Inflamação e reparo tecidual

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INFLAMAÇÃO
Inflamação: resposta protetora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necróticos, ela mesma pode causar uma lesão tecidual. Tem por objetivo eliminar a causa primária da agressão celular, células ou tecidos lesados ou necróticos. Seus principais componentes são reação vascular e resposta celular, que são ativadas pelos mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de células. 
Sendo assim, a inflamação é uma resposta protetora que envolve as células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem como as células e tecidos necróticos que resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo. Ela realiza sua função protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos. Movimenta os eventos que curam e reparam os sítios de lesão. Sem a inflamação, as infecções prosseguiriam sem controle e as feridas jamais cicatrizariam. Porém, a lesão também pode causar estragos. Os componentes da reação inflamatória que destroem e eliminam os micróbios e tecidos mortos também lesam os tecidos normais. A inflamação pode ser comum (quando é uma reação benéfica com eliminação do agente agressor), prolongada (reação onde o agente não é destruído) ou inapropriada (presente nas doenças auto-imunes, dá origem à inflamação crônica). 
Inflamação aguda: início rápido e de curta duração, caracteriza-se pela exsudação de líquidos e proteínas plasmáticas, acúmulo de leucócitos (predominantemente neutrófilos) no local da inflamação. O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da reação e o reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crônica. Presença de neutrófilos é a marca clássica. 
Inflamação crônica: mais insidiosa, duração mais longa (dias a anos), caracteriza-se pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada a fibrose (cicatrização). 
A inflamação é induzida por mediadores químicos produzidos pelas células do hospedeiro em resposta a um estímulo nocivo. Quando um micróbio entra no tecido ou o tecido se encontra lesado, a presença de infecção é percebida por células residentes, como os macrófagos, que secretam moléculas (citocinas...) que induzem e regulam a resposta inflamatória. Os mediadores inflamatórios também são produzidos a partir de proteínas plasmáticas que reagem com os micróbios. Alguns mediadores agem nos pequenos vasos e promovem a saída do plasma e o recrutamento dos leucócitos circulantes para o local onde a agente lesivo está localizado. Os leucócitos recrutados são ativados e tentam remover o agente lesivo, por fagocitose. A ativação dos leucócitos pode gerar lesão a tecidos normais do hospedeiro. 
As manifestações clínicas da inflamação, chamados de sinais cardinais: calor, rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), dor, perda de função. A dor e a perda de função são sinais adicionais na inflamação aguda. 
As etapas da resposta inflamatória são os 5 R’s: reconhecimento do agente lesivo; recrutamento dos leucócitos; remoção do agente; regulação da resposta (controle); resolução/reparo. 
INFLAMAÇÃO AGUDA: é uma resposta rápida, leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão. Os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e livrar-se dos tecidos necróticos. Os estímulos para a inflamação aguda são infecções, trauma, agente químicos e físicos, necrose tecidual, corpos estranhos.... Dois componentes principais: 
Alterações vasculares: alteração no calibre vascular, ocorrendo vasodilatação; ou alteração das paredes dos vasos sanguíneos, aumento da permeabilidade vascular. Os mecanismos que auxiliam na permeabilidade vascular são: contração da célula endotelial, lesão do endotélio, agressão endotelial mediada por leucócitos, aumento da transcitose, derrame a partir de neovasos. A histamila, cininas e outros mediadores induzem a abertura entre as células endoteliais. 
Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão. Os principais são os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares). 
Processo de inflamação aguda: vasoconstrição; vasodilatação das arteríolas (obstrução jusante causando eritema e calor); passagem do plasma para o espaço intersticial; aumento da viscosidade do sangue; estase sanguínea; acumulação de neutrófilos na superfície endotelial; migração dos neutrófilos para o tecido intersticial. 
O fluxo da linfa é aumentada e auxilia a drenagem do fluido do edema, dos leucócitos e restos celulares do espaço extravascular. 
