
Infecção;
Hipertireoidismo;
Pré-eclâmpsia;
Sobrecarga iatrogênica por fluidos.
Cistos tecaluteínicos estão associados com hiperestimulação dos ovários por hCG elevados. Pode demorar vários meses após esvaziamento molar e não devem ser removidos. Cirurgia apenas para acidentes de ruptura e de torção (raro).
Seguimento pós-molar:
Após esvaziamento é indispensável monitorar todas as pacientes para diagnosticar e tratar sequelas malignas maioria ocorre dentro de 6 meses do esvaziamento.	Comment by Rafaela: Olhar questão.Ter em mente que os 6 meses de continuação é só após a negativação. Se aumentar, avaliar por mais 6 meses.
Verifica se cura ou malignização.
Cura (diminuição do BHCG):
Semanal – 3 semanas;
Mensal – 6 meses;
Cura
Malignização:	Comment by Rafaela: Olhar slides
Aumento depois de 2 semanas de diminuição;
Platô após 3
.
Há diminuição das manifestações clínicas, é indicada a utilização de ACO combinado, para evitar a gravidez durante o tratamento e seguimento da doença.
No seguimento pós-molar, sempre que os níveis de hCG-β estacionarem por 3 semanas consecutivas, aumentarem ou aparecerem metástases é realizado o tratamento quimioterápico com metotrexato (MTX).
Diagnóstico de NTG pós-molar inclui:
Estabilização ou aumento dos níveis de hCG;
Caracterização histológica de mola invasora ou coriocarcinoma no material de curetagem;
A USG de de mola invasora não é indicação de recuretagem não induz remissão da doença ou influencia o tratamento, pode ainda resultar em hemorragia e perfuração uterina.
AFASTAR hipótese de nova gravidez por meio de USG e hCG, especialmente após longo seguimento em pacientes não cooperativos.
hCG: determinar quantitativamente no soro materno até 48h após esvaziamento molar com teste comercial.
Enquanto os níveis estiverem decrescentes, não há necessidade de quimio;
Se estabilizarem ou elevarem por 3 semanas, avaliar imediatamente e tratar como NTG pós-molar.
Critérios para diagnóstico de NTG molar por meio de dosagem de hCG.
“hCG fantasma”: quando níveis de hCG persistentemente são consequentes a resultado laboratorial falso-positivo, causado por anticorpos heterofílicos que cruzam com o teste do hCG.
PE raro, apresenta baixos níveis, estabilizam-se e não respondem à terapia (ex.: quimio). A estratégia é utilizar várias técnicas de exame de hCG com diferentes diluições do soro da paciente, combinadas a teste urinário (os heterofílicos não são excretados na urina);
Recomenda-se exames pélvicos e ultrassonográfico para avaliar presença de metástase vaginal e acompanhar involução de cistos 
USG: Com persistência de lesão molar uterina após esvaziamento sugere malignização.
Pode mostrar tecido ecogênico na cavidade que se estende ao miométrio com fluxo exuberante no doppler colorido, de baixa resistência. Mostram-se também cistos tecaluteínicos.
Anticoncepção: durante monitoramento por hCG costumam-se utilizar anticoncepcionais orais (ACO). 
Gestações pós mola são normais, mas dificultam seguimento pós-molar, pois interferem na análise do marcador tumoral hCG.
O uso de ACO não aumente risco de NTG pós-molar, nem afeta padrão de regressão de hCG. Após remissão documentada por 6-12 meses, pode descontinuar o seu uso.
Neoplasia trofoblástica gestacional
Esse grupo de tumores placentários caracteriza-se por sua invasão agressiva para dentro do miométrio e propensão de metastizar.
A apresentação clínica é mais importante para o tratamento e prognóstico do que diagnóstico histológico preciso. Como na maioria dos casos, são diagnosticados apenas pelos níveis de B-hCG sérica persistentemente aumentada, não há tecido disponível para estudo patológico
Pode ser dividida em mola invasora, coriocarcinoma e tumor trofoblástico do sítio placentário.