Recrutamento e ativação dos leucócitos: 
Marginação e rolamento: a ligação dos leucócitos é grandemente restrita ao endotélio nos locais da infecção ou lesão, onde os mediadores são produzidos. Esse processo é mediado por selectinas, que são expressas na superfície dos leucócitos e das células endoteliais. Então a marginação é quando os leucócitos são acumulados na periferia dos vasos e o rolamento é quando eles se destacam e rolam na superfície endotelial, aderindo transitoriamente. 
Aderência ao endotélio: é mediada por integrinas, que só são ativadas com a presença de quimiocinas. 
Transmigração entre as células endoteliais: após a aderência na superfície endotelial os leucócitos migram pela parede do vaso espremendo-se entre as células ao nível das junções intercelulares (diapedese);
Migração para os tecidos intersticiais em direção a um estimulo quimiotático: a quimiotaxia é quando após o extravasamento os leucócitos migram em direção ao local da lesão. 
Ativação dos leucócitos: os estímulos incluem micróbios, produtos das células necróticas e vários mediadores. Os leucócitos aderentes emigram através das junções interendotelias, atravessam a membrana basal e movem-se em direção ao local da lesão, ao longo do gradiente dos agentes quimiotáxicos. Primeiro ocorre a emigração dos neutrófilos e depois dos monócitos. Os agentes quimiotáxicos para neutrófilos são produtos bacterianos, fragmentos de complemento, metabólitos do ácido araquidônico e certas toxinas. 
A quimiotaxia envolve a ligação dos agentes quimiotáticos a receptores nos leucócitos, ativação de fosfolipase C, cálcio intracelular aumentado, ativação da proteína quinase C, fosforilação proteica levando à ativação das proteínas intracelulares contráteis. A locomoção é controlada pelos efeitos dos íons cálcio e fosfoinositóis nas proteínas reguladoras de actina cmo gelsolina e filamina. Os agentes também causam a ativação de leucócitos por: 
Produção de metabólitos do ácido araquidônico 
Desgranulação e secreção de enzimas 
Ativação de um surto oxidativo 
Modulação das moléculas de adesão leucocitária
Os eventos para migração dos leucócitos consistem em: marginação; rolamento sobre as células endoteliais (processo mediado por selectinas, que se expressam na superfície dos leucócitos e das células endoteliais e que tem um domínio extracelular que se liga a açúcares, as lectinas. Existem 3 tipos de selectinas as E-selectina (no endotélio), a P-selectina (no endotélio e plaquetas) e L-selectinas (nos leucócitos); aumento da expressão de selectinas por ação da IL-1 e do TNF; adesão dos leucócitos ao endotélio por ação das integrinas (que estão presentes nos leucócitos e ativadas por quimiocinas); aumento dos ligandos, no endotélio, para as integrinas; transmigração dos leucócitos através da passagem entre as junções intercelulares ao endotélio (processo de diapedese, auxiliado pelas PE-CAM); migração no tecido intersticial por ação de quimiocinas; acumulação de neutrófilos nas primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos por monócitos e macrófagos nas seguintes 24 a 48 horas; apoptose dos neutrófilos ao fim de 24 a 48 horas. 
Nas infecções por pseudômonas o recrutamento de neutrófilos pode demorar dias; infecções virais as primeiras células poderão ser linfócitos; nas reações de hipersensibilidade os granulócitos e eosinófilos poderão ser as primeiras células a aparecer. 
Os leucócitos devem ser ativados para exercer suasfunções, os estímulos para a ativação incluem os microrganismos, os produtos das células necróticas e vários mediadores. Os leucócitos expressam na sua superfície classes de receptores que percebem a presença de micróbios, células mortas e substancias estranhas. 
Na ativação dos leucócitos: toll-like receptors dos leucócitos reconhecem endotoxinas e produtos bacterianos; receptores transmembranares acoplados à proteína G reconhecem péptidos bacterianos; fagocitose das partículas; produção de produtos que destroem os microorganismos fagocitados e os tecidos danificados; produção de mediadores que amplificam a reação inflamatória (ácido araquidônico e citocinas). 
A ativação leucocitária resulta em funções ampliadas como: fagocitose de partículas; destruição intracelular de micróbios e células mortas fagocitadas pelas substancias presentes nos fagossomos. Liberação de substancias que destroem micróbios extracelulares e células mortas, as mesmas produzidas dentro dos fagssomos; produção de mediadores, incluindo as citocinas e os metabólitos do ácido araquidônico, que amplificam a reação inflamatória, por recrutamento e ativação de mais leucócitos. 