Mola invasora
Antes conhecida como coriocarcinoma destruens, é uma doença confinada ao útero caracterizada por vilosidades coriônicas hidrópicas com proliferação trofoblástica que invadem o miométrio diretamente. 70-90% dos pacientes.
Raramente atingem locais extrauterinos (miométrio e endométrio);
Sempre sequela da mola hidatiforme;
Podem apresentar resolução espontânea em 40% das vezes.
Diagnóstico habitualmente clínico (se NTG não metastática) e não histológico.
Subinvolução uterina, infecções, metrorragia persistente. 
O diagnóstico é feito no segmento pós-molar, com aumento do beta e alterações no USG.
USG fornece com o Doppler colorido a invasão do miométrio.
A dilatação e curetagem diagnóstica deve ser evitada possibilidade de perfuração uterina.
Complicações: hemorragia, perfuração uterina, infecções, metástases.
Coriocarcinoma
É um tumor extremamente maligno e invasivo, que pode ser considerado um carcinoma do epitélio coriônico.
A constituição do coriocarcinoma é dimórfica, com sincício e citotrofoblasto, mas sem estrutura vilosa.
Incidência aproximada de 1 em 30.000 gestações – 50% após gestação normal, 25% após molares, 25% após abortos/gravidez ectópica;
Morfologia:
Pode se localizar em qualquer parte do útero com superfície vermelho-escura. Dimensões variadas.
Algumas vezes mantêm relação com a cavidade do órgão;
Consistência diminuída, tumores podem desagregar-se ao se estudar o anatomopatológico.
Microscopia: sem vilosidade com trofoblasto acentuadamente anaplásico;
Lesões uterinas costumam ficar volumosas, maiores que as metastéticas.
Diagnóstico:
Apresenta sintomas variados e discordantes;
Surgem perda de sangue per vaginam,hemoptise, hematúria, sinais de AVC, ou de hemorragia interna abdominal;
O quadro clínico varia de acordo com localização do tumor, diferindo pouco da mola quando intracavitário: hemorragia, aumento de volume, amolecimento do útero, dor, anorexia, anemia, vômitos, subictérica.
Localizações cervicais (raro) colo se apresenta ulcerado ou poliposo Biópsia diagnostica
Títulos elevados de hCG, decorridos 100 dias de gestação, aparentemente normal, tem significado patológico, embora haja casos com a concentração anormal apenas suficiente para produzir reação imunológica positiva de gravidez já que tem metástase.
Tumor trofoblástico do sítio placentário
Forma bastante rara se origina do trofoblasto intermediário, pode ocorrer após gravidez normal, abortamento, ectópica ou mola. As células do trofoblasto intermediário invadem o miométrio e produzem hCG (níveis baixos) e lactogênio placentário humano (hPL). A sua caracterização imuno-histoquímica positiva de hPL é valiosa.
O quadro clínico mais comum é de:
Amenorreia seguida de sangramento vaginal e aumento de volume uterino
Macroscopicamente: massa branca-amarelada que invade mométrio, podendo assumir aspecto polipoide projetando-se na cavidade uterina.
Número de células de sincíciotrofoblasto está diminuído reflete baixos níveis de Hcg;
Não é sensível à quimioterapia, importante distinguir histologicamente;
A cirurgia assume papel crítico maioria dos pacientes a doença se confina no útero
Cura com histerectomia.
Diagnóstico clínico:
O diagnóstico da neoplasia trofoblástica gestacional (NTG persistente é feito no seguimento pós-molar: exame clínico, principalmente hormonal (hCG-β) e ultrassonográfico;
Geralmente NTG pós-molar é diagnosticada por níveis de hCG;
Casos após gestação não molar possuem quadro clínico de difícil diagnóstico;
Sangramento anormal por mais de 6 semanas após uma gravidez deve ser avaliado por dosagens de hCG e USG para excluir nova gestação ou NTG.
Metástases podem ser para qualquer local do corpo, mas são mais comuns: na vagina, pulmão, fígado e cérebro.