FAGOCITOSE: a fagocitose envolve a fixação das partículas opsonizadas aos receptores Fc e C3b na superfície dos leucócitos; engolfamento pelos pseudópodos envolvendo a partícula fagocitada, criando um fagossomo; fusão dos grânulos lisossomais com o fagossomo, levando à desgranulação; destruição e degradação das bactérias. 
Envolve três etapas distintas: reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico; engolfamento com subsequente formação de um vacúolo fagocítico; destruição e degradação do material ingerido. 
Reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico: os leucócitos possuem receptores de superfície que reconhecem os componentes dos micróbios e células mortas ou proteínas do hospedeiro (opsoninas), que revestem os micróbios e os torna alvos para a fagocitose (opsonização). 
Invaginação com formação do vacúolo fagocítico: a ligação de partículas opsonizadas desencadeia a invaginação e induzem a ativação celular, aumentando a degradação dos micróbios digeridos. Ocorre a formação do fagolisossoma (membrana do vacúolo funde-se com a membrana de um granulo lisossômico)
Destruição e degradação do material ingerido: produção de substancias microbicidas dentro dos lisossomas e a fusão dos lisossomas com os fagossomas, expondo as partículas ingeridas aos mecanismos destruidores. Substancias microbicidas importantes são espécies reativas do oxigênio e enzimas lisossômicas. Os microrganismos mortos são degradados pela ação das hidrolases lisossômicas, principalmente a elastase. 
Tipos de mecanismos bactericidas: 
Mecanismos dependentes de oxigênio: deflagrado pela ativação da NADPH oxidase, no processo reduzindo O2 a superóxido e daí a H2O2. Mieloperoxidase proveniente de grânulos específicos converte o H2O2 na presença de Cl- ao altamente bactericida. 
Mecanismos independentes de oxigênio: incluem a proteína bactericida de aumento da permeabilidade (PBAP), a lisozima, a lactoferrina e a proteína básica maior (PBM) de eosinófilos, e as defensinas ricas em arginina. Os microrganismos mortos são degradados por hidrolase e por outras enzimas existentes nos lisossomos. 
A fagocitose estimula um surto oxidativo, que é caracterizado por aumento do consumo de oxigênio, do catabolismo de glicogênio, do aumento da oxidação de glicose. 
Leucócitos se ligam e ingerem os microrganismos e células mortas através dos receptores de superfície que reconhecem os componentes do que se quer fagocitas, principalmente reconhecendo as proteínas opsoninas do hospedeiro, que revestes esses microrganismos e os tornam alvos para a fagocitose. As principais opsoninas são os anticorpos da classe imunoglobulina G. Os leucócitos expressam receptores para opsoninas que facilitam a rápida fagocitose dos micróbios revestidos. 
Lesão tecidual induzida por leucócitos: os leucócitos podem eliminar micróbios e células mortas graças a fagocitose seguida de destruição nos fagolisossomas. A destruição é devida os radicais livres (ERO e NO), que são gerados nos leucócitos ativados e nas enzimas lisossômicas. As enzimas e a ERO são liberadas por mecanismos de regurgitação durante a alimentação (vacúolo fagocítico ficar temporariamente aberto), fagocitose frustrada (quando encontram materiais que não podem ser facilmente digeridos). 
RESUMO INF. AGUDA
Sinais clínicos da inflamação: rubor, tumor, dor, calor, perda de função
Alterações: vasculares (aumento do fluxo sanguíneo, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular); celulares (migração de neutrófilos e sua acumulação no local da inflamação)
Processo da inflamação aguda: vasoconstrição; vasodilatação das arteríolas (causando eritema e calor); passagem do plasma para o espaço intersticial; aumento da viscosidade do sangue; estase sanguínea; acumulação de neutrófilos na superfície endotelial (marginação); migração dos neutrófilos para o tecido intersticial. 
Consequências da permeabilização vascular: aumento da pressão hidrostática intravascular; movimento de fluido para os tecidos (transudado e exsudado). 
Mecanismos de permeabilidade vascular: contração das células endoteliais (histamina, bradicinina ou leucotrienos); lesão do endotélio; agressão endotelial mediada por leucócitos; aumento da transcritose (via vesicular intracelular que aumenta a permeabilidade vascular); derrame a partir de neovasos). 
Resolução da inflamação aguda: 
Regeneração e reparo: quando a lesão é limitada ou breve, pouca ou nenhuma destruição tecidual e o tecido consegue se regenerar; restaura-se a normalidade estrutural e funcional. Para que a regeneração/reparo ocorram a inflamação deve cessar. Esse término da inflamação envolve neutralização, decomposição ou degradação enzimática dos vários mediadores químicos, normalizando a permeabilidade vascular e morte dos neutrófilos extravasados. 
Leucócitos produzem mediadores para inibir a inflamação. Leucócitos secretam citocinas que inibem o processo, os vasos crescem dentro para promover nutrientes; fatores de crescimento estimulam os fibroblastos que secretam colágeno. 
Inflamação crônica: pode vir de uma inflamação aguda caso o agente nocivo não por removido. Mesmo assim, a inflamação cônica pode ser sucedida pela restauração da estrutura e função normal ou resultar em cicatrização. 
Cicatrização: ocorre quando existiu uma destruição tecidual substancial, como na formação de abscesso, ou quando tecidos que não se regeneram são atingidos e são substituídos por tecido conjuntivo. Quando ocorre grande deposição de tecido conjuntivo existe a fibrose, que compromete a função. 
Inflamação serosa: extravasamento de fluido aquoso, pobre em proteína. Bolha cutânea em uma queimadura ou infecção viral. 
Inflamação fibrosa: lesões mais graves, maior permeabilidade vascular onde moléculas grandes passam, como o fibrinogênio. Inflamação no revestimento de cavidades corporais. 
Inflamação purulenta e formação de abscesso: presença de grande quantidade de exsudato purulento consistindo em neutrófilos, células necróticas e liquido de edema. Abscessos são coleções localizadas de pus, geralmente seu resultado é cicatriz. 
Úlcera: é um defeito local ou escavacao da superfície de um órgão que é produzida por necrose das células e desprendimento do tecido inflamatório necrótico. 
Mediadores da inflamação: 
- Aminas vasoativas: a histamina e a serotonina são armazenadas nos mastócitos e em outras células como moléculas pré-formadas e são os primeiros liberados nas reações inflamatórias agudas. 
Histamina: presente nos grânulos de mastócitos; tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos; encontrada também em basófilos do sangue e nas plaquetas; liberada em resposta a estímulos como injúria física (trauma, frio e calor), ligação de anticorpos aos mastócitos (reações alérgicas), fatores de complemento (anafilotoxinas), neuropeptídios e citocinas. Ela gera dilatação das arteríolas;aumento da permeabilidade das vênulas; produz comunicações interendoteliais nas vênulas. 
Serotonina: pré-formado; plaquetas, células neuro-endócrians; plaquetas; sua liberação das plaquetas ocorre pela agregação plaquetária após contato com o colágeno, trombina.... Sua liberação das plaquetas é a componente chave da coagulação, resulta em permeabilidade vascular aumentada. 
- Metabólitos do ácido aracdônico: estímulos são produtos microbianos e mediadores de inflamação. Está presente na membrana, ele é convertido por enzimas em prostaglandinas e leucotrienos. São mediadores lipídicos; biologicamente ativos. 
Prostaglandinas: mastócitos, macrófagos, células endoteliais; produzidas pela ação do ciclo oxigenases; vasodilatadora; inibidora da agregação plaquetária; patogenia da dor e febre na inflamação; 
Lipoxigenases: responsável pela produção de leucotrienos; leucócitos; quimioatraentes para os leucócitos; efeitos vasculares. O leucotrieno gera vasoconstrição, broncoespasmo, permeabilidade vascular aumentada;
- Lipoxinas: são inibidores da inflamação; inibem o recrutamento de neutrófilos e os componentes celulares da inflamação. Reguladores negativos endógenos dos leucotrienos. 