Raramente se indica biópsia.
Considerar coriocarcinoma em qualquer mulher em idade reprodutiva com doença metastática cuja localização primária é desconhecida.
Dosagem de hCG e exclusão de gravidez são necessários para diagnóstico de NTG metastática.
Estadiamento:
Anatômico:
Deve se separar PSTT de outras NTG;
Neoplasia trofoblástica = tumor trofoblástico maligno.
Pacientes que requerem quimio ou cirurgia em virtude da persistência de hCG após esvaziamento da mola e aquelas que apresentam metástase têm neoplasia trofoblástica.
Escore de risco:
Prognósticos de fatores de risco (0,1,2 e 4). Podem ser divididas em baixo risco (0 a 6) e alto risco (≥7);
Diagnóstico de NTG após esvaziamento molar. Requer os seguintes parâmetros:
Diagnóstico das metástases: pré-requisitos
Tratamento:
Neoplasia trofoblástica gestacional de baixo risco
Tratadas por agente único.
Esquema: Metotrexato (MTX) + resgate com ácido folínico;
Histerectomia complementar à quimioterapia para pacientes mais idosas, que tenham completado a sua família e se situem no estádio I.
2ª linha: actinomicina-D ou esquema de EMA-CO (hCG >100 mUI/mL)
Prognóstico
Taxa de recidiva <5% em pacientes com êxito na NTG de baixo risco.
Neoplasia gestacional de alto risco
Esquema EMA-CO O tratamento com a quimioterapia combinada (EMA-CO) é feito quando a quimioterapia simples falhar e nas formas de neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) persistente de alto risco;
Ciclos alternados dentro do menor intervalo possível, definido por mielossupressão;
Ciclos devem ser administrados até normalização do hCG, pode-se adicionar 2 a 3 ciclos de acordo com o risco (quimioterapia de consolidação);
Considerar resistente ao regime pacientes com níveis estáveis de hCG após realização de 3 ciclos, ou elevação após 1 ciclo. muda-se para um mais agressivo = EP-EMA;
Repetir após 6 dias até normalização de níveis de Hcg.
Para avaliar resposta dosar hCG resposta ideal = queda do hCG sérico de 10x a cada ciclo completo.
PSTT
Deve ser tratado por histerectomia;
Se metastático, conduzir com esquema EP-EMA, embora resultados incertos;
Sobrevida depende do intervalo entre o tratamento e a gestação de origem.
Prognóstico:
Até 13% das pacientes com doença de alto risco recidivam após remissão, a despeito dos testes e da quimio combinada;
Taxa de sobrevida pode atingir 84%;
Quimio combinada determina risco aumentado de tumores secundários:
Leucemia mieloide, colo, mama;
Maioria das gestações subsequentes é normal;
Tanto o esquema de agente único quanto de múltiplos antecipa menopausa.
Remissão:
Após a remissão da NTG, avaliada pelos níveis de hCG, essas pacientes devem repetir os exames a cada 2 semanas durante os 3 primeiros meses e depois 1 vez por mês até completar 1 ano de hCG normal;
A taxa de recidiva após 1 ano de remissão é < 1%, mas recorrências tardias podem ser observadas raramente.
Aconselhamento:
As pacientes são aconselhadas a usar anticoncepcionais hormonais durante o 1º ano de remissão.
Pacientes com mola completa ou parcial têm chance 10 vezes maior de nova mola em gravidez subsequente. 
Parece não haver risco aumentado de malformações congênitas ou de outras complicações relacionadas com a gravidez. 
Esquemas que incorporam etoposide com ou sem cisplatina podem elevar o risco de leucemia nas sobreviventes.
Além do índice de abortamento 11 vezes maior naquelas que engravidaram nos primeiros 6 meses após a quimioterapia, nenhuma outra complicação foi referida. 
Conclui-se que a concepção deve ser postergada por no mínimo 6 meses após a quimioterapia, ainda que desejável seja engravidar apenas após 12 meses do último ciclo de quimioterapia.