As aspirinas são inibidoras da ação das prostaglandinas. 
- Espécies reativas de oxigênio/radicais livres: dano celular endotelial; injuria a outras células; inibidores de anti próteses; tem função de destruir os micróbios fagocitados. 
- Óxido nítrico: fator liberado de células endoteliais; vasodilatador (fator de relaxamento derivado do endotélio); gás solúvel produzido por células endoteliais; macrófagos e neurônios. Tem atuação parácrina (vizinho a ela). Relaxa o músculo liso vascular; promove a vasodilatação; porém, tem ações inibidoras da inflamação; microbicida; mediador de defesa do hospedeiro contra a infecção. 
- Citocinas: produzidas por muitos tipos celulares; fator de necrose tumoral; produzidos por macrófagos ativados; indução de reações sistêmicas da fase aguda da inflamação. 
- Quimiocinas: existem para tipos específicos de leucócitos; estimulam o recrutamento de leucócitos na inflamação; controlam a migração normal de células; 
- Cininas: peptídeos vasoativos derivados de proteínas plasmáticas; 
- Bradicinina: permeabilidade vascular, contração de músculo liso; dilatação vascular; dor
INFLAMAÇÃO CRÔNICA: É a inflamação de duração prolongada (semanas, meses, anos) na qual a inflamação ativa, destruição tecidual e reparação ocorrem simultaneamente. É caracterizada por infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos, monócitos; destruição tecidual, francamente induzida pelos produtos das células inflamatórias; reparo envolvendo a proliferação de novos vasos (angiogênese) e fibrose. 
A inflamação aguda pode progredir para a inflamação crônica quando a resposta aguda não pode ser resolvida, pela persistência do agente lesivo ou por causa da interferência com o processo normal de cura. Origina-se dos seguintes contextos: infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar que causam infecções persistentes; doenças inflamatórias imunomediadas; exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos. 
Células e mediadores da inflamação crônica: 
	Macrófagos: são as células dominantes; constituem o sistema de fagócitos mononucleares. Quando alcançam o tecido extravascular sofrem transformação em macrófagos maiores, que possuem meia-vida mais longa e uma capacidade maior para fagocitose do que os monócitos sanguíneos. Quando ativados secretam substancias que podem gerar lesão tecidual e fibrose e fatores de crescimento. Nos locais de inflamação crônica persiste a acumulação de macrófagos, que podem proliferar. Ativados pela migração de monócitos; ativam os linfócitos T e B. 
	Linfócitos e macrófagos: tem interação; em artrite reumatóide de longa duração a acumulação de linfócitos e plasmócitos pode assumir as características morfológicas de órgãos linfoides com aparência de nódulos linfáticos. 
	Eosinófilos: são encontrados em torno de infecções parasitárias ou alergias; mediados por IgE; recrutados pela quimiocina chamada de eotaxina.
	Mastócitos: participam nas inflamações agudas e crônicas, elementos principais nas reações alérgicas, como choque anafilático. 
	Plasmócitos: desenvolvem-se a partir de linfócitos B ativados, produzem anticorpos dirigidos contra antígenos persistentes.
Inflamação granulomatosa: é caracterizada por agregados de macrófagos ativados, assumindo uma aparência epitelial. Tuberculose, hanseníase, sífilis, doença de Crohn. 
A formação de um granuloma encerra o agente ofensor, é um mecanismo útil de defesa. Porém, em alguns casos a inflamação granulomatosa com fibrose é a causa de disfunções de órgãos. Morfologicamente, os agregados de macrófagos epiteliais são circundados por um colar de linfócitos; são encontradas células gigantes multinucleadas; uma zona central de necrose com aparência granular caseosa (necrose caseosa), isso devido a hipóxia e lesão por radical livre. 
(1 – lesão por um microrganismo; 2 – incapacidade de eliminação do microrganismo; 3 – falência inflamatória aguda; 4 – resposta imunológica celular e recrutamento de macrófagos para o local de inflamação; 5 – formação de células epitelióides e de células gigantes (fusão de macrófagos